ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застос= ування лікарського засобу

ЕЛІКВІС

(ELIQUIS^®)

Склад:

діюча речовина: apixaban;

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить 5 мг апіксабану;

допоміжні речовини:<= /span> лактоза безводна, целюлоза мікрокристалічна, натрію кроскармелоза, на= трію лаурилсульфат, магнію стеарат, Opadry® ІІ Pink (гіпромелоза 15 сР; лактоза, моногідрат; титану діоксид (Е 171); триацетин; заліза оксид червоний (Е 172= )).

Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості: рожеві, овальні, двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою, з гравіюванням «894» з одного боку та «5» – з іншого.<= o:p>

Фармакотерапевтична = група. Антитромботичні лікарські засоби.= Прямі інгібітори фактора Ха. Код АТХ B01 AF02.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Механізм дії.

Апіксабан є потужним оборотним прямим та високоселективним інгібітором активної ділянки фактора Ха, призначеним для перорального прийому. Для антитромботичної= дії він не потребує антитромбіну ІІІ. Апіксабан пригнічує вільний та зв’язаний з тромбом фактор Ха, а також пригнічує активність протромбінази. Апіксабан не впливає безпосередньо на агрегацію тромбоцитів, але опосередковано пригнічує процес агрегації тромбоцитів, індукований тромбіном. За рахунок пригнічення фактора Ха апіксабан перешкоджає утворенню тромбіну та формуванню тром= бу. Доклінічні дослідження апіксабану на тваринах показали ефективність антитро= мботичної дії препарату для профілактики артеріального та венозного тромбозу при прий= омі в дозах, які не порушували процесів гемостазу.

Фа= рмакодинамічні ефекти.

Фармакодина= міка апіксабану відображає його механізм дії (пригнічення фактора Xa). В результаті пригнічення фактора Ха апіксабан збільшує значення таких показників, як протромбіновий час (ПЧ), міжнародне нормалізоване співвідношення (МНС) та активований частковий тромбопластиновий час (аЧТЧ). Зміни, що спостерігають= ся у показниках згортання крові при застосуванні в терапевтичних дозах, є незнач= ними та надзвичайно варіативними, і їх не рекомендується використовувати для оці= нки фармакодинамічних властивостей апіксабану. Під час проведення аналізу утвор= ення тромбіну апіксабан знижував ендогенний потенціал тромбіну – кількісний пока= зник утворення тромбіну в плазмі крові людини.

Апіксабан т= акож виявляє активність щодо пригнічення фактора Ха, що підтверджується зниженням ферментативної активності фактора Ха за результатами оцінки = із застосуванням різних комерційних наборів для виявлення пригнічення активнос= ті фактора Ха, хоча конкретні результати для різних наборів відрізнялись.= Результати клінічних досліджень наявні лише для хромогенного аналізу Rotachrom^{®
heparin (результати наведено нижче).} Активність щодо пригнічення фактора Ха пов’язана з концентрацією апіксабану у плазмі. Цей взаємозв’язок має наближ= ений до лінійного характер, і максимальна активність щодо пригнічення фактора Ха спостерігається під час досягнення пікових концентрацій апі= ксабану у плазмі. Взаємозв’язок між концентрацією апіксабану в плазмі крові та активністю щодо пригнічення фактора Ха має приблизно лінійний характер= у широкому діапазоні доз апіксабану.

Таблиця&nbs= p;1 (див. нижче) демонструє прогнозовану рівноважну концентрацію та анти-Ха активність для кожного показання. У пацієнтів з фібриляцією передсердь, яким застосовували апіксабан для профілактики інсультів та системної емболії, отримані результати свідчать про менше ніж 1,7-кратне коливання між піковим= та мінімальним рівнями. У пацієнтів, яким застосовували апіксабан для лікування тромбозу глибоких вен (ТГВ) та тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) або профілактики рецидивів ТГВ та ТЕЛА, спостерігалося менше ніж 2,2-кратне коливання між піковим та мінімальним рівнями.

Таблиця 1

Прогнозована рівноважна концентрація апіксабану та активність щодо пригнічення фактора Ха

Дозування

Апіксабан

C_max (нг/мл)<= o:p>

Апіксабан

C_min (нг/мл)<= o:p>

Максимальна активність апіксабану щодо пригнічення фактора Xa (МО/мл)

Мінімальна активність апіксабану щодо пригнічення фактора Xa (МО/мл)

Медіана [5-й, 95-й перцентиль]

Профілактика інсультів та системної емболії у= пацієнтів з неклапанною фібриляцією передсер= дь

2,5 мг 2 р. д.*

123 [69, 221]

79 [34, 162]

1,8 [1,0; 3.3]

1,2 [0,51; 2,4]

5 мг 2 р. д.

171 [91, 321]

103 [41, 230]

2.6 [1,4; 4.8]

1,5 [0,61; 3,4]

Лікування ТГВ, лікування ТЕЛА та профілактика рецидивів ТГВ та ТЕ= ЛА (ВТЕл)

2,5 мг 2 р. д.

67 [30, 153]

32 [11, 90]

1,0 [0,46; 2,5]

0,49 [0,17; 1,4]

5 мг 2 р. д.

132 [59, 302]

63 [22, 177]

2,1 [0,91; 5,2]

1,0 [0,33; 2,9]

10 мг 2 р. д.

251 [111, 572]

120 [41, 335]

4,2 [1,8; 10,8]

1,9 [0,64; 5,8]

Дозування	Апіксабан C_max (нг/мл)<= o:p>	Апіксабан C_min (нг/мл)<= o:p>	Максимальна активність апіксабану щодо пригнічення фактора Xa (МО/мл)	Мінімальна активність апіксабану щодо пригнічення фактора Xa (МО/мл)
Медіана [5-й, 95-й перцентиль]
Профілактика інсультів та системної емболії у= пацієнтів з неклапанною фібриляцією передсер= дь
2,5 мг 2 р. д.*	123 [69, 221]	79 [34, 162]	1,8 [1,0; 3.3]	1,2 [0,51; 2,4]
5 мг 2 р. д.	171 [91, 321]	103 [41, 230]	2.6 [1,4; 4.8]	1,5 [0,61; 3,4]
Лікування ТГВ, лікування ТЕЛА та профілактика рецидивів ТГВ та ТЕ= ЛА (ВТЕл)
2,5 мг 2 р. д.	67 [30, 153]	32 [11, 90]	1,0 [0,46; 2,5]	0,49 [0,17; 1,4]
5 мг 2 р. д.	132 [59, 302]	63 [22, 177]	2,1 [0,91; 5,2]	1,0 [0,33; 2,9]
10 мг 2 р. д.	251 [111, 572]	120 [41, 335]	4,2 [1,8; 10,8]	1,9 [0,64; 5,8]

* Дозування для популяції корегувалося з урахуванням 2 з 3 критеріїв зменшення дози в дослідженні ARISTOTLE.<= /span>.

2 р.&n= bsp;д. – 2 рази на день.

Хоча лікува= ння апіксабаном не потребує регулярного контролю рівнів експозиції, у виняткових ситуаціях, коли інформація про рівень експозиції апіксабану може допомогти прийняти клінічне рішення (наприклад у разі передозування та невідкладного оперативного втручання), можна використовувати калібрувальний метод кількісного визначення активності пригнічення фактора Ха Rotachrom®.

Кл= інічна ефективність та безпека.

Профілактика інсультів та системної емболії у дорослих пацієнтів з неклапанною фібриляцією передсердь.

У клінічній програмі (дослідження ARISTOTLE: апіксабан порівняно з варфарином та AVERROES: апіксабан у порівнянні з ацетилсаліциловою кислотою) було рандомізовано 23 799 пацієнтів, з яких 11 927 - у групи лікування апіксабаном. Програму було розроблено таким чином, щоб показати ефективніст= ь та безпеку застосування апіксабану для профілактики інсульту та системної ембо= лії у пацієнтів з неклапанною фібриляцією передсердь та наявністю одного чи декількох додаткових факторів ризику, а саме:

• наявність в анамнезі інсульту чи транзиторної ішемічної атаки;

• вік ≥ 75 років;

• артеріальна гіпертензія;

• цукровий діабет;

• симптоматична серцева недостатність (клас ≥ II за класифікацією NYHA).

&n= bsp;

Дослідження ARISTOTLE.

У дослідженні ARISTOTLE загалом було рандомізовано 18 201 пацієнта; уча= сників розподіляли між групами подвійно сліпого лікування апіксабаном по 5 мг 2 рази на день (або для деяких пацієнтів (4,7%) 2,5 мг 2 раз= и на день, див. розділ «Спосіб застосування та дози»), або варфарином (цільовий рівень МНС у межах 2,0 – 3,0). Пацієнти отримували діючу речовину у середнь= ому протягом 20 місяців. Середній вік учасників становив 69,1 року, середній ін= декс CHADS₂ – 2,1. В анамнезі 18,9% пацієнтів був інсульт або транзит= орна ішемічна атака.

У цьому дослідженні лікування апіксабаном забезпечувало статистично достовірну перевагу за первинною кінцевою точкою профілактики інсульту (геморагічного або ішемічного) та системної емболії (див. таблицю 2) порівняно із застосуванням варфарину.

Таблиця 2

Ефективність у пацієнтів з фібриляцією передсердь, які брали участь у дослідженні ARISTOTLE

Показник	Апіксабан N=3D9120 n (%/рік)	Варфарин N=3D9081 n (%/рік)	Співвідношення ризиків (95% ДІ)	Значення р
Інсульт або системна емболія	212 (1,27)	265 (1,60)	0,79 (0,66; 0,95)	0,0114
Ішемічний чи неуточнений інсульт	162 (0,97)	175 (1,05)	0,92 (0,74; 1,13)
Геморагічний інсульт	40 (0,24)	78 (0,47)	0,51 (0,35; 0,75)
Системна емболія	15 (0,09)	17 (0,10)	0,87 (0,44; 1,75)

У пацієнтів, що були розподілені у групу лікування варфарином, медіана часу, протягом якого МНС було в межах 2,0–3,0 при застосуванні препарату у терапевтичному інтервалі, становила 66%.

Апіксабан продемонстрував зниження частоти виникнення інсульту та систе= мної емболії (порівняно з лікуванням варфарином) при різних значеннях середнього часу терапевтичного вікна. Для найвищого квартилю відносно середнього значе= ння співвідношення ризиків для апіксабану та варфарину сягало 0,73 (95% ДІ 0,38, 1,40).

Основні вторинні кінцеві точки сильної кровотечі та загальної смертност= і вивчали за допомогою попередньо обраної стратегії ієрархічної перевірки гіпотез для контролю сумарної похибки І типу у дослідженні. Для основних вторинних кінц= евих точок сильної кровотечі та загальної смертності також була отримана статист= ично достовірна перевага (див. таблицю 3). При більш ретельному контролі МНС переваги апіксабану над варфарином стосовно загальної смертності зменшували= сь.

Таблиця 3

Вторинні кінцеві точки у пацієнтів з фібриля= цією передсердь у дослідженні ARISTOTLE

Показник	Апіксабан N =3D 9088 n (%/рік)	Варфарин N =3D 9052 n (%/рік)	Співвідношення ризиків (95% ДІ)	Значення р
Кінцеві точки кровотечі
Сильні*	327 (2,13)	462 (3,09)	0,69 (0,60; 0,80)	<0,0001
Летальні	10 (0,06)	37 (0,24)
Внутрішньочерепні	52 (0,33)	122 (0,80)
Сильні + КВНК^†	613 (4,07)	877 (6,01)	0,68 (0,61; 0,75)	<0,0001
Усі випадки	2356 (18,1)	3060 (25,8)	0,71 (0,68; 0,75)	<0,0001
Інші кінцеві точки
Загальна смертність	603 (3,52)	669 (3,94)	0,89 (0,80; 1,00)	0,0465
Інфаркт міокарду	90 (0,53)	102 (0,61)	0,88 (0,66; 1,17)

*Сильна кровотеча, визначена згідно з критеріями Міжнародного товариств= а з вивчення проблем тромбозу та гемостазу (ISTH).

† Клінічно вагомі несильні кровотечі.

Сумарна частота припинення лікування через небажані реакції у досліджен= ні ARISTOTLE становила 1,8% при застосуванні апіксабану та 2,6% при застосуван= ні варфарину.

Результати ефективності у попередньо обраних підгрупах (включаючи підгр= упи за такими показниками, як індекс CHADS₂, вік, маса тіла, стать, = стан функції нирок, наявність у анамнезі інсульту, транзиторної ішемічної атаки = та діабету) узгоджувались з первинними результатами ефективності для загальної популяції дослідження.

Частота виникнення значних шлунково-кишкових кровотеч за класифікацією = ISTH (включаючи кровотечі з верхніх, нижніх відділів шлунково-кишкового тракту та кровотечі з прямої кишки) становила 0,76% на рік при застосуванні апіксабан= у та 0,86% на рік при застосуванні варфарину.

Показники частоти сильних кровотеч у попередньо обраних підгрупах (включаючи підгрупи за такими показниками, як індекс CHADS₂, вік, маса тіла, стать, стан функції нирок, наявність у анамнезі інсульту, транзиторної ішемічної атаки та діабету) узгоджувались з результатами загал= ьної популяції.

Дослідження AVERROES.

Загалом у дослідженні AVERROES було рандомізовано 5598 пацієнтів, яким = було неможливо застосовувати лікування антагоністами вітаміну К. Учасники дослідження були розподілені у групи лікування апіксабаном по 5 мг дві= чі на день (або для деяких пацієнтів (6,4%) по 2,5 мг двічі на день (див. розділ «Спосіб застосування та дози»)) чи ацетилсаліциловою кислотою. Ацетилсаліцилову кислоту застосовували 1 раз на день у дозі 81 мг (64%= ), 162 мг (26,9%), 243 мг (2,1%) або 324 мг (6,6%). Величину до= зи визначав дослідник. Пацієнти отримували діючу речовину у середньому протяго= м 14 місяців. Середній вік учасників становив 69,9 років, середній індекс CHADS<= sub>2 – 2,0. 13,6% пацієнтів в минулому перенесли інсульт або транзиторну ішемічну атаку.

Зазвичай до причин неможливості лікування антагоністами вітаміну К відносили: неможливість/низьку ймовірність досягнення необхідних рівнів міжнародного нормалізованого співвідношення у необхідний термін (42,6%), відмову пацієнта від лікування антагоністами вітаміну К (37,4%), індекс CHA= DS₂ =3D 1 та рекомендацію лікаря не проводити лікування антагоністами вітаміну К (21,= 3%), неможливість забезпечити дотримання пацієнтом інструкцій із застосування антагоніста вітаміну К (15%) та складність/прогнозовану складність виходу н= а зв’язок з пацієнтом у випадках необхі= дності негайної зміни дозування (11,7%).

Дослідження AVERROES було завершено достроково за рекомендаціями незалежного Комітету з моніторингу даних у зв’язку з отриманням переконливих доказів зниже= ння частоти інсульту та системної емболії у поєднанні зі сприятливим профілем безпеки препарату.

Сумарна частота припинення лікування через небажані реакції у досліджен= ні AVERROES становила 1,5% при застосуванні апіксабану та 1,3% при застосуванні ацетилсаліцилової кислоти.

У цьому дослідженні лікування апіксабаном забезпечувало статистично достовірну перевагу за первинною кінцевою точкою профілактики інсульту (геморагічного, ішемічного або неуточненого) чи системної емболії (див. таблицю 4) порівняно із застосуванням ацетилсаліцилової кислоти.<= /o:p>

Таблиця 4

Ключові результати ефективності для пацієнтів з фібриляцією передсердь,= що брали участь у дослідженні AVERROES

Показник	Апіксабан N =3D 2807 n (%/рік)	Ацетилсаліци-лова кислота N =3D 2791 n (%/рік)	Співвідношення ризиків (95% ДІ)	Значення р
Інсульт або системна емболія*	51 (1,62)	113 (3,63)	0,45 (0,32; 0,62)	<0,0001
Ішемі= чний чи неуточнений інсульт	43 (1,37)	97 (3,11)	0,44 (0,31; 0,63)
Геморагічний інсульт	6 (0,19)	9 (0,28)	0,67 (0,24; 1,88)
Системна емболія	2 (0,06)	13 (0,41)	0,15 (0,03; 0,68)
Інсул= ьт, системна емболія, інфаркт міокарда або смерть внаслідок захворювання суди= н*^†	132 (4,21)	197 (6,35)	0,66 (0,53; 0,83)	0,003
Інфаркт міокарда	24 (0,76)	28 (0,89)	0,86 (0,50; 1,48)
Смерть внаслідок захворювання судин	84 (2,65)	96 (3,03)	0,87 (0,65; 1,17)
Загальна смертність^†	111 (3,51)	140 (4,42)	0,79 (0,62; 1,02)	0,068

* Оцінка за допомогою стратегії послідовної перевірки гіпотез, розробле= ної таким чином, щоб контролювати сумарну похибку І типу у дослідженні.

† Вторинна кінцева точка.

Статистично достовірна різниця у частоті сильних кровотеч при застосува= нні апіксабану та ацетилсаліцилової кислоти була відсутня.

= Пацієнти із неклапанною фібриляцією передсердь (НФП) із гострим коронар= ним синдромом (ГКС) та/або такі, що підлягають черезшкірному коронарному втруча= нню (ЧКВ)

Дослідження AUGUSTUS – відкрите рандомізоване контрольоване дослідження, що мало факторіальний дизайн 2 на 2 – було залучено 4614 пацієнтів із = НФП, які мали ГКС (43%) та/або перенесли ЧКВ (56%). Всі пацієнти отримували осно= вне лікування інгібітором P2Y12 (клопідогрель: 90,3%), що призначався відповідн= о до місцевих стандартів лікування.

Пацієнтів до 14 діб після ГКС та/а= бо ЧКВ рандомізували для отримання апікса= бану у дозі 5 мг двічі на добу (2,5 мг двічі на добу, якщо пацієнт відповідав двом= або більше критеріям зниження дози; 4,2% отримували нижчу дозу) або антагоніста вітаміну К (АВК) та ацетилсаліцилової кислоти (АСК) (81 мг раз на добу) або плацебо. Середній вік пацієнтів становив 69,9 року, 94% рандомізованих пацієнтів мали бал > 2 за шкалою CHA₂DS₂-VASc і 47% пацієнтів мали бал > 3 за шкалою HAS-BLED. Для пацієнтів, рандомізованих для отримання АВК, пропорція часу у терапевтичному діапазоні (ЧТД) (МНВ 2-3) становила 56%, при чому 32% мали час менше ЧТД і 12% мали ч= ас більше ЧТД.

Первинною метою дослідження AUGUST= US було оцінити безпеку, а первинною кінцевою точкою була велика або клінічно значу= ща несильна кровотеча за критеріями ISTH. У групі порівняння апіксабану та АВК первинна кінцева точка – велика або клінічно значуща несильна кровотеча за критеріями ISTH через 6 місяців – відмічалась у 241 (10,5%) і 332 (14,7%) пацієнтів відповідно у групах апіксабану та АВК (ВР =3D 0,69, 95% ДІ: 0,58,= 0,82, 2-стороннє р<0,0001 для не меншої ефективності та р< 0,0001 для вищої ефективності). Для АВК додат= ковий аналіз із використанням підгруп ЧТД показав, що найвища частота кровотеч бу= ла асоційована із найнижчим квартилем ЧТД. Частота кровотеч була однаковою при порівнянні застосування апіксабану= iз застосуванням АВК у підгрупі при найвищому квартилю ЧТД. При порівнянні АСК із плацебо первинна кінцева точк= а – масивна або немасивна клінічно значуща кровотеча за критеріями ISTH через 6 місяців – відмічалась у 367 (16,1%) і 204 (9,0%) пацієнтів відповідно у гру= пах АСК та плацебо (ВР =3D 1,88, 95% ДІ: 1,58, 2,23, двостороннє р<0,0001).<= /span>

Зокрема, у пацієнтів, які отримували лікування апіксабаном, в= елика або клінічно значуща несильна кровотеча наставала у 157 (13,7%) і 84 (7,4%) пацієнтів відповідно у групах АСК та плацебо. У пацієнтів, які отримували лікування АВК, велика або клінічно значуща несильна кровотеча наставала у 2= 08 (18,5%) та 122 (10,8%) пацієнтів відповідно у групах АСК та плацебо.=

Інші ефекти лікування оцінювались = як вторинна мета дослідження із комбінованими кінцевими точками.

При порівнянні апіксабану з АВК комбінована комбінована кінцева точка – смерть або= повторна госпіталізація – відмічалась у 541 (23,5%) та = 632 (27,4%) пацієнтів відповідно у групах апіксабану та АВК. Комбінована кінцева точка – смерть або ішемічне ускладнення (інсульт, інфаркт міокарда, тромбоз стенту або невідкладна реваскуляризація) – відмічалась у 170 (7,4%) та 182 (7,9%) пацієнтів відповідно у групах апіксабану та АВК.

При порівнянні АСК з плацебо комбінована кінцева точка смерть або повто= рна госпіталізація відмічалась у 604 (26,2%) та 569 (24,7%) пацієнтів відповідн= о у групах АСК та плацебо. Комбінована кінцева точка – смерть або ішемічне ускладнення (інсульт, інфаркт міокарда, тромбоз стента або невідкладна рева= скуляризація) – відмічалась у 163 (7,1%) та 189 (8,2%) пацієнтів відповідно у групах АСК = та плацебо.

Пацієнти, яким прово= дять кардіоверсію

EMANATE – відкрите багатоцентрове дослідження, в якому брали участь 1500 пацієнтів з неклапанною фібриляцією передсердь (НФП), які не приймали антикоагулянти або отримували лікування менше 48 годин і яким було запланов= ано проведення кардіоверсії.

Рандомізацію пацієнтів було проведено у співвідношенні 1:1 на групи, що приймали апіксабан або гепарин та / або антагоністи вітаміну К для профілак= тики серцево-судинних подій. Електричну та / або фармакологічну кардіоверсію проводили після принаймні 5 доз апіксабану по 5 мг 2 рази на день (або по 2= ,5 мг двічі на день у окремих пацієнтів*) або принаймні через 2 години після 1= 0 мг навантажувальної дози (або 5 мг навантажувальної дози у окремих пацієнтів)*, якщо було необхідно провести кардіоверсію раніше (* див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

У групі лікування апіксабаном 342 пацієнти отримували навантажувальну д= озу (331 пацієнт отримував дозу 10 мг, а 11 отримували дозу 5 мг).

У групі лікування апіксабаном (n =3D 753) не було інсультів (0%), у гру= пі лікування гепарином та / або антагоністами вітаміну К (n =3D 747, RR 0,00, = 95% CI 0,00, 0,64) спостерігали 6 (0,80%) інсультів.

Смерть з усіх причин спостерігали у 2 пацієнтів (0,27%) у групі лікуван= ня апіксабаном та у 1 пацієнта (0,13%) у групі лікування гепарином та / або антагоністами вітаміну К. Про випадки системної емболії не повідомлялося.

Випадки сильних та клінічно важливих несильних кровотеч спостерігали у 3 (0,41%) та 11 (1,50%) пацієнтів відповідно у групі лікування апіксабаном порівняно з 6 (0,83%) та 13 (1,80%) пацієнтами у групі лікування гепарином = та / або антагоністами вітаміну К.

Проведене пошукове дослідження показало порівнювану ефективність та без= пеку між групами лікування апіксабаном та гепарином та / або антагоністами вітам= іну К під час кардіоверсії.

Лікування ТГВ, лікування ТЕЛА і профілактика рецидивів ТГВ та ТЕЛА (ВТЕ= л).

Клінічна програма (AMPLIFY: апіксабан порівняно з еноксапарином/варфарином, AMPLIFY-= EXT: апіксабан порівняно з плацебо) була розроблена з метою демонстрації ефективності та безпеки апіксабану для лікування ТГВ та/або ТЕЛА (AMPLIFY) = та розширених можливостей препарату у профілактиці рецидивів ТГВ та/або ТЕЛА п= ісля 6 – 12 місяців лікування ТГВ та/або ТЕЛА за допомогою антикоагулянтів (AMPLIFY-EXT). Обидва дослідження були рандомізованими подвійно сліпими міжнародними випробуваннями у паралельних групах, що проводилися за участю пацієнтів з симптоматичним проксимальним ТГВ або симптоматичною ТЕЛА. Усі основні кінцеві точки безпеки та ефективності оцінювалися незалежним коміте= том на основі замаскованих даних.

Дослідження AMPLIFY.

У дослідженні AMP= LIFY 5 395 пацієнтів були рандомізовані у: групу лікування апіксабаном перорально по 10 мг 2 рази на добу протягом 7 днів з подальшим застосуванням апіксабану перорально по 5 мг 2 рази на добу протяг= ом 6 місяців, групу лікування еноксапарином по 1 мг/кг 2 рази на добу підшкірно протягом принаймні 5 днів (до досягнення показника МНС (міжнародне нормалізоване співвідношення) ³ 2) та групу лікування варфарином (цільовий діапазон значень МНС 2,0 – = 3,0) перорально протягом 6 місяців.

Середній вік пацієнтів становив 56,9 року, і у 89,8% рандомізованих пацієнтів спостеріга= лися непровоковані явища ВТЕ.

У пацієнтів, які увійшли до групи варфарину, середній відсоток часу перебування у терапевтич= ному діапазоні показника МНС (2,0 – 3,0) становив 60,9. Апіксабан продемонстрував зниження частоти рецидивуючої симптоматичної ВТЕ або летальних випадків, пов’язаних з ВТЕ, при різних значеннях середнього часу терапевтичного вікна МНС. Для найвищого квартилю відносно до середнього значення, співвідношення ризиків для апіксабану та еноксапарину/варфарину становило 0,79 (95% ДІ 0,3= 9; 1,61).

У цьому досліджен= ні було показано, що апіксабан не поступається еноксапарину/варфарину за такою комбінованою первинною точкою, як класифікована рецидивуюча симптоматична В= ТЕ (ТГВ або ТЕЛА без летальних наслідків) чи летальний наслідок, пов’язаний з = ВТЕ.

Ефективність апіксабану під час початкового курсу лікуван= ня ВТЕ була порівнянною для пацієнтів, які одержували препарат з метою лікуван= ня ТЕ= ЛА [відносний ризик 0,9; 95% ДІ (0,5; 1,6)] та ТГВ [відносн= ий ризик 0,8; 95% ДІ (0,5; 1,3)]. Ефективність для різних підгруп, у тому числі класифікованих за віком, статтю, індексом маси тіла (ІМТ), функцією нирок, величиною показника ТЕЛА, місцем розташування тромбу ТГВ, а також попереднім застосуванням парентерального гепарину, у цілому була подібною.<= /span>

Основною первинною кінцевою точкою для аналізу безпеки бу= ла кровотеча. У цьому дослідженні апіксабан виявив статистично вагомі переваги порівняно з еноксапарином/ варфарином за первинною кінцевою точкою безпеки [відносний ризик 0,3= 1, 95% довірчий інтервал (0,17; 0,55), величина P <0,0001] (див. таблицю&nb= sp;5).

Таблиця 5=

Результати ана= лізу кровотеч у дослідженні AMPLIFY

Показник	Апіксабан N=3D2676 n (%)<= /p>	Еноксапарин / варфарин N=3D2689 n (%)<= /p>	Відносний ризик (95% ДІ)
Значна	15 (0,6)	49 (1,8)	0,31 (0,17; 0,55)
Значна + КНВК	115 (4,3)	261 (9,7)	0,44 (0,36; 0,55)
Незначна	313 (11,7)	505 (18,8)	0,62 (0,54; 0,70)
Усі види	402 (15,0)	676 (25,1)	0,59 (0,53; 0,66)

Встановлена значна кровотеча та кровотеча КВНК (клінічно вагома несильна кровотеча) у будь-якій анатомічній ділянці, як правило, були нижчими у групі апіксабану порівняно з групою еноксапарину/варфарину. Класифікована за системою ISTH значна шлунково-кишкова кровотеча мала місце у 6 пацієнтів (0,2%), яким застосовув= али апіксабан, та у 17 пацієнтів (0,6%), які приймали еноксапарин/варфарин.

Дослідження AMPLIFY-EXT.=

У дослідженні AMPLIFY-EXT 2482 пацієнти були рандомізовані в групу лікування апіксабаном = по 2,5 мг двічі на добу перорально, в групу лікування апіксабаном по 5 мг двічі на добу перорально або в групу лікування плацебо протягом 12 місяців після завершення початкового курсу лікування антикоагулянтами протя= гом 6 – 12 місяців. Серед них 836 пацієнти (33,7%) брали участь у дослідженні AMPLIFY перед залученням до участі у дослідженні AMPLIFY-EXT.

Середній вік паці= єнтів становив 56,7 року, і у 91,7% рандомізованих пацієнтів спостерігалися непровоковані явища ВТЕ.

У цьому досліджен= ні обидві дози апіксабану виявили статистично вагомі переваги порівняно з плац= ебо за такою первинною кінцевою точкою, як симптоматична рецидивуюча ВТЕ (ТГВ чи ТЕЛА без летальних наслідків) або летальні наслідки з будь-якої причини (ди= в. таблицю 6).

Таблиця 6

Результати оцінки ефективності у дослідженні AMPLIFY-EXT

Показник	Апіксабан	Апіксабан	Плацебо	Відносний ризик (95% ДІ)=
2,5 мг (N=3D840)	5,0 мг (N=3D813)	= (N=3D829)	Апіксабан 2,5 мг порівняно з плацебо	Апіксабан 5,0 мг порівняно з плацебо
n (%)
Летальний наслідок через рецидив ВТЕ або з будь-яких причин	19 (2,3)	14 (1,7)	77 (9,3)	0,24 (0,15; 0,40)^¥	0,19 (0,11; 0,33)^¥
ТГВ*=	6 (0,7)	7 (0,9)	53 (6,4)
ТЕЛА *=	7 (0,8)	4 (0,5)	13 (1,6)
Летальний наслідок з будь-яких причин	6 (0,7)	3 (0,4)	11 (1,3)
Летальний наслідок, пов’язаний з рецидивом ВТЕ або з ВТЕ	14 (1,7)	14 (1,7)	73 (8,8)	0,19 (0,11; 0,33)	0,20 (0,11; 0,34)
Летальний наслідок, пов’язаний з рецидивом ВТЕ або серцево-судинними порушеннями	14 (1,7)	14 (1,7)	76 (9,2)	0,18 (0,10; 0,32)	0,19 (0,11; 0,33)
ТГВ† без летального наслідку	6 (0,7)	8 (1,0)	53 (6,4)	0,11 (0,05; 0,26)	0,15 (0,07; 0,32)
PE† без летального наслідку	8 (1,0)	4 (0,5)	15 (1,8)	0,51 (0,22; 1,21)	0,27 (0,09; 0,80)
Летальний наслідок, пов’язаний з= ВТЕ	2 (0,2)	3 (0,4)	7 (0,8)	0,28 (0,06; 1,37)	0,45 (0,12; 1,71)

¥ значення p <0,0001.

* Для пацієнтів, у яких спостерігалося біль= ше одного явища – складового комплексної кінцевої точки, у звіті зазначали лише перше явище (наприклад, якщо у учасника дослідження спостерігалося спочатку явище ТГВ, а потім ТЕЛА, до звіту вносили лише явище ТГВ).

† У окремих осіб могло виникнути більше одн= ого явища, і вони могли бути зазначені в обох класифікаціях.<= /span>

Ефективність апіксабану у профілактиці рецидиву ВТЕ залишалася стабільною у різних підгрупах, у тому числі класифікованих за та= кими ознаками, як вік, стать, індекс маси тіла та функція нирок.

Первинною кінцевою точкою безпеки була значна кровотеча протягом періоду лікування. У цьому дослідженні частота значних кровотеч для обох доз апіксабану не мала статистичних відмінностей від плацебо. Не було відзначено статистично вагомої різниці за частотою виникнення значних, незначних кровотеч, кровотеч КВНК та усіх кровотеч між групами застосування апіксабану у дозі 2,5 мг двічі на добу та плацебо.

Класифікована за системою ISTH значна шлунково-кишкова кровотеча спостерігалася у 1 (0,1%) пацієнта, який приймав апіксаб= ан у дозі 5 мг двічі на добу, не спостерігалась у жодного з пацієнтів, які приймали апіксабан у дозі 2,5 мг двічі на добу, та була відмічена у 1 (0,1%) пацієнта, який приймав плацебо.

Застосування педіатричним пацієнтам=

Наразі немає затверджених педіатричних показань (див. розділ «Діти»)= .

Профілактика ВТЕ у педіатричних пацієнтів з гострим лімфобластним лейкозом або лімфобластною лімфомою (ГЛЛ, ЛЛ)

У дослідженні PREVAPIX-ALL 512 пац= ієнтів віком ≥ 1 до < 18 років, у яких нещодавно було діагностовано ГЛЛ а= бо ЛЛ та які отримували індукційну хіміотерапію, включаючи аспарагіназу, що вв= одилася через венозний катетер, були рандомізовані 1: 1 для проведення відкритої тромбопрофілактики з апіксабаном або застосування стандартної терапії (без системної антикоагуляції). Апіксабан застосовували у режимі фіксованої дози= , що залежить від маси тіла пацієнта та був розроблений для досягнення експозиці= й, порівнянних з такими у дорослих, які отримували 2,5 мг цього лікарського за= собу двічі на добу (див. таблицю 7). Апіксабан застосовувався у лікарській формі= таблеток 2,5 мг та 0,5 мг або розчину для перорального застосування 0,4 мг/мл. Серед= ня тривалість експозиції в групі апіксабану становила 25 днів.

Таблиця 7

Дозування апіксабану в дослідженні PREVAPIX-ALL=

Маса тіла	Режим дозування
від 6 до 10,5 кг	0,5 мг двічі на добу=
10,5 до &= nbsp;18 кг	1 мг д= вічі на добу
18 до 25 кг	1,5 мг двічі на добу=
25 до 35 <= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk169519899'>кг	2 мг д= вічі на добу
≥ 35 кг	2,5 мг двічі на добу=

Первинною кінцевою точкою ефективності була сукупність встановлених випадків симптоматичного та безсимптомного нелеталь= ного тромбозу глибоких вен, тромбоемболії легеневої артерії, тромбозу церебральн= ого венозного синуса та смерті, пов’язаної з венозною тромбоемболією. Частота первинної кінцевої точки ефективності становила 31 (12,1%) у групі апіксаба= ну проти 45 (17,6%) у групі стандартного лікування. Відносне зниження ризику не досягло значущості.

Кінцеві точки безпеки оцінювалися відповідно до критеріїв ISTH (Міжнародне товариство з вивчення проблем тромбозу та гемостазу). Основна кінцева точка безпеки – велика кровотеча – виникла у 0,= 8 % пацієнтів в обох групах лікування. Клінічно вагома несильна кровотеча (КВНК) виникла в 11 пацієнтів (4,3 %) у групі апіксабану та 3 пацієнтів (1,2 %) у групі стандартного лікування. Найпоширеніш= ими КВНК, що вплинули на різницю в лікуванні, були носові кровотечі від легкого= до помірного ступеня інтенсивності. Незначні кровотечі виникли у 37 пацієнтів у групі апіксабану (14,5 %) та у 20 пацієнтів (7,8 %) у групі стандартного лікування.

Профілактика тромбоемболії (ТЕ) у = дітей з вродженими або набутими вадами серця

SAXOPHONE – це рандомізоване відкрите багатоцентрове порівняльне дослідження 2:1 за участю пацієнтів віком від 28 днів до 18 років із вродженими або набутими вадами серця, які потребують застосування антикоагулянтів. Пацієнти отримували апіксабан або стандартну тромбопрофілактику антагоністом вітаміну К або низькомолекулярним гепарином. Апіксабан застосовувався у режимі фіксованої дози, що залежить від маси тіла пацінта та розробленим для досягнення експозиції, порівнянної з такою у дорослих, які отримували дозу 5 мг цього лікарського засобу двічі на добу (= див. таблицю 8). Апіксабан застосовувався у вигляді таблеток 5 мг, 0,5 мг або розчину для перорального застосування 0,4 мг/мл. Середня тривалість експози= ції в групі апіксабану становила 331 день.

Таблиця 8

Дозування апіксабану в дослідженні SAXOPHONE

Маса тіла	Режим дозування
від 6 до 9 кг	1 мг двічі на добу
9 до 12 кг	1,5 мг двічі на добу=
12 = до 18 кг=	2 мг двічі на добу=
18 до 25 кг	3 мг двічі на добу
25 до < 35 кг	4 мг двічі на добу
≥ 35 кг	5 мг = двічі на добу

Первинна кінцева точка безпеки, сукупність кровотеч, визначених ISTH як сильні і КВНК, виникла в 1 (0,8 %) із 126 пацієнтів у групі апіксабану та 3 (4,8 %) із 62 пацієнтів у групі стандартн= ого лікування. Вторинні кінцеві точки безпеки: встановлена велика кровотеча, КВ= НК та всі випадки кровотеч, були подібними за частотою в обох групах лікування. Вторинна кінцева точка безпеки – припинення прийому лікарського засобу через побічну реакцію, непереносимість або кровотечу – була зареєстрована у 7 (5,= 6 %) пацієнтів у групі апіксабану та 1 (1,6 %) пацієнта в групі стандартного лікування. У жодного пацієнта в обох групах лікування не було випадків тромбоемболії. У жодній з груп лікування не було летальних випадків.<= /p>

Це дослідження було проспективно розроблене для опису ефективності та безпеки через очікувану низьку частоту ТЕ та кровотеч= і в цій популяції. Через спостережувану низьку частоту виникнення ТЕ в цьому дослідженні не вдалося остаточно оцінити співвідношення користь-ризик.=

Європейське агент= ство з оцінки лікарських препаратів відтермінувало обов’язкове надання результатів досліджень застосування препарату Еліквіс для лікування венозної тромбоембо= лії за участю пацієнтів однієї або кількох підгруп пацієнтів дитячого віку (інформ= ацію про застосування дітям див. у розділі «Спосіб застосування та дози»).<= /o:p>

Фармакокінетика.

Вс= моктування.

Абсолютна біодоступність апіксабану при застосуванні доз до 10 мг включно станов= ить приблизно 50%. Апіксабан швидко всмоктується, максимальна концентрація (Cmax) препарату досягається через 3 – 4 години після прийому таблетки. Прийом із = їжею не впливає на AUC або C_max апіксабану при застосуванні дози 10 мг. Апіксабан можна приймати з їжею чи без їжі.

При пероральному прийомі у дозах, що не перевищують 10 мг, фармакокінетика апіксабану демонструє лінійний характер з дозопропорційним зростанням експозиції. У дозах ³ 25 мг для апіксабану характерне всмоктування, обмежене розчинністю,= та знижена біодоступність. Показникам експозиції апіксабану притаманна низька = або помірна варіабельність, що відображається внутрішньою варіабельністю в одно= го учасника в межах ~20% коефіцієнта варіативності (КВ) та варіабельністю між багатьма учасниками в межах ~30% КВ.

Після перорального застосування 10 мг апіксабану у вигляді 2 подрібнени= х таблеток по 5 мг, суспендованих у 30 мл во= ди, експозиція була порівнянна з експозицією після перорального застосування 2 цільних таблеток по 5 мг. Після перорального застосування 10 мг апіксабану у вигляді 2 подрібнених таблеток по 5 мг з 30 г яблучного пюре показники C_max і AUC були нижчими на 20 % і 16 % відповідно порівняно із застосуванням 2 цільних таблеток по 5 мг.

Зниження експозиції не вважається клінічно значущим.

Після застосування подрібненої таблетки апіксабану по 5 мг, суспендован= ої в 60 мл 5 % водного розчину глюкози і введеної через назогастральний зон= д, експозиція була подібна до експозиції, що спостерігалася в інших клінічних дослідженнях за участю здорових добровольців, яким перорально застосовували одну таблетку апіксабану по 5 мг.

З огляду на прогнозований фармакокінетичний профіль апіксабану, що має пропорцій= ну залежність від дози, результати проведених досліджень біодоступності застос= овні до нижчих доз апіксабану.

Ро= зподіл.

Зв’язування= з білками плазми у людей становить приблизно 87%. Об’єм розподілу (Vs) станов= ить приблизно 21 літр.

Бі= отрансформація та виведення.

Апіксабан виводиться з організму кількома шляхами. Приблизно 25% введеної в організм людини дози апіксабану виводилось у вигляді метаболітів, при чому більша частина метаболітів виводилася з калом. Нирковий кліренс апіксабану забезпе= чує приблизно 27% від загального кліренсу. У клінічних та доклінічних досліджен= нях спостерігали додаткову роль біліарного та прямого кишкового шляхів виведення препарату.

Загальний кліренс апіксабану становить приблизно 3,3 л/год, а період напіввиведе= ння приблизно дорівнює 12 годинам.

Основними м= еханізмами біотрансформації є О-деметилювання та гідроксилювання 3-оксопіперидинілового ядра. Метаболізм апіксабану відбувається переважно за рахунок CYP3A4/5. Незначну роль у метаболізації препарату відіграють CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19 та 2J2. У плазмі крові людини незмінений апіксабан є основною циркулюючою сполукою, пов’язаною з цим лікарським препаратом. Циркулюючих активних мета= болітів препарату у плазмі крові немає. Апіксабан є субстратом транспортних білків, P-gp та білка резистентності раку молочної залози.

Па= цієнти літнього віку.

У пацієнтів літнього віку (понад 65 років) спостерігали більш високу концентрацію препа= рату у плазмі крові порівняно з молодшими пацієнтами; середні значе= ння AUC у пацієнтів літнього віку були вищими приблизно на 32 % та без зміни C<= sub>max.

По= рушення функції нирок.

Порушення функції нирок не впливало на пікову концентрацію апіксабану. За результатами оцінки кліренсу креатиніну було виявлено, що зростання експозиції апіксабану корел= ює зі зниженням функцій нирок. У осіб з легким (кліренс креатиніну 51 – 80&nbs= p;мл/хв), помірним (кліренс креатиніну 30 – 50 мл/хв) та тяжким (кліренс креатин= іну 15 – 29 мл/хв) порушенням функції нирок концентрація апіксабану у плаз= мі порівняно з особами із нормальним кліренсом креатиніну зростала на 16%, 29%= та 44% відповідно. Порушення функції нирок не мало вираженого впливу на взаємозв’язок між концентрацією апіксабану в плазмі крові та вираженістю пригнічення фактора Ха.

При застосуванні разової дози апіксабану (5 мг) одразу після гемодіалізу у пацієнтів з термінальною стадією хронічної ниркової недостатності концентрація апіксабану зростала на 36% порівняно з особами із нормальним кліренсом креатиніну.

По= рушення функції печінки.

У досліджен= ні, де 8 учасників з легким порушенням функції печінки (клас А за шкалою Чайлд= а – П’ю з індексом 5 (n =3D 6) та 6 (n =3D 2)) та 8 учасник= ів з помірним порушенням функції печінки, (кл= ас В за шкалою Чайлда – П’ю з індексом 7 (n =3D 6) та 8 ( n=3D&nb= sp;2)) порівнювали з 16 здоровими добровольцями з контрольної групи, фармакокінети= ка та фармакодинаміка разової дози апіксабану (5 мг) не змінювалась при наявності порушення функції печінки. Зміни активності пригнічення фактора Ха = та зміни міжнародного нормалізованого співвідношення були порівнянними у здорових добровольців та пацієнтів з легким або помірним порушенням функції печінки.

Ст= ать.

Рівень експозиції апіксабану у жінок був приблизно на 18% вищим, ніж у чоловіків.<= o:p>

Ет= нічне походження та расова приналежність.

Результати досліджень I фази свідчать про відсутність помітної різниці між показниками фармакокінетики апіксабану у представників європеоїдної, монголоїдної і негроїдної рас. Результати популяційного аналізу фармакокінетики, проведено= го за участю пацієнтів, які отримували апіксабан після планової операції заміни кульшового або колінного суглоба, узгоджувались із результатами досліджень I фази.

Ма= са тіла.

Якщо порівнювати експозицію апіксабану у осіб з різною масою тіла, то при масі т= іла понад 120 кг експозиція знижувалась приблизно на 30% порівняно з такою при нормальній масі (65 – 85 кг), а для маси тіла нижче 50 кг було характерне зростання експозиції приблизно на 30%.

Фа= рмакодинамічний/фармакокінетичний взаємозв’язок.

Фармакокіне= тичне/фармакодинамічне (ФК/ФД) співвідношення між концентрацією апіксабану у плазмі та деякими ФД кінцевими точками (активність щодо пригнічення фактора Ха, МНС, ПЧ, аЧ= ТЧ) оцінювали п= ісля введення різних доз апіксабану в широкому діапазоні від 0,5 до 50 мг. Найкращим чином взаємозалежність між концентрацією апіксабану в плазмі кров= і та активністю пригнічення фактора Ха описує лінійна модель. Співвідноше= ння фармакокінетичних/фармакодинамічних параметрів, виявлені у пацієнтів, які о= тримували апіксабан після планової операції заміни кульшового або колінного суглоба, узгоджувались із показниками у здорових добровольців.

Клінічні характерист= ики.

Показання.

Профілактика інсультів та системної емболії у дорослих пацієнтів з неклапанною фібриляцією передсердь, які мають один або кілька факторів ризи= ку, таких як наявність у анамнезі інсульту чи транзиторної ішемічної атаки, вік= від 75 років, артеріальна гіпертензія, цукровий діабет, симптоматична серцева недостатність (щонайменше клас II за класифікацією Нью-Йоркської кардіологі= чної асоціації).

Лікування тромбозу глибоких вен (ТГВ) та тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА), а також профілактика рецидивів ТГВ та ТЕЛА у дорослих (інформація стосовно пацієнтів, які страждають на ТЕЛА та мають нестабільну гемодинамік= у, наведена у розділі «Особливості застосування»).

Протипоказання.

Гіперчутливість до активної речовини або до будь-якого допоміжного компонента.

Клінічно значуща активна кровотеча.

Захворювання печінки, які супроводжуються коагулопатією та клінічно суттєвим ризиком кровотечі.

Патологія або стан, що супроводжується значним ризиком сильної кровотечі (наприклад, наявна або нещодавно перенесена виразкова хвороба шлунково-кишкового тракту, наявність злоякісних новоутворень з високим ризи= ком кровотечі, свіжі травми головного або спинного мозку, нещодавно перенесені операції на головному, спинному мозку або офтальмологічні втручання, нещодавні внутрішньочерепні кровотечі, діагностоване або підозрюване варикозне розшир= ення вен стравоходу, артеріовенозні мальформації, аневризми судин, виражені внутрішньохребтові або внутрішньочерепні судинні аномалії).

Одночасне застосування будь-яких інших антикоагулянтів, наприклад нефракціонованого гепарину, низькомолекулярних гепаринів (еноксапарин, дальтепарин тощо), похідних гепарину (фондапаринукс тощо), пероральних антикоагулянтів (варфарин, ривароксабан, дабігатран тощо), за винятком специфічних випадків зміни антикоагулянтної терапії (див. розділ «Спосіб застосування та дози»): або введення нефракціонованого гепарину у дозах, необхідних для забезпечення прохідності центрального венозного або артеріального катетера, або введення нефракціонованого гепарину під час катетерної абляції для лікування фібриляції передсердь (див. розділи «Особливості застосування» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та і= нші види взаємодій»).

Взаємодія з іншими лікарськими зас= обами та інші види взаємодій.

Ін= гібітори CYP3A4 та Р-gp.

Одночасне застосу= вання апіксабану та кетоконазолу (400 мг 1 раз на день), який є потужним інг= ібітором CYP3A4 та P-gp, призводило до 2-кратного збільшення середньої AUC та 1,6-кратного збільшення середньої C_max апіксабану.

Апіксабан не рекомендовано призначати пацієнтам, які отримують системне лікування потужн= ими інгібіторами CYP3A4 та P-gp такими як азольні антимікотики (наприклад кетоконазол, ітраконазол, вориконазол та посаконазол) або інгібітори протеа= зи ВІЛ (наприклад ритонавір) (див. розділ «Особливості застосування»).<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -bidi-font-family: Arial;mso-fareast-language:UK'>

Очікується,= що активні речовини, які не розглядаються як потужні інгібітори CYP3A4 та/або = P-gp (наприклад аміодарон, кларитроміцин, дилтіазем, флуконазол, напроксен, квінід= ин, верапаміл), будуть менш інтенсивно підвищувати концентрацію апіксабану у плазмі. Немає потреби у корекції дози апіксабану при його одночасному застосуванні з речовинами, які не є сильними інгібіторами CYP3A4 та/або Р-gp. Наприклад, дилтіазем (у дозуванні 360 мг 1 раз на день), який вважається помірним інгібітором CYP3A4 та слабким інгібітором P-gp, призвод= ив до 1,4-кратного збільшення середньої AUC та 1,3-кратного збільшення середнь= ої C_max апіксабану. Напроксен (разова доза 500 мг) є інгібітором P-gp, але не впливає на CYP3A4. Цей препарат призводив до 1,5-кратного збільшення середньої AUC та 1,6-кратного збільшен= ня середньої C_max апіксабану. Кларитроміцин (500 мг, двічі на день), інгібітор Р= -gp та сильний інгібітор CYP3A4 призводив до 1,6-разового та 1,3-разового збільшення середнього рівня AUC та C_max= апіксабану відповідно.

Ін= дуктори CYP3A4 та Р-gp.

Одночасне застосування апіксабану та рифампіцину (потужний індуктор CYP3A4 та P-gp) призводило до зниження середніх AUC та Cma= x апіксабану приблизно на 54% та 42% відповідно. Одночасне застосуван= ня апіксабану та інших потужних препаратів-індукторів CYP3A4 та Р-gp (наприклад фенітоїну, карбамазепіну, фенобарбіталу або препаратів звіробою) також може призвести до зниження концентрації апіксабану у плазмі крові. Корекція дози апіксабану не потрібна у разі його одночасного застосування з подібними препаратами.

Однак для профілактики інсульту та системної емболії у пацієнтів з неклапанною фібриляцією передсердь (НФП) = та для профілактики рецидивів ТГВ та ТЕЛА= пацієнтам, які одночасно застосовують лікування потужними індукторами CYP3A4 та P-gp, апіксабан слід застосовувати з обережністю.

Апіксабан не рекомендований для лікування ТГВ і ТЕЛА у пацієнтів, яким одночасно застосовують системне лікування потужними індукторами CYP3A4 та P= -gp, оскільки його ефективність може бути порушена (див. розділ «Особли= вості застосування»).<= /o:p>

Антикоагулянти, інгібітори агрегації тромбоц= итів, селекти= вні інгібітори зворотного захоплення серотоніну (СІЗЗС) або інгібітори зворотного захоплення серотоніну/норадреналіну і (ІЗЗCН) та нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП).

У зв’язку зі зрост= анням ризику кровотечі застосування пацієнтам будь-яких інших антикоагулянтів протипоказане, за винятком конкретних обставин зміни антикоагулянтної терап= ії, коли нефракціонований гепарин вводиться в дозах, необхідних для забезпечення прохідності центрального венозного або артеріального катетера, або нефракціонований гепарин вводиться під час катетерної абляції для лікування фібриляції передсердь (див. розділ «Протипоказання»).

Після комбінованого введення еноксапарину (разова доза 40 мг) та апіксабану (разова доза 5 мг) спостерігався адитивний ефект щодо= активності анти-Ха фактора.

При одночас= ному застосуванні апіксабану та ацетилсаліцилової кислоти (325 мг 1 раз на день) виражені фармакокінетичні або фармакодинамічні взаємодії були відсутн= і.

Одночасне застосування апіксабану з клопідогрелем (75 мг 1 раз на день) або з комбінацією 75 мг клопідогрелю та 162 мг ацетилсаліцилової кислоти 1 раз на день,= або із прасугрел= ем (початкова доза – 60 мг, наступне дозування – 10 мг 1 раз на добу= ) у досл= ідженнях І фази не виявило значущого збільшення модельного часу кровотечі або додаткового інгібування агрегації тромбоцитів порівняно із застосуванням антитромбоцитарних препаратів без апіксабану. Підвищення показників згортання крові (ПЧ, М= НС та аЧТЧ) узгоджувалось з ефектами апіксаб= ану у монотерапії.

Напроксен (500 мг), який є інгібітором P-gp, призводив до 1,5-кратного збільшення середньої AUC та 1,6-кратного збільшення середньої C_max апіксаба= ну. Апіксабан спричиняв відповідне підвищення показників згортання крові. Одноч= асне застосування напроксену та апіксабану не змінювало ефект напроксену щодо агрегації тромбоцитів, обумовленої впливом арахідонової кислоти, та не призводило до клінічно значущого збільшення часу кровотечі. Незважаючи на ц= е, у окремих осіб може розвиватись більш виражена фармакодинамічна відповідь на одночасне введення антитромбоцитарних препаратів та апіксабану. Апіксабан с= лід з обережністю застосовувати у поєднанні з СІЗЗС/ІЗЗНС, НПЗП, ацетилсаліциловою кислотою та/або інгібіторами P2Y12, оскільки ці лікарські препарати зазвичай збільшують ризик виникнення кровотечі (див. розділ «Особливості застосування»).

Наявний обмежений досвід одночасного застосування з іншими інгібіторами агрегації тромбоцитів (такими як антагоністи рецепторів GPIIb/IIIa, дипіридамол, декстран або сульфінпір= азон) = або тромболітичними засобами. Оскільки такі засоби підвищують ризик кровотеч, одночасне їхнє застосування із апіксабаном не рекомендується (див. розділ «Особливості застосування»).

Ін= ші супутні препарати.

При одночас= ному застосуванні апіксабану та атенололу або фамотидину клінічно виражені фармакокінетичні або фармакодинамічні взаємодії не спостерігалися. Одночасне застосування 10 мг апіксабану та 100 мг атенололу не мало клінічно важливого впливу на фармакокінетику апіксабану. Після подальшого прийому дв= ох лікарських препаратів одночасно середні значення AUC та C_max апіксабану були нижчими на 15% та 18% відповідно порівняно із застосуванням= як монотерапії. Одночасне застосування 10 мг апіксабану та 40 мг фамотидину не впливало на значення AUC або C_max апіксабану.

Вп= лив апіксабану на інші лікарські препарати.

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;fon= t-style: normal;mso-bidi-font-style:italic'>Дослідження апіксабану in vitro показали відсутність пригнічувального впливу цього препарату на активність CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 або CYP3A4 (ІК50 > 45 мкмоль/л) та наявність слабкого інгібіторного впливу на активність CYP2C19 (ІК50 > 20 мкмоль/л) у концентраціях, значно більших за пікові концентрації препарату у плазмі крові пацієнтів. Апіксабан у концентраціях до 20 мкмоль/л не індукує активність CYP1A2, CYP2B6 або CYP3A4/5. Тому вважається, що апіксабан не змінюватиме показники метаболічного кліренсу супутніх препаратів, метаболізм яких відбувається за участю цих ферментів. Апіксабан= не пригнічує значною мірою активність P-gp.

Як описано нижче, у дослідженнях за участю здорових добровольців апіксабан не призводи= в до значних змін фармакокінетики дигоксину, напроксену або атенололу.

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -bidi-font-style: italic'>Дигоксин. Одночасне застосування апіксабану (20 мг 1 раз на добу) та дигоксину, який є субстратом P-gp (0,25 мг 1 раз на добу), не змінювало AUC або C_ma=
x дигоксину. Таким чином, апіксабан не пригнічує транспорт субстратів, обумовлений P-gp.

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -bidi-font-style: italic'>Напроксен. Одночасне застосування разових доз апіксабану (10 мг) та типового НПЗП напроксену (500 мг) не впливало на AUC або C_max напроксену.=

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -bidi-font-style: italic'>Атенолол. Одночасне застосування разових доз апіксабану (10 мг) та типового бета-блокатора атенололу (100 мг) не впливало на фармакокінетику атенололу.

Активоване вугілля.

Застосування активованого вугілля знижує рівні експозиції апіксабану (див. розділ «Передозування»).

=

Особливості застосування.

Ри= зик кровотечі.

Як і у разі прийому інших антикоагулянтів, пацієнти, які приймають апіксабан, потребують ретельного нагляду з метою виявлення ознак кровотечі. Препарат необхідно застосовувати з обережністю при станах, які супроводжуються підвищеним ризи= ком кровотечі. У разі виникнення тяжкої кровотечі застосування апіксабану слід припинити (див. розділ «Побічні реакції» та «Передозування»).

Хоча лікування апіксабаном не потребує регулярного контролю рівнів експозиції, у виняткових ситуаціях, коли інформація про рівень експозиції апіксабану може допомогти прийняти клінічне рішення (наприклад при передозуванні та невідкладному оперативному втручанні), може бути використа= ний метод кількісного визначення активності пригнічення фактора Ха Rotachr= om^® (див. розділ «Фармакодинаміка»).

Іс= нує лікарський засіб для нейтралізації активності інгібітора фактора Ха.=

Пам’ятку пацієнта при застосуванні препарату Еліквіс можна знайти за посиланням www.pfizer.ua/node/2196.

Взаємодії з іншими лікарськими препаратами, = що впливають на згортання крові.

У зв’язку зі зрост= анням ризику кровотечі паралельне лікування пацієнтів будь-якими іншими антикоагулянтами протипоказане (див. розділ «Протипоказання»). <= /span>

Застосування апіксабану одночасно з антитромбоцитарними препаратами підвищує ризик кровотечі (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засоб= ами та інші види взаємодій»).

Слід проявляти обережність, якщо пацієнти паралельно отримують лікування СІЗЗС або ІЗЗСН, або НПЗП, включаючи ацетилсаліцилову кислоту. =

Після оперативного втручання не рекомендовано одночасно з апіксабаном призначати = інші інгібітори агрегації тромбоцитів (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськи= ми засобами та інші види взаємодій»).

Для пацієнтів з фібриляцією передсердь та станами, які потребують проведення моно- або подвійної антитромбоцитарної терапії, до початку комбінування такої терапії з апіксабаном слід ретельно зважити потенційну користь та ризики.

Під час клінічного дослідження за участю пацієнтів з фібриляцією передс= ердь одночасне застосування ацетилсаліцилової кислоти підвищувало ризик виникнен= ня сильної кровотечі, пов’язаної з лікуванням апіксабаном, – з 1,8% на рік до 3,4% на рік, а ризи= к, пов’язаний з варфарином, з 2,7% на рік= до 4,6% на рік. У цьому клінічному дослідженні супутнє застосування подвійної антитромбоцитарної терапії було обмеженим (2,1%) (див. розділ «Фармакодинаміка»).

У клінічне дослідження були залучені пацієнти із фібриляцією передсердь= із ГКС та/або такі, що підлягають ЧКВ із плановим періодом лікування інгібітор= ом P2Y12, із або без АСК, та пероральним антикоагулянтом (апіксабан або антагоністом вітаміну К (АВК)) протягом 6 місяців. Одночасний прийом АСК у суб’єктів, які отримували апіксабан, підвищував ризик масивної або немасивн= ої клінічно значущої кровотечі за критеріями Міжнародного товариства з вивчення проблем тромбозу та гемостазу (ISTH) на 16,4–33,1% на рік (див. розділ «Фармакодинаміка»).

У ході клінічного дослідження за участю пацієнтів групи високого ризику, після перенесеного гострого коронарного синдрому б= ез фібриляції передсердь, які мали одночасно кілька супутніх захворювань кардіологічного та некардіологічного характеру, та отримували ацетилсаліцил= ову кислоту або комбінацію ацетилсаліцилової кислоти та клопідогрелю, застосува= ння апіксабану супроводжувалось значним зростанням ризику сильних кровотеч за класифікацією ISTH – 5,13% на рік порівняно з групою плацебо, для якої цей ризик становив 2,04% на рік.

Застосування тромболітичних препаратів для лікування гострого ішемічного інсульту.

Досвід застосування тромболітичних препаратів для лікування гострого ішемічного інсульту у пацієнтів, що приймали апіксабан, надзвичайно обмежен= ий (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами= та інші види взаємодій»).

Пацієнти зі штучним клапаном серця.

Безпека та ефективність апіксабану не досліджувались у пацієнтів, які м= ають штучний клапан серця з або без артеріальної фібриляції. Тому застосування апіксабану не рекомендується у цьому випадку.

Пацієнти з антифосфоліпідним синдромом<= /o:p>

Пероральні антикоагулянти прямої дії, включаючи апіксабан, не рекомендуються пацієнтам з тромбозом в анамнезі, у яких діагностовано антифосфоліпідний синдром. Зокрема, у пацієнтів, позитивних за трьома факто= рами (вовчаковий антикоагулянт, антитіла проти кардіоліпіну та бета-2-глікопротеїну I), лікування пероральними антикоагулянтами прямої дії може бути пов’язане зі збільшенням частоти повторних тромботичних подій= у порівнянні з терапією антагоністами вітаміну К.

Хірургічні втручання та інвазивні процедури.=

Лікування апіксабаном слід припинити щонайменше за 48 годин до проведен= ня планової операції або інвазивних процедур з помірним чи високим ризиком розвитку кровотечі. Це стосується втручань для яких розвиток клінічно значу= щих кровотеч не може бути виключений та процедур, для яких ризик розвитку крово= течі є неприйнятним.

Лікування апіксабаном слід припинити щонайменше за 24 години до проведе= ння планової операції або інвазивних процедур з незначним ризиком розвитку кровотечі. Це стосується втручань, під час проведення яких будь-які можливі кровотечі очікуються незначними за обсягом, некритичними для цієї ділянки а= бо легко контрольованими.

Якщо операцію чи інвазивну процедуру неможливо відкласти, необхідно вжи= ти відповідних застережних заходів, враховуючи підвищений ризик кровотечі. Слід зважити ризик виникнення кровотечі та ступінь невідкладності втручання.

Слід відновити лікування апіксабаном якомога швидше після хірургічного втручання або інвазивної процедури, за умови, що це дозволяє клінічна ситуа= ція та були вжиті належні заходи для забезпечення гемостазу (для кардіоверсії д= ив. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Пацієнтам, які проходять катетерну абляцію для лікування фібриляції передсердь, немає потреби переривати лікування апіксабаном (див. розділи «Спосіб застосування та дози», «Протипоказання» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Тимчасове припинення лікування препаратом.

Припинення лікування антикоагулянтами (у тому числі апіксабаном) у зв’язку з активною кровотечею, провед= енням планової операції або інвазивних процедур підвищує ризик розвитку тромбозу у пацієнтів. Слід уникати перерви у лікуванні, а у випадках, коли лікування апіксабаном необхідно тимчасово припинити (з будь= -яких причин), слід якомога швидше відновити прийом препарату. =

Сп= інальна/епідуральна анестезія або пункція.

При застосуванні нейроаксіальної (спинномозкової або епідуральної) анестезії або проведенні спінальної чи епідуральної пункції пацієнти, які отримують лікування антитромбоцитарними препаратами з метою профілактики тромбоемболічних ускладнень, мають підвище= ний ризик утворення епідуральної або спінальної гематоми, яка може призвести до довготривалого або остаточного паралічу. Ризик виникнення цих явищ може збі= льшуватись через використання постійних катетерів у післяопераційний період або супутнє застосування лікарських препаратів, які впливають на процеси згортання кров= і. Постійний епідуральний або підоболонковий катетер необхідно видалити щонайм= енше за 5 годин до прийому першої дози апіксабану. Також ризик може збільшуватись внаслідок травматичної або неодноразової епідуральної або спинномозкової пункції. Необхідно постійно контролювати стан пацієнтів для виявлення симпт= омів неврологічних порушень (наприклад оніміння або слабкість у ногах, порушення функцій кишкового тракту або сечового міхура). Якщо у пацієнта з’являються ознаки неврологічних порушень, обов’язково слід невідкладно провести діагностику та лікування. Перед нейроаксіальним втручанням лікар повинен зважити потенційну користь та ризики для пацієнтів, які отримують антикоагулянти або будуть отримувати антикоагулянти з метою профілактики утворення тромбів.

Клінічний досвід застосування апіксаба= ну пацієнтам з постійними підоболонковими або епідуральними катетерами відсутн= ій. За потреби такого застосування препарату слід, ґрунтуючись на даних фармакокінетики, витримати інтервал між останнім прийомом апіксабану та видаленням катетера у 20 – 30 годин (тобто вдвічі більше періоду напіввиведення). Крім того, перед видаленням катетера необхідно пропустити щонайменше одну дозу апіксабану. Наступну дозу препарату можна застосовуват= и не раніше ніж через 5 годин після видалення катетера. Як і щодо усіх нових антикоагулянтних препаратів, досвід застосування апіксабану пацієнтам з нейроаксіальною блокадою обмежений. Тому застосування апіксабану цим пацієн= там потребує особливої обережності.

Пацієнти, які страждають на ТЕЛА<= /u>, та мають нестабільну гемодинаміку, або пацієнти, які потребують тромболізу чи легеневої емболектомії.

Апіксабан не рекомендується застосувати як альтернативу нефракціонованому гепарину пацієнтам, які страждають на тромбоемболію легеневої артерії та мають нестабільну гемодинаміку або можут= ь пр= оходити тромболіз чи легеневу емболектомію, оскільки безпека та ефективність апіксабану у зазначених клінічних ситуаціях не встановлені.

Пацієнти з активним раком.

Пацієнти з активним раком можуть мати високий ризик розвитку як венозної тромбоемболії, так і кровотеч. Коли апіксабан розглядається для лікування Т= ГВ або ТЕЛА у хворих на рак,= слід ретельно оцінити переваги та ризики (див. розділ «Протипоказання»). =

Пацієнти з порушенням функції нирок.

Деякі клінічні дані свідчать про те, що концентрація апіксабану у плазмі крові підвищена у пацієнтів з тяжким порушенням функції нирок (кліренс креатинін= у 15 – 29 мл/хв), що може підвищувати ризик кровотеч. Для профілактики вено= зної тромбоемболії (ВТЕ) під час планової операції з ендопротезування кульшового= або колінного суглоба (ВТЕл), для лі= кування ТГВ, лікування ТЕЛА та профілактики рецидивів ТГВ та ТЕЛА (ВТЕл) апіксабан слід застосовувати з обережністю пацієнтам з тяжким порушенням функції нирок (кліренс креатинін= у 15 – 29 мл/хв) (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Фармакокінетика»).

Для профілактики інсульту та системної емболії у пацієнтів із неклапанн= ою фібриляцією передсердь (НФП), у яких наявні тяжкі порушення функції нирок (кліренс креатиніну 15 – 29 мл/хв) або рівень сироваткового креатиніну ≥ 1,5 мг/дл (133 мкмоль/л) у поєднанні з такими факторами, = як вік понад 80 років або маса тіла менше 60 кг, потрібно застосовувати н= ижчу дозу апіксабану – 2,5 мг двічі на добу (див. розділ «Спос= іб застосування»).<= /o:p>

Клінічний досвід застосування апіксабану пацієнтам з кліренсом креатині= ну < 15 мл/хв або пацієнтам, які знаходяться на діалізі, відсутні= й, тому апіксабан не рекомендований для застосування цій категорії пацієнтів (= див. ро= зділи «Спосіб застосування та дози» та «Фармакокінетика»).

Па= цієнти літнього віку.

З віком може підвищуватися ризик виникнення кровотеч (див. розділ «Фармакокінетика»).

Також апікс= абан у поєднанні з ацетилсаліциловою кислотою для лікування пацієнтів літнього в= іку слід застосовувати з обережністю через підвищення ризику виникнення кровоте= чі.

Маса тіла.

Знижена маса тіла (< 60 кг) може підвищити ризик виникнен= ня кровотеч (див. розділ «Фармакокінетика»).

Па= цієнти з порушенням функції печінки.

Апіксабан протипоказаний пацієнтам із захворюваннями печінки, які супроводжуються коагулопатією та клінічно суттєвим ризиком кровотечі (див. розділ «Протипоказання»).

Препарат не рекомендовано застосовувати для лікування пацієнтів з тя= жким порушенням функції печінки (див. розділ «Фармакокінетика»).

Препарат слід з обережністю застосовувати для лікування пацієнтів з<= /span> легкими або помірними порушеннями функції печінки (клас А або В за Чайлдом – П’ю) (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Фармакокінетика»).

Пацієнтів з підвищеними рівнями ферментів печінки (аланінамінотрансфераза/ аспартатамінотрансфераза (АЛТ/АСТ) перевищ= ують верхню межу норми у більше ніж 2 рази) або загальним білірубіном, вищи= м за верхню межу норми в 1,5 або більше разів, не допускали до участі у клінічних дослідженнях. Тому апіксабан слід з обережністю застосовувати для лікування цієї популяції пацієнтів (див. розділ «Фармакокінетика»). До початку лікування апіксабаном необхідно провести дослідження функцій печінки.

Вз= аємодії з інгібіторами як цитохрому P450 3A4 (CYP3A4), так і Р-глікопротеїну (P-gp)= .

Апіксабан не рекомендовано призначати пацієнтам, які отримують системне лікування потужними інгібіторами одночасно CYP3A4 та P-gp, такими як азольні антимікотики (наприклад кетоконазол, ітраконазол, ворикон= азол та посаконазол) або інгібітори протеази ВІЛ (наприклад ритонавір). Ці лікар= ські засоби можуть збільшити експозицію апіксабану вдвічі (див. розділ «Взаємоді= я з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій») або навіть більше за наявності додаткових факторів, здатних підвищувати експозицію апіксабану (т= аких як тяжке порушення функцій нирок).

Вз= аємодії з препаратами, які одночасно є індукторами CYP3A4 та P-gp.

Одночасне застосування апіксабану та потужних препаратів-індукторів CYP3A4 та P-gp (наприклад рифампіцин, фенітоїн, карбамазепін, фенобарбітал або препаратів звіробою) може призвести до зниження експозиції апіксабану приблизно на 50%. У клінічному дослідженні за участю пацієнтів з фібриляцією передсердь одночас= не застосування апіксабану та потужних індукторів CYP3A4 та P-gp знижувало ефективність антикоагулянту та підвищувало ризик кровотечі порівняно із застосуванням апіксабану як монотерапії.

Для пацієнтів, які одночасно отримують лікув= ання потужними індукторами CYP3A4 та P-gp, застосовуються нижчезазначені рекомендації (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами = та інші види взаємодій»):=

- апіксабан слід застосовувати з обережністю= для профілактики інсульту та системної емболії у пацієнті= в з НФП та для профілактики рецид= ивів ТГВ та ТЕЛА;

- не слід застосовувати апіксабан для лікування ТГВ та ТЕЛА, оскільки його ефективність може = бути порушена.

Ла= бораторні показники.

Результати аналізів згортання крові (наприклад протромбіновий час (ПЧ), міжнародне нормалізоване співвідношення (МНС) та активований частковий тромбопластинов= ий час (аЧТЧ)) змінюються відповідно до очікувань у зв’язку з механізмом дії апіксабану. Зміни, виявлені у результатах цих аналізів при застосуванні терапевтичних доз, є незначними та надзвичайно варіативними (див. розділ «Фармакодинаміка»).

Ін= формація про допомiжнi речовини.=

Еліквіс міс= тить лактозу. Цей лікарський препарат не слід приймати пацієнтам з рідкісними спадковими захворюваннями, пов’язаними з непереносимістю галактози, повною недостатністю лактази або синдромом порушення всмоктування глюкози та галактози.

Цей лікарський за= сіб містить менше 1 ммоль натрію (23 мг) на таблетку, тобто практично вільний в= ід натрію.

=

Застосування в період вагітності або годування груддю.

Вагі= тність. Даних про застосування апіксабану вагітним жінкам немає. Дослідженн= я на тваринах не виявили безпосереднього або опосередкованого шкідливого впливу = на репродуктивну функцію. Як запобіжний захід рекомендовано уникати застосування апіксабану під час вагітності.

Період годування груддю. Наразі невідомо, чи виділяється апіксабан або його метаболіти з грудним молоком людини. Інформація, отримана під час досліджень на тваринах, свідчить про виділення апіксабану у молоко. Неможливо виключити ризик для дитини, яку годують груддю.

Слід прийня= ти рішення щодо припинення годування груддю або припинення/відмов= и від лікування апіксабаном, беручи до уваги переваги грудного вигодовування для дитини та переваги лікування для жінки.=

Вплив на репродуктивну функцію.= Дослідження на тваринах, яким безпосередньо вводили апіксабан, не виявили впливу цього препарату на фертильність.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Еліквіс не вплива= є або майже не впливає на швидкість реакції під час керування автотранспортом або іншими механізмами.

Спосіб застосування та дози.<= /o:p>

Спосіб застосування.
Препарат застосов= ують перорально. Еліквіс слід приймати, запиваючи водою, з їжею чи без їжі.=

Для пацієнтів, які не можуть проковтнути цілі таблетки, таблетки препарату Еліквіс можна подрібнити і суспендувати у воді, 5%-му водному розчині глюкози або у яблучному соку, а також можна змішати з яблучним пюре; після цього одразу застосувати препарат перорально (див. роз= діл «Фармакокінетика»). Також таблетки препарату Еліквіс можна подрібнити і суспендувати у 60 мл води або 5%-му водному розчині глюкози і одразу ввести через назогастральний зонд (див. розділ «Фармакокінетика»).

Препарат Еліквіс у формі таблеток після подрібнення є стабільним у воді, 5%-му водному розчині глюкози, яблучному с= оку або яблучному пюре до 4 годин.

Дозування.

Профілактика інсульту та системної емболії у пацієнтів з неклапанною фібриляцією передсердь.

Рекомендована доза препарату Еліквіс становить 5 мг перорально дві= чі на день.

Зниження дози.

Для пацієнтів з неклапанною фібриляцією передсердь та щонайменше двома з таких характеристик як: вік ≥ 80 років, маса тіла ≤ 60 кг або рівень креатиніну сироватки ≥&n= bsp;1,5 мг/дл (133 мкмоль/л), рекомендована доза препарату Еліквіс становить 2,5&nbs= p;мг перорально двічі на день.

Лікування слід проводити протягом тривалого часу.

Лікування тромбозу глибоких вен (ТГВ) та тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА), а також профілактика рецидивів ТГВ = та ТЕЛА.

Рекомен= дована доза препарату Еліквіс для лікування гострого тромбозу глибоких вен (ТГВ) та тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) становить 10 мг перорально двіч= і на день протягом перших 7 днів. Потім препарат застосовують у дозуванні 5 = ;мг перорально двічі на день. Згідно з діючими медичними настановами, коротка тривалість лікування (щонайменше 3 місяці) повинна враховувати фактори ризику, що минають (наприклад нещодавнє хірургічне втручання, травма, іммоб= ілізація).

Рекомен= дована доза препарату Еліквіс для профілактики рецидиву ТГВ та ТЕЛА становить 2,5 мг перорально двічі на добу. Якщо пацієнту показана профілактика рецидивів ТГВ та ТЕЛА, дозу 2,5 мг двічі на добу слід починати приймати після завершення 6-місячного курсу лікування препаратом Еліквіс у дозі 5 мг двічі на добу або курсу лікування іншим антикоагулянтом, як зазна= чено у таблиці 9 (також див. «Фармакодинаміка»).

Таблиця 9

Рекомендації з дозування (ВТЕл)

Показа= ння

Схема застосування

Максим= альна добова доза

Лікува= ння ТГВ або ТЕЛА=

10 мг двічі на добу протягом перших

7 днів

20&nbs= p;мг

з пода= льшим застосуванням дози 5 мг двічі на добу

10&nbs= p;мг

Профіл= актика рецидиву ТГВ та/або ТЕЛА після завершення 6-місячного курсу лікування ТГВ або ТЕЛА<= /o:p>

2,5&nb= sp;мг двічі на добу

&= nbsp;

5 = ;мг

Тривалість загального курсу лікування визначають індивідуально після ретельної оцінки переваг від лікування та ризику кровотечі (див. розділ «Особливості застосування»).

Пропуск прийому дози.

Якщо прийом препарату було пропущено, пацієнтові слід негайно прийняти Еліквіс та продовжувати лікування у звичайному режимі двічі на день. <= /o:p>

Заміна препаратів.

Переведення з парентерального введення антикоагулянтів на лікування апіксабаном (і навпаки) можна проводити в моме= нт прийому наступної запланованої дози (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Ці лікарські засоби не слід застосовувати одночасно.

Переведення з лікування антагоністами вітамі= ну К на лікування препаратом Еліквіс.

При переведенні пацієнтів зі схеми лікування антагоністом вітаміну К на лікування препаратом Еліквісом слід припинити застосування варфарину або ін= шого антагоніста вітаміну К та розпочати лікування препаратом Еліквіс, коли міжнародне нормалізоване співвідношення становитиме < 2,0.

Переведення з лікування препаратом Еліквіс на лікування антагоністами вітаміну К.

Переводячи пацієнтів з лікування препаратом Еліквіс на лікування антагоністом вітаміну К, слід продовжувати прийом Еліквісу щонайменше протя= гом 2 днів після призначення антагоніста вітаміну К. Після двох днів одночасного прийому апіксабану та антагоніста вітаміну К перед прийомом наступної дози Еліквісу визначають міжнародне нормалізоване співвідношення. Комбіноване лікування Еліквісом та антагоністом вітаміну К продовжують, доки міжнародне= нормалізоване співвідношення не досягне рівнів ≥ 2,0.

Пацієнти літнього віку.<= /p>
Лікування тромбозу глибоких вен (ТГВ) та тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА), а також профілактика рецидивів ТГВ та ТЕЛА у дорослих: немає потреб= и в корекції дози (див. розділи «Особливості застосування» та «Фармакокінетика»).

Неклапанна фібриляція передсердь: корекція дози не потрібна, за винятком випадків, зазначених вище (див. «Зниження дози» у розділі «Спосіб застосування та дози»).
= Порушення функції нирок.

Щодо пацієнтів = з легким або помірним порушенням функції нирок існують такі реком= ендації:

- для лікування ТГВ, лікуван= ня ТЕЛА та профілактики рецидивів ТГВ або ТЕЛА (ВТЕл) корекція дози не потрібна (див. розділ «Фармакокінетика»);

-<= span style=3D'font:7.0pt "Times New Roman"'>      =       для профілактики інсульту та системної емболії у пацієнтів із неклапанною фібриляцією передсердь (НФП) та рівнем сироваткового креатиніну ≥ 1,5 мг/дл (133 мкмоль/л) у комплексі з такими фактор= ами, як вік понад 80 років або маса тіла менше 60 кг слід застосовувати нижчу до= зу апіксабану, як описано вище. У разі відсутності інших критеріїв для зниження дози (вік, маса тіла) корекція дози не потрібна (див. розділ «Фармакокінетика»).<= /o:p>

Щодо пацієнтів з тяжким порушенням= функції нирок (кліренс креатиніну 15 – 29 мл/хв) існують такі рекомендації (див. розділи «Особливості застосування» та «Фармакокінетика»):

-<= span style=3D'font:7.0pt "Times New Roman"'>      =       для лікування ТГВ, лікування ТЕЛА та профіл= актики рецидивів ТГВ або ТЕЛА (ВТЕл) апіксабан слід застосовувати з обережністю;

-<= span style=3D'font:7.0pt "Times New Roman"'>      =       для профілактики інсульту та системної емболії у пацієнтів із неклапанною фібри= ляцією передсердь (НФП) слід застосовувати нижчу дозу апіксабану – по 2,5 мг двічі на добу.

Клінічний досвід застосування апік= сабану пацієнтам з кліренсом креатиніну < 15 мл/хв або пацієнтам, які знаходять= ся на діалізі, відсутній, тому апіксабан не рекомендований для застосування цій категорії пацієнтів (див. ро= зділи «Особливості застосування» та «Фармакокінетика»).

= Порушення функції печінки.=

Еліквіс протипоказаний пацієнтам із захворюваннями печінки, які супроводжуються коагулопатією та клінічно суттє= вим ризиком кровотечі (див. розділ «Протипоказання»).

Препарат не рекомендовано застосовувати для лікування пацієнтів з тяжкими порушеннями функції печінки (див. розділ «Особливості застосування» та «Фармакокінетика»).

Еліквіс слід з обережністю застосовувати для лікування пацієнтів з легкими або помірними порушеннями функції печінки (кл= ас А або В за класифікацією Чайлда – П’ю); такі пацієнти не потребують корекції = дози препарату (див. розділ «Особливості застосування» та «Фармакокінетика»).

Пацієнтів з підвищеними рівнями ферментів печінки (АЛТ/АСТ перевищують верхню межу норми (ВМН) більш ніж у 2 раз= и) або загального білірубіну (перевищення ВМП в 1,5 і більше разів) не допуска= ли до участі у клінічних дослідженнях. Тому Еліквіс слід з обережністю застосо= вувати для лікування цієї групи пацієнтів (див. розділ «Особливості застосування» = та «Фармакокінетика»). П= еред початком лікування апіксабаном необхідно провести дослідження функції печін= ки.

Маса тіла.

Лікуван= ня тромбозу глибоких вен (ТГВ) та тромбоемболії легеневої артерії ТЕЛА, а також профілактика рецидивів ТГВ та ТЕЛА у дорослих: немає потреби в корекції дози (див. розділ «Фармакокінетика» та «Особливості застосування»).

Неклапанна фібриляція передсердь: корекція дози не потрібна, за винятком випадків, зазначених вище (див. «Зниження дози» у розділі «Спосіб застосування та дози»).

Стать.
Немає потреби в корекції дози (див. розділ «Фармакокінетика»).

Пацієнти, які проход= ять процедуру катетерної абляції.

Пацієнти можуть продовжувати отримувати апіксабан під час катетерної абляції (див. розділи «Протипоказання», «Особливості застосування» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобам= и та інші види взаємодій»).

Кардіоверсія (неклап= анна фібриляція передсердь).

Лікування апіксабаном можна починати або продовжувати у пацієнтів з НФП, які можуть потребувати кардіоверсії.

У пацієнтів, які раніше не отримували антикоагулянти, слід виключити наявність тромбу лівого передсердя за допомогою методів візуалізації (наприклад, трансезофагеальна ехокардіографія (TEE) або комп’ютерна томогра= фія (КТ)) перед кардіоверсією відповідно до встановлених медичних рекомендацій.=

Пацієнтів, які починають лікування апіксабаном, слід призначати 5 = мг препарату двічі на добу протягом щонайменше 2,5 дня (5 разових до= з) перед кардіоверсією, щоб забезпечити адекватну антикоагуляцію (див. розділ «Фармакодинаміка»). Якщо пацієнт відповідає критеріям зменшення дози (див. = вище підрозділи «Зниження дози» і «Порушення функції нирок»), дозу по= трібно знизити до 2,5 мг апіксабану двічі на добу протягом щонайменше 2,5&nbs= p;дня (5 разових доз).

Якщо необхідна кардіоверсія, перед прийомом 5 доз апіксабану слід призначити навантажувальну дозу 10 мг, потім приймати 5 мг двічі = на добу. Режим дозування потрібно зменшити до навантажувальної дози 5 мг,= а потім 2,5 мг двічі на добу, якщо пацієнт відповідає критеріям зменшення дози (див. вище підрозділи «Зниженн= я дози» і «Порушення функції нирок»). Навантажувальну дозу слід приймати щонайменше за 2 години до кардіовер= сії (див. розділ «Фармакодинаміка»).

Для всіх пацієнтів, які проходять процедуру кардіоверсії, слід мати підтвердження того, що пацієнт отримував апіксабан згідно з призначенням. Рішення про початок і тривалість лікування необхідно приймати згідно зі встановленими рекомендаціями щодо застосування антикоагулянтів пацієнтам, я= кі проходять процедуру кардіоверсії.

Пацієнти із неклапанною фібриляцією передсердь (НФП) або гострим коронарним синдромом (= ГКС) та/або черезшкірним коронарним втручанням (ЧКВ)

Існує обмежений досвід застосування апіксабану у рекомендованій дозі пацієнтам із НФП, у комбінації із антитромбоцитарними засобами – пацієнтам із ГКС та/або тим, хто підлягає ЧКВ після досягнення гемоста= зу (див. розділи «Особливості застосування» та «Фармакодинаміка»).

Діти.

Ефективність та безпека застосування препарату Еліквіс дітям (ві= ком до 18 років) не встановлені. Наявні дані щодо профілактики тромбоемболії описа= ні в розділі «Фармакодинам= іка», але рекомендації щодо дозувань не надаються.

Передозування.

Передозуван= ня апіксабану може призвести до зростання ризику виникнення кровотечі. У разі виникнення геморагічних ускладнень необхідно припинити лікування та провести обстеження джерела кровотечі. Слід розглянути ініціювання відповідного лікування, наприклад проведення хірургічного гемостазу, переливання свіжої замороженої плазми або застосув= ання нейтралізуючого засобу для інгібітора фактора Ха.=

У ході контрольованих клінічних дослідженнях пероральне застосування апіксабану здоровим добровольцям в дозах до 50 мг на добу щоденно протягом 3–7 дн= ів (25 мг двічі на день протягом 7 днів або 50 мг один раз на день протягом 3 днів) не призводило до виникнення клінічно важливих небажаних ре= акцій.

У здорових = осіб застосування активованого вугілля через 2 та 6 годин після прийому 20 = мг апіксабану призводило до зниження середньої AUC апіксабану на 50% та 27% відповідно і не впливало на C_max препарату. Застосування активованого вугілля через 2 або 6 годин після прийому апіксабану призводил= о до зниження періоду напіввиведення апіксабану, який при монотерапії становив 1= 3,4 години, до 5,3 та 4,9 години, відповідно. Таким чином, застосування активованого вугілля може бути корисним для лікування передозування апіксаб= ану або випадкового прийому цього препарату.

Для нейтралізації= у разі необхідності антикоагуляції через кровотечу, що становить небезпеку для життя, або неконтрольовану кровотечу існує нейтралізуючий лікарський засіб інгібітора фактора Ха (див. розділ «Особливості застосування»). Можна також розглянути введення концентр= атів факторів протромбінового комплексу або рекомбінантного фактора VIIа. Оборотність фармакодинамічних ефектів апіксабану, підтверджена змінами в аналізі утворення тромбіну, була очевидна наприкінці інфузії та досягала вихідних значень у здорових добровольців протягом 4 годин після початку 30-хвилинної інфузії концентрату 4 факторів протромбінового комплексу. Однак клінічний досвід застосування концентрату 4 факторів протромбіно= вого комплексу для усунення кровотечі у осіб, які отримували апіксабан, відсутні= й. Досвід застосування рекомбінантного фактора VIIa для лікування осіб, що отримують апіксабан, наразі відсутній. Слід розглянути можливість повторного введення рекомбінантного фактора VIIa та підбору дози залежно від нормаліза= ції кровотечі.=

У разі значної кровотечі необхідно розглянути можливість консультації лікаря-гематолога. <= o:p>

При однократному застосуванні 5 мг апіксабану перорально, гемодіаліз знижу= вав AUC апіксабану на 14% у осіб з термінальною стадією ниркової недостатності. Тому малоймовірно, що гемодіаліз буде ефективним засобом для лікування передозування апіксабану.

&n= bsp;

Побічні реакції.=

Безпеку апіксабану досліджували у ході 7 клінічних випробувань фази III за участю понад 21 000 пацієнтів: понад 5 000 пацієнтів у дослідженнях ВТЕп, понад 11 000 пацієнтів у дослідженнях Н= ФП та понад 4 000 пацієнтів у дослідженнях лікування ВТЕ (ВТЕл); середня загал= ьна тривалість застосування становила 20 днів, 1,7 року і 221 день відповідно (= див. розділ «Фармакодинаміка»).

Частими небажаними реакціями були кровотеча, контузія, носова кровотеча та гематома (профіль небажаних явищ та частота, класифіков= ані за показаннями, наведені у таблиці 10).

У дослідженнях НФП загальна частота небажаних реакцій, пов’язаних з кровотечами, у групі апіксабану становила 24,3% у дослідженні порівняння апіксабану з варфарином та 9,6% у дослідженні порівняння апіксаб= ану з аспірином. У дослідженні порівняння апіксабану з варфарином частота значн= их шлунково-кишкових кровотеч за класифікацією ISTH (Міжнародне товариство з проблем тромбозу та гемостазу) (у тому числі з верхніх відділів шлунково-кишкового тракту, нижніх відділів шлунково-кишкового тракту, а так= ож прямої кишки) у пацієнтів, яким застосовували апіксабан, становила 0,76%/рі= к. Частота значних внутрішньоочних кровотеч за класифікацією ISTH у пацієнтів, яким застосовували апіксабан, становила 0,18 % на рік.

У дослідженнях ВТЕл загальна частота побі= чних реакцій, пов’язаних з кровотечами, у групі апіксабану становила 15,6% у дослідженні порівняння апіксабану з еноксапарином/варфарином та 13,3% у дослідженні порівняння апіксабану з плацебо (див. розділ «Фармакодинаміка»)= .

У таблиці 10 наведено небажані реакції за класами систем органів та частотою: дуже часто (≥1/10), часто (від ≥1/100 до <1/10), нечасто (від ≥1/1 000 до <1/100), рідко (від ≥1/10 000 = до <1/1 000), дуже рідко (<1/10 000), невідомо (неможливо встановити з наявної інформації) для НФП та ВТЕл відповідно.<= /o:p>

=

Таблиця 10<= /span>

Небажані реакції

НФП з одним або декількома факторами= ризику

ВТЕл<= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-language:UK'>

Ро= злади з боку крові та лімфатичної системи

Анемія

Часто

Часто

Тромбоцитопенія

Нечасто

Часто

Розлади імунітету

Гіперчутливість, алергічний набряк та анафілаксія

Нечасто

Нечасто

Свербіж

Нечасто

Нечасто*

Ангіоневротичний набряк

Невідомо

Невідомо

Ро= злади з боку нервової системи

Крововилив у мозок

Нечасто

Рідко

Ро= злади з боку органів зору

Крововилив у око (включаючи кон’юнктивальну геморагію)

Часто

Нечасто

Ро= злади з боку судинної системи

Кровотеча, гематома

Часто

Часто

Гіпотонія (у тому числі гіпотонія під час виконання процедур)

Часто

Нечасто

Внутрішньочеревна кровотеча

Нечасто

Невідомо

Розлади з боку респіраторної системи, груд= ної клітки та середостіння

Кровотеча з носа

Часто

Часто

Кровохаркання

Нечасто

Нечасто

Кровотечі з дихальних шляхів

Рідко

Рідко

Розлади з боку шлунково-кишкового тракту

Нудота

Часто

Часто

Шлунково-кишкова кровотеча

Часто

Часто

Гемороїдальні кровотечі

Нечасто

Нечасто

Кровотечі у ротовій порожнині

Нечасто

Часто

Гематохезія

Нечасто

Нечасто

Кровотеча з прямої кишки, кровотеча з ясен

Часто

Часто

Кровотеча у заочеревинний простір

Рідко

Невідомо

Розлади з боку гепатобіліарної системи

Відхилення у результатах печінкових проб, підвищення рівня аспартатамінотрансферази, підвищення активності лужної фосфатази крові, підвищення рівня білірубіну крові

Нечасто

Нечасто

Підвищення рівня гамма-глутамінотрансферази

Часто

Часто

Підвищення рівня аланінамінотрансферази

Нечасто

Часто

Розлади з боку шкі= ри та підшкірних тканин

Висип на шкірі

Нечасто

Часто

Алопеція

Нечасто

Нечасто

Мультиформна еритема

Дуже рідко

Невідомо

Шкірний васкуліт

Невідомо

Невідомо

Розлади з боку опорно-рухового апарату та сполучної тканини

Крововилив у м’язи

Рідко

Нечасто

Розлади нирок та сечовидільної системи

Гематурія

Часто

Часто

Антикоагулянт-асоційована нефропатія

Невідомо

Невідомо

Розлади з боку репродуктивної системи та м= олочних залоз

Патологічні вагінальні кровотечі, кровотечі з сечостатевого тракту

Нечасто

Часто

Розлади загального характеру

Кровотеча у місці введення препарату

Нечасто

Нечасто

Лабораторні дослідження<= /i>

Позитивний результат тесту на приховану кров

Нечасто

Нечасто

Травми, отруєння та ускладнення процедур

Синці

Часто

Часто

Кров’янисті виділення з рани після медичної процедури (включаючи гема= тому після медичної процедури, кровотечу з післяопераційної рани, гематому в м= ісці проколу судини та кровотечу з місця встановлення катетера), виділення з р= ани, кровотеча з місця хірургічного розрізу (включаючи гематому у місці хірургічного розрізу), оперативна кровотеча

Нечасто

Нечасто

Травматична кровотеча

Нечасто

Нечасто

* У дослідженні CV185057 (довгострокова профілактика ВТЕ) випадки генералізованого свербежу= не спостерігалися.

^{<=
span
lang=3DUK style=3D'mso-ansi-language:UK'>†} Термін «Крововилив у мозок» об’єднує всі внутрішньочерепні або внутрішньоспінальні крововиливи (наприклад, геморагіч= ний інсульт, путаменальні, церебелярні, інтравентикулярні або субдуральні крововиливи).

=

Застосування апік= сабану може бути пов’язане зі збільшенням ризику прихованої або явної кровотечі з будь-яких тканин або органів, що може призвести до постгеморагічної анемії. Симптоми та їх тяжкість будуть змінюватись залежно від локалізації, ступеню= та тривалості кровотечі (див. розділи «Особливості застосування» та «Фармакодинаміка»).

Звітування про підозрювані побічні реакції.

Звітування про підозрювані побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дозволяє здійснювати безперервний моніторинг співвідношення між користю та ризиками, пов’язаними із застосуванням лікарського засобу. Просимо медичних працівників звітувати про будь-які підозрювані побічні реакції.

Термін придатності. 3 роки.

Умови зберігання. Не потребує спеціальних умов збері= гання.

Упаковка. Таблетки= по 5 мг, по 10 таблеток у блістері. По 3, по 6 або по 10 блістерів у пачці з картону. Таблетки по 5 мг, по 20 таблеток у блістері. По 3 або по 5 блістер= ів у пачці з картону. Таблетки по 5 мг, по 14 таблеток у блістері. По 2 блістери= у пачці з картону.

Категорія відпуску. = За рецептом.

Виробник.=

Каталент Анагні С.р.л. / Catalent Anagni S.r.l.

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.=

Локаліта Фонтана дель Керасо СНЦ, Страда Провінсіале Казіліна, 41, Анагні (ФР), 03012, Італія / Localita’ Fontana del Ceraso SNC, Strada Provinciale Casilina, 41, Anagni (= FR), 03012, Italy.

або٭

Виробник. <= o:p>

Пфайзер Менюфекчуринг Дойчл= енд ГмбХ /

Pfizer Manufacturing Deutsc= hland GmbH.

адреса місця провадже= ння його діяльності.

Мусвальдаль 1, 79108 Фрайбу= рг Ім Брайсгау, Німеччина /

Mooswaldallee 1, 79108 Frei= burg Im Breisgau, Germany.

або٭

Виробник. <= o:p>

Сордз Лабораторіз Анлімітед Компані / Swords Laboratories Unlimited Company.

Бланчардстаун Корпоріт Парк= 2 Плаза 254, Дублін 15, D15 T867, Ірландія / Blanchardstown Corporate Park 2 Plaza 254, Dublin 15, D15 T867, Ireland.

або٭

Виробник. <= o:p>

Пфайзер Ірландія Фармасьюті= калз / Pfizer Ireland Pharmaceuticals.

Літтл Коннелл, Ньюбрідж, Ірландія / Little Connell, Newbridge, Ireland.

<= /span>٭ В інструкції, що буд= е вкладена в картонну упаковку, буде зазначений лише один виробник (той, що був задіян= ий для випуску серії).

Показа= ння	Схема застосування	Максим= альна добова доза
Лікува= ння ТГВ або ТЕЛА=	10 мг двічі на добу протягом перших 7 днів	20&nbs= p;мг
з пода= льшим застосуванням дози 5 мг двічі на добу	10&nbs= p;мг
Профіл= актика рецидиву ТГВ та/або ТЕЛА після завершення 6-місячного курсу лікування ТГВ або ТЕЛА<= /o:p>	2,5&nb= sp;мг двічі на добу &= nbsp;	5 = ;мг

Небажані реакції	НФП з одним або декількома факторами= ризику	ВТЕл<= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-language:UK'>
Ро= злади з боку крові та лімфатичної системи
Анемія	Часто	Часто
Тромбоцитопенія	Нечасто	Часто
Розлади імунітету
Гіперчутливість, алергічний набряк та анафілаксія	Нечасто	Нечасто
Свербіж	Нечасто	Нечасто*
Ангіоневротичний набряк	Невідомо	Невідомо
Ро= злади з боку нервової системи
Крововилив у мозок	Нечасто	Рідко
Ро= злади з боку органів зору
Крововилив у око (включаючи кон’юнктивальну геморагію)	Часто	Нечасто
Ро= злади з боку судинної системи
Кровотеча, гематома	Часто	Часто
Гіпотонія (у тому числі гіпотонія під час виконання процедур)	Часто	Нечасто
Внутрішньочеревна кровотеча	Нечасто	Невідомо
Розлади з боку респіраторної системи, груд= ної клітки та середостіння
Кровотеча з носа	Часто	Часто
Кровохаркання	Нечасто	Нечасто
Кровотечі з дихальних шляхів	Рідко	Рідко
Розлади з боку шлунково-кишкового тракту
Нудота	Часто	Часто
Шлунково-кишкова кровотеча	Часто	Часто
Гемороїдальні кровотечі	Нечасто	Нечасто
Кровотечі у ротовій порожнині	Нечасто	Часто
Гематохезія	Нечасто	Нечасто
Кровотеча з прямої кишки, кровотеча з ясен	Часто	Часто
Кровотеча у заочеревинний простір	Рідко	Невідомо
Розлади з боку гепатобіліарної системи
Відхилення у результатах печінкових проб, підвищення рівня аспартатамінотрансферази, підвищення активності лужної фосфатази крові, підвищення рівня білірубіну крові	Нечасто	Нечасто
Підвищення рівня гамма-глутамінотрансферази	Часто	Часто
Підвищення рівня аланінамінотрансферази	Нечасто	Часто
Розлади з боку шкі= ри та підшкірних тканин
Висип на шкірі	Нечасто	Часто
Алопеція	Нечасто	Нечасто
Мультиформна еритема	Дуже рідко	Невідомо
Шкірний васкуліт	Невідомо	Невідомо
Розлади з боку опорно-рухового апарату та сполучної тканини
Крововилив у м’язи	Рідко	Нечасто
Розлади нирок та сечовидільної системи
Гематурія	Часто	Часто
Антикоагулянт-асоційована нефропатія	Невідомо	Невідомо
Розлади з боку репродуктивної системи та м= олочних залоз
Патологічні вагінальні кровотечі, кровотечі з сечостатевого тракту	Нечасто	Часто
Розлади загального характеру
Кровотеча у місці введення препарату	Нечасто	Нечасто
Лабораторні дослідження<= /i>
Позитивний результат тесту на приховану кров	Нечасто	Нечасто
Травми, отруєння та ускладнення процедур
Синці	Часто	Часто
Кров’янисті виділення з рани після медичної процедури (включаючи гема= тому після медичної процедури, кровотечу з післяопераційної рани, гематому в м= ісці проколу судини та кровотечу з місця встановлення катетера), виділення з р= ани, кровотеча з місця хірургічного розрізу (включаючи гематому у місці хірургічного розрізу), оперативна кровотеча	Нечасто	Нечасто
Травматична кровотеча	Нечасто	Нечасто