ІНСТРУКЦІЯ<= o:p>

для медично= го застосування лікарського засобу

ЛІНЕЗОЛІД ЄВРО

(LІNEZOLІD EURO)

Склад:

діюча речов= ина: лінезолід; =

1 мл розчину містить 2 мг лінезоліду; 300 мл розчину = для інфузій у пакеті містить 600 мг лінезоліду;

допоміжні речовини: глюкоза, моногідрат; натрію цитрат; к= ислота лимонна безводна; кислота хлористоводнева концентрована; натрію гідроксид; вода для ін’єкцій.

Лікарська форма. Розчин для інфузій.

Основні фізико-хімічні властивості: ізотонічний прозорий, безбарвний або жовтуватий розчин без видимих часток. <= /span>

Фармакотерапевтична група. Антибактеріальні засоби для системн= ого застосування.

Код АТХ J01X X08.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Загальні характеристики

Лінезолід – синтетичний антибактеріальний препарат, що належить до ново= го класу антимікробних засобів ‑ оксазолідинонів. Він виявляє активність= іn vіtro проти аеробних грампозити= вних бактерій та анаеробних мікроорганізмів. Лінезолід вибірково пригнічує синтез білків бактерій через унікальний механізм дії. Він безпосередньо зв’язуєтьс= я із рибосомами бактерій (23S із 50S субодиниць) та перешкоджає утворенню функціонального ініціюючого комплексу 70S (важливого компонента процесу трансляції).

Поширеність набутої резистентності може змінюва= тися географічно та у часі для окремих видів, тому бажано враховувати місцеву інформацію щодо резистентності мікроорганізмів, особливо при лікуванні тяжк= их інфекцій. У разі необхідності, коли рівень поширеності резистентності мікроорганізмів на місцевому рівні є таким, що користь від застосування лікарського засобу, принаймні щодо деяких видів інфекцій, викликає сумніви, слід звернутися за консультацією до експерта.

Чу= тливі мікроорганізми

Грампозитивні аеробні мікроорганізми: Enterococcus faecalіs, Enterococcus faecіum*, Staphylococcus aureus*, коагулазонегативні стафілококи,= Streptococcus agalactіae*, Streptococcus pneumonіae*, Streptococcus pyogenes*, Group C streptococcі, Group G streptococcі.<= /span>

Грампозитивні анаеро= бні мікроорганізми: Clostrіdіum perfrіngens, Peptostreptococcus anaerobіus= , Peptostreptococcus specіes.<= /o:p>

Резистентні мікроорганізми: Haemophіlus іnfluenza, Moraxella catarrhalіs, Neіsserі= a specіes, Enterobacterіaceae, Pseudomonas specіes.

*Клінічна ефективність була продемонстрована для чутливих штамів згідно= зі затвердженими показаннями.

Хоча лінезолід демонструє деяку активність іn vіtro проти Legіonella, Chlamydіa p= neumonіae та Mycoplasma pneumonіae, недостатньо даних для підтверджен= ня клінічної ефективності в цих випадках.

Перехресна резистентність=

Механізм дії лінезоліду відрізняється від такого інших класів антибіотиків. Дослідження клінічних штамів (метицилінрезистент= них стафілококів, ванкоміцинрезистентних ентерококів, а також пеніцилін- і еритроміцинрезистентних стрептококів) іn vіtro показують, що лінезол= ід зазвичай активний щодо мікроорганізмів, стійких до одного чи декількох інших класів антимікробних агентів.

Стійкість до лінезоліду пов’язана з точковими мутаціями в 23S рРНК.

Фармакокінетика.

Препарат Лінезолід Євро містить лінезолід, що є біологічно активною речовиною та метаболізується до неактивних похідних.

Абсорбція

Лінезолід інтенсивно всмоктується після перорального застосування. Макс= имальна концентрація у плазмі крові (C_max) досягається приблизно через 1–2 години після застосування, а абсолютна біодоступність препарату становить приблизно 100 %. Тому лінезолід можна застосовувати перораль= но або внутрішньовенно без корекції дози.

Лінезолід можна застосовувати незалежно від вживання їжі. Час до досягн= ення максимальної концентрації збільшується з 1,5 до 2,2 години, і C_ma=
x знижується приблизно на 17 % при застосуванні лінезоліду з їжею з висо= ким вмістом жирів. Проте загальна експозиція, яка оцінюється за AUC_0‑=
;_¥, подібна в обох випадках.

Розподіл

Дослідження фармакокінетики показали, що лінезолід швидко розподіляєтьс= я у тканинах з доброю перфузією. Приблизно 31 % лінезоліду зв’язується з білками плазми крові, і це не залежить від концентрації препарату. Об’єм розподілу лінезоліду в рівноважному стані у здорових дорослих добровольців становить у середньому 40–50 л.

Концентрації лінезоліду визначалися в різних рідинах за участю обмеженої кількості учасників у дослідженнях фази 1 після багаторазового введення лінезоліду. Відношення концентрації лінезоліду в слині до концентрації у пл= азмі крові становило 1,2:1, а відношення концентрації лінезоліду в поті до концентрації у плазмі крові ― 0,55:1.

Метаболізм

Лінезолід переважно метаболізується шляхом окиснення морфолінового кіль= ця з утворенням двох неактивних похідних карбонової кислоти з розімкненим кільце= м: метаболіту аміноетоксіоцтової кислоти (А) і метаболіту гідроксіетилгліцину = (В). Передбачається, що метаболіт А утворюється ферментативним шляхом, тоді як утворення метаболіту В опосередковується неферментативним механізмом, що включає хімічне окиснення в умовах = іn vіtro. Дослідження іn vіtro продемонстрували, що лінезолід мінімально метаболізується з можливою участю= у цьому процесі системи цитохрому людини Р450. Проте метаболічні шляхи для лінезоліду до кінця не вивчені.

Виведення

Ненирковий кліренс становить приблизно 65 % від загального кліренсу лінезоліду. У рівноважному стані приблизно 30 % дози препарату виявляє= ться в сечі у вигляді лінезоліду, 40 % ― у вигляді метаболіту В і 10 % ― у вигляді метаболіту А. Середній нирковий кліренс лінезол= іду становить 40 мл/хв, що складає чисту канальцеву реабсорбцію. Лінезолід= в калі практично не визначається, тоді як приблизно 6 % дози препарату виявляється в калі у вигляді метаболіту В і 3 % ― у вигляді метаболіту А.

Незначна нелінійність кліренсу спостерігалася при підвищенні дози лінезоліду, що, очевидно, є наслідком нижчого ниркового і нениркового кліре= нсу цього препарату при його вищих концентраціях. Проте ця різниця у кліренсі б= ула незначна і не впливала на уявний період напіввиведення.

Пацієнти з нирковою недостатністю. = Фармакокінетика лінезоліду не змінюється у пацієнтів з будь-яким ступенем ниркової недостатності, проте д= ва основні метаболіти лінезоліду кумулюються у пацієнтів з нирковою недостатні= стю зі збільшенням їх накопичення у пацієнтів з більшим ступенем тяжкості нирко= вої дисфункції. Фармакокінетика лінезоліду та двох його метаболітів також була досліджена у пацієнтів з термінальною стадією ниркової недостатності (ТСНН), які знаходяться на гемодіалізі. У дослідженні ТСНН 14 пацієнтів отриму= вали 600 мг лінезоліду кожні 12 годин протягом 14,5 дня. Оскільки незалежно від функції нирок досягалися однакові концентрації лінезоліду у плазмі крові, тому для пацієнтів з нирковою недостатністю не рекомендується проводити корекцію дози. Проте, враховуючи відсутність інформації про кліні= чну значущість накопичення основних метаболітів, слід зважити доцільність застосування лінезоліду пацієнтам при наявності ниркової недостатності і потенційних ризиків накопичення таких метаболітів. І лінезолід, і два метаболіти виводяться за допомогою гемодіалізу. Інформація про вплив перитонеального діалізу на фармакокінетику лінезоліду відсутня. =

Пацієнти з печінковою недостатністю= . Фармакокінетика лінезоліду не змінювалася у 7 пацієнтів із порушеннями функції печінки від легкого до середнього ступеня тяжкості (клас А або Б за шкалою Чайлда ‒ П’ю). На підставі наявних даних для пацієнтів із ураженнями функції печінки від легк= ого до середнього ступеня тяжкості коригування дози не рекомендоване. Фармакокінетика у пацієнтів із ураженнями функції печінки тяжкого ступеня не оцінювалася.

Клінічні характеристики.=

Показання.

Лікування інфекцій, спричинених чутливими штамами визначених мікроорганізмів, при таких станах: =

- нозокоміа= льна пневмонія;=

- негоспітальна пневмонія;

- ускладн= ені інфекції шкіри та її структур, зокрема інфекції на тлі діабетичної стопи без супутнього остеомієліту, спричинені Staphylococcus aureus (метицилінчутливими та метицилінрезистентними ізолятами), Streptococcus pyogenes або Streptococcus agalactіae; Лінезолід Євро не був вивчений у лікуванні виразкових пролежнів;

- неускладн= ені інфекції шкіри та її структур, спричинені Staphylococcus aureus (тільки метицилінчутливими ізолятами) або Streptococcus pyogenes;

- резистентні до ванкоміцину інфекц= ії, спричинені штами Enterococcus faecіum, включаючи інфекції, що супроводжуються бактеріємією.

Лінезолід Є= вро не показаний для лікування інфекцій, спричинених грамнегативними мікроорган= ізмами. У разі підозри або виявлення грамнегативного збудника потрібно негайно розпочати специфічну грамнегативну терапію.

Протипоказа= ння.

Відома гіперчутливість до лінезоліду або до будь-якого іншого компонента препарату.

Лінезолід Євро не слід застосовувати пацієнтам, які приймають будь-які препарати, що пригнічують моноаміноксидаз= у А та В (наприклад, фенелзин, ізокарбоксазид, селегілін, моклобемід), або прот= ягом двох тижнів після прийому таких препаратів.

За винятком випадків, коли є можлив= ість ретельного спостереження та моніторингу артеріального тиску, Лінезолід Євро= не слід призначати пацієнтам з такими супутніми клінічними станами або одночас= но з прийомом нижчезазначених препаратів:

- неконтрольована артеріальна гіпертензія, феохромоцитома, карциноїд, тиреотоксикоз, біполярна депресія, шизоафективний розлад, гострі епізоди запаморочення;

- інгібітори зворотного захоплення серотоніну, трициклічні антидепресанти, агоністи 5-НТ₁рецепторів серотоніну (триптани), прямі та непрямі симпатоміметики (включаючи адренерг= ічні бронходилататори, псевдоефедрин, фенілпропаноламін), вазопресори (епінефрин, норепінефрин), допамінергічні сполуки (допамін, добутамін), петидин або буспірон.

Слід припин= ити годування груддю протягом періоду застосування препарату (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»)= .

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Інгібітори моноаміноксидази (МАО)

Лінезолід є неселективним інгібітором МАО зворотної дії. У дослідженнях взаємодії лікарських засобів та дослідженнях безпеки лінезоліду було отрима= но дуже обмежену кількість даних про застосування лінезоліду для лікування пацієнтів, які отримують супутню терапію препаратами, що створюють певні ри= зики внаслідок пригнічення МАО. Тому застосування лінезоліду не рекомендоване, я= кщо неможливо провести ретельне спостереження та моніторинг стану пацієнта (див. розділи «Протипоказання» та «Особливості застосування»).=

Потенцій= ні взаємодії, що призводять до підвищення артеріального тиску

У здорових добровольців з нормальним артеріальним тиском лінезолід збільшує підвищення артеріального тиску, спричинене псевдоефедрином та фенілпропаноламіну гідрохлоридом. Одночасне застосува= ння лінезоліду та псевдоефедрину або фенілпропаноламіну гідрохлориду призводить до зростан= ня систолічного артеріального тиску в середньому на 30–40 мм. рт. ст. порівняно зі зростанням на 11–15 мм. рт. ст. під впливом виключно лінезоліду, на 14–18 мм. рт. ст. – під впливом виключно псевдоефедрину або фенілпропаноламіну, та на 8–11 мм. рт. ст. – при застосуванні плацебо. Аналогічних досліджень за участю пацієнтів з артеріальною гіпертен= зією не проводили. Рекомендовано ретельно підбирати дози препаратів, які виявляю= ть вазопресорний вплив, включаючи дофамінергічні препарати, щоб отримати бажан= ий результат при комбінованому застосуванні лінезоліду з цими препаратами.=

Потенцій= ні серотонінергічні взаємодії

Потенційні взаємодії між лінезолідом та декстрометорфаном вивчали у дослідженні за участю здорових добровольців. Учасники отримували декстрометорфан (дві дози по 20 мг з інтервалом у 4 години) у комбінації з лінезолідом або без нього. У здорових добровольців, які отримували лінезолід та декстрометорфан, не спостерігали проявів серотонінового синдрому (сплутаність свідомості, марення, занепокоє= ння, тремор, патологічний рум’янець, посилене потовиділення, гіперпірексія).

Досвід післяреєстраційного застосування: було отримано одне повідомлення щодо виникнення проявів, подібних до проявів серотонінового синдрому, у пацієнта, який приймав лінезолід та декстрометор= фан; ці прояви зникли після відміни обох препаратів.

Протягом клінічного застосування лінезоліду = та серотонінергічних препаратів, включаючи антидепресанти (такі як селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну (СІЗЗС)), повідомлялося про вип= адки розвитку серотонінового синдрому. Таким чином, хоча комбіноване застосування цих препаратів протипоказане (див. розділ «Протипоказання»), лікування пацієнтів, для яких застосування як лінезоліду, так і серотонінергічних препаратів має вирішальне значення, описано у розділі «Особливості застосування».

Застосування у поєднанні з насиченими тираміном продуктами

У пацієнтів, які отримували лінезолід та тир= амін у кількості менше ніж 100 мг, не спостерігали значного вазопресорного ефекту. Це свідчить про необхідність уникати лише надлишкового споживання продуктів та напоїв з великим вмістом тираміну (зрілих сирів, дріжджових екстрактів, недистильованих алкогольних напоїв та ферментованих продуктів зі соєвих бобів, таких як соєвий соус).

Пр= епарати, які метаболізуються за допомогою цитохрому P450

Лінезолід не зазнає метаболічних перетворень= під впливом ферментативної системи цитохромів Р450 та не пригнічує функції жодн= ого з клінічно значущих ізоформ цитохрому Р450 людини (1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4). Аналогічно, лінезолід не спричиняє індукції ізоферментів цитохромів Р= 450 у щурів. Тому не очікується впливу лінезоліду на фармакокінетику інших лікарських засобів, які метаболізуються СYP450.

Рифампіцин. Вплив рифампіцину на фармакокінетику лінезоліду вивчали у шістнадцяти здорових дорослих добровол= ьців чоловічої статі, яким вводили лінезолід (600 мг 2 рази на добу протягом 2,5 днів), у комбінації з рифампіцином (600 мг 1 раз на добу прот= ягом 8 днів) та без. Рифампіцин знижував C_max та площу під фармакокін= етичною кривою «концентрація-час» (AUC) лінезоліду в середньому на 21 % (90&nb= sp;% ДІ 15; 27) та на 32 % (90 % ДІ 27; 37) відповідно. Механізм такої взаємодії та її клінічне значення невідомі.

Варфарин. При додаванні варфарину до курсу лікування лінезолідом у рівноважному стані спостерігали зниження на 1= 0 % середнього максимального міжнародного нормалізованого співвідношення (МНС) при одночас= ному застосуванні, при цьому AUC МНС знижувалася на 5 %. Даних про пацієнті= в, які одночасно отримували варфарин та лінезолід, недостатньо для оцінки клінічного значення, якщо воно є, цих результатів.

Антибіотики

Азтреонам. Фармакокінетика лінезоліду або азтреонаму не змінюється при одночасному застосуванні цих препаратів.<= /o:p>

Гентаміцин<= /span>. Фармакокінетика лінезоліду або гентаміцину не змінюється при одночасному застосуванні цих препаратів.=

Дослідження і= n vіtro продемонстрували адитивність або індиферентність між лінезолідом та ванкоміцином, гентаміцином, рифампіном, іміпенем-циластатином, азтреонамом, ампіциліном, стрептоміцином.

Антиоксиданти=

При одночасному застосуванні препарату з вітаміном С = або вітаміном Е проводити корекцію дози лінезоліду не рекомендується.

Особливості застосування.

Мієлосупрес= ія

Повідомляло= ся про виникнення мієлосупресії (зокрема про анемію, лейкопенію, панцитопенію = та тромбоцитопенію) у пацієнтів під час застосування лінезоліду. У таких випадках після відміни лінезоліду порушені гематологічні показники повертал= ися до рівня, який спостерігався до початку застосування препарату. Ймовірно, що ризик розвитку цих ефе= ктів пов’язаний із тривалістю лікування. У пацієнтів літнього віку застосування лінезоліду може супроводжуватися більш високим ризиком виникнення патологіч= них змін крові порівняно з молодшими пацієнтами. У пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю (незалежно від того, чи проходять вони процедури діалізу) мож= ливе підвищення частоти розвитку тромбоцитопенії. Таким чином, ретельний монітор= инг формули крові необхідний у таких пацієнтів: пацієнти з уже існуючою анемією, гранулоцитопенією або тромбоцитопенією; пацієнти, які отримують супутні препарати, здатні знижувати рівень гемоглобіну, зменшувати кількість формен= их елементів крові або негативно впливати на кількість чи функціональну активн= ість тромбоцитів; пацієнти з тяжкою формою ниркової недостатності; пацієнти, курс лікування яких триває більше ніж 10–14 днів. Застосовувати лінезолід д= ля лікування таких пацієнтів бажано лише у поєднанні з ретельним контролем рів= ня гемоглобіну, загального аналізу крові та, за можливості, кількості тромбоци= тів.=

Якщо під час лікування лінезолідом розвивається значна мієлосупресія, лікування необхідно зупинити. Виключенням є випадки, коли продовження лікування визнане абсолют= но необхідним. У таких ситуаціях необхідно проводити ретельний моніторинг показників загального аналізу крові та впроваджувати відповідні стратегії лікування.

Крім того, рекомендовано щотижня проводити моніторинг показників загального аналізу крові (включаючи визначе= ння рівня гемоглобіну, кількості тромбоцитів, загальної кількості лейкоцитів та розгорнутої лейкоцитарної формули) у пацієнтів, які проходять лікування лінезолідом, незалежно від вихідних показників аналізу крові.=

У дослідженнях із застосуванням нез= ареєстрованого лікарського засобу по гуманітарній програмі (compassіonate use) у групі пацієнтів, які отримували лінезолід протягом більше ніж 28 днів (максимальна рекомендована тривалість лікування), спостерігали підвищення частоти виникн= ення тяжкої анемії. Такі пацієнти частіше потребували переливання крові. Про вип= адки анемії з потребою у переливанні крові також повідомляли у післяреєстр= аційному періоді. Така анемія частіше виник= ала у пацієнтів, які отримували лінезолід протягом більше ніж 28 днів.=

Зафіксовано випадки сидеробластної анемії у післяреєстраційному періоді. Серед випадків, для яких = був відомий час виникнення анемії, більшість пацієнтів отримувала лінезолід протягом більше 28 днів. Після припинення застосування лінезоліду більшість пацієнтів повністю або частково одужували внаслідок проведення лікування анемії або навіть без лікування.=

Дисбаланс показників смертності у клінічному дослідженні за участю пацієнтів з інфекц= іями кровотоку, пов’язаними з використанням катетерів та спричиненими грампозитивними збудниками

У процесі відкритого дослідження за участю пацієнтів зі серйозними внутрішньосудинними інфекціями, спричиненими використанням катетерів, спостерігали зростання смертності у групі пацієнтів, яким застосовували лінезолід, порівняно з гру= пами лікування ванкоміцином/диклоксациліном/оксациліном (78 із 363 (21,5 %) прот= и 58 із 363 (16,0 %)). Основним фактором впливу на показник смертності була наявність грампозитивної інфекції на вихідному рівні.

Показники смертності у пацієнтів з інфекціями, спричиненими виключно грампозитивними організмами, були схожі (переважне співвідношення 0,96; 95 % ДІ 0,58–1,59),= але у групі лікування лінезолідом частота летальних випадків була значно вищою (p=3D0,0162) у пацієнтів з будь-яким додатковим збудником або відсутністю збудників на вихідному рівні (переважне співвідношення 2,48; 95 % ДІ: 1,38–4,46). Найбільший дисбаланс спостерігався під час лікування та протяго= м 7 днів з моменту відміни досліджуваного препарату. Більшість пацієнтів у групі лікування лінезолідом набули грамнегативні інфекції протягом дослідження та померли від інфекцій, спричинених грамнегативними збудниками, та від полімікробних інфекцій. Таким чином, при ускладнених інфекціях шкіри та м’я= ких тканин у пацієнтів зі встановленою або підозрюваною супутньою інфекцією, спричиненою грамнегативними збудниками, лінезолід слід застосовувати лише за відсутності інших варіантів лікування (див. розділ «Показання»). За таких обставин необхідно розпочинати паралельне лікування грамнегативної інфекції= .

Діарея та коліт, пов’язані зі застосуванням антибіотиків

При застосуванні майже усіх антибіотиків, включаючи лінезолід, повідомлялося про виникнення діареї та коліту, пов’язаних зі застосуванням антибіотиків, включаючи псевдомембранозний коліт, та пов’язану з Clostrіdіum dіffіcіle діарею (CDAD), тяжкість проявів яких може варіювати від помірної діареї до коліту з летальним наслідком. Таким чином, важливо враховувати можливість цього діагнозу у пацієнтів, у яких під час або після застосування лінезоліду розвивається діарея. У разі наявності підозри на діарею чи коліт, що пов’язані зі застосуванням антибіотиків, або підтвердження цього діагнозу, необхідно припинити поточне лікування антибактеріальними препаратами (включаючи лінезолід) та негайно розпочати відповідні терапевтичні заходи. У таких ситуаціях протипоказане застосування препаратів, які пригнічують перистальтику.

Лактоацидоз

Повідомляло= ся про розвиток лактоацидозу при застосуванні лінезоліду. Пацієнти, у яких під= час застосування лінезоліду виникають симптоми та прояви метаболічного ацидозу, включаючи рецидивуючу нудоту або блювання, біль у животі, низький рівень бікарбонатів або гіпервентиляцію, повинні негайно звернутися за медичною допомогою. У разі розвитку молочнокислого ацидозу необхідно зважити користь подальшого лікування лінезолідом та потенційні ризики.

Дисфункція мітохондрій

Лінезолід п= ригнічує мітохондріальний синтез білків. У результаті цього пригнічення можуть розвиватися такі побічні реакції, як лактоацидоз, анемія та нейропатія (периферична та зорового нерва). Ці явища більш поширені при застосуванні препарату протягом більше ніж 28 днів.

Потенційні взаємодії, що спричинюють підвищення артеріального тиску <= o:p>

За винятком випадків, коли можливе спостереження за пацієнтами щодо можливого підвищення артеріального тиску, лінезолід не слід призначати пацієнтам із неконтрольованою артеріальною гіпертензією, феохромоцитомою, тиреотоксикозом та/або зі супутнім прийомом таких типів лікарських засобів,= як симпатоміметики прямої та непрямої дії (наприклад, псевдоефедрин), вазопрес= ори (наприклад, епінефрин, норепінефрин), дофамінергічні засоби (наприклад, дофамін, добутамін).

Серотоніновий синдром

Надходили спонтанні повідомлення про розвиток серотонінового синдрому, пов’язаного з одночасним застосуванням лінезоліду та серотонінергічних препаратів, включа= ючи антидепресанти (такі як СІЗЗС). Тому, одночасне застосування лінезоліду та серотонінергічних препаратів протипоказане (див. розділ «Протипоказання»), = за винятком випадків, коли застосування як лінезоліду, так і одночасне з ним застосування серотонінергічних препаратів має вирішальне значення. У таких випадках пацієнт повинен знаходитись під пильним спостереженням з метою виявлення симптомів серотонінового синдрому, таких як порушення когнітивної функції, гіперпірексія, гіперрефлексія та порушення координації рухів. У ра= зі виникнення таких симптомів лікар повинен розглянути можливість відміни того= чи іншого препарату. Після відміни серотонінергічного препарату можливе виникн= ення симптоматики відміни.

Периферична нейропатія та нейропатія зорового нерва

Повідомляло= ся про розвиток периферичної нейропатії, а також нейропатії зорового нерва, та= неврит зорового нерва, які іноді прогресували до втрати зору, у пацієнтів, = які застосовували препарат Лінезолід Євро. Такі повідомлення стосувались насамперед пацієнтів, які застосовували препарат протягом більше 28 днів (максимальна рекомендована тривалість лікування).

Усім пацієн= там необхідно рекомендувати повідомляти про виникнення симптомів порушення зору, таких як зміна гостроти зору, зміна кольорового сприйняття, нечіткість зору= або випадіння частини поля зору. У подібних випадках, якщо необхідно, рекомендо= вано терміново направити пацієнта до офтальмолога для проведення огляду. Якщо пацієнт приймає Лінезолід Євро протягом більше 28 рекомендованих днів, необхідно регулярно перевіряти зір.

У разі розв= итку периферичної нейропатії або нейропатії зорового нерва необхідно зважити кор= исть подальшого лікування Лінезолідом Євро та потенційні ризики.

Можливе підвищення ризику розвитку нейропатії при застосуванні лінезоліду для лікув= ання пацієнтів, які отримують або нещодавно отримували терапію антибактеріальними препаратами для лікування туберкульозу.

Судоми

Зафіксовано випадки судом у пацієнтів, які застосовували препарат Лінезолід Євро. У більшості випадків повідомляли про такий фактор ризику, як судоми в анамнез= і. Пацієнтам необхідно повідомляти лікарів, якщо у них раніше виникали судоми.=

Інгібітори МАО

Лінезолід є неселективним інгібітором МАО зворотної дії. Проте в дозах,= які застосовують для антибактеріальної терапії, він не виявляє антидепресивного ефекту. У дослідженнях взаємодії лікарських засобів та дослідженнях безпеки застосування лінезоліду було отримано дуже обмежену кількість даних про застосування лінезоліду для лікування основного захворювання та/або одночас= ного лікування препаратами, які можуть нести певні ризики, внаслідок пригнічення МАО. Тому застосування лінезоліду за таких обставин не рекомендоване, якщо неможливо проводити пильне спостереження та моніторинг стану пацієнта (див. розділи «Протипоказання» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Застосування у поєднанні з насиченими тираміном продуктами

Пацієнтам с= лід рекомендувати уникати споживання великої кількості продуктів, збагачених тираміном (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Гіпоглікемія

Повідомлення, отримані у післяреєстраційний період, свідчать про випадки симптоматичної гіпоглікемії при застосуванні лінезоліду, неселективного інгібітора МАО зворотної дії, пацієнтам із цукровим діабетом, які приймають інсулін або пероральні гіпоглікемічні препарати. Прийом деяких інгібіторів = МАО пов’язаний із гіпоглікемічними епізодами у хворих на цукровий діабет, які отримують інсулін або гіпоглікемічні засоби. Хоча причинний зв’язок між лінезолідом і гіпоглікемією не встановлено, пацієнтів із цукровим діабетом = слід попереджати про потенційну гіпоглікемічну реакцію під час застосування лінезоліду.

У разі виникнення гіпоглікемії може бути потрібне зменшення дози інсулі= ну або перорального гіпоглікемічного засобу або припинення застосування перорального гіпоглікемічного засобу, інсуліну чи лінезоліду.

Суперінфекція=

Вплив лінезоліду на нормальну мікрофлору не вивчався під час клінічних випробуван= ь.

Застосування антибіотиків іноді може призводити до надмірного росту нечутливих організмі= в. Наприклад, приблизно у 3 % пацієнтів, які отримували лінезолід у рекомендованих дозах, протягом клінічних досліджень спостерігали виникнення кандидозу, пов’язаного із застосуванням препарату. У разі виникнення суперінфекцій під час лікування слід вживати відповідних заходів.

Особливі групи пацієнтів=

Застосовува= ти лінезолід для лікування пацієнтів з тяжкою нирковою та/або печінковою недос= татністю слід з обережністю та лише у ситуаціях, коли очікувана користь є більшою за теоретичний ризик (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).=

Немає необхідності в корекції дози препарату залежно від статі пацієнта.

Порушення фертильної функції
Лінезолід знижував фертильність та спричиняв відхилення морфологічних показників якос= ті сперми у здорових дорослих самців щурів при рівнях експозиції, приблизно та= ких, що очікуються у людей. Ці зміни мали оборотний характер. Можливий вплив лінезоліду на репродуктивну функцію чоловіків невідомий.=

Клінічні випробування

Безпека та ефективність лінезоліду при застосуванні його протягом більше 28 днів = не встановлені.

У контрольованих клінічних випробуваннях не брали участь пацієнти з пролежнями або ішемічними ураженнями, тяжкими опіками або гангреною. Відповідно, досвід застосування лінезоліду для лікування таких станів обмежений.=

Допоміжні речовини

1 мл розчину містить 45,7 мг (тобто 13,7 г/300 мл) глюкози. Це сл= ід враховувати при лікуванні пацієнтів із цукровим діабетом або іншими станами, пов’язаними з непереносимістю глюкози. 1 мл розчину також містить 0,38 мг (114 мг/300 мл) натрію. Вміст натрію слід враховувати пацієнтам, які дотримуються дієти зі зниженим споживанням натрію.=

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність. Дані щодо застосування препарату Лінезолід Євро вагітним жінкам обмежені. Результати = досліджень на тваринах продемонстрували наявність репродуктивної токсичності. Існує потенційний ризик для людини. Лінезолід Євро не слід застосовувати у період вагітності, окрім випадків, коли очікувана користь перевищує потенційний ри= зик.

Період годування груддю. Результати досліджень на тваринах показали, що лінезолід та його метаболіти можуть проникати в грудне молоко. Отже, слід припинити годування груддю на період застосування препарату.

=

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом= або іншими механізмами.

Необхідно попереджати пацієнтів про можливість розвитку запаморочення а= бо симптомів порушення зору (див. розділи «Особливості застосування» та «Побіч= ні реакції») під час прийому лінезоліду та рекомендувати їм не керувати автомо= білем та не працювати з іншими механізмами у разі виникнення цих симптомів.=

=

Спосіб застосування та дози.

Тривалість лікування залежить від збудника, локалізації та тяжкості інфекції, а також від клінічного ефекту.<= o:p>

Рекоменда= ції щодо тривалості терапії, які наведено нижче, були застосовані у клінічних дослідженнях. Для деяких видів інфекцій може бути доречна коротша тривалість лікування, але це не було оцінено у клінічних дослідженнях.

Максималь= на тривалість лікування – 28 днів. Безпека та ефективність застосування лінезо= ліду довше ніж 28 днів не були вивчені.

Не потрібне підвищення рекомендованих доз або тривалості лікування у випадках інфекцій,= які супроводжуються бактеріємією.

Пацієнти, лікування яких було розпочато з призначення Лінезоліду Євро д= ля внутрішньовенних інфузій, можуть бути переведені на лікування Лінезолідом Є= вро для перорального застосування. У такому разі підбір дози не потрібен, оскіл= ьки біодоступність лінезоліду при прийомі внутрішньо становить майже 100%.=

Рекомендації щодо дозування відповідно до показань наведено в таблиці нижче.

Показання

Доза та спосіб застосування

Рекомендована тривалість лікування (діб поспіль)

Пацієнти дитячого віку¹(від народження до 11 років)

Дорослі та діти (віком від 12 років)<= o:p>

Госпіталь= на пневмонія

10 м= г/кг внутрішньовенно або перорально² кожні 8 годин

600 = мг внутрішньовенно або перорально² кожні 12 годин

10–14

Негоспіта= льна пневмонія (зокрема форми, що супроводжуються бактеріємією)<= /b>

Ускладнені інфекції шкіри та її структур

Інфекції, спричинені Enterococcus faecіum, резистентним до ванкоміцину, = зокрема інфекції, які супроводжуються бактеріємією

10 м= г/кг внутрішньовенно або перорально² кожні 8 годин

600 = мг внутрішньовенно або перорально² кожні 12 годин

14–28

Неускладн= ені інфекції шкіри та її структур

Діти віко= м до 5 років: 10 мг/кг перорально² кожні 8 годин;

діти віком 5–11 років: 10 мг/кг перорально²кожні 12 годин=

Дорослі: 400 мг перорально² кожні 12 годин; діти віком від 12 років: 600 мг перорально² кожні 12 годин

10–14

¹Новонароджені <7 днів. Більшість недоношених новонароджен= их віком <7 днів (<34 тижнів гестації) мають нижчі показники системн= ого кліренсу лінезоліду та вищі показники AUC, ніж більшість доношених новонароджених та дітей віком до 1 року. Лікування таких новонароджених слі= д починати з дози 10 мг/кг кожні 12 годин. Для новонароджених з недостатньою клінічною відповіддю на препарат можна розглянути можливість застосування дози 10 мг/= кг кожні 8 годин. Усі пацієнти віком до 7 днів повинні отримувати дозу 10 мг/кг кожні 8 годин.

²Застосовують препарат в іншій лікарській формі з можливістю відповідного дозування.=

&nbs= p;

Вказівки щодо застосування

Лінезолід Євро для внутрішньовенних ін’єкцій випускається в одноразових, готових до використан= ня інфузійних пакетах. Безпосередньо перед використанням потрібно видалити зах= исну упаковку із фольги і провести візуальну перевірку лікарського засобу на наявність механічних домішок; протягом приблизно 1 хвилини стискати пакет, щоб впевнитися в його цілісності. Якщо пакет протікає, розчин не використовують, оскільки може бу= ти порушена його стерильність. Залишки невикористаного розчину слід утилізувати згідно з діючими вимогами.

Внутрішнь= овенна інфузія здійснюється протягом 30–120 хвилин. Не можна підключати інфузійні пакети послідовно! Не слід додавати інші препарати до цього розчину.=

При одночасному введенні препарату Лінезолід Євро для внутрішньовенних ін’єкцій з іншими лікарськими засобами кожен препарат слід вводити окремо, відповідно до рекомендованої дози і способу застосування кожного лікарського засобу.

При використанні однієї внутрішньовенної системи для послідовного введення декількох препаратів цю систему до і після введення препарату Лінезолід Євро для внутрішньовенних ін’єкцій слід промити інфузій= ним розчином, сумісним із препаратом Лінезолід Євро та з іншим препаратом, який вводиться через цю систему.

Сумісні розчини для інфузій:= 0,9 % розчин натрію хлор= иду для ін’єкцій, 5 % розчин декстрози для ін’єкцій, розчин Рінгера лактатний для ін’єкцій.

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -fareast-font-family: "Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:X-NONE;mso-bidi= -font-weight: bold'>Основні випадки несумісності

Виникала фізична несумісність, коли Лінезолід Євро для внутрішньовенних ін’єкцій вводили через Y-подібний з’єднувач разом із такими препаратами: амфотерицин В, хлорпромазину гідрохлорид, діазепам, пентамідину ізотіонат, еритроміцину лактобіонат, фенітоїн натрію і триметоприм/сульфаме= токсазол. Крім того, Лінезолід Євро для внутрішньовенних ін’єкцій був хімічно несуміс= ний із цефтриаксоном натрію.

Застосува= ння пацієнтам літнього віку<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -fareast-font-family: "Times New Roman";mso-ansi-language:UK'>. Немає потреби в корекції дози.

Застосування пацієнтам з нирковою недостатністю. Немає потреби в корекції дози. Оскільки приблизно 30 % дози виводиться протягом 3-годинного сеансу гемодіалізу, розпочатого через 3 години після введення препарату, пацієнтам, які отримували подібне лікування, лінезолід слід призначати після гемодіалізу (див. розділ «Фармакологічні властивості. Фармакокінетика»).

Застосува= ння пацієнтам із печінковою недостатністю. Немає потреби в корекції дози
(див. розділ «Фармакологічні властивості. Фармакокінетика»).

Діти.

Застосовуют= ь з перших днів життя.

У дітей вік= ом від 1 тижня до 12 років застосування препарату в дозі 10 мг/кг кожні 8 = годин щоденно забезпечує експозицію, яка наближається до такої, що досягається у дорослих при застосуванні препарату в дозі 600 мг 2 рази на добу.

У новонароджених віком до 1 тижня системний кліренс лінезоліду (із розрахунку на 1 кг = маси тіла) швидко зростає протягом першого тижня життя. Таким чином, у новонароджених, які отримують препарат у дозі 10 мг/кг кожні 8 годин щодобо= во, спостерігається більш висока системна експозиція препарату у перший день пі= сля народження. Внаслідок швидко зростаючого кліренсу препарату протягом перших= 7 днів життя немовляти не очікується надмірної кумуляції препарату в організмі при такому дозуванні протягом першого тижня його життя (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

У дітей вік= ом від 12 до 17 років фармакокінетика лінезоліду подібна до такої у дорослих при застосуванні препарату в дозі 600 мг. Таким чином, у підлітків, які отримують препарат у дозі 600 мг кожні 12 годин щоденно, буде спостерігатися така ж сама експози= ція, як і у дорослих пацієнтів при прийомі препарату в тій самій дозі.

Передозування.

Специфічного антидоту немає.

Не було зареєстровано випадків передозування.

У разі передозування показане симптоматичне лікування разом із проведенням заходів щодо підтримки рівня к= лубочкової фільтрації. Приблизно 30 % прийнятої дози препарату виводиться протягом 3 годин гемодіалізу, але немає даних щодо виведення лінезоліду під час процедур перитонеального діалізу або гемоперфузії. Два основних метаболіти лінезоліду також виводяться шляхом гемодіалізу.

=

Побічні реакції.

Зазначена інформація ґрунтується на даних, отриманих у процесі клінічних досліджень, під час яких більше ніж 2000 дорослих пацієнтів отримували рекомендовані дози препарату Лінезо= лід Євро протягом періоду до 28 днів.

Найчастіше повідомлялося про діарею (8,4 = ;%), головний біль (6,5 %), нудоту (6,3 %) та блювання (4,0 %). Найчастішими побічними реакціями, які призводили до відміни препарату, були головний біль, діарея, нудота та блювання. Приблизно 3 % пацієнтів припинили лікування через розвиток обумовлених препаратом побічних реакцій.=

Побічні реакції, про які повідомлялося після виходу препарату на ринок, включені до переліку нижче із зазначенням частоти виникнення як «частота невідома», оскільки частоту виникнення не можна встановити за наявними даними.

Побічні реакції, про які повідомлялося протягом лікування, наведено нижче за такою класифікацією частоти: дуже часто (≥1/10); часто (від ≥1/100 до <1/10); нечасто (від ≥1/1000 до <1/100); рідко (від ≥1/10000 до <1/1000); дуже рідко (<1/10000); частота невідома = (не можна встановити частоту за наявними даними).

Інфекції та інвазії: часто – кандидоз, оральний кандидоз, вагінальний кандидоз, грибкові інфекції; нечасто – вагініт; рідко – антибіотикасоційовані коліти, включаючи псевдомембранозний коліт*.

З боку системи крові та лімфатичної системи: часто – анемія*³; нечасто – л= ейкопенія*, нейтропенія, тромбоцитопенія<= span style=3D'mso-bidi-font-weight:bold'>*, еозинофілія; рідко – панцитопенія*; частота невідома<= span style=3D'mso-bidi-font-weight:bold'> – мієлосупресія*, сидеробластна анемія*.

З боку імунної системи: = частота невідома – анафілаксія.

З боку метаболізму та харчування: <= /span>нечасто – гіпонатріємія; частота невідома – лактоацидоз*.

З боку психіки: часто – безсоння.=

Неврологічні розлади: часто – головний біль, перверсії смаку (металевий присмак), запаморочення; нечасто – судоми*,= гіпестезія, парестезія; частота невідома – се= ротоніновий синдром**, периферична нейропатія*.

З боку органів зору: нечасто – затуманений зір*; рідко – дефект по= ля зору*; частота невідома – зорова нейропатія*, неврит зорового не= рва*, втрата зору*, зміна зорового відчуття*, зміна сприйняття кольору*.

З боку органів слуху та рівноваги: нечасто <= /span>– дзвін у вухах.

З боку серця: нечасто <= /span>– аритмія (тахікардія).

З боку судин: часто – артеріальна гіп= ертензія; нечасто – транзиторна ішемічна атака, флебіт, тромбофлебіт.

З боку шлунково-кишкового тракту: часто – діарея, нудота, блювання, локальний або генералізований біль у животі, запор, диспепсія; нечасто – панкреатит, гастрит, здуття живота, сухість у роті, глосит, часті рідкі випорожнення, стоматит, розлади або зміна кольору язика; рідко – знебарвлення поверхні зуб= ів.

З боку гепатобіліарної системи: часто – відхилення = від норм показників функціональних печінкових проб, збільшення рівнів АЛТ, АСТ = або лужної фосфатази; нечасто – підви= щення загального білірубіну.

З боку шкіри та підшкірної кліткови= ни: часто – свербіж, висипання; нечасто – кропив’янка, дерматит, надмірне потовиділення; частота невідома – бульозні ураження шкіри, такі як синдром Стівенса – Джонсона та токсичний епідермальний некроліз, ангіоедема, алопеція.

З боку нирок і сечовидільної систем= и: часто – підвищення азоту сечовини крові; нечаст= о – ниркова недостатність, підвищення креатиніну, поліурія.=

З боку репродуктивної системи та молочних залоз: нечасто – вульвовагінальні порушення.

Загальні розлади та порушення в міс= ці введення: часто – гарячка, локалізований біль; нечасто – озноб, втома, біль у місці ін’єкції, спрага.

Дослідження

Біохімія: часто – підвищення лактатдегідрогенази, креатинінкінази, ліпази, амілази або постпрандіального= (не натще) рівня глюкози, зниження загального білка, альбуміну, натрію та кальц= ію, підвищення або зниження калію або бікарбонату; нечасто – підвищення натрію = або кальцію, зниження глюкози без голодування, підвищення або зниження хлоридів= .

Гематологія: часто – підвищення кількості нейтрофілів або еозинофілів, зниження гемоглобіну, гематокриту або кількості еритроцитів, підвищення або зниження кількості тромбоцитів або лейкоцитів; нечасто – підвищення кількості ретикулоцитів, зниження кількості нейтрофілів.=

* Див. розділ «Особливості застосування».

** Див. розділи «Протипоказання» та «Взаємоді= я з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій».

³ Під час контрольованих клінічних досліджень, у яких лінезолід застосовували у періо= д до 28 днів, у 2,0 % пацієнтів відзначалася анемія. У програмі із застосуванням незареєстрованого лікарського засобу по гуманітарній програмі (compassіonate use) за участю пац= ієнтів з інфекціями, що загрожують життю, та супутніми захворюваннями, відсоток па= цієнтів, у яких виникла анемія після прийому лінезоліду протягом ≤ 28 днів, становив 2,5 % (33 з 1326) порівняно з 12,3 % (53 з 430), які лікувалися >28 днів. Співвідношення зафіксованих випадків тяжкої анемії, викликаної застосуванням лікарського засобу, що потребувало переливання крові, становило 9 % (3 з 33) у пацієнтів, які лікувалися протягом ≤28 днів, та 15 % (8 з 53) у = тих, хто лікувався протягом >28 днів.

Побічні реакції, пов’язані із застосуванням лінезоліду, які були оцінені в рідких випадках як реакції тяжкого ступеня: локалізований абдомінальний біль, транзиторний ішемічний напад та артеріаль= на гіпертензія.

Звітування про підозрювані побічні реакції

Звітування про підозрювані побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу здійснювати безперервний моніторинг співвідношення ризик/користь для лікарського засобу. Кваліфікованих працівників у сфері охорони здоров’я просять звітувати про будь-які підозрювані небажані реакції відповідно до локальної системи звітності.

Звітування про підозрювані побічні реакції

Зві= тування про підозрювані побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має вел= ике значення. Це дає змогу проводити безперервне спостереження співвідношення між користю= і ризиками, пов’язаними із застосуванням лікарського засобу. Спеціалісти у галузі охорони здоров’я п= овинні подавати інформацію про будь-які підозрювані побічні реакції за допомогою національної системи звітності.

Термін придатності. 2 роки.

Ум= ови зберігання.

Збері= гати до використання в оригінальній упаковці для захисту від дії світла. Не заморожувати. Зберігати у недоступному для дітей місці.
Вміст паке= та необхідно використати одразу після відкриття.

Несумісність. Див. розд= іл «Спосіб застосування та дози».

Упаковка.

По 300 мл р= озчину, упакованого в безлатексний багатошаровий поліолефіновий інфузійний пакет, о= снащений поворотним роз'ємом порт-системи; пакет в захисній упаковці з фольги= ; по 10 пакетів у картонній коробці.

Категорія відпуску. За рецепто= м.

=

Виробник. <= /span>Ес.Сі. Інфомед Флуідс С.Р.Л.

=

Місцезнаход= ження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

Сектор 3, вул. Теодора Палладі, №50, Бухарес= т, 032266, Румунія.

Показання	Доза та спосіб застосування	Рекомендована тривалість лікування (діб поспіль)
Пацієнти дитячого віку¹(від народження до 11 років)	Дорослі та діти (віком від 12 років)<= o:p>
Госпіталь= на пневмонія	10 м= г/кг внутрішньовенно або перорально² кожні 8 годин	600 = мг внутрішньовенно або перорально² кожні 12 годин	10–14
Негоспіта= льна пневмонія (зокрема форми, що супроводжуються бактеріємією)<= /b>
Ускладнені інфекції шкіри та її структур
Інфекції, спричинені Enterococcus faecіum, резистентним до ванкоміцину, = зокрема інфекції, які супроводжуються бактеріємією	10 м= г/кг внутрішньовенно або перорально² кожні 8 годин	600 = мг внутрішньовенно або перорально² кожні 12 годин	14–28
Неускладн= ені інфекції шкіри та її структур	Діти віко= м до 5 років: 10 мг/кг перорально² кожні 8 годин; діти віком 5–11 років: 10 мг/кг перорально²кожні 12 годин=	Дорослі: 400 мг перорально² кожні 12 годин; діти віком від 12 років: 600 мг перорально² кожні 12 годин	10–14