Азитро Сандоз®: інструкція для медичного застосування

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

АЗИТРО Сандоз^®

(AZITHRO SANDOZ^®)

Склад

діюча речовина: азитроміцин;

5 мл суспензії містять азитроміцину 100 мг або 200 мг у формі азитроміцину дигідрату;

допоміжні речовини: сахароза рафінована дрібнокристалічна, сахароза порошкоподібна, ксантанова камедь, гідроксипропілцелюлоза, тринатрій фосфат безводний, кремній колоїдний безводний, аспартам (Е 951), ароматизатор банан, ароматизатор крем ваніль, ароматизатор вишня.

Лікарська форма

Порошок для оральної суспензії.

Основні фізико-хімічні властивості: порошок білого або майже білого кольору.

Фармакотерапевтична група

Антибактеріальні засоби для системного застосування. Макроліди. Код АТХ J01F A10.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка

Механізм дії

Механізм дії азитроміцину полягає в інгібуванні синтезу бактеріального білка за рахунок зв’язування з 50 S‑субодиницею рибосом і пригнічення транслокації пептидів.

Фармакокінетично‑фармакодинамічне співвідношення

Ефективність залежить від співвідношення між AUC (площа під кривою) та MIC (мінімальна інгібуюча концентрація) збудника.

Механізм резистентності

Резистентність до азитроміцину може бути зумовлена такими механізмами:

- Ефлюкс: Резистентність може бути зумовлена збільшенням кількості ефлюксних насосів у цитоплазматичній мембрані. Цей механізм стосується лише 14‑ та 15‑членних макролідів (так званий М‑фенотип).

- Зміна структури мішені: Афінність до рибосомальних сайтів зв’язування знижується внаслідок метилювання 23S рРНК, що спричиняє резистентність до макролідів (M), лінкозамідів (L) та стрептограмінів групи B (SB) (так званий MLSB‑фенотип). Метилази, що зумовлюють резистентність, кодуються генами erm. Афінність до рибосомальних сайтів зв’язування також може знижуватися внаслідок мутацій у структурі мішені 23S рРНК або мутацій у білках великої рибосомальної субодиниці.

- Ферментативна інактивація макролідів має лише незначне клінічне значення.

За наявності M‑фенотипу спостерігається повна перехресна резистентність між азитроміцином, кларитроміцином, еритроміцином та рокситроміцином.

MLSB‑фенотип додатково характеризується перехресною резистентністю з кліндаміцином і стрептограміном B.

Для 16‑членного макроліду спіраміцину спостерігається часткова перехресна резистентність.

Через низьку проникність зовнішньої мембрани більшість грамнегативних видів є внутрішньо резистентними до макролідів.

Інтерпретаційні критерії тестування чутливості

Інтерпретаційні критерії MIC (мінімальна інгібувальна концентрація) для визначення чутливості до азитроміцину встановлені Європейським комітетом з визначення антимікробної чутливості (EUCAST) і наведені за посиланням:

https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration-mic-breakpoints_en.xlsx

Поширеність набутої резистентності

Поширеність набутої резистентності може відрізнятися залежно від географічного регіону та з часом для окремих видів, тому бажано мати дані щодо локальної резистентності, особливо при лікуванні тяжких інфекцій. За необхідності слід звертатися за консультацією до фахівців у випадках, коли локальна поширеність резистентності є такою, що ефективність препарату принаймні для деяких типів інфекцій є сумнівною. Особливо у разі тяжких інфекцій або при неефективності лікування слід провести мікробіологічну діагностику з ідентифікацією збудника та визначення його чутливості до азитроміцину.

Поширеність набутої резистентності

° На момент оприлюднення таблиць оновлені дані були відсутні. У першоджерелах, науковій літературі та терапевтичних рекомендаціях передбачається чутливість.

⁺ Принаймні в одному регіоні частота резистентності для метицилін‑резистентного Staphylococcus aureus перевищує 50 %.

⁺⁺ Штами Streptococcus pneumoniae, чутливі до пеніциліну, з більшою ймовірністю є чутливими до азитроміцину, ніж пеніцилін‑резистентні штами Streptococcus pneumoniae.

Фармакокінетика

Абсорбція

Максимальні сироваткові концентрації (C_max) азитроміцину у здорових добровольців за умов прийому натще після застосування пероральної суспензії 500 мг (40 мг/мл), порошку для пероральної суспензії 1 000 мг, таблеток 500 мг (2 × 250 мг) та капсул 1 000 мг (4 × 250 мг) становили відповідно 0,29; 0,75; 0,34 та 1,07 мг/л. Час до досягнення максимальної концентрації у плазмі крові (T_max) азитроміцину після перорального застосування становить від 2-х до 3-х годин. Середня абсолютна біодоступність у здорових добровольців після застосування пероральної суспензії 500 мг та порошку для пероральної суспензії 1 000 мг у саше за умов прийому натще становила відповідно 37 % та 44 %.

Вплив їжі на відносну пероральну біодоступність азитроміцину залежить від лікарської форми. Після застосування пероральної суспензії 500 мг (40 мг/мл), порошку для пероральної суспензії 1 000 мг та пероральної дози таблеток азитроміцину 500 мг (2 × 250 мг) експозиція була подібною при прийомі разом із їжею з високим вмістом жирів порівняно з умовами натще. Після застосування одноразової дози капсульної форми 500 мг (2 × 250 мг) разом із їжею з високим вмістом жирів порівняно з умовами натще середнє співвідношення C_max та AUC_0-24 було нижчим на 52 % та 43 % відповідно.

У таблиці нижче наведено середні значення (SD) фармакокінетичних параметрів у здорових дорослих добровольців після застосування стандартних режимів дозування таблеток і капсул.

AUC_0-24 та C_max азитроміцину для триденного та п’ятиденного режимів дозування на останній день застосування лікарського засобу

Розподіл

Азитроміцин широко та швидко розподіляється з плазми до позасудинного простору, зокрема до таких тканин як мигдалики, легені та гінекологічні тканини, а також у внутрішньоклітинний простір, зокрема до поліморфноядерних лейкоцитів, макрофагів і моноцитів. Фармакокінетичні дослідження показали значно вищі концентрації азитроміцину в окремих тканинах (до 50 разів вищі за максимальну концентрацію, що спостерігається у плазмі крові). Це свідчить про значне зв’язування з тканинами, при цьому об’єм розподілу у стаціонарному стані коливається в межах від 23 до 31 л/кг. Фаза перерозподілу з внутрішньоклітинного у позаклітинний простір і в плазму крові може призводити до тривалого збереження низьких концентрацій після припинення лікування.

Азитроміцин характеризується низьким рівнем зв’язування з білками плазми крові, переважно з α₁‑кислотним глікопротеїном, причому цей показник зменшується зі зростанням концентрації антибіотика: зв’язування з білками крові становить відповідно 50 %, 23 % та 7 % при концентраціях 0,05; 0,1 та 1 мг/л.

Біотрансформація

Азитроміцин мінімально метаболізується в печінці. Основним шляхом біотрансформації є N‑деметилювання цукру дезозаміну. Інші шляхи включають O‑деметилювання, гідроліз кладинози (декон’югацію цукру кладинози), а також гідроксилювання цукру дезозаміну та макролідного кільця. Немає доказів клінічно значущої індукції або інгібування печінкового цитохрому CYP3A4 через утворення комплексу «цитохром‑метаболіт». Також не виявлено автоіндукції метаболізму азитроміцину за цим шляхом.

Виведення

Азитроміцин переважно виводиться шляхом (активної) жовчної екскреції, головним чином у незміненому вигляді, а також у вигляді метаболітів, які не мають антибактеріальної активності. Ниркове виведення є другорядним шляхом елімінації: з сечею виводиться менше ніж 6 % пероральної дози та близько 20 % препарату, що потрапляє до системного кровообігу. Понад 50 % речовини виводиться з калом, а 12 % – із сечею у вигляді незміненого сполуки.

Після застосування одноразової дози азитроміцину 500 мг плазмовий кліренс оцінювався на рівні 630 мл/хв, при цьому термінальний період напіввиведення становив приблизно 68 годин. Нирковий кліренс зазвичай перебуває у межах 100–189 мл/хв, що суттєво менше за плазмовий кліренс, як і очікується з огляду на відносно незначний внесок ниркового шляху до елімінації.

Лінійність / нелінійність

Після перорального застосування лікарської форми негайного вивільнення було продемонстровано пропорційність дози щодо AUC_0-24 та C_max у діапазоні доз від 250 мг до 1 000 мг.

Особливі групи пацієнтів

Порушення функції нирок

Фармакокінетику азитроміцину було досліджено у 43 дорослих віком від 21 до 85 років після перорального застосування одноразової дози азитроміцину 1,0 г (4 × 250 мг у капсулах) в осіб зі швидкістю клубочкової фільтрації (ШКФ) >80 мл/хв (n = 12), в осіб зі ШКФ від 10 до 80 мл/хв (n = 12) та у осіб зі ШКФ <10 мл/хв (n = 19).

Фармакокінетика азитроміцину в осіб зі ШКФ від 10 до 80 мл/хв не зазнавала значущого впливу (середні значення C_max та AUC_0-120 збільшилися відповідно на 5,1 % та 4,2 % порівняно з особами зі ШКФ >80 мл/хв). В осіб зі ШКФ <10 мл/хв середні значення C_max та AUC_0-120 збільшувалися відповідно на 61 % та 35 % порівняно з особами зі ШКФ >80 мл/хв.

Дані щодо пацієнтів, які перебувають на діалізі, відсутні; однак з огляду на механізм елімінації азитроміцину малоймовірно, що діаліз призведе до значного видалення діючої речовини.

Порушення функції печінки

Фармакокінетику азитроміцину було досліджено у 22 дорослих після перорального застосування одноразової дози азитроміцину 500 мг (2 × 250 мг у капсулах) у пацієнтів з нормальною функцією печінки (n = 6), з порушенням функції печінки класу Чайлда-П’ю A (n = 10) та Чайлда-П’ю B (n = 6). Порівняно з особами з нормальною функцією печінки, у пацієнтів з класами Чайлда-П’ю A та B значення AUC_0-inf були відповідно на 3 % та 19 % нижчими, тоді як значення C_max були відповідно на 34 % та 72 % вищими.

Пацієнти літнього віку

У добровольців літнього віку (>65 років), які отримували азитроміцин у дозі 500 мг (2 × 250 мг у капсулах) у перший день з подальшим застосуванням 250 мг з 2‑го по 5‑й день натще, значення AUC_0-24 у 1‑й та 5‑й дні становили відповідно 3,0 та 2,7 мкг×год/мл. На 5‑й день спостерігалися значення AUC_0-24, C_max та T_max, які були відповідно на 29 %, 8 % та 37,5 % вищими порівняно з молодшими добровольцями (<40 років). Оскільки ці відмінності не вважаються клінічно значущими, корекція дози для пацієнтів літнього віку з нормальною функцією нирок і печінки не потрібна.

Педіатрична популяція

Фармакокінетику пероральної суспензії азитроміцину було охарактеризовано у 14 дітей віком від 6 до 15 років із фарингітом та у 7 дітей віком від 1 до 5 років із середнім отитом. В обох дослідженнях пероральну суспензію азитроміцину застосовували у дозі 10 мг/кг у 1‑й день з подальшим застосуванням 5 мг/кг з 2‑го по 5‑й день. Після 5 днів лікування середні значення AUC_0-24 становили відповідно 3,1 мкг×год/мл та 1,8 мкг×год/мл. Середнє значення C_max становило 0,38 мкг/мл, а відповідне середнє значення T_max – 2,4 години у дітей віком від 6 до 15 років, та 0,22 мкг/мл і 1,9 години – у дітей віком від 1 до 5 років. Середні значення C_max та AUC_0-24 у дітей віком від 6 до 15 років були у 1,7 раза вищими, ніж у дітей віком від 1 до 4 років.

Фармакокінетику триденного курсу пероральної суспензії азитроміцину у дозі 10 мг/кг щоденно також оцінювали у 16 дітей віком від 6 місяців до 10 років із бактеріальними інфекціями. Середнє значення AUC_0-24 у 7 дітей віком від 2 до 4 років становило 2,90 мкг×год/мл, тоді як у 8 дітей віком від 5 до 10 років – 2,08 мкг×год/мл. Низьке значення AUC_0-24, що становило 0,74 мкг×год/мл, було зареєстровано в однієї дитини віком від 6 місяців до 2 років.

Фармакокінетику азитроміцину після одноразового застосування у дітей у дозі 30 мг/кг не досліджували.

Дані доклінічних досліджень безпеки

Доклінічні дані, отримані в результаті стандартних досліджень фармакологічної безпеки, токсичності при повторному застосуванні та генотоксичності, не вказували на наявність побічних реакцій, які були б чітко релевантними для людини та не були вже розглянуті в інших розділах інструкції для медичного застосування лікарського засобу. Проте фосфоліпідоз (внутрішньоклітинне накопичення фосфоліпідів) спостерігався в кількох тканинах мишей, щурів та собак, яким застосовували багаторазові дози азитроміцину. Подібний ступінь фосфоліпідозу також спостерігали в тканинах новонароджених щурів і собак. Було показано, що цей ефект є зворотним після припинення лікування азитроміцином. Клінічне значення цього спостереження для людини загалом невідоме.

У дослідженнях на тваринах щодо ембріотоксичної дії, проведених при дозах до помірно токсичних для організму матері (у 2‑3 рази вищих за максимальну рекомендовану добову дозу для дорослих 500 мг з урахуванням площі поверхні тіла), тератогенного ефекту у мишей і щурів не виявлено. Було показано, що азитроміцин проникає через плаценту. У щурів застосування азитроміцину в дозах 100 та 200 мг/кг маси тіла на добу (що відповідає 2‑3‑кратному перевищенню максимальної рекомендованої добової дози для дорослих 500 мг з урахуванням площі поверхні тіла) призводило до легкого уповільнення окостеніння плода та збільшення маси тіла матері.

У пері‑ та постнатальних дослідженнях у щурів при застосуванні азитроміцину у дозі 200 мг/кг маси тіла на добу (що у 3 рази перевищує максимальну рекомендовану добову дозу для дорослих 500 мг з урахуванням площі поверхні тіла) спостерігалося легке уповільнення розвитку.

Клінічні характеристики

Показання

Лікування нижченаведених інфекційних захворювань (див. розділи «Особливості застосування» та «Фармакологічні властивості»):

Діти віком від 6 місяців і з масою тіла менше 45 кг

- гострий стрептококовий тонзиліт та фарингіт;

- гострий бактеріальний синусит;

- гострий бактеріальний середній отит;

- негоспітальна пневмонія;

- гострі бактеріальні інфекції шкіри та м’яких тканин;

- мігруюча еритема (початкова стадія хвороби Лайма);

Дорослі та діти з масою тіла не менше 45 кг, які мають ускладнення при ковтанні твердих лікарських форм

На додаток до показань вище, лікарський засіб показаний при лікуванні таких захворювань:

- уретрит і цервіцит, спричинені Chlamydia trachomatis;

Необхідно враховувати офіційні рекомендації щодо належного застосування антибактеріальних лікарських засобів.

Протипоказання

Застосування лікарського засобу протипоказано хворим з підвищеною чутливістю до азитроміцину, еритроміцину, антибіотиків групи макролідів/кетолідів або до будь-якої допоміжної речовини.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Хоча азитроміцин є слабким інгібітором CYP450 і не має клінічно значущої взаємодії із субстратами CYP450, інгібування CYP3A4 не може бути повністю виключене. Тому рекомендується дотримуватися обережності при одночасному застосуванні з субстратами CYP3A4 з вузьким терапевтичним індексом.

Азитроміцин є інгібітором транспортера P‑глікопротеїну (P‑gp). Одночасне застосування азитроміцину з субстратами P‑gp, такими як дигоксин та колхіцин, може призводити до підвищення їх системної експозиції. Для лікарських засобів з вузьким терапевтичним індексом рекомендується обережність, проведення клінічного та/або терапевтичного лікарського моніторингу та, за необхідності, корекція дози. У цьому контексті слід враховувати відносно тривалий період напіввиведення азитроміцину (див. розділ «Фармакологічні властивості»).

Лікарські засоби, що можуть подовжувати інтервал QT

Азитроміцин слід застосовувати з обережністю пацієнтам, які отримують лікарські засоби, що можуть подовжувати інтервал QT (див. розділ «Особливості застосування»), такі як антиаритмічні засоби класу IA (наприклад, хінідин і прокаїнамід) та класу III (наприклад, дофетилід, аміодарон і соталол), антипсихотичні засоби (наприклад, пімозид), антидепресанти (наприклад, циталопрам), фторхінолони (наприклад, моксифлоксацин і левофлоксацин), цизаприд, хлорохін та гідроксихлорохін.

Інформацію щодо взаємодій азитроміцину з потенційно супутніми лікарськими засобами узагальнено в наведеній нижче таблиці. Описані взаємодії ґрунтуються на клінічних дослідженнях взаємодії лікарських засобів, проведених з азитроміцином, або, де зазначено, є потенційними взаємодіями, що можуть виникати при застосуванні азитроміцину.

Клінічно значущі взаємодії між азитроміцином та іншими лікарськими засобами

У клінічних дослідженнях, у яких оцінювали потенційні взаємодії азитроміцину, не було виявлено клінічно значимих змін експозиції азитроміцину або супутніх лікарських засобів при одночасному застосуванні з пероральними антацидами (гідроксид алюмінію/гідроксид магнію), карбамазепіном, цетиризином, циметидином, ефавіренцом, флуконазолом, метилпреднізолоном, мідазоламом, рифабутином, силденафілом, теофіліном, тріазоламом, триметопримом/сульфаметоксазолом та зидовудином.

Педіатрична популяція

Дослідження взаємодій проводилися лише у дорослих.

Особливості застосування

Потенціал розвитку резистентності

Азитроміцин може сприяти розвитку резистентності у зв’язку з тривалим збереженням та поступовим зниженням його концентрацій у плазмі крові та тканинах після завершення лікування (див. розділ «Фармакологічні властивості»). Лікування азитроміцином слід розпочинати лише після ретельної оцінки співвідношення користь / ризик з урахуванням локальної поширеності резистентності, а також у випадках, коли переважні режими лікування не показані.

Тяжкі шкірні реакції та реакції гіперчутливості

Повідомлялося про рідкісні тяжкі алергічні реакції, включаючи ангіоневротичний набряк та анафілаксію (у поодиноких випадках – із летальним наслідком), а також про тяжкі побічні шкірні реакції (SCARs), зокрема синдром Стівенса-Джонсона (SJS), токсичний епідермальний некроліз (TEN), реакція на ліки у вигляді еозинофілії та системних проявів (DRESS синдром), гострий генералізований екзантематозний пустульоз (AGEP), які можуть становити загрозу для життя або бути летальними, у зв’язку із застосуванням азитроміцину (див. розділ «Побічні реакції»).

На момент призначення лікарського засобу пацієнтів слід поінформувати про ознаки та симптоми таких реакцій і здійснювати ретельний моніторинг щодо розвитку шкірних реакцій. Деякі з цих реакцій при застосуванні азитроміцину супроводжувалися рецидивом симптомів і потребували тривалішого періоду спостереження та лікування. У разі виникнення алергічної реакції застосування азитроміцину слід припинити та розпочати відповідну терапію. Лікарі повинні враховувати, що після відміни симптоматичної терапії можливе повторне виникнення симптомів алергічної реакції.

Подовження інтервалу QT

Подовження серцевої реполяризації та інтервалу QT, які підвищували ризик розвитку серцевої аритмії та пароксизмальної шлуночкової тахікардії типу «пірует» (torsade de pointes), спостерігалися при лікуванні іншими макролідними антибіотиками, включаючи азитроміцин (див. розділ «Побічні реакції»). Оскільки перераховані вище обставини можуть призвести до підвищеного ризику для шлуночкової аритмії (включаючи пароксизмальну шлуночкову тахікардію типу «пірует»), що може спричинити зупинку серця, азитроміцин слід застосовувати з обережністю пацієнтам із поточними проаритмічними відхиленнями (особливо жінкам і пацієнтам літнього віку). До цієї групи відносяться пацієнти:

- з вродженою або зареєстрованою пролонгацією інтервалу QT;

- які наразі проходять лікування із застосуванням інших діючих речовин, які, як відомо, подовжують інтервал QT (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»);

- з порушенням електролітного обміну, особливо у випадку гіпокаліємії і гіпомагніємії;

- з клінічно значущою брадикардією, серцевою аритмією або тяжкою серцевою недостатністю;

- пацієнти літнього віку, оскільки вони можуть бути більш чутливими до впливу лікарських засобів на інтервал QT.

Порушення функції печінки.

Оскільки печінка є основним шляхом виведення азитроміцину, застосування азитроміцину слід проводити з обережністю пацієнтам із вираженим захворюванням печінки. При застосуванні азитроміцину повідомлялося про випадки фульмінантного гепатиту, який потенційно може призводити до печінкової недостатності, що загрожує життю. Також при застосуванні азитроміцину повідомлялося про гепатит, холестатичну жовтяницю, некроз печінки та печінкову недостатність, деякі з яких мали летальний наслідок (див. розділ «Побічні реакції»). У деяких пацієнтів могли мати місце попередні захворювання печінки або вони могли одночасно застосовувати інші гепатотоксичні лікарські засоби. Пацієнтам слід рекомендувати припинити застосування азитроміцину та звернутися до лікаря у разі появи ознак і симптомів порушення функції печінки, таких як астенія, що швидко розвивається та супроводжується жовтяницею, потемніння сечі, схильність до кровотеч або печінкова енцефалопатія. У таких випадках необхідно негайно провести дослідження показників функції печінки.

Діарея, асоційована з Clostridioides difficile (CDAD), псевдомембранозний коліт

При застосуванні азитроміцину повідомлялося про діарею, асоційовану з Clostridioides difficile (CDAD) та псевдомембранозний коліт; ступінь тяжкості цих станів може варіювати від легкої діареї до коліту з летальним наслідком (див. розділ «Побічні реакції»). CDAD та псевдомембранозний коліт слід розглядати у пацієнтів, у яких виникла діарея під час або після застосування азитроміцину.

Необхідно розглянути припинення терапії азитроміцином та застосування підтримувальних заходів разом із призначенням специфічного лікування щодо C. difficile. Лікарські засоби, що пригнічують перистальтику, застосовувати не слід.

Інфекції, що передаються статевим шляхом

Neisseria gonorrhoeae з великою ймовірністю є резистентною до макролідів, у тому числі до азаліду азитроміцину (див. розділ «Фармакологічні властивості»). Тому азитроміцин не рекомендується для лікування неускладненої гонореї та запальних захворювань органів малого таза, якщо лабораторними дослідженнями не підтверджена чутливість збудника до азитроміцину.

За відсутності лікування або при субоптимальному лікуванні цей стан може призводити до розвитку пізніх ускладнень, таких як безпліддя та позаматкова вагітність.

Крім того, якщо розглядається застосування азитроміцину в одноразовій дозі для лікування уретриту та цервіциту, спричинених N. gonorrhoeae або C. trachomatis (див. розділ «Спосіб застосування та дози»), слід виключити супутню урогенітальну інфекцію, спричинену Mycoplasma genitalium, у зв’язку з високим ризиком розвитку резистентності цього мікроорганізму.

Також слід виключити супутню інфекцію, спричинену Treponema pallidum, оскільки симптоми інкубаційного періоду сифілісу можуть бути замасковані, що призводить до затримки встановлення діагнозу.

Для всіх пацієнтів з урогенітальними інфекціями, що передаються статевим шляхом, слід розпочати відповідну антибактеріальну терапію та провести мікробіологічні контрольні дослідження.

Міастенія гравіс

Повідомлялося про загострення симптомів міастенії гравіс та про нові випадки розвитку міастенічного синдрому у пацієнтів, які отримували терапію азитроміцином (див. розділ «Побічні реакції»).

Нечутливі мікроорганізми

Застосування азитроміцину може призводити до надмірного росту нечутливих мікроорганізмів. У разі розвитку суперінфекції може виникнути необхідність припинення лікування або застосування інших відповідних заходів.

Похідні ріжків

У пацієнтів, які отримують похідні ерготаміну, ерготизм був спровокований сумісним введенням деяких макролідних антибіотиків. Дані, що стосуються можливої взаємодії між похідними ерготаміну та азитроміцином, відсутні. Однак через теоретичну можливість ерготизму азитроміцин і похідні ріжків не слід приймати одночасно.

Педіатрична популяція

Інфантильний гіпертрофічний пілоростеноз (ІГПС)

Повідомлялося про випадки інфантильного гіпертрофічного пілоростенозу після застосування азитроміцину протягом перших 42 днів після народження. Батькам і особам, які доглядають за дитиною, слід рекомендувати звернутися до лікаря у разі виникнення блювання «фонтаном» або дратівливості під час годування.

Допоміжні речовини

Лікарський засіб містить сахарозу, натрій, аспартам (Е 951), бензиловий спирт (в ароматизаторі крем ваніль) і сульфіти (в ароматизаторах банан і вишня).

Порошок для оральної суспензії 100 мг/5 мл

З обережністю застосовувати пацієнтам із цукровим діабетом: 5 мл відновленої суспензії містять 3,82 г сахарози.

Порошок для оральної суспензії 200 мг/5 мл

З обережністю застосовувати пацієнтам із цукровим діабетом: 5 мл відновленої суспензії містять 3,71 г сахарози.

Пацієнтам із рідкісними спадковими порушеннями, такими як непереносимість фруктози, порушення всмоктування глюкози‑галактози або недостатність сахарази‑ізомальтази, не слід застосовувати цей лікарський засіб.

Порошок для оральної суспензії 100 мг/5 мл і 200 мг/5 мл містять 0,030 г аспартаму в 5 мл суспензії. Аспартам є джерелом фенілаланіну. Дані доклінічних та клінічних досліджень щодо застосування аспартаму немовлятам віком до 12 тижнів відсутні.

Порошок для оральної суспензії 100 мг/5 мл і 200 мг/5 мл містять менше ніж 1 ммоль натрію (23 мг) на одну дозу, тобто є практично «вільним від натрію». Однак, пацієнтам, які застосовують натрій-контрольовану дієту, слід бути обережним при застосуванні лікарського засобу.

Порошок для оральної суспензії 100 мг/5 мл і 200 мг/5 мл містять до 410 нанограмів бензилового спирту в 5 мл суспензії. Бензиловий спирт може спричиняти алергічні реакції. Бензиловий спирт пов’язують з ризиком розвитку тяжких побічних реакцій, включаючи порушення дихання (так званий «синдром задухи»), у новонароджених. У зв’язку з цим лікарський засіб не слід застосовувати новонародженим дітям (віком до 4 тижнів). З огляду на підвищений ризик накопичення бензилового спирту, лікарський засіб не слід застосовувати протягом більше ніж одного тижня дітям раннього віку (віком до 3 років).

Застосування у високих об’ємах слід проводити з обережністю та лише за необхідності, особливо пацієнтам з порушеннями функції печінки або нирок, а також у період вагітності або годування груддю, з огляду на ризик накопичення та токсичності (метаболічний ацидоз).

Порошок для оральної суспензії 100 мг/5 мл і 200 мг/5 мл містять до 85 нанограмів сульфітів у 5 мл суспензії. Сульфіти можуть у поодиноких випадках спричиняти тяжкі реакції гіперчутливості та бронхоспазм.

Застосування у період вагітності або годування груддю

Вагітність

Дослідження репродуктивної токсичності на тваринах проводилися із застосуванням доз до рівнів, що чинять помірну материнську токсичну дію. У цих дослідженнях не було виявлено ознак тератогенного ефекту. Водночас, адекватні та добре контрольовані дослідження у вагітних жінок відсутні.

Існує значний обсяг даних обсерваційних досліджень щодо впливу азитроміцину у період вагітності (понад 7 000 випадків застосування азитроміцину у вагітних). Більшість цих досліджень не свідчать про підвищений ризик небажаних впливів на плід, зокрема серйозних вроджених вад розвитку або серцево‑судинних вад розвитку.

Епідеміологічні дані щодо ризику викидня після впливу азитроміцину на ранніх термінах вагітності є непереконливими. Дослідження на тваринах не вказують на репродуктивну токсичність (див. розділ «Фармакологічні властивості»).

Азитроміцин слід застосовувати у період вагітності лише за наявності клінічної необхідності.

Період годування груддю

Азитроміцин у значній кількості проникає у грудне молоко. Серйозних небажаних реакцій у немовлят, яких годують груддю, не спостерігалося, однак у новонароджених / немовлят, які перебувають на грудному годуванні, навіть при застосуванні субтерапевтичних доз можливий розвиток таких ефектів як діарея, грибкові інфекції слизових оболонок, а також реакції гіперчутливості. Слід прийняти рішення щодо припинення грудного годування або припинення / утримання від терапії азитроміцином, з урахуванням користі грудного годування для дитини та користі терапії для жінки.

Фертильність

Дослідження фертильності проводили на щурах; показник вагітності зменшувався після введення азитроміцину. Релевантність цих даних стосовно людини невідома.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами

Лікарський засіб має помірний вплив на здатність керувати транспортними засобами або іншими механізмами. У деяких пацієнтів, які приймали азитроміцин, повідомлялося про запаморочення, сонливість та судоми, а також у частини пацієнтів відзначалися порушення зору та/або слуху. Це слід враховувати при оцінці здатності пацієнта керувати транспортними засобами або іншими механізмами (див. розділ «Побічні реакції»).

Спосіб застосування та дози

Схеми дозування

Діти віком від 6 місяців і з масою тіла менше 45 кг

Азитроміцин приймати у вигляді одноразової добової дози.

Рекомендації дозування для дітей віком від 6 місяців і з масою тіла менше 45 кг

Добова доза азитроміцину не повинна перевищувати добову дозу для дорослих – 500 мг, за винятком одноденного курсу лікування (одноразова доза) при гострому бактеріальному середньому отиті, для якого максимальна загальна доза не повинна перевищувати 1 500 мг. Максимальна рекомендована загальна доза для будь‑якого курсу лікування у пацієнтів дитячого віку з масою тіла менше 45 кг становить 1 500 мг, за винятком п’ятиденного режиму лікування гострого стрептококового тонзиліту та фарингіту, як показано в таблиці нижче.

Максимальні рекомендовані добові дози азитроміцину залежно від режиму дозування

# не повинна перевищувати добову дозу для дорослих – 500 мг

Об’єм суспензії, який необхідно прийняти для досягнення зазначених вище доз, наведено в таблицях нижче.

Максимальні рекомендовані добові дози та відповідні об’єми оральної суспензії 20 мг/мл (100 мг/5 мл) для дітей віком від 6 місяців і з масою тіла менше 45 кг

+ Доза 5 мг/кг: рекомендовані дози становлять 1,75 мл (35 мг), 2,25 мл (45 мг), 2,75 мл (55 мг), 3,25 мл (65 мг) та 3,75 мл (75 мг) і можуть бути введені лише з використанням перорального дозувального шприца з градуюванням 0,25 мл. Значення було округлено з метою визначення відповідної дози для введення у разі використання перорального дозувального шприца з градуюванням 0,50 мл.

++ Доза 12 мг/кг: рекомендовані дози становлять 4,20 мл (84 мг), 4,8 мл (96 мг), 5,4 мл (108 мг), 6,6 мл (132 мг), 7,2 мл (144 мг), 7,8 мл (156 мг) та 8,4 мл (168 мг) і можуть бути введені лише з використанням перорального шприца з градуюванням 0,20 мл. Значення було округлено з метою визначення відповідної дози для введення у разі використання перорального дозувального шприца з градацією 0,50 мл.

* Азитроміцин у формі порошку для приготування оральної суспензії 40 мг/мл (200 мг/5 мл) є найбільш доцільним для лікування цієї категорії пацієнтів.

# Не повинна перевищувати добову дозу для дорослих – 500 мг.

Максимальні рекомендовані добові дози та відповідні об’єми оральної суспензії 40 мг/мл (200 мг/5 мл) для дітей віком від 6 місяців і з масою тіла менше 45 кг

+ Доза 5 мг/кг: рекомендовані дози становлять 0,875 мл (35 мг), 1,125 мл (45 мг), 1,375 мл (55 мг), 1,625 мл (65 мг) та 1,875 мл (75 мг). Значення було округлено з метою визначення відповідної дози для введення.

++ Доза 12 мг/кг: рекомендовані дози становлять 2,10 мл (84 мг), 2,40 мл (96 мг), 2,70 мл (108 мг), 3,30 мл (132 мг), 3,60 мл (144 мг), 3,9 мл (156 мг) та 4,2 мл (168 мг). Значення було округлено з метою визначення відповідної дози для введення.

* Азитроміцин у формі порошку для приготування оральної суспензії 20 мг/мл (100 мг/5 мл) є найбільш доцільним для лікування цієї категорії пацієнтів.

# Не повинна перевищувати добову дозу для дорослих – 500 мг.

Дорослі та діти з масою тіла не менше 45 кг, які мають ускладнення при ковтанні твердих лікарських форм

Азитроміцин приймати у вигляді одноразової добової дози.

Рекомендації дозування для дорослих та дітей з масою тіла не менше 45 кг, які мають ускладнення при ковтанні твердих лікарських форм

Пропущена доза

Якщо з моменту пропуску дози минуло 12 годин або менше, пацієнту необхідно прийняти пропущену дозу якомога швидше, а наступну дозу – у запланований час. Якщо з моменту, коли необхідно було прийняти дозу, минуло більше ніж 12 годин, необхідно дочекатися часу прийому наступної запланованої дози.

Особливі групи пацієнтів

Порушення функції нирок

Корекція дози не потрібна для пацієнтів зі швидкістю клубочкової фільтрації (ШКФ) ≥ 10 мл/хв. Азитроміцин необхідно з обережністю призначати пацієнтам із ШКФ < 10 мл/хв (див. розділ «Фармакологічні властивості»).

Порушення функції печінки

Корекція дози не потрібна для пацієнтів із легким (клас A за шкалою Чайлда-П’ю) або помірним порушенням функції печінки (клас B за шкалою Чайлда-П’ю) (див. розділ «Фармакологічні властивості»).

Дані щодо застосування пацієнтам із тяжким порушенням функції печінки (клас C за шкалою Чайлда-П’ю) відсутні. Тому азитроміцин таким пацієнтам слід призначати з обережністю (див. розділ «Особливості застосування»).

Пацієнти літнього віку

Корекція дози для пацієнтів літнього віку не потрібна (див. розділ «Фармакологічні властивості»). Оскільки у пацієнтів літнього віку частіше можуть спостерігатися проаритмогенні стани, рекомендується дотримуватися особливої обережності у зв’язку з ризиком розвитку серцевих аритмій, зокрема аритмії типу «torsade de pointes» (див. розділ «Особливості застосування»).

Діти

Безпеку та ефективність азитроміцину для застосування у дітей віком до 6 місяців не встановлено щодо жодного з показань, зазначених у розділі «Показання».

Спосіб застосування

Для перорального застосування після відновлення до суспензії.

Суспензію необхідно приймати один раз на добу, з їжею або без їжі. Прийом безпосередньо перед їдою може покращувати переносимість з боку травного тракту.

Необхідно струшувати флакон з відновленою суспензією перед кожним наступним прийомом дози.

Для приготування 20 мл суспензії (100 мг/5 мл або 200 мг/5 мл) потрібно:

– ретельно струсити флакон, щоб порошок відділився від стінок і дна;

– відкрити кришку флакона та помістити адаптер у горлечко флакона;

– набрати у шприц (об’ємом 10 мл з розміткою по 0,25 мл) 10,5 мл питної води;

– помістити кінчик шприца в адаптер;

– додати зі шприца 10,5 мл води у флакон з порошком, струшуючи до отримання однорідної суспензії.

Для приготування 30 мл суспензії (200 мг/5 мл) за методом описаним вище у флакон необхідно додати 15 мл питної води.

ПЕРЕД КОЖНИМ ПРИЙОМОМ ДОБРЕ ЗБОВТАТИ.

Для відмірювання необхідної кількості суспензії за допомогою шприца, що додається, потрібно:

– збовтати суспензію;

– помістити кінчик шприца в адаптер;

– перевернути флакон догори дном;

– набрати необхідну кількість суспензії у шприц;

– перевернути флакон у правильне положення, забрати шприц та закрити флакон кришкою.

Діти

Застосовувати пацієнтам дитячого віку від 6 місяців та масою тіла менше 45 кг.

Передозування

Симптоми

Побічні прояви, які розвиваються при прийомі вищих, ніж рекомендовано, доз лікарського засобу, подібні до таких, що спостерігаються при застосуванні звичайних терапевтичних доз (див. розділ «Побічні реакції»). Типові симптоми передозування азитроміцину включають симптоми з боку шлунково‑кишкового тракту, зокрема блювання, діарею, біль у животі та нудоту.

Лікування

У разі передозування показані загальні симптоматичні заходи та підтримка життєво важливих функцій, а за необхідності – застосування активованого вугілля або промивання шлунка.

Дані щодо впливу діалізу на виведення азитроміцину відсутні. Проте з огляду на механізм елімінації азитроміцину малоймовірно, що діаліз призведе до значного видалення діючої речовини.

Побічні реакції

Коротка характеристика профілю безпеки

Найчастіше зареєстрованими побічними реакціями під час лікування є діарея, головний біль, блювання, біль у животі, нудота та відхилення лабораторних показників від норми. Інші важливі побічні реакції включають анафілактичні реакції, torsade de pointes, аритмії, у тому числі шлуночкову тахікардію, псевдомембранозний коліт та печінкову недостатність (див. розділ «Особливості застосування»).

У зв’язку з лікуванням азитроміцином також повідомлялося про тяжкі шкірні побічні реакції (SCARs), зокрема синдром Стівенса-Джонсона (SJS), токсичний епідермальний некроліз (TEN), реакцію на ліки у вигляді еозинофілії та системних проявів (DRESS синдром) і гострий генералізований екзантематозний пустульоз (AGEP) (див. розділ «Особливості застосування»).

Перелік побічних реакцій

Побічні реакції, визначені за допомогою клінічних досліджень і в період постмаркетингового спостереження відповідно до класу систем та органів та частоти виникнення.

Дуже часто: ≥ 1/10. Часто: від ≥ 1/100 до < 1/10. Нечасто: від ≥ 1/1 000 до < 1/100. Рідко: від ≥ 1/10 000 до < 1/1 000. Дуже рідко: < 1/10 000. Невідомо (неможливо оцінити з наявних даних).

У рамках кожної групи частоти небажані явища надані у порядку зменшення тяжкості.

Перелік побічних реакцій

Звітування про побічні реакції

Повідомлення про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь / ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їх законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу через Автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua.

Термін придатності

3 роки.

Умови зберігання

Зберігати при температурі не вище 30 °С.

Зберігати у недоступному для дітей місці.

Готову суспензію зберігати при температурі не вище 25 °С протягом 5 днів.

Упаковка

По 17,1 г порошку у флаконі для 20 мл суспензії або по 24,8 г порошку у флаконі для 30 мл суспензії; по 1 флакону у комплекті з адаптером та шприцом для дозування у картонній коробці.

Категорія відпуску

За рецептом.

Виробник

Сандоз С. Р. Л./ Sandoz S. R. L.

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності

вул. Лівезені, 7А, 540472, Тиргу Муреш, округ Муреш, Румунія/ Str. Livezeni nr. 7A, 540472, Targu Mures, Jud. Mures, Romania.