= ІНСТРУКЦІЯ<= o:p>

для медичного застосування лікарського засобу

КАПЕЦИТАБІН ШИЛПА<= /span>

(CAPECITA= BIN SHILPA)

<= /p>

Склад:<= /b>

дію= ча речовина: капецитабін;

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить капецитабіну 150 мг або 500 = мг;

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -fareast-font-family: "Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:UK;mso-bidi-fon= t-weight: bold'>допоміжні речовини: лактоза безводна, целюлоза мікрокристалічна (Avicel PH 101), натрію кроскармелоза, гіпромелоза, целюлоза мікрокристалічна (Avicel PH 102), магнію стеарат;

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -fareast-font-family: "Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:UK'>плівкова оболонка: для таблеток по 150 мг – Opadry рожевий 03А84408 (гіпромелоза, тальк, титану діоксид (Е 171), заліза ок= сид червоний (Е 172), заліза оксид жовтий (Е 172)); для таблеток по 500 мг – Opadry рожевий 03А84598 (гіпромелоза, тальк, титану діоксид (Е 171), заліза ок= сид червоний (Е 172), заліза оксид жовтий (Е 172)).=

<= /p>
<= /p>
Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості: таблетки по 150 мг світло-роже= вого кольору, капсулоподібної форми, двоопуклі табле= тки, вкриті плівковою оболонкою з тисненням «CAP» з одного боку і «150» з іншого боку;

таблетки по 500 мг темно-рожев= ого кольору, капсулоподібної форми, двоопуклі табле= тки, вкриті плівковою оболонкою з тисненням «CAP» з одного боку і «500» з іншого боку.

Фармакотера= певтична група. Антинеопластичні засоби. Антиметаболіти. Структурні аналоги піримідину.

Код АТХ L= 01B С06.

=

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Капецитабін= – нецитотоксична похідна фторпіримідину карбамату, пероральний попередник цитотоксичної сполу= ки 5-фторурацилу (5-ФУ). Капецитабін активується в декілька ферментних етапів. Фінальне перетворення до 5-ФУ відбувається під = дією тимідинфосфо= рилази у тканині пухлини, а також у здорових тканинах організму, проте, як правило, на низькому рівні. На моделях ракови= х ксенотрансплантатів людини капец= итабін продемонстрував синергічний ефект у комбінації з доцет= акселем, що може бути пов’язано з підвищенням активності тимідинфосфорилази доцетакселем.

Докази свідчать, що метаболізм 5-ФУ анаболічним шляхом блокує реакцію метилювання дезоксиуридилової кислоти до тимідилової кислоти, таким чином перешкоджаючи синтезу дезоксирибонуклеїнової ки= слоти (ДНК). Вбудовування 5-ФУ також пригнічує синтез РНК та протеїнів. Оскільки = ДНК та РНК необхідні для ділення та росту клітин, 5-ФУ може спричиняти дефіцит = тимідину, що сприяє незбалансованому росту та загибелі клітин. Впливи на ДНК та РНК більш виражені у клітинах з більш інтенсивною проліферацією і з вищим рівнем метаболізму 5-ФУ.

Фармакокінетика.

Фа= рмакокінетика капецитабіну була визначена в діапазоні доз 502= -3514 мг/м²/добу. Параметри капецитабіну, = 5'-дезокси-5-фторцитидину (5'-ДФЦТ) та 5'-дезокси-5-фторуридину (5'-ДФУР) на день 1-й і 14-й були подібними. На день 14-й показник AUC 5-ФУ був на 30-35 % вищим. Зниження дози капецитабіну<= /span> призводило до зниження експозиції 5-ФУ більше ніж проп= орційно до дози внаслідок нелінійної фармакокінетики активного метаболіту.

Всмоктування

Пі= сля перорального прийому капецитабін швидко та повн= істю всмоктується, після чого проходить його біотрансформац= ія у метаболіти 5'-дезокси-5-фторцитидин (5'-ДФЦТ) і 5'-ДФУР. Прийом їжі зменшує шви= дкість всмоктування капецитабіну, проте не має значного впливу на величину площі під кривою «концентрація-час» (AUC) 5'-ДФУР і наступного метаболіту 5-ФУ. При призначенні препарату у дозі 1250 мг/м² після прийому їжі на 14-й день максимальні концентрації С<= /span>_m_ах капецитабіну, 5'= -ДФЦР, 5'-ДФУР, 5-ФУ і ФБАЛ становили відповідно 4,67, 3,05, 12,1, 0,95 і 5,46 мкг/мл. Час досягнення максимальної концентрації Т_m_ах дорівнює 1,50, 2,00, 2,00, 2,00 і 3,34 год, = a AUC – 7,75, 7,24, 24,6, 2,03 і 36,3 мкг × год/мл відповідно.

Розподіл

Дослідження плазми людини = in = vitro продемонстрували, що для капецитабіну, 5'-ДФЦТ, 5'-ДФУР і 5-ФУ зв’язок з білками (головним чином з альбуміном) становить відповідно
54 %, 10 %, 62 % і 10 %.

Метаболізм

Метаболізується у печінці під дією карбоксилестерази до метаболіту 5'-ДФЦТ, який потім трансформується в 5'-ДФУР під дією цитидиндезамінази, що знаходиться в основному у печін= ці та пухлинних тканинах. Подальша каталітична активація 5'-ДФУР відбувається за рахунок тимідинфосфорилази. Ферменти, залучені у каталітичну активацію, знаходяться як у пухлинних тканинах, так і в нормальних тканинах, але зазвичай на нижчому рівні. Подальша ферментна біот= расформація капецитабіну до 5-ФУ призводить до вищих концен= трацій у пухлинних тканинах. У випадку колоректальних = пухлин значна частина
5-ФУ локалізується у стромальних клітинах пухли= ни. Після перорального застосування капецитабіну па= цієнтами з колоректальним раком відношення концентрації = 5-ФУ у колоректальних пухлинах до концентрації у приле= глих тканинах становила 3,2 (діапазон від 0,9 до 8,0). Відношення концентрації 5= -ФУ у пухлині до концентрації у плазмі крові становило 21,4 (діапазон від 3,9 до 59,9, N=3D8), в той час як відн= ошення концентрації у здорових тканинах до концентрації у плазмі крові становило 8,9 (діапа= зон від 3,0 до
25,8, N=3D8). При вимірюванні, активність тимідинфосфорилази була у 4 рази вища у первинній колоректальній = пухлині порівняно з прилеглими нормальними тк= анинами. За даними імуногістохімічн= их досліджень більша <= span class=3DSpellE>частина тимідинфосфорилази локалізується у стромальних клітинах пухлини.

Потім 5-ФУ катаболізуєть= ся дигідропіримідиндегідрогеназою (ДПД) з утворенн= ям менш токсичного дигідро-5-фторурацилу (ФУН₂). Дигідропіримідиназа розщеплює піримідинове кільце з утворенням 5-фторуреїдопропіонової кислоти (ФУПК). Кінцевою реакцією є розщеплення = 46;-уреїдопропіоназою ФУПК до α-фтор-β-аланіну (ФБАЛ), що виявляється у сечі. Активність дигідропірим= ідиндегідрогенази обмежує швидкість реакції. Дефіцит ДПД може призвести до зростання токсично= сті капецитабіну.

Виведення

Пер= іод напіввиведення (Т_1/2) капецитабіну, 5'-ДФЦР, 5'-ДФУР, 5-ФУ і ФБАЛ становить відповідно 0,85, 1,11, 0,66, 0,76 і= 3,23 години. Капецитабін та метаболіти капецитабіну в основному виводяться із сечею. Екскреція із сечею – 95,5 %, з калом – 2,6= %. Основним метаболітом у сечі є ФБАЛ, який становить 57 % від прийнятої дози. Приблизно 3 % прийнятої дози виводиться із сечею у незміненому стані.<= /o:p>

Ком= бінована терапія

Не було виявлено впливу = капецитабіну на фармакокінетику доцетакселу та паклітакселу (C_max та AUC) та впливу доцетакселу та пакл= ітакселу на фармакокінетику капецитабіну та 5'-ДФУР.

Фармакокінетика в особливих клінічних групах

По= пуляційний фармакокінетичний аналіз був виконаний після лікування капецитабіном у дозі 1250 мг/м^{2<=
/sup>
двічі на добу 505 пацієнтів з колоректальним раком}. Стать, наявність чи відсутність метастазів у печінку до початку лікування, індекс загального стану пацієнта за Карновс= ьки, концентрація загального білірубіну, сироваткового альбуміну, активність АЛТ і ACT не мали достовірного впливу на фармакокінетику 5'-ДФУР, 5-ФУ і ФБАЛ.

Пацієнти з метастатичним ураженням печінки. Згідно з даними фарм= акокінетичних досліджень у пацієнтів із легким і помірним ступенем порушення функції печінки, зумовленим метастазами, біо= доступність капецитабіну та експозиція 5-ФУ можуть підвищув= атися порівняно з такою у пацієнтів без порушень функції печінки. Дані з фармакокінетики щодо пацієнтів з тяжким порушенням функції печінки відсутні= .

Пацієнти з порушенням функції нирок. При різному ступені (від легкого до тяжкого) ниркової недостатності в онкохворих фармакокінетика незміненого препарату і 5-= ФУ не залежить від кліренсу креатиніну (КК). КК впливає на величину AUC 5'-ДФУР (збільшення AUC на 35 % – при зниженні КК на 50 %) і ФБАЛ (збільшення AUC на= 114 % при зниженні КК на 50 %). ФБАЛ – метаболіт, що не має антипроліферативної активності.

Літній вік. Базуючись на даних популяційного фармакокінетичного аналі= зу, що включав пацієнтів широкого вікового діапазону (27-86 років), з яких 234 пацієнти (46 %) були віком від 65 років, вік не впливає на фармакокінетику 5’-ДФУР і 5-ФУ. AUC ФБАЛ збільшується з віком (збільшення віку н= а 20 % супроводжувалося збільшенням = AUC ФБАЛ на 15 %), що, імовірно, зумовлено зміною функції нирок.

Етнічні фактори. Пі= сля перорального застосування 825 мг/м²капецит= абіну двічі на добу протягом 14 днів у пацієнтів японської національності (N=3D= 18) C_max капецитабіну була нижчою на 36 %, а AUC – = на 24 % порівняно з такою у пацієнтів європеоїдної раси (N=3D22). А також для ФБАЛ, пацієнти японської національності мали C_max капецитабіну нижчу на 25 % і AUC нижчу на 34 % порівняно з пацієнтами європеоїдної раси. Клінічна значущість цієї різниці невідома. Не спостерігається суттєвої різниці в експозиції інших метаболітів (5'-ДФЦТ, 5’-ДФУР і 5-ФУ).

<= /p>

Клінічні характеристики.

Показання.<= /span>

Рак ободової кишки, колоректальний рак:

– = рак ободової кишки, в ад’ювантній терапії після хір= ургічного лікування раку
ІІІ стадії (стадія С за Дьюком);

= – = метастатичний колоректаль= ний рак.

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -fareast-font-family: "Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:UK'>Рак шлунка:

–&nb= sp; препарат для першої лінії лікування розповсюдженого раку шлунка, у комбінац= ії з препаратами на основі платини.

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -fareast-font-family: "Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:UK'>Рак молочної залози:

–&nb= sp; = місцевий розповсюджений або метастатичний рак молочної залози, у поєднанні з доцет= акселом після неефективної хіміотерапії, що включає препарати = антрациклінового ряду;

–&nb= sp; = місцевий розповсюджений або метастатичний рак молочної залози як монотерапія після неефективної хіміотерапії, що включає таксани і препарати антрациклінового ряду, або при наявно= сті протипоказання до терапії антрациклінами.<= /o:p>

Протипоказа= ння.

Тяжкі, у тому числі неочікува= ні реакції на лікування фторпіримідином в анамнезі= . Гіперчутливість до капецитабіну<= /span> або до будь-якого компонента препарату, або фторурацил= у. Відома повна відсутність активності дигідропіримідинде= гідрогенази (ДПД) (див. розділ «Особливості застосування»).

Період вагітності або годуван= ня груддю.

Тяжка лейкопенія, нейтропенія, тромбоцитопенія.

Тяжкі порушення функції печін= ки.

Тяжка ниркова недостатність (кліренс креатиніну < 30 мл/хв).

Одночасний прийом соривудину або його структурних аналогів типу бривудину.

Протипоказання для застосуван= ня будь-якого лікарського засобу, що застосовують у комбінац= ії.

= Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Дослідження взаємодії були виконані лише у дорослих пацієнтів.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами

Субстрати цитохрому Р450 2С9.

Дослідження щодо взаємодії капецитабіну та інших препаратів, що метаболізуються ізоферментом 2С9 системи цитохрому Р450, за винятком в= арфарину, не проводили. Необхідно з обережністю призначати капец= итабін із цими препаратами (наприклад з фенітоїном).

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -fareast-font-family: "Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:UK'>Антикоагуля= нти кумаринового ряду.

Капецитабін= посилює еф= екти непрямих антикоагулянтів (варфарин і фенпрокумон), що може призвести до порушення показник= ів згортання і виникнення кровотеч через декілька днів або місяців від початку терапії капецитабіном, і в окремих випадках – протягом одного місяця після закінчення терапії капеци= табіном. За даними клінічних досліджень, після одноразового введення S-варфарину в дозі 20 мг застосування капецитабіну призводило до збільшення AUC варфарину на 57 % і MHO на 91 %. Оскільки метаболізм = R-варфарину не порушувався, вказане свідчить= , що капецитабін пригнічує ізофермент
2С9 та не впливає на ізоферменти 1А2 та 3А4. У пацієнтів, які одночасно приймають капецитабін і пероральні антикоагулян= ти – похідні кумарину, необхідно проводити детальний моніторинг показників згорт= ання крові (міжнародний коефіцієнт нормалізації або протром= біновий час) і підбирати дозу антикоагулянта.

Фенітоїн.

При одночасному застосуванні = капецитабіну та фенітоїну повідомляли про окремі випадки підвищення концентрації фенітоїну у плазмі крові, що супроводжувалися виникненням симптомів інтоксикації фенітоїном. У пацієнтів, які приймають капецитабін одночасно з фенітоїном, рекомендується регулярно контролювати концентрацію фенітоїну у плазмі. <= o:p>

Фолінова кислота/фолієва кислота.

Фолінова кислота суттєво не впливає на фармакокінетику капецитабіну та його метаболітів. Однак фолінова кислота вплива= є на фармакодинаміку препарату Капеци= табін Шилпа, що може призвести до збільшення токсично= сті капецитабіну: максимальна перено= сима доза капецитабіну у режимі монотерапії при переривчастій схемі дозування становить 3000 мг/м² на добу, а при комбінованому застосуванні з фоліновою кисл= отою (30 мг перорально двічі на добу) – лише 2000 мг= /м² на добу. Підвищена токсичність можлива при переході з 5-FU/LV на схему лікування капецитабіном. Це також може спостері= гатися при застосуванні фолієвої кислоти з метою усуне= ння дефіциту фолієвої кислоти через схожість між фоліновою та фолієвою кис= лотами.

Соривудин і його аналоги.

У літературі описана клінічно значуща взаємодія між соривудином та 5-ФУ у рез= ультаті пригнічення = дигідропіримідиндегідрогенази соривудином. Така взаємодія потенційно може призвести до летального посилення токсично= сті фторпіримідинів. Тому Капецитабі= н Шилпа не можна одночасно застосовувати із соривудином або його структурними аналогами на зразок= бривудину (див. розділ «Протипоказання»). Період між початком терапії капецитабіном та закінченням лікування соривудином або його структурними ана= логами має становити щонайменше 4 тижні.

Антациди.

Вивчали вплив антацидів, що містять алюмінію та магнію гідроксид, на фармакокінетику капецитабіну. Антациди, що містять алюмінію та магнію гідрокс= ид, незначно підвищують концентрації капецитабіну та одного його метаболіту (5'-ДФЦР) у плазмі крові; на три основних метаболіти (5'-ДФУР, 5-ФУ і ФБА) капецитабіну вони не впли= вають.

Алопуринол<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -fareast-font-family: "Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:UK'>.

Спостерігалася взаємодія між = алопуринолом та 5-фторурацилом з можливим зниженням ефективності 5-фторурацилу. У зв’язку з цим слід уникати одночасного застосування капецитабіну та алопуринолу.

Інтерферон альфа.

Максимальна переносима доза лікарського засобу Капецитабін Шилпа становить
2000 мг/м² на добу при комбінованому застосуванні з інтерфероном альфа-2а (3 млн МО/м² на добу) порівняно з 3000 мг/м²= на добу при застосуванні капецитабіну в режимі монотерапії.

Променева терапія.

Максимальна переносима доза капецитабіну в режимі монотерапії при переривчастій схемі дозування становить 3000 мг/м² на добу, = при комбінованому застосуванні з променевою терапією раку прямої кишки – 2000 м= г/м² на добу при безперервному курсі променевої терапії або щоденному 6-тижневому курсі променевої терапії у період з понеділка по п’ятницю.

Оксаліплатин.

При комбінованому застосуванн= і капецитабіну та оксаліплатину з або без бевацизумабу не відзначено клінічно зна= чущої різниці в експозиції капецитабіну або його метаболітів, вільної платини і сумарної платини.

Бевацизумаб= .

Не відзначено клінічно значущ= ої дії бевацизумабу на фармак= окінетичні параметри капецитабіну і його метаболітів прису= тності при наявності оксаліплатину. =

Взаємодія «= лікарський засіб – їжа»

Оскільки наявні дані щодо без= пеки та ефективності базуються на застосуванні капецитабіну= з їжею, рекомендується приймати препарат Капецитабін Шилпа з їжею. Прийом лікарського засобу Капецитабін Шилпа з їжею призводить до сповільнення швидкос= ті всмоктування капецитабіну.

Особливості застосування.

Токсична дія, що залежить від дози.

Токсична дія, що залежить від дози виражається у діареї, болю у животі, нудоті, стоматиті, долонно-підошовному синдромі (до= лонно-підошовні шкірні реакції, долонно-підошовна еритродизестезія). Більшість побічних реакцій оборотні і не потребують повної відміни препарат= у, хоча може виникнути необхідність у корекції дози або тимчасовій відміні препарату.

Діарея. За пацієнтами з тяжкою діареєю слід уважно спостерігати, проводячи їм= регідратацію і відновлення втрати електролітів при дегідратації. Можуть бути призначені стандартні протид= іарейні препарати (наприклад, лоперамід). Діарея ІІ сту= пеня за критеріями Національного онкологічного інституту Канади (NCIC СТ= С, версія 2) визначається як збільшення кількості дефекацій до 4-6 разів на до= бу або дефекації вночі; діарея ІІІ ступеня – як збільшення кількості дефекацій= до 7-9 разів на добу або нетримання калу і мальабсорбція<= /span>. Діарея IV ступеня визначається як збільшення кількості дефекацій ≥10/добу або масивна діарея з домішками крові, або необхідність призначення парентеральних вливань. При необхідності дозу препарату слід зменшити (див. розділ «Спосіб застосування= та дози»).

Дегідратація. Необхідно попереджувати розвиток дегідратації та здійснювати корекцію дегідратації у разі її виникнення. Дегідратація може швидко розвинутись у пацієнтів з анорексією, астенією, нудотою, блюванням або діареєю. Дегідратація може спричинити гост= ру ниркову недостатність, особливо у пацієнтів з уже існуючим порушенням функц= ії нирок або якщо капецитабін застосовувати одноча= сно з лікарськими засобами з відомою нефротоксичною д= ією. Гостра ниркова недостатність у результаті дегідратації може бути потенційно летальною. = При появі дегідратації ІІ ступеня (або вище) терапію капецитабін= ом слід необхідно негайно припинити та провести корекцію дегідратації. Відновл= ення лікування можливе при адекватній корекції дегідратації та корекції/контролі причин преципітації (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Корекцію д= ози у разі виникнення преципітуючих побічних явищ проводити у разі необхідності.

Долонно-підошовний синдром

Долонно-підошовний синдром також відомий як долонно-підошовні шкір= ні реакції або долонно-підошовна еритродизестезія, або периферична еритема, спричинена хіміотерапією. Дол= онно-підошовний синдром І ступеня не порушує щоденної активності пацієнта і проявляється онімінням, парестезіями, дизестезіями, поколюва= нням, безболісним набряком або почервонінням долонь та/або підошов і/або дискомфо= ртом.

Долонно-підошовний синдром ІІ ступеня проявляється болісним почервонінням і набряками кисті рук і/або підошов; спричинений цими проявами дискомфорт порушує щоденну активні= сть пацієнта.

Долонно-підошовний синдром ІІІ ступеня визначається як волога десквамація, утворення виразок, поява пухирів і гострий біль долонь і/або підошов, і/або тяжкий дискомфорт,= що не дає можливості пацієнтам працювати або займатися повсякденною діяльністю= . Персистуючий або тяжкий долонно<= /span>-підошовний синдром (ступеня ІІ або вище) може зрештою привезти до втрати відбитків пальців, що може вплинути на ідентифікацію пацієнта. У разі появи долонно-підошовного синдрому ІІ або ІІІ ступеня прийо= м капецитабіну слід припинити до зникнення симптомів аб= о їх зменшення до І ступеня; при наступній появі синдрому ІІІ ступеня дозу капецитабіну потрібно зменшити. Пацієнтам, які одноча= сно отримують капецитабін і ци= сплатин, застосування вітаміну B₆(піридоксин) не рекомендується з метою симптоматичного або вторинного профілактичного лікування долонно-підошовного синдрому, оскільки опубліковані дані свідчать, що це може призвести до зниж= ення ефективності цисплатину. Деякі дані свідчать про те, що декспантенол ефективний д= ля профілактики долонно-підошовного синдрому у пацієнтів, які отримували капецитабін= .

Кардіотоксичність<= /span>.

Спектр к= ардіотоксичності при лікуванні капецитабіном аналогічний такому = при застосуванні інших фторпіримідинів і включає ін= фаркт міокарда, стенокардію, аритмії, кардіогенний шо= к, раптову смерть, зупинку серця, серцеву недостатність і зміни ЕКГ (включаючи дуже рідкісні випадки подовження інтервалу QT). Ці побіч= ні ефекти частіше характерні для пацієнтів з ішемічною хворобою серця. При застосуванні капецитабіну були повідомлення про випадки серцевих аритмій (включаючи фібриляцію шлуночків, піруетну шлуночкову тахікардію, брадикардію), стенокарді= ї, інфаркту міокарда, серцевої недостатності, кардіоміопа= тії. При призначенні терапії капецитабіном пацієнтам= із клінічно значущим захворюванням серця, аритміями і стенокардією необхідно виявляти обережність.

Гіпо- або гі= перкальціємія.

Під час лікування капецитабіном повідомляли про гі= по- або гіперкальціємію.

Захворювання центральної або периферичної нервової системи.

При призначенні лікарського засобу Капецитабін Шилпапацієнтам із захворюванням центральної або периферичної нервової системи, наприклад, метастазами у головний мозок або н= ейропатією, необхідно виявляти обережність.

Цукровий діабет або порушення рівня електролітів.

При призначенні препарату Капецитабін Шилпа пацієнт= ам із цукровим діабетом або порушенням рівня електролітів необхідно проявляти обережність, оскільки застосування капецитабіну= може призводити до погіршення їх перебігу.

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -fareast-font-family: "Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:UK'>Антикоагуля= нти – похідні кумарину.

У дослідженні взаємодії з одноразовим застосуванням варфарину спостерігал= ося суттєве збільшення середньої величини площі під кривою «концентрація-час» (= AUC) S-варфарину (на 57 %), що свідчить про наявн= ість взаємодії, вірогідно, у результаті пригнічення капецит= абіном ізоферментом 2С9 системи цитохрому Р450. У пацієнтів, які одночасно приймаю= ть капецитабін і пероральні антикоагулянти – похідні кум= арину, необхідно проводити детальний моніторинг показників згортання крові (міжнар= одне нормалізоване співвідношення або протромбіновий= час) і підбирати дозу антикоагулянту.

Порушення функції печінки.

У зв’язку з відсутністю даних= з безпеки та ефективності у пацієнтів з порушенням функції печінки застосуван= ня капецитабіну необхідно ретельно = моніторувати у пацієнтів з порушенням функції печінки легкого та середнього ступеня тяжкості, незалежно від наявності або відсутності метастазів у печінку. Якщ= о в результаті лікування капецитабіном спостерігаєт= ься гіпербілірубінемія, що перевищує верхню межу норми бі= льш ніж у 3 рази, або підвищується активність печінкових амінотрансфераз (АЛТ, = ACT) більше ніж у 2,5 раза порівняно з верхньою межею норми, застосування капецитабіну слід призупини= ти. Лікування капецитабіном як монотерапією можна відновити при зниженні рівня білірубіну і активності печінкових трансаміназ нижче за вказані межі. =

Порушення функції нирок.

Частота виникнення побічних реакцій ІІІ та ІV ступеня у пацієнтів з поруше= нням функції нирок помірного ступеня тяжкості (кліренс креатиніну – 30-50 мл/хв) підвищена порівняно з такою у загальній групі пацієнтів. =

Дефіцит = дигідропіримідиндегідрогенази (ДПД).

Іноді внаслідок дефіциту активності ДПД спостерігалася неочікувана тяжка токсичність (наприклад, стоматит, діарея, запалення слизових оболонок, нейтропенія та нейротоксичність), пов’язана з 5-фторурацилом (5-ФУ).=

У пацієнтів з низькою активністю ДПД або відсутністю активності ДПД, ферменту, який бере участь у розщепленні фторурацилу, існує підвищений ризик виникнення тяжких, небезпечних для життя або летальних побічних реакцій, спричинених фторурацилом. Хоча дефіцит ДПД неможливо встановити т= очно, відомо, що у пацієнтів з певними гомозиготними або деякими комбінованими гетерозиготними мутаціями в генетичному локусі DPYD, які можуть спричинити повну або практично повну відсутність ферментної активності ДПД (за визначе= нням лабораторних аналізів), спостерігається найвищий ризик небезпечної для життя або летальної токсичності, і таким пацієнтам не слід призначати терапію капецитабіном (див. розділ «Протипоказання»). Для пац= ієнтів з повною відсутністю активності ДПД немає дози з доведеною безпекою. <= /o:p>

Порушення функції нирок може призвести до підвищення рівня сечовини в крові з ризиком помилкової діагнос= тики дефіциту ДПД у пацієнтів з помірними порушеннями функції нирок. Застосуванн= я капецитабіну протипоказане пацієнтам з тяжкою нирковою недостатністю (див. розділ «Протипоказання»).

Пацієнтів з частковим дефіцитом ДПД (зокрема з гетерозиготні мутації гена DPYD) і якщо вважають, що користь застосування <= span class=3DSpellE>капецитабіну переважає ризики (враховуючи доцільність призначення альтернативних режимів хіміотерапії не на основі фторпіримідину), слід лікувати з надзвичайною обережн= істю та проводити частий моніторинг із корекцією дози залежно від токсичності. І= снує недостатньо даних, щоб рекомендувати певну дозу пацієнтам з частковою активністю ДПД за результатами проведення специфічного тесту.

У пацієнтів з нерозпізнаним дефіцитом ДПД, яких лікували капецитабіном, мож= уть спостерігатися прояви загрозливої для життя токсичності, подібні до гострого передозування (див. розділ «Передозування»). У разі гострої токсичності ІІ-= IV ступеня лікування слід негайно відмінити. Слід розглянути питання про остаточну відміну лікування, базуючись на клінічній оцінці виникнення, тривалості та тяжкості спостережуваної токсичності.

Офтальмологічні ускладнення.

Стан пацієнтів слід ретельно контролювати щодо офтальмологічних ускладнень, таких як кератит або порушен= ня з боку рогової оболонки, особливо при наявності порушень з боку органів зору в анамнезі. При клінічній необхідності слід розпочати лікування порушень зору= .

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -fareast-font-family: "Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:UK;mso-bidi-fon= t-weight: bold'>Тяжкі шкірні реакції.

Зас= тосування препарату Капецитабін Шилп= а може спричинити тяжкі шкірні реакції, такі як синдром Стіве= нса-Джонсона та токсичний епідермальний некроліз. Слід остат= очно припинити застосування капецитабінупацієнтам, у яких розвинулися тяжкі шкірні реакції у період застосування препарату.

Оскільки препарат як допоміжну речовину містить безводну лактозу, пацієнтам із вродженою непереносимістю галактози, дефіцитом лактази Лаппа, порушенням всмоктування глюкози-галактози не с= лід застосовувати лікарський засіб Капецитабін Шилпа.

Утилізація невикористаного препарату та препарату із простроченим терміном придатності: надходження лікарського засобу у зовнішнє середовище необхідно звести до мінімуму. Лікарський засіб не слід викидати у стічні води і побутові відходи. Для утилізації необхідно використовувати так звану «систему збору відходів» при наявності такої.

Панкреатит.=

У літературі є повідомлення про випадки панкреатиту після застосування = капецитабіну.

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -fareast-font-family: "Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:UK'>Застосуванн= я у період вагітності або годування груддю.

Жінки репродуктивного віку/контрацепція у чоловіків та жінок

Жінкам репродуктивного віку слід порадити запобігати вагітності протягом лікування= капецитабіном. При настанні вагітності протягом лікув= ання слід роз’яснити пацієнтці потенційний негативний вплив на плід. Слід застосовувати ефективні методи контрацепції протягом лікування.<= /span>

Вагітність<= /u>

Застосування капецитабіну вагітним не вивчали, однак можна припустити, що застосування препарату Капецитабін Шилпа може бу= ти шкідливим для плода при застосуванні вагітним. У дослідженнях репродуктивної токсичності у тварин капецитабін спричиняв ембріолетальність та тератогенні= сть, які є очікуваними ефектами похідних фторпіримідину. У період вагітності не слід застосовувати лікарський засіб Капецитабін Шилпа.

Годування груддю

Невідомо, чи проникає капецитабін у грудне молоко людини. У грудному молоці= лактуючих мишей були вияв= лені значні кількості капецитабіну та його метаболіт= ів. Тому при лікуванні лікарським засобом Капецитабін Шилпа рекомендується припинити грудне годування.=

Фертильність

Відсутні дані про вплив капецитабінуна фертильність. У дослідженнях на твар= инах спостерігався вплив на фертильність.

<= /p>
Здатність впливати на швидкіс= ть реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Препарат має незначний або помірний вплив на здатність керувати транспортними засобами та працювати зі складними механізмами. Лікарський засіб Капецитабін Шилпа може спричинити запаморочення, слабкість і нудоту.

=

Спосіб застосування та дози.

Лікарський засіб Капецитабін Шилпа⁼може призначати лише кваліфікований лік= ар, який має досвід застосування антинеопластичних лікарських засобів. Для всіх пацієнтів рекомендований ретельний моніторинг протягом першого циклу лікування.

Лік= ування слід відмінити при прогресуванні захворювання або розвитку неприйнятної токсичності.

Препарат приймати перорально, не пізніше ніж через 30 хвилин після вжив= ання їжі, запиваючи водою.

Мон= отерапія

Рак ободової кишки, коло= ректальний рак та рак молочної залози. Рекомендована початкова добова доза препарату Капецитабін Шилпа як ад’ювантної тера= пії становить 2 500 мг/м² поверхні тіла і застосовується у вигл= яді тритижневих циклів: приймати щодня протягом 2 тижнів, після чого робити тиж= неву перерву. Сумарну добову дозу капецитабіну розпо= діляти на два прийоми (по 1250 мг/м² поверхні тіла зранку і ввечері). Рекомендована загальна тривалість ад’ювантної т= ерапії у пацієнтів з раком ободової кишки ІІІ стадії становить 6 місяців.

Ком= бінована терапія

Рак молочної залози. У комбінації з доцетакселом рекомендована початкова доза для лікування метастатичного раку молочної залози становить = по 1250 мг/м²= 2 рази на добу протягом 2 тижнів з подаль= шою тижневою перервою (у поєднанні з доцетакселом 75 мг/м²1 раз на 3 тижні у вигляді внутрішньовенної інфузії). Премедикацію пероральними кортикостероїдами, такими як дексаметазон= , слід проводити перед введенням доцетакселу відп= овідно до інструкції для застосування доцетакселу паці= єнтам, які отримують комбінацію капецитабін плюс доцетаксел.

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -fareast-font-family: "Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:UK;mso-bidi-fon= t-weight: bold'>Рак ободової кишки, колоректальний рак, <= /span>рак шлун= ка. У режимі комбінованого лікування початкову дозу ка= пецитабіну необхідно зменшити до 800–1000 мг/м² 2 рази на добу протягом 2 тижнів з подальшою тижневою перервою або до 625 мг/м² 2 рази на добу при безперервному застосуванні. При комбінації з іринотеканом (20= 0 мг/м² в день 1-й) рекомендована початкова доза становить 800 мг/м^{2 2 рази на добу протягом 2 тижнів з}подальшою тижневою перервою. Включення бевацизумабу у схему комбінованого лікування не впливає на початкову дозу капецитабін= у.

Протиблювотні за= соби та премедикацію для забезпечення адекватної гідратації слід призначати пацієнтам, які отримують терапію капецитабіном у комбінації з цисплатином або оксаліплатином перед введенням цисплатину відповідно до інстру= кції для застосування цисплатину та оксаліплатину. Загальна рекомендована тривалість ад’ювантної т= ерапії у пацієнтів з раком ободової кишки ІІІ стадії становить 6 місяців.

Дозу препарату Капецитабін Шилпа розрахо= вувати залежно від площі поверхні тіла.

У таблицях 1, 2 наведено розрахунки стандартної та зниженої (див. «Корекція дози у процесі лікування= ») початкової дози препарату Капецитабін Шилпа 1250 мг/м² або
1000 мг/м².

Таблиця 1

Роз= рахунки стандартної та зниженої початкової дози лікарського засобу Капецитабін Шилпа 1250 мг/м² залежно в= ід площі поверхні тіла

Доза 1250 мг/м² (2 рази на добу)

&= nbsp;

&= nbsp;

&= nbsp;

Площа поверхні тіла, м²<= span lang=3DUK style=3D'font-size:10.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>

Повна доза

1250 мг/м²

Кількість таблеток 150 мг та/або 500 мг на кожен прийом

(зранку і ввечері)

Знижена д= оза

(75 %)

950 мг/м<= sup>2

Знижена д= оза

(50 %)

625 мг/м<= sup>2

Доза на <= o:p>

1 прийом,= мг

150 мг

500 мг

Доза на 1 прийом, мг

Доза на <= br> 1 прийом, мг

≤1,26

1500=

-

3

1150=

800<= /o:p>

1,27-1,38=

1650=

1

3

1300=

800<= /o:p>

1,39-1,52=

1800=

2

3

1450=

950<= /o:p>

1,53-1,66=

2000=

-

4

1500=

1000=

1,67-1,78=

2150=

1

4

1650=

1000=

1,79-1,92=

2300=

2

4

1800=

1150=

1,93-2,06=

2500=

-

5

1950=

1300=

2,07-2,18=

2650=

1

5

2000=

1300=

≥2,19

2800=

2

5

2150=

1450=

Таб= лиця 2

Роз= рахунки стандартної та зниженої початкової дози лікарського засобу Капецитабін Шилпа 1000 мг/м² залежно в= ід площі поверхні тіла

Площа поверхні тіла, м²=

Доза 1000 мг/м² (2 рази на добу)

Повна доз= а

&nbs= p;

1000 мг/м= ²

Кількість таблеток 150 мг та/або 500 мг на кожен прийом

(зранку і ввечері)

Знижена д= оза

(75 %)

750 мг/м<= sup>2

Знижена д= оза

(50 %)

500 мг/м<= sup>2

Доза на 1 прийом, мг

150 мг

500 мг

Доза на 1 прийом, мг

Доза на 1 прийом, мг

≤1,26

1150=

1

2

800<= /o:p>

600<= /o:p>

1,27-1,38=

1300=

2

2

1000=

600<= /o:p>

1,39-1,52=

1450=

3

2

1100=

750<= /o:p>

1,53-1,66=

1600=

4

2

1200=

800<= /o:p>

1,67-1,78=

1750=

5

2

1300=

800<= /o:p>

1,79-1,92=

1800=

2

3

1400=

900<= /o:p>

1,93-2,06=

2000=

-

4

1500=

1000=

2,07-2,18=

2150=

1

4

1600=

1050=

≥2,19

2300=

2

4

1750=

1100=

Корекція дози у процесі лікув= ання

Загальні рекомендації

Явища токсичності при застосуванні капецитабіну можна усунути симптоматичною терапією та/або зміною дози препарату К= апецитабін Шилпа (перервавши лікування чи зменшивши дозу препарату). Якщо дозу довелося зменшити, надалі її не збільшувати.

При явищах токсичності, які, на думку лікаря, малоймовірно можуть бути серйозни= ми або можуть загрожувати життю, наприклад, алопеція, зміна смакових відчуттів, зміни нігтів, застосування препарату можна продовжувати в тій самій дозі, не перериваючи лікування та не зменшуючи дозу препарату.

Пацієнтів, які отримують лікування препаратом Капецитабін Шилпа, необхідно попередити, що лікування потрібно припинити у разі розвитку помір= них або тяжких токсичних реакцій. Якщо через токсичні явища було пропущено кілька прийомів капеци= табіну, то пропущені дози не потрібно застосовувати додатково.

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -fareast-font-family: "Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:UK'>Гематологіч= на токсичність

Пац= ієнтам із початковим рівнем нейтрофілів <1,5 ×= ; 10⁹/л і/або тромбоцитів <100 × 10⁹/л не можна призначати тера= пію капецитабіном. Терапію слід призупинити, якщо у ході лікування під час позапланових лабораторних досліджень виявлено зниження рі= вня нейтрофілів <1,0 × 10⁹/л або тромбоцитів <75 × 10⁹/л.

Нижче наводяться рекомендації щодо зміни дози у разі токсичних явищ відповідно до критеріїв ознак токсичності. Критерії розроблені Національним онкологічним інститутом Канади (NCIC СТС, версія 1).

Та= блиця 3

Сх= ема зниження дози лікарського засобу Капецитабін Шилпа(3-тижневий цикл або безперервне лікування)

Ступінь токсичності*

Зміни дози протягом курсу терапії

Корегування дози для наступ= ного циклу (% початкової дози)

Ступінь І

Дозу не змінювати

Дозу не змінювати

Ступінь II

– з першою появою ознак токсичності=

Припинити терапію, поки ознаки токсичності не зм= еншаться до ступеня 0-1

100 %

– з другою появою ознак токсичності <= /o:p>

75 %

– з третьою появою ознак токсичності =

50 %

– з четвертою появою ознак токсичності

Відмінити препарат

не застосовувати

Ступінь III

– з першою появою ознак токсичності=

Припинити терапію, поки ознаки токсичності не зм= еншаться до ступеня 0-1

75 %

– з другою появою ознак токсичності <= /o:p>

50 %

– з третьою появою ознак токсичності =

Відмінити препарат

не застосовувати

Ступінь IV

– з першою появою ознак токсичності=

Відмінити препарат або, якщо в інтересах пацієнта лікування необхідно продовжити, припинити терапію, п= оки ознаки токсичності не зменшаться до ступеня 0= -1

50 %

– з другою появою ознак токсичності

Відмінити препарат

не застосовувати

* відповідно до загальних критеріїв токси= чності (версія 1) групи спеціалістів з клінічних досліджень Національного інституту раку Канади (NCIC CTG) або загальних критеріїв оцінки ступеню тяжкості побі= чних реакцій (CTCAE) програми оцінки терапії раку Національного інституту раку С= ША, версія 4.0. Інформацію щодо долонно-підошовного синдрому і гіпербілірубінемії див. у розділі «Особливості застосування».

Зміна дози у разі виникнення = явищ токсичності при застосуванні капецитабіну протя= гом тритижневого циклу у комбінації з = іншими лікарськими засобами

Зм= іну дози при виникненні явищ токсичності при застосуванні капецитабіну протягом
тритижневого циклу у комбінації з іншими лікарськими засобами необхідно проводити відповідно до таблиці 3 для капецитабіну та відповідно до інструкцій для медичного застосування інших лікарських засобі= в.

На початку курсу лікування при необхідності відстрочення терапії препаратом = Капецитабін Шилпа або= іншим лікарським засобом слід відтермінувати також призначення інших препаратів до періоду можливості призначення всіх компонентів схеми.

При виникненні токсичних явищ під час лікування, які, на думку лікаря, не пов’я= зані із застосуванням капецитабіну, терапію <= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -fareast-font-family: "Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:UK'>препаратом = Капецитабін Шилпа нео= бхідно продовжувати та провести корекцію дози інших лікарських засобів-компонентів схеми відповідно до інструкцій для медичного застосування.

У = разі необхідності відміни інших лікарських засобів-компонентів схеми лікування <= /span>капецитабіном м= ожна продовжити при досягненні необхідних умов для повторного призначення= препарату = Капецитабін Шилпа.

Ук= азані рекомендації стосуються всіх показань для застосування та всіх груп пацієнт= ів.

Зміна дози при виникненні явищ токсичності при безперервному режимі застосування капе= цитабіну у комбінації з іншими лікарськими засобами

Зм= іну дози при виникненні явищ токсичності при безперервному режимі застосування = капецитабіну у комбінації з іншими лікарськими засоба= ми необхідно проводити відповідно до таблиці 3 для капеци= табіну та відповідно до інструкцій для медичного застосування інших лікарських засобів.

Корекція дози в особливих випадках

Пацієнти з порушеннями функції печінки

Даних з безпеки та ефективнос= ті для пацієнтів з порушенням функції печінки недостатньо для надання рекоменд= ацій щодо корекції дози. Немає інформації про порушення функції печінки внаслідок цирозу або гепатиту.

Пацієнти з порушеннями функції нирок

Капецитабін= протипоказ= аний пацієнтам з порушенням функції нирок тяжкого ступеня (кліренс креатиніну ни= жче 30 мл/хв за Кокрофтом-Голтом на початковому рів= ні). Частота виникнення побічних реакцій ІІІ або ІV= ступенів у пацієнтів з помірним порушенням функції нирок (кліренс креатиніну 30-50 мл/= хв на початковому рівні) підвищується порівняно з таким у загальній популяції.= Для пацієнтів із початковою помірною нирковою недостатністю рекомендовано зменшити початкову дозу д= о 75 % від стандартної
(1250 мг/м²). Для пацієнтів із початковою помірною нирковою недостатністю зниження початкової дози 1000 мг/м² не потрібне. Пацієнтам з нирковою недостатністю легкого ступеня тяжкості (кліренс креати= ніну 51-80 мл/хв) корекція початкової дози не потрібна.

Рекомендується ретельний моніторинг та негайне переривання лікування при виникненні побічних явищ ІІ, ІІІ або ІV ступенів, а також подальше коригування дози відповідно до таблиці 3. П= ри зниженні рівня креатиніну менше 30 мл/хв терапію капец= итабіном слід припинити. Рекомендації щодо корекції дози при помірній нирковій недостатності однакові як при монотерапії капецитабіном, так і при комбінованій терапії. <= /o:p>

Пацієнти літнього віку

Коригування початкової дози п= ри монотерапії капецитабіном= не потрібне. Проте у пацієнтів віком ≥ 60 років побічні реакції ІІІ та І= V ступенів, пов’язані з лікуванням, розвивалися частіше, ніж у молодших пацієнтів.

При застосуванні капецитабіну в комбінації з іншими лікарськими засоба= ми у пацієнтів літнього віку (≥ 65 років) відзначалася більша частота побі= чних реакцій ІІІ та ІV ступенів токсичності, які призвели до відміни лікування, порівняно з пацієнтами молодшого віку. Рекомендується ретельний моніторинг стану пацієнтів віком ≥ 60 років.=

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -fareast-font-family: "Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:UK'>При лікуван= ні препаратом Капецитабін Шил= па у комбінації з доцетакселом у пацієнтів віком понад 60 років відзначалося збільшення частоти побічних реакцій ІІІ т= а ІV ступенів токсичності. Пацієнтам цієї вікової категорії при комбінованомій терапії капецитаб= іном та доцетакселом рекомендується зменшити початко= ву дозу препарату Капецитабін Шилпа до 75 % (950 мг/м² двічі на добу). При відсутності явищ токсично= сті при лікуванні пацієнтів віком ≥ 60 років зниженою початковою дозою капецитабіну у комбінації з доце= такселем дозу капецитабіну можна поступово збільшити до = 1250 мг/м²двічі на добу.

<= /p>
<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -fareast-font-family: "Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:UK'>Діти.<= /o:p>

Безпеку та ефективність капецитабіну для дітей не вивчали.<= /p>

Передозуван= ня.

Сим= птоми гострого передозування: нудота, блювання, діарея, мукозит, подразнення шлунково-кишкового тракту та кровотечі, а також пригнічення кісткового мозку. Лікування повинно включати стандартні терапевтичні та підтримуючі заходи з метою корекції клінічних проявів та запобігання можлив= их ускладнень.

<= /p>
Побічні реа= кції.

Рез= юме профілю безпеки

Заг= альний профіль безпеки базується на основі даних більше 3000 пацієнтів, які отриму= вали лікування капецитабіном у режимі монотерапії або в комбінації з різними схемами хіміотерапії для різних показань для застосування. Профіль безпеки монотерапії капецитабін= ом при метастатичному раку молочної залози, метастатичному колоректальному раку та раку ободової кишки в ад’ювантній терапії є порівнянним. =

Най= частішими та/або клінічно значущими побічними реакціями, пов’язаними з лікуванням, бу= ли реакції з боку шлунково-кишкового тракту (діарея, нудота, блювання, біль у животі, стоматит), долонно-підошовний синдром (= долонно-підошовна еритродизестез= ія), слабкість, астенія, анорексія, кардіотоксичність, прогресування порушення ниркової функції у пацієнтів з нирковою недостатніс= тю, тромбоз/емболія.

Для опису частоти побічних реакцій використовують наступні категорії: дуже часто (≥1/10), = часто (від ≥1/100 до <1/10), не= часто (від ≥1/1000 до <1/100), рідко (від ≥1/10000 до <1/1000), дуже рідко (<1/10000). У кожній групі за частотою побічні реакції зазначені у поряд= ку зменшення проявів.

Монотерапія капецитабіном

Ниж= че наведені побічні реакції, пов’язані з монотерапією капецитабіном, на основі об’єднаного аналізу даних бе= зпеки, одержаних у ході трьох основних досліджень з участю 1900 пацієнтів (М66001,= SO146= 95 та SO147= 96). Побічні реакції внесені у відповідну групу за частотою згідно з загальною частотою в об’єднаному аналізі.

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -fareast-font-family: "Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:UK;mso-bidi-fon= t-weight: bold'>Інфекції та інвазії: час= то – герпес (ві= русна інфекція), назофарингіт, інфекції нижніх дихаль= них шляхів; нечасто – сепсис, інфекції сечових шляхів, целюліт (запалення пух= кої сполучної тканини), тонзиліт, фарингіт, кандидоз ротової порожнини, грип, гастроентерит, грибкова інфекція, інфекція, абсцес зубів.

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -fareast-font-family: "Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:UK;mso-bidi-fon= t-weight: bold'>Доброякісні, злоякісні та неуточнені новоутворення: нечасто – ліпома. <= /span>

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -fareast-font-family: "Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:UK;mso-bidi-fon= t-weight: bold'>З боку системи крові та лімфатичної системи: часто – анемія, нейтропенія; нечасто – фебрильна нейтропенія, панцитопенія<= /span>, гранулоцитопенія, тромбоцитопені= я, лейкопенія, гемолітична анемія, збільшення міжнародного нормалізованого співвідношення (МНС)/подовження протромбінового= часу.

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -fareast-font-family: "Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:UK;mso-bidi-fon= t-weight: bold'>З боку імунної системи: неч= асто – реакції підвищеної чутливос= ті; рідко – ангіоневротичний = набряк.

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -fareast-font-family: "Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:UK;mso-bidi-fon= t-weight: bold'>З боку обміну речовин, метаболізму: дуже часто – анорексія; часто – дегідра= тація, зменшення маси тіла; нечасто – цукровий діабет, гіпокаліємія, розлади апетиту, зниження апетиту, гіпертригліцеридемія.

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -fareast-font-family: "Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:UK;mso-bidi-fon= t-weight: bold'>Психічні розлади: ча= сто – безсоння, депресія; нечасто – сплутаність свідомості, гострий тривож= ний стан з реакцією паніки, депресивний настрій, зниження лібідо.

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -fareast-font-family: "Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:UK;mso-bidi-fon= t-weight: bold'>З боку нервової системи: ча= сто – головний біль, загальмованість, запаморочення, парестезії; нечасто – афазія, порушення пам’яті, атаксія, синкопе, розлади балансу, порушення чутливості, периферична ней= ропатія; дуже рідко – токсична лейк= оенцефалопатія.

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -fareast-font-family: "Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:UK;mso-bidi-fon= t-weight: bold'>З боку органів зору: ча= сто – сльозоточивість, кон’юнктивіт, подразн= ення органів зору; нечасто – зн= иження гостроти зору, диплопія; р= ідко – стеноз слізної протоки, розлади рогівки, кератит, точковий кератит.

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -fareast-font-family: "Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:UK;mso-bidi-fon= t-weight: bold'>З боку органів слуху та лабіринту: нечасто – запаморочення, біль у вухах= .

Кардіальні порушення: нечасто – нестабільна стенокардія, стенокардія, ішемія міокарда, фібриляція передсердь, аритмія, тахікардія, синусова тахікардія, відчуття серцебиття; рідко – фібрил= яція шлуночків, подовження інтервалу = QT, піруетна шлуночкова тахікардія, брадикардія, вазоспазм.

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -fareast-font-family: "Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:UK;mso-bidi-fon= t-weight: bold'>Судинні розлади: ча= сто – тромбофлебіт; нечасто – тромбоз глибоких вен, артеріальна гіпертензія, петехії, артеріальна гіпотензія<= /span>, припливи, відчуття холоду в кінцівках.

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -fareast-font-family: "Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:UK;mso-bidi-fon= t-weight: bold'>З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння: часто – задишка, носові кровотечі, кашель, ринорея; нечасто – легенева емболія, пневмоторакс, кровохаркання, астма, задишка при фізичному навантаженні.=

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -fareast-font-family: "Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:UK;mso-bidi-fon= t-weight: bold'>З боку шлунково-кишкового тракту: дуже часто – діа= рея, блювання, нудота, стоматит, біль у животі; часто – шлунково-кишкові кровотечі, запори, бі= ль у верхніх відділах живота, диспепсія, метеоризм, сухість у роті; нечасто – кишкова непрохідність, асцит, ентерит, гастрит, дисфагія, біль у нижній ділянці живота= , езофагіт, абдомінальний дискомфорт, гастроезофагеальна рефлюксна хвороба, коліт, кров у фекаліях.=

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -fareast-font-family: "Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:UK;mso-bidi-fon= t-weight: bold'>З боку гепатобіліарної системи: часто – гіперб= ілірубінемія, відхилення рівня функціональних печінкових тестів; нечасто – жовтяниця; рідко – печінкова недостатність та холестатичний гепатит.

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -fareast-font-family: "Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:UK;mso-bidi-fon= t-weight: bold'>З боку шкіри і підшкірної клітковини: дуже часто – синдром долонно-підошовної еритродизесте= зії (на основі постмаркетингового досвіду, персистуючий або тяжкий синдром = долонно-підошовної еритродизестезії може зрештою призвести до втра= ти відбитків пальців (див. розділ «Особливості застосування»); часто – висипан= ня, алопеція, еритема, сухість шкіри, свербіж, гіперпігмен= тація шкіри, макулярне висипання, злущення шкіри, дер= матит, порушення пігментації, порушення з боку нігтів; нечасто – утворення пухирів= та виразок на шкірі, висипання, кропив’янка, реакції фото= чутливості, еритема долонь, набряк обличчя, пурпура, оборотний променевий синдром; рідко – шкірний червоний вовчак; дуже рідко – тяжкі шкірні реакції, такі як синдром Стівенса-Джонсона і токсичний епідермальний некроліз.

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -fareast-font-family: "Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:UK;mso-bidi-fon= t-weight: bold'>З боку опорно-рухової системи та сполучної тканини: часто – біль у кінцівках, біль у сп= ині, артралгія; нечасто – набряк суглобів, біль у кістках, біль обличчя, ригідність опорно-рухової системи, = слабкість у м’язах.

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -fareast-font-family: "Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:UK;mso-bidi-fon= t-weight: bold'>З боку нирок та сечовидільної системи: нечасто – гідронефроз, нетримання сеч= і, гематурія, ніктурія, підвищення рівня креатиніну крові.

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -fareast-font-family: "Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:UK;mso-bidi-fon= t-weight: bold'>Розлади репродуктивної системи та молочних залоз: нечасто – вагінальні кровотечі.<= /o:p>

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -fareast-font-family: "Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:UK;mso-bidi-fon= t-weight: bold'>Загальні розлади: дуже часто – слабкість, астенія; часто <= /span>– гіпертермія, периферичні набряки, нездужання, біль у грудній клітці; нечасто – набряк, пропасниця, грипоподібні симптоми, озноб, підвищення темпера= тури тіла.

У даному контексті «часті побічні реакції» у підрозділі «Монотерапія капецитабіном» вказані тяжкі побічні реакції і/= або побічні реакції, що загрожують життю (ІІІ-ІV ступеня), або медично значущі побічні реакці= ї.

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -fareast-font-family: "Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:UK;mso-bidi-fon= t-weight: bold'>Комбінована терапія

Ниж= че наведені побічні реакції, зареєстровані при застосуванні капецитабінуу комбінації з різними схемами хіміотерапії при різних показаннях для застосування на основі даних з безпеки від більше 3000 пацієнтів додатково = до вже зареєстрованих при монотерапії та/або спостерігалися з вищою частотою у будь-якому з основних клінічних досліджен= ь.

Дея= кі побічні реакції часто спостерігаються при хіміотерапії (наприклад, перифери= чна чутлива нейропатія при застосуванні доцетакселу або оксаліплатину, реакції підвищеної чутливості при застосуванні бевациз= умабу). Однак не можна виключити посилення вказаних побічних реакцій при застосуван= ні препарату <= span class=3DSpellE>Капецитабін Шилпа.

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -fareast-font-family: "Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:UK;mso-bidi-fon= t-weight: bold'>Інфекції та інвазії: час= то – оперізувальний лишай, інфекції сечовивідних шляхів, кандидоз р= отової порожнини, інфекції верхніх дихальних шляхів, риніт, грип, інфекції*, герпес ротової порожнини.

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -fareast-font-family: "Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:UK;mso-bidi-fon= t-weight: bold'>З боку системи крові та лімфатичної системи: дуже часто – нейтропенія*, лейкопенія*, нейтр= опенічна гарячка*, тромбоцитопенія*, анемія*; часто – пригнічення кісткового мозку, фебрильна нейтропенія*.

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -fareast-font-family: "Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:UK;mso-bidi-fon= t-weight: bold'>З боку імунної системи: ча= сто – реакції підвищеної чутливості.

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -fareast-font-family: "Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:UK;mso-bidi-fon= t-weight: bold'>З боку обміну речовин, метаболізму: дуже часто – зни= ження апетиту; часто – гіпокаліємія, гіпонатріємія, гіпомагніємія, гіпокальціємія, гіперглікемія.

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -fareast-font-family: "Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:UK;mso-bidi-fon= t-weight: bold'>Психічні розлади: ча= сто – розлади сну, неспокій.

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -fareast-font-family: "Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:UK;mso-bidi-fon= t-weight: bold'>З боку нервової системи: ду= же часто – парестезії та дизестезії, периферична нейропатія, периферична чутлива нейропатія, спотворення смаку, головний біль; часто –= нейротоксичність, тремор, невралгія, реакції підвищен= ої чутливості, гіпестезія.

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -fareast-font-family: "Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:UK;mso-bidi-fon= t-weight: bold'>З боку органів зору: ду= же часто – сльозоточивість; часто – порушення зору, сухість очей, біль в очах, порушення зору, розпливчатість зору.

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -fareast-font-family: "Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:UK;mso-bidi-fon= t-weight: bold'>З боку органів слуху та лабіринту: часто – дзвін у вухах, зниження слуху.

Кардіальні порушення: часто – фібриляція передсердь, ішемія/інфаркт міокарда. <= /span>

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -fareast-font-family: "Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:UK;mso-bidi-fon= t-weight: bold'>Судинні розлади: ду= же часто – набряки нижніх кінцівок, артеріальна гіпертензія, тромбоз/емболія*; часто= – припливи, артеріальна гіпотензія, гіпертензивний криз, гіперемія, флебіт.

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -fareast-font-family: "Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:UK;mso-bidi-fon= t-weight: bold'>З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння: дуже часто – ангіна, дизестезія глотки; = часто – гикавка, фаринголарингеальний біль, дисфонія.

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -fareast-font-family: "Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:UK;mso-bidi-fon= t-weight: bold'>З боку шлунково-кишкового тракту: дуже часто – запор, диспепсія; часто – кровотечі з верхніх відділів шлунково-кишкового тракту, виразки слизової оболонки ротової порожнини, гастрит, здуття живота, гастроезофагеальна рефлюксна хвороба, біль у роті, = дисфагія, ректальна кровотеча, біль у нижніх відділах живота, ди= зестезії ротової порожнини, парестезії ротової порожнини, гіпес= тезія ротової порожнини, дискомфорт у животі.

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -fareast-font-family: "Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:UK;mso-bidi-fon= t-weight: bold'>З боку гепатобіліарної системи: часто – відхилення рівня функціональних печінкових тестів.

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -fareast-font-family: "Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:UK;mso-bidi-fon= t-weight: bold'>З боку шкіри і підшкірної клітковини: дуже часто – алопеція, порушення нігтьової пластини; часто – гіпергідроз, еритематозні висипання, кропив’янк= а, нічна підвищена пітливість.

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -fareast-font-family: "Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:UK;mso-bidi-fon= t-weight: bold'>З боку опорно-рухової системи та сполучної тканини: дуже часто – артралгії, міалгії, біль у кінцівках; часто – біль у щелепах, м’язові спазми, тризм, слабкість у м’яза= х.

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -fareast-font-family: "Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:UK;mso-bidi-fon= t-weight: bold'>З боку нирок та сечовидільної системи: часто – гематурія, протеїнурія, зниження кліренсу креатиніну, дизурія= ; рідко – гостра ниркова недостатність внаслідок зневод= нення (див. розділ «Особливості застосування»).

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -fareast-font-family: "Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:UK;mso-bidi-fon= t-weight: bold'>Загальні розлади: ду= же часто – підвищення температури тіла, слабкість, загальмованість*, чутливіст= ь до підвищеної температури, астенія; часто – запалення слизових оболонок, біль у кінцівках, больові відчуття, озноб, біль у грудній клітці, грипоподібні симптоми, гарячка*, інфузійні реакції, реакції у місці введення, біль у місці інфузії, біль у мі= сці ін’єкції.

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -fareast-font-family: "Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:UK;mso-bidi-fon= t-weight: bold'>Пошкодження (травми, рани), отруєння: часто – забій.

*Ча= стота включає всі ступені тяжкості, за винятком побічних реакцій, відзначених зна= ком «*», що включали лише побічні реакції ІІІ – ІV ступеня.

Окр= емі побічні реакції

Долонно-підошовний синдром

При застосуванні капецитабіну у дозі 1250 мг/м^=
2 двічі на добу протягом 2 тижнів з подальшою тижневою перервою долонно-підошовний синдром усіх ступенів тяжкості в дослідженнях монотерапії (= ад’ювантної терапії раку ободової кишки, лікування метастатичного = колоректального раку, лікування раку молочної залози) реєстрували у
53-60 % пацієнтів та у 63 % пацієнтів із метастатичним раком молочної залоз= и у групі лікування капецитабіном/доцетакселом. При застосуванні капецитабіну в дозі 1000 мг/м<= sup>2 двічі на добу протягом 2 тижнів з подальшою тижневою перервою долонно-підошовний синдром усіх ступенів тяжкості спостерігався у 22-30 % пацієнтів, які отримували комбіноване лікування з <= span class=3DSpellE>капецитабіном.

Метааналіз даних, отриманих від більш ніж 4700 пацієнтів у ході 14 клінічних досліджень, продемонстрував, щ= о долонно-підошовний синдром усіх ступенів тяжкості при застосуванні капецитабіну у режимі монотерапії або комбінованого лікування з різними схе= мами хіміотерапії при різних показаннях для застосування (рак ободової кишки, колоректальний рак, рак шлунка, рак молочної залози) виникав у 43 % (2066) пацієнтів у середньому через 239 днів після початку лікування капецитабіном (95 = % ДІ 201-288). З підвищеним ризиком розвитку долонно= -підошовного синдрому при всіх досліджених комбінаціях статистично достовірно були пов’я= зані наступні коваріанти: збільшення початкової дози= капецитабіну (у грамах), зменшення кумулятивної дози = капецитабіну (0,1*кг), збільшення відносної інтенсивн= ості дози у перші 6 тижнів лікування, збільшення тривалості лікування (тижні), збільшення віку пацієнта (приріст на 10 років), жіноча стать, добрий початк= овий загальний статус пацієнта (0 проти ≥ 1).

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -fareast-font-family: "Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:UK;mso-bidi-fon= t-weight: bold'>Діарея

Вин= икнення діареї під час терапії капецитабіном спостеріга= ли у майже 50 % пацієнтів. За результатами мета-аналізу даних, отриманих від біл= ьш ніж 4700 пацієнтів у ході 14 клінічних досліджень, з підвищеним ризиком розвитку діареї при всіх досліджених комбінаціях статистично достовірно були пов’язані наступні коваріанти: збільшення почат= кової дози капецитабіну (у грамах), збільшення тривал= ості лікування (тижні), збільшення віку пацієнта (приріст на 10 років), жіноча стать. Зі зниженням ризику розвитку діареї статистично достовірно були пов’язані наступні коваріанти: зростання кумуля= тивної дози капецитабіну (0,1*кг) та відносної інтенси= вності дози у перші 6 тижнів лікування.

Кардіотоксичність

Окр= ім вказаних кардіальних побічних реакцій, були зареєстровані наступні побічні реакції з частотою менше 0,1 % при монотерапії капецитабіном= на основі об’єднаного аналізу даних з безпеки, отриманих від 949 пацієнтів – у= часників 7 клінічних досліджень (2 – фази ІІІ і 5 – фази ІІ при метастатичному колоректальному раку та метастатичному раку молочної залози): кардіоміопатія, серцева недостатність, шлуночкові екстрасистоли, раптова смерть.

Енцефалопатія

Окр= ім указаних побічних реакцій, монотерапія <= span class=3DSpellE>капецитабіном на основі об’єднаного аналізу даних з безпеки отриманих у ході 7 клінічних досліджень асоціювалась із виникненням енцефалопатії з частотою менше 0,1 %.

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -fareast-font-family: "Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:UK;mso-bidi-fon= t-weight: bold'>Побічні реакції в особливих групах пацієнтів

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -fareast-font-family: "Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:UK;mso-bidi-fon= t-weight: bold'>Пацієнти літнього віку. У пацієнтів віком ≥60 років, які отримували моноте= рапію капецитабіном та комбіноване лікування капецитабін= ом та доцетакселом, спостерігався підвищений ризик частоти виникнення побічних реакцій ІІІ та ІV ступеня та серйозних побічних реакцій, пов’я= заних із лікуванням, порівняно з пацієнтами віком <60 років. У більшої кількос= ті пацієнтів віком ≥60 років, які отримували комбіноване лікування капецитабіном та= доцетакселом, спостерігалося більш раннє припинення лікування внаслідок побічних реакцій порівняно з пацієнтами віком <60 ро= ків.

Мет= а-аналіз даних від більш ніж 4700 пацієнтів – учасників 14 клінічних досліджень продемонстрував, що у дослідженнях усіх комбінацій з віком (збільшення віку= на
10 років) спостерігали статистично достовірне збільшення ризику розвитку долонно-підошовного синдрому та діареї, а також зниження ризику розвитку ней= тропенії.

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -fareast-font-family: "Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:UK;mso-bidi-fon= t-weight: bold'>Стать

Мет= а-аналіз даних від більш ніж 4700 пацієнтів – учасників 14 клінічних досліджень, при об’єднанні даних усіх досліджень продемонстрував, що жіноча стать статистич= но достовірно пов’язана з підвищеним ризиком розвитку долонно-підошовного синдрому та діареї, а також зниже= нням ризику розвитку нейтропенії. =

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -fareast-font-family: "Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:UK;mso-bidi-fon= t-weight: bold'>Пацієнти з порушенням функції нирок

У пацієнтів з порушенням функції нирок до початку лікування, які отримували <= span class=3DSpellE>монотерапію капецитабін= ом (з приводу колоректального раку), спостерігалося підвищення частоти побічних реакцій ІІІ і ІV ступеня, пов’язаних із лікуванням, порівняно з пацієнтами з нормальною функ= цією нирок (36 % – у пацієнтів без порушення функції нирок (N=3D268), 41 % – у пацієнтів з нирковою недостатністю легкого ступеня (= N=3D257) та 54 % – у пацієнтів з помірною нирковою недостатністю (N=3D= 59)). У пацієнтів з помірною нирковою недоста= тністю частіше виникала необхідність у зниженні дози (44 %) порівняно з 33 % та 32= % пацієнтів без ниркової недостатності та нирковою недостатністю легкого ступ= еня відповідно, та частіше спостерігалася передчасна відміна лікування (у 21 % пацієнтів під час перших двох курсів) порівняно з 5 % та 8 % у пацієнтів з відсутністю порушення функції нирок та нирковою недостатністю легкого ступе= ня.

= Термін придатності.

2 роки.

Умови зберігання.<= /span>

Зберігати в = оригінальній упаковці при температурі не вище 30 °С. Зберігати у недоступ= ному для дітей місці.

Упаковка.

Для таблеток по 150 мг:

по 10 таблеток у блістері, по 6 блістерів у картонній коробці

по 60 таблеток у флаконі, по 1 флакону у картон= ній коробці.

Для таблеток по 500 мг:

по 10 таблеток у блістері, по 12 блістерів у картонній коробці

по 120 таблеток у флаконі, по 1 флакону у карто= нній коробці.

<= /p>
Категорія відпуску.

За рецептом.

<= /p>
Виробник.

Шилпа Медікеа= Лімітед, Індія.=

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.=

Юніт= 4, Фармасьютікал Формулейшинс СЕЗ, Ділянка від S-20 до S-26, Фарма СЕЗ, TSIIC, Грін Індастріал Парк, Полепаллі, Джадчерла, Махбубнагар, <= span class=3DSpellE>Телангана, 509301, Індія.

&n= bsp;

&n= bsp;

Доза 1250 мг/м² (2 рази на добу)
&= nbsp; &= nbsp; &= nbsp; Площа поверхні тіла, м²<= span lang=3DUK style=3D'font-size:10.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>	Повна доза 1250 мг/м²	Кількість таблеток 150 мг та/або 500 мг на кожен прийом (зранку і ввечері)	Знижена д= оза (75 %) 950 мг/м<= sup>2	Знижена д= оза (50 %) 625 мг/м<= sup>2
Доза на <= o:p> 1 прийом,= мг	150 мг	500 мг	Доза на 1 прийом, мг	Доза на <= br> 1 прийом, мг
≤1,26	1500=	-	3	1150=	800<= /o:p>
1,27-1,38=	1650=	1	3	1300=	800<= /o:p>
1,39-1,52=	1800=	2	3	1450=	950<= /o:p>
1,53-1,66=	2000=	-	4	1500=	1000=
1,67-1,78=	2150=	1	4	1650=	1000=
1,79-1,92=	2300=	2	4	1800=	1150=
1,93-2,06=	2500=	-	5	1950=	1300=
2,07-2,18=	2650=	1	5	2000=	1300=
≥2,19	2800=	2	5	2150=	1450=

Площа поверхні тіла, м²=	Доза 1000 мг/м² (2 рази на добу)
Повна доз= а &nbs= p; 1000 мг/м= ²	Кількість таблеток 150 мг та/або 500 мг на кожен прийом (зранку і ввечері)	Знижена д= оза (75 %) 750 мг/м<= sup>2	Знижена д= оза (50 %) 500 мг/м<= sup>2
Доза на 1 прийом, мг	150 мг	500 мг	Доза на 1 прийом, мг	Доза на 1 прийом, мг
≤1,26	1150=	1	2	800<= /o:p>	600<= /o:p>
1,27-1,38=	1300=	2	2	1000=	600<= /o:p>
1,39-1,52=	1450=	3	2	1100=	750<= /o:p>
1,53-1,66=	1600=	4	2	1200=	800<= /o:p>
1,67-1,78=	1750=	5	2	1300=	800<= /o:p>
1,79-1,92=	1800=	2	3	1400=	900<= /o:p>
1,93-2,06=	2000=	-	4	1500=	1000=
2,07-2,18=	2150=	1	4	1600=	1050=
≥2,19	2300=	2	4	1750=	1100=

Ступінь токсичності*	Зміни дози протягом курсу терапії	Корегування дози для наступ= ного циклу (% початкової дози)
Ступінь І	Дозу не змінювати	Дозу не змінювати
Ступінь II
– з першою появою ознак токсичності=	Припинити терапію, поки ознаки токсичності не зм= еншаться до ступеня 0-1	100 %
– з другою появою ознак токсичності <= /o:p>	75 %
– з третьою появою ознак токсичності =	50 %
– з четвертою появою ознак токсичності	Відмінити препарат	не застосовувати
Ступінь III
– з першою появою ознак токсичності=	Припинити терапію, поки ознаки токсичності не зм= еншаться до ступеня 0-1	75 %
– з другою появою ознак токсичності <= /o:p>	50 %
– з третьою появою ознак токсичності =	Відмінити препарат	не застосовувати
Ступінь IV
– з першою появою ознак токсичності=	Відмінити препарат або, якщо в інтересах пацієнта лікування необхідно продовжити, припинити терапію, п= оки ознаки токсичності не зменшаться до ступеня 0= -1	50 %
– з другою появою ознак токсичності	Відмінити препарат	не застосовувати