для медичного застосування лікарськ= ого засобу

НІЛОТИНІБ<= /o:p>

()

Склад:

діюча речовина:= нілотиніб;

1 капсула містить 150 мг або 200 мг нілотинібу;<= /o:p>

лактози моногідрат, кросповідон, сепітрап 80, магнію стеарат, кремнію діоксид колоїдний;

150 мг: скл= ад твердої желатинової капсули (розмір «1»): желатин, титану діоксид (Е 1= 71), заліза оксид жовтий (Е 172), заліза оксид червоний (Е 172), вода очище= на;

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareast-= language: RU'>склад чорнила (Black Ink): шелак, спирт безводний, спирт ізопропіловий, бутанол, пропіленгліколь, аміаку розчин концентрований, заліза оксид чорний (Е 172), калію гідроксид, вода очищена.

200 мг: склад твердої желатинової капсули (розмір «0»): желатин, титану діоксид (Е 1= 71), заліза оксид жовтий (Е 172), ), заліза оксид червоний (Е 172), вода очищена;<= /p>

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareast-= language: RU'>склад чорнила (Red Ink): шелак, спирт безводний, спирт ізопропіловий, бутанол, проп= іленгліколь, натрію гідроксид, діоксид титану , повідон, FD&C червоний 40.

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-ansi-language:UK'>

Лікарська форма= . Капсули тверді.=

Основні фізико-хімічні властивості:

капсули по 150 = мг – червоні непрозорі капсули з написом чорним чорнилом «SML» на кришеч= ці і «26» — на тілі, що містять гранульований порошок від білого до сірого кольо= ру;

капсули по 200 мг – світло-жовті непрозорі капсули з написом червоним чорнилом «= SML» на кришечці і «27» — на тіл= і, що містять гранульований порошок від білого до сірого кольору.

Фармакотерапевт= ична група. Антинеопластичні засоби. Інгібітори тирозинкінази BCR-ABL.

Код АТX L01E A03.

Фармакологічні властивості.=

Фармакодинаміка.

Механізм дії.

Нілотиніб – потужний і селективний інгібітор активнос= ті тирозинкінази Abl онкопротеїну Bcr-Abl, що діє в клітинних лініях і в перви= нних позитивних за філадельфійською хромосомою лейкемічних клітинах. Препарат мі= цно зв’язується в ділянці зв’язування АТФ, формуючи таким чином потужний інгібі= тор дикого типу Bcr-Abl, і зберігає активність проти 32 із 33 резистентних до іматинібу мутуючих форм Bcr-Abl. Унаслідок такої біохімічної активності нілотиніб вибірково інгібує проліферацію і індукує апоптоз у клітинних ліні= ях і в первинних позитивних за філадельфійською хромосомою лейкемічних клітинах, отриманих у пацієнтів з хронічною мієлоїдною лейкемією (ХМЛ). На моделі ХМЛ= у мишей після перорального введення тільки нілотинібу спостерігалося зменшення пухлинної маси і подовження тривалості життя.

Фармакодинамічні ефекти.

Нілотиніб впливає трохи або не впливає на більшість і= нших досліджених протеїнкіназ, включаючи серинпротеїнкіназу (Src), за винятком тромбоцитарного чинника росту (PDGF), рецептора тирозинкіназної активності = (Kit CSF-1R, DDR) та ефринрецепторних кіназ, які препарат інгібує при концентрац= іях, що досягаються після перорального застосування в терапевтичних дозах, рекомендованих для лікування ХМЛ (див. таблицю нижче).

Кіназний профіль нілотинібу (фосфорилювання IC₅₀ нМ)=

Bcr-Abl	PDGFR	KIT
20	69	210

Фармакокінетика.

Абсорбція.

Після перорального застосування нілотинібу пікова концентрація досягається протягом 3 годин; абсорбція становить приблизно 30 %. При застосуванні разом з їжею С_max і площа під кривою залежності концентра= ції нілотинібу в сироватці крові від часу (AUC) порівняно з такими при застосув= анні натще збільшується на 112 % та 82 % відповідно. При застосуванні нілотинібу через 30 хвилин або 2 години після їди біодоступність нілотинібу збільшується на 29 % та 15 % відповідно. Абсорбція нілотинібу (відносна біодоступність) може знижуватися приблизно на 48 % і на 22 % у пацієнтів, які перенесли, відповідно, тотальну гастректомію або часткову резекцію шлунка.

Розподіл= .

Співвідношення нілотинібу в крові/плазмі становить 0,71. Зв’язування з білками плазми крові, виходячи з даних, отриманих в експериментах in= vitro, становить приблизно 98 %.

Біотрансформація. <= /p>

Основними шляхами метаболіз= му є окислення та гідроксилювання. Основний циркулюючий в сироватці крові компон= ент представлений нілотинібом. Жоден з метаболітів не відіграє істотної ролі у фармакологічній активності нілотинібу. Нілотиніб головним чином метаболізується CYP3A4, мож= ливо, частково – CYP2C8.

Виведення.

Після разового застосування здоровим добровольцям нілотинібу, міченого радіоактивним ізотопом, більше 9= 0 % дози виводилося протягом 7 днів, переважно з калом (94 % дози). Початковий препарат становив 69 % дози.

Уявний період напіввиведенн= я, що розраховувався для фармакокінетики багатократної дози при щоденному застосуванні, становив близько 17 годин. Вираженість варіабельності фармакокінетики нілотинібу у різних пацієнтів коливається від помірної до високої.

Лінійність/нелі= нійність.

Експозиція нілотинібу в рівноважному стані дозозалежн= а з менше ніж дозопропорційним підвищенням системної експозиції при дозуванні, = що перевищує 400 мг один раз на добу. Добова сироваткова експозиція нілотинібу при застосуванні в дозі 400 мг двічі добу в рівноважному ст= ані була на 35 % вища, ніж за умови застосування 800 мг один раз на добу. Систе= мна експозиція (AUC) нілотинібу в рівноважному стані при дозуванні 400 мг двічі на добу була приблизно на 13,4 % вище, ніж при застосуванні 300 = мг двічі на добу. Середня залишкова і максимальна концентрації нілотинібу впродовж 12 місяців були приблизно на 15,7 % і на 14,8 % вищими після застосування 400 мг двічі на добу порівняно з такими при застосуванні 300 мг двічі на добу. Значущого збільшення експозиції нілотинібу при підвищенні дози з 400 мг двічі на добу до 600 мг двічі на добу не= відзначалось.

Рівноважний стан досягався переважно на 8-й день. Підвищення плазмової експозиції нілотинібу між першою дозою та рівноважним станом було приблизно двократним при застосуванні 1 раз на добу та 3,8-крат= ним при застосуванні препарату 2 рази на добу.

Дослідження біодоступності/біоеквівалентності

Доведено, що однократна доза 400 мг нілотинібу, 2 кап= сули по 200 мг, за умови, що вміст кожної капсули був висипаний в одну чайну лож= ку яблучного пюре, була біоеквівалентною однократній дозі двох закритих капсул= по 200 мг.

Клінічні характеристики.

Показання.

Лікування уперше діагностован= ої хронічної фази хронічної мієлоїдної лейкемії (Ph+ ХМЛ) у дорослих пацієнтів= з філадельфійською хромосомою.

Лікування хронічної та прискореної фази (ФА) хронічної мієлоїдної лейкемії (Ph+ ХМЛ) у дорослих пацієнтів з філадельфійською хромосомою у разі резистентності або непереносимості попередньої терапії, включаючи терапію іматинібом.

Протипоказання.

Підвищена чутливість до нілотин= ібу та до інших компонентів препарату.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Нілотиніб можна застосовувати за клінічними показниками у комбінації з гематопоетичними факторами росту, так= ими як еритропоетин або колонієстимулювальний фактор гранулоцитів

(G-CFS). При клінічній необхідності його можна застосовувати з гідроксисечовиною або анагрелідом. =

Нілотиніб переважно метаболізується в печінці, та очікується, що<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-font-kerning:16.0pt'> CYP3A4 виступає основним фактором окисного метаболізм= у. Нілотиніб є субстратом для ефлюксного насоса багатьох препаратів, Р-глікопротеїну (Pgp). Отже, на абсорбцію і подальше виведення системно абсорбованого нілотинібу можуть впливати препарати, що інгібують CYР3A4 і/а= бо Pgp.

Препарати, що можуть підвищувати концентрацію нілотинібу у сироватці крові.

Одночасне застосування нілотинібу з іматинібом (субст= рат і модератор Pgp і CYP3A4 спричиняло слабку інгібуючу дію на CYP3A4 і/або Pg= p. При одночасному застосуванні обох препаратів AUC іматинібу збільшувалося на 18-39 %, а AUC нілотинібу – на 18-40 %.

Біодоступність нілотинібу у здорових добровольців підвищувалася в 3 рази при одночасному застосуванні із сильним інгібітором CYP3A4 кетоконазолом. Таким чином, слід уникати супутнього лікування із застосуванням сильних інгібіторів CYP3A4 (включаючи кетоконазол, ітраконазо= л, вориконазол, ритонавір, кларитроміцин і телітроміцин, але не обмежуючись ті= льки ними). Слід розглянути можливість застосування альтернативного супутнього лікування з мінімальною інгібуючою дією на CYP3A4 або з відсутністю такої д= ії.

Препарати, що можуть знижувати концентрацію нілотинібу у сироватці крові.

Ріфампіцин, потужний індуктор CYP3A4, підвищує на 64 % С_макс та скорочує на 80 % AUC нілотинібу. Ріфампіцин та нілотині= б не слід застосовувати одночасно.

Одночасне застосування індукторів CYP3A4 (наприклад фенітоїну, рифампіцину, карбамазепіну, фенобарбіталу і звіробою) може зменш= ити експозицію нілотинібу. У разі, коли пацієнтам показані індуктори CYP3A4, сл= ід розглянути можливість застосування альтернативних засобів з менш вираженою здатністю індукувати ферменти.

Нілотинібу властива рН-залежна розчинність з нижчою розчинністю при вищому рН. У здорових добровольців при застосуванні 40 мг езомепразолу на добу протягом 5 днів шлунковий рН був значно підвищеним, але абсорбція нілотинібу лише помірно зменшилася (зниження на 27 % С_{max і
на 34 % AUC_0-∞). У разі потреби нілотиніб можна застосовув=
ати
одночасно з езомепразолом або іншими інгібіторами протонної помпи.}

У ході проведення досліджень = у здорових добровольців не спостерігали значних змін у фармакокінетиці нілотинібу, якщо дозу 400 мг нілотинібу одноразово приймали через 10 годин після фамотидину або за 2 години до нього. Таким чином, коли= є необхідним одночасне застосовуванн= я Н2 блокатора, останній можна приймати приблизно за 10 годин до застосування нілотинібу або через 2 години після цього.

У ході подібних досліджень при застосуванні антацидних засобів (алюмінію гідроксид/магнію гідроксид/симетикон) за 2 години до або після застосування дози 400 = мг одноразово не спостерігалося значних змін у фармакокінети= ці нілотинібу. Таким чином, коли є необхідним одночасне застосовування антацидів, останні можна приймати приблизно за 2 години до застосування нілотинібу або через 2 години після цього.

Препарати, на системну концентрацію яких може впливати нілотиніб.

Нілотиніб визначений як конкурентний інгібітор CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 і UGT1A1 in = vitro, з найбільш низьким значенням Ki для CYP2C9 (Ki =3D 0,13 мікром).

У ході дослідження взаємодії лікарських засобів з одноразовим введенням з участю здорових добровольців застосування 25 мг варфарину, чутливого субстрату CYP2C9, та 800 мг нілотинібу не призвело до будь-яких змін фармакокінетики або фармакодинаміки варфарину при вимірюванні протромбінового часу (PT) та міжнародного нормалізованого відношення (INR). Дані у рівноважному стані відсутні. Дані цього дослідження свідчать про те,= що клінічно значуща лікарська взаємодія між нілотинібом та варфарином є менш імовірною при дозах варфарину до 25 мг. У зв’язку з відсутністю даних у рівноважному стані рекомендовано проводити контроль фармакодинамічних показників варфарину (INR або PT) після початку лікування нілотинібом (принаймні протягом перших 2 тижнів).

У пацієнтів із ХМЛ нілотиніб, що застосовувався у дозі 400 мг двічі на добу протягом 12 днів, підвищував експозицію мідазоламу (субстрату CYP3A4), що застосовувався перорально, в 2,6 раза та 2 рази відповідно. Нілотиніб є помірним інгібітором CYP3A4. Як результат, експозиція інших препаратів, що метаболізуються CYP3A4 (наприклад певні інгібітори ГМГ-СоА редуктази), може бути підвищена при сумісному застосуван= ні з нілотинібом. При сумісному застосуванні з нілотинібом препаратів, що є субстратами CYP3A4 і які мають низький терапевтичний індекс (наприклад, алфентаніл, циклоспорин, дигідроерготамін, ерготамін, фентаніл, сиролімус, такролімус), може буди необхідним належний моніторинг та коригування дози.

Комбінація нілотинібу зі статинами, які в основному елімінуються завдяки CYP3A4, може збільшити потенціал статин-індукованої міопатії, включаючи рабдоміоліз.

Антиаритмічні препарати та інші лікарські засоби, що можуть пролонгувати інтервал QT=

Слід уникати одночасного застосування антиаритмічних препаратів (включаючи аміодарон, дизопірамід, прокаїнамід, хінідин і сотало= л), а також інших лікарських засобів, здатних спричиняти подовження інтервалу QT (включаючи хлорохін, халофантрин, кларитриміцин, галоперидол, метадон та моксифлоксацин) (див. розділ «Особливості застосування»).=

Взаємодії з їже= ю

У разі застосування разом з їжею абсорбція та біодоступність нілотинібу підвищуються, = що призводить до вищої концентрації у сироватці крові.

У будь-який час слід уникати вживання грейпфрутового = соку та інших продуктів з відомою здатністю інгібувати CYP3A4.=

Особливості застосування.

Мієлосупресія.

Лікування із застосуванням нілотинібу часто супроводжується тромбоцитопенією, нейтропенією і анемією (3 та 4 ступінь зг= ідно з загальними критеріями токсичності Національного інституту раку [NCI CTC]). Частота таких випадків вища у пацієнтів з ХМЛ за наявності резистентності а= бо непереносимості іматинібу, зокрема у пацієнтів з ХМЛ-ФА. Розгорнутий аналіз крові слід проводити кожні два тижні протягом перших 2 місяців і потім щомісячно або за клінічними показаннями. У більшості випадків мієлосупресія= є оборотною і регулюється тимчасовим припиненням застосування нілотинібу або зниженням дози (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Подовження інтервалу QT.

Отримані дані свідчать про те, що нілотиніб може подовжувати фазу реполяризації шлуночків серця (інтервал QT на ЕКГ) залежно= від концентрації.

У ході дослідження фази ІІІ з участю пацієнтів з упер= ше діагностованою ХМЛ у хронічній фазі зміна середнього значення за часом інтервалу QTcF у стадії рівноваги, що спостерігалося в групі нілотинібу (30= 0 мг двічі на добу), становила 6 мсек. У   жодного з   пацієнтів   не   зафіксовано абсолютного= значення QTsF, що перевищує 480 мсек. Явища двонаправленої шлуночкової тахікардії не спостерігалось.

У ході дослідження фази ІІ у пацієнтів з ХМЛ за наявн= ості резистентності або непереносимості іматинібу в хронічній фазі і фазі акселерації при застосуванні нілотинібу у дозі 400 мг 2 рази на добу зміна середнього значення за часом інтервалу QTcF в рівноважному стані становила відповідно 5 і 8 мсек. Значення QTcF, що перевищує 500 мсек, зафіксоване у 4 пацієнтів

(< 1 % пацієнтів). У клінічних дослідженнях епізоди двобічної шлуночкової тахікардії не спостерігалися.

У ході дослідження з участю здорових добровольців при експозиції, порівнянній з експозицією у хворих,   середнє за часом значення зміни QTcF, = за винятком плацебо, становило 7 мсек. (ДІ ± 4 мсек). У жодного учасника довжина QTcF не перевищувала 450 мсек. Крім того, під= час проведення дослідження не зафіксовано випадків клінічно значущої аритмії. Зокрема, не спостерігалося епізодів двонаправленої шлуночкової тахікардії (тимчасової або стійкої).

Можливе значне подовження інтервалу QT у випадках, ко= ли нілотиніб застосовують неправильно – разом з їжею та/або сильними інгібітор= ами CYP3A4 та/або лікарськими препаратами з відомою здатністю пролонгувати QT (= див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Наявність гіпокаліємії і гіпомагніємії може додатково посилювати цей ефект. Подовження інтервалу QT може призводити до летального наслідку.<= /span>

Нілотиніб слід застосовувати з обережністю пацієнтам = із пролонгованим QT або з високим ризиком виникнення подовження QT, а саме:

- пацієнтам з вродженим синдромом пролонгації QT;

- пацієнтам з неконтрольованими або тяжкими захворюваннями серця, включаючи нещодавно перенесений інфаркт міокарда, застійну серцеву недостатність, нестабільну стенокардію або клінічно значущу брадикардію;

- тим, хто приймає антиаритмічні лікарські засоби або інші речовини, що призводять до подовження QT.

Рекомендовано проводити ретельний контроль за впливом= на інтервал QTc, а також доцільно зробити базову ЕКГ до початку лікування ніло= тинібом і в подальшому за клінічними показаннями. Гіпокаліємія або гіпомагніємія потребують корекції до призначення нілотинібу і періодичного контролю протя= гом лікування.

Раптовий летальний наслідок.

У ході клінічних досліджень отримано повідомлення про нечасті випадки (від 0,1 до 1 %) раптового летального наслідку пацієнтів з = ХМЛ у хронічній фазі або фазі акселерації за наявності резистентності або непереносимості іматинібу, які застосовували нілотиніб і мали в анамнезі захворювання серця або істотні фактори ризику розвитку серцевих захворювань. Часто відзначалися супутні захворювання, в тому числі злоякісні новоутворен= ня, що вимагають одночасного медикаментозного лікування. Порушення реполяризації шлуночків також могли бути сприятливими чинниками. Не було повідомлень про випадки раптового летального наслідку в ході дослідження фази ІІІ при вперше діагностованій ХМЛ у хронічній фаз= і.

Затримка рідини= та набряки.<= /span>

Тяжкі форми затримки рідини, такі як плевральний випі= т, набряк легенів та перикардіальний випіт спостерігалися нечасто (від 0,1 до = 1 %) у дослідженні III фази пацієнтів з уперше діагностованою ХМЛ. Подібні явища спостерігались у постмаркетинговий період. Слід ретельно досліджувати непередбачене швидке збільшення маси ті= ла. При появі ознак значної затримки рідини під час лікування нілотинібом необх= ідно оцінити причину цього явища та призначити пацієнту відповідну терапію (див.= розділ «Спосіб застосування та дози», рекомендації з усунення негематологічної токсичності).

Серцево-судинні явища.

Серцево-судинні явища було зареєстровано в рандомізованому дослідженні нілотинібу фази III у пацієнтів з уперше діагностованою ХМЛ та спостерігалися в постмаркетингових звітах. При середн= ій тривалості терапії 60,5 місяця в клінічних дослідженнях випадки серцево-суд= инних явищ 3/4 ступеня включали оклюзійні захворювання периферичних артерій (1,4 = % та 1,1 % при застосуванні 300 мг та 400 мг два рази на добу відповідно), ішемі= чну хворобу серця (2,2 % та

6,1 % при застосуванні 300 мг та 400 мг два рази на д= обу відповідно) та ішемічні судинні явища (1,1 % та 2,2 % при застосуванні 300 = мг та 400 мг два рази на добу відповідно). Якщо виникають гострі ознаки або симптоми серцево-судинних явищ, пацієнтам слід негайно звернутися до лікаря. Стан серцево-судинної системи пацієнтів має бути оцінено, і фактори ризику з боку серцево-судинної системи слід спостерігати та контролювати під час тер= апії нілотинібом відповідно зі стандарт= ами лікування. Відповідну терапію слід призначати для усунення серцево-судинних факторів ризику (див. розділ «Спосіб застосування та дози», рекомендації з<= span style=3D'mso-spacerun:yes'> усунення негематологічної токсичності).=

Реактивація гепатиту B.

Реактивація гепатиту B у пацієнтів, які є хронічними носіями цього вірусу, відбувалася після того, як ці пацієнти отримували інгібітори BCR-ABL-тирокінази. У деяк= их випадках це спричиняло гостру печінкову недостатність або гепатит з фульмінантним перебігом, що призводило до трансплантації печінки або леталь= них наслідків. Перед початком лікування нілотинібом пацієнтів необхідно обстежи= ти на наявність HBV-інфекції.

Перед початком лікування пацієнтів з позитивною серологічною реакцією на гепатит B (включаючи пацієнтів з хворобою в активн= ій фазі) та пацієнтів, у яких визначена наявність НВV-інфекції, слід направити= на консультацію до інфекціоністів та гепатологів, які мають досвід лікування гепатиту В. Носіїв вірусу гепатиту B, які потребують лікування за допомогою нілотинібу, слід ретельно перевіряти на предмет наявності симптомів активної інфекції гепатиту B під час лікування та протягом декількох місяців після закінчення терапії (див. розділ «Побічні реакції»).

Спеціальний моніторинг пацієнтів з хронічною Ph+ ХМЛ, які досягли тривалої глибокої молекулярної відповіді.

Критерії для припинення лікування.

Можна зважити можливість припинення лікування для пацієнтів, які демонструють експресію типових транскриптів BCR-ABL, e13a2/b= 2a2 або e14a2/b3a2. У пацієнтів мають бути наявні типові транскрипти BCR-ABL, я= кі дають змогу провести кількісне визначення BCR-ABL, оцінку глибини молекуляр= ної відповіді та аналіз можливої втрати молекулярної ремісії після припинення застосування нілотинібу.

Моніторинг пацієнтів, які припинили лікування.

Частий моніторинг рівнів транскриптів BCR-ABL у пацієнтів, які є підходящими кандидатами для припинення лікування, має здійснюватися із використанням кількісного діагностичного тесту, валідованого для вимірювання рівнів молекулярної відповіді, з чутливістю щонайменше MR4.5 (BCR-ABL/ABL ≤ 0,0032 % IS). Необхідно оцінювати рівні транскриптів BCR-= ABL до та після припинення лікування (див. розділи «Спосіб застосування та дози» і «Фармакодинаміка»).

Втрата великої молекулярної відповіді (MMR=3DBCR-ABL/ABL ≤ 0,1 % IS) у хворих на ХМЛ, які отримували нілотиніб як терапію першої або другої лінії, = або підтверджена втрата MR4 (за результатами двох послідовних сеансів вимірювання з інтервалом щонайменше 4 тижні, які вказую= ть на втрату MR4 (MR4=3DBCR-ABL/ABL ≤ 0,01 % IS) у хворих на ХМЛ, які отримували нілотиніб як терапію другої лінії, є підставою для відновлення лікування протягом 4 тижн= ів після того, як стало відомо про втрату ремісії. Під час фази без лікування можливий молекулярний рецидив, отже, довгострокові результати поки що відсу= тні. Тому дуже важливо проводити частий моніторинг рівнів транскриптів BCR-ABL та загальний клінічний аналіз крові з підрахунком формених елементів з метою виявлення можливої втрати ремісії (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Для пацієнті= в, які не можуть досягти MMR після трьох місяців повторного лікування, слід провести тестування на мутацію домену кінази BCR-ABL.

Лабораторні тести та моніторинг.

Ліпідний профіль крові.

У дослідженні фази ІІІ у пацієнтів з уперше діагностованою ХМЛ у 1,1 % пацієнтів, які отримували 400 мг нілотинібу двічі на добу, встановлено підвищення рівня холестерину

3-4 ступеня; однак у групі пацієнтів, які отримували 300 мг нілотинібу двічі на добу, підвищення рівня холестерину 3-4 ступеня не відзначено. Рекомендується визначати профіль ліп= ідів до початку терапії нілотинібом та проводити моніторинг через 3 і 6 місяців після початку лікування та щонайменше щорічно при тривалому лікуванні. При виникненні необхідності лікування інгібіторами ГМГ-КоА-редуктази (ліпідознижувальними засобами), перед початком лікування слід ознайомитися з особливостями взаємодії д= аних засобів, оскільки певні інгібітори ГМГ-КоА-редуктази метаболізуються тим же шляхо= м, що і CYP3A4.

Глюкоза крові.

У дослідженні фази ІІІ у пацієнтів з уперше діагностованою ХМЛ у 6,9 % пацієнтів, які отримували 400 мг нілотинібу двічі на добу, та у групі пацієнтів (7,2 %), я= кі отримували 300 мг нілотинібу двічі на добу, встановлено підвищення рівня глюкози 3–4 ступеня. Рекомендується проводити оцінку рівня глюкози до почат= ку терапії нілотинібом, протягом лікування та за відповідними клінічними показаннями. При виникненні необхідності лікування слід застосовувати стандартні схеми лікування.

Взаємодія з лікарськими засобами.

Слід уникати призначення нілотинібу разом із сильними інгібіторами CYP3A4 і препаратами, що можуть подовжувати інтервал QT, таким= и як антиаритмічні засоби (включаючи кетоконазол, ітраконазол, вориконазол, кларитроміцин, телітроміцин, ритонавір, але не обмежуючись ними). Якщо потр= ібне лікування із застосуванням одного з цих засобів, рекомендується по можливос= ті перервати терапію нілотинібом (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Якщо тимчасове переривання застосування нілотинібу неможливе, показане ретельне спостереження за станом пацієнта для виявлення подовження інтервалу QT (див. розділи «Взаємодія з іншими лікарсь= кими засобами та інші види взаємодій», «Спосіб застосування та дози», «Фармакокінетика»).=

Одночасне застосування нілотинібу з препаратами, що є потужними індукторами CYP3A4 (наприклад фенітоїном, рифампіцином, карбамазепіном, фенобарбіталом та звіробоєм), ймовірно, призводитиме до клінічно значущого зниження експозиції нілотинібу. Таким чином, для одночас= ного застосування пацієнтам, які застосовують нілотиніб, слід обирати альтернати= вні терапевтичні засоби з менш вираженою здатністю індукувати CYP3A4 (див. розд= іл «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій».

Вплив їжі.

Їжа підвищує біодоступність нілотинібу. Нілотиніб не можна приймати разом з їжею.

Препарат слід застосовувати через 2 години після їди.= Їжу не слід приймати принаймні протягом 1 години після прийому дози. Вживання грейпфрутового соку та інших харчових продуктів з відомою здатністю інгібув= ати CYP3A4 слід уникати у будь-який час.

Пацієнти, які не можуть проковтнути капсулу, можуть висипати вміст капсули в одну чайну ложку яблучного пюре і одразу прийняти.= Не слід використовувати більше однієї ложки яблучного пюре або інший продукт.<= o:p>

Порушення функції печінки.

Вплив порушення функції печінки на фармакокінетику нілотинібу незначний. Застосування разової дози нілотинібу 200 мг призводил= о до збільшення AUC відповідно на 35 %, 35 % і 19 % у пацієнтів з легкою, помірн= ою і тяжкою печінковою недостатністю порівняно з контрольною групою пацієнтів з нормальною функцією печінки. Прогнозована в рівноважному стані С_{max
нілотинібу показала підвищення на 29 %, 18 % і 22 % відповідно. З клінічних
досліджень виключали пацієнтів з
рівнем аланінамінотрансфера=
зи
і/або аспартатамінотрансферази,}що більше ніж у 2,5 раза (або більше ніж у 5 разів, за наявності захворювання) перевищують верхню межу норми і/або рівнем загального білірубіну, що більше ніж у 1,5 раза перевищує верхню межу норми. Метаболізм нілотинібу відбувається переважно в печінці, внаслідок цього пацієнти з порушенням функції печінки можуть мати підвищену експозицію нілотинібу. Отже, рекомендується з обережністю застосовувати препарат паціє= нтам з печінковою недостатністю (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).<= o:p>

Сироваткова ліпаза.

Спостерігалося підвищення рівня сироваткової ліпази. Рекомендується з обережністю застосовувати препарат пацієнтам з панкреатито= м в анамнезі. У випадках, коли підвищення рівня ліпази супроводжується абдомінальними симптомами, слід припинити застосування препарату і провести відповідні діагностичні заходи для виключення панкреатиту.

Тотальна гастректомія.

Біодоступність нілотинібу може бути зниженою у пацієн= тів, які перенесли тотальну гастректомію. Слід розглянути питання про частіші спостереження стану таких пацієнтів.

Синдром лізису пухлини.

У зв’язку з можливим виникненням синдрому лізису пухлини (TLS) рекомендується проведення корекції клінічно значущого зневоднення і лікування високого рів= ня сечової кислоти до початку лікування нілотинібом (див. розділ «<= span style=3D'layout-grid-mode:line'>Побічні реакції»).

Лактоза.

Оскільки капсули містять лактозу, нілотиніб не рекомендується пацієнтам із такими рідкісними спадковими захворюваннями як непереносимість галактози, тяжкий дефіцит лактази або синдромом мальабсорбц= ії глюкози-галактози.

Застосування у = період вагітності або годування груддю.

Вагітність. Немає відповідних даних щодо застосування нілотинібу вагітним жінкам. Дослідження на тваринах показали наявність репродуктивної токсичності. Не слід застосовувати нілотиніб у період вагітності, за винятк= ом випадків нагальної необхідності. Якщо препарат застосовують у період вагітності, пацієнтку потрібно проінформувати про можливий ризик для плода. =

Якщо жінка, яка отримує нілотиніб, планує вагітність, можливість припинення лікування може розглядатися на підставі критеріїв прийнятності для припинення лікування, описаних у розділах «Спосіб застосув= ання та дози» і «Особливості застосування». Дані щодо вагітності у пацієнток, які намагаються досягти ремісії без лікування (TFR), обмежені. Якщо вагітність запланована на етапі TFR, пацієнтка має бути поінформована про можливу потр= ебу відновлення лікування нілотинібом у період вагітності.

Жінки репродуктивного віку. Жінкам репродуктивного віку необхідно використовувати ефективні протизаплідні засо= би під час застосування нілотинібу та протягом двох тижнів після завершення терапії.

Годування груддю. Невідомо, чи проникає нілотиніб у грудне молоко людин= и. Дослідження на тваринах показують, що препарат екскретується в молоко. Оскі= льки ризик для новонароджених/немовлят не може бути виключений, жінкам не слід годувати груддю під час лікування нілотинібом і протягом 2 тижнів після останньої дози.

Фертильність. У дослідженнях на тваринах не було виявлено впливу на фертильність самців та самок щурів.

Здатність вплив= ати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.<= /span>

Нілотиніб не чинить жодного або чинить незначний впли= в на здатність керувати автотранспортом або іншими механізмами. Однак пацієнтам,= які відчувають запаморочення, стомлюваність, погіршення зору або інші побічні реакції, що потенційно впливають на здатність безпечно керувати автотранспо= ртом або іншими механізмами, рекомендується утриматися від цих видів діяльності = на час, поки такі явища тривають (див. розділ «Побічні реакції»).

Спосіб застосування та дози.

Терапію повинен призначати ліка= р, який має досвід діагностики та лікування пацієнтів із ХМЛ.

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-ansi-language:UK;layout-grid-mode:line'>Дозування.

Терапію необхід= но продовжувати, поки пацієнт буде отримувати користь або до розвитку неприйня= тної токсичності.

Якщо пацієнт пропустив прийом дози, не слід приймати додаткову дозу, а прийняти наступну дозу відповідно до призначення.

Дозування для дорослих пацієнтів із ХМЛ з позитивною філадельфійською хромосомою.

Рекомендована доза становить:=

-         300 мг двічі на добу для пацієнтів з уперше діагностованим ХМЛ у хроніч= ній фазі.

-      =    400 мг двічі на добу для пацієнтів з ХМЛ у хронічній фазі та прискоре= ній фазі з резистентністю або непереносимістю попередніх терапій.

Пацієнти з хрон= ічною фазою ХМЛ, позитивною за філадельфійською хромосомою, які отримували нілоти= ніб як терапію першої лінії та досягли тривалої глибокої молекулярної відповіді (MR4.5).

Слід зважити можливість припинення лікування у пацієн= тів з хронічною ХМЛ, позитивною за філадельфійською хромосомою (Ph+), які отримували лікування нілотинібом у дозі 300 мг двічі на добу протягом щонайменше 3 років, у разі глибокої молекулярної відповіді протягом щонайме= нше одного року безпосередньо до припинення лікування. Припинення застосування нілотинібу має бути ініційоване лікарем, який має досвід у лікуванні пацієн= тів з ХМЛ (див. розділи «Особливості застосування» та «Фармакологічні властивості»).

Пацієнти, які припинили лікування нілотинібом, мають проходити диференційний моніторинг рівнів транскриптів BCR-ABL та загальний аналіз крові щомісяця протягом першого року, кожні 6 тижнів протягом другого року, надалі – кожні 12 тижнів. Моніторинг рівнів транскриптів BCR-ABL має здійснюватися із використанням кількісного діагностичного тесту, валідовано= го для вимірювання рівнів молекулярної відповіді за міжнародною шкалою (IS) з чутливістю щонайменше MR4.5 (BCR-ABL/ABL ≤ 0,0032 % IS).

Пацієнти, які під час фази без лікування втратили MR4 (MR4=3DBCR-ABL/ABL ≤ 0,01 % IS), але не втратили MMR (MMR=3DBCR-ABL/ABL ≤ 0,1 % IS), мають проходити моніторинг = рівнів транскриптів BCR-ABL кожні 2 тижні до повернення рівнів BCR-ABL до діапазону від MR4 до MR4.5. Пацієнти, у яких рівні BCR-ABL варіюються між MMR та MR4 протягом щонайменше

4 послідовних сеансів обстеження, можуть повернутися = до початкового графіку моніторингу.

Пацієнти, які втратили MMR, повинні повторно розпочати лікування протягом 4 тижнів після того, як стало відомо про втрату ремісії. Застосування нілотинібу слід відновити в дозі 300 мг двічі на добу або= у зменшеній дозі 400 мг раз на добу, якщо до припинення терапії пацієнт отрим= ував засіб у зменшеній дозі. Пацієнти, які повторно розпочали лікування нілотині= бом, мають проходити моніторинг рівнів транскриптів BCR-ABL щомісяця до повернен= ня MMR, надалі – кожні 12 тижнів (див. розділ «Особливості застосування»)= .

Пацієнти з хронічною фазою ХМЛ, позитивною за філадельфійською хромосомою, які досягли тривалої глибокої молекулярної відповіді (MR 4.5) на тлі терапії нілотинібом після попередньої терапії іматинібом.

Слід зва= жити можливість припинення лікування у пацієнтів з хронічною ХМЛ, позитивною за філадельфійською хромосомою (Ph+), які отримували лікування нілотинібом у д= озі 300 мг протягом щонайменше 3 років, у разі глибокої молекулярної відповіді протягом щонайменше одного року безпосередньо до припинення лікув= ання. Припинення застосування нілотинібу має бути ініційоване лікарем, який має досвід у лікуванні пацієнтів з ХМЛ (див. розділ «Особливості застосува= ння» та «Фармакологічні властивості»).

= Пацієнти, які припинили лікування нілотинібом, мають проходити диференційний моніторинг рівнів транскриптів BCR-ABL та загальний аналіз крові щомісяця протягом пер= шого року, кожні 6 тижнів протягом другого року, надалі – кожні 12 тижнів. Моніторинг рівнів транскриптів BCR-ABL має здійснюватися з використанням кількісного діагностичного тесту, валідованого для вимірювання рівнів молекулярної відповіді за міжнародною шкалою (IS) з чутливістю щонайменше M= R4.5 (BCR-ABL/ABL ≤ 0,0032 % IS).

Пацієнти з підтвердженою втратою MR4 (MR4=3D BCR-ABL/ABL ≤0,01 % IS) під час фази без лікування (два послідовних вимірювання з інтервалом щонайменше 4 тижні показали втрату MR4) або втратою основної молекулярної відпові= ді (MMR=3DBCR-ABL/ABL ≤0,1 % IS) мають віднови= ти лікування протягом 4 тижнів з моменту повідомлення про втрату ремісії. Слід відновити лікування нілотинібом у дозі 300 мг або 400 мг двічі = на добу. Пацієнти, які відновили лікування нілотинібом, мають проходити моніто= ринг рівнів транскриптів BCR-ABL щомісяця до повернення основної молекулярної відповіді або рівня MR4, надалі – кожні 12 тижнів (див. розділ «Особливості застосування»).

Корекція або модифікація дози

Може виникнути необхідність тимчасового припинення застосування нілотинібу та/або зменшення дози препар= ату при проявах гематологічної токсичності (нейтропенія та тромбоцитопенія), як= а не пов’язана з самою лейкемією.

Корекція дози при нейтропенії і тромбоцитопенії.

У= перше діагностована ХМЛ у хронічній фазі при дозі 300 мг двічі на добу.

ХМЛ у хронічній фазі з наявністю резистентності або непереносимості при дозі 400 мг двічі на добу.

А= КН¹ <1*10⁹/л=

і= /або кількість тромбоцитів <50*10⁹/л

Припинити застосування нілотинібу і контролювати формулу крові.

В= ідновити застосування препарату п= ротягом

2 тижнів у попередній дозі за умови, що АКН >1*10⁹/л і/або тромбоцити >50*10⁹/л.

Якщо кількість клітин кро= ві залишається низькою, може бути потрібним зниження дози до 400 мг 1 р= аз на добу.

ХМЛ у прискореній фазі з наявністю резистентності або непереносимості іматинібу при дозі 400 = мг двічі на добу.

А= КН¹ <0,5*10⁹/л=

і= /або кількість тромбоцитів <10*10⁹/л

Припинити застосування нілотинібу та контролювати формулу крові.

В= ідновити застосування препарату п= ротягом

2 тижнів у попередній дозі за умови, що АКН >1*10⁹/л і/або кількість тромбоцитів >20*10⁹/л.

Якщо кількість клітин кро= ві залишається низькою, може бути потрібним зниження дози до 400 мг один раз на добу.

1АКН – абсолютна кількість нейтрофілів.

Якщо виникає клінічно значуща помірна або тяжка негематологічна токсичність, лікування препаратом слід припинити. Потрібно обстежити пацієнта і призначити відповідне лікування. Я= кщо попередня доза становила 300 мг двічі на добу у пацієнтів з уперше діагностованим ХМЛ у хронічній фазі або 400 мг двічі на добу у пацієнтів із= ХМЛ у хронічній фазі або прискореній фазі з резистентністю або непереносимістю іматинібу, то після нормалізації стану можливе поновлення прийому препарату в дозі 400 мг 1 раз на добу. Якщо попередня доза становила 400 мг 1 раз на добу, лікування слід припинит= и. Якщо доцільно з клінічної точки зору, слід спробувати знову збільшити дозу = до 300 мг (уперше діагностована Рh+ ХМЛ-ХФ) або до 400 мг (Ph+ ХМЛ-ХФ або ХМЛ-ФА з резистентністю до іматинібу або непереносимістю лікування) дві= чі на добу.

Підвищений рівень сироваткової ліпази. При підвищенні рівня ліпази до 3-4 ступеня слід зменшити дозу до 400 мг один раз на добу або припинити застосування препарату. Рівень сироваткової ліпази слід контролювати щомісячно або за клінічними показаннями (див. розділ «Особливо= сті застосування»).

Підвищений рівень білірубіну і печінкових трансаміназ. При підвищенні рівня білірубіну або печінкових трансаміназ до 3-4 ступеня слід зменшити дозу до 400 мг один раз на добу або припинити застосування препарату. Рівень білірубіну і печінкових трансаміназ слід контролювати щомісячно або за клінічними показаннями.

Особливі групи пацієнтів.

Пацієнти літнього віку.<= /span>

Вік приблизно 12 % учасників клінічних досліджень фази III, які проводили з участю пацієнтів з уперше виявленим ХМЛ у хронічній фа= зі, та приблизно 30 % учасників клінічних досліджень фази II, які проводили з участю пацієнтів з ХМЛ у хронічній фазі та фазі акселерації за наявності резистентності до іматинібу або його непереносимості, становив від 65 років. Істотних відмінностей ефективності і безпеки застосування препарату у пацієнтів віком ≥ 65 років порівняно з дорослими пацієнтами віком від 18 до 65 років не спостерігалося.

Пацієнти з порушенням функції нирок.

Клінічних досліджень з участю пацієнтів із порушенням функції нирок не проводили. Із клінічних досліджень виключали пацієнтів з концентрацією креатиніну у сироватці крові, що більш = ніж у 1,5 раза перевищувала верхню межу норми.

Оскільки нілотиніб і його метаболіти не виводяться нирками, немає підстав очікувати зниження загально= го кліренсу у пацієнтів з порушенням функції нирок.
Пацієнти з порушенням функції печінки.
Вплив порушення функції печінки= на фармакокінетику нілотинібу незначний. Вважається, що необхідність корекції = дози для пацієнтів з порушенням функції печінки відсутня, проте лікування таких пацієнтів слід проводити з обережністю.

Захворювання серця.

Із клінічних досліджень виключа= ли пацієнтів із неконтрольованими або тяжкими захворюваннями серця, включаючи нещодавно перенесений інфаркт міокарда, застійну серцеву недостатність, нестабільну стенокардію або клінічно значущу брадикардію. Слід з обережністю застосовувати препарат пацієнтам із серйозними захворюваннями серця (див. р= озділ «Особливості застосування»).

Були повідомлення щодо підвищен= ня рівня холестерину у сироватці крові при лікуванні нілотинібом (див. розділ «Особливості застосування»). Ліпідні профілі слід визначити до початку тера= пії нілотинібом, оцінюючи через 3 та 6 місяців після початку терапії та принайм= ні 1 раз на рік під час тривалої терапії.

Під час терапії нілотинібом було зареєстровано підвищення рівня глюкози в крові (див. розділ «Особливості застосування»). Рівень глюкози в крові слід оцінювати до початку терапії нілотинібом та контролювати його протягом курсу лікування.

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-ansi-language:UK;layout-grid-mode:line'>Спосіб застосування<= /span>

Нілотиніб слід застосовувати двічі на добу з інтервалом приблизно 12 годин; препарат не сл= ід приймати під час їди. Капсули слід ковтати цілими, запиваючи водою. Не можна їсти принаймні за 2 години до прийому препарату і щонайменше протягом 1 год= ини після прийому препарату.

Для пацієнтів, які не можуть проковтнути капсулу, вміст однієї капсули можна висипати в одну чайну ложку яблучного пюре і одразу прийняти. Не слід використовувати більше однієї лож= ки яблучного пюре або інший продукт (див. розділ «Особливості застосування» та «Фармакологічні властивості»).

Діти.

Безпека та ефективність застосу= вання препарату дітям віком до 18 років не встановлені.<= /p>
=

Передозування.

Отримано окремі повідомлення про випадки навмисного передозування нілотинібу, коли неуточнену кількість капсул нілотинібу прийм= али у поєднанні з алкоголем та іншими лікарськими препаратами. Реакції, що спостерігались у цих випадках, включали нейтропенію, блювання і сонливість.= Про зміни на ЕКГ або прояви гепатотоксичності не повідомлялося. Реакції, які спостерігались при передозуванні, були оборотними.=

У разі передозування слід обстежити пацієнта і призна= чити відповідне підтримувальне лікування.

Побічні реакції.

Профіль без= пеки визначено на підставі об’єднаних дан= их 3422 пацієнтів, які отримували нілотиніб у рамках 13 клінічних досліджень за зареєстрованими показаннями: дорослі пацієнти з філадельфійською хромосомою з уперше діагностованою хронічною фазою хронічн= ої мієлоїдної лейкемії (Ph+ ХМЛ) (5 клінічних досліджень з участю 2414 пацієнтів), дорослі пацієнти з філадельфійською хромосомою з ХМЛ у хронічні= й та прискореній фазі з резистентністю до попередньої терапії або її непереносимістю, включаючи терапію іматинібом (6 клінічних досліджень з участю 939 пацієнтів).

Найчастішими небажаними реакціями (частота розвитку ≥ 15 %) згідно з об’єднаними даними з безпеки були: висип (26,4 %), інфекції верхніх дихальних шляхів (включаючи фарингіт, назофарингіт, риніт) (24,8 %) головний біль (21,9 %), гіпербілірубінемія (включаючи підвищення рівня білірубіну в крові) (18,6 %), артралгія (15,8 %), стомлюваність (15,4 %), нудота (16,8 %), свербіж (16,7 %) та тромбоцитопен= ія (16,4 %).

Перелік небажаних реакцій у вигляді таблиці

Небажані реакції, виявлені у клінічних дослідженнях та в період післяреєстраційного застосува= ння (див. нижче таблицю «Побічні реакції на препарат»), наведено за класами сис= тем органів відповідно до класифікації Медичного словника з нормативно-правової діяльності (MedDRA) та за частотою. Частоту побічних реакцій визначено таким чином: дуже часто (≥ 1/10); часто (від ≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (від ≥ 1/1000 до < 1/100); рідко (від ≥ 1/10000 до < 1/1000); дуже рідко (< 1/100= 00); частота невідома (не можна оцінити на основі доступних даних).

=

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"MS Mincho";mso-ansi-language:UK'>Побічні реакції на препарат

Інфекції та інв= азії

Дуже часто:

інфекції верхніх дихальних шляхів (у тому числі фарингіт, назофарингіт, риніт)<= /span>

Часто:

фолікуліт, брон= хіт, кандидоз (у тому числі кандидоз порожнини рота), пневмонія, гастроентерит, інфекції сечовивідних шляхів

Нечасто:

інфекція вірусу герпесу, анальний абсцес, кандидоз (кандидозна інфекція), фурункул, сепси= с, підшкірні абсцеси, грибкове ураження шкіри стопи=

Рідко:

реактивація гепатиту В

Доброякісні, злоякісні та неуточнені новоутворення (включаючи кісти та поліпи)

Нечасто:

папіломи шкіри<= o:p>

Рідко:

папіломи ротової порожнини, парапротеїн= емія

З боку крові та лімфатичної системи

Дуже часто:

анемія, тромбоцитопенія

Часто:

лейкопенія, лейкоцитоз, нейтропенія, тромбоцитемія

Нечасто:

еозинофілія, фебрильна нейтропенія, лімфопенія, панцитопенія<= /p>

З боку імунної системи

Нечасто:

гіперчутливість

З боку ендокринної систем= и

Дуже часто:

затримка росту<= o:p>

Часто:

гіпотиреоз=

Нечасто:

гіпертиреоз

Рідко:

вторинний гіперпаратиреоз, тиреоїдит

З боку метаболізму та харчування<= /i>

Часто:

електролітний дисбаланс (у тому числі гіпомагнезіємія, гіперкаліємія, гіпокаліємія, гіпонатріємія, гіпокальціємія, гіперкальціємія, гіперфосфатемія), цукровий діабет, гіперглікемія, гіперхолестеринемія, гіперліпідемія, гіпертригліцеридемія, зниження апетиту, подагра, гіперурикемія, гіпофосфатемія (у тому числі зниження рівня фосфору в крові)

Нечасто:

зневоднення, пі= двищення апетиту, дисліпідемія, гіпоглікемія

Рідко:

розлад апетиту, синдром лізису пухлини

З боку психіки

Часто:

депресія, безсо= ння, тривожність

Нечасто:

амнезія, сплутаність свідомості, дезорієнтація

Рідко:

дисфорія

З боку нервової системи

Дуже часто:

головний біль <= o:p>

Часто:

запаморочення, = гіпостезія, парестезія, мігрень

Нечасто:

порушення мозко= вого кровообігу, внутрішньочерепний крововилив, ішемічний інсульт, транзиторна ішемічна атака, церебральний інфаркт, втрата свідомості (в тому числі син= копе), тремор, порушення уваги, гіперестезія, дизестезія, летаргія, периферична нейропатія, синдром неспокійних ніг, параліч обличчя

Рідко:

стеноз базилярної артерії, набряк мозку, неврит зорового нерва

З боку органів зору

Часто:

кон’юнктивіт, сухість очей (у тому числі ксерофтальмія), подразнення очей, гіперемія (склери, кон'юнктиви, ока), затуманення зору

Нечасто:

порушення зору, кон’юнктивальний крововилив, зни= ження гостроти зору, набряк повік, блефарит, фотопсія, алергічний кон’юнктивіт, диплопія, крововиливи в око, біль в очах, свербіж очей, набряк очей, захворювання поверхневих тканин ока, періорбітальний набряк, фотофобія

Рідко:

хоріоретинопатія, набряк сосочка

З боку органів слуху та лабіринту=

Часто:

вертиго, біль у вухах, шум у вухах

Нечасто:

порушення слуху (гіпоакузія)=

З боку серця

Часто:

стенокардія, аритмія (у тому числі атровентрикулярна блокада, тремтіння серця, шлуночк= ові екстрасистоли, тахікардія, фібриляція передсердь, брадикардія), серцебитт= я, подовжений QT-інтервал на ЕКГ, ішемічна хвороба серця <= /span>

Нечасто:

інфаркт міокард= а, серцевий шум, перикардіальний випіт, серцева недостатність, діастолічна дисфункція, блокада лівої ніжки пучка Гіса, перикардит

Рідко:

ціаноз, зменшен= ня фракції викиду

Частота невідома:

порушення функції шлуночків<= /span>

З боку судинної системи

Часто:

артеріальна гіпертензія, гіперемія, оклюзійна хвороба периферичних артерій

Нечасто:

гіпертонічний к= риз, переміжна кульгавість, стеноз периферичних артерій, гематома, артеріоскле= роз, артеріальна гіпотензія, тромбоз

Рідко:

геморагічний шок

З боку дихальної системи, органів грудної кліки та середостіння

Дуже часто:

кашель

Часто:

задишка, задишка при фізичному навантаженні, носова кровотеча, біль у ротоглотці

Нечасто:

набряк легень, плевральний випіт, інтерстиціальна хвороба легенів, плевральний біль, плеврит, першіння в горлі, дисфонія, легенева гіпертензія, свист під час дихання

Рідко:

біль у фаринголарингеальній ділянці

З боку шлунково-кишкового тракту<= /i>

Дуже часто:

нудота, біль у верхній частині живота, запор, діарея, блювання =

Часто:

панкреатит, дискомфорт у животі, здуття живота, метеоризм, біль у животі, диспепсія, гастрит, гастроезофагеальний рефлюкс, геморой, стоматит

Нечасто:

шлунково-кишкова кровотеча, мелена, вир= азка слизової оболонки порожнини рота, біль у стравоході, сухість у роті, чутливість зубів (гіперестезія зубів), дисгевзія, ентероколіт, виразка шлунка, гінгівіт, грижа стравохідного отвору діафрагми, ректальна кровоте= ча

Рідко:

виразки ШКТ з перфорацією, гематемезис, виразка стравоходу, езофагіт виразковий, заочеревинна кровотеча, часткова непрохідність кишечнику

З боку гепатобіліарної системи

Дуже часто:

гіпербілірубіне= мія (у тому числі підвищення рівня білірубіну в крові)

Часто:

порушення функц= ії печінки

Нечасто:

гепатотоксичність, токсичний гепатит, жовтяниця, холестаз, гепатомегалія

З боку шкіри та підшкірних тканин=

Дуже часто:

висип, свербіж, алопеція

Часто:

нічні потовиділення, екзема, кропив'янка, гіпергідроз, синці, акне, дерматит (включаючи алергічний, ексфоліативний та вугровий), сухість шкіри, еритем= а

Нечасто:

ексфоліативний висип, медикаментозний дерматит, болісні відчуття шкіри, екхімоз, набряк обличчя, пухирі, шкірні кісти, вузликова еритема, гіперкератоз, петехії, світлочутливість, псоріаз, зміна кольору шкіри, ексфоліація шкіри, гіперпігментація шкіри, гіпертрофія шкіри, виразки шкі= ри

Рідко:

мультиформна еритема, долонно-підошовна еритродизестезія, гіперплазія сальних залоз, атрофія шкіри

З боку скелетно-м’язової системи та сполучної ткани= ни

Дуже часто=

міалгія, артрал= гія, біль у спині, біль у кінцівках

Часто:

кістково-м’язов= ий біль у грудях, кістково-м’язовий біль, біль у шиї, м’язова слабкість, м’я= зові спазми, біль у кістках

Нечасто:

м’язово-скелетна скутість, набряклість суглобів, артрит, біль у боці

З боку нирок та сечовивідних шляхів

Часто:

полакіурія, диз= урія

Нечасто:

імперативне нетримання сечі, ніктурія, хроматурія, гематурія, ниркова недостатність, нетримання сечі =

З боку репродуктивної системи та молочних залоз

Часто:

еректильна дисфункція, менорагія

Нечасто:

біль у молочних залозах, гінекомастія, набряклість сосків

Рідко:

затвердіння у молочній залозі

Загальні порушення та реакції у місці введення=

Дуже часто=

стомлюваність, пірексія

Часто:

біль у грудях (включаючи некардіальний біль у грудях), біль, дискомфорт у грудях, нездужання, астенія та периферичний набряк, озноб, грипоподібне захворюва= ння

Нечасто:

набряк обличчя, гравітаційний набряк, відчуття зміни температури тіла (у тому числі почут= тя гарячки, озноб), локалізований набряк

Рідко:

раптовий летальний наслідок<= /span>

Лабораторні дослідження

Дуже часто:

підвищення рівня аланінамінотрансферази, підвищення рівня ліпази<= /p>

Часто:

зниження рівня гемоглобіну, підвищення рівня амілаз= и в крові, підвищення рівня аспартатамінотрансферази, підвищення активності л= ужної фосфатази в крові, підвищення активності гамма-глютамілтрансферази, підвищення рівня креатинінфосфокінази в крові, зниження маси тіла, збільш= ення маси тіла, підвищення рівня креатиніну; підвищення рівня загального холестерину

Нечасто:

підвищення рівня лактатдегідрогенази в крові, підвищення рівня сечовини в крові, підвищення рівня некон'югованого білірубіну в крові, підвищення рівня паратиреоїдного гормону в крові, підвищення рівня тригліцеридів у крові, зниження рівня глобулінів, підвищ= ення рівня холестерину ліпопротеїнів (у тому числі низької щільності та високої щільності), підвищення рівня тропоніну

Рідко:

зниження рівня глюкози в крові, зниження рівня інсу= ліну в крові, підвищення рівня інсуліну в крові, зниження рівня C-пептиду інсу= ліну

~~<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-ansi-language:UK'>~~

Опис окремих побічних реакцій.

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:SimSun;mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:ZH= -CN'>Раптовий летальний наслідок.

У ході клінічних досліджень нілотинібу були отримані повідомлення про рідкісні випадки (від 0,1 до 1 %) раптового летал= ьного наслідку пацієнтів з ХМЛ у хронічній фазі або ХМЛ у прискореній фазі за ная= вності резистентності до іматинібу або його непереносимості, які мали в анамнезі захворювання серця або істотні фактори ризику розвитку серцевих захворювань= .

Реактивація гепатиту В.

Повідомляється про реактивацію гепатиту В у пацієнтів після прийому інгібітору BCR-ABL-тирозинкінази (ІТК). У деяких випадках це спричиняло гостру печінкову недостатність або гепатит з фульмінантним перебігом, що призводить до необхідності трансплантації печінки або летальн= их наслідків.

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Arial Unicode MS";mso-ansi-language:UK;mso-fareast= -language: RU'>Повідомлення про підозрювані побічні реакції=

Повідомлення про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їхнім законним представни= кам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутнос= ті ефективності лікарського засобу через Автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua.

Термін придатності. = 2 роки.

Умови зберіганн= я. Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 30 °С у недоступному для дітей місці.

Упаковка. №56 (8х7): по 8 капсул у блістері, по 7 блістерів у картонній коробці.

Категорія відпу= ску. За рецептом.

Виробник. <= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk161954662'>Шилпа Медікеа Лімітед/Shilpa Medicare Limited.

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

Юніт 4, Фармасьютікал Формулейшинс СЕЗ, Ділянка від S-20 до <= /span>S-26, Фарма СЕЗ,= TSIIC= , Грін Індастрі= ал Парк, Полепаллі, Джадчерла, Махбубнагар, Телангана, 509301, Індія/

оо<= /span>bnagar, Telangana, 509301, India.

Інфекції та інв= азії
Дуже часто:	інфекції верхніх дихальних шляхів (у тому числі фарингіт, назофарингіт, риніт)<= /span>
Часто:	фолікуліт, брон= хіт, кандидоз (у тому числі кандидоз порожнини рота), пневмонія, гастроентерит, інфекції сечовивідних шляхів
Нечасто:	інфекція вірусу герпесу, анальний абсцес, кандидоз (кандидозна інфекція), фурункул, сепси= с, підшкірні абсцеси, грибкове ураження шкіри стопи=
Рідко:	реактивація гепатиту В
Доброякісні, злоякісні та неуточнені новоутворення (включаючи кісти та поліпи)
Нечасто:	папіломи шкіри<= o:p>
Рідко:	папіломи ротової порожнини, парапротеїн= емія
З боку крові та лімфатичної системи
Дуже часто:	анемія, тромбоцитопенія
Часто:	лейкопенія, лейкоцитоз, нейтропенія, тромбоцитемія
Нечасто:	еозинофілія, фебрильна нейтропенія, лімфопенія, панцитопенія<= /p>
З боку імунної системи
Нечасто:	гіперчутливість
З боку ендокринної систем= и
Дуже часто:	затримка росту<= o:p>
Часто:	гіпотиреоз=
Нечасто:	гіпертиреоз
Рідко:	вторинний гіперпаратиреоз, тиреоїдит
З боку метаболізму та харчування<= /i>
Часто:	електролітний дисбаланс (у тому числі гіпомагнезіємія, гіперкаліємія, гіпокаліємія, гіпонатріємія, гіпокальціємія, гіперкальціємія, гіперфосфатемія), цукровий діабет, гіперглікемія, гіперхолестеринемія, гіперліпідемія, гіпертригліцеридемія, зниження апетиту, подагра, гіперурикемія, гіпофосфатемія (у тому числі зниження рівня фосфору в крові)
Нечасто:	зневоднення, пі= двищення апетиту, дисліпідемія, гіпоглікемія
Рідко:	розлад апетиту, синдром лізису пухлини
З боку психіки
Часто:	депресія, безсо= ння, тривожність
Нечасто:	амнезія, сплутаність свідомості, дезорієнтація
Рідко:	дисфорія
З боку нервової системи
Дуже часто:	головний біль <= o:p>
Часто:	запаморочення, = гіпостезія, парестезія, мігрень
Нечасто:	порушення мозко= вого кровообігу, внутрішньочерепний крововилив, ішемічний інсульт, транзиторна ішемічна атака, церебральний інфаркт, втрата свідомості (в тому числі син= копе), тремор, порушення уваги, гіперестезія, дизестезія, летаргія, периферична нейропатія, синдром неспокійних ніг, параліч обличчя
Рідко:	стеноз базилярної артерії, набряк мозку, неврит зорового нерва
З боку органів зору
Часто:	кон’юнктивіт, сухість очей (у тому числі ксерофтальмія), подразнення очей, гіперемія (склери, кон'юнктиви, ока), затуманення зору
Нечасто:	порушення зору, кон’юнктивальний крововилив, зни= ження гостроти зору, набряк повік, блефарит, фотопсія, алергічний кон’юнктивіт, диплопія, крововиливи в око, біль в очах, свербіж очей, набряк очей, захворювання поверхневих тканин ока, періорбітальний набряк, фотофобія
Рідко:	хоріоретинопатія, набряк сосочка
З боку органів слуху та лабіринту=
Часто:	вертиго, біль у вухах, шум у вухах
Нечасто:	порушення слуху (гіпоакузія)=
З боку серця
Часто:	стенокардія, аритмія (у тому числі атровентрикулярна блокада, тремтіння серця, шлуночк= ові екстрасистоли, тахікардія, фібриляція передсердь, брадикардія), серцебитт= я, подовжений QT-інтервал на ЕКГ, ішемічна хвороба серця <= /span>
Нечасто:	інфаркт міокард= а, серцевий шум, перикардіальний випіт, серцева недостатність, діастолічна дисфункція, блокада лівої ніжки пучка Гіса, перикардит
Рідко:	ціаноз, зменшен= ня фракції викиду
Частота невідома:	порушення функції шлуночків<= /span>
З боку судинної системи
Часто:	артеріальна гіпертензія, гіперемія, оклюзійна хвороба периферичних артерій
Нечасто:	гіпертонічний к= риз, переміжна кульгавість, стеноз периферичних артерій, гематома, артеріоскле= роз, артеріальна гіпотензія, тромбоз
Рідко:	геморагічний шок
З боку дихальної системи, органів грудної кліки та середостіння
Дуже часто:	кашель
Часто:	задишка, задишка при фізичному навантаженні, носова кровотеча, біль у ротоглотці
Нечасто:	набряк легень, плевральний випіт, інтерстиціальна хвороба легенів, плевральний біль, плеврит, першіння в горлі, дисфонія, легенева гіпертензія, свист під час дихання
Рідко:	біль у фаринголарингеальній ділянці
З боку шлунково-кишкового тракту<= /i>
Дуже часто:	нудота, біль у верхній частині живота, запор, діарея, блювання =
Часто:	панкреатит, дискомфорт у животі, здуття живота, метеоризм, біль у животі, диспепсія, гастрит, гастроезофагеальний рефлюкс, геморой, стоматит
Нечасто:	шлунково-кишкова кровотеча, мелена, вир= азка слизової оболонки порожнини рота, біль у стравоході, сухість у роті, чутливість зубів (гіперестезія зубів), дисгевзія, ентероколіт, виразка шлунка, гінгівіт, грижа стравохідного отвору діафрагми, ректальна кровоте= ча
Рідко:	виразки ШКТ з перфорацією, гематемезис, виразка стравоходу, езофагіт виразковий, заочеревинна кровотеча, часткова непрохідність кишечнику
З боку гепатобіліарної системи
Дуже часто:	гіпербілірубіне= мія (у тому числі підвищення рівня білірубіну в крові)
Часто:	порушення функц= ії печінки
Нечасто:	гепатотоксичність, токсичний гепатит, жовтяниця, холестаз, гепатомегалія
З боку шкіри та підшкірних тканин=
Дуже часто:	висип, свербіж, алопеція
Часто:	нічні потовиділення, екзема, кропив'янка, гіпергідроз, синці, акне, дерматит (включаючи алергічний, ексфоліативний та вугровий), сухість шкіри, еритем= а
Нечасто:	ексфоліативний висип, медикаментозний дерматит, болісні відчуття шкіри, екхімоз, набряк обличчя, пухирі, шкірні кісти, вузликова еритема, гіперкератоз, петехії, світлочутливість, псоріаз, зміна кольору шкіри, ексфоліація шкіри, гіперпігментація шкіри, гіпертрофія шкіри, виразки шкі= ри
Рідко:	мультиформна еритема, долонно-підошовна еритродизестезія, гіперплазія сальних залоз, атрофія шкіри
З боку скелетно-м’язової системи та сполучної ткани= ни
Дуже часто=	міалгія, артрал= гія, біль у спині, біль у кінцівках
Часто:	кістково-м’язов= ий біль у грудях, кістково-м’язовий біль, біль у шиї, м’язова слабкість, м’я= зові спазми, біль у кістках
Нечасто:	м’язово-скелетна скутість, набряклість суглобів, артрит, біль у боці
З боку нирок та сечовивідних шляхів
Часто:	полакіурія, диз= урія
Нечасто:	імперативне нетримання сечі, ніктурія, хроматурія, гематурія, ниркова недостатність, нетримання сечі =
З боку репродуктивної системи та молочних залоз
Часто:	еректильна дисфункція, менорагія
Нечасто:	біль у молочних залозах, гінекомастія, набряклість сосків
Рідко:	затвердіння у молочній залозі
Загальні порушення та реакції у місці введення=
Дуже часто=	стомлюваність, пірексія
Часто:	біль у грудях (включаючи некардіальний біль у грудях), біль, дискомфорт у грудях, нездужання, астенія та периферичний набряк, озноб, грипоподібне захворюва= ння
Нечасто:	набряк обличчя, гравітаційний набряк, відчуття зміни температури тіла (у тому числі почут= тя гарячки, озноб), локалізований набряк
Рідко:	раптовий летальний наслідок<= /span>
Лабораторні дослідження
Дуже часто:	підвищення рівня аланінамінотрансферази, підвищення рівня ліпази<= /p>
Часто:	зниження рівня гемоглобіну, підвищення рівня амілаз= и в крові, підвищення рівня аспартатамінотрансферази, підвищення активності л= ужної фосфатази в крові, підвищення активності гамма-глютамілтрансферази, підвищення рівня креатинінфосфокінази в крові, зниження маси тіла, збільш= ення маси тіла, підвищення рівня креатиніну; підвищення рівня загального холестерину
Нечасто:	підвищення рівня лактатдегідрогенази в крові, підвищення рівня сечовини в крові, підвищення рівня некон'югованого білірубіну в крові, підвищення рівня паратиреоїдного гормону в крові, підвищення рівня тригліцеридів у крові, зниження рівня глобулінів, підвищ= ення рівня холестерину ліпопротеїнів (у тому числі низької щільності та високої щільності), підвищення рівня тропоніну
Рідко:	зниження рівня глюкози в крові, зниження рівня інсу= ліну в крові, підвищення рівня інсуліну в крові, зниження рівня C-пептиду інсу= ліну