ІНСТРУКЦІЯ<= o:p>

для медично= го застосування лікарського засобу

ЕГІТИНІД

(Egitinid®)

Склад:

діюча речовина: іmatinib<= /span>;

1 капсула містить: 100 мг або 400 мг іматинібу у формі мезилату;

допомiжнi речовини: лактози моногідрат, кросповідон, магнію стеарат;

склад твердої желатинової капсули по 100 мг: за= ліза оксид жовтий (Е 172); заліза оксид червоний (Е 172), титану діоксид (Е 171), желатин;

склад твердої желатинової капсули по 400 мг: за= ліза оксид чорний (Е 172), заліза оксид жовтий (Е 172), заліза оксид червоний (Е= 172), титану діоксид (Е 171), желатин.

<= /p>

Лікарська форма. <= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareast-= language: RU'>Капсули тверді.

Основні фізико-хімічні властивості:

капсули по 100 мг: тверді желатинові капсули з кришкою та основою помаранчевого кольору, які містять гранульований порошок білого або жовтуватого кольору;

капсули по 400 мг: тверді желатинові капсули з кришкою та основою помаранчево-коричневого кольору, які містять гранульован= ий порошок білого або жовтуватого кольору.

<= /p>

Фармакотерапевтична група. Антинеоплас= тичні засоби. Інші антинеопластичні засоби. Інгібітори протеїнкінази. Іматиніб.

Код АТХ L01X E01.<= /span>

Фармакологічні властивості.

Фармакодина= міка.

Іматиніб є інгібітором протеїнтирозинкінази, який сильно пригнічує тирозинкіназу Bcr-Abl in vitro,= на клітинному та in vivo рівнях. Ця = сполука вибірково пригнічує проліферацію і стимулює апоптоз у позитивних Bcr-Abl клітинних лініях, а також у щойно уражених лейкемічних клітинах у пацієнтів= з наявністю в лейкоцитах філадельфійської хромосоми при хронічному позитивному мієлолейкозі (Rh+) та з гострою лімфобластною лейкемією.

In vivo сполука виявляє протипухлинну активність при монотерапії на моделі Bcr-Abl-позитивн= их клітин пухлини у тварин.

Крім того, іматиніб є сильним інгібітором рецеп= тора тирозинкінази відносно тромбоцитарного фактора росту (ТФР) і фактора ембріональної клітини (ФЕК), с-Кit і пригнічує ТФР- та ФЕК-опосередковані з= міни з боку клітин. Іn vitro іматиніб пригнічує проліферацію і стимулює апоптоз у клітинах шлунково-кишкової стромальної пухлини (ГІСТ), що виражається в активації мутації kit.

Конститутивна активація рецептора ТФР або Bcr-A= bl протеїнтирозинкінази є результатом інтеграції з різноманітними білками або стимуляції синтезу ТФР, що були залучені у патогенез MDS/MPD (мієлодиспластичних/мієлопроліферативних захворювань), ГЕС/ХЕЛ (гіпереозино= фільного синдрому/хронічної еозинофільної лейкемії) і DFSP (випинаючих дерматофібросарком). Іматиніб інгібує сигнал до проліферації клітин, що супроводжують дезактивований ТФР та діяльність Bcr-Abl тирозинкінази.<= /o:p>

Ефективність препарату Егітин= ід базується на звичайних гематологічних та цитогенетичних даних рівня відпові= ді на лікування та тривалості життя без прогресування хвороби при ХМЛ, на звичайних гематологічних та цитогенетичних даних рівня відповіді при Ph+ГЛЛ, MDS/MPD (мієлодиспластичних/мієлопроліферативних захворюваннях) та на об’єктивних відповідях при ГІСТ та DFSP (неоперабельній випинаючій дерматофібросаркомі, (dermatofibrosarcoma protuberans)).<= /p>

Фармакокінетика.

Дія препарату була вивчена при введенні в діапа= зоні доз від 25 до 1000 мг. Фармакокінетичні профілі у плазмі аналізувалися= в 1 день, а також на 7 день або на 28 день, коли було досягнуто рівноважної концентрації у плазмі крові.

= Всмоктування.

= Середня абсолютна біодоступність препарату становить 98 %. У паціє= нтів спостерігалась виражена варіабельність рівня AUC іматинібу в плазмі крові п= ісля перорального прийому препарату. Якщо препарат приймали разом із їжею з висо= ким вмістом жиру, рівень всмоктування іматинібу мінімально зменшувався (зменшен= ня на 11 % C_max та подовження t_max на 1,5 годи= ни) із незначним зменшенням AUC (7,4 %) порівняно зі станом натще. Вплив раніше перенесеного хірургічного втручання на шлунково-кишковому тракті на всмоктування препарату не вивчався.

Розподіл.

За даними in vitro, при клінічно значущих концентраціях іматинібу його зв’язування з білками плазми крові становить 95 % (головним чином з альбуміном і кис= лим α-глікопротеїдом, незначною мірою з ліпопротеїном). =

= Метаболізм. Основним циркулюючим метаболітом у людини є N-деметильована похідна піперазину, що демонструє in vitro = потужність, близьку до потужності вихідної речовини. Плазмова AUC для цього метаболіту становить тільки 16 % AUC для іматинібу. Зв’язування з білками плазми крові N-деметильованого метаболіту є близьким до зв’язування вихідної сполу= ки.

= Іматиніб та N-деметильований метаболіт разом становлять приблизно 65&nb= sp;% циркулюючої радіоактивності (AUC_(0-48h)). Решту циркулюючої радіоактивності утворюють численні другорядні метаболіти.=

= Результати in vitro дослідж= ень свідчать, що CYP3A4 є основним людським ферментом Р450, який каталізує біотрансформацію іматинібу. На панелі потенційно взаємодіючих лікарських засобів (ацетамінофен, ацикловір, алопуринол, амфотерицин, цитарабін, еритроміцин, флуконазол, гідроксисечовина, норфлоксацин, пеніцилін V) показ= ано, що тільки еритроміцин (ІС₅₀ 50 мкмоль) та флуконазол (ІС50 118 мкмоль) гальмують метаболізм іматинібу, що може мати клінічне значення.<= /span>

= Доведено, що in vitro імати= ніб є конкурентним інгібітором маркерних субстратів для CYP2C9, CYP2D6 та CYP3A4/= 5. Значення К_і на людських печінкових мікросомах становило 27, 7,5 та 7,9 мкмоль/л відповідно. Максимальна плазмова концентрація іматинібу у пацієнтів становить 2–4 мкмоль/л, тому можливе гальмування метаболізму одночасно введених лікарських засобів, що метаболізуються за участю CYP2D6 та/або CYP3A4/5. Іматиніб не перешкоджає біотрансформації 5-фторурацилу, але інгібує метаболізм паклітакселу в результаті конкурентного гальмування CYP2= C8 (К_і =3D 34,7 мкмоль). Таке значення К_і є значно = вищим, ніж очікувана плазмова концентрація іматинібу у пацієнтів, тому немає підст= ав очікувати взаємодії при одночасному введенні 5-фторурацилу або паклітакселу= з іматинібом.

Виведення.

Після перорального застосування міченого радіоактивним ізотопом ¹⁴С іматинібу приблизно 81 % дози виводиться протягом 7 днів з калом (68 % дози) та сечею (13 % доз= и). У незміненому вигляді виводиться близько 25 % дози (20 % з калом = та 5 % із сечею). Решта препарату виводиться у вигляді метаболітів. =

= <= /p>

= Плазмова фармакокінетика=

= Після перорального введення здоровим добровольцям період напіввиведення= t_1/2 становив приблизно 18 годин, що свідчить на користь прийому препарату один = раз на добу. Зростання середнього значення AUC при збільшенні дози мало лінійни= й і дозопропорційний характер у разі прийому іматинібу внутрішньо у дозі від 25= мг до 1000 мг. Змін у кінетиці іматинібу після повторного введення не спостерігалось, а накопичення було у 1,5-2,5 раза більшим у стані рівноваги= при введенні препарату один раз на добу.

= Фармакокінетика у пацієнтів зі шлунково-кишковими стромальними пухлинами

= У пацієнтів зі шлунково-кишковими стромальними пухлинами експозиція у рівноважному стані була у 1,5 раза вищою, ніж у пацієнтів з ХМЛ при застосуванні такого ж дозування (400 мг на добу). На основі даних попереднього популяційного фармакокінетичного аналізу для пацієнтів зі шлунково-кишковими стромальними пухлинами було знайдено три перемінних (альбумін, лейкоцити та білірубін), які мали статистично значущий взаємозв’= язок з фармакокінетикою іматинібу. Зменшення рівня альбуміну зумовлювало зменшен= ня кліренсу (CL/f); вищий рівень лейкоцитів призводив до зменшення CL/f. Однак= цей взаємозв’язок не був достатньо вираженим, щоб вимагати корекції дозування. У цієї категорії пацієнтів наявність метастазів в печінку, ймовірно, може при= зводити до печінкової недостатності та зниження метаболізму.

= Фармакокінетика в популяціях<= o:p>

= Результати популяційного фармакокінетичного аналізу даних щодо пацієнті= в з ХМЛ показали незначний вплив віку на об’єм розподілу (збільшення на 12 = ;% у пацієнтів віком > 65 років). Така зміна не вважається клінічно значимою. Вплив маси тіла на кліренс іматинібу є таким, що для пацієнтів з масою тіла 50 кг очікується середній кліренс 8,5 л/год, тоді як д= ля пацієнтів з масою тіла 100 кг кліренс зростатиме до 11,8 л/год. Т= акі зміни не вважаються достатніми, щоб вимагати корекції дози на основі маси т= іла. Впливу статі пацієнта на кінетику іматинібу не виявлено.<= /p>

= Фармакокінетика у дітей<= /o:p>

= Як і в дорослих пацієнтів, іматиніб швидко всмоктувався після пероральн= ого прийому педіатричними пацієнтами в дослідженнях фази І та фази ІІ. При введ= енні дітям 260 та 340 мг/м²/добу досягалась така ж експозиція, як відповідно при дозах 400 мг та 600 мг у дорослих пацієнтів. Порівняння AUC_(0-24) на день 8 та в день 1 при застосуванні дози 340 мг/м²/добу виявило 1,7-разове накопичення після повторн= ого прийому один раз на добу.

= На основі узагальненого фармакокінетичного аналізу популяцій дітей з гематологічними розладами (ХМЛ, Ph+ГЛЛ або інші гематологічні розлади, які лікувалися іматинібом) було встановлено, що кліренс іматинібу підвищується = зі збільшенням площі поверхні тіла. Після коригування впливу площі поверхні ті= ла інші демографічні фактори, такі як вік, маса тіла, індекс маси тіла, не маю= ть клінічно важливого впливу на експозицію іматинібу. Аналіз підтверджує, що експозиція іматинібу у дітей, які приймали дозу 260 мг/м² о= дин раз на день (без перевищення дози 400 мг один раз на день) або 340 мг/м² (без перевищення дози 600 мг один раз на ден= ь), була подібна до такої у дорослих пацієнтів, які приймали іматиніб у дозі 400 мг або 600 мг один раз на день.

= Порушення функції органів

= Іматиніб та його метаболіти не виводяться нирками у значному об’ємі. Пацієнти з легким та помірним порушенням функції нирок мають вищу плазмову експозицію, ніж пацієнти з нормальною функцією нирок. Зростання становить приблизно 1,5-2 рази, що відповідає підвищенню у 1,5 раза рівня альфа-глікопротеїну плазми, з яким значною мірою зв’язується іматиніб. Клір= енс вільного препарату для іматинібу є, ймовірно, близьким за значенням у паціє= нтів з нирковою недостатністю та нормальною функцією нирок, оскільки ниркова екскреція є другорядним шляхом виведення іматинібу.

= Хоча результати фармакокінетичного аналізу показали наявність значної міжособової варіабельності, середня експозиція іматинібу не була підвищеною= у пацієнтів з різними ступенями порушення функції печінки порівняно з пацієнт= ами із нормальною функцією печінки.

Клінічні характеристики.

Показання.

·Лікування пацієнтів (дорослих та дітей) з уперше діагностованою позитивною (Ph+) (з наявністю в лейкоцитах філадельфійської хромосоми (bcr-abl)) хронічною мієлоїдною лейкемією (ХМЛ), для яких трансплантація кісткового мозку не розглядається як перша лінія терапії;

= ·лікування пацієнтів (дорослих та дітей) з (Ph+ХМЛ) у хронічній фазі піс= ля невдалої терапії інтерфероном альфа або у фазі акселерації, або у фазі блас= тної кризи захворювання;

= ·у складі хіміотерапії пацієнтів (дорослих та дітей) з уперше діагностов= аною позитивною гострою лімфобластною лейкемією (Ph+ГЛЛ) з наявністю в лейкоцитах філадельфійської хромосоми;

= ·як монотерапія дорослих пацієнтів з гострою лімфобластною лейкемією (Ph+ГЛЛ) у стадії рецидиву або яка важко піддається лікуванню;

= ·лікування дорослих пацієнтів з мієлодиспластичними/мієлопроліферативними захворюваннями (MDS/MPD), пов’язаними з перебудовою гена рецептора тромбоцитарного фактора росту (ТФР);

= ·лікування дорослих з гіпереозинофільним синдромом (ГЕС) та/або хронічною еозинофільною лейкемією (ХЕЛ) з перебудовою генів FIP1L1-PDGFRα.<= /o:p>

= Ефект від застосування іматинібу при трансплантації кісткового мозку недостатньо вивчений.

= Показаний також для:

= ·лікування дорослих пацієнтів з Kit (CD117)-позитивними неоперабельними та/або метастатичними злоякісними гастроінтестинальними стромальними пухлин= ами (ГІСТ);

= ·ад’ювантної терапії дорослих пацієнтів, у яких існує високий ризик реци= диву Kit (CD117)-позитивних злоякісних гастроінтестинальних стромальних пухлин (ГІСТ) після резекції. Пацієнти, у яких існує низький чи мінімальний ризик, можуть не отримувати ад’ювантну терапію;

·лікування дорослих пацієнтів з неоперабельною випинаючою дерматофібросаркомою, (dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP)) та дорослих пацієнтів з рецидивуючою та/або метастатичною дерматофібросарко= мою (DFSP), які не можуть бути видалені хірургічним шляхом.

Протипоказання.

Гіперчутливість до активної речовини або допоміжних речовин, які входят= ь до складу препарату.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій. <= /b>

Препарати, що можуть підвищувати концентрацію іматинібу в плазмі крові<= o:p>

Діючі речовини, що інгібують активність ізоферментів CYP3A4 системи цитохрому P450 (наприклад індинавір, лопінавір/ритонавір, саквінавір, телапревір, нелфінавір, боцепревір; протигрибкові препарати, включаючи кетоконазол, ітраконазол, позаконазол, вориконазол; макроліди, такі як еритроміцин, кларитроміцин, телітроміцин), можуть знижувати метаболізм і підвищувати концентрацію іматинібу в плазмі крові. Спостерігалось значне підвищення показників (середнє C_max і AUC іматинібу на 26 %= і 40 % відповідно) у здорових добровольців при призначенні іматинібу одночасно з разовою дозою кетоконазолу (інгібітор CYP3A4). Слід з обережніс= тю призначати іматиніб одночасно з інгібіторами CYP3A4.

Препарати, що можуть знижувати концентрацію іматинібу в плазмі крові

Діючі речовини, що є індукторами активності CYP3A4 (наприклад дексамета= зон, фенітоїн, карбамазепін, рифампіцин, фенобарбітал, фосфенітоїн, примідон або= Hypericum perforatum, відомий тако= ж як сусло Св. Джона), можуть значно знижувати концентрацію іматинібу в плазмі крові, потенційно підвищуючи ризик неефективності лікування. =

При попередньому призначенні багаторазових доз рифампіцину (по 600 мг) з подальшим разовим призначенням іматинібу <= /span>у дозі 400 мг спостерігалося зниження максимальної концентрації (C= _max) і площі під кривою «концентрація–час» від 0 до ∞ (AUC_{0-∞)
на 54 % і 74 % відповідно, порівняно з відповідними показниками п=
ри
режимі без призначення рифампіцину. Подібні результати спостерігались у
пацієнтів зі злоякісною пухлиною – гліомою, які приймали}іматиніб під час за= стосування ензиміндукуючих протиепілептичних препаратів, таких як карбамазепін, окскабазепін та фенітоїн. AUC іматинібу у плазмі крові знижувалось на 73&nb= sp;% порівняно з таким у пацієнтів, які не приймали ензиміндукуючих протиепілептичних препаратів. Слід уникати одночасного застосування рифампі= цину або інших потужних індукторів CYP3A4 та іматинібу.

Препарати, концентрація яких у плазмі може змінюватись при застосуванні препарату Егітинід.

Іматиніб підвищує середнє значення C_max і AUC симвастатину (субстрат CYP3A4) у 2 і 3,5 раза, відповідно, що вказує на інгібіцію CYP3A4 іматинібом. Тому слід з обережністю призначати іматиніб і субстрати CYP3A4 з вузьким терапевтичним вікном (наприклад циклоспорин або пімозид, такролімус, сиролімус, ерготамін, діерготамін, фентаніл, алфентаніл, терфенадин, бортезоміб, доцетаксел, хінідин).

Іматиніб може підвищувати концентрацію в плазмі крові інших препаратів,= що метаболізуються CYP3A4 (наприклад триазолобензодіазепіни, дигідропіридинові блокатори кальцієвих каналів, певні інгібітори HMG-CoA-редуктази, такі як статини та ін.).

Через відомий підвищений ризик кровотечі у зв’я= зку із застосуванням іматинібу (зокрема геморагії) пацієнти, які потребують застосування антикоагулянтів, повинні отримувати низькомолекулярний або стандартний гепарин, а не похідні кумарину, такі як варфарин.

= In vitro іматиніб інгібує активність ізоензиму CYP2D6 цитохрому P450 при концентраціях, подібних до тих, що впливають на активність CYP3A4. Іматиніб у дозі 400&nbs= p;мг 2 рази на добу виявляє інгібуючий вплив на CYP2D6-опосередкований метаболізм метопрололу з підвищенням C_max і AUC метопрололу приблизно на 23 % (90 % ДІ [1,16-1,30]). Корекція дози, очевидно,= не потрібна при одночасному введенні іматинібу та субстратів CYP2D6, проте рекомендується обережність відносно субстратів CYP2D6 з вузьким терапевтичн= им вікном, таких як метопролол. Для пацієнтів, які застосовують метопролол, сл= ід розглянути питання щодо клінічного моніторингу.

= In vitro іматиніб інгібує О-глюкуронідацію парацетамолу (K_i значення 58,5 мкмоль/л). Таке гальмування не спостерігалось in vivo після введення 400 мг іматинібу та 1000 мг парацетамолу. Високі дози іматинібу та парацетамолу не вивчались= .

= Таким чином, при одночасному застосуванні високих доз іматинібу та парацетамолу необхідна обережність.

= У пацієнтів після тиреоїдектомії, які приймають левотироксин, плазмова експозиція левотироксину може знижуватись при одночасному введенні <= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK'>іматинібу. У таких випадках рекомендується обережність. Однак механізм виявленої взаємодії на даний час невідомий.

Існує клінічний досвід одночасного застосування= іматинібу з хіміотерапією пацієнтам з Ph+ГЛЛ, але характеристики взаємодії між лікарськими засобами для іматинібу та хіміотерапевтичних режимів недостатньо визначені. Можуть посилюватись побічні дії іматинібу, а саме гепатотоксичні= сть, мієлосупресія або інші; повідомлялось також, що одночасний прийом L-аспарагінази може посилювати токсичний вплив на печінку. Таким чином, застосування іматинібу в складі комбінації вимагає запобіжних заходів.

Особливості застосування.

При призначенні препарату Егітинід одночасно з іншими препаратами і= снує потенційний ризик взаємодії. Слід бути обережними при застосуванні Егітинід= у з інгібіторами протеази, азольними протигрибковими засобами, деякими макролід= ами (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємоді= й»), субстратами CYP3А4 з вузьким терапевтичним вікном (такими як циклоспорин, пімозид, такролімус, сиролімус, ерготамін, діерготамін, фентаніл, алфентані= л, терфенадин, бортезоміб, доцетаксел, хінідин) або варфарином та іншими похід= ними кумарину.

= При одночасному введенні іматинібу з лікарськими засобами, що індукують CYP3A4 (наприклад з дексаметазоном, фенітоїном, карбамазепіном, рифампіцино= м, фенобарбіталом або звіробоєм звичайним), експозиція Егітиніду може значно зменшуватись, потенційно підвищуючи ризик неефективності терапії. Таким чин= ом, одночасного застосування сильних індукторів CYP3A4 та іматинібу слід уникат= и.

= Гіпотиреоз =

Клінічні випадки гіпотиреозу були зареєстровані= у пацієнтів після тиреоїдектомії, які отримували замісну терапію левотироксин= ом, під час лікування препаратом Егітинід. У таких пацієнтів слід ретельно контролювати рівень тиреотропного гормону (ТТГ).

= Гепатотоксичність =

Метаболізм Егітиніду здійснюєт= ься в основному у печінці і лише 13 % метаболізується нирками. У пацієнтів= з печінковою дисфункцією (легкого, помірного або тяжкого ступеня) слід ретель= но перевіряти показники периферичної крові та печінкових ферментів. Слід мати = на увазі, що пацієнти з ГІСТ можуть мати метастази у печінку, що може призвест= и до печінкової недостатності.

Спостерігалося ушкодження печінки, включаючи печінкову недостатність та некроз печінки.

При комбінованій терапії Егітинідом з високими дозами хіміотерапевтичних препаратів спостерігалися серйозні порушення функ= ції печінки. Слід ретельно контролювати функцію печінки у зв’язку з тим, що іматиніб разом з хіміотерапією може спричинити її дисфункцію.

Затримка рідини

Про випадки вираженої затримки рідини (плевраль= ний випіт, набряк, набряк легенів, асцит, поверхневі набряки) повідомлялося приблизно у 2,5 % пацієнтів з уперше виявленою ХМЛ, які застосували Ег= ітинід. Тому рекомендується регулярно перевіряти масу тіла пацієнтів. У разі раптов= ого швидкого збільшення маси тіла слід провести ретельне обстеження пацієнта і = при необхідності призначити відповідні підтримуючі та терапевтичні заходи. У хо= ді клінічних досліджень спостерігалася підвищена частота таких випадків у пацієнтів літнього віку та пацієнтів із серцево-судинними захворюваннями в анамнезі. Тому рекомендується обережність щодо пацієнтів з дисфункцією серц= я.

Пацієнти з хворобами серця

Слід ретельно спостерігати за пацієнтами з хворобами серця, факторами ризику серцевої недостатності або нирковою недостатністю в анамнезі. Пацієнтів з будь-якими ознаками та симптомами, що свідчать про серцеву або ниркову недостатність, слід ретельно обстежити та призначити відповідну терапію.

У хворих з гіпереозинофільним синдромом (ГЕС) з прихованою інфільтрацією ГЕС-клітин у міокарді спостерігалися поодинокі випадки кардіогенного шоку/ліво= шлуночкової дисфункції, які були пов’яз= ані з ГЕС-дегрануляцією клітин до початку терапії іматинібом. Ці явища були оборотними при застосуванні системних стероїдів, вжиті як заходи для підтри= мки кровообігу та у раз тимчасової відміни іматинібу. Побічні реакції з боку се= рця при застосуванні іматинібу спостерігалися нечасто. До початку терапії слід ретельно оцінити користь/ризик терапії іматинібом у популяції ГЕС/ХЕЛ. Мієлодиспластичні/мієлопроліферативні захворюванн= я з генним реаранжуванням РТФР, можливо, були пов’язані з високим рівнем еозинофілів. Пацієнтів із ГЕС/ХЕЛ та пацієнт= ів із MDS/MPD, що пов’язані з високим рівнем еозинофілів, до початку терапії іматинібом слід проконсультувати у кардіолога, виконати їм ехокардіограму та визначити рівень тропоніну сироватки. Якщо спостерігаються патологічні реак= ції, рекомендується спостереження кардіолога та профілактичне застосування систе= мних стероїдів (1-2 мг/кг) протягом 1-2 тижнів як супутня з іматинібом терапія на етапі початкової фази лікування.

Шлунково-кишкові кровотечі

У ході досліджень у пацієнтів з неоперабельними та/або метастатичними ГІСТ були зареєстровані шлунково-кишкові та інтратуморальні кровотечі. З огляду на ная= вні дані, такі фактори, як розмір пухлини та її локалізація, порушення згортання крові, не збільшують ризику виникнення будь-якого типу кровотечі у пацієнті= в з ГІСТ. Оскільки збільшення кровопостачання і схильність до кровотечі є части= ною клінічної картини та клінічного перебігу ГІСТ, слід застосовувати стандартну практику моніторингу та веден= ня всіх хворих з кровотечею.

Додатково були повідомлення про судинні ектазії астрального відділу шлунка, як рідку причину шлунково-кишкових кровотеч під= час постмаркетингового спостереження у пацієнтів з ХМЛ, ГЛЛ та іншими захворюва= ннями. У разі потреби можна розглянути питання про припинення застосування препара= ту Егітинід.

Синдром лізису пухлини

У зв’язку з можливим виникненням синдрому лізису пухлини рекомендується корекція клінічно вираженої дегідратації та високих рівнів сечової кислоти до початку терапії Егітинідом.

Лабораторні тести

Під час терапії Егітинідом необхідно регулярно робити розгорнутий аналіз крові. Лікування Егітинідом пацієнтів із хронічним мієлолейкозом пов’язане з розвитком нейтропенії або тромбоцитопенії. Однак = виникнення цих видів цитопенії залежить від стадії захворювання, в якій проводиться лікування, і частіше зустрічається у пацієнтів з ХМЛ у фазі акселерації або фазі бластної кризи порівняно з пацієнтами з ХМЛ у хронічній фазі. Лікуванн= я Егітинідом у разі виникнення нейтропенії і тромбоцитопенії можна припинити або зменшити дозу (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

У пацієнтів, які застосовують Егітинід, необхід= но регулярно перевіряти функцію печінки (трансамінази, білірубін, лужна фосфатаза).

У пацієнтів з порушенням функції нирок експозиц= ія іматинібу у плазмі крові вища, ніж у осіб з нормальною функцією нирок, можл= иво, внаслідок підвищеного рівня у плазмі альфа-кислого глікопротеїну, білка, що зв’язується з іматинібом. Пацієнтам з порушенням функції нирок слід застосовувати мінімальну початкову дозу. Слід з обережністю лікувати хворих= з тяжкою нирковою недостатністю. При непереносимості дозу слід зменшити (диви= сь розділ «Спосіб застосування та дози»).

Діти

Повідомлялося про випадки затримки розвитку у дітей, у тому числі і діт= ей препубертатного віку, які отримували іматиніб. Довгостроковий вплив тривало= го лікування іматинібом на розвиток дітей невідомий. Таким чином, рекомендуєть= ся проводити ретельний контроль за розвитком дітей, які отримують іматиніб.

У дорослих та дітей ефективність Егітиніду оцінюється на основі даних щ= одо частоти загальної гематологічної та цитогенетичної відповіді та виживаності= без прогресування при ХМЛ, частоти гематологічної та цитогенетичної відповіді п= ри Ph+ГЛЛ, MDS/MPD, частоти гематологічної відповіді при ГЕС/ХЕЛ та частоти об’єктивної відповіді у дорослих пацієнтів з неоперабельними та/або метастатичними злоякісними стромальними пухлинами шлунково-кишкового тракту= та випинаючою дерматофібросаркомою, а також виживаності без прогресування при ад’ювантному лікуванні пацієнтів зі злоякісними стромальними шлунково-кишко= вими пухлинами. Досвід застосування Егітиніду пацієнтам з MDS/MPD, асоційованими= з реаранжуванням гена PDGFR, дуже обмежений. За винятком вперше діагностованої ХМЛ у хронічній фазі, контрольованих досліджень, що доводили б клінічну кор= исть або збільшення виживаності, при цих захворюваннях не проводилось.

<= /b>

Застосування в період вагітно= сті або годування груддю.

Вагітність.= Немає відпові= дних даних про застосування препарату Егітинід вагітним. Од= нак дослідження на тваринах виявили репродуктивну токсичність, а потенційний ри= зик для плода невідомий. Егітинід не слід застосовувати у період вагітності, за винятком життєвих показань. Якщо препарат призначено в період вагітності, пацієнтку необхідно проінформувати щодо потенційного ризику для плода.

Жінкам репродуктивного віку слід рекомендувати застосовувати ефективні протизаплідні засоби протягом періоду лікування.

Годування груддю. Інформація стосовно екскреції іматинібу в грудне молоко обмежена. Дослідженнях за участю двох годуючих груддю жінок виявили, що іматиніб та його активний метаболіт можуть потрапл= яти в грудне молоко. Відношення між концентрацією препарату у плазмі крові та грудному молоці, досліджене у однієї пацієнтки, дорівнювало 0,5 для іматині= бу та 0,9 для метаболіту, що свідчить про більш виражений розподіл метаболіту у молоко. Беручи до уваги об’єднану концентрацію іматинібу та метаболіту і максимальне добове споживання грудного молока немовлям, загальна експозиція мала б бути низькою (приблизно 10 % терапевтичної дози). Однак оскільки вплив експозиції у низьких дозах іматинібу на немовля невідомий, жінки, які застосовують препарат Егітинід, не повинні годувати груддю.

Фертильність. У ході доклінічних досліджень фертильність самц= ів і самок тварин не порушувалася. Дослідження за участю пацієнтів, які отримують Егітинід для вивчення впливу препарату на фертильність і гаметогенез, не проводились. Якщо для пацієнта є актуальним питання впливу препарату Егітин= ід на фертильність, то йому слід проконсультуватися з лікарем.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

Пацієнти повинні знати про можливість розвитку та= ких побічних ефектів, як запаморочення, нечіткість зору або сонливість, при застосуванні іматинібу. Тому слід рекомендувати дотримуватись обережності п= ри керуванні автотранспортом та роботі з іншими механізмами.=

Спосіб застосування та дози.

Терапію повинен проводити лікар, який має досвід лікування пацієнтів зі злоякісними новоутвореннями крові і злоякісними саркомами залежно від нозології.

Для доз препарату 400 мг та вище (див. рекомендації щодо дозування нижче) застосовують капсули тверді 400 мг.=

Для доз препарату, інших ніж 400 мг та 800 мг (див. рекомендації щодо дозування нижче) застосовують капсули по 100 мг.

Призначені дози слід приймати перорально під час їди, запиваючи великою кількістю води, щоб звести до мінімуму ризик подразнення шлунково-кишкового тракту. Препарат у дозах 400 або 600 мг призначають один раз на добу, = тоді як дозу 800 мг слід призначати по 400 мг 2 рази на добу, вра= нці і ввечері.

Для пацієнтів (у т.ч. дітей), які не можуть проковтнути капсул<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-ansi-language:UK'>у, їх вміст можна розчинити у 1 склянці негазованої води або яблучного соку. Суспензію слід випити відразу після її приготування. Оскільки є дані щодо репродуктивної токсичності препарату і потенційного ризику для фертильності людини, жінкам репродуктивного віку, які відкривають капсули, слід бути обережними для запобігання контакту препарату зі шкірою та слизовими оболонками. Після роз= криття капсули руки необхідно негайно вимити.

Дозування при хронічному мієлолейкозі (ХМЛ) у дорослих пацієнтів

= Рекомендова= на доза препарату Егітинід для доросл= их пацієнтів з ХМЛ у хронічній фазі становить 400 мг на добу. Хронічна фа= за ХМЛ визначається, якщо задовольняються усі з таких критеріїв: бластів < 15 % у крові та кістковому мозку, базофілів у периферичній крові < 20 %, тромбоцитів > 100 х 10⁹/л.

= Рекомендова= на доза Егітиніду для дорос= лих пацієнтів у фазі акселерації становить 600 мг/добу. Фаза акселерації визначається за наявністю будь-якого з таких критеріїв: бластів ≥ 15 %, але < 30 % у крові а= бо в кістковому мозку, бластів та пролімфоцитів ≥ 30 % у кр= ові або в кістковому мозку (за умови, що бластів < 30 %), базофілів у периферичній крові ≥ 20 %, тромбоцитів < 100 х 10⁹/л незалежно від лікування.

= Рекомендова= на доза Егітиніду для дорос= лих пацієнтів з бластним кризом становить 600 мг/добу. Бластний криз визначається, якщо кількість бластів ≥ 30 % у крові аб= о в кістковому мозку або за наявністю екстрамедулярних проявів захворювання, кр= ім гепатоспленомегалії.

= Тривалість лікування: під час досліджень лікування іматинібом продовжувалось до прогресування захворювання. Ефект припинення лікування після досягнення пов= ної цитогенетичної відповіді не вивчався.

= Питання про збільшення дози з 400 мг до 600 мг або 800 мг для пацієнтів = із хронічною фазою захворювання або з 600 мг до максимум 800 мг (що приймається по 400 мг двічі на добу) для пацієнтів з фазою акселерації= або бластним кризом може розглядатись за умови відсутності тяжких небажаних лікарських реакцій та тяжкої не пов’язаної з лейкемією нейтропенії або тромбоцитопенії у таких ситуаціях: прогресування захворювання (в будь-який час); відсутність задовільної гематологічної відповіді після принаймні 3 місяців лікування; відсутність цитогенетичної відповіді після 12 місяців лікування або втрата раніше досягнутої гематологічної та/або цитогенетичної відповіді. Після збільшення дози пацієнти потребують ретельн= ого моніторингу з огляду на ймовірність підвищеної частоти небажаних реакцій при застосуванні вищих доз.

= Дозування при хронічному мієлолейкозі (ХМЛ) у дітей

Дозування для дітей залежить від площі поверхні тіла (мг/м²). Для дітей з ХМЛ у хронічній та прогресуючій фазі рекомендована доза станови= ть 340 мг/м² на добу (не перевищуючи максимальну добову дозу 800 мг). Препарат можна призначати один раз на добу або альтернативно добову дозу розділити на 2 прийоми – вранці та ввечері. Рекомендовані доз= и на даний час встановлені з огляду на досвід застосування препарату у невеликої кількості дітей. Немає досвіду застосування препарату Егітинід дітям віко= м до 2 років.

= Питання щодо збільшення дози із 340 мг/м² до 570 мг/м² (= не перевищувати загальну дозу 800 мг) для дітей можна розглядати за умови відсутності тяжких небажаних лікарських реакцій та тяжкої не пов’язаної з лейкемією нейтропенії або тромбоцитопенії у таких ситуаціях: прогресування захворювання (в будь-який час); відсутність задовільної гематологічної відповіді після принаймні 3 місяців лікування; відсутність цитогенетич= ної відповіді після 12 місяців лікування або втрата раніше досягнутої гематологічної та/або цитогенетичної відповіді. Після збільшення дози паціє= нти потребують ретельного моніторингу з огляду на ймовірність підвищеної частоти небажаних реакцій при застосуванні вищих доз.

Дозування при гострій лімфобластній лейкемії з позитивною філадельфійською хромосомою в лейкоцитах = (Ph+ГЛЛ) для дорослих пацієнтів

= Рекомендова= на доза препарату Егітинід для лікува= ння дорослих пацієнтів з Ph+ГЛЛ становить 600 мг на добу. Терапію при цьому захворюванні слід проводити під наглядом експерта в галузі гематології впро= довж усіх етапів лікування.

= Схема лікування: на основі існуючих даних доведено ефективність та безпеку препар= ату Егітинід при застосуванні в дозі 600 мг/добу в комбінації з хіміотерапією у фазах індукції, консолідації та підтримуючій фазі хіміотерапії для дорослих паціє= нтів із вперше діагностованою Ph+ГЛЛ. Тривалість терапії Егітинідом може змінюватися залежно від обраної програми лікування, але в більшості випадків більш тривалий прийом Егітиніду дає кращі результати.

= Для дорослих пацієнтів з рецидивуючою або рефрактерною Ph+ГЛЛ монотерапія Егітинідом в дозі 600 мг/добу є безпечною, ефективною і може проводитись, доки хвороба не почне прогресувати.

= Дозування при гострій лімфобластній лейкемії з позити= вною філадельфійською хромосомою в лейкоцитах (Ph+ГЛЛ) для дітей

= Дозування д= ля дітей залежить від площі поверхні тіла (мг/м²). Рекомендована до= бова доза для дітей з гострою лімфобластною лейкемією з позитивною філадельфійсь= кою хромосомою в лейкоцитах (Ph+ГЛЛ) становить 340 мг/м² (не перевищуючи максимальну добову дозу 600 мг).

Доз= ування при мієлодиспла= стичних/мієлопроліферативних захворюваннях (MDS/MPD)

Рекомендована доза препарату Егітинід для лікування пацієнтів з MDS/MPD становить 400 мг на добу.

= Тривалість лікування: на даний час завершене тільки одне дослідження; лікування Егітинідом продовжувалось до прогресування захворювання. На момент проведення аналізу медіана тривалості лікування становила 47 місяців (24 дні – 60 місяців).

Доз= ування при гіпереозинофільному синдромі та/або хронічній еозинофільній лейкемії (ГЕС/ХЕЛ)

Рекомендована доза препарату Егітинід для лікування пацієнтів з ГЕС/ХЕЛ становить 100 мг на добу. Підвищення дози зі 100 мг до 400 мг можна розглядати для пацієнтів, у яких не спостерігається побічних реакцій і якщо відповідь на лікування недостатньо ефективна.

= Лікування с= лід продовжувати доти, доки пацієнт продовжує отримувати від нього користь.

Доз= ування для пацієнтів з Kit (CD117)-позитивними неоперабельними та/або метастатичними злоякісними гастроінтестинальними стромальними пухлинами (ГІСТ) для ад’ювантної терапії дорослих пацієнтів, у яких існує високий ризик рецидиву Kit (CD117)-позитив= них злоякісних гастроінтестинальних стромальних пухлин (ГІСТ) після резекції <= /span>

= Рекомендова= на доза препарату Егітинід для лікува= ння дорослих пацієнтів з неоперабельною та/або метастатичною злоякісною стромал= ьною пухлиною ШКТ становить 400 мг на добу. Дані щодо впливу збільшення доз= и із 400 мг до 600 мг або 800 мг для пацієнтів, у яких хвороба прогресує на тлі низьких доз, обмежені.

= Тривалість лікування: в ході досліджень за участю пацієнтів зі стромальними шлунково-кишковими пухлинами лікування Егітинідом продовжувалося до прогресування захворювання. На момент проведення аналізу медіана тривалості лікування становила 7 місяців (від 7 днів до 13 місяців). Ефект припин= ення лікування після досягнення відповіді не вивчався.

= Рекомендова= на доза Егітиніду для ад’ювантного лікування дорослих пацієнтів після резекції стромальних шлунково-кишкових пухлин становить 400 мг/добу. Оптимальну тривалість лікування поки що не встановлено. Тривалість лікування в ході досліджень, що проводились з метою обґрунтування застосування препарату при цьому показанн= і, становила 36 місяців.

Доз= ування при лікуванні пацієнтів з неоперабельною випинаючою дерматофібросаркомою (dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP)) та дор= ослих пацієнтів з рецидивуючою та/або метастатичною дерматофібросаркомою (DFSP), які не можуть бути видале= ні хірургічним шляхом

Рекомендована доза препарату Егітинід для лікування дорослих пацієнтів з DFSP становить 800 мг на добу.

Кор= екція дози у разі розвитку побічних ефектів

Нег= ематологічні побічні ефекти

У разі розвитку тяжких негематологічних побічних ефектів при застосуван= ні препарату Егітиніду слід припинити лікування до покращання стану пацієнта. Пізніше лікування можна продовжити з урахуванням тяжкості побічних ефектів,= що спостерігались при попередньому дозуванні.

При рівні білірубіну, в 3 рази вищому за верхню межу норми (або при підвищенні рівня печінкових трансаміназ більше ніж у 5 разів від верхн= ьої межі норми), слід припинити застосування препарату Егітинід доти, доки буде спостерігатись зниження білірубіну до рівня, що перевищує верхню межу норми менше ніж у 1,5 раза, а трансаміназ – до рівня, що перевищує вер= хню межу норми менше ніж у 2,5 раза. Лікування препаратом Егітинід можна продовжити у знижених добових дозах. Для дорослих дозу слід знижувати з 400= до 300 мг/добу або 600 до 400 мг/добу, або з 800 мг до 600 = ;мг, а для дітей – 340 до 260 мг/м² на добу.
Гем= атологічні побічні ефекти

При розвитку вираженої нейтропенії і тромбоцитопенії рекомендовано зниз= ити дозу препарату або припинити лікування, як вказано в таблиці.

                     =                                                                            =                             Таблиця 1

ГЕС/ (початкова доза 100 мг)

&nbs= p;

АКН < 1,0 = ;x 10⁹/л та/або тромбоцитів

< 50 x 10= ⁹/л

&nbs= p;

&nbs= p;

&nbs= p;

1.     &nbs= p; Припинити лікування препаратом Егітинід доти, доки АКН ³ 1,5= x 10⁹/л і тромбоцитів ³ 75 x 10⁹/л.

2.     &nbs= p; Поновити лікування препаратом Егітинід у попередній дозі (тобто у доз= і, яку застосовували до розвитку тяжкої побічної реакції).

Хронічна фаза ХМЛ, MDS/MPD,=

ГІСТ (початкова доза 400 мг)

ГЕС/ХЕЛ (в дозі 400 мг= )

АКН < 1,0 = ;x 10⁹/л

та/або тромбоцити < 50 x 10⁹/л

&nbs= p;

&nbs= p;

1.      Припинити лікування препаратом Егітинід доти, доки АКН ³ 1,5= x 10⁹/л і тромбоцитів ³ 75 x 10⁹/л.

2.=      Поновити лікування препарат= ом Егітинід у попередній дозі (тобто у дозі, яку застосовували до розвитку тяжкої побічної реакції).

3.=      У разі рецидиву АКН < 1,0 x 10⁹/л та/або тромбоцитів&nb= sp;< 50 x 10⁹/л повторити крок 1 і поновити прийом Егітиніду у зменшеній дозі 300 мг= .

Діти з хронічною фазою ХМЛ<= o:p>

(в дозі 340 мг/м²⁼)

АКН < 1,0 = ;x 10⁹/л та/або тромбоцити < 50 x 10⁹/л

&nbs= p;

&nbs= p;

1.      Припинити лікування препаратом Егітинід, доки АКН не становити= ме ³ 1,5= x 10⁹/л і тромбоцити ³ 75 x 10⁹/л.

2.      Поновити лікування препаратом Егітинід у попередній дозі (тобто у доз= і, яку застосовували до розвитку тяжкої побічної реакції).=

3.      У разі рецидиву АКН < 1,0 x 10⁹/л та/або кількості тромбоцитів < 50 x 10⁹= /л повторити крок 1 і поновити лікування препаратом Егітинід у дозі 260 мг/м².

Фаза прогресування і бластн= ої кризи при ХМЛ, Ph+ ГЛЛ

(початкова доза 600 мг= )

АКН^a <&n= bsp;0,5 x 10⁹/л та/або тромбоцити < 10 x 10⁹/л

&nbs= p;

&nbs= p;

1.      Перевірити зв’язок цитопені= ї з лейкемією (пункція або біопсія кісткового мозку)

2.     Якщо цитопенія не пов’язана з лейкемією, знизити дозу препарату Егіти= нід до 400 мг.

3.=      Якщо цитопенія зберігається протягом 2-х тижнів, знизити дозу до 300 мг.

4.=      Якщо цитопенія зберігається протягом 4-х тижнів і не пов’язана з лейкемією, припинити прийом препарату Егітинід до досягнення рівня АКН ³ 1 x 10⁹/л і тромбоцитів ³ 20&= nbsp;x 10⁹/л, потім поновити лікування в дозі 300 мг.

Фаза акселерації ХМЛ або бластна криза у педіатричних пацієнтів (початкова доза 340 мг/м^=
2)

АКН^a < 0,5 x 10⁹/л

та/або

кількість тромбоцитів < 10 x 10⁹/л

^&nbs=
p;

1.      Перевірити, чи цитопенія пов’язана з лейкемією (аспірація або біопсія кісткового мозку).

2.      Якщо цитопенія не пов’язана з лейкемією, зменшити д= озу Егітиніду до 260 мг/м². 3.      Якщо цитопенія триває протягом 2 тижнів, додат= ково зменшити дозу до 200 мг/м².

4.      Якщо цитопенія триває протягом 4 тижнів і надалі не пов’язана з лейкемією, припинити прийом Егітиніду, доки АКН не повернеться до значень ≥ 1 x 10⁹/л, а кількість тромбоцитів до ≥ 20 x 10⁹/л, потім поновити лікування в дозі 200 мг/м².

Неоперабельна випинаюча дер= матофібросаркома (dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP)) та у дорослих пацієнтів з рецидивуюча та/або метастатична дерматофібросаркома (DFSP), які не можуть бути видалені хірургічним шляхом (при дозі 800 мг)=

АКН < 1,0 = ;x 10⁹/л та/або кількість тромбоцитів < 50 x 10⁹/л

^&nbs=
p;

1.    Припинити лікування препара= том Егітинід, доки АКН не становитиме ³ 1,5 x 10⁹/л та кількість тромбоцитів = ³ 75&= nbsp;x 10⁹/л.

= 2.    Поновити лікування препарат= ом Егітинід в дозі 600 мг.

= 3.    У разі рецидиву АКН < 1,0 x 10⁹/л та/або кількості тромбоцитів < 50 x 10⁹/л повторити крок 1 і поновити лікування препаратом Егітинід у дозі 400 мг.

АКН =3D абсолютна кількість нейтрофілів

^aспостерігається щонайменше через місяць лікування <= /p>

=

= Особливі популяції=

Порушення функції печінки

Іматиніб метаболізується головним чином у печінці. Пацієнтам з легким, помірним та тяжким порушенням функції печінки препарат слід призначати в мінімальній рекомендованій добовій дозі 400 мг. При непереносимості до= зу можна зменшити.

= Класифікація порушення функції печінки

= Таблиця 2

Порушення функції печінки

Печінкові функціональні тести

Легке

Загальний білірубін: – 1,5 ВМН;

АСТ > ВМН (може бути нормальним або < ВМН, = якщо загальний білірубін > ВМН)

Помірне

Загальний білірубін: > 1,5–3,0 = ВМН;

АСТ – будь-яке значення

Важке

Загальний білірубін > 3–10 ВМН;

АСТ – будь-яке значення

= ВМН – верхня межа норми, прийнята в лікувальній установі

= АСТ – аспартатамінотрансфераза

Порушення функції нирок

Пацієнтам з порушенням функції нирок або тим, хто знаходиться на діаліз= і, препарат слід призначати в мінімальній рекомендованій початковій дозі 400 мг один раз= на добу. Однак таким пацієнтам препарат призначають з обережністю. Дозу можна зменшити при непереносимості препарату або підвищити при недостатній ефективності.

Пацієнти літнього віку

Фармакокінетика іматинібу у пацієнтів літнього віку спеціально не вивчалась. У ході клінічних досліджень, за участю 20 % пацієнтів у віці від 65 років, особливостей у фармакокінетиці препарату, пов’язаних з віком, не спостеріга= лось. Спеціальні рекомендації щодо дозування для пацієнтів літнього віку не потрі= бні.

= <= /p>
= <= /p>
= Діти.=

= Немає досвіду застосування препарату Егітинід дітям з ХМЛ віком до 2 років, а також дітям з Ph+ГЛЛ до 1 року. Досвід лікування дітей з MDS/MPD, випинаючою дерматофібросаркомою, ГІСТ та ГЕС/ХЕЛ дуже обмежений.

Безпека та ефективність застосування іматинібу дітям (віком до 18 років) з MDS/MPD, DFSP, ГІС= Т і ГЕС/ХЕЛ не встановлені. Наявні на даний час опубліковані дані не дають змоги надати рекомендації щодо дозування.

Передозування.

Інформація про випадки прийому іматинібу в доза= х, що перевищують рекомендовані терапевтичні, обмежена. Повідомлялося про поодинокі випадки передозування іматинібом. У разі передозування пацієнта с= лід обстежити і призначити відповідну підтримуючу терапію. Загалом результати таких випадків описані як покращення або зникнення симптомів. Повідомлялося про нижчезазна= чені явища при різних діапазонах доз.

Передозування у дорослих.

Від 1200 до 1600 мг (тривалістю від 1 до 10 днів): нудо= та, блювання, діарея, висип, еритема, набряк, припухлість, втомлюваність, м’язо= ві спазми, тромбоцитопенія, панцитопенія, абдомінальний біль, головний біль, зниження апетиту.

Від 1800 до 3200 мг (тривалі= стю 6 днів у разі прийому 3200 мг на добу): слабкість, міалгія, підвищення рівня креатинфосфокінази, білірубіну, гастроінтестинальний біль.

6400 мг (разова доза): повідомлялося про один випадок, при якому у пацієнта спостерігались нудота, блювання, абдомінальний біль, гарячка, припухлість обличчя, зменшення кількості нейтр= офільних лейкоцитів, підвищення рівня трансаміназ.

Від 8 до 10 г (разова доза): блювання і гастроінтестинальний біль.

Передозування у дітей<= /u>.

У трирічного хлопчика, який прийняв разово 400<= /span> мг, спостерігались блювання, діарея, анорексія; в іншого трирічного хлопчика після разового прийому іматинібу у дозі 980 мг – зменшення кількості лейкоцитів, діарея.

У разі передозування пацієнт потребує спостереж= ення і відповідного симптоматичного лікування.

Побічні реакції.

Пацієнти з термінальною стадією злоякісного процесу можуть знаходитись у такому стані, при якому важко оцінити причинний зв’язок побічних ефектів че= рез наявність великої кількості симптомів основного захворювання, його прогресування і одночасного призначення багатьох препаратів.

У ході досліджень за участю пацієнтів з ХМЛ від= міна препарату, пов’язана з небажаними реакціями на лікарський засіб, спостеріга= лася у 2,4 % уперше діагностованих пацієнтів, у 4 % пацієнтів у пізній хронічній фазі після неефективної терапії інтерфероном, у 4 % пацієнтів у фазі акселерації після неефективної терапії інтерфероном і у 5 % пацієнтів з бластною кризою після неефективної терапії інтерфероном. У випадку ГІСТ досліджуваний препарат було відмінено через пов’язані з лікарс= ьким засобом побічні реакції у 4 % пацієнтів= .

= Небажані реакції були подібними при усіх показаннях, за винятком двох. У пацієнтів з ХМЛ спостерігалось більше випадків мієлосупресії, ніж у пацієнт= ів зі шлунково-кишковими стромальними пухлинами, ймовірно, у зв’язку з основним захворюванням. У ході дослідження за участю пацієнтів з неоперабельними та/= або метастатичними шлунково-кишковими стромальними пухлинами у 7 (5 %) пацієнтів розвинулась шлунково-кишкова кровотеча ступенів 3/4 згідно= з загальними токсикологічними критеріями (СТС), внутрішньопухлинні крововилив= и (3 пацієнти) або і те, і інше (1 пацієнт). М= ісце розміщення ШК пухлини може бути джерелом ШК-кровотеч. ШК та пухлинні кровот= ечі можуть бути серйозними і подеколи летальними. При обох захворюваннях найчас= тіше (≥ 10 %) повідомлялося про такі пов’язані з досліджуваним препаратом небажані реакції, як легка нудота, блювання, діарея, біль у животі, втомлюваність, м’язові спазми та висипання. Поверхневий набряк був частим під час усіх досліджень і описувався переважно як параорбітальний набряк або набряк нижн= іх кінцівок. Однак ці набряки рідко були тяжкими і могли лікуватися за допомог= ою діуретиків, інших підтримуючих заходів або шляхом зменшення дози Егітиніду.=

= При застосуванні іматинібу в комбінації з високими дозами хіміотерапії у пацієнтів з Ph+ГЛЛ спостерігалися прояви токсичного впливу на печінку у виг= ляді підвищення рівня трансаміназ та гіпербілірубінемії. Враховуючи обмежені дан= і з безпеки, побічні реакції у дітей, про які повідомлялося до цього часу, зіст= авні з профілем безпеки у дорослих пацієнтів з Ph+ГЛЛ. Профіль безпеки для дітей= з Ph+ГЛЛ є дуже обмеженим, однак нових питань щодо безпеки виявлено не було.<= o:p>

= Різноманітні небажані реакції, такі як плевральний випіт, асцит, набряк легень та швидке збільшення маси тіла з поверхневим набряком або без, можуть разом бути описані як затримка рідини. Ці реакції можна зазвичай лікувати шляхом тимчасового призупинення прийому Егітиніду або за допомогою діуретик= ів та інших відповідних підтримуючих заходів. Однак деколи ці реакції можуть б= ути серйозними та небезпечними для життя, а деякі реакції, що розвинулися у пацієнтів із бластною кризою, мали летальний наслідок (в клінічному анамнезі пацієнта були плевральний випіт, застійна серцева недостатність та ниркова недостатність). У ході педіатричних клінічних досліджень не було особливих, пов’язаних з безпекою препарату випадків.

Побічні реакції, що зустрічалися частіше, ніж поодинокі випадки, класифіковано за класами систем органів.

= Інф= екції та інвазії

= Оперізуючий герпес, простий герпес, назофарингіт, пневмонія¹= , синусит, целюліт, інфекція верхніх дихальних шляхів, грип, інфекція сечовивідних шля= хів, гастроентерит, сепсис; грибкова інфекція.

= Доб= роякісні, злоякісні та неуточненого характеру новоутворення (в тому числі кісти і пол= іпи)

= Синдром лізису пухлини; крововилив у пухлину/некроз пухлини*.

= З боку імунної системи

= Анафілактичний шок*.

= З б= оку крові та лімфатичної системи

= Нейтропенія, тромбоцитопенія, анемія; панцитопенія, фебрильна нейтропен= ія; тромбоцитопенія, лімфопенія, пригнічення кісткового мозку, еозинофілія, лімфаденопатія; гемолітична анемія.=

= З б= оку метаболізму та харчування

= Анорексія; гіпокаліємія, підвищений апетит, гіпофосфатемія, знижений апетит, дегідратація, подагра, гіперурикемія, гіперкальціємія, гіперглікемі= я, гіпонатріємія; гіперкаліємія, гіпомагніємія.

= З б= оку психіки

= Безсоння; депресія, зниження лібідо, тривожність; сплутана свідомість.

= З б= оку нервової системи

= Головний біль²; запаморочення, парестезія, порушення смакових відчуттів, гіпестезія; мігрень, сонливість, синкопе, периферична нейропатія, погіршення пам’яті, ішіас, синдром неспокійних ніг, тремор, крововилив у головний мозок; підвищення внутрішньочерепного тиску, судоми, неврит зорово= го нерва; набряк головного мозку*.

= З б= оку органів зору

= Набряк повік, підвищене сльозовиділення, крововилив у кон’юнктиву, кон’юнктивіт, сухість очей, затьмарення зору; подразнення очей, біль в очах, орбітальний набряк, крововилив у склеру, крововилив у сітківку, блефарит, макулярний набряк; катаракта, глаукома, набряк диска зорового нерва; кровов= илив у склисте тіло*.

= З б= оку органів слуху та рівноваги

= Вертиго, шу= м у вухах, втрата слуху.

=

=

= З б= оку серцево-судинної системи⁴

= Гіперемія, кровотеча; артеріальна гіпертензія, гематома, субдуральна гематома, відчуття холоду в кінцівках, артеріальна гіпотензія, = синдром Рейно; тромбоз/емболія*; серцебиття, тахікардія, застійна серцева недостатн= ість³, набряк легень; аритмія, фібриляція передсердь, зупинка серця, інфаркт міокарда, стенокардія, перикардіальний випіт; перикардит*, тампонада серця*= .

= З б= оку органів дихання, грудної клітки та середостіння

= Задишка, носова кровотеча, кашель; плевральний випіт⁵, біль у глотці та гортані, фарингіт; плевральний біль, фіброз легень, легенева гіпертензія, легенева кровотеча; гостра дихальна недостатність10*, інтерстиціальна хвороба легень*.

= З б= оку травного тракту

= Нудота, діарея, блювання, диспепсія, біль у животі⁶; метеори= зм, здуття живота, гастроезофагеальний рефлюкс, запор, сухість у роті, гастрит; стоматит, утворення виразок у порожнині рота, шлунково-кишкова кровотеча⁷, відрижка, мелена, езофагіт, асцит, виразка шлунка, блювання кров’ю, хейліт, дисфагія, панкреатит; коліт, кишкова непрохідність, запальне захворювання кишечнику; кишкова непрохідність/кишкова обструкція*, перфорац= ія ШКТ*, дивертикуліт*, судинна ектазія астрального відділу шлунка*.

= З б= оку печінки та жовчовивідних шляхів

= Підвищення рівня печінкових ферментів; гіпербілірубінемія, гепатит, жовтяниця; печінкова недостатність⁸, некроз печінки.<= /span>

= З б= оку шкіри та підшкірної клітковини

= Періорбітальний набряк, дерматит/екзема/висипання; свербіж, набряк обли= ччя, сухість шкіри, еритема, алопеція, нічна пітливість, реакція фоточутливості; пустульозний висип, забиття, посилена пітливість, кропив’янка, екхімоз, підвищена схильність до утворення синців, гіпотрихоз, гіпопігментація шкіри, ексфоліативний дерматит, ламкість нігтів, фолікуліт, петехії, псоріаз, пурп= ура, гіперпігментація шкіри, бульозні висипання; гострий фебрильний нейтрофільний дерматоз (синдром Світа), зміна забарвлення нігтів, ангіоневротичний набряк, везикулярні висипання, мультиформна еритема, лейкоцитокластний васкуліт, синдром Стівенса–Джонсона, гострий генералізований екзематозний пустульоз, тяжкі шкірні реакції та шкірні висипи; синдром пальмарно-плантарної еритродизестезії*, ліхеноїдний кератоз*, червоний плескатий лишай*, токсичн= ий епідермальний некроліз*, медикаментозний висип, що супроводжується еозинофі= лією та системними проявами*.

= З б= оку опорно-рухового апарату та сполучної тканини

= М’язові спазми та судоми, м’язово-скелетний біль, у тому числі міалгія, артралгія, біль у кістках^{9; набряк суглобів; скутість у суглобах та м’язах; м’язова слабкість, артр=
ит,
рабдоміоліз/міопатія; асептичний некроз/некроз голівки стегна; затримка рос=
ту в
дітей*.}

= З б= оку нирок та сечовивідних шляхів

= Нирковий біль, гематурія, гостра ниркова недостатність, підвищення част= оти сечовипускання; хронічна ниркова недостатність

= З б= оку репродуктивної системи та молочних залоз

= Гінекомастія, еректильна дисфункція, менорагія, нерегулярний менструаль= ний цикл, статева дисфункція, біль у сосках, збільшення молочних залоз, набряк мошонки; геморагічна кіста жовтого тіла/геморагічна кіста яєчника.

= Уск= ладнення загального характеру

= Затримка рідини та набряк, втомлюваність; слабкість, підвищення темпера= тури тіла, анасарка, озноб, тремтіння; біль у грудях, загальне нездужання

= Пор= ушення під час досліджень

= Збільшення маси тіла; зменшення маси тіла; підвищений рівень креатиніну= в крові, підвищений рівень креатинфосфокінази крові, підвищений рівень лактатдегідрогенази у крові, підвищений рівень лужної фосфатази крові; підвищений рівень амілази крові.

=

= * Дані типи реакцій були зафіксовані, головним чином, у постмаркетингов= ий період застосування іматинібу. Вони включають спонтанні повідомлення про випадки, а також серйозні небажані ефекти, які спостерігалися під час трива= лих досліджень, програм із розширеним доступом, досліджень клінічної фармаколог= ії та іспитових дослідженнях застосування поза затвердженими показаннями. Оскі= льки дані реакції спостерігалися в популяціях невизначенї чисельності, не завжди= можна достовірно визначити їх частоту або встановити причинно-наслідковий зв’язок= із застосуванням іматинібу.

= ¹ Про пневмонію повідомлялось найчастіше у пацієнтів із трансформованою = ХМЛ та пацієнтів зі шлунково-кишковими стромальними пухлинами.

= ² Про головний біль найчастіше повідомлялось у пацієнтів зі шлунково-кишковими стромальними пухлинами.

= ³ На основі розрахунку пацієнто-років, порушення функції серця, в тому ч= ислі застійна серцева недостатність, частіше спостерігались у пацієнтів із трансформованою ХМЛ, ніж із хронічною ХМЛ.

= ⁴ Відчуття припливу крові найчастіше спостерігалось у пацієнтів зі шлунково-кишковими стромальними пухлинами, а кровотечі (гематоми, геморагії= ) – у пацієнтів зі шлунково-кишковими стромальними пухлинами та трансформованою= ХМЛ (ХМЛ-АР та ХМЛ-ВС).

= ⁵ Про плевральний випіт частіше повідомлялося стосовно пацієнтів зі шлунково-кишковими стромальними пухлинами та пацієнтів із трансформованою Х= МЛ (ХМЛ-АР та ХМЛ-ВС), ніж щодо пацієнтів із хронічною ХМЛ.<= /p>
= ⁶⁺⁷ Біль у животі та шлунково-кишкові кровотечі були найчастішими у пацієн= тів зі шлунково-кишковими стромальними пухлинами.

= ⁸ Повідомлялося про деякі летальні випадки печінкової недостатності та некрозу печінки.

= ⁹ М’язово-скелетний біль та подібні реакції частіше спостерігались у пацієнтів з ХМЛ, ніж у пацієнтів зі шлунково-кишковими стромальними пухлина= ми.

= ¹⁰ Повідомлялося про летальні випадки у пацієнтів з пізніми стадіями захворювання, тяжкими інфекціями, тяжкою нейтропенією та іншими серйозними супутніми розладами.

= Гепатотоксичність<= /span>

= Гепатотоксичність, інколи з вираженою симптоматикою, спостерігалась у х= оді доклінічних та клінічних досліджень. Спостерігалося підвищення рівнів трансаміназ, рідко – збільшення рівня білірубіну. Симптоми з’являлися впрод= овж перших двох місяців лікування, хоча у деяких випадках – на 6–12 місяці лікування, та зазвичай зникали через 1–4 тижні після припинення лікування.

= Відхилення від норми у результатах лабораторного обстеження<= /span>

= Загальний аналіз крові

= При ХМЛ цитопенія, зокрема нейтропенія та тромбоцитопенія, були постійн= ими в усіх дослідженнях зі свідченням вищої частоти при застосуванні високих доз<= /span> ≥ 750 мг (дослідження фази І). Однак с= лід зазначити, що поява нейтропенії також має чіткий взаємозв’язок зі стадією захворювання; частота нейтропенії ступеня 3 або 4 (АКН < 1,0 х 10⁹/л) та тромбоцитопенії (кількість тромбоцитів < 50 х 10⁹/л) була у 4–6 разів вищою при бластній кризі та у ф= азі акселерації (59–64 % та 44–63 % для нейтропенії та тромбоцитопенії відповідно) порівняно з такими у пацієнтів із вперше діагностованою хронічн= ою фазою ХМЛ (16,7 % нейтропенія та 8,9 % тромбоцитопенія). При впер= ше діагностованій хронічній фазі ХМЛ нейтропенія ступеня 4 (АКН < 0,5 х 10⁹/л) та тромбоцитопенія (кількість тромбоцитів < 10 х 10⁹/л) спостерігались у 3,6 % та < 1 % пацієнтів відповідно. Медіана тривалості епізодів нейтропенії та тромбоцитопенії коливалась від 2= до 3 тижнів та від 3 до 4 тижнів відповідно. Ці явища зазвичай можна лікувати шляхом зменшення дози або перерви у прийомі Егітиніду, але в рідкі= сних випадках вони призводять до остаточного припинення терапії. У педіатричних пацієнтів з ХМЛ найбільш частим проявом токсичності є цитопенії ступенів&nb= sp;3 або 4, в тому числі нейтропенія, тромбоцитопенія та анемія. Ці явища в більшості випадків спостерігаються протягом декількох перших місяців терапі= ї.

= Уході дослідження за участю пацієнтів з неоперабельними та/або метастатичними шлунково-кишковими стромальними пухлинами анемія ступеня&nbs= p;3 або 4 виявлена у 5,4 % та 0,7 % пацієнтів відповідно і принаймні у деяких із цих пацієнтів могла бути пов’язана зі шлунково-кишковими або внутрішньопухлинними кровотечами. Нейтропенія ступеня 3 та 4 спостерігалась у 7,5 % та 2,7 % пацієнтів відповідно, а тромбоцитопенія ступеня 3 – у 0,7 % пацієнтів. Ні в одного з пацієнтів не розвинулася тромбоцитопенія ступеня 4. Зменшення кількості лейкоцитів та нейтрофілів спостерігалося переважно протягом перших шести ти= жнів терапії; в подальшому показники залишались відносно стабільними.=

= Біохімічний аналіз крові

= Виражене підвищення рівня трансаміназ (< 5 %) або білірубі= ну (< 1 %) спостерігалось у пацієнтів з ХМЛ і в більшості випадків лікувалось шляхом зменшення дози або перерви у терапії (медіана тривалості = цих епізодів становила приблизно один тиждень). Лікування було остаточно припин= ене через відхилення від норми в лабораторних показниках печінкової функції мен= ше ніж в 1 % пацієнтів з ХМЛ. У пацієнтів зі шлунково-кишковими стромальн= ими пухлинами (дослідження В2222) спостерігалось 6,8 % випадків підвищення рівня АЛТ (аланінамінотрансферази) ступеня 3 або 4 та 4,8 % випад= ків підвищення рівня АСТ (аспартатамінотрансферази) ступеня 3 або 4. Підвищення рівня білірубіну відзначалось менше ніж у 3 % пацієнтів.

= Повідомлялося про випадки цитолітичного та холестатичного гепатиту та печінкової недостатності; деякі з яких мали летальний наслідок, у тому числ= і в одного пацієнта, який застосовував високі дози парацетамолу.

<= /b>

Термін придатності= . 3 роки.

Умови зберiгання.

Зберігати при температурі не вище 30^º= С, в оригінальній упаковці. Зберігати в недоступному для дітей місці. =

Упаковка.

Капсули по 100 мг; по 15 капсул у блістері, по 4 або по 8 блістерів у коробці;

капсули по 400 мг; по 10 капсул у блістері, по 3 блістера у картонній коробці.

= Категорія вiдпуску.

= За рецептом.

Виробник.

Паб’яніцький фармацевтичний завод Польфа А.Т., Польща/Pharmaceutical Works Polfa in Pabianice Joint-Stock Company, Poland.

Місцезнаходження виробника та адреса його місця провадження діяльності.=

вул. Марш. Дж. Пілсудського= 5, 95-200, Паб’яніце, Польща/ 5, marsz= . J. Pilsudskiego Str., 95-200 Pabianice, Poland.

ГЕС/ (початкова доза 100 мг)	&nbs= p;	АКН < 1,0 = ;x 10⁹/л та/або тромбоцитів < 50 x 10= ⁹/л	&nbs= p; &nbs= p; &nbs= p;	1. &nbs= p; Припинити лікування препаратом Егітинід доти, доки АКН ³ 1,5= x 10⁹/л і тромбоцитів ³ 75 x 10⁹/л. 2. &nbs= p; Поновити лікування препаратом Егітинід у попередній дозі (тобто у доз= і, яку застосовували до розвитку тяжкої побічної реакції).
Хронічна фаза ХМЛ, MDS/MPD,= ГІСТ (початкова доза 400 мг) ГЕС/ХЕЛ (в дозі 400 мг= )	АКН < 1,0 = ;x 10⁹/л та/або тромбоцити < 50 x 10⁹/л	&nbs= p; &nbs= p;	1. Припинити лікування препаратом Егітинід доти, доки АКН ³ 1,5= x 10⁹/л і тромбоцитів ³ 75 x 10⁹/л. 2.= Поновити лікування препарат= ом Егітинід у попередній дозі (тобто у дозі, яку застосовували до розвитку тяжкої побічної реакції). 3.= У разі рецидиву АКН < 1,0 x 10⁹/л та/або тромбоцитів&nb= sp;< 50 x 10⁹/л повторити крок 1 і поновити прийом Егітиніду у зменшеній дозі 300 мг= .
Діти з хронічною фазою ХМЛ<= o:p> (в дозі 340 мг/м²⁼)	АКН < 1,0 = ;x 10⁹/л та/або тромбоцити < 50 x 10⁹/л	&nbs= p; &nbs= p;	1. Припинити лікування препаратом Егітинід, доки АКН не становити= ме ³ 1,5= x 10⁹/л і тромбоцити ³ 75 x 10⁹/л. 2. Поновити лікування препаратом Егітинід у попередній дозі (тобто у доз= і, яку застосовували до розвитку тяжкої побічної реакції).= 3. У разі рецидиву АКН < 1,0 x 10⁹/л та/або кількості тромбоцитів < 50 x 10⁹= /л повторити крок 1 і поновити лікування препаратом Егітинід у дозі 260 мг/м².
Фаза прогресування і бластн= ої кризи при ХМЛ, Ph+ ГЛЛ (початкова доза 600 мг= )	АКН^a <&n= bsp;0,5 x 10⁹/л та/або тромбоцити < 10 x 10⁹/л	&nbs= p; &nbs= p;	1. Перевірити зв’язок цитопені= ї з лейкемією (пункція або біопсія кісткового мозку) 2. Якщо цитопенія не пов’язана з лейкемією, знизити дозу препарату Егіти= нід до 400 мг. 3.= Якщо цитопенія зберігається протягом 2-х тижнів, знизити дозу до 300 мг. 4.= Якщо цитопенія зберігається протягом 4-х тижнів і не пов’язана з лейкемією, припинити прийом препарату Егітинід до досягнення рівня АКН ³ 1 x 10⁹/л і тромбоцитів ³ 20&= nbsp;x 10⁹/л, потім поновити лікування в дозі 300 мг.
Фаза акселерації ХМЛ або бластна криза у педіатричних пацієнтів (початкова доза 340 мг/м^= 2)	АКН^a < 0,5 x 10⁹/л та/або кількість тромбоцитів < 10 x 10⁹/л	^&nbs= p;	1. Перевірити, чи цитопенія пов’язана з лейкемією (аспірація або біопсія кісткового мозку). 2. Якщо цитопенія не пов’язана з лейкемією, зменшити д= озу Егітиніду до 260 мг/м². 3. Якщо цитопенія триває протягом 2 тижнів, додат= ково зменшити дозу до 200 мг/м². 4. Якщо цитопенія триває протягом 4 тижнів і надалі не пов’язана з лейкемією, припинити прийом Егітиніду, доки АКН не повернеться до значень ≥ 1 x 10⁹/л, а кількість тромбоцитів до ≥ 20 x 10⁹/л, потім поновити лікування в дозі 200 мг/м².
Неоперабельна випинаюча дер= матофібросаркома (dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP)) та у дорослих пацієнтів з рецидивуюча та/або метастатична дерматофібросаркома (DFSP), які не можуть бути видалені хірургічним шляхом (при дозі 800 мг)=	АКН < 1,0 = ;x 10⁹/л та/або кількість тромбоцитів < 50 x 10⁹/л	^&nbs= p;	1. Припинити лікування препара= том Егітинід, доки АКН не становитиме ³ 1,5 x 10⁹/л та кількість тромбоцитів = ³ 75&= nbsp;x 10⁹/л. = 2. Поновити лікування препарат= ом Егітинід в дозі 600 мг. = 3. У разі рецидиву АКН < 1,0 x 10⁹/л та/або кількості тромбоцитів < 50 x 10⁹/л повторити крок 1 і поновити лікування препаратом Егітинід у дозі 400 мг.
АКН =3D абсолютна кількість нейтрофілів ^aспостерігається щонайменше через місяць лікування <= /p>

Порушення функції печінки	Печінкові функціональні тести
Легке	Загальний білірубін: – 1,5 ВМН; АСТ > ВМН (може бути нормальним або < ВМН, = якщо загальний білірубін > ВМН)
Помірне	Загальний білірубін: > 1,5–3,0 = ВМН; АСТ – будь-яке значення
Важке	Загальний білірубін > 3–10 ВМН; АСТ – будь-яке значення