ІНСТРУКЦІЯ<= o:p>

для медично= го застосування лікарського засобу

КАПЕНЕКС

(CAPENEX)

<= /b>

Склад:<= /b>

діюча речовина: капецитабін= ;

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить капецитабіну 150 мг або 500 мг;

= доп= оміжні речовини: лактоза безводна, целюлоза мікрокристалічна, натр= ію кроскармелоза, гіпромелоза, магнію стеарат;

= плівкова оболонка: гіпромелоза, тальк, титану діоксид (Е 171), залі= за оксид червоний (Е 172), заліза оксид жовтий (Е 172).=

&n= bsp;

Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості:

таблетки по= 150 мг: світло-персикового кольору капсулоподібної форми двоопуклі, вкриті плівковою оболонкою з написом «6» з одного боку і «H» з іншого боку; <= /o:p>

таблетки по= 500 мг: персикового кольору овальної форми двоопуклі вкриті плівковою оболонко= ю, з написом «3» з одного боку і «H» з іншого боку.

= =

Фармакотера= певтична група.

Антинеоплас= тичні засоби. Антиметаболіти. Структурні аналоги піримідину.

Код АТХ L01= B С06.

Фармакологі= чні властивості.

Фармакодинаміка.

Капецитабін= – нецитотоксична похідна фторпіримідину карбамату, пероральний попередник цитотоксичної сполуки 5-фторурацилу (5-ФУ). Капецитабін активується = у декілька ферментних етапів. Фінальне перетворення до 5-ФУ відбувається під дією тимідинфосфорилази у тканині пух= лини, а також у здорових тканинах організму, проте, як правило, на низькому рівні. На моделях ракових ксенотрансплантатів людини капецитабін продемонстрував синергічний ефект у комбінації з доцетакселем, що може бути пов’язано з підвищенням активності = тимідинфосфорилази доцетакселем.=

Докази свідчать, що метаболізм 5-ФУ анаболічним шляхом блокує реакцію метилювання дезоксиуридилової кислоти до тимідилової кислоти, таким чином перешкоджаючи синтезу дезоксирибонуклеїнової кислоти (ДНК). Вбудовування 5-ФУ також пригн= ічує синтез РНК та протеїнів. Оскільки ДНК та РНК необхідні для ділення та росту клітин,     5-ФУ може спричиняти де= фіцит тимідину, що сприяє незбалансованому росту та загибелі клітин. Впливи на ДН= К та РНК більш виражені у клітинах з більш інтенсивною проліферацією і з вищим рівнем метаболізму 5-ФУ.

Фармакокіне= тика.

Фармакокінетика капецитабіну була визначена в діапазоні доз 502–3514 мг/м²/добу. Параметри капецитабіну та метаболітів 5'-дезокси-5-фторцитидину (5'-ДФЦТ) та              5'-д= езокси-5-фторуридину (5'-ДФУР) на день 1 і 14 були подібними. На де= нь 14 показник AUC 5-ФУ був на 30–35 % вищим. Зниження дози капецитабіну призводило до зниження експозиції 5-ФУ більше ніж пропорційно до дози внаслідок нелінійної фармакокінетики активно= го метаболіту.

Всмоктуванн= я. Після перорального прийому капецитабін швидко та повністю всмоктуєт= ься, після чого проходить його біотрансформація у метаболіти 5'-ДФЦТ і              5'-ДФ= УР. Прийом їжі зменшує швидкість всмоктування капецитабіну, проте не має значно= го впливу на величину площі під кривою «концентрація–час» (AUC) 5'-ДФУР і наступного метаболіту 5-ФУ. При призначенні препарату у дозі 1250 мг/м^=
2 після прийому їжі на 14-й день максимальні концентрації С_mах капецитабіну, 5'-ДФЦР, 5'-ДФУР, 5-ФУ і ФБАЛ становили 4,67, 3,05, 12,1, 0,9= 5 і 5,46 мкг/мл відповідно. Час досягнення максимальної концентрації Тmах становить 1,50, 2,00, 2,00, 2,00 і 3,34 години, a AUC – 7,75, 7,24, 24,6, 2= ,03 і 36,3 мкг × год/мл відповідно.

Розподіл. Дослідження плазми людини in = vitro продемонстрували, що для капецитабіну, 5'-ДФЦТ, 5'-ДФУР і 5-ФУ зв’язок з білками (головним чином з альбуміном) становить 54 %, 10 %, 62 % і 10 % відповідно.

Метаболізм. Метаболізується у печінці під дією карбоксилестерази до метаболіту              5'-ДФЦТ, який потім трансфор= мується у 5'-ДФУР під дією цитидиндезамінази, що знаходиться в основному у печінці = та пухлинних тканинах. Подальша каталітична активація 5'-ДФУР відбувається за рахунок тимідинфосфорилази. Ферменти, залучені у каталітичну активацію, знаходяться як у пухлинних тканинах, так і в нормальних тканинах, але зазви= чай на нижчому рівні. Подальша ферментна біотрасформація капецитабіну до 5-ФУ призводить до вищих концентрацій у пухлинних тканинах. У випадку колоректал= ьних пухлин значна частина 5-ФУ локалізується у стромальних клітинах пухлини. Після перорального застосування капецитабіну пацієнтам з колоректальним раком відношення концентрації 5-ФУ у колоректальних пухлинах до концентрації у прилеглих тканинах становила 3,2 (діапазон від 0,9 до 8,0). Відношення концентрації 5-ФУ у пухлині до концентрації у плазмі крові становило 21,4 (діапазон від 3,9 до 59,9, N=3D8= ), у той час як відношення концентрації у здорових тканинах до концентрац= ії у плазмі крові становило 8,9 (діапазон від 3,0 до 25,8, N=3D8). При вимірюван= ні активність тимідинфосфорилази була у 4 рази вища у первинній колоректальній пухлині порівняно з прилеглими нормальними тканинами. За даними імуногістохімічних досліджень більша частина тимідинфосфорилази локалізуєть= ся у стромальних клітинах пухлини.

Потім 5-ФУ катаболізується дигідропіримідиндегідрогеназою (ДПД) з утворенням менш токсичного дигідро-5-фторурацилу (ФУН₂). Дигідропіримідиназа розщеплює піримідинове кільце з утворенням 5-фторуреїдопропіонової кислоти (ФУПК). Кінцевою реакцією є розщеплення β-уреїдопропіоназою ФУПК до α-фтор-β-аланіну (ФБАЛ), що виявляється в сечі. Активність дигідропіримідиндегідрогенази обмежує швидкість реакції. Дефіцит ДПД може призвести до зростання токсичності капецитабіну.

Вив= едення. Період напіввиведення (Т_1/2) капецитабіну, 5'-ДФЦР, 5'-ДФУР, 5-ФУ і ФБАЛ становить відповідно 0,85, 1,11, 0,66, 0,76 і 3,23 години. Капецитабін та метаболіти капецитабіну в основному виводяться із сечею. Екскреція із сечею – 95,5 %, з калом – 2,6 %. Основним метаболітом у сечі є ФБАЛ, який становить 57 % від прийнятої дози. Приблизно   3 % прийнятої дози виводиться із сечею у незміненому стані.

Комбінована терапія. У дослідженнях фази І не було виявлено впливу капецитабіну на фармакокінетику доцетакселу та паклітакселу (C_max та A= UC) та впливу доцетакселу та паклітакселу на фармакокінетику капеци= табіну та 5'-ДФУР.

Фармакокінетика в особливих клінічних групах.

Популяційний фармакокінетичний аналіз був виконаний після лікування капецитабіном у дозі 1250 мг/м² двічі на доб= у 505 пацієнтів з колоректальним раком<= /span>. Стать, наявність або відсутність метастазів у печінку до початку лікування, індекс загального стану пацієнта= за Карновськи, концентрація загального білірубіну, сироваткового альбуміну, активність АЛТ і AC= T не мали достовірного впливу на фармакокінетику 5'-ДФУР, 5-ФУ і ФБАЛ.

Пацієнти з метастатичним ураженням печінки. Згідно з даними фармакокінетичних дослідж= ень у хворих із легким і помірним ступенем порушен= ня функції печінки, зумовленим метастазами, біодоступність капецитабіну та експозиція 5-ФУ можуть підвищуватися порівняно з такою у пацієнтів без пору= шень функції печінки. Дані з фармакокінетики щодо пацієнтів із тяжким порушенням функції печінки відсутні.

Пацієнти з порушенням функції нирок. При різному ступені (від легкого до тяжкого) ниркової недостатності в онкохворих фармакокінетика незміненого препарату і 5-ФУ не залежить від кліренсу креатиніну (КК). КК впливає на величину AUC 5'-ДФУР (збільшення AUC на 35 %= – при зниженні КК на 50 %) і ФБАЛ (збільшення AUC на 114 % при зниженні КК на= 50 %). ФБАЛ – метаболіт, що не має антипроліферативної активності.=

Літній вік. Базуючись на даних популяційного фармакокінетичного аналізу, що включав пацієнтів широкого вікового діапазону (27–86 років), з яких 234 пацієнти (46 %) були віком від 65 років, вік не впливає на фармакокінетику 5’-ДФУР і 5-ФУ. AUC ФБАЛ збільшується з віком (збільшення в= іку на 20 % супроводжувалося збільшенням AUC ФБАЛ на 15 %), що, імовірно, зумов= лено зміною функції нирок.

Етнічні фактори. Пі= сля перорального застосування 825 мг/м²капецитабіну двічі на добу протягом 14 днів у пацієнтів монголоїдної раси (N=3D18) C_max капецитабіну була нижчою на 36 %, а AUC – на 24 % порівняно з такою у паціє= нтів європеоїдної раси (N=3D22). А також для ФБАЛ, пацієнти монголоїдної раси ма= ли C_max нижчу на 25 % і AUC нижчу на 34 % порівняно з пацієнтами європеоїдної раси. Клінічна значущість цієї різниці невідома. Не спостерігається суттєвої різн= иці в експозиції інших метаболітів (5'-ДФЦТ, 5’-ДФУР і        5-ФУ).

=

= Клінічні характеристики.=

Показання. =

Рак ободової кишки, колоректальний рак:<= /o:p>

–       рак ободової кишки, в ад’ювантній терапії після хірургічного лікування раку          ІІІ стадії (стадія С за Дьюком);=

–&nb= sp;      метастатичний колоректальний = рак.

Рак шлунка:

–&nb= sp;      препарат для першої лінії лікування розповсюдженого раку шлунка, у комбінації з препаратами на основі платини.

Рак молочної залози:

–&nb= sp;      місцевий розповсюджений або метастатичний рак молочної залози, у поєднанні з доцетакселом після неефективної хіміотерапії, що включає препарати антрациклінового ряду;=

–&nb= sp;      місцевий розповсюджений або метастатичний рак молочної залози, як монотерапія після неефективної хіміотерапії, що включає таксани і препарати антрациклінового ряду, або при наявності протипоказання до терапії антрациклінами.

=

Протипоказа= ння.

Тяжкі, у то= му числі неочікувані реакції на лікування фторпіримідином в анамнезі. Гіперчутливість до капецитабіну або до будь-якого компонента препарату, або фторурацилу. Відома повна відсутність активності дигідропіримідиндегідроген= ази (ДПД) (див. розділ «Особливості застосування»).

Період вагі= тності або годування груддю.

Тяжка лейкопенія, нейтропенія, тромбоцитопенія.

Тяжкі поруш= ення функції печінки.

Тяжка нирко= ва недостатність (кліренс креатиніну < 30 мл/хв).

Одночасне застосування соривудину або його структурних аналогів типу бривудину.<= /o:p>

Протипоказа= ння для застосування будь-якого лікарського засобу, що застосовують у комбінаці= ї.

=

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Дослідження взаємодії були виконані лише у дорослих пацієнтів.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами

Субстрати цитохрому Р450 2С9<= /span>. Досліджен= ня щодо взаємодії капецитабіну та інших препаратів, що метаболізуються ізоферментом 2С9 системи цитохрому Р450, за винятком варфарину, не проводил= и. Необхідно з обережністю призначати капецитабін із цими препаратами (наприкл= ад з фенітоїном).

Антикоагулянти кумаринового ряду. Капецитабін посилює ефекти непрямих антикоагулянтів (варфарин і фенпрокумон), що може призвести до порушення показників згортання і виникнення кровотеч через декілька днів або місяців від початку терапії капецитабіном, і в окремих випадках – протягом 1 місяця після закінчення лікування капецитабіном. У клінічному фармакокінетичному дослідженні взаємодії після одноразового введення S-варфарину в дозі 20 мг лікування капецитабіном призводило до збільшення A= UC варфарину на 57 % і MHO на 91 %. Оскільки метаболізм R-варфарину не порушувався, вказане свідчить, що капецитабін пригнічує ізофермент 2С9 та не впливає на ізоферменти 1А2 та 3А4. У хворих, які одночасно приймають капецитабін і пероральні антикоагулянти – похідні кумарину, необхідно прово= дити детальний моніторинг показників згортання крові (міжнародний коефіцієнт нормалізації або протромбіновий час) і підбирати дозу антикоагулянта.<= /o:p>

Фенітоїн. При одночасному застосуванні капецитабіну та фенітоїну повідомляли про окр= емі випадки підвищення концентрації фенітоїну у плазмі крові, що супроводжували= ся виникненням симптомів інтоксикації фенітоїном. У хворих, які приймають капецитабін одночасно з фенітоїном, рекомендується регулярно контролювати концентрацію фенітоїну у плазмі крові.   <= /span>

Фолінова кислота/фолієва кисл= ота. Фолінова кислота суттєво не впливає на фармакокінетику капецитабіну та = його метаболітів. Однак фолінова кислота впливає на фармакодинаміку капецитабіну= , що може призвести до збільшення токсичності капецитабіну: максимальна переноси= ма доза капецитабіну в режимі монотерапії при переривчастій схемі дозування становить 3000 мг/м² на добу, а при комбінованому застосуванні з фоліновою кислотою (30 мг перорально двічі на добу) – лише 2000 мг/м^{2<=
/sup>
на добу. Підвищена токсичність можлива при переході з 5-FU/LV на схему
лікування капецитабіном. Це також може спостерігатися при застосуванні фолі=
євої
кислоти з метою усунення дефіциту фолієвої кислоти через схожість між фолін=
овою
та фолієвою кислотами.}

Соривудин і його аналоги. У літерат= урі описана клінічно значуща взаємодія між соривудином та 5-ФУ в результаті пригнічення дигідропіримідиндегід= рогенази соривудином. Така взаємодія потенційно може призвести до летального посилення токсичності фторпіримідинів. Тому препарат Капенекс не можна одночасно застосовувати із соривудином або його структурними аналогами на зразок бривудину (див. розділ «Протипоказання»). Період між початком лікува= ння препаратом Капенекс та закінченням лікування соривудином або його структурн= ими аналогами має становити щонайменше 4 тижні.

Антациди. Вивчали вплив антацидів, що містя= ть алюмінію та магнію гідроксид, на фармакокінетику капецитабіну. Антациди, що містять алюмінію та магнію гідроксид, незначно підвищують концентрації капецитабіну і одного його метаболіту (5'-ДФЦР) у плазмі крові; на три осно= вних метаболіти (5'-ДФУР, 5-ФУ і ФБА) капецитабіну вони не впливають.=

Алопуринол. Спостерігалася взаємодія між алопуринолом та 5-фторурацилом з можливим зниженням ефективності 5-фторурацилу. У зв’язку з цим слід уникати одночасн= ого застосування препарату Капенекс та алопуринолу.

Інтерферон альфа. = Максимальна переносима доза капецитабіну становить 2000 мг/м² на добу при комбінованому застосуванні з інтерфероном альфа-2а (3 млн МО/м² = на добу) порівняно з 3000 мг/м² на добу при застосуванні капецитабі= ну в режимі монотерапії.

Променева терапія. Максимальна переносима доза препарату Капенекс у режимі монотерапії при переривчастій с= хемі дозування становить 3000 мг/м² на добу, при комбінованому застос= уванні з променевою терапією раку прямої кишки – 2000 мг/м² на добу при безперервному курсі променевої терапії чи щоденному 6-тижневому курсі променевої терапії у період з понеділка по п’ятницю.

Оксаліплатин. При комбінованому застосуванні капецитабіну та оксаліплатину з або без бевацизу= мабу не відзначено клінічно значущої різниці в експозиції капецитабіну чи його метаболітів, вільної платини і сумарної платини.

Бевацизумаб. Не відзна= чено клінічно значущої дії бевацизумабу на фармакокінетичні параметри капецитабі= ну і його метаболітів при наявності оксаліплатину.

Взаємодія лікарський засіб – їжа

У всіх клінічних дослідженнях пацієнти були проінструктовані про прийом капецитабі= ну протягом 30 хвилин після вживання їжі. Оскільки наявні дані щодо безпеки та ефективності базуються на застосуванні капецитабіну з їжею, рекомендується приймати препарат Капенекс з їжею. Прийом препарату Капенекс з їжею призвод= ить до сповільнення швидкості всмоктування капецитабіну.

<= /b>

Особливості застосування. =

Токсична дія, що залежить від дози, включає діарею, біль у животі, нудоту, стоматит, долонно-підошовний син= дром (долонно-підошовні шкірні реакції, долонно-підошовна еритродизестезія). Більшість побічних реакцій оборотні і не потребують повної відміни препарат= у, хоча може виникнути необхідність у корекції дози або тимчасовій відміні препарату.

Діарея. За хворим= и з тяжкою діареєю слід уважно спостерігати, проводячи їм регідратацію і відновлення втрати електролітів при дегідратації. Можуть бути призначені стандартні протидіарейні препарати (наприклад, лоперамід). Діарея ІІ ступен= я за критеріями Національного онкологічного інституту Канади (NCIC СТС, версія 2) визначається як збільшення кількості дефекацій до 4–6 разів на добу чи дефекації вночі; діа= рея ІІІ ступеня – як збільшення кількості дефекацій до 7–9 разів на добу чи нетримання калу і мальабсорбція. Діарея IV ступеня визначається як збільшен= ня кількості дефекацій ≥ 10/добу або масивна діарея з домішками кро= ві, або необхідність призначення парентеральних вливань. При необхідності дозу препарату слід зменшити (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). <= o:p>

Дегідратація. Необхідно попереджувати розвиток дегідратації та здійснювати корекцію дегідратації у = разі її виникнення. Дегідратація може швидко розвинутися у хворих анорексією, ас= тенією, нудотою, блюванням або діареєю. Дегідратація може спричинити гостру ниркову недостатність, особливо у пацієнтів з уже існуючим порушенням функції нирок= або якщо капецитабін застосовувати одночасно з лікарськими засобами з відомою нефротоксичною дією. Гостра ниркова недостатність у результаті дегідратації може бути потенційно летальною. При появі дегідратації ІІ ступеня (або вище) лікування препаратом Капенекс необхідно негайно припинити та провести корек= цію дегідратації. Відновлення лікування можливе при адекватній корекції дегідратації та корекції/контролі причин преципітації (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Корекцію дози у разі виникнення преципітуючих побіч= них явищ проводити у разі необхідності.

Долонно-підошовний синдром (синоніми – долонно-підошовні шкірні реакції= або долонно-підошовна еритродизестезія, або периферична еритема, спричинена хіміотерапією). Долонно-підошовний синдром І ступеня не порушує щоденної активності хворого і проявляється онімінням, парестезіями, дизестезіями, поколюванням, безболісним набряком або почервонінням долонь та/або підошов і/або дискомфортом.

Долонно-під= ошовний синдром ІІ ступеня проявляється болісним почервонінням і набряками кистей р= ук та/або підошов; спричинений цими проявами дискомфорт порушує щоденну активн= ість хворого.

Долонно-під= ошовний синдром ІІІ ступеня визначається як волога десквамація, утворення виразок, поява пухирів і гострий біль долонь і/або підошов, і/або тяжкий дискомфорт,= що не дає можливості пацієнтам працювати або займатися повсякденною діяльністю= . Персистуючий або тяжкий долонно-підошовний синдром (ступеня 2 або вище) може зрештою привести до втрати відбитків пальців, що може вплинути на ідентифікацію пацієнта.

У разі появи долонно-підошовного синдрому ІІ або ІІІ ступеня прийом капецитабіну слід припинити до зникнення симптомів або їх зменшення до І ступеня; при наступн= ій появі синдрому ІІІ ступеня дозу капецитабіну потрібно зменшити. Хворим, які одночасно отримують препарат Капенекс і цисплатин, застосування вітаміну B<= sub>6 (піридоксин) не рекомендується з метою симптоматичного або вторинного профілактичного лікування долонно-підошовного синдрому, оскільки опублікова= ні дані свідчать, що це може призвести до зниження ефективності цисплатину. Де= які дані свідчать про те, що декспантенол ефективний для профілактики долонно-підошовного синдрому у пацієнтів, які отримували капецитабін.<= /o:p>

Кардіотоксичність. Спектр кардіотоксичності при лікуванні капецитабіном аналогічний такому при застосуванні інших фторпіримідинів і включає інфаркт міокарда, стенокардію, аритмії, кардіогенний шок, раптовий летальний наслідок, зупинку серця, серц= еву недостатність і зміни ЕКГ (включаючи дуже рідкісні випадки подовження інтер= валу QT). Ці побічні ефекти частіше характерні для пацієнтів з ішемічною хворобою серця. При застосуванні капецитабіну повідомляли про випадки серцевих аритм= ій (включаючи фібриляцію шлуночків, піруетну шлуночкову тахікардію, брадикарді= ю), стенокардії, інфаркту міокарда, серцевої недостатності, кардіоміопатії. При призначенні препарату Капенекс пацієнтам із клінічно значущим захворюванням серця, аритміями і стенокардією необхідно проявляти обережність.

Гіпо- або гіперкальціємія. Під час лікування капецитабіном повідомляли про гіпо- або гіперкальціємію.

Захворювання центральної або периферичної нервової системи. При призначенні препарату К= апенекспацієнтам із захворюванням центральної або периферичної нервової системи, наприклад, метастазами у головний мозок або невропатією, необхідно проявляти обережність.

Цукровий діабет або порушення рівня електролітів. При призначенні препарату Капенекс пацієнтам = із цукровим діабетом або порушенням рівня електролітів необхідно виявляти обережність, оскільки застосування капецитабіну може призводити до погіршен= ня їх перебігу.

Антикоагулянти – похідні кумарину. У дослідженні взаємодії з одноразовим застосуванням варфарину спостерігали суттєве збільшення середнь= ої величини площі під кривою «концентрація–час» (AUC) S-варфарину (на 57 %), що свідчить про наявність взаємодії, вірогідно, в результаті пригнічення капец= итабіном ізоферменту 2С9 системи цитохрому Р450. У пацієнтів, які одночасно приймають капецитабін і пероральні антикоагулянти – похідні кумарину, необхідно прово= дити детальний моніторинг показників згортання крові (міжнародне нормалізоване співвідношення або протромбіновий час) і підбирати дозу антикоагулянту.

Порушення функції печінки. У зв’язку з відсутністю даних з безпеки та ефективності у хворих із порушенням функції печінки застосування препарату Капенекс необхідно ретельно моніторувати у пацієнтів з порушенням функції печінки легкого та середнього ступеня тяжкос= ті, незалежно від наявності або відсутності метастазів у печінку. Якщо в резуль= таті лікування капецитабіном спостерігається гіпербілірубінемія, що перевищує ве= рхню межу норми більш ніж у 3 рази, або підвищується активність печінкових амінотрансфераз (АЛТ, ACT) більше ніж у 2,5 раза порівняно з верхньою межею норми, застосування капецитабіну слід призупинити. Лікування капецитабіном = як монотерапію можна відновити при зниженні рівня білірубіну та активності печінкових трансаміназ нижче за вказані межі.

Порушення функції нирок. Частота виникнення побічних реакцій ІІІ та ІV ступеня у хворих з порушенням функції нирок помірного ступеня тяжкості (кліренс креатиніну – 30–50 мл/хв) підвище= на порівняно з такою у загальній групі пацієнтів.

Дефіцит дигідропіримідиндегідрогенази (ДПД). Іно= ді внаслідок дефіциту активності ДПД спостерігалася неочікувана тяжка токсичні= сть (наприклад, стоматит, діарея, запалення слизових оболонок, нейтропенія та нейротоксичність), пов’язана з 5-фторурацилом         (5-ФУ).

У пацієнтів із низькою активністю ДПД або відсутністю активності ДПД, ферменту, який бере участь у розщепленні фторурацилу, існує підвищений ризик виникнення тяжких, небезпеч= них для життя або летальних побічних реакцій, спричинених фторурацилом. Хоча дефіцит ДПД неможливо встановити точно, відомо, що у пацієнтів з певними гомозиготними або деякими комбінованими гетерозиготними мутаціями в генетич= ному локусі DPYD (наприклад, DPYD*2= A, с.1679T>= ;G, <= /span>c.28= 46A>= ;T та= c.12= 36G>= ;A/HapB3 варіації), які можуть спричинити повну або практично повну відсутність ферментної активності ДПД (за визначенням лабораторних аналізів), спостерігається найвищий ризик небезпечної для життя або летальної токсично= сті, і таких пацієнтів не слід лікувати препаратом Капенекс (див. розділ «Протипоказання»). Для пацієнтів з повною відсутністю активності ДПД немає = дози з доведеною безпекою.

Було продемонстровано= , що пацієнти з відомими гетерозиготними DPYD варіаціями (зокрема DPYD*2<= span lang=3DEN-US style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:EN-US;mso-farea= st-language: UK;mso-bidi-font-weight:bold'>A, с.1679T>= ;G, <= /span>c.28= 46A>= ;T та= c.12= 36G>= ;A/HapB3 варіації) мають підвищений ризик розвитку тяжкої токсичності у разі лікуван= ня із застосуванням капецитабіну.

Частота гетерозиготно= го DPYD*2A генотипу в DPYD гені у пацієнтів європеоїдної раси становить близько 1 = ;%, 1,1 % для c.2846A>= ;T, 2= ,6–6,3 % для c.12= 36G>= ;A/HapB3 варіацій та 0,07–0,1 % для с.1679= T>G. Рекомендується проведення генотипування даних алелів з метою виявлення пацієнтів, які мають підвищений ризик виникнення тяжкої токсичності. Дані щ= одо частоти даних DPYD варіацій у різних популяціях європеоїдної раси обмежені.= Не слід виключати, що інші рідкісні варіації також можуть бути пов’язані з підвищеним ризиком виникнення тяжкої токсичності.

Пацієнтів з частковим дефіцитом ДПД (зокрема гетерозиготні мутації гена DPYD) і якщо вважається, = що користь застосування препарату Капенекс переважає ризики (враховуючи доцільність призначення альтернативних режимів хіміотерапії не на основі фторпіримідину), слід лікувати з надзвичайною обережністю та проводити част= ий моніторинг із корекцією дози залежно від токсичності. Слід розглянути можливість зниження початкової дози для таких пацієнтів з метою уникнення виникнення серйозної токсичності. Існує недостатньо даних, щоб рекомендувати певну дозу пацієнтам з частковою активністю ДПД за результатами проведення специфічного тесту. Повідомлялося, що DPYD*2A, с.1679= T>G варіації призводять до більшого зниження ферментної активності з вищим ризи= ком розвитку побічних реакцій ніж інші види варіацій. Вплив зменшення дози на ефективність на даний момент невизначений. Таким чином, у разі відсутності серйозної токсичності доза препарату може бути підвищена за умови ретельного контролю стану пацієнта.

Пацієнти, які мали негативний результат тесту на алелі, вказані вище, все ще можуть мати ризик виникнення тяжких побічних реакцій.

У пацієнтів= з нерозпізнаним дефіцитом ДПД, яких лікували капецитабіном, а також у пацієнт= ів з негативним результатом тесту на наявність специфічних DPYD варіацій можуть спостерігатися прояви загрозливої для жи= ття токсичності, подібні до гострого передозування (див. розділ «Передозування»= ). У разі гострої токсичності ІІ-IV ступеня лікування слід негайно відмінити. Сл= ід розглянути питання про остаточну відміну лікування, базуючись на клінічній оцінці виникнення, тривалості та тяжкості спостережуваної токсичності.=

Офтальмологічні ускладнення.<= /span> Стан паціє= нтів слід ретельно контролювати щодо офтальмологічних ускладнень, таких як керат= ит або порушення з боку рогової оболонки, особливо при наявності порушень з бо= ку органів зору в анамнезі. При клінічній необхідності слід розпочати лікування порушень зору.

Тяжкі шкірні реакції. Лікування препаратом Капенекс може спричинити тяжкі шкірні реакції, такі як синдр= ом Стівенса–Джонсона та токсичний епідермальний некроліз. Слід остаточно припи= нити застосування препарату Капенекс пацієнтам, у яких розвинулися тяжкі шкір= ні реакції протягом застосування препарату.

Оскільки препарат як допоміжну речовину містить безводну лактозу, пацієнтам із вродж= еною непереносимістю галактози, дефіцитом лактази Лаппа, порушенням всмоктування глюкози-галактози не слід застосовувати препарат Капенекс.

Утилізація невикористаного препарату та препарату із простроченим терміном придатності= : надходження лікарського засобу у зовнішнє середовище необхідно звести до мінімуму. Препарат не слід викидати у стічні води і побутові відходи. Для утилізації необхідно використовувати так звану «систему збору відходів» при наявності такої.

= Застосування у період вагітно= сті або годування груддю.

Жінки репродуктивного віку/контрацепція у чоловіків та жінок. Жінкам репродуктивного віку слід порадити запобігати вагітності протягом лікування капецитабіном. При настанні вагітності протягом лікування слід роз’яснити пацієнтці потенційний негативний вплив на плід. Слід застосовувати ефективні методи контрацепції протягом лікування.

Вагітність.= Застосування препарату Капенекс вагітним не вивчали, однак можна припустити, що застосув= ання препарату Капенекс може бути шкідливим для плода при застосуванні вагітним.= У дослідженнях репродуктивної токсичності у тварин капецитабін спричиняв ембріолетальність та тератогенність, які є очікуваними ефектами похідних фторпіримідину. У період вагітності не слід застосовувати препарат Капенекс= .

Годування груддю. Невідомо, чи проникає препарат Капенекс у грудне молоко людини. У грудн= ому молоці лактуючих мишей були виявлені значні кількості капецитабіну та його метаболітів. Тому при лікуванні препаратом Капенекс не рекомендується немов= лят годувати груддю.

Фертильніст= ь. Відсутні д= ані про вплив препарату Капенекс⁼на фертильність. У базові дослідження застосування капецитабінубули включені тільки ті жінки репродуктивного віку та чоловіки, які погоджувалися застосовувати прийнятні методи контролю народжуваності для запобігання вагітності протягом дослідження та відповідний термін потому. У дослідженнях на тваринах спостерігався вплив на фертильність.

= <= /p>
Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Препарат має незначний або помірний вплив на здатність керувати транспортними засобами та працюват= и зі складними механізмами. Препарат Капенекс може спричинити запаморочення, слабкість і нудоту.

=

Спосіб застосування та дози.

Препарат Ка= пенексможе призначати лише кваліфікований лікар, який має досвід застосування антинеопластичних лікарс= ьких засобів. Для всіх пацієнтів рекомендований ретельний моніторинг протягом першого циклу лікування.

Лікування слід відмінити при прогресуванні захворювання або розвитку неприйнятної токсичності.

Препарат приймати перорально, не пізніше ніж через 30 хвилин після вживання їжі, запиваючи водою.

Мон= отерапія

Рак ободової кишки, колоректальний рак та рак молочної залози. Рекомендована початкова добова доза препарату Капенекс як ад’ювантної терапії становить 2 500 мг/м² поверхні тіла і застосовується у вигляді тритижневих циклів: приймати щодня протягом 2 тижнів, після чо= го робити тижневу перерву. Сумарну добову дозу препарату Капенекс розподілити = на 2 прийоми (по 1250 мг/м² поверхні тіла зранку і ввечері). Рекомендована загальна тривалість ад’ювантної терапії у пацієнтів з раком ободової кишки ІІІ стадії становить 6 місяців.

Комбінована терапія

Рак молочної залози. У комбінації з доцетакселом рекомендована початкова доза для лікування метастатичного раку молочної залози становить по = 1250 мг/м² 2 рази на добу протягом 2 тижнів з подальшою тижневою пере= рвою (у поєднанні з доцетакселом 75 мг/м^2 =1 раз на 3 тижні у вигляді внутрішньовенної інфузії). Премедик= ацію пероральними кортикостероїдами, такими як дексаметазон, проводити перед введенням доцетакселу відповідно до інструкції для застосування доцетакселу пацієнтам, які отримують комбінацію капецитабін плюс доцетаксел.

Рак ободової кишки, колоректальний рак, рак шлунка. У режимі комбінованого лікування початкову дозу препарату Капенекс необхідно зменшит= и до 800–1000 мг/м² 2 рази на добу протягом 2 тижнів з подальшою тижневою перервою або до 625 мг/м²⁼ 2 рази на добу при безперервному застосуванні. При комбінації з іринотеканом (200 мг/м² в день 1) рекомендована початкова доза становить 800 мг/м² 2 рази на= добу протягом 2 тижнів з подальшою тижневою перервою. Включення бевацизумабу у схему комбінованого лікування не впливає= на початкову дозу препарату Капенекс.

Протиблювальні засоби та премедикацію для забезпечення адекватної гідратації призначати пацієнтам, які отримують препарат Ка= пенекс у комбінації з цисплатином або оксаліплатином перед введенням цисплатину відповідно до інструкції для застосування цисплатину та оксаліплатину. Загальна рекомендована тривалість ад’ювантної терапії у пацієнтів з раком ободової кишки ІІІ стадії становить= 6 місяців.

Дозу препар= ату Капенекс розраховувати залежно від площі поверхні тіла.

У таблицях = 1, 2 наведено розрахунки стандартної та зниженої (див. «Корекція дози у процесі = лікування») початкової дози препарату Капенекс 1250 мг/м² або 1000 мг/м^=
2.

Розрахунки стандартної та зниженої початкової дози препарату <= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -fareast-font-family: "Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:UK'>Капенекс 1250 мг/м² залежно в= ід площі поверхні тіла

                                                     =                                                                 =                                   Таблиця 1

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>Доза 1250 мг/м² (2 рази на добу)

&nbs= p;

&nbs= p;

&nbs= p;

Площа поверхні тіла, м²

Повна доз= а

&nbs= p;

1250 мг/м= ²

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>Кількість таблеток 150 мг і/або 500 мг на кожен прийом

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>(зранку і ввечері)

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>Знижена доза

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>(75 %)

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>950 мг/м²

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>Знижена доза

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>(50 %)

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>625 мг/м²

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>Доза на

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>1 прийом, мг

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>150 мг

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>500 мг

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>Доза на 1 прийом, мг

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>Доза на
<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>1 прийом, мг

≤1,26

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>1500

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>-

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>3

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>1150

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>800

1,27-1,38

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>1650

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>1

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>3

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>1300

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>800

1,39-1,52

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>1800

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>2

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>3

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>1450

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>950

1,53-1,66

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>2000

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>-

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>4

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>1500

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>1000

1,67-1,78

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>2150

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>1

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>4

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>1650

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>1000

1,79-1,92

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>2300

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>2

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>4

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>1800

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>1150

1,93-2,06

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>2500

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>-

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>5

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>1950

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>1300

2,07-2,18

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>2650

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>1

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>5

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>2000

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>1300

≥2,19

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>2800

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>2

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>5

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>2150

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>1450

Розрахунки стандартної та зниженої початкової дози препарату <= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -fareast-font-family: "Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:UK'>Капенекс 1000 мг/м² залежно в= ід площі поверхні тіла

                                                 =                                                                             Таблиця 2

&nbs= p;

&nbs= p;

&nbs= p;

&nbs= p;

Площа поверхні тіла, м²

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>Доза 1000 мг/м² (2 рази на добу)

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>Повна доза

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>1000 мг/м²

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>Кількість таблеток 150 мг і/або 500 мг на кожен прийом

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>(зранку і ввечері)

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>Знижена доза

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>(75 %)

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>750 мг/м²

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>Знижена доза

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>(50 %)

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>500 мг/м²

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>Доза на

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>1 прийом, мг

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>150 мг

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>500 мг

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>Доза на 1 прийом, мг

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>Доза на

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>1 прийом, мг

≤1,26

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>1150

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>1

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>2

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>800

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>600

1,27-1,38

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>1300

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>2

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>2

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>1000

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>600

1,39-1,52

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>1450

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>3

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>2

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>1100

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>750

1,53-1,66

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>1600

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>4

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>2

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>1200

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>800

1,67-1,78

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>1750

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>5

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>2

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>1300

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>800

1,79-1,92

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>1800

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>2

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>3

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>1400

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>900

1,93-2,06

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>2000

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>-

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>4

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>1500

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>1000

2,07-2,18

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>2150

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>1

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>4

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>1600

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>1050

≥2,19

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>2300

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>2

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>4

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>1750

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>1100

Корекція до= зи у процесі лікування.

Загальні рекомендації. Явища токсичності при лікуванні препаратом Капе= некс можна усунути симптоматичною терапією та/або зміною дози препарату Капенекс (перервавши лікування або зменшивши дозу препарату). Якщо дозу довелося зменшити, надалі її не слід збільшувати.

При явищах токсичності, які, на думку лікаря, малоймовірно можуть б= ути серйозними або можуть загрожувати життю, наприклад, алопеція, зміна смакових відчуттів, зміни нігтів, застосування препарату можна продовжувати у тій са= мій дозі, не перериваючи лікування та не зменшуючи дозу препарату.

Пацієнтів, = які отримують лікування препаратом Капенекс, необхідно попередити, що лікування потрібно припинити у разі розвитку помірних або тяжких токсичних реакцій. Я= кщо через токсичні явища було пропущено кілька прийомів капецитабіну, то пропущ= ені дози не потрібно застосовувати додатково.

Гематологічна токсичність. Хво= рим із початковим рівнем нейтрофілів < 1,5 × 10⁹/л і/або тромбоцитів < 100 × 10⁹/л не можна призначати терапію капецитабіном. Терапію слід призупинити, якщо у ході лікування під час поза= планових лабораторних досліджень виявлено зниження рівня нейтрофілів < 1,0 ×= ; 10⁹/л або тромбоцитів < 75 × 10⁹/л.

Нижче наводяться рекомендації щодо зміни дози у разі токсичних явищ відповідно до критеріїв ознак токсичності. Критерії розроблені Національним онкологічним інститутом Канади (NCIC СТС, версія 1).

Схема зниження дози препарату Капенекс(3-тижневий цикл або безперервне лікування)

Таблиця 3=

Ступінь токсичності*

Зміни дози протягом курсу терапії

Корегування дози для наступного циклу (% початкової дози)

Ступінь І=

Дозу не змінювати

Дозу не змінювати

Ступінь I= I

– з першою появою ознак токсичності

Припинити терапію, поки ознаки токсичності не зменшаться до ступеня 0= –1

100 %<= o:p>

– з другою появою ознак токсичності

75 %

– з треть= ою появою ознак токсичності

50 %

– з четвертою появою ознак токсичності

Відмінити препарат <= /p>

не застосовувати

Ступінь I= II

– з першою появою ознак токсичності

Припинити терапію, поки ознаки токсичності не зменшаться до ступеня 0= –1

75 %

– з другою появою ознак токсичності

50 %

– з треть= ою появою ознак токсичності

Відмінити препарат <= /p>

не застосовувати

Ступінь I= V

– з першою появою ознак токсичності

Відмінити препарат або, якщо в інтересах хворого лікування необхідно продовжи= ти, припинити терапію, поки ознаки токсичності не зменшаться до ступеня 0–1

50 %

– з другою появою ознак токсичності

Відмінити препарат

не застосовувати

* відповідно до загальних критеріїв токсичн= ості (версія 1) групи спеціалістів з клінічних досліджень Національного інституту раку Канади (NCIC CTG) або загальних критеріїв оцінки ступеня тяжкості побі= чних реакцій (CTCAE) програми оцінки терапії раку Національного інституту раку С= ША, версія 4.0. Інформацію щодо долонно-підошовного синдрому і гіпербілірубінем= ії див. у розділі «Особливості застосування».

=

Зміна дози у разі виникнення явищ токсичності при застосуванні капецитабіну протягом     3-тижневого циклу у комбінації з інш= ими лікарськими засобами. Зм= іну дози при виникненні явищ токсичності при застосуванні препарату К= апенекс протягом тритижневого циклу у комбінації з іншими лікарськими засобами необхідно проводити відповідно до таблиці 3 для капецитабіну та відповідно до інструкцій для медичного застосування інших лікарських засобів.

На початку курсу лікування при необхідності відстрочення терапії препаратом = Капенекс або іншим лікарським засобом слід відстрочити також призначення інших препаратів до періоду можливості призначення всіх компонентів схеми.

При виникненні токсичних явищ під час лікування, які, на думку ліка= ря, не пов’язані із застосуванням капецитабіну, терапію препаратом = Капенекс необхідно продовжити та провести коре= кцію дози інших лікарських засобів-компонентів схеми відповідно до інструкцій для медичного застосування.

У разі необхідності відміни інших лікарських засобів-компонентів сх= еми лікування препарат Капенекс можна прод= овжити при досягненні необхідних умов для повторного призначення препарату = Капенекс.

Указані рекомендації стосуються всіх показань для застосування та в= сіх груп пацієнтів.

Зміна дози = при виникненні явищ токсичності при безперервному режимі застосування капецитаб= іну у комбінації з іншими лікарськими засобами. Зміну дози при виникненні явищ токсичності при безперервному режимі застосування капецитабіну у комбінації з іншими лікарськими засобами необхі= дно проводити відповідно до таблиці 3 для капецитабіну та відповідно до інструк= цій для медичного застосування інших лікарських засобів.

Корекція до= зи в особливих випадках.=

Пацієнти з порушеннями функції печінки. Даних з безпеки та ефективнос= ті для пацієнтів з порушенням функції печінки недостатньо для надання рекоменд= ацій щодо корекції дози. Немає інформації про порушення функції печінки внаслідок цирозу або гепатиту.

Пацієнти з порушеннями функції нирок. Капецитабін протипоказаний пацієнтам з порушенням функції нирок тяжкого ступеня (кліренс креатиніну ни= жче 30 мл/хв за Кокрофтом-Голтом на початковому рівні). Частота виникнення побі= чних реакцій 3 або 4 ступенів у пацієнтів з помірним порушенням функції нир= ок (кліренс креатиніну           30–50= мл/хв на початковому рівні) підвищується порівняно з таким у загальній популяції.= Для пацієнтів з початковою помірною нирковою недостатністю рекомендовано зменши= ти початкову дозу до 75 % від стандартної (1250 мг/м²). Для пацієнт= ів з початковою помірною нирковою недостатністю зниження початкової дози 1000 мг= /м² не потрібне. Пацієнтам з нирковою недостатністю легкого ступеня тяжкості (кліренс креатиніну        51–80 мл= /хв) корекція початкової дози не потрібна.

Рекомендуєт= ься ретельний моніторинг та негайне переривання лікування при виникненні побічн= их явищ 2, 3 або 4 ступенів, а також подальше коригування дози відповідно до таблиці 3. При зниженні кліренсу креатиніну менше 30 мл/хв лікування препар= атом Капенекс необхідно припинити. Рекомендації щодо корекції дози при помірній = нирковій недостатності однакові як при монотерапії капецитабіном, так і при комбінов= аній терапії.

Пацієнти літнього віку. Коригування початкової дози при монотерапії капецитабіном не потрібне. Проте у пацієнтів віком ≥ 60 років побічні реакції 3 та 4 ступенів, пов’язані з лікуванням, розвивалися частіше, ніж у молодших пацієнтів.

При застосуванні препарату Капенекс у комбінації з іншими лікарськими засобами у пацієнтів літнього віку (≥ 65 років) відзначалася більша частота побі= чних реакцій 3 та        4 ступенів токсичності, які призвели до відміни лікування порівняно з хворими молодшого віку. Рекомендується ретельний моніторинг стану хворих віком ≥ 60 рок= ів.

При лікуванні капецитабіном у комбінації з доцетакселом у пацієнтів віком понад 60 років відзначалося збільшення частоти побічних реакцій = 3 та 4 ступенів токсичності. Пацієнтам цієї вікової категорії при комбінованому лікуванні препаратом Капенекс та доцетакселом рекомендується зменшити почат= кову дозу препарату Капенекс до 75 %       (950 мг/м² двічі на добу). При відсутності явищ токсичнос= ті при лікуванні пацієнтів віком ≥ 60 років зниженою початковою доз= ою капецитабіну у комбінації з доцетакселем дозу капецитабіну можна поступово збільшити до 1250 мг/м²двічі на добу.

=

Діти. Безпеку та ефективність застосування препарату Капенекс дітям не вивчал= и.

= =

Передозування.=

Симптоми гострого передозування: нудота, блювання, діарея, мукозит, подразнення шлунково-кишкового тракту та кровотечі, а також пригнічення кісткового мозку. Лікування повинно включати стандартні терапевтичні та підтримуючі заходи з метою корекції клінічних проявів та запобігання можливих ускладнень.

Побічні реакції. <= /span>

Резюме профілю безпеки

Загальний профіль безпеки капецитабіну базується на основі даних більше 3000 пацієнтів, які отримували лікування капецитабіном у режимі монотерапії або у комбінації з різними схемами хіміотерапії= для різних показань для застосування. Профіль безпеки монотерапії капеци= табіном при метастатичному раку молочної залоз= и, метастатичному колоректальному раку та раку ободової кишки в ад’ювантній терапії є порівнянним.

Найчастішими та/або клінічно значущими побічними реакціями, пов’язани= ми з лікуванням, були реакції з боку шлунково-кишкового тракту (діарея, нудота, блювання, біль у животі, стоматит), долонно-підошовний синдром (долонно-підошовна еритродизестезія), слабкість, астенія, анорексія, кардіотоксичність, прогресування порушення ниркової функції у пацієнтів з нирковою недостатністю, тромбоз/емболія.

Побічні реакції, які, на думку дослідника, розглядались як можливо, імовірно або віддалено пов’язані із застосуванням капецитабін= у, були отримані у клінічних дослідженнях монотерапії капецитабіном = та в клінічних дослідженнях застосування капецитабіну у комбінації з різними схемами хіміотерапії для різних показань для = застосування.

Для опису частоти побічних реакцій використовують наступні категорії: дуже часто           (≥ 1/10), часто (від ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (від ≥ 1/1000 до < 1/100), рідко (від ≥ 1/10000 до < 1/1000), дуже рідко (< 1/1000= 0). У кожній групі за частотою побічні реакції представлені у порядку зменшення= проявів.

Монотерапія препаратом Капенекс.

Нижче наведені побічні реакції, пов’язані з монотерапією капецитабіно= м, на основі об’єднаного аналізу даних безпеки, одержаних у ході трьох основних досліджень з участю 1900 пацієнтів (М66001, SO14695 та SO14796). Побічні реакції внесені у відповідну групу за частотою згідно з загальною частотою в об’єднаному аналізі.

Інфекції та інвазії: часто – герпес (вірусна інфекція), назофарингіт, інфекції нижніх дихальних шляхів; нечасто – сепсис, інфекції сечових шляхів, целюл= іт (запалення пухкої клітковини), тонзиліт, фарингіт, кандидоз ротової порожни= ни, грип, гастроентерит, грибкова інфекція, інфекція, абсцес зубів.<= /span>

Доброякісні, злоякісні та неуточнені новоутво= рення: нечасто – ліпома. <= /span>

З боку системи крові та лімфатичної системи:<= /span> часто – анемія, нейтропенія; нечаст= о – фебрильна нейтропенія, панцитопенія, гранулоцитопенія, тромбоцитопенія, лейкопенія, гемолітична анемія, збільшен= ня міжнародного нормалізованого співвідношення (МНО)/подовження протромбінового часу.

З боку імунної системи: нечасто – реакції підвищеної чутливос= ті; рідко – ангіоневротичний набряк.

З боку обміну речовин, метаболізму: дуже часто – анорексія; часто – дегідра= тація, зменшення маси тіла; нечасто – цукровий діабет, гіпокаліємія, розлади апетиту, знижене харчування, гіпертригліцеридемія.

Психічні розлади: часто – безсоння, депресія; нечасто= – сплутаність свідомості, гострий тривож= ний стан з реакцією паніки, депресивний настрій, зниження лібідо.

З боку нервової системи: часто – головний біль, загальмовані= сть, запаморочення, парестезії, дисгевзія; нечасто – афазія, порушення пам’яті, атаксія, синкопе, розлади балансу, чутливі розлади, периферична нейропатія; дуже рідко – токсична лейкоенцефалопатія.

З боку органів зору: часто – сльозоточивість, кон’юнктив= іт, подразнення органів зору; нечасто – зниження гостроти зору, диплопія; рідко – стеноз слізної протоки, розлади рогівки, кератит, точковий кератит.=

З боку органів слуху та лабіринту: нечасто – запаморочення, біль у вухах= .

Кардіальні порушення: нечасто – нестабільна стенокардія, стенокардія, ішемія міокарда, інф= аркт міокарда, фібриляція передсердь, аритмія, тахікардія, синусова тахікардія, відчуття серцебиття; рідко – фібриляція шлуночків, подовження інтервалу QT,= піруетна шлуночкова тахікардія, брадикардія, вазоспазм.

Судинні розлади: часто – тромбофлебіт; нечасто – тромбоз глибоких вен, артеріальна гіпертензія, петехії, артеріальна гіпотензія, припливи, периферичне відчуття холоду.

З боку дихальної системи, органів грудної клі= тки та середостіння: часто – задишка, носові кровотечі, кашель, рин= орея; нечасто – легенева емболія, пневмоторакс, кровохаркання, астма, задишка при фізичному навантаженні.

З боку шлунково-кишкового тракту:<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -fareast-font-family: "Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:UK;mso-bidi-fon= t-weight: bold'> дуже часто – діа= рея, блювання, нудота, стоматит, біль у животі; часто – шлунково-кишкові кровотечі, запори, бі= ль у верхніх відділах живота, диспепсія, метеоризм, сухість у роті; нечасто – кишкова непрохідність, асцит, ентерит, гастрит, дисфагія, біль у нижніх відділах живота, езофагіт, абдомінальний дискомфорт, гастроезофагеальна рефлюксна хвороба, коліт, кров у фекаліях.

З боку гепатобіліарної системи: часто – гіпербілірубінемія, відхиле= ння рівня функціональних печінкових тестів; нечасто – жовтяниця; рідко – печінкова недостатність та холестатичний гепатит.<= /p>
З боку шкіри і підшкірної клітковини: = дуже часто – синдром долонно-підо= шовної еритродизестезії (на основі постмаркетингового досвіду, персистуючий або тя= жкий синдром долонно-підошовної еритродизестезії може зрештою привести до втрати відбитків пальців (див. розділ «Особливості застосування»)); часто – висипа= ння, алопеція, еритема, сухість шкіри, свербіж, гіперпігментація шкіри, макулярне висипання, злущення шкіри, дерматит, порушення пігментації, порушення з боку нігтів; нечасто – утворення пухирів та виразок на шкірі, висипання, кропив’янка, реакції фоточутливості, еритема долонь, набряк обличчя, пурпур= а, оборотний променевий синдром; рід= ко – шкірний червоний вовчак; дуже рідко – тяжкі шкірні реакції, такі як синдром Стівенса-Джонсона і токсичний епідермальний некроліз.

З боку опорно-рухової системи та сполучної тканини: часто – біль у кінцівках, біль у спині, артралгія; нечасто – набряк суглобів, біль у кістках, біль обличчя, ригідність опорно-рухової системи, слабкість у м’язах.<= /span>

З боку нирок та сечовидільної системи: нечасто – гідронефроз, нетримання сеч= і, гематурія, ніктурія, підвищення рівня креатиніну крові. <= /span>

З боку репродуктивної системи та молочних зал= оз: нечасто – вагінальні кровотечі.<= /o:p>

Загальні розлади: дуже часто – слабкість, астенія; часто <= /span>– гіпертермія, периферичні набряки, нездужання, біль у грудній клітці; нечасто – набряк, пропасниця, грипоподібні симптоми, озноб, підвищення темпера= тури тіла.

У даному контексті «часті побічні реакції» у підрозділі «Монотерапія = препаратом Капенекс» вказані тяжкі побічні реакції та/або побічні реакції, що загрожую= ть життю         (3–4 ступеня), або ме= дично значущі побічні реакції.

Комбінована терапія.

Нижче наведені побічні реакції, зареєстровані при застосуванні капецитабін= уу комбінації з різними схемами хіміотерапії при різних показаннях до застосування на основі даних з безпеки від більш ніж 3000 пацієнтів, додатково до вже зареєстрованих при монотерапії та/або спостерігалися з вищою частотою у будь-якому з основних клінічних досліджень.

Деякі побічні реакції часто спостерігаються при хіміотерапії (наприкл= ад, периферична чутлива невропатія при застосуванні доцетакселу або оксаліплати= ну, гіпертензія при застосуванні бевацизумабу). Однак не можна виключити посиле= ння вказаних побічних реакцій при застосуванні препарату К= апенекс.

Інфекції та інвазії: часто – оперізувальний лишай, інфек= ції сечовивідних шляхів, кандидоз ротової порожнини, інфекції верхніх дихальних шляхів, риніт, грип, інфекції*, герпес ротової порожнини.=

З боку системи крові та лімфатичної системи:<= /span> дуже часто – нейтропенія*, лейкопенія*, нейтропенічна гарячка*, тромбоцитопенія*, анемія= *; часто – пригнічення кістко= вого мозку, фебрильна нейтропенія*.

З боку імунної системи: часто – реакції підвищеної чутливос= ті.

З боку обміну речовин, метаболізму: дуже часто – зни= ження апетиту; часто – гіпокаліє= мія, гіпонатріємія, гіпомагніємія, гіпокальціємія, гіперглікемія.

Психічні розлади: часто – розлади сну, неспокій.

З боку нервової системи: дуже часто – пар= естезії та дизестезії, периферична нейропатія, периферична чутлива нейропатія, спотворення смаку, головний біль; часто – нейротоксичність, тремор, невралг= ія, реакції підвищеної чутливості, гіпестезія.

З боку органів зору: дуже часто – сльозоточивість; часто – порушення зору, сухість очей, = біль в очах, порушення зору, розпливчатість зору.

З боку органів слуху та лабіринту: часто – дзвін у вухах, зниження слуху.

Кардіальні порушення: часто – фібриляція передсердь, ішемія/інфаркт міокарда. =

Судинні розлади: дуже часто – набряки нижніх кінцівок, артеріальна гіпертензія, тромбоз/емболія*; часто – почервоніння, артеріальна гіпотензія, гіпертензив= ний криз, припливи, флебіт.

З боку дихальної системи, органів грудної клі= тки та середостіння: дуже часто – ангіна, дизестезія глотки; часто – гикавка, фаринголарингеальний біль, дисфонія.

З боку шлунково-кишкового тракту:<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -fareast-font-family: "Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:UK;mso-bidi-fon= t-weight: bold'> дуже часто – запор, диспепсія; часто – кровотечі з верхніх відділів шлунково-кишкового тракту, виразки слизової оболонки ротової порожнини, гастрит, здуття живота, гастроезофагеальна рефлюксна хвороба, біль у роті, дисфагія, ректальна кровотеча, біль у нижніх відділах живота, дизестезії ротової порожнини, парестезії ротової порожнини, гіпестезія ротової порожни= ни, дискомфорт у животі.

З боку гепатобіліарної системи: часто – відхилення рівня функціональних печінкових тестів.

З боку шкіри і підшкірної клітковини:<= /i> дуже часто – алопеція, порушення з боку нігтів; часто – гіпергідроз, еритематозні висипання, кропив’янка, нічна підвищена пітливість.

З боку опорно-рухової системи та сполучної тканини: дуже часто – артралгії, міалгії, біль у кінцівках; часто – біль у щелепах, м’язові спазми, тризм, слабкість у м’яза= х.

З боку нирок та сечовидільної системи: часто – гематурія, протеїнурія, зниження кліренсу креатиніну нирками, дизурія; рідко – гостра ниркова недостатність внаслідок зневоднення (див. розділ «Особливості застосування»).

Загальні розлади: дуже часто – підвищення температури тіла, слабкість, загальмованість= *, чутливість до підвищеної температури, астенія; часто – запалення слизових оболонок, біль у кінцівках, больові відчуття, озноб, біль у грудній клітці, грипоподібні симптоми, гарячка*, інфузійні реакції, реакції у місці введенн= я, біль у місці інфузії, біль у місці ін’єкції.

Пошкодження (травми, рани), отруєння:<= /i> часто – забій.

*Частота включає всі ступені тяжкості, за винятком побічних реакцій, відзначених знаком «*», що включали лише побічні реакції 3–4 ступеня.<= /o:p>

Окремі побічні реакції

Долонно-підошовний синдром. При застосуванні капецитабіну у дозі 1250 мг/м² двічі на д= обу протягом 2 тижнів з подальшою тижневою перервою долонно-підошовний синдром усіх ступенів тяжкості у дослідженнях монотерапії (ад’ювантної тера= пії раку ободової кишки, лікування метастатичного колоректального раку, лікуван= ня раку молочної залози) реєстрували у 53–60 % пацієнтів та у 63 % хворих із метастатичним раком молочної залози у групі лікування капецитабіном/доцетакселом. При застосуванні капецитабіну в дозі 1000 мг/м<= sup>2 двічі на добу протягом 2 тижнів з подальшою тижневою перервою долонно-підошовний синдром усіх ступенів тяжкості спостерігався у 22–30 % хворих, які отримували комбіноване лікування з капецитабіном.

Метааналіз даних, отриманих від більш ніж 4700 пацієнтів у ході 14 клінічних досліджень, продемонстрував, що долонно-підошовний синдром усіх с= тупенів тяжкості при застосуванні капецитабіну у режимі монотерапії або комбіновано= го лікування з різними схемами хіміотерапії при різних показаннях для застосув= ання (рак ободової кишки, колоректальний рак, рак шлунка, рак молочної залози) виникав у 43 % (2066) хворих у середньому через 239 днів після початку лікування капецитабіном (95 % ДІ 201–288). З підвищеним ризиком розвитку долонно-підошовного синдрому при всіх досліджених комбінаціях статистично достовірно були пов’язані наступні коваріанти: збільшення початкової дози капецитабіну (у грамах), зменшення кумулятивної дози капецитабіну (0,1_=
*кг), збільшення відносної інтенсивності дози у перші 6 тижнів лікування, збільше= ння тривалості лікування (тижні), збільшення віку пацієнта (приріст на 10 років= ), жіноча стать, добрий початковий загальний статус пацієнта (0 проти ≥ = 1).

Діарея. Виникнення діареї під час лікування капецитабін= ом спостерігали у майже 50 % хворих. За результатами мета-аналізу даних, отриманих від більш ніж 4700 пацієнтів у х= оді 14 клінічних досліджень, з підвищеним ризиком розвитку діареї при всіх досліджених комбінаціях статистично достовірно були пов’язані наступні коваріанти: збільшення початкової дози капецитабіну (у грамах), збільшення тривалості лікування (тижні), збільшення віку пацієнта (приріст на 10 років= ), жіноча стать. Зі зниженням ризику розвитку діареї статистично достовірно бу= ли пов’язані наступні коваріанти: зростання кумулятивної дози капецитабіну (0,= 1_*кг) та відносної інтенсивності дози у перші 6 тижнів лікування.

Кардіотоксичність. Окрім вказаних кардіальних побічних реакцій, були зареєстровані насту= пні побічні реакції з частотою менше 0,1 % при монотерапії капецитабіном на осн= ові об’єднаного аналізу даних з безпеки, отриманих від 949 пацієнтів – учасникі= в 7 клінічних досліджень (2 – фази ІІІ і 5 – фази ІІ при метастатичному колоректальному раку та метастатичному раку молочної залози): кардіоміопаті= я, серцева недостатність, шлуночкові екстрасистоли, раптовий летальний наслідо= к.

Енцефалопатія. Окрім указаних побічних реакцій, монотерапія капецитабін= ом на основі об’єднаного аналізу даних з безпеки, отриманих у ході 7 клінічних досліджень, асоціювалась із виникненн= ям енцефалопатії з частотою менше 0,1 %.

Побічні реакції в особливих групах пацієнтів.=

Пацієнти літнього віку. У пацієнтів віком ≥ 60 років, які отримували монотерапію= капецитабін= ом та комбіноване лікування капеци= табіном та доцетакселом, спостерігався підвище= ний ризик частоти виникнення побічних реакцій 3 та 4 ступеня та серйозних побіч= них реакцій, пов’язаних із лікуванням, порівняно з пацієнтами віком < 60 років. У більшої кількості пацієнтів віком ≥ 60 років, які отримували комбіноване лікування капецитабіном та доцетакселом, спостерігалося більш раннє припинення лікування внаслідок побічних реакцій порівняно з пацієнтами віком < 60 років.
Мета-аналіз даних від більш ніж 4700 пацієнтів – учасників 14 клінічн= их досліджень продемонстрував, що у дослідженнях усіх комбінацій з віком (збільшення віку на 10 років) спостерігали статистично достовірне збільшення ризику розвитку долонно-підошовного синдрому<= span style=3D'mso-bidi-font-weight:bold'> та діареї, а також зниження ризику роз= витку нейтропенії.

Стать. Мет= а-аналіз даних від більш ніж 4700 пацієнтів – учасників 14 клінічних досліджень, при об’єднанні даних усіх досліджень, продемонстрував, що жіноча стать статисти= чно достовірно пов’язана з підвищеним ризиком розвитку долонно-під= ошовного синдрому та діареї, а також зниже= нням ризику розвитку нейтропенії.

Пацієнти з порушенням функції нирок. <= /i>У пацієнтів з порушенням функції нирок до початку лікування, які отри= мували монотерапію капецитабіном (з приводу колоректального раку), спостерігалося підвищення частоти побічних реакцій 3= і 4 ступеня, пов’язаних із лікуванням, порівняно з пацієнтами з нормальною функ= цією нирок (36 % – у пацієнтів без порушення функції нирок (N=3D268), 41 % – у п= ацієнтів із нирковою недостатністю легкого ступеня (N=3D257) та 54 % – у пацієнтів з помірною нирковою недостатністю (N=3D59)). У пацієнтів з помірною нирковою недостатністю частіше виникала необхідність у зниженні дози (44 %) порівнян= о з 33 % та   32 % пацієнтів без нирков= ої недостатності та нирковою недостатністю легкого ступеня відповідно, та част= іше спостерігалася передчасна відміна лікування (у 21 % хворих під час перших д= вох курсів) порівняно з 5 % та 8 % у пацієнтів з відсутністю порушення функції нирок та нирковою недостатністю легкого ступеня. <= /p>

Термін придатності. 2 роки.

= <= /p>
= Умови зберігання.

= Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 25 ºС у недоступному для дітей місці.

=

Упаковка. <= o:p>

Таблетки по= 150 мг: по 10 таблеток у блістері, по 3 або 6 блістерів у картонній коробці. По= 60 таблеток у контейнері, по 1 контейнеру у картонній коробці.

Таблетки по= 500 мг: по 10 таблеток у блістері, по 3 або 6 блістерів у картонній коробці. По= 120 таблеток у контейнері, по 1 контейнеру у картонній коробці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник. Гетеро Лабз Лімітед, Індія.

=

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

Юніт-VІ, ТС= ІІС, Формулейшен СЕЗ, Сі № 410 і 411, Полепаллі Віледж, Джадчерла Мандал, Махабу= бнагар-Дістрікт, Телангана, Пін-509301, Індія/Unit-VI, TSIIC, Formulation SEZ, Sy No. 410 &a= mp; 411, Polepally Village, Jadcherla Mandal, Mahaboobnagar-District, Telangana, Pin-509301, India.

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>Доза 1250 мг/м² (2 рази на добу)
&nbs= p; &nbs= p; &nbs= p; Площа поверхні тіла, м²	Повна доз= а &nbs= p; 1250 мг/м= ²	<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>Кількість таблеток 150 мг і/або 500 мг на кожен прийом <= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>(зранку і ввечері)	<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>Знижена доза <= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>(75 %) <= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>950 мг/м²	<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>Знижена доза <= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>(50 %) <= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>625 мг/м²
<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>Доза на <= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>1 прийом, мг	<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>150 мг	<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>500 мг	<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>Доза на 1 прийом, мг	<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>Доза на <= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>1 прийом, мг
≤1,26	<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>1500	<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>-	<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>3	<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>1150	<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>800
1,27-1,38	<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>1650	<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>1	<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>3	<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>1300	<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>800
1,39-1,52	<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>1800	<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>2	<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>3	<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>1450	<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>950
1,53-1,66	<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>2000	<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>-	<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>4	<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>1500	<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>1000
1,67-1,78	<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>2150	<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>1	<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>4	<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>1650	<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>1000
1,79-1,92	<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>2300	<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>2	<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>4	<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>1800	<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>1150
1,93-2,06	<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>2500	<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>-	<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>5	<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>1950	<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>1300
2,07-2,18	<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>2650	<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>1	<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>5	<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>2000	<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>1300
≥2,19	<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>2800	<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>2	<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>5	<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>2150	<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>1450

&nbs= p; &nbs= p; &nbs= p; &nbs= p; Площа поверхні тіла, м²	<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>Доза 1000 мг/м² (2 рази на добу)
<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>Повна доза <= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'> <= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>1000 мг/м²	<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>Кількість таблеток 150 мг і/або 500 мг на кожен прийом <= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>(зранку і ввечері)	<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>Знижена доза <= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>(75 %) <= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>750 мг/м²	<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>Знижена доза <= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>(50 %) <= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>500 мг/м²
<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>Доза на <= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>1 прийом, мг	<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>150 мг	<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>500 мг	<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>Доза на 1 прийом, мг	<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>Доза на <= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>1 прийом, мг
≤1,26	<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>1150	<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>1	<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>2	<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>800	<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>600
1,27-1,38	<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>1300	<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>2	<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>2	<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>1000	<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>600
1,39-1,52	<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>1450	<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>3	<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>2	<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>1100	<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>750
1,53-1,66	<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>1600	<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>4	<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>2	<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>1200	<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>800
1,67-1,78	<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>1750	<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>5	<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>2	<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>1300	<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>800
1,79-1,92	<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>1800	<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>2	<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>3	<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>1400	<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>900
1,93-2,06	<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>2000	<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>-	<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>4	<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>1500	<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>1000
2,07-2,18	<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>2150	<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>1	<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>4	<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>1600	<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>1050
≥2,19	<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>2300	<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>2	<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>4	<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>1750	<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>1100

Ступінь токсичності*	Зміни дози протягом курсу терапії	Корегування дози для наступного циклу (% початкової дози)
Ступінь І=	Дозу не змінювати	Дозу не змінювати
Ступінь I= I
– з першою появою ознак токсичності	Припинити терапію, поки ознаки токсичності не зменшаться до ступеня 0= –1	100 %<= o:p>
– з другою появою ознак токсичності	75 %
– з треть= ою появою ознак токсичності	50 %
– з четвертою появою ознак токсичності	Відмінити препарат <= /p>	не застосовувати
Ступінь I= II
– з першою появою ознак токсичності	Припинити терапію, поки ознаки токсичності не зменшаться до ступеня 0= –1	75 %
– з другою появою ознак токсичності	50 %
– з треть= ою появою ознак токсичності	Відмінити препарат <= /p>	не застосовувати
Ступінь I= V
– з першою появою ознак токсичності	Відмінити препарат або, якщо в інтересах хворого лікування необхідно продовжи= ти, припинити терапію, поки ознаки токсичності не зменшаться до ступеня 0–1	50 %
– з другою появою ознак токсичності	Відмінити препарат	не застосовувати