MIME-Version: 1.0 Content-Type: multipart/related; boundary="----=_NextPart_01DC9162.D9D41650" Данный документ является веб-страницей в одном файле, также называемой файлом веб-архива. Если вы видите это сообщение, значит данный браузер или редактор не поддерживает файлы веб-архива. Скачайте браузер, поддерживающий веб-архивы, например Windows® Internet Explorer®. ------=_NextPart_01DC9162.D9D41650 Content-Location: file:///C:/6C0B16C2/UA187140103_4D4B.htm Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/html; charset="windows-1251"

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

 

Ерлотиніб КРКА=

(Erlotinib KRKA)

 

Склад:

діюча речовина: ерлотиніб;

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить 25 мг або 100 мг, або 1= 50 мг ерлотинібу у формі ерлотинібу гідрохлориду;

допоміжні речовини:= лактози моногідрат, целюлоза мікрокристалічна, гідроксипропілцелюлоза, натрію лаурилсульфат, натрію крохмальгліколят (тип = А), кальцію силікат, магнію стеарат;

плівкова оболонка: покривна суміш: гіпромелоза, титану діоксид (Е 171), тальк, пропіленгліколь; оксид заліза червоний (Е 17= 2) – лише для таблеток по 100 мг; оксид заліза жовтий (E 172) – лише для таблето= к по 25 мг та 100 мг.

&nb= sp;

Лікарська форма. Таблетк= и, вкриті плівковою оболонкою.

Основ= ні фізико-хімічні властивості:

таблетки по 25 мг: блідо-жовті круглі, злегка двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою, зі скошеними краями та гравіюванням 25 з одного= боку таблетки.

таблетки по 100 мг: блідо-оранжувато-рожеві круглі, злегка двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою, зі скошеними краями та гравіюванням 1= 00 з одного боку таблетки.

таблетки по 150 мг: білі або майже білі круглі, двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою, зі скошеними краями та гравіюванням 150 з одного боку таблетки.

 

Фармакот= ерапевтична група. Антинеоп= ластичні засоби. Інгібітори протеїнкінази. Інгібітори тирозинкінази рецептора епідермального факто= ра росту (EGFR). Ерлотиніб. Код АТХ = ;L01E B02.

&nb= sp;

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Ерлотині= б – інгібітор тирозинкінази рецептора епідермального фактора росту/рецептора 1&= nbsp;типу епідермального фактора росту людини (EGFR, також відомого як HER1). Ерлотиніб спричиняє виражене пригнічення внутрішньоклітинного фосфорилювання EGFR. EG= FR експресується на клітинній поверхні як нормальних, так і ракових клітин. На доклінічних моделях інгібування фосфотирозину EGFR призводить до зупинки росту/загибелі клітин.

EGFR-активую= чі мутації можуть призводити до постійної активації антиапоптозних та проліфераційних сигнальних шляхів. Висока ефективність ерлотинібу для блокування EGFR-опосередкованого передавання сигналів у таких позитивних на мутацію EGFR пухлинах пояснюється міцним зв’язуванням ерлотинібу з ділянкою зв’язування АТФ у мутованому домені кіна= зи EGFR. Завдяки блокуванню низхідного передавання сигналів проліферація клітин зупиняється і відбувається індукція загибелі клітин шляхом природного апопт= озу. На мишачих моделях посиленої експресії цих мутацій, що активують EGFR, спостерігається регресування пухлин.

Фармакокінетика.

Всмоктування

Максимал= ьна концентрація ерлотинібу у плазмі крові (Cmax) досягається прибли= зно через 4 години після перорального прийому. Дослідження з участю здоров= их добровольців дозволило оцінити абсолютну біодоступність препарату, що стано= вить 59 %. Експозиція після перорального прийому може підвищуватися під впл= ивом їжі.

Розподіл

Ерлотиніб має середній уявний об’єм розподілу 232 л і розподіляється у пухлинні тканини людини. У дослідженні з участю 4 пацієнтів (3 – з недрібноклітинним раком легень [НДКРЛ] та 1 – із раком гортані), які приймали Ерлотиніб КРКА у дозі= 150 мг на добу, зразки пухлини, отримані під час операції на 9-й день, містили у тканині ерлотиніб у середньому в концентрації 1185 нг/г тканини. Це відпові= дає загалом у середньому 63 % (діапазон 5–161 %) максимальної плазматичної концентрації у рівноважному стані. Первинні активні метаболіти були наявні у пухлині в середньому у концентрації 160 нг/г тканини, що відповідає загальному середньому значенню 113 % (діапазон 88–130 = %) рівноважної максимальної стійкої плазматичної концентрації. Звʼязуванн= я з білками плазми крові становить приблизно 95 %. Ерлотиніб зв’язується і= з сироватковим альбуміном та альфа-1-кислим глікопротеїном (ААG).

Метаболізм=

Ерлотиніб метаболізується в печінці під впливом печінкових цитохромів системи цитохро= му, головним чином з участю ферментів CYP3А4, меншою мірою – CYP1А2. Позапечінк= овий метаболізм ерлотинібу відбувається під впливом CYP3A4 у тонкому кишечнику; = CYP1A1 у легенях та CYP1В1 у пухлинній тканині також можуть бути задіяні у метаболічному кліренсі ерлотинібу. Метаболізм відбувається трьома шляхами: = 1) О-диметилювання одного або обох бічних ланцюгів із подальшим окисненням до карбонових кислот; 2) окиснення ацетиленової частини молекули з подальшим гідролізом до арилкарбонових кислот; 3) ароматичне гідроксилювання фенілаце= тиленової групи. Первинні метаболіти ерлотинібу, OSI-420 та OSI-413, що утворюються в результаті О-деметилювання одного з бічних ланцюгів, є порівнянними з ерлотинібом за активністю у доклінічних in vitro аналізах та на in vivo моделях пухлин. Вони наявні у плазмі крові в концентраціях, що становлять <10 % концентрації ерлотинібу, їх фармакокінетика подібна до фармакокіне= тики ерлотинібу.

Виведення<= /p>

Метаболі= ти ерлотинібу виводяться переважно з калом (>90 %), нирками виводиться неве= лика кількість перорально прийнятої дози (приблизно 9 %). Менше 2 % перорально прийнятої дози виводиться у вигляді вихідної речовини. Популяційний фармакокінетичний аналіз з участю 591 пацієнта при застосуванні Ерлоти= нібу КРКА у вигляді монотерапії показав, що середній уявний кліренс становить 4,= 47 л/годину з медіаною періоду напіввиведення 36,2 години. Отже, можна очікува= ти, що час до досягнення рівноважної плазматичної концентрації становитиме приблизно 7–8 днів.

Фармакокінетика в особливих популяціях пацієнтів

За даними популяційного фармакокінетичного аналізу не було виявлено клінічно значущих залежностей між прогнозованим уявним кліренсом та віком, масою тіла, статтю= або етнічною належністю пацієнта. Фармакокінетика ерлотинібу залежала від таких показників як концентрація загального білірубіну сироватки, AAG та паління = на даний час. Зниження кліренсу ерлотинібу відзначено при підвищенні концентра= ції загального білірубіну та AAG. Клінічне значення цього явища невідоме. Однак= у курців спостерігається прискорений кліренс ерлотинібу, що було підтверджено= у процесі фармакокінетичного дослідження застосування одноразової дози ерлоти= нібу 150 мг пацієнтам, які не палять, і курцям, які палять на даний час. Середнє геометричне максимальної концентрації становило 1056 нг/мл у осіб, які не палять, і 689 нг/мл у осіб, які палять, а середнє співвідношення у осі= б, які не палять, та у курців – 65,2 % (95 % ДІ: 44,3 – 95,9; р=3D0,031). Середнє геометричне AUC0-inf становило 18726 нг•год/мл у осіб, я= кі не палять, і 6718 нг•год/мл в осіб, які палять, із середнім співвідношенням 35,9 % (95 % ДІ: 23,7 – 54,3; р <0,0001). Середнє геометричне концентрації (С24 год) становило 288 нг/мл в осіб, як= і не палять, і 34,8 нг/мл у курців із середнім співвідношенням 12,1 % (95 % ДІ: = 4,82 – 30,2; р=3D0,0001).

У базово= му дослідженні ІІІ фази у пацієнтів курців із НДКРЛ мінімальна рівноважна плазматична концентрація становила 0,65 мкг/мл (n=3D16), що у 2 рази нижче,= ніж у пацієнтів, які палили раніше / в осіб, які не палять (1,28 мкг/мл, n=3D108)= . Це супроводжувалося збільшенням плазматичного кліренсу ерлотинібу на 24 %.

У дослідженні фази І з підвищенням дози з участю пацієнтів із НДКРЛ, які пали= ли під час дослідження, фармакокінетичний аналіз у рівноважному стані показав дозопропорційне зростання експозиції ерлотинібу після збільшення дози Ерлотинібу КРКА від 150 мг до максимальної переносимої дози 300 мг. Рівноважна мінімальна плазматична концентрація після прийому дози 300 мг у = тих, хто продовжував палити, у цьому дослідженні дорівнювала 1,22 мкг/мл (n= =3D17) (див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємод= ій», «Особливості застосування», «Спосіб застосування та дози»).

Ґрунтуючись на результатах фармакокінетичн= их досліджень, тим, хто палить, рекомендується припинити палити під час прийма= ння Ерлотині= бу КРКА, оскільки в іншому випадку можливе зменшення плазматичної концентрації препарату.

За даними популяційного фармакокінетичного аналізу, при наявності опіоїдних препаратів експозиція ерлотинібу збільшувалася приблизно на 11 %.

Другий популяційний фармакокінетичний аналіз проводився із залученням даних щодо ерлотинібу, отриманих у 204 пацієнтів з раком підшлункової залози, які прий= мали ерлотиніб у комбінації з гемцитабіном. Цей аналіз показав, що коваріанти, я= кі впливали на кліренс ерлотинібу у пацієнтів з раком підшлункової залози, були практично такими ж, як і у попередніх фармакокінетичних аналізах в умовах монотерапії. Нових ефектів коваріант виявлено не було. Одночасний прийом гемцитабіну не впливає на плазматичний кліренс ерлотинібу.

Діти

Спеціаль= них досліджень з участю дітей не проводили.

Пацієнти літнього віку

Спеціаль= них досліджень з участю пацієнтів літнього віку не проводили.

Порушення функції печінки=

Ерлотиніб переважно виводиться печінкою. У пацієнтів із солідними пухлинами та помірн= ими порушеннями функції печінки (оцінка 7–9 балів за шкалою Чайлда-Пʼю) середні геометричні значення AUC0-t та Cmax ерлотинібу становили 27000 нг•год/мл та 805 нг/мл відповідно порівняно з 29300 нг•год/= мл та 1090 нг/мл у пацієнтів з нормальною функцією печінки, в тому числі у пацієнтів з первинним раком печінки або печінковими метастазами. Хоча Cmax була статистично значуще нижчою у пацієнтів з помірними порушеннями функції печінки, ця відмінність не вважається клінічно значущою. Немає даних щодо впливу тяжкої дисфункції печінки на фармакокінетику ерлотинібу. У процесі популяційного фармакокінетичного аналізу підвищення концентрації загального білірубіну в сироватці крові асоціювалося зі сповільненою швидкістю виведен= ня ерлотинібу.

Порушення функції нирок

Ерлотині= б та його метаболіти виводяться нирками в незначних кількостях – менше 9 % одноразової дози виводиться зі сечею. У процесі популяційного фармакокінетичного аналізу клінічно значущий звʼязок не спостерігався = між кліренсом ерлотинібу і кліренсом креатиніну. Немає даних щодо пацієнтів із кліренсом креатиніну <15 мл/хв.

&nb= sp;

Клінічні характеристики.

Показання.

Недрібноклітинний рак легень (НД= КРЛ)

Перша лі= нія лікування пацієнтів із місцевопоширеним або метастатичним НДКРЛ з EGFR-активуючими мутаціями.

Ерлотиніб КРКА також п= оказаний для переведення на підтримувальне лікування пацієнтів із місцевопоширеним а= бо метастатичним НДКРЛ з EGFR-активуючими мутаціями і стабільним перебігом захворювання після хіміотерапії першої лінії.

Ерлотиніб КРКА також показаний = для лікування місцевопоширеного або метастатичного НДКРЛ після неефективного проведення щонайменше однієї попередньої схеми хіміотерапії. Пацієнтам із пухлинами без EGFR-активуючих мутацій Ерлотиніб КРКА показаний, коли інші варіанти лікування не підходять= для застосування.

При призначенні препарату Ерлотиніб КРКА слід враховувати фактори, пов’язані з пролонгованою виживаністю. Переваг щодо виживаності або інших клінічно знач= ущих ефектів лікування не продемонстровано у пацієнтів з пухлинами, що не мають рецепторів епідермального фактора росту (EGFR) за результатами імуногістохімічного дослідження (див. розділ «Фармакодинаміка»).

Рак підшлункової залози

Лікування метастатичного раку підшлункової залози у комбінації з гемцитабіном.

При призначенні препарату Ерлотиніб КРКА слід враховувати фактори, пов’язані з пролонгованою виживаністю (див. розділи «Спосіб застосуван= ня та дози» та «Фармакодинаміка»).

Переваг = щодо виживаності не було продемонстровано у пацієнтів з місцевопоширеним раком підшлункової залози.

 

Протипоказання.

Гіперчутливість до ерлотинібу або до будь-якого компонента лікарського засобу.

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші ви= ди взаємодій.

Дослідження взаємодії проводили = лише з участю дорослих.

Ерлотиніб та інші субстрати CYP<= o:p>

Ерлотиніб є потужним інгібітором CYP1A1 і помірно потужним інгібітором CYP3А4 і CYP2С8, а також потужним інгібітором глюкуронізації UGT1A1 in vitro.

Фізіологічне значення потужного інгібування CYP1A1 невідоме у зв’язку з дуже обмеженою експресією CYP1A1 у тканинах людини.

При заст= осуванні ерлотинібу з ципрофлоксацином, помірно потужним інгібітором CYP1A2, експози= ція ерлотинібу (AUC) збільшувалася на 39 %, а Cmax статистично достовірно не змінювалася. Подібним чином AUC активних метаболітів збільшувалася на 60 % та 48 % для AUC та Cmax відпо= відно. Клініч= не значення такого збільшення експозиції не встановлене. Тому необхідно бути обережними при призначенні препарату Ерлотиніб КРКА з ципрофлоксацином або = потужними інгібіторами CYP1A2 (наприклад, із флувоксаміном). Якщо спостерігаються побічні реакції, пов’язані з ерлотинібом, дозу препарату мо= жна зменшити.

Попереднє лікування або супутнє застосування препарату Ерлотиніб КРКА не призводило до зміни кліренсу прототипових субстратів CYP3A4 – мідазоламу та еритроміцину. Однак відзначалося зниження біодоступності при пероральному прийомі мідазол= аму до 24 %. У процесі іншого клінічного дослідження було доведено, що ерлотині= б не впливає на фармакокінетику субстрату CYP3A4/2С8 паклітакселу при одночасному застосуванні. У зв’язку з цим значущі взаємодії з кліренсом інших субстратів CYP3A4 малоймовірні.

Інгібування глюкуронідації може спричиняти взаємодії з лікарськими засобами, що є субстратами UGT1A1 та виводяться винятково за допомогою цього метаболічного шляху. У пацієнтів із низьким рівнем експресії UGT1A1 або генетично обумовленими розладами глюкуронізації (наприклад, синдром Жильбера) можливе збільшення концентрації білірубіну в сироватці крові, тому їх лікування вимагає обережності.

Ерлотиніб метаболізується в печі= нці з участю печінкових цитохромів, переважно ферментів CYP3A4, меншою мірою – CYP1A2. Позапечінковий метаболізм з участю CYP3A4 у тонкому кишечнику, CYP1= A1 у легенях і CYP1В1 у тканині пухлини також потенційно сприяють метаболічному кліренсу ерлотинібу. Можливі потенційні взаємодії з діючими речовинами, що метаболізуються під впливом цих ферментів або є їх індукторами чи інгібітор= ами.

Потужні інгібітори активності CY= P3А4 знижують метаболізм ерлотинібу і збільшують його концентрацію у плазмі кров= і. У клінічному дослідженні одночасний прийом ерлотинібу з кетоконазолом (200 мг перорально 2 рази на добу протягом 5 днів) – потужним інгібітором CYP3= A4 – призвело до зростання експозиції ерлотинібу (на 86 % AUC і на 69 = % Cmax). Необхідно бути обережними при призначенні препарату Ерлотиніб КРКА з потуж= ними інгібіторами CYP3А4, зокрема з протигрибковими засобами азолового ряду (кетоконазол, ітраконазол, вориконазол), інгібіторами протеази, еритроміцин= ом, кларитроміцином. У разі розвитку токсичності необхідно зменшити дозу препар= ату Ерлотиніб КРКА. <= /o:p>

Потужні індуктори активності CYP3А4 збільшують метаболізм ерлотинібу і значно знижу= ють його концентрацію у плазмі крові. У клінічному дослідженні одночасне застосування ерлотинібу та рифампіцину (600 мг перорально 1 раз на добу протягом 7 днів) – потужного індуктора CYP3A4 – призводить до зниження меді= ани AUC ерлотинібу на 69 %. За умови одночасного введення рифампіцину з однораз= овою дозою 450 мг препарату Ерлотиніб КРКА середня експозиція ерлотинібу (AUC) становить 57,5 % такої після одноразового прийому Ерлотинібу КРКА у дозі 15= 0 мг при відсутності терапії рифампіцином. Слід уникати одночасного застосування препарату Ерлотиніб КРКА та індукторів CYP3А4. Пацієнтам, які потребують супутнього лікування препаратом Ерлотиніб КРКА і потужним індуктором CYP3A4 (таким, як рифампіцин), слід розглянути підвищення дози препарату Ерлотиніб КРКА до 300 мг при ретельному спостереженні за станом пацієнта (у тому числ= і за функцією нирок, печінки і рівнем електролітів сироватки крові). Якщо препар= ат добре переноситься протягом більше 2 тижнів, його дозу можна збільшити до 450 мг при ретельному контролі безпеки застосування. Зниження експозиц= ії ерлотинібу можливе при одночасному застосуванні з іншими індукторами CYP3A4 (фенітоїн, карбамазепін, барбітурати, препарати, що містять звіробій). Застосування цих лікарських засобів у комбінації з ерлотинібом вимагає обережності. За можливістю слід призначити альтернативні лікарські засоби, = що не є потужними індукторами CYP3A4.

Ерлотині= б та антикоагулянти, похідні кумарину

Відзначе= но підвищення міжнародного нормалізованого відношення (МНВ) і кровотеч, у тому числі окремі випадки з летальним наслідком, при застосуванні препарату Ерлотиніб КРКА та антикоагулянтів, похідних кумарину, включаючи варфарин. Пацієнтам, які отримують антикоагулянти групи похідних кумарину, необхідно регулярно контролювати протромбіновий час або МНВ.

Ерлотині= б та статини

При комбінованому застосуванні препарату Ерлотиніб КРКА та статинів може підвищуватися ризик виникнення статиніндукованої міопатії, у тому числі рабдоміолізу, що спостерігається рідко.

Ерлотині= б та пацієнти, які палять

Результа= ти фармакокінетичного дослідження пацієнтів, які не палять, і тих, хто палить = на даний момент, показали, що паління зменшує AUCinf, Cmax і концентрацію ерлотинібу у плазмі крові через 24 години у 2,8; 1,5 та 9 разів відповідно. Тому курців потрібно спонукати припинити палити якнайраніше до початку лікування препаратом Ерлотиніб КРКА у зв’язку зі зниженням концентр= ації ерлотинібу у плазмі крові при продовженні паління. На підставі даних дослідження CURRENTS не було виявлено жодних доказів щодо користі вищої дози ерлотинібу 300 мг порівняно з рекомендованою дозою 150 мг у активних курців. Дані щодо безпеки були порівнянні між дозами 300 мг та 150 мг, однак спостерігалося суттєве підвищення частоти висипання, iнтерстиціального захворювання легень та діареї у пацієнтів, які отримували більш високі дози ерлотинібу (див. розділи «Фармакокінетика», «Особливості застосування», «Сп= осіб застосування та дози»).

Ерлотині= б та інгібітори Р-глікопротеїну

Ерлотині= б є субстратом для транспортера діючих речовин Р-глікопротеїну. Одночасне застосування препарату Ерлотиніб КРКА та інгібіторів Р-глікопротеїну (напри= клад, циклоспорину і верапамілу) може призвести до порушення розподілу та/чи виве= дення ерлотинібу. Наслідки такої взаємодії, зокрема для центральної нервової сист= еми, наприклад токсичний вплив, не встановлені. Необхідно бути обережними у таких ситуаціях.

Ерлотині= б та лікарські засоби, що впливають на рН

Ерлотиніб характеризується зниженою розчинністю при рівні рН вище 5. Лікарські засоби= , що впливають на рН у верхніх відділах шлунково-кишкового тракту, можуть вплива= ти на розчинність ерлотинібу і його біодоступність. При одночасному застосуван= ні препарату Ерлотиніб КРКА з омепразолом, інгібітором протонної помпи, AUC і<= span style=3D'mso-spacerun:yes'>  Cmax ерлотинібу зменшувалися= на 46 % та 61 % відповідно. При цьому Tmax чи період напіввиведення не змінювалися. При одночасному застосуванні препарату Ерлотиніб КРКА з ранітидином (300 мг), антагоністом Н2-рецепторів, AUC і Cmax ерлотинібу зменшувалися на 33 % і 54 % відповідно. Малоймовірно, що збільше= ння дози Ерлотинібу КРКА при одночасному прийомі з подібними препаратами може компенсувати зниження його експозиції. Однак у тих випадках, коли Ерлотиніб КРКА призначали за 2 годин= и до або через 10 годин після прийому ранітидину (150 мг 2 рази на добу), AUC і = Cmax ерлотинібу зменшувалися лише на 15 % і 17 % відповідно. Вплив антацидних засобів на всмоктування ерлотинібу не вивчали, однак можливе порушення всмоктування ерлотинібу, що може призвести до зниження рівня ерлотинібу у п= лазмі крові. Отже, комбінацій ерлотинібу з інгібіторами протонної помпи слід уник= ати. У разі необхідності терапії антацидними засобами під час застосування препа= рату Ерлотиніб КРКА ці лікар= ські засоби слід приймати щонайменше за 4 години до або через 2 години після при= йому добової дози препарату Ерлотиніб КРКА. Якщо призначається ранітидин, його прийом необхідно чергувати з прийомом Ерлотинібу КРКА: препарат слід прийма= ти щонайменше за 2 години до або через 10 годин після прийому ранітидину.=

Ерлотині= б та гемцитабін

У процесі дослідження Ib фази не було виявлено ні суттєвого впливу гемцитабіну на фармакокінетику ерлотинібу, ні ерлотинібу на фармакокінетику гемцитабіну.

Ерлотині= б та карбоплатин/паклітаксел

Ерлотиніб збільшує концентрацію платини у плазмі крові. У клінічному дослідженні одночасне застосування ерлотинібу з карбоплатином і паклітакселом призвело = до статистично значущого підвищення експозиції загальної платини AUC0-48<= /sub> на 10,6 %, проте це не має клінічного значення. У клінічній практиці можливі інші супутні фактори, що зумовлюють зростання експозиції карбоплатину, такі= як порушення функції нирок. Значущого впливу карбоплатину або паклітакселу на фармакокінетику ерлотинібу не спостерігалося.

Ерлотиніб та капецитабін

Капецитабін може зумовлювати збільшення концентрації ерлотинібу. Після прийому ерлотинібу у комбінації з капецитабіном відзначалося статистично значуще збільшення AUC ерлотинібу та граничне збільшення Cmax порівняно зі значеннями, отриманими в іншому дослідженні, в якому ерлотиніб застосовували як монотерапію. Не вияв= лено значного впливу ерлотинібу на фармакокінетику капецитабіну.

Ерлотині= б та інгібітори протеасом

З огляду= на механізм дії, можна очікувати, що інгібітори протеасом, у тому числі бортезоміб, впливатимуть на дію інгібіторів рецептора епідермального фактора росту (EGFR), у тому числі ерлотинібу. На користь такого впливу свідчать обмежені клінічні дані та результати докліні= чних досліджень, що показали деградацію EGFR під впливом протеасом.

 

Особливості застосування.

Проведен= ня досліджень на мутації рецепторів епідермального фактора росту

При розг= ляді питання застосування Ерлотинібу КРКА в якості першої лінії лікування або пі= дтримувального лікування місцевопоширеного або метастатичного НДКРЛ важливо визначити статус мутації EGFR пацієнта.

Добре валідований, надійний та чутливий тест із заздалегідь визначеним порогом позитивності для визначення статусу мутації EGFR, використовуючи або ДНК пухлини, отриману зі зразка тканини, або циркулюючу вільну ДНК (вц-ДНК), отриману зі зразка крові (плазми), слід виконувати відповідно до місцевої медичної практики.

Якщо використовується тест вц-ДНК на основі плазми, а результат негативний для активації мутацій, при можливості слід провести тест на тканині, оскільки і= снує вірогідність помилково негативних результатів тесту на основі плазми крові.=

Застосув= ання пацієнтами, які палять

Курцям потрібно радити припинити палити, оскільки концентрація ерлотинібу у плазмі крові у курців знижена порівняно з такою у пацієнтів, які не палять. Ступінь зниження концентрації ерлотинібу у плазмі крові, вірогідно, є клінічно знач= ущим (див. розділи «Фармакокінетика», «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Інтерсти= ціальне захворювання легень

Випадки явищ, подібних інтерстиціальному захворюванню легень (ІЗЛ-подібні явища), включаючи явища з летальним наслідком, нечасто спостерігалося у пацієнтів з НДКРЛ, раком підшлункової залози або іншими поширеними солідними пухлинами,= які отримували препарат Ерлотиніб КРКА. У базовому дослідженні BR.21 у пацієнті= в з НДКРЛ, які отримували плацебо або препарат Ерлотиніб КРКА, частота ІЗЛ становила 0,8 % у кожній групі. Частота випадків ІЗЛ-подібних явищ у пацієн= тів з раком підшлункової залози, які отримували препарат Ерлотиніб КРКА і гемцитабін, становила 2,5 % порівняно з 0,4 % у групі, які отримували гемцитабін та плацебо. Загальна частота випадків у пацієнтів, які отримували препарат Ерлотиніб КРКА, у т. ч. у процесі неконтрольованих досліджень та досліджень із одночасним застосуванням хіміотерапії, становить 0,6 % порівн= яно з 0,2 % у пацієнтів, які отримували плацебо. ІЗЛ-подібні явища включали пневмоніт, променевий пневмоніт, пневмоніт внаслідок реакцій гіперчутливост= і, інтерстиціальну пневмонію, інтерстиціальне захворювання легень, облітеруючий бронхіоліт, фіброз легень, гострий респіраторний дистрес-синдром (ГРДС), інфільтрацію легень та альвеоліт, які виникали через кілька днів – кілька місяців після початку терапії препаратом Ерлотиніб КРКА. Часто були наявні фактори, пов’язані зі супутнім або попереднім проведенням хіміотерапії, променевої терапії, паренхіматозними захворюваннями легень в анамнезі, метастатичними ураженнями легень або інфекцією. Висока частота ІЗЛ (приблизно 5 % із рівнем летальності 1,5 %) сп= остеріга= лася серед пацієнтів японського походження.

При розв= итку нових та/або прогресуванні існуючих симптомів з боку легень незрозумілого походження (задишка, кашель і гарячка) прийом препарату Ерлотиніб КРКА необхідно тимчасово припинити до з’ясування причин. Пацієнтів, які отримують одночасне лікування ерлотинібом і гемцитабіном, необхідно ретельно монітору= вати щодо ймовірного розвитку ІЗЛ-подібної токсичності. У разі розвитку ІЗЛ необхідно відмінити застосування препарату Ерлотиніб КРКА і провести необхі= дне лікування (див. розділ «Побічні реакції»).

Діарея, дегідратація, електролітний дисбаланс і ниркова недостатність

Діарея (включаючи дуже рідкі випадки з летальним наслідком) спостерігалася приблиз= но у 50 % пацієнтів, які отримували лікування препаратом Ерлотиніб КРКА. При виникненні тяжкої або помірної діареї необхідно призначити, наприклад, лоперамід. У деяких випадках потрібно зменшити дозу лікарського засобу. У процесі клінічних досліджень дозу зменшували поетапно по 50 мг. Зниження до= зи кроками по 25 мг не вивчали. При тяжкій або стійкій діареї, нудоті, анорекс= ії або блюванні, що супроводжується дегідратацією, препарат Ерлотиніб КРКА слід призупинити і вжити відповідних заход= ів щодо усунення дегідратації (див. розділ «Побічні реакції»). Зрідка повідомлялося про випадки гіпокаліємії і ниркової недостатності (у тому чис= лі з летальним наслідком). Деякі випадки були зумовлені тяжкою дегідратацією внаслідок діареї, блювання та/або анорексії, тоді як в інших випадках інтерпретація була ускладнена супутньою хіміотерапією. У більш тяжких або стійких випадках діареї або випадках, що призводять до дегідратації, особливо у гру= пах пацієнтів з обтяжливими факторами ризику (одночасне застосування інших препаратів, наявність симптомів або захворювань, або інших факторів схильно= сті, у тому числі літній вік), застосування препарату Ерлотиніб КРКА слід перервати і вжити відповідних заходів щодо інтенсивної внутрішньовенної регідратації пацієнтів. У пацієнтів із ризиком= розвитку дегідратації також необхідно контролювати функцію нирок і рівень електроліт= ів, включаючи калій, у сироватці крові.

Гепатото= ксичність

Під час застосування ерлотинібу повідомлялося про серйозні випадки медикаментозно-індукованого ураження печінки (DILI), включаючи гепатит, гострий гепатит і печінкову недостатність (включаючи летальні випадки). Факторами ризику можуть бути наявні захворювання печінки або супутній прийом гепатотоксичних препаратів. Під час лікування ерлотинібом рекомендується періодично перевіряти функцію печінки. Необхідно збільшити частоту монітори= нгу функції печінки у пацієнтів з уже наявною печінковою недостатністю або обструкцією жовчних шляхів. Пацієнтам, які повідомляють про симптоми, які можуть свідчити про ураження печінки, слід провести невідкладну клінічну оц= інку та вимірювання показників функції печінки. За наявності виражених змін з бо= ку функції печінки застосування препарату Ерлотиніб КРКА слід призупинити (див. розділ «Побічні реакції»). Застосування препарату не рекомендується пацієнтам із тяжкими порушеннями функції печінки.

Шлунково-кишкові перфорації<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;mso-bidi-font-size:10.0pt;font-family:"= Times New Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-fareast-language:RU'>

Пацієнти, які приймають препарат Ерлотиніб КРКА, належать до групи підвищеного ризику розвитку шлунково-кишкової перфорації, що спостерігається нечасто (у тому ч= ислі окремі випадки з летальним наслідком). Підвищений ризик шлунково-кишкової перфорації спостерігався у пацієнтів, які отримували супутнє лікування антиангіогенними засобами, кортикостероїдами, нестероїдними протизапальними засобами (НПЗП) та/або хіміотерапією на основі таксанів, а також у пацієнті= в з пептичною виразкою або дивертикулярною хворобою в анамнезі. При виникненні шлунково-кишкової перфорації лікування препаратом Ерлотиніб КРКА слід відмі= нити остаточно (див. розділ «Побічні реакції»).

Бульозні та ексфоліативні ураження шкіри

На тлі застосування препарату Ерлотиніб КРКА спостерігалися бульозні, пухирцеві та ексфоліативні ураження шкіри, включаю= чи дуже рідкісні випадки синдрому Стівенса-Джонсона/токсичний епідермальний некроліз, які в деяких випадках були летальними (див. розділ «Побічні реакції»). При виникн= енні бульозних, пухирцевих та ексфоліативних уражень шкіри лікування препаратом<= /span> Ерлотиніб КРКА тимчасово відміняють або припиняють. Пацієнтам із бульозним та ексфоліативним ураженням шкіри слід провести обстеження щодо шкірних інфекц= ій та призначити лікування згідно з місцевими рекомендаціями щодо лікування.

Порушенн= я з боку органів зору

Пацієнті= в, у яких спостерігаються ознаки та симптоми, характерні для кератиту, а саме го= стра поява або загострення наступних станів: запалення ока, сльозотеча, світлочутливість, нечіткість зору, біль та/або почервоніння о= чей, слід негайно направити на консультацію до офтальмолога. При підтвердженні діагнозу виразкового кератиту лікування препаратом Ерлотиніб КРКА слід відмінити тимчасово або назав= жди. При встано= вленні діагнозу кератит слід ретельно зважити користь та ризик продовження лікуван= ня препаратом Ерлотиніб КРКА. Пацієнтам із кератитом, виразковим кератитом = або тяжкою сухістю очей в анамнезі препарат Ерлотиніб КРКА слід застосовувати з обережністю. Носіння контактних лінз також є фактором ризику розвитку кератиту та утворення виразок. Випадки перфорації або утворення виразок рогівки на тлі застосування препарату Ерлотиніб КРКА спостерігал= ися дуже рідко (див. розділ «Побічні реакції»).

Взаємоді= я з іншими лікарськими засобами

Потужні індуктори ферментів CYP3A4 можуть знижувати ефективність ерлотинібу, тоді як потужні інгібітори CYP3A4 можуть призводити до підвищеної токсичності. Слід уникати одночасного застосування препарату Ерлотиніб КРКА з лікарськими засобами цих типів (див. розділ «= Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Інші форми взаємодії

Ерлотиніб характеризується зниженою розчинністю при рівні рН вище 5. Лікарські засоби, які змінюють рН у верхніх відділах шлунково-кишкового тракту (ШКТ), наприкл= ад інгібітори протонної помпи, антагоністи Н2-рецепторів, антациди, можуть впливати на розчинність ерлотинібу і, відповідно, на його біодоступність. Малоймовірно, що збільшення дози препарату Ерлотиніб КРКА п= ри одночасному прийомі цих лікарських засобів може компенсувати зниження його експозиції. Слід уникати одночасного прийому препарату Ерлотиніб КРКА та інгібіторів протонної помпи. Наслідки одночасного застосування ерлотинібу з антагоністами Н2-рецепторів і антацидів невідомі, однак можливе зменшення біодоступності, тому слід уникати одночасного їх застосування (ди= в. розділ «Взаємодія з іншими лікарс= ькими засобами та інші види взаємодій»). У разі необхідності терапії антацидними засобами під час застосування препарату Ерлотиніб КРКА ці лікар= ські засоби слід приймати щонайменше за 4 години до або через 2 години після прийому добової дози препарату Ерлотиніб КРКА.

Препарат Ерлотиніб КРКА містить лактозу, тому його не слід застосовувати пацієнтам з такими рідкісними спадковими проблемами як непереносимість галактози, тя= жка лактзна недостатність або мальабсорбція глюкози-галактози.

Утилізація невикористаного препарату або протермінова= ного препарату. Надходження препарату у зовнішнє середовище необхідно звести до мінімум= у. Препарат не слід викидати у стічні води і побутові відходи. Для утилізації необхідно використовувати так звану «систему збору відходів» при наявності такої.

 =

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність

Немає достатніх даних щодо застосування ерлотинібу вагітним жінкам. Дослідження на тваринах продемонстрували відсутність ознак тератогенної дії або пологових аномалій. Однак не можна виключити ймовірніс= ть негативного впливу на вагітність, оскільки під час досліджень на тваринах спостерігався підвищений рівень ембріофетальної летальності. Потенційний ри= зик для людини невідомий.

Жінки репродуктивного віку

Жінкам репродуктивного віку рекомендується уникати вагітності та використовувати надійні методи контрацепції під час лікування препаратом Ерлотиніб КРКА, щонайменше протягом 2 тижнів після завершен= ня лікування. Лікування вагітної жінки слід продовжувати лише тоді, коли очіку= вана користь для матері переважає потенційний ризик для плода.=

Період годування груддю

Невідомо, чи екскретується ерлотиніб у грудне молоко людини. Не проводилось жодних досліджень для оцінки впливу ерлотинібу на продукування молока або наявність ерлотинібу у грудному молоці. Оскільки потенціал нанесення шкоди немовляті, яке знаходиться на грудному годованні, невідомий, матір слід застерегти від годування груддю під час прийому препа= рату Ерлотиніб КРКА та протягом принаймні двох тижнів після застосування його останньої дози.

Фертильність

Дослідження <= /i>на тваринах свідчать про відсутність порушення фертильності. Однак не можна виключити можливості небажаного впливу на фертильність, оскільки в дослідже= ннях на тваринах був показаний вплив на репродуктивні показники. Потенційний риз= ик для людини невідомий.

 

Здатність впливат= и на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Дослідження впливу на здатність керувати транспортними засобами або працювати з іншими механізмами не проводили, проте застосування ерлотинібу не асоціюється з порушеннями розумової діяльності.

 

Спосіб застосування та дози.

Лікування препаратом Ерлотиніб КРКА повинен проводити лікар, який має досвід застосування протиракової терапії.=

Недрібноклітинний рак легень

Необхідно провести аналіз на мутації рецепторів епідермального фактора росту (EGFR) відповідно до затверджених показань (ди= в. розділ «Показання»).

Рекомендована доза препарату Ерлотиніб КРКА становить= 150 мг 1 раз на добу, приймають щонайменше за 1 годину до або через 2 години пі= сля вживання їжі.

Рак підшлункової залози

Рекомендована доза препарату Ерлотиніб КРКА становить= 100 мг 1 раз на добу, приймають щонайменше за 1 годину до або через 2 години пі= сля вживання їжі у комбінації з гемцитабіном (див. також інструкцію для медично= го застосування гемцитабіну, показання – рак підшлункової залози).<= /span>

Якщо у пацієнта протягом перших 4-8 тижнів лікування = не з’являються висипання, слід розглянути питання щодо подальшої терапії препаратом Ерлотиніб КРКА (див. розділ «Фармакодинаміка»).

При необхідності корекції дози дозу препарату слід зменшувати поетапно по 50 мг= (див. розділ «Особливості застосування»).

Ерлотиніб КРКА наявний у дозах 25 мг, 100 мг та 150 мг.

При одночасному застосуванні субстратів і модуляторів CYP3A4 може виникнути необхідність корекції дози (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій= »).

Порушення функції печінки

Ерлотиніб елімінується шляхом печінкового метаболізму та виводиться з жовчю. Хоча експозиція ерлотинібу була приблизно однаковою у пацієнтів із порушеннями функції печінки середнього ступеня тяжкості (7-9 балів за шкалою Чайлда-Пʼю) порівняно з такою у пацієнтів з нормальною функцією печінк= и, необхідно проявляти обережність при застосуванні препарату Ерлотиніб КРКА у пацієнтів з печінковою недостатністю. При виникненні тяжких побічних реакцій дозу препарату необхідно зменшити або перервати лікування. Безпека та ефективність застосування препарату пацієнтам з тяжкою печінковою недостатн= істю (АСТ/СГОТ (аспартатамінотрансфераза/сироваткова глутамінова оксалоацетинова трансаміназа) та АЛТ/СГПТ (аланінамінотрансфераза/сироваткова глутамінова піровиноградна трансаміназа) > 5 × верхньої межі но= рми (ВМН)) не вивчалися, тому застосовувати препарат Ерлотиніб КРКА таким паціє= нтам не рекомендується (див. розділ «Фармакокінетика»).

Порушення функції нирок

Безпеку = та ефективність застосування препарату пацієнтам із порушеннями функції нирок = не вивчали (концентрація креатиніну сироватки у 1,5 раза більше ВМ). З огляду = на фармакокінетичні дані корекція дози пацієнтам із порушеннями функції нирок легкого і середнього ступеня тяжкості не рекомендується (див. розділ «Фармакокінетика»). Не рекомендується застосовувати препарат Ерлотиніб КРКА пацієнтам з тяжкими порушеннями функції нирок.

Застосув= ання пацієнтами, які палять

Паління знижує експозицію ерлотинібу на 50-60 %. Максимальна переносима доза препар= ату Ерлотиніб КРКА для пацієнтів з НДКРЛ, які палять, становить 300 мг. Для дози 300 мг не було продемонстровано покращеної ефективності у другій лінії лікування після неефективності хіміотерапії порівняно з рекомендованою дозо= ю 150 мг у пацієнтів, які продовжують палити. Дані з безпеки були порівнянними для доз 300 та 150 мг, однак у пацієнтів, які отримували вищу дозу ерлотинібу, спостерігалося суттєве підвищення частоти висипання, інтерстиціального захворювання легень та діареї. Пацієнтам, які продовжують палити, рекомендується припинити паління (див. розділи «Фармакологічні властивості», «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» і «Особлив= ості застосування»).

 

Діти.

Безпека = та ефективність застосування ерлотинібу за зареєстрованими показаннями пацієнт= ам віком до 18 років не встановлені. Застосування препарату Ерлотиніб КРКА діт= ям не рекомендується.

 

Передозування.

Симптоми=

Однократ= ний пероральний прийом Ерлотинібу КРКА у дозах до 1000 мг здоровими добровольця= ми та до 1600 мг пацієнтами з раком переносився задовільно. Переносимість багаторазового прийому препарату 2 рази на добу у дозі 200 мг у здорових добровольців погіршувалася лише після кількох днів приймання. Згідно з дани= ми цих досліджень, у разі перевищення рекомендованої дози можливі тяжкі побічні реакції: діарея, висипання та, ймовірно, підвищення рівня печінкових трансаміназ.

Лікуванн= я

При підо= зрі на передозування лікування слід припинити і провести симптоматичну терапію.=

 

Побічні реакції.

Короткий опис профілю безпеки

Оцінка безпеки ерлотинібу ґрунтується на даних більш ніж 1500 пацієнтів, які отримували принаймні одну дозу 150 мг ерлотинібу як монотерапію і на даних більш ніж 300 пацієнтів, які отримували ерлотиніб 100 мг або 150 мг у поєдн= анні з гемцитабіном.

Монотера= пія НДКРЛ

Перша лінія лікування пацієнтів з EGFR мутаціями

У відкри= тому рандомізованому дослідженні III фази (ML20650) з участю 154 пацієнтів безпе= ка ерлотинібу при застосуванні у пацієнтів першої лінії лікування пацієнтів із НДКРЛ та наявністю мутацій, що активують рецептори епідермального фактора р= осту (EGFR), було оцінено у 75 пацієнтів.

Найчасті= шими побічними реакціями були висипання і діарея, більшість із яких були І і ІІ&= nbsp;ступеня тяжкості і не вимагали відміни препарату. Повна інформація про ступінь та частоту висипу та діареї для всіх клінічних досліджень доступна в розділі «= Опис окремих побічних реакцій» нижче.

Підтримувальна терапія

У двох інших подвійних сліпих рандомізованих плацебо-контрольованих дослідженнях ІІІ фази ВО18192 (SATURN) і BO25460 (IU= NO) препарат Ерлотиніб КРКА застосовували у вигляді підтримувальної терапії п= ісля хіміотерапії першої лінії. Ці дослідження проводили з участю загалом 1532 пацієнтів із поширеним, рецидивуючим або метастатичним НДКРЛ після стандартної хіміотерапії першої лінії на основі препаратів платини. Нових сигналів щодо безпеки ідентифіковано не було.

Найчастішими побічними реакціями, які спостерігали= ся у пацієнтів, яких лікували препаратом Ерлотиніб КРКА у дослідженнях ВО18192 і BO2546= 0, були висипання та діарея.

Друга та подальша лінії лікуванн= я

У рандомізованому подвійному сліпому дослідженні BR.21 (препарат Ерлотиніб КР= КА призначали як другу лінію терапії) найчастішими побічними реакціями були висипання і діарея, більшість із яких І і ІІ ступенів тяжкості і минали без втручання. Середній час до виникнення висипань – 8 днів, до початку діареї – 12 д= нів.

Рак підшлункової залози (одночасне застосування ерлотинібу з гемцитабіном)=

Найчасті= шими побічними реакціями в базовому дослідженні РА.3 з участю пацієнтів із раком підшлункової залози, які отримували ерлотиніб у дозі 100 мг у комбінації з гемцитабіном, були втомлюваність, висипання та діарея. Середній час до виникнення висипань – 10 днів, до початку діареї – 15 днів відповідно.=

Зведена таблиця побічних реакцій

Частоту побічних реакцій під час клінічних випробувань і постмаркетингових дослідже= нь, про які повідомлялося при застосуванні ерлотинібу окремо або в комбінації з хіміотерапією, узагальнено в таблиці 1. Побічні реакції на лікарський засіб= наведено за класами систем органів за MedDRA. Наступні критерії використовують для визначення частоти побічних реакцій: дуже часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); рідко (≥1/10000, <1/1000); дуже рідко (<1/10000), невідомо (неможливо оцінити за наявними даними).

У кожній групі частоти побічні реакції представлені у порядку зменшення серйозності.=

Таблиця = 1.

Резюме побічних реакцій під час клінічних випробувань і постмаркетингових дослідже= нь за частотою

Інфекції та інвазії

Дуже часто

інфекції*

З боку обміну речовин, метаболізму

Дуже часто

анорексія, зниження маси тіла=

Психічні розлади

Дуже часто

депресія

З боку нервової системи

Дуже часто

нейропатія, головний біль

З боку органів зору

Дуже часто

сухий кератокон’юнктивіт=

Часто=

кератит, кон’юктивіт

Нечасто=

зміни з боку вій* =

Дуже рідко

перфорації рогівки, утворення виразок рогівки, увеїт

З боку органів дихання, грудної клітки та середостіння

Дуже часто

задишка, кашель

Часто=

носова кровотеча <= /span>

Нечасто=

інтерстиціальне захворювання легень (ІЗЛ)*

З боку травного тракту

Дуже часто

діарея*, нудота, бл= ювання, стоматит, біль у животі, диспепсія, метеоризм

Часто=

шлунко= во-кишкові кровотечі*

Нечасто  

шлунко= во-кишкові перфорації*

Рідко=

пневматоз кишечнику

З боку печінки та жовчовивідних шляхів

Дуже часто

відхил= ення результатів функціональних печінкових тестів*

Рідко=

печінкова недостатність*, геп= атит

Невідомо

гострий гепатит

З боку шкіри і підшкірної клітковини

Дуже часто

висипання*, свербіж

Часто

алопеція, сухість шкіри, пароні= хія, фолікуліт, акне/ акнеформний дерматит, тріщини шкіри

Нечасто

гірсут= изм, зміни з боку брів, ламкість та втрата нігтів, реакції з боку шкіри легкого ступеня тяжкості, такі як гіперпігментація

Рідко

синдром долонно-підошовної еритродизестезії

Дуже рідко

синдром Стівенса-Джонсона/ токсичний епідермальний некроліз*

З боку нирок та сечовивідних шляхів

Часто=

ниркова недостатність

Нечасто=

нефрит, протеїнурія

Загальні розлади

Дуже часто

втомлюваність, гарячка, озноб=

*Для отримання додаткової інформації див. розділ «Опис окремих побічних реакцій» нижче.

 

Опис окремих побічних реакцій

Висипання

Висипання, включаючи акнеформний дерматит. Загалом висипання проявляється у вигляді легкого або помірного еритематозного та папуло-пустульозного висипання, яке може виникати або посилюватися на ділянках, які піддаються впливу сонця. Пацієнтам, які перебувають на сонці, може бути рекомендовано носити захисний одяг та/або використовувати сонцезахисний крем (наприклад, що містить мінерали).

Діарея<= /o:p>

Діарея може призвести до зневоднення, гіпокаліємії та ниркової недостатності, у тому числі летальні випадки (див. розділ «Особливості застосування»).

Таблиця 2.

Резюме частоти та ступеня висип= ання та діареї, що спостерігалися в кожному клінічному дослідженні

Дослідження

Показання

Висипання (%)

Діарея (%)

Частота

Застосовані дії

Частота

Застосовані дії

Будь-які

3

4

Відм.1

Мод.2

Будь-які

3

4

Відм.1

Мод.2

ML2065= 0

NSCLC

80

9

0

1

11

57

4

0

1

7

BO1819= 2

NSCLC

49,2

6,0

0

1

8,3

20,3

1,8

0

<1

3

BO2546= 0

NSCLC

39,4

5,0

0

0

5,6

24,2

2,5

0

0

2,8

BR.21 =

NSCLC

75

9

1

6

54

6

1

1

PA.3 <= o:p>

Рак підшлункової залози

-

5

1

2

-

5

1

2

1Відміна.=

2Модифікація дозуван= ня.

 

Інфекції

Тяжкі інфекції з нейтропенією а= бо без неї, включаючи пневмонію, сепсис і запалення клітковини.

Зміни з боку= вій

Зміни включають вростання вій, надмірний ріст і потовщення вій.

Інтерсти= ціальне захворювання легень (ІЗЛ)

Включаючи ІЗЛ з летальними випадками у пацієнтів, які отримували ерлотиніб для лікування НДКРЛ або інш= их прогресуючих солідних пухлин (див. розділ «Особливості застосування»). Більш високу частоту спостерігали у пацієнтів у Японії (див. розділ «Особливості застосування»).

Шлунково-киш= кові кровотечі

Включаючи летальні наслідки (ди= в. розділ «Особливості застосування»). У клінічних дослідженнях деякі випадки = були пов’язані з одночасним застосуванням варфарину, а деякі – із супутнім застосуванням НПЗП (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Перфорації шлунково-кишкового трак= ту також включали летальні наслідки (див. розділ «Особливості застосування»).<= o:p>

Відхилення результатів функціональних печінков= их тестів

Відхилення включали підвищення аланінамінотрансферази [АЛТ], аспартатамінотрансферази [АСТ] і білірубіну. Випадки були в основному легкого або середнього ступеня тяжкості, тимчасово= го характеру або пов’язані з метастазами в печінці.

Печінкова недостатність

У тому числі летальні випадки. Фактори ризику можуть включати фонові захворювання печінки або супутній при= йом гепатотоксичних препаратів (див. розділ «Особливості застосування»)

Синдром Стівенса-Джонсона / токсичний епідермальний некроліз<= /p>

Включаючи летальні випадки (див. розділ «Особливості застосування»).

=  

Повідомлення про підозрювані побічні реакції<= /p>

Повідомлення про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їх законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутнос= ті ефективності лікарського засобу через Автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua.

 

Термін придатності. 3 роки.

 

Умови зберігання.

Зберігати в оригінальній упаковці для захисту від = дії вологи. Для лікарського засобу не потрібні спеціальні температурні умови зберігання. Зберігати в недоступному для дітей місці.

 

Упаковка= .

По 10 таблеток у блістері; по 3 блістери у картонн= ій коробці.

&nb= sp;

Категорія відпуску. За рецеп= том.

&nb= sp;

Виробник= .

КРКА, д.д., Ново место/KRKA, d.d., Novo mesto.

КРKA-ФАРМА д.о.о./KRKA-FARMA d.o.o.

 

Місцезна= ходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

Шмар’єшка цеста 6, 8501 Ново место, Словенія/Smarj= eska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia.

В. Холєвца 20/Е, 10450 Ястребарско, Хорватія/V. Holjevca 20/Е, 10450 Jastrebarsko, Croatia.

 

------=_NextPart_01DC9162.D9D41650 Content-Location: file:///C:/6C0B16C2/UA187140103_4D4B.files/themedata.thmx Content-Transfer-Encoding: base64 Content-Type: application/vnd.ms-officetheme UEsDBBQABgAIAAAAIQDp3g+//wAAABwCAAATAAAAW0NvbnRlbnRfVHlwZXNdLnhtbKyRy07DMBBF 90j8g+UtSpyyQAgl6YLHjseifMDImSQWydiyp1X790zSVEKoIBZsLNkz954743K9Hwe1w5icp0qv 8kIrJOsbR12l3zdP2a1WiYEaGDxhpQ+Y9Lq+vCg3h4BJiZpSpXvmcGdMsj2OkHIfkKTS+jgCyzV2 JoD9gA7NdVHcGOuJkTjjyUPX5QO2sB1YPe7l+Zgk4pC0uj82TqxKQwiDs8CS1Oyo+UbJFkIuyrkn 9S6kK4mhzVnCVPkZsOheZTXRNajeIPILjBLDsAyJX89nIBkt5r87nons29ZZbLzdjrKOfDZezE7B /xRg9T/oE9PMf1t/AgAA//8DAFBLAwQUAAYACAAAACEApdan58AAAAA2AQAACwAAAF9yZWxzLy5y ZWxzhI/PasMwDIfvhb2D0X1R0sMYJXYvpZBDL6N9AOEof2giG9sb69tPxwYKuwiEpO/3qT3+rov5 4ZTnIBaaqgbD4kM/y2jhdj2/f4LJhaSnJQhbeHCGo3vbtV+8UNGjPM0xG6VItjCVEg+I2U+8Uq5C ZNHJENJKRds0YiR/p5FxX9cfmJ4Z4DZM0/UWUtc3YK6PqMn/s8MwzJ5PwX+vLOVFBG43lExp5GKh qC/jU72QqGWq1B7Qtbj51v0BAAD//wMAUEsDBBQABgAIAAAAIQBreZYWgwAAAIoAAAAcAAAAdGhl bWUvdGhlbWUvdGhlbWVNYW5hZ2VyLnhtbAzMTQrDIBBA4X2hd5DZN2O7KEVissuuu/YAQ5waQceg 0p/b1+XjgzfO3xTVm0sNWSycBw2KZc0uiLfwfCynG6jaSBzFLGzhxxXm6XgYybSNE99JyHNRfSPV kIWttd0g1rUr1SHvLN1euSRqPYtHV+jT9yniResrJgoCOP0BAAD//wMAUEsDBBQABgAIAAAAIQBU tmO79QYAAMIaAAAWAAAAdGhlbWUvdGhlbWUvdGhlbWUxLnhtbOxZ3Y4TNxS+r9R3GM19yN9MflYE lEwSaGEBkUDFpTdxMmY942js7BIhJARXvWlViVa9KFLbm15UVVcqVVFV1FdYngEJ1NKH6LFnMrET LywrKqGKXWl34nzn+PM5Z77jGZ8+eyuizh5OOGFxyy2fKrkOjkdsTOJpy7027BcarsMFiseIshi3 3AXm7tkzH35wGm2JEEfYAfuYb6GWGwox2yoW+QiGET/FZjiG7yYsiZCAj8m0OE7QPviNaLFSKtWK ESKx68QoAreH3x/+evjH4YFzeTIhI+yeWfrvUZgkFlwOjGgykN7x0ui7p/cODw6fHD46PHh6F66f wP/Ple14tywt+IIHNHH2EG25MPWY7Q/xLeE6FHEBX7Tckvpxi2dOF9FWZkTFEbaaXV/9ZHaZwXi3 ouZMpjv5pJ7ne7V27l8BqNjE9eq9Wq+W+1MANBrBylMuuk+/0+x0/QyrgdJLi+9uvVstG3jNf3WD c9uXvwZegVL/3ga+3w8gigZegVK8v4H3vHol8Ay8AqX42ga+Xmp3vbqBV6CQknh3A13ya9Vgudoc MmH0vBXe9L1+vZI5X6GgGvJqk1NMWCyOW3sRusmSPhhIQ4oEiR2xmOEJGkGhB4iSnYQ4F8k0hEKc oZhxGC5VSv1SFf7KX09dqQihLYw0a8kTmPGNIcnP4aOEzETL/Ri8uhrk+ePHz+49enbvt2f37z+7 93M2t3Jl2J1H8VS3e/nDF/88vOv8/cu3Lx98mU69juc6/sVPn774/c9XuYcVr0Lx/KuDF48Onn/9 2V8/PrB4bydoR4cPSYS5cwnvO1dZBAu08Mc7yZtZDENEdIt2POUoRnIWi/+eCA30pQWiyILrYDOO 1xOQHhvw3PymQXgQJnNBLB4vhJEB3GaMdlhijcIFOZcW5uE8ntonT+Y67ipCe7a5AxQbWe7NZ6DB xOYyCLFB8wpFsUBTHGPhyO/YLsaW1d0gxIjrNhkljLOJcG4Qp4OINSRDsmNU08roPIkgLwsbQci3 EZvt606HUduqu3jPRMK9gaiF/BBTI4zn0FygyOZyiCKqB/wiEqGN5GCRjHRcjwvI9BRT5vTGmHOb zeUE1qsl/QLIjD3t23QRmchEkF2bz4uIMR3ZZbtBiKKZDTsgcahjP+K7UKLIucKEDb7NzDtEfoY8 oPjIdF8n2Ej369XgGiisTmlVIPKbeWLJ5TnMjPodLOgEYSU10BAMXY9I/FqRX5N3/7+TdxDR5988 tKzo7Ui63bGRjzcU83ZCrHfT+TUJPwq3LtwBS8bk3dftLprHVzDcKpvN671sv5dt938v20fdz29f rFf6DNItt63p9l1t5qNj7+UnhNKBWFB8kavtPIcuNe7DoPSjHnVx/qw3C+FS3tkwoYGbJkjZOAkT nxARDkI0gz1/2ZVOpjxzPeXOjHF4FFDDVt8ST+fRNhunj7Tlsnx8TcWEI7EaL/n5ODx+iBRdq68e 03L3iu1UPV4vCUjbNyGhTWaSqFpI1JeDMkjqYR6CZiGhVvZWWDQtLBrS/TJVGyyAWp4V2EY5sPlq ub4HJmAET1mI4rHMU5rqZXZVMt9mpo8KplEBsKdYVsAq003J9cjlydWlpXaMTBsktHIzSajIqJ7G QzTGWXXK0ePQeNNcN1cpNejJUKj5oLRWNOqNV7E4aa7Bbl0baKwrBY2d/ZZbq/pQMiM0a7kTeBUA l9EMaofL7S+iU3jlNhJJesOfRFlmCRddxMM04Ep0UjWIiMCJQ0nUcuXy8zTQWGmI4laugCC8s+Sa ICvvGjlIuplkPJngkdDTro3ISKcfQeFTrbB+q8xPDpaWbA7pHoTjfWeHzpOrCErMr5dlAMeEwxuh chrNMYFXnrmQrepvrTFlsqu/c1Q1lI4jOgtR1lF0MU/hSspzOupTHgPtU7ZmCKgWkqwR7kxlg9WD anTTvGukHI7suq83kpHTRHPVMw1VkV3TrmLGDMs2sBbLkzV5jdUyxKBpeodPpXtdcptLrVvbJ+Rd AgKex8/SdY/REDRqq8kMapLxpgxLzc5Gzd6xXOBrqB2nSWiqX1u6XYtb3iOs08HgiTo/2K1XLQxN lvtMFWl1XKIfZ7CdmyAeXXgxPKeCq1TC4USCYEM0UHuSVDbgFrklslsDrpx5Qlru7ZLf9oKKHxRK Db9X8KpeqdDw29VC2/er5Z5fLnU7lTvQWEQYlf30qKYPr6XoIjuwUeMbhzbR8s3bqRGLikydxRQV cXVoU64YhzbpWY0zlEcyrkNAdG7XKv1mtdmpFZrVdr/gdTuNQjOodQrdWlDv9ruB32j277jOngJ7 7Wrg1XqNQq0cBAWvVpL0G81C3atU2l693eh57TvZNgZWnspHFgsIr+J15l8AAAD//wMAUEsDBBQA BgAIAAAAIQAN0ZCftgAAABsBAAAnAAAAdGhlbWUvdGhlbWUvX3JlbHMvdGhlbWVNYW5hZ2VyLnht bC5yZWxzhI9NCsIwFIT3gncIb2/TuhCRJt2I0K3UA4TkNQ02PyRR7O0NriwILodhvplpu5edyRNj Mt4xaKoaCDrplXGawW247I5AUhZOidk7ZLBggo5vN+0VZ5FLKE0mJFIoLjGYcg4nSpOc0IpU+YCu OKOPVuQio6ZByLvQSPd1faDxmwF8xSS9YhB71QAZllCa/7P9OBqJZy8fFl3+UUFz2YUFKKLGzOAj m6pMBMpburrE3wAAAP//AwBQSwECLQAUAAYACAAAACEA6d4Pv/8AAAAcAgAAEwAAAAAAAAAAAAAA AAAAAAAAW0NvbnRlbnRfVHlwZXNdLnhtbFBLAQItABQABgAIAAAAIQCl1qfnwAAAADYBAAALAAAA AAAAAAAAAAAAADABAABfcmVscy8ucmVsc1BLAQItABQABgAIAAAAIQBreZYWgwAAAIoAAAAcAAAA AAAAAAAAAAAAABkCAAB0aGVtZS90aGVtZS90aGVtZU1hbmFnZXIueG1sUEsBAi0AFAAGAAgAAAAh AFS2Y7v1BgAAwhoAABYAAAAAAAAAAAAAAAAA1gIAAHRoZW1lL3RoZW1lL3RoZW1lMS54bWxQSwEC LQAUAAYACAAAACEADdGQn7YAAAAbAQAAJwAAAAAAAAAAAAAAAAD/CQAAdGhlbWUvdGhlbWUvX3Jl bHMvdGhlbWVNYW5hZ2VyLnhtbC5yZWxzUEsFBgAAAAAFAAUAXQEAAPoKAAAAAA== ------=_NextPart_01DC9162.D9D41650 Content-Location: file:///C:/6C0B16C2/UA187140103_4D4B.files/colorschememapping.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml ------=_NextPart_01DC9162.D9D41650 Content-Location: file:///C:/6C0B16C2/UA187140103_4D4B.files/header.htm Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/html; charset="windows-1251"

 

 

 

1

 

 

------=_NextPart_01DC9162.D9D41650 Content-Location: file:///C:/6C0B16C2/UA187140103_4D4B.files/filelist.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml; charset="utf-8" ------=_NextPart_01DC9162.D9D41650--