КЛЕКСАН<=
sup>® 300
(CLEXANE=
®
300)
Склад:
діюча речовина: еноксапарин;
1 мл розчину містить енокс=
апарину
натрію* 10 000 анти-Ха МО, еквівалентно еноксапарину
натрію 100 мг;
допоміжні
речовини: спирт бензиловий**, вода для ін’єкцій.
* Еноксапарин натрію − це біологічна
речовина, яку отримують шляхом лужної деполімеризації<=
/span>
бензилового ефіру гепарину, який походить зі сл=
изової
оболонки кишечнику свиней.
**Спирт бензиловий
− допоміжна речовина з відомим ефектом.
Лікарська форма.
Осн=
овні
фізико-хімічні властивості: безбарвний або блідо-жовтого
кольору прозорий розчин.
Фармакотера=
певтична група. Антитромботичні засоби. Група гепарину.
Код АТХ В01А В05.
Фармакологі=
чні
властивості.
Фармакодинаміка.
Еноксапарин – це низькомолекулярний
гепарин (НМГ) із середньою молекулярною масою приблизно 4500 дальтон, у яко=
му антитромботична та антикоагулянт=
на
активності стандартного гепарину не повязані між
собою. Діюча речовина представлена у вигляді натрієвої солі.
В очищен=
ій
системі in=
vitro=
еноксапарин натрію виявляє високу анти-Xa
активність (приблизно 100 МО/мг) та низьку анти-I=
Ia
(або антитромбінову) активність (приблизно
28 МО/мг), співвідношення яких становить 3,6. Ці =
антикоагулянтні
активності опосередковуються антитромбіном III =
(ATIII),
що обумовлює антитромботичні ефекти у людей.
Окрім ан=
ти-Xa/IIa активності, було в=
иявлено
додаткові антитромботичні та протизапальні
властивості еноксапарину у здорових добровольці=
в та у
пацієнтів, а також в експериментальних моделях у рамках доклінічних
досліджень. До них належать ATIII-залежне інгібування<=
/span>
інших факторів зсідання крові, таких як фактор VIIa,
індукування ендогенного вивільнення інгібітора =
шляху
тканинного фактора (TFPI), а також зменшення
вивільнення фактора фон Ві=
ллебранда
(vWF) з судинного ендотелію у циркуляторне
русло. Ці фактори роблять свій внесок у загальний анти=
тромботичний
ефект еноксапарину натрію.
При
застосуванні з метою профілактики еноксапарин н=
атрію
суттєво не впливає на показник активованого часткового тромбопластинового
часу (АЧТЧ). При застосуванні з метою лікування АЧТЧ може подовжуватися у
1,5–2,2 раза порівняно з контрольним часом на ф=
оні
максимальної активності препарату.
Клінічна ефективність та безпека.
Профілак=
тика
венозних тромбоемболічних ускладнень, пов'язани=
х з хірургічними
втручаннями.
Тривала
профілактика венозної тромбоемболії (ВТЕ) після
ортопедичних оперативних втручань.
Дані щодо
ефективності представлено у таблиці 1.
Таблиця 1.
|
Показник<=
/span> |
Еноксапарин натрі=
ю |
Плацеб=
о |
|
Усі пацієнти, які отриму=
вали
досліджуване лікування з метою тривалої профілактики |
90 (10=
0) |
89 (10=
0) |
|
Загальна кількість випад=
ків
ВТЕ (%) |
6 (6,6=
) |
18 (20=
,2) |
|
Загальна кількість випад=
ків
ТГВ (%) |
6 (6,6)* |
18 (20,2) |
|
Кількість ТГВ проксималь=
ної
локалізації (%) |
5 (5,6)# |
7 (8,8) |
|
* Знач=
ення
p у порівнянні з плацебо становить 0,008 # Знач=
ення
p у порівнянні з плацебо становить 0,537 |
У іншому подвійно сліпому дослідженні 262 пацієнти без будь-яких венозн=
их тромбоемболій, яким виконували оперативне втручання з
приводу протезування кульшового суглоба та які початково отримували під час
стаціонарного лікування еноксапарин натрію у до=
зі
4000 МО (40 мг) п/ш, були рандомізовані для
отримання після виписки зі стаціонару або еноксапарину=
натрію у дозі 4000 МО (40 мг) (n =3D 131) один раз на добу п/ш, а=
бо
плацебо (n =3D 131) протягом 3 тижнів. Подібно до результатів першого
дослідження, частота ВТЕ на фоні тривалої профілактики була статистично зна=
чущо
нижчою в групі застосування еноксапарину натрію=
у
порівнянні з плацебо як за показником загальної кількості ВТЕ (еноксапарин натрію - 21 [16 %] порівняно з плацебо - 45 [34,4
%]; p =3D0,001), так і за показником кількості проксимального ТГВ (еноксапарин натрію - 8 [6,1 %] порівняно з плацебо - 28 [21,4
%]; p =3D <0,001). Не спостерігалося ніяких відмінностей за частотою роз=
витку
великих кровотеч між групами застосування еноксапарину=
натрію і плацебо.
Тривала профілактика ТГВ після оперативних втручан=
ь
з приводу онкологічних захворювань. У подві=
йно
сліпому багатоцентровому дослідженні
порівнювалися за безпекою та
ефективністю 4-тижневий і 1-тижневий режими профілактичного застосування
Профілактика венозних тромбоемболічних ускл=
аднень
у терапевтичних пацієнтів з гострими захворюваннями, які очікувано
спричиняють обмеження рухливості.
У подвійно сліпому багатоцентровому дослідж=
енні в
паралельних групах еноксапарин натрію у дозі 20=
00 МО
(20 мг) або 4000 МО (40 мг) один раз на добу п/ш порівнювавс=
я з
плацебо у рамках профілактики ТГВ у терапевтичних пацієнтів з дуже обмеженою
рухливістю (що визначається дистанцією < 10 метрів у межах ≤
3 днів) у зв'язку з гострим захворюванням. У цьому дослідженні брали
участь пацієнти з серцевою недостатністю (функціональний клас III або IV за
NYHA), гострою дихальною недостатністю або ускладненою хронічною дихальною
недостатністю, або гострою інфекцією, або гострим ревматичним захворюванням=
за
умови наявності принаймні одного фактора ризику=
ВТЕ
(вік ≥ 75 років, онкологічне захворювання, раніше перенесена ВТЕ,
ожиріння, варикозне розширення вен, гормональна терапія, хронічна серцева а=
бо
дихальна недостатність).
В цілому=
у
дослідження було включено 1102 пацієнти, а досліджуване лікування отримували
1073 пацієнти. Лікування тривало протягом 6-14 днів
(медіана тривалості становила 7 днів). При застосуванні у дозі 4000 МО
(40 мг) один раз на добу п/ш еноксапарин н=
атрію
статистично значущо знижував частоту виникнення ВТЕ у порівнянні з плацебо.
Дані щодо ефективності представлено у таблиці 2.
Таблиця 2.
|
Показник |
Еноксапарин натрі=
ю |
Еноксапарин натрі=
ю |
Плацеб=
о |
|
Усі терапевтичні пацієнти, які отримували
досліджуване профілактичне лікування на фоні гострого захворювання=
|
287 (1=
00) |
291 (1=
00) |
288 (1=
00) |
|
Загальна кількість ВТЕ (%) |
43 (15=
,0) |
16 (5,=
5)* |
43 (14=
,9) |
|
Загальна кількість ТГВ (=
%) |
43 (15=
,0) |
16 (5,=
5) |
40 (13=
,9) |
|
Кількість
проксимального ТГВ (%) |
13 (4,=
5) |
5 (1,7=
) |
14 (4,=
9) |
|
ВТЕ - венозні тромбоемболічні
події, що включали випадки ТГВ, ТЕЛА та смерті, яка була розцінена як
обумовлена тромбоемболічним явищем. * Значення p у порівнянн=
і з
плацебо становить 0,0002. |
Через пр=
иблизно
3 місяці після включення пацієнтів у дослідження частота виникнення ВТЕ в г=
рупі
застосування еноксапарину натрію у дозі 4000&nb=
sp;МО
(40 мг) залишалася статистично значущо нижчою у порівнянні з групою
плацебо.
Загальна
частота виникнення кровотеч та частота великих кровотеч становили
відповідно 8,6 % і 1,1% в групі пл=
ацебо,
11,7 % і 0,3 % в групі застосування еноксапарину
натрію у дозі 2000 МО (20 мг) та 12,6 % і 1,7 % в групі застосува=
ння еноксапарину натрію у дозі 4000 МО (40 мг).=
Лікування тромбозу глибоких вен, із тромбоемболією=
легеневої артерії чи без неї.
У багатоцентровому дослідженні в паралельних
групах 900 пацієнтів з гострим ТГВ нижніх кінцівок, з ТЕЛА або без неї, бул=
и рандомізовані для стаціонарного лікування або еноксапарином
натрію у дозі 150 МО/кг (1,5 мг/кг) один раз на добу п/ш; або еноксапарином
натрію у дозі 100 МО/кг (1 мг/кг) кожні 12 годин п/ш; або гепарином у
вигляді в/в болюсу (5000 МО) з подальшим безпер=
ервним
інфузійним введенням (для досягнення АЧТЧ від 5=
5 до
85 секунд). В цілому у дослідженні було рандомізовано<=
/span>
900 пацієнтів, усі вони отримували досліджуване лікування. Усі пацієнти так=
ож
отримували варфарин натрію (доза коригувалася
відповідно до показника протромбінового часу з =
метою
досягнення значення МНВ від 2,0 до 3,0), лікування яким розпочиналося у меж=
ах
72 годин після початку застосування еноксапарину
натрію або стандартної терапії гепарином та продовжувалося протягом 90 днів=
. Еноксапарин натрію або стандартна терапія гепарином
призначалися протягом щонайменше 5 днів та до досягнення цільового МНВ на ф=
оні
застосування варфарину натрію. Обидві схеми застосування еноксапарину
натрію були еквівалентними стандартній терапії гепарином за зниженням ризику
рецидивних венозних тромбоемболій (ТГВ та/або Т=
ЕЛА).
Дані щодо ефективності представлені у таблиці 3.
Таблиця 3.
|
Показник |
Еноксапарин натрію (1,5 мг/кг) один раз на добу п/ш, |
Еноксапарин натрію (1 мг/кг) двічі на добу п/ш, |
Гепарин |
|
Усі
пацієнти з ТГВ з ТЕЛА або без неї, які отримували досліджуване лікування<=
/span> |
298 (100) |
312 (100) |
290 (100) |
|
Загальна кількість ВТЕ (%) |
13 (4,=
4)* |
9 (2,9=
)* |
12 (4,=
1) |
|
Кількість лише ТГВ (%) |
11 (3,=
7) |
7 (2,2=
) |
8 (2,8=
) |
|
Кількість проксимального=
ТГВ
(%) |
9 (3,0=
) |
6 (1,9=
) |
7 (2,4=
) |
|
Кількість ТЕЛА (%) |
2 (0,7=
) |
2 (0,6=
) |
4 (1,4=
) |
|
ВТЕ - веноз=
на тромбоемболія (ТГВ та/або ТЕЛА). * 95%
довірчі інтервали для різниці між групами лікування за загальною частотою=
ВТЕ
становили: - для еноксапарину натрію один раз на добу у
порівнянні з гепарином - від -3,0 до 3,5. - для еноксапарину натрію кожні 12 годин у
порівнянні з гепарином - від -4,2 до 1,7. |
Частота
великих кровотеч становила відповідно 1,7 % в групі застосування еноксапарину натрію 150 МО/кг (1,5 мг/кг) один р=
аз на
добу, 1,3 % в групі застосування еноксапарину н=
атрію
100 МО/кг (1 мг/кг) двічі на добу і 2,1 % в групі застосування гепарин=
у.
Лікування
нестабільної стенокардії та інфаркту міокарда без підйому сегмента ST.
У масштабному багатоцентровому дослідженні =
3171
пацієнт, включений під час гострої фази нестабільної стенокардії та інфаркту
міокарда без зубця Q, був рандомізований для
отримання у комбінації з ацетилсаліциловою кислотою (100-325 мг о=
дин
раз на добу) або еноксапарину натрію у дозі
100 МО/кг (1 мг/кг) кожні 12 годин, або нефракціонованого гепарину (НФ=
Г)
в/в з коригуванням дози залежно від рівня АЧТЧ. Пацієнти отримували стаціон=
арне
лікування протягом мінімум 2 днів та максимум 8 днів до клінічної стабіліза=
ції,
проведення процедур реваскуляризації або виписк=
и зі
стаціонару. За пацієнтами здійснювали спостереження до 30 днів. У порівнянн=
і з
гепарином еноксапарин натрію статистично значущо
знижував сукупну частоту виникнення стенокардії, інфаркту міокарда та смерт=
і з
19,8 до 16,6 % (зниження відносного ризику становило 16,2 %) на 14-й день. =
Це
зниження сукупної частоти утримувалося і через 30 днів (з 23,3 до 19,8 %; з=
ниження
відносного ризику становило 15 %).
Не спостерігалося статистично значущих відмінностей за частотою розвитку
великих кровотеч, хоча крововиливи у місці п/ш ін’єкції виникали частіше.
Лікування гострого інфаркту міокарда з підйомом сегмента ST<=
/i> (STEMI)=
.
У
масштабному багатоцентровому дослідженні 20&nbs=
p;479
пацієнтів зі STEMI, придатні для отримання фібриноліти=
чної
терапії, були рандомізовані для отримання або <=
span
class=3DSpellE>еноксапарину натрію у вигляді єдиного в/в болюсу 3000 МО (30 мг) з подальшим введення=
м у
дозі 100 МО/кг (1 мг/кг) п/ш і подальшим застосуванням у дозі
100 МО/кг (1 мг/кг) п/ш кожні
12 годин, або НФГ протягом 48 годин з коригуванням дози залежно від
рівня АЧТЧ. Усі пацієнти також отримували ацетилсаліцилову кислоту протягом
принаймні 30 днів. Схема дозування еноксапарину
натрію коригувалася для пацієнтів з тяжким порушенням функції нирок та для
пацієнтів літнього віку (≥ 75 років). П/ш ін’єкції еноксапарину
натрію застосовувалися до виписки пацієнта зі стаціонару або протягом макси=
мум
8 днів (залежно від того, що було раніше).
4716
пацієнтам виконували черезшкірне коронарне втру=
чання
(ЧКВ) зі здійсненням антитромботичної підтримки
досліджуваними препаратами у сліпому режимі. Таким чином, пацієнтам, які отримували еноксапарин
натрію, ЧКВ виконували на фоні прийому еноксапарину
натрію (без переведення на препарат порівняння) з використанням схеми, вивч=
еної
у раніше проведених дослідженнях, тобто без додаткового введення еноксапарину
натрію, якщо останнє п/ш введення препарату проводили менш ніж за 8 годин до
роздування балона, та із застосуванням в/в болюсу еноксапарину натрію у дозі 30 МО/кг (0,3 мг/кг), якщо останнє п/ш введення
препарату проводили більш ніж за 8=
годин
до роздування балона.
У порівн=
янні
з НФГ еноксапарин натрію статистично значущо зн=
ижував
частоту первинної кінцевої точки, яка була комбінацією випадків смерті з
будь-якої причини та повторного інфаркту міокарда, протягом перших 30 днів
після рандомізації [9,9 % в групі застосування =
еноксапарину натрію у порівнянні з 12,0 % в групі зас=
тосування
НФГ] зі зниженням відносного ризику на 17 % (p < 0,001).
Переваги
лікування еноксапарином натрію, очевидні для ці=
лого
ряду показників ефективності, проявлялися через 48 годин, коли спостерігало=
ся
зниження відносного ризику повторного інфаркту міокарда на 35 % у порівнянн=
і з
лікуванням НФГ (p < 0,001).
Позитивн=
ий
ефект лікування еноксапарином натрію на первинну
кінцеву точку був подібним в усіх ключових підгрупах, включаючи підгрупи за
віком, статтю, локалізацією інфаркту, анамнезом
цукрового діабету, анамнезом раніше перенесеного інфаркту міокарда,
типом призначеного фібринолітичного препарату та
часом до початку лікування досліджуваним препаратом.
Спостері=
галися
статистично значущі переваги лікування еноксапарином
натрію у порівнянні з НФГ у пацієнтів, які перенесли ЧКВ протягом 30 днів після рандомізації
(зниження відносного ризику на 23 %) або яким застосовували медикаментозне
лікування (зниження відносного ризику на 15 %, p =3D 0,27 для взаємодії).
Частота подій комбінованої кінцевої точки, яка включала смерть, повторн=
ий
інфаркт міокарда або внутрішньочерепний крововилив (показник сукупної кліні=
чної
користі), через 30 днів була статистично значущо нижчою (p < 0,0001=
) в
групі застосування еноксапарину натрію (10,1 %)=
у
порівнянні з групою застосування НФГ (12,2 %), що відповідає зниженню
відносного ризику на 17% на користь лікування еноксапа=
рином
натрію.
Частота виникнення великих кровотеч через 30 днів була статистично знач=
ущо
вищою <=
/span>(p < 0,0001) в групі застосування еноксапарину<=
/span>
натрію (2,1 %) у порівнянні з групою застосування гепарину (1,4 %). У групі
застосування еноксапарину натрію була вища част=
ота
шлунково-кишкових кровотеч (0,5 %) у порівнянні з групою застосування гепар=
ину
(0,1 %), тоді як частота внутрішньочерепних крововиливів в обох групах була
подібною (0,8 % на фоні прийому еноксапарину на=
трію у
порівнянні із 0,7 % на фоні прийому гепарину).
Позитивн=
ий
вплив лікування еноксапарином натрію на первинну
кінцеву точку, який спостерігався
протягом перших 30 днів, утримувався протягом 12-місячного періоду
подальшого спостереження.
Порушення функції печінки. За даними
літератури, застосування еноксапарину натрію 4000 МО (40 мг) для пацієнтів з цирозом печінки (клас B-C за
класифікацією Чайлда-П’ю) є
безпечним та ефективним для запобігання тромбозу ворітної вени. При цьому с=
лід
відмітити, що дослідження, описані у літературі, можуть мати певні обмеженн=
я.
Необхідно дотримуватися обережності щодо пацієнтів з порушенням функції
печінки, оскільки вони більш схильні до виникнення кровотеч (див. розділ
«Особливості застосування») і наразі не виконувалося жодних формальних
досліджень з дозування препарату для пацієнтів з цирозом печінки (клас A, B=
або
C за класифікацією Чайлда-П’ю).
Фармакокіне=
тика.
Загальні характеристики.
Фармакокінетичні показники еноксапарину натрію досліджували=
ся
переважно з огляду на динаміку анти-Xa активнос=
ті в
плазмі крові, а також за впливом на анти-IIa
активність у рекомендованому діапазоні доз після однократного і багатократн=
ого
п/ш введення та після однократного в/в введення. Кількісне визначення фармакокінетичної анти-Xa=
і анти-IIa активності виконувалося за допомогою валідованих амідолітичних
методів.
Всмоктування. Абсолютна біодоступність еноксапарину натрію після п/ш ін’єкції за результатами
оцінки анти-Xa активності наближається до 100 %=
.
Можуть
використовуватися різні дози, лікарські форми та схеми введення препарату.<=
span
style=3D'mso-bidi-font-style:italic'>
Середній
максимальний рівень анти-Xa активності в плазмі=
крові
спостерігається протягом 3-5 годин після п/ш ін’єкції і досягає приблизн=
о 0,2,
0,4, 1,0 і 1,3 МО анти-Xa активності на мл після
однократного п/ш введення препарату у дозах 2000 МО, 4000 МО,
100 МО/кг і 150 МО/кг (20 мг, 40 мг, 1 мг/кг і
1,5 мг/кг) відповідно.
Після
введення 3000 МО (30 мг) в/в болюсно з
подальшим негайним введенням 100 МО/кг (1 мг/кг) п/ш кожні 12 год=
ин
початковий максимальний рівень анти-Xa активнос=
ті в
плазмі крові становив 1,16 МО/мл (n =3D 16) і середня експозиція відпо=
відала
при цьому 88 % рівноважних рівнів. Рівноважний стан досягався на другу добу
застосування препарату.
Після
багатократного п/ш введення препарату за схемами 4000 МО (40 мг) =
один
раз на добу та 150 МО/кг (1,5 мг/кг) один раз на добу у здорових
добровольців рівноважний стан досягався на другу добу застосування препарат=
у,
при цьому середнє відношення експозиції було приблизно на 15 % вищим у
порівнянні із однократним введенням дози препарату. Після багатократного п/ш
введення препарату за схемою 100 МО/кг (1 мг/кг) двічі на добу рівнова=
жний
стан досягався у період між 3 та 4 добою, при цьому середня експозиція була
приблизно на 65 % вищою у порівнянні із однократним введенням дози препарат=
у, а
середні максимальний та мінімальний рівні анти-Ха
активності становили приблизно 1,2 та =
0,52 МО/мл відповідно.
Об’єм
ін’єкції та концентрація дози у межах діапазону 100-200 мг/м=
л не
впливали на фармакокінетичні показники у здоров=
их
добровольців.
У
рекомендованому діапазоні доз фармакокінетика еноксапа=
рину
натрію є лінійною.
Внутрішн=
ьо-
та міжіндивідуальна варіабельність низька. Після
багатократного п/ш введення препарату кумуляції не спостерігається.
Анти-ІІа активність у плазмі крові після п/ш
введення приблизно у 10 разів нижча, ніж анти-Ха
активність. Середній максимальний рівень анти-ІІа
активності спостерігається приблизно через 3-4 години
після п/ш ін’єкції, досягаючи 0,13 МО/мл і 0,19 МО/мл після
багатократного введення препарату за схемами 100 МО/кг (1 мг/кг) двічі на д=
обу
і 150 МО/кг (1,5 мг/кг) один раз на добу відповідно.
Розподіл. Об’єм розподілу анти-Ха
активності еноксапарину натрію становить
приблизно 4,3 літра і наближаєтьс=
я до
об’єму циркулюючої крові.
Біотрансформація. Еноксапа=
рин натрію метаболізується головним чином у пе=
чінці
шляхом десульфатування та/або деполімеризації
з утворенням сполук з меншою молекулярною масою=
та
значно нижчою біологічною активністю.
Виведення. Еноксапа=
рин натрію є лікарським засобом з низьким кліренсом, у якого середній клір=
енс
анти-Ха активності з плазми крові становить 0,74
л/год після 6-годинної інфузії у дозі 150 =
МО/кг
(1,5 мг/кг).
Елімінація має монофазний характер, при цьо=
му
період напіввиведення становить від близько 5 г=
один
після однократного п/ш введення до близько 7 годин після багатократного
введення.
Нирковий кліренс активних фрагментів охоплює приблизно 10 % введеної до=
зи,
а загальна ниркова екскреція активних та неактивних фрагментів – 40 % дози.=
Особливі
групи пацієнтів.
Пацієнти літнього віку. За результатами популяційного фармакокінетичного
аналізу профіль кінетики еноксапарину натрію у
пацієнтів літнього віку не відрізняється від такого у більш молодих пацієнт=
ів,
якщо функція нирок не порушена.
Проте з
огляду на те, що функція нирок може знижуватися з віком, у літніх пацієнтів
можуть спостерігатися нижчі рівні елімінації еноксапар=
ину
натрію (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).
Порушення функції печінки. У дослідженні за участю пацієнтів з вираженим цирозом печінки, які
отримували еноксапарин натрію у дозі 4000 МО (4=
0 мг)
один раз на добу, зниження максимального рівня анти-Ха=
активності асоціювалося зі збільшенням тяжкості порушення функції печінки (=
яка
оцінювалася за класифікацією Чайлда-П’ю). Це
зниження пояснювалося головним чином зниженням рівня ATIII, яке було вторин=
ним
по відношенню до зменшення синтезу ATIII у пацієнтів з порушенням функції
печінки.
Порушення функції нирок. Спостерігалася лінійна залежність між кліренсом анти-Ха
активності з плазми крові та кліренсом креатиніну у рівноважному стані, що
свідчить про зменшення кліренсу еноксапарину на=
трію у
пацієнтів з порушенням функції нирок. Експозиція анти-=
Xa
активності, виражена через показник AUC (площа під кривою концентрація/час)=
, у
рівноважному стані граничною мірою зростала при легкому порушенні функції н=
ирок
(кліренс креатиніну 50-80 мл/хв) та при помірному порушенні функції нирок (кліренс креати=
ніну
30-50 мл/хв) після багатократного п/ш введення препарату у дозах 4000 =
;МО
(40 мг) один раз на добу. У пацієнтів з тяжким порушенням функції нирок
(кліренс креатиніну < 30 мл/хв) рівень AUC у рівноважному стані зна=
чущо
зростав в середньому на 65 % після багатократного п/ш введення препарату у =
дозі
4000 МО (40 мг) один раз на добу (див. розділи «Спосіб застосуван=
ня
та дози» та «Особливості застосування»).
Гемодіаліз. Фармакок=
інетика
еноксапарину натрію при гемодіалізі була подібн=
ою до
такої в контрольній групі після однократного в/в введення препарату у дозах=
25
МО, 50 МО або 100 МО/кг (0,25, 0=
,50
або 1,0 мг/кг), проте рівень AUC при цьому був удвічі вищим у порівнянні з
контрольною групою.
=
Маса тіл=
а. Після багатократного п/ш введення препарату у дозі 150 МО/кг
(1,5 мг/кг) один раз на добу середній рівень AUC анти-Xa
активності був граничною мірою вищий у рівноважному стані у здорових
добровольців з ожирінням (ІМТ 30-48 кг/м2) у порівнянні з контрольн=
ою
групою осіб без ожиріння, тоді як максимальний рівень анти-Xa
активності в плазмі крові не збільшувався. У осіб з ожирінням при п/ш
застосуванні препарату спостерігався нижчий кліренс після внесення поправки=
на
масу тіла.
При
застосуванні препарату у дозах без поправки на масу тіла було виявлено, що
після однократного п/ш введення препарату у дозі 4000 МО (40 мг)
експозиція анти-Xa активності була на 52 % вищо=
ю у
жінок з низькою масою тіла (< 45 кг) і на 27% вищою у чоловіків з
низькою масою тіла (< 57 кг) у порівнянні з контрольними особами з
нормальною масою тіла (див. розділ «Особливості застосування»).
Фармакокінетичні взаємодії. При одночасному застосува=
нні еноксапарину натрію та тромболіт=
иків
не спостерігалося ніякої фармакокінетичної взає=
модії
між ними.
Доклінічні да=
ні з
безпеки. Окрім антикоагулянтних=
ефектів еноксапарину натрію, не спостерігалося =
ніяких
ознак небажаного впливу при застосуванні препарату у дозі 15 мг/кг/добу у 13-тижне=
вих
дослідженнях токсичності препарату після п/ш введення у щурів та собак та у
дозі 10 мг/кг/добу у 26-тижневих дослідженнях токсичності препарату після п=
/ш і
в/в введення у щурів та мавп.
Ено=
ксапарин натрію не продемонстрував ніякої мутагенної активності за результата=
ми
досліджень in<=
/i> vitro=
, в тому
числі тесту Еймса, аналізу прямих мутацій у клі=
тинах
лімфоми мишей, а також ніякої кластогенної акти=
вності
за результатами аналізу аберації хромосом у лімфоцитах людини in vitro=
та
аналізу аберації хромосом у кістковому мозку щурів in vivo.
Дослідження, проведен=
і на
вагітних самках щурів та кролів з п/ш введенням=
еноксапарину у дозах до 30 мг/кг/добу, не виявили нія=
ких
доказів тератогенного впливу або фетотоксичності
препарату. Було показано, що еноксапарин натрію=
не
виявляє ніякого впливу на фертильність або репродуктивну функцію самців та
самок щурів при п/ш введенні у дозах до 20 мг/кг/добу.
Клінічні характеристики. <=
/i>
Показання.<=
/span>
Препарат показаний для застосування дорослим дл=
я:
-&nb=
sp; Профілактики
венозних тромбоемболічних ускладнень у хірургіч=
них
пацієнтів з помірним та високим ризиком, особливо у пацієнтів, які
підлягають ортопедичним або загаль=
но
хірургічним оперативним втручанням, в тому числі оперативним втручання з
приводу онкологічних захворювань.
-&nb=
sp; Профілактики
венозних тромбоемболічних ускладнень у терапевт=
ичних
пацієнтів з гострими захворюваннями (такими як гостра серцева недостатність,
дихальна недостатність, тяжкі інфекції або ревматичні захворювання) та зниж=
еною
рухливістю, які мають підвищений ризик виникнення венозної тромбоемболії.
-&nb=
sp; Лікування
тромбозу глибоких вен (ТГВ) та тромбоемболії
легеневої артерії (ТЕЛА), за винятком випадків ТЕЛА, при яких може бути
необхідним проведення тромболітичної терапії або
хірургічного втручання.
-&nb=
sp; Профілактики
утворення тромбів у екстракорпоральному кровооб=
ігу
під час гемодіалізу.
- При гострому коронарному син=
дромі:
- для лікування нестабільної с=
тенокардії
та інфаркту міокарда без підйому сегмента ST (NSTEMI), у комбінації з
пероральним прийомом ацетилсаліцилової кислоти;
- для лікування гострого інфаркту міокарда з підйомом сегмента ST (STEM=
I),
в тому числі у пацієнтів, яким планується медикаментозне лікування або пода=
льше
черезшкірне коронарне втручання (ЧКВ).
Протипоказа=
ння.
Еноксапарин натрію протипоказаний до
застосування пацієнтам з такими станами:
-
Підвищена
чутливість до еноксапарину натрію, гепарину або=
його
похідних, в тому числі інших низькомолекулярних гепари=
нів,
або до будь-якої з допоміжних речовин (див. розділ «Склад»).
-
Наявніст=
ь в
анамнезі імуноопосередкованої гепариніндукованої
тромбоцитопенії (ГІТ) у межах останніх 100 днів=
або
за наявності циркулюючих антитіл (див. також розділ «Особливості
застосування»).
-
Активна
клінічно значуща кровотеча і стани з високим ризиком виникнення кровотечі, в
тому числі нещодавно перенесений геморагічний інсульт, виразка
шлунково-кишкового тракту, присутність злоякісного новоутворення з високим
ризиком кровотечі, нещодавно перенесене оперативне втручання на головному
мозку, спинному мозку або очах, відоме або підозрюване варикозне розширення=
вен
стравоходу, артеріовенозні мальформації, судинні
аневризми або серйозні вади розвитку інтраспінальних
або інтрацеребральних судин. -
Спінальна
або епідуральна анестезія або локорегіонарна
анестезія, якщо еноксапарин натрію використовув=
ався
для лікування у межах попередніх 24 годин (див. розділ «Особливості
застосування»). -
Підвищена
чутливість до бензилового спирту. -
З огляду=
на
вміст бензилового спирту (див. розділ «Склад») =
еноксапарин натрію у формі випуску в багатодозових
флаконах не повинен призначатися новонародженим та недоношеним новонароджен=
им
(див. розділи «Особливості застосування» та «Застосування у період вагітнос=
ті
або годування груддю»). Взаємодія з
іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій. Не
рекомендується одночасне застосування нижчезазначеними препаратами. Лікарські засоби, які
впливають на гемостаз (див. розділ «Особливості застосування»). Деякі засоб=
и,
що впливають на гемостаз, рекомендується відміняти до призначення лікування=
еноксапарином натрію, за винятком випадків, коли такі
засоби абсолютно показані. Якщо така комбінація показана, еноксапарин
натрію необхідно застосовувати при ретельному клінічному та лабораторному
моніторингу. До таких препаратів належа=
ть: -
саліцила=
ти
для системного застосування, ацетилсаліцилова кислота у протизапальних доза=
х і
нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП), в тому числі кеторолак; -
інші Препарат=
и, з
якими одночасне застосування необхідно здійснювати з обережністю. Зазначені
нижче лікарські засоби можуть застосовуватися одночасно з еноксапарином
натрію з обережністю. -
Інші
лікарські засоби, які впливають на гемостаз, такі як: -
інгібіто=
ри
агрегації тромбоцитів, включаючи ацетилсаліцилову кислоту, що застосовуєтьс=
я в антиагрегантній дозі (кардіопрот=
екція),
клопідогрель, тиклопідин та
антагоністи глікопротеїну =
IIb
/ IIIa, що показані при гострому коронарному
синдромі, через ризик виникнення кровотечі; -
декстран 40; -
глюкокортикоїди для
системного застосування. -
Лікарські
засоби, які збільшують рівні калію. Лікарські засоби, які збільшують рівні
калію в сироватці крові, можуть призначатися одночасно з еноксапарином
натрію при ретельному клінічному та лабораторному моніторингу (див. розділи «Особливості застосування=
» та
«Побічні реакції»). Особливості
застосування. Загальні
застереження. Еноксапарин натрію не можна призначат=
и як
взаємозамінний (одиниця за одиницю) замість інших низькомолекулярних гепаринів (НМГ). Ці лікарські засоби відрізняються св=
оїми
процесами виробництва, молекулярними масами, специфічними анти-Xa і анти-IIa активностями,
одиницями активності, дозуванням та клінічною ефективністю і безпекою. Це
обумовлює відмінності у фармакокінетиці та біологічної активності (наприкла=
д антитромбіновій активності, взаємодії з тромбоцитами)=
. У зв’язк=
у з
цим необхідно приділяти особливу увагу інструкціям для медичного застосуван=
ня,
специфічним для кожного патентованого лікарського засобу, та дотримуватися =
їх. Наявніст=
ь гепариніндукованої тромбоцитопен=
ії
(ГІТ) в анамнезі (> 100 днів). Застосув=
ання
еноксапарину натрію пацієнтам, в анамнезі яких =
є імуноопосередкована ГІТ у межах останніх 100 днів або=
у
яких наявні циркулюючі антитіла,
протипоказане (див. розділ «Протипоказання»). Циркулюючі антитіла можуть
залишатися протягом кількох років. Еноксапарин натрію слід застосовувати з надзвичайною обережністю пацієнтам, в анам=
незі
яких (> 100 днів) є імуноопосередкована ГІТ,=
без
циркулюючих антитіл. Рішення щодо застосування еноксап=
арину
натрію у такому випадку необхідно приймати лише після ретельної оцінки
співвідношення користь/ризик та після того, як було розглянуто можливість
застосування альтернативних негепаринових засоб=
ів
лікування (наприклад данапароїду натрію або
<=
span
lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso=
-fareast-font-family:
"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:UK;mso-bidi-lan=
guage:
UK'>Моніторинг вмісту тромбоцитів.
Також при застосуванні НМГ існує ризик появи ГІТ, опосередкованої антитілами, яка, як правило, розвивається у проміжку між 5-м та 21-м днями після початку лікування еноксапарином натрію. <= o:p>
Ризик ГІТ
вищий у пацієнтів, які перенесли оперативне втручання, і спостерігається
переважно після кардіохірургічних втручань та у
пацієнтів з онкологічними захворюваннями.
У зв’язк=
у з
цим рекомендується визначати вміст тромбоцитів перед початком лікування
За наявн=
ості
клінічної симптоматики, що може вказувати на ГІТ (будь-який новий епізод
артеріальної та/або венозної тромбоемболії, буд=
ь-яке
болісне ураження шкіри у місці ін’єкції, будь-які алергічні або анафілактоїдні реакції на фоні лікування), необхідно
визначити вміст тромбоцитів. Пацієнти повинні знати, що такі симптоми можут=
ь у
них виникнути і що у такому випадку їм потрібно повідомити про це свого лік=
аря.
У клініч=
ній
практиці у разі наявності підтвердженого значного зниження рівня тромбоцитів
(30-50% від початкового значення) необхідно негайно відмінити еноксапарин натрію і перевести пацієнта на інший
альтернативний негепариновий засіб лікування.
Геморагі=
чні
явища.
Як і при
застосуванні інших антикоагулянтів, може виникнути кровотеча/крововилив
будь-якої локалізації. При кровотечі слід дослідити її походження та розпоч=
ати
відповідне лікування.
Еноксапарин натрію, які і будь-який і=
нший
антикоагулянтний препарат, необхідно застосовув=
ати з
обережністю при станах, які обумовлюють підвищення вірогідності кровотечі,
таких як:
=
-
порушення
гемостазу; наявність в анамнезі пептичної виразки;
=
-
нещодавно
перенесений ішемічний інсульт;
=
-
тяжка
артеріальна гіпертензія;
=
-
нещодавн=
ій
розвиток діабетичної ретинопатії;
=
-
оператив=
не
втручання на нервовій системі або очах;
=
-
одночасне
застосування лікарських засобів, які впливають на гемостаз (див. розділ
«Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
Лабораторні аналізи.
Еноксапарин натрію у дозах, що застосовуються для профілактики венозної тромбоемболії, не має суттєвого впливу на час кровоте=
чі,
загальні коагуляційні показники, а також не впл=
иває
на агрегацію тромбоцитів та зв’язування фібриногену з тромбоцитами.
При
застосуванні препарату у вищих дозах може зростати показник активованого
часткового тромбопластинового часу (АЧТЧ) та
активованого часу згортання (АЧЗ). Оскільки не існує лінійної залежності між
зростанням АЧТЧ та АЧЗ і збільшенням антитромботичної<=
/span>
активності еноксапарину натрію, то ці показники=
є
ненадійними і не можуть застосовуватися для моніторингу активності еноксапарину натрію.
Застосування препарату при спінальній/епідуральній=
анестезії або при люмбальній пункції.
Спінальна/епідуральна анестезія або люмбальна пункція не повинні виконуватися у межах 24 годин після застосування еноксапарину натрію у терапевтичних дозах (див. також
розділ «Протипоказання»).
Повідомлялося про випадки нейроаксіальних г=
ематом
при одночасному застосуванні еноксапарину натрі=
ю та
проведенні процедур спінальної/епідуральної ане=
стезії
або спінальної пункції, що призводило до довгострокового або необоротного
паралічу. Ці випадки є рідкісними при застосуванні ено=
ксапарину
натрію за схемою 4000 МО (40 мг) один раз на добу або у нижчих дозах. Ризик
виникнення таких подій є вищим при застосуванні післяопераційних постійних =
епідуральних катетерів, при одночасному застосуванні =
інших
препаратів, які впливають на гемостаз, таких як нестероїдні протизапальні
препарати, при виконанні травматичних або повторних еп=
ідуральних
або спінальних процедур або у пацієнтів, в анамнезі яких є оперативні втруч=
ання
на хребті або деформації хребта.
Для зниження потенційного ризику розвитку кровотеч, пов’язаних із
одночасним застосуванням еноксапарину натрію та
проведенням процедур епідуральної чи спінальної
анестезії/аналгезії або спінальної пункції, слід брати до уваги фармакокінетичний профіль енокса=
парину
натрію (див. розділ «Фармакокінетика»). Встановлення або видалення епідурального катетера або виконання люмбальної
пункції найкраще виконувати тоді, коли антикоагулянтни=
й
ефект еноксапарину натрію є низьким, проте точн=
ий час
досягнення достатньо низького антикоагулянтного
ефекту у кожного окремого пацієнта невідомий. Слід додатково брати до уваги=
, що
виведення еноксапарину натрію є більш тривалим у
пацієнтів з кліренсом креатиніну 15-30 мл/хв (див. розділ «Спосіб застосування та
дози»).
Якщо лікар прийме рішення застосовувати антикоагул=
янтну
терапію при виконанні епідуральної чи спінальної
анестезії/аналгезії або люмбальної пункції,
необхідний частий моніторинг з метою виявлення будь-яких симптомів
неврологічних розладів, таких як біль по серединній лінії спини, сенсорні та
моторні розлади (відчуття оніміння або слабкості у нижніх кінцівках), поруш=
ення
функції кишечнику та/або сечового міхура. Слід проінструктувати пацієнтів п=
ро
необхідність негайно повідомляти лікаря про виникнення будь-яких із зазначе=
них
вище симптомів. Якщо підозрюється утворення спінальної гематоми, потрібно
негайно розпочати належні заходи із діагностики та лікування, в тому числі
розглянути питання щодо проведення декомпресії спинного мозку, навіть якщо =
таке
лікування може не запобігти несприятливим неврологічним наслідкам.
Некроз шкіри / шкірний васкуліт.
Повідомлялося про випадки розвитку некрозу шкіри та шкірного васкуліту на ф=
оні
застосування низькомолекулярних гепаринів; у та=
ких
випадках необхідно негайно відмінити препарат.
Процедури черезшкірної коронарної реваскуляризації. Для
зведення до мінімуму ризику кровотечі після інструментальних процедур на
судинах у рамках лікування нестабільної стенокардії, інфаркту
міокарда без підйому сегмента ST (NSTEMI=
) і
гострого інфаркту міокарда з підйомом сегмента ST (STEMI) необхідно чітко дотримуватися рекомендованих інтервалів між
введенням доз еноксапарину натрію. Важливо дося=
гти
гемостазу у місці пункції після черезшкірно=
го коронарного
втручання (ЧКВ). У разі використання пристрою для закриття мі=
сця
пункції судини інтродьюсер можна видалити одраз=
у ж
після процедури. Якщо використовується метод ручного притискання судини,
Гострий
інфекційний ендокардит.
Застосування гепарину пацієнтам з гострим інфекційним ендокардитом, як прав=
ило,
не рекомендується з огляду на ризик церебральних крововиливів. Якщо т=
аке
застосування розцінено як абсолютно необхідне,
рішення слід приймати лише після ретельної індивідуальної оцінки співвіднош=
ення
користь/ризик.
Механічні
штучні клапани серця.
Застосування еноксапарину натрію з метою тромбопрофілактики у пацієнтів з механічними штучними
клапанами серця належним чином не вивчено. Повідомлялося про окремі випадки
тромбозу штучних клапанів серця у пацієнтів з механічними штучними клапанами
серця, які отримували еноксапарин натрію з мето=
ю тромбопрофілактики. Наявність факторів, які можуть
обумовлювати додатковий ризик, в тому числі основне захворювання та недоста=
тні
клінічні дані, обмежують оцінку таких випадків. Деякі з таких випадків
спостерігалися у вагітних жінок, у яких тромбоз призводив до смерті матері і
плода.
Вагітні
жінки з механічними штучними клапанами серця. Застосування еноксапарину натрію з метою <=
span
class=3DSpellE>тромбопрофілактики у вагітних жінок з механічними шту=
чними
клапанами серця належним чином не вивчено. У клінічному дослідженні, в якому
вагітні жінки з механічними штучними клапанами серця отримували еноксапарин натрію (100 МО/кг (1 мг/кг) двічі на добу=
) з
метою зменшення ризику тромбоемболій, у 2 з 8 ж=
інок
утворилися згустки крові, які призвели до блокування клапану та до смерті
матері і плода. У післяреєстраційний період над=
ходили
окремі повідомлення про тромбоз клапанів у вагітних жінок з механічними
штучними клапанами серця, які отримували еноксапарин
натрію з метою тромбопрофілактики. У вагітних ж=
інок з
механічними штучними клапанами серця можливий підвищений ризик тромбоемболій.
Пацієнти літнього віку. При
застосуванні препарату у профілактичному діапазоні доз у пацієнтів літнього
віку не спостерігалося зростання схильності до кровотеч. У пацієнтів літньо=
го
віку (особливо пацієнтів віком від 80 років) можливе підвищення ризику
геморагічних ускладнень при застосуванні препарату у терапевтичних дозах. Д=
ля
пацієнтів віком понад 75 років, які отримують лікування препаратом з привод=
у інфаркту
міокарда з підйомом сегмента ST (STEMI),
рекомендується ретельний клінічний моніторинг та може бути розглянута доцільність зниження дози (див. розділи
«Спосіб застосування та дози» та «Фармакокінетика»).
Порушення
функції нирок. У пацієнтів з порушенням
функції нирок спостерігається збільшення експозиції ен=
оксапарину
натрію, що підвищує ризик виникнення кровотечі. Для таких пацієнтів
рекомендований ретельний клінічний моніторинг, а також може бути розглянута
доцільність виконання біологічного моніторингу шляхом визначення анти-Xa активності (див. розділи «Спосіб застосування та д=
ози»
та «Фармакокінетика»).
Еноксапарин натрію не рекомендований =
до
застосування пацієнтам з термінальною стадією захворювання нирок (кліренс
креатиніну < 15 мл/хв) з огляду на відсутність належних даних щодо цієї
популяції, за винятком профілактики утворення тромбів у екстракорпоральному
кровообігу під час гемодіалізу.
Для
пацієнтів з тяжким порушенням функції нирок (кліренс креатиніну 15
Пацієнта=
м з
порушенням функції нирок помірного (кліренс креатиніну 30-50 мл/хв=
) та
легкого (кліренс креатиніну 50-80 мл/хв) ступеня тяжкості коригування дози не
рекомендується.
Порушення функції печінки. Еноксапарин натрію слід застосовувати з обережністю
Низька маса тіла. У жінок=
з
низькою масою тіла (< 45 кг) та у чоловіків з низькою масою тіла (&=
lt;
57 кг) спостерігалося збільшення експозиції енокс=
апарину
натрію, який застосовувався у профілактичних дозах (без поправки на масу ті=
ла),
що може призводити до підвищеного ризику кровотеч. У зв’язку з цим таким
пацієнтам рекомендується ретельний клінічний моніторинг (див. розділ
«Фармакокінетика»).
Пацієнти з ожирінням. У паціє=
нтів
з ожирінням відмічається підвищений ризик виникнення т=
ромбоемболій.
Безпека та ефективність застосування профілактичних доз препарату пацієнтам=
з
ожирінням (ІМТ (індекс маси тіла) > 30 кг/м²) не вивчені у
достатній мірі, і наразі немає єдиної думки щодо доцільності коригування до=
зи
цієї категорії пацієнтів. За цими пацієнтами необхідно здійснювати ретельне
спостереження щодо можливих симптомів тромбоемболій.
Гіперкаліємія. Гепарини можуть пригн=
ічувати
секрецію альдостерону у надниркових залозах, що призводить до гіперкаліємії (див. розділ «Побічні реакції»), особли=
во у
пацієнтів з цукровим діабетом, хронічною нирковою недостатністю, вже існуюч=
им
метаболічним ацидозом та у пацієнтів, які отримують лікарські засоби з відо=
мою
здатністю підвищувати рівні калію (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськ=
ими
засобами та інші види взаємодій»). Необхідно періодично контролювати вміст
калію в плазмі крові, особливо у пацієнтів з підвищеним ризиком.
Відстежуваність. Низькомолекулярні гепарини є біологічними лікарськими засобами. З =
метою
покращення їх відстежуваності рекомендується, щ=
об
медичні працівники записували торгову назву та номер серії введеного препар=
ату
у документацію пацієнта.
Застосування у період вагітності або годування груддю.
Вагітність. <=
span
lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso=
-fareast-font-family:
"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:UK;mso-bidi-lan=
guage:
UK'>У людей відсутні докази того, що еноксапарин
проникає через плацентарний бар’єр під час другого та третього триместрів
вагітності. Інформація стосовно першого триместру наразі відсутня.
Під час
досліджень на тваринах жодних ознак фетотоксичності
або тератогенності препарату виявлено не було (=
див.
розділ «Доклінічні дані з безпеки»). Дані, отри=
мані
для експериментальних тварин, показали, що проникнення еноксапарину
через плаценту є мінімальним.
Еноксапарин натрію слід призначати
вагітним лише у разі встановлення лікарем чіткої потреби у такому лікуванні=
.
За вагіт=
ними
жінками, які отримують еноксапарин натрію, необ=
хідно
здійснювати ретельне спостереження щодо виникнення ознак кровотечі або
надмірної антикоагулянтної дії, а також потрібно
застерегти таких пацієнток про ризик геморагічних явищ. В цілому наявні дані
вказують на відсутність будь-яких доказів підвищеного ризику кровотеч, тромбоцитопенії або остеопорозу у таких пацієнток у
порівнянні з цим ризиком у не вагітних жінок, окрім ризику, який
спостерігається у вагітних зі штучними клапанами серця (див. розділ
«Особливості застосування»).
Якщо
планується епідуральна анестезія, рекомендується
перед її виконанням відмінити лікування еноксапарином<=
/span>
натрію (див. розділ «Особливості застосування»).
Годування груддю. Невідомо, чи екскретується еноксапарин у грудне молоко у людини. У щурів в період
лактації проникнення еноксапарину або його
метаболітів у молоко є дуже низьким.
Всмоктув=
ання
еноксапарину натрію при пероральному прийомі є
малоймовірним, тому його можна застосовувати під час годування груддю.
Фертильність. Клінічні дані щодо впливу ено=
ксапарину
натрію на фертильність наразі відсутні. Дослідження на тваринах не
продемонстрували ніякого впливу препарату на фертильність.
Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом
або іншими механізмами.
Вплив еноксапарину
натрію на здатність керувати транспортними засобами та працювати з іншими
механізмами відсутній або незначний.
Спосіб застосування та дози.<= o:p>
Дозування.
Профілактика венозних тромбое=
мболічних
ускладнень у хірургічних пацієнтів з помірним та високим ризиком. Індивідуальний тромбоемболічний ризик у
пацієнтів може бути оцінений за допомогою валідованої<=
/span>
моделі (шкали) стратифікації ризиків.
-
Пацієнта=
м з
помірним ризиком тромбоемболічних подій рекомен=
дована
доза еноксапарину натрію становить 2000 МО (20 =
мг)
один раз на добу, яку вводять шляхом підшкірної (п/ш) ін’єкції. Було показа=
но,
що передопераційне початкове введення (за 2 години до оперативного втручанн=
я) еноксапарину натрію у дозі 2000 МО (20 мг) є ефективн=
им та
безпечним при оперативних втручаннях з помірним
ризиком.
У пацієн=
тів
групи помірного ризику профілактичне лікування еноксап=
арином
натрію слід продовжувати протягом періоду тривалістю щонайменше 7
-
Пацієнта=
м з
високим ризиком тромбоемболічних подій рекоменд=
ована
доза еноксапарину натрію становить 4000 МО (40 =
мг)
один раз на добу, яку бажано вводити за 12 годин до оперативного втручання
шляхом підшкірної (п/ш) ін’єкції. Якщо є потреба у початку профілактичного
застосування еноксапарину натрію за більш ніж 12
годин до оперативного втручання (наприклад, пацієнт високого ризику, який
очікує на відстрочене ортопедичне хірургічне втручання), останню ін’єкцію с=
лід
застосовувати не пізніше ніж за 12=
годин
до оперативного втручання і відновити профілактичне застосування через 12 г=
один
після оперативного втручання.
-
Для
пацієнтів, які підлягають великому ортопедичному хірургічному втручанню,
рекомендується тривала тромбопрофілактика ͨ=
2; до
5 тижнів.
-
Для
пацієнтів з високим ризиком венозних тромбоемболій
(ВТЕ), яким виконують оперативні втручання на органах черевної порожнини або
таза з приводу онкологічних захворювань, рекомендується тривала тромбопрофілактика − до 4 тижнів.
Профілактика венозних тромбоемболій у
терапевтичних пацієнтів. Рекоменд=
ована
доза еноксапарину натрію становить 4000 МО (40 =
мг)
один раз на добу, яку вводять шляхом п/ш ін’єкції.
Профілак=
тичне
лікування еноксапарином натрію необхідно здійсн=
ювати
протягом періоду тривалістю щонайменше 6-14 днів, залежно від стану відновлення (наприклад
рухливості). Користь такого лікування протягом періоду тривалістю більше 14
днів наразі не визначена.
Лікування тромбозу глибоких вен (ТГВ) та=
тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА).
Схему дозування обирає лік=
ар з
огляду на результати індивідуальної оцінки, яка має включати оцінку ризику =
тромбоемболічних подій та ризику геморагічних подій. =
Схему
дозування по 150 МО/кг (1,5 мг/кг) один раз на добу слід використовувати
пацієнтам без ускладнень з низьким ризиком рецидиву ВТЕ. Схема дозування по=
100
МО/кг (1 мг/кг) двічі на добу слід призначати усім іншим пацієнтам, таких як
пацієнти з ожирінням, симптомною ТЕЛА, онкологі=
чними
захворюваннями, рецидивними ВТЕ або тромбозом проксимальних вен (клубової
вени).
Еноксапар=
ин
натрію застосовують в середньому протягом 10 днів. За необхідності слід
розпочати прийом пероральних антикоагулянтів (див. «Перехід із еноксапарину
натрію на пероральні антикоагулянти і навпаки» у кінці цього розділу).
Профілактика утворення тромбів під час гемодіалізу=
. Рекомендована доза еноксапарину натрію стан=
овить
100 МО/кг (1 мг/кг). Пацієнтам з високим ризиком геморагічних подій дозу сл=
ід
знизити до 50 МО/кг (0,5 мг/кг) при наявності подвійного судинного доступу =
або
до 75 МО/кг (0,75 мг/кг) при наявності єдиного судинного доступу.
Під час
гемодіалізу еноксапарин натрію слід вводити в
артеріальну частину контуру на початку сеансу діалізу. Цієї дози, як правил=
о,
вистачає для проведення діалізу впродовж =
4 годин. Однак при виникненні фібринових кілець=
,
наприклад, коли сеанс триває довше, ніж звичайно, можна ввести додаткову до=
зу
від 50 МО до 100 МО/кг (від 0,5 до 1 мг/кг).
Даних що=
до
застосування еноксапарину натрію пацієнтам для
профілактики або лікування та під час сеансів гемодіалізу немає.
Гострий коронарний синдром: лікування нестабільної стенокардії та інфар=
кту
міокарда без підйому сегмента ST (NSTEMI) і гострого інфаркту міокарда з
підйомом сегмента ST (STEMI).
- Для лікування нестабільн=
ої
стенокардії та NSTEMI рекомендована доза еноксапарину<=
/span>
натрію становить 100 МО/кг (1 мг/кг), яку вводять кожні 12 годин шляхом п/ш
ін’єкції та призначють у комбінації з антитромбоцитарною терапією. Лікування слід застосову=
вати
протягом принаймні 2 днів та продовжувати до клінічної стабілізації пацієнт=
а.
Звичайна тривалість лікування становить від
2 до 8 днів.
- Для усіх пацієнтів, які =
не
мають ускладнень рекомендується застосування ацетилсаліцилової кислоти перорально у початковій навантажувальній дозі 150-300 мг
(пацієнти, які ще не отримували ацетилсаліцилову кислоту) та підтримуючій
дозі 75-325 мг/д=
обу
довгостроково незалежно від стратегії лікування.
- Для лікування гострого S=
TEMI
рекомендована доза еноксапарину натрію – однокр=
атне
внутрішньовенне (в/в) введення болюсно 3000 МО =
(30
мг) плюс доза 100 МО/кг (1 мг/кг) п/ш з наступним введенням препарату у дозі
100 МО/кг (1 мг/кг) п/ш кожні 12 годин (максимум 10000 МО (100 мг) для кожн=
ої з
перших двох доз, що вводяться п/ш). Слід одночасно призначати відповідну
- Особливості дозування
препарату пацієнтам віком ≥75 років наводяться нижче («Пацієнти літнь=
ого
віку»).
- Пацієнтам, яким виконують
ЧКВ, у разі введення останньої дози еноксапарину
натрію п/ш менш ніж за 8 годин до роздування балона додаткові дози препарату
більше не потрібні. Якщо останнє п/ш введення препарату було більш ніж за 8
годин до роздування балона, необхідно ввести в/в болюс=
но
30 МО/кг (0,3 мг/кг) еноксапарину натрію.
Пацієнти дитячого віку. Безпека та ефективність
застосування еноксапарину натрію педіатричним пацієнтам наразі не встано=
влені.
Пацієнти літнього віку. При усіх
показаннях, окрім інфаркту міокарда з підйомом сегмента ST (STEMI), пацієнтам літнього віку зниження дози не потрібне, за винятком
випадків порушення функції нирок (див. нижче «Порушення функції нирок» і ро=
зділ
«Особливості застосування»).
Для лікування інфаркту міокарда з підйомом сегмента ST (STEMI) пацієнтам літнього віку
(≥75 років) не можна вводити початковий в/в болюс
препарату. Застосування препарату починають з дози 75 МО/кг (0,75 мг/кг) п/ш
кожні 12 годин (максимум 7500 МО (75 мг) для кожної з перших двох п/ш доз, з
подальшим застосуванням препарату в дозі 75 МО/кг (0,75 мг/кг) п/ш для решти доз).
Особливості дозування препарату для літніх пацієнтів з порушенням функцій н=
ирок
див. нижче у підрозділі «Порушення функції нирок» та розділі «Особливості
застосування».
Порушення функції печінки. Наразі
доступні лише обмежені дані щодо застосування препарату пацієнтам з порушен=
ням
функції печінки (див. розділи «Фармакодинаміка»=
і
«Фармакокінетика»), тому щодо цієї категорії пацієнтів слід дотримуватися
обережності (див. розділ «Особливості застосування»).
Порушення функції нирок (див. розділи «Особливості застосування» і «Фар=
макокінетика»).
=
Тяжке порушення функції нирок. Еноксапарин натрію не рекомендований до застосування<=
span
style=3D'mso-spacerun:yes'> пацієнтам з термінальною стадією захвор=
ювання
нирок (кліренс креатиніну < 15 мл/хв) з огляду на відсутність належних д=
аних
щодо цієї популяції, за винятком профілактики утворення тромбів у екстракорпоральному кровообігу під час гемодіалізу.
Таблиця =
4.
Дозування
для пацієнтів з тяжким порушенням функції нирок
(кліренс
креатиніну 15-30 мл/хв=
)
|
Показа=
ння |
Схема
дозування |
|
Профілактика венозних |
2000 МО (20 мг) п/ш один раз на добу |
|
|
100 МО/кг (1 мг/кг) маси тіла п/ш один=
раз
на добу |
|
Лікування нестабільної стенокардії та NSTEMI |
100 МО/кг (1 мг/кг) маси тіла п/ш один=
раз
на добу |
|
Лікування гострого STEMI (у пацієнтів віком до 75 років) Лікування гострого STEMI (у пацієнтів віком понад 75 років) |
1 x 3000 МО (30 мг) в/в болюсно плюс 100 МО/кг (1 мг/кг) маси тіл=
а п/ш
і у подальшому 100 МО/кг (1 мг/кг) маси тіла п/ш кожні 24 годин=
и Без початкового в/в болюсу<=
/span>
100 МО/кг (1 мг/кг) маси тіла п/ш і у подальшому 100 МО/кг
(1 мг/кг) маси тіла п/ш кожні 24 години |
Рекомендована корекція дози не стосується застосув=
ання
препарату для гемодіалізу.
-&nb=
sp; Порушення функції нирок помірного та легкого ступеня тяжкості. Хоча для
пацієнтів з порушенням функції нирок помірного (кліренс креатиніну 30-50 мл/хв=
) та
легкого (кліренс креатиніну 50-80 мл/хв) ступеня тяжкості коригування дози не
рекомендується, за станом таких пацієнтів необхідно здійснювати ретельне
клінічне спостереження.
Спосіб застосування. Препарат КЛЕКСАН® 300 не можна
вводити внутрішньом’язово.
Для
профілактики венозних тромбоемболічних ускладне=
нь
після оперативних втручань, лікування ТГВ і ТЕЛ=
А,
лікування нестабільної стенокардії та NSTEMI еноксапар=
ин
натрію слід вводити шляхом п/ш ін’єкцій.
-
Для
лікування гострого STEMI застосування препарату слід розпочинати з однократ=
ної
в/в болюсної ін’єкції з подальшим негайним п/ш
введенням.
-
Для
профілактики утворення тромбів у екстракорпоральному
кровообігу під час гемодіалізу препарат вводиться у артеріальну лінію діалізного контуру.
Техніка
виконання п/ш ін’єкції.
Введення
препарату бажано здійснювати у положенні пацієнта лежачи. Еноксапарин
натрію вводиться шляхом глибокої п/ш ін’єкції.
<=
span
lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso=
-fareast-font-family:
"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:UK;mso-bidi-lan=
guage:
UK'>З метою уникнення втрати препарату при використанні попередньо наповнен=
их
шприців не слід видаляти зі шприца пухирці повітря перед ін’єкцією. Якщо
необхідно відкоригувати кількість препарату, показану для введення, з огляд=
у на
масу тіла пацієнта, потрібно використовувати градуйовані попередньо наповне=
ні
шприци, які дають змогу отримати необхідний об'єм шляхом видалення надлишку
перед ін’єкцією. Будь ласка, майте на увазі, що у деяких випадках неможливо
отримати точну дозу через характер градуювання на шприці і тоді необхідно
округлити величину об’єму до найближчого показника градуювання.
Введення
препарату необхідно виконувати поперемінно у ліву та праву передньобічні
або задньобічні стінки живота.
Голку
необхідно вводити на повну довжину вертикально у складку шкіри, яка м'яко
утримується між великим та вказівним пальцями. Складку шкіри потрібно
утримувати, поки ін’єкція не буде завершена. Не слід розтирати місце ін’єкц=
ії
після введення препарату.
Система
безпеки попередньо наповнених шприців із захисною системою голки активуєтьс=
я у
кінці ін’єкції.
Якщо пац=
ієнт
виконує введення препарату собі самостійно, йому слід порадити дотримуватися
інструкції щодо самостійного ведення препарату КЛЕКСАН® у шприц-=
дозі
з захисною системою голки.
В/в (
Для
лікування гострого STEMI застосування препарату слід розпочинати з однократ=
ної
в/в болюсної ін’єкції, з подальшим негайним п/ш
введенням.
Для в/в
ін’єкції можна використовувати або багатодозовий
флакон, або попередньо наповнений шприц.
Еноксапарин натрію слід вводити через
систему для в/в інфузій. Його не можна змішуват=
и або
призначати одночасно з іншими лікарськими засобами. Для уникнення можливого
змішування еноксапарину натрію з іншими лікарсь=
кими
засобами обраний в/в доступ необхідно промити достатньою кількістю
фізіологічного розчину хлориду натрію або глюкози до введення в/в болюсу еноксапарину натрі=
ю та
після нього, щоб очистити порт введення від лікарських засобів. Еноксапарин натрію можна безпечно вводити з фізіологі=
чним
розчином хлориду натрію (0,9 %) або з 5 % розчином глюкози.
Початков=
ий болюс 3
000 МО (30 мг). Для введення початкового бол=
юсу
3 000 МО (30 мг) за допомогою градуйованого попередньо наповненого шприца
необхідно видалити зі шприца надлишковий об’єм так, щоб у шприці залишилося
лише 3 000 МО (30 мг). Після цього дозу 3 000 МО (30 мг) можна
безпосередньо вводити в/в.
Додатков=
ий болюс при ЧКВ=
у
вразі, коли останнє п/ш введення препарату виконували більш ніж за 8 годин =
до
роздування балона. Для пацієнтів, яким виконують ЧКВ, необхідне введення
додаткового в/в болюсу 30 МО/кг (0,3 мг/кг), як=
що
останнє п/ш введення препарату виконували більш ніж за 8 годин до роздування
балона.
Щоб
забезпечити точність введення такого невеликого об’єму, рекомендується розв=
ести
препарат до концентрації 300 МО/мл (3 мг/мл).
Відібрати
необхідний об’єм розведеного розчину шприцом для введення в систему для в/в=
інфузій.
Після
виконання розведення об’єм для введення можна розрахувати за допомогою тако=
ї формули:
[Об’єм розведеного розчину (мл) =3D Маса тіла пацієнта (кг) x 0,1] або
використовуючи таблицю 5. Рекомендується виконувати розведення безпосередньо
перед застосуванням препарату.
Таблиця 5.
Об’єм, який має бути введений через систему для в/в інфузій
після розведення препарату до концентрації 300 МО (3 мг)/мл.
|
Маса тіла |
Необхідна доза 30 МО/кг (0,3 мг/кг) |
Об'єм, який має бути введений після розведення
препарату до кінцевої концентрації
300 МО (3 мг)/мл |
|
|
кг |
МО |
мг |
мл |
|
45 |
1350 |
13,5 |
4,5 |
|
50 |
1500 |
15 |
5 |
|
55 |
1650 |
16,5 |
5,5 |
|
60 |
1800 |
18 |
6 |
|
65 |
1950 |
19,5 |
6,5 |
|
70 |
2100 |
21 |
7 |
|
75 |
2250 |
22,5 |
7,5 |
|
80 |
2400 |
24 |
8 |
|
85 |
2550 |
25,5 |
8,5 |
|
90 |
2700 |
27 |
9 |
|
95 |
2850 |
28,5 |
9,5 |
|
100 |
3000 |
30 |
10 |
|
105 |
3150 |
31,5 |
10,5 |
|
110 |
3300 |
33 |
11 |
|
115 |
3450 |
34,5 |
11,5 |
|
120 |
3600 |
36 |
12 |
|
125 |
3750 |
37,5 |
12,5 |
|
130 |
3900 |
39 |
13 |
|
135 |
4050 |
40,5 |
13,5 |
|
140 |
4200 |
42 |
14 |
|
145 |
4350 |
43,5 |
14,5 |
|
150 |
4500 |
45 |
15 |
Введення=
в
артеріальну частину діалізного контуру. Препарат вводять вартеріальну лінію діалізного контуру з метою профілактики утворення тро=
мбів у
екстракорпоральному кровообігу під час гемодіал=
ізу.
Перехід =
із еноксапарину натрію на пероральні антикоагулянти.
Перехід =
із еноксапарину натрію на антагоністи вітаміну К (АВК). =
Слід посилити клінічний моніторинг та контроль лабораторних показників =
[протромбіновий час, виражений через міжнародне
нормалізоване відношення (МНВ)] для моніторингу ефекту АВК.=
Оскільки існує певний проміжок часу, поки АВК досягне максимуму свого
ефекту, слід продовжувати введення еноксапарину
натрію у постійній дозі стільки, скільки потрібно для підтримання МНВ у
цільовому терапевтичному діапазоні для відповідного показання за результата=
ми
двох послідовних аналізів.
Пацієнтам, які отримують на даний час АВК, АВК потрібно відмінити і пер=
шу
дозу еноксапарину натрію вводити тоді, коли МНВ
зменшиться до рівня нижче терапевтичного діапазону.
Перехід із еноксапарину натрію на прямі
пероральні антикоагулянти (ППОА) і навпаки. Пацієнтам, які отримують на да=
ний
час еноксапарин натрію, ен=
оксапарин
натрію потрібно відмінити і розпочати застосування ППОА за 0-2 години
(залежить від інструкції для медичного застосування кожного ППОА) до того ч=
асу,
коли потрібно вводити наступну заплановану дозу енокса=
парину
натрію.
Пацієнта=
м,
які отримують на даний час ППОА, першу дозу еноксапари=
ну
натрію потрібно вводити тоді, коли потрібно було вводити наступну дозу ППОА=
.=
Застосув=
ання
препарату при спінальній/епідуральній анестезії=
або
при люмбальній пункції. Якщо лікар прийме рішення про необхідність застосування антикоагулянтів=
при
спінальній/епідуральній анестезії або при люмбальній пункції, рекомендується здійснювати ретель=
не
неврологічне спостереження з огляду на ризик розвитку =
нейроаксіальної
гематоми (див. розділ «Особливості застосування»).
Застосування профілактичних доз. Необхідно
витримати інтервал без проведення пункцій тривалістю принаймні 12 годин між
останньою ін’єкцією еноксапарину натрію у
профілактичній дозі та введенням голки або катетера.
При
виконанні процедури з пролонгованим доступом необхідно витримати аналогічний
інтервал тривалістю принаймні 12 годин до моменту видалення катетера.
Для
пацієнтів з кліренсом креатиніну [15-30] мл/хв слід зважити доцільність подвоєння =
часу
до виконання пункції/встановлення або видалення катетера до принаймні 24 го=
дин.
Початкове
введення еноксапарину натрію 2 000 МО (20 мг) з=
а дві години
до оперативного втручання не застосовується при виконанні нейроаксіальної
анестезії.
Застосування лікувальних доз. Необхідно
витримати інтервал без проведення пункцій тривалістю принаймні 24 години між
останньою ін’єкцією еноксапарину натрію у лікув=
альній
дозі та введенням голки або катетера (див. також розділ «Протипоказання»). =
При
виконанні процедури з пролонгованим доступом необхідно витримати аналогічний
інтервал тривалістю принаймні 24 години до моменту видалення катетера.
Для
пацієнтів з кліренсом креатиніну [15-30] мл/хв слід зважити доцільність подвоєння =
часу
до виконання пункції/встановлення або видалення катетера до принаймні 48 го=
дин.
Пацієнти,
які отримують препарат за схемою з введенням двічі на добу (тобто 75 МО/кг<=
span
style=3D'mso-spacerun:yes'> (0,75 мг/кг) двічі на добу або 100 МО/к=
г (1
мг/кг) двічі на добу), повинні пропустити другу дозу е=
ноксапарину
натрію, щоб забезпечити достатній проміжок часу до встановлення або видален=
ня
катетера.
У цих
часових точках все ще виявляються анти-Xa рівні
препарату, і дотримання цих інтервалів часу не гарантує, що вони можуть
запобігти розвитку нейроаксіальної
гематоми.
Відповід=
но,
не слід застосовувати еноксапарин натрію протяг=
ом
принаймні 4 годин після спінальної/епідуральної
пункції та після видалення катетера. Такий інтервал часу повинен ґрунтувати=
ся
на результатах оцінки співвідношення користь/ризик, яка має враховувати як
ризик тромбозу, так і ризик кровотечі для цієї процедури з огляду на фактори
ризику, наявні у цього пацієнта.
Діти. Безпека та ефективність застосування еноксапарину=
натрію педіатричним пацієнтам наразі не встановлені.
Препарат КЛЕКСАН® 300 містить бензиловий
спирт і не повинен застосовуватися у новонароджених та у недоношених
новонароджених (див. розділ «Протипоказання»).
Передозуван=
ня.
Симптоми. Ненавмисне передозування ено=
ксапарину
натрію внаслідок в/в, екстракорпорального або п=
/ш
введення може призводити до геморагічних ускладнень. Після перорального при=
йому
навіть досить високих доз всмоктування еноксапарину
натрію є малоймовірним.
Лікування. Анти=
коагулянтні
ефекти препарату можуть бути значною мірою нейтралізовані повільним в/в введенням протаміну. Доза протаміну зал=
ежить
від введеної дози еноксапарину натрію:
-
1 мг
протаміну нейтралізує антикоагулянтний ефект 10=
0 МО
(1 мг) еноксапарину натрію, якщо еноксапарин
натрію був введений у межах попередніх 8 годин.
-
Можна
використовувати інфузійне
введення протаміну у дозі 0,5 мг на
кожні 100 МО (1 мг) еноксапарину натрію, якщо енокса=
парин
натрію був введений за більш ніж 8 годин до застосування протаміну а=
бо
якщо було визначено необхідність призначення другої дози протаміну.
-
Через 12
годин після введення еноксапарину натрію застос=
ування
протаміну може бути не потрібним.
Проте на=
віть
при застосуванні високих доз протаміну анти-Xa
активність еноксапарину натрію ніколи не
нейтралізується повною мірою (максимум приблизно на 60 %) (див. Інструкції =
для
медичного застосування протамінових солей).
Побічні
реакції.
Загальний опис профілю безпеки препарату. Еноксапарин натрію вивчався у більш ніж
15 000 пацієнтів, які отримували еноксапарин
натрію у рамках клінічних досліджень. Серед них було 1776 випадків застосув=
ання
препарату для профілактики тромбозу глибоких вен після ортопедичних операти=
вних
втручань або оперативних в=
тручань
на органах черевної порожнини у пацієнтів з підвищеним ризиком тромбоемболічних ускладнень, 1169 випадків застосуван=
ня
препарату для профілактики тромбозу глибоких вен у пацієнтів з гострими
терапевтичними захворюваннями та дуже обмеженою рухливістю, 559 випадків
застосування препарату для лікування тромбозу глибоких вен з тромбоемболією легеневої артерії або без неї, 1578 ви=
падків
застосування препарату для лікування нестабільної стенокардії та інфаркту
міокарда без зубця Q і 10 176 випадків застосування препарату для
лікування гострого інфаркту міокарда з підйомом сегмента ST=
.
Схеми застосування еноксапарину натрію у цих клінічних дослідженнях були різними залежно від показань. Доза е= ноксапарину натрію для профілактики тромбозу глибоких вен після оперативних втручань або у пацієнтів з гострими терапевтичними захворюваннями та дуже обмеженою рухливістю становила 4000 МО (40 мг) п/ш о= дин раз на добу. Для лікування тромбозу глибоких вен з тро= мбоемболією легеневої артерії або без неї пацієнти отримували енок= сапарин натрію або у дозі 100 МО/кг (1 мг/кг) п/ш кожні 12 годин, або у дозі 150 МО/кг (1,5 мг= /кг) п/ш один раз на добу. У клінічних дослідженнях, в яких препарат застосовува= вся для лікування нестабільної стенокардії та інфаркту міокарда без зубця Q, до= зи становили 100 МО/кг (1 мг/кг) п/ш кожні 12 годин, а у клінічному дослідженн= і, в якому препарат застосовувався для лікування гострого інфаркту міокарда з підйомом сегмента ST, схема застосування еноксапарину натрію включала введе= ння 3000 МО (30 мг) в/в болюсно з наступн= им введенням препарату у дозі 100 МО/кг (1 мг/кг) п/ш кожні 12 годин. <= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -fareast-font-family: SimSun;mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:UK;mso-bidi-language:UK'><= o:p>
У клінічних дослідженнях небажаними реакціями, про які повідомлялося
найчастіше, були геморагічні явища, тромбоцитопенія
та тромбоцитоз (див. розділ «Особливості застосування» та «Опис окремих
небажаних реакцій» нижче).
<=
span
lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso=
-fareast-font-family:
"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:UK;mso-bidi-lan=
guage:
UK'>Табличний перелік побічних реакцій. Інші побічні реакції, що спостерігались в клінічних дослідженнях і про=
які
повідомлялись в період післяреєстраційного
застосування препарату (* вказує на побічні реакції в період післяреєстраційного застосування препарату), докладно
описані нижче.
Частота
визначалася таким чином: дуже часто (≥ 1/10); часто (від ≥ 1/10=
0 до
< 1/10); нечасто (від ≥ 1/1 000 до < 1/100), рідко
(від ≥ 1/10 000 до < 1/1 000), дуже рідко
(< 1/10 000); частота невідома (не можна оцінити за наявними даними=
). В
межах кожної категорії «Система-Орган-Клас» побічні реакції представлено в
порядку зменшення ступеня їхньої серйозності.
Розлади з
боку крові та лімфатичної системи.
Часто:
геморагічні явища, геморагічна анемія*, тромбоцитопені=
я,
тромбоцитоз.
Рідко: еозинофілія*.
Рідко: випадки імуноалергічної тромбоцитопенії з тромбозом; у деяких з цих випадків
тромбоз був ускладнений інфарктом органів або ішемією кінцівок (див. розділ
«Особливості застосування»).
Розлади з
боку імунної системи.
Часто:
алергічна реакція.
Рідко: анафілактичні/анафілактоїдн=
і
реакції, в тому числі шок*.
Розлади з
боку нервової системи.
Часто:
головний біль*.
Розлади з
боку судин.
Рідко: спінальна гематома* (або не=
йроаксіальна
гематома). Ці реакції призводили до неврологічних розладів різного ступеня
тяжкості, в тому числі до тривалого або необоротного паралічу (див. розділ
«Особливості застосування»).
Гепатобіліарні розлади.
Дуже час=
то:
підвищення рівнів печінкових ферментів (головним чином рівнів трансаміназ більш ніж у 3 рази від верхньої межі норм=
и).
Нечасто:=
гепатоцелюлярне ураження печінки*.
Рідко: холестатичне ураження
печінки*.
Розлади з
боку шкіри та підшкірної клітковини.
Часто:
кропив’янка, свербіння, еритема. =
Нечасто:=
бульозний дерматит.
Рідко: алопеція*, шкірний васкуліт*, некроз шкіри*, який
виникає, як правило, у місці ін’єкції (цим явищам зазвичай передує пурпура =
або еритематозні бляшки, інфільтровані та болісні). Вузли=
ки у
місці ін’єкції* (запальні вузлики, які являли собою не=
кістозні
«кишені» еноксапарину). Вони розсмоктуються чер=
ез
кілька днів та не вимагають відміни препарату.
Розлади з
боку опорно-рухового апарату, сполучної тканини та кісток.
Загальні
розлади та реакції в місці введення препарату.
Часто:
гематома у місці ін’єкції, біль у місці ін’єкції, інша реакція у місці ін’є=
кції
(наприклад набряк, крововилив, гіперчутливість,
запалення, об'ємне утворення, біль або інші реакції).
Нечасто:
місцеве подразнення, некроз шкіри у місці ін’єкції.
Зміни за
результатами обстежень.
Рідко: гіперкаліємія* (див.
розділи «Особливості застосування» та «Взаємодія з іншими лікарськими засоб=
ами
та інші види взаємодій»).
<=
span
lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso=
-fareast-font-family:
"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:UK;mso-bidi-lan=
guage:
UK'>Опис окремих небажаних реакцій.
Геморагі=
чні
явища. Спостерігалися серйозні геморагічні явища, які були
зареєстровані не більш ніж у 4,2 % пацієнтів (хірургічних пацієнтів). Деякі=
з
цих випадків були летальними. У хірургічних пацієнтів геморагічні ускладнен=
ня
розцінювалися серйозними у таких випадках:
якщо геморагічне явище обумовлювало значущу клінічну подію або якщо =
воно
супроводжувалося зниженням рівня гемоглобіну ≥ 2 г/дл
чи вимагало переливання 2 або більше стандартних одиниць препаратів крові. =
Ретроперитонеальні та внутрішньочерепні крововиливи з=
авжди
розцінювались як серйозні.
Як і при
застосуванні інших антикоагулянтів, можуть виникати геморагічні явища при
наявності супутніх факторів ризику, таких як: органічні ураження, для яких
існує імовірність виникнення кровотечі, інвазивні
процедури або супутнє застосування лікарських засобів, що впливають на гемо=
стаз
(див. розділи «Особливості застосування» та «Взаємодія з іншими лікарськими
засобами та інші види взаємодій»).
Таблиця 6.
|
Система-Орган-Клас |
Профілактика у хірургічних пацієнтів |
Профілактика у терапевтичних пацієнтів |
Лікування у пацієнтів з ТГВ з ТЕЛА або без неї |
Лікування у пацієнтів з нестабільною стенокардією =
та
ІМ без зубця Q |
Лікування у пацієнтів з гострим STEMI |
|
Розлад=
и з
боку крові та лімфатич-ної системи |
Дуже часто: геморагічні явищаα Рідко: ретроперито-неальний
крововилив |
Часто: геморагічні явища&#=
945;
|
Дуже часто: геморагічні явища&#=
945; Нечасто: внутрішньо-черепний
крововилив, ретроперито-неальний крововилив |
Часто: геморагічні явищаα Рідко: ретроперито-неальний
крововилив |
Часто: геморагічні явищаα Нечасто: внутрішньо-черепний крововилив, ретроперито-неальний
крововилив |
α Такі як
гематома, екхімоз (окрім того, який спостерігає=
ться у
місці ін’єкції), гематома рани, гематурія, носова кровотеча і шлунково̴=
9;кишкова
кровотеча.
Таблиця 7.
Тромбоцитопенія та тромбоцитоз.
|
Система-Орган-Клас |
Профілак |
Профілакти=
-ка у терапевтич-них
пацієнтів |
Лікування у пацієнтів з ТГВ з ТЕЛА або без неї |
Лікування у пацієнтів з нестабільною стенокардією т=
а ІМ
без зубця Q |
Лікування у пацієнтів з гострим STEMI |
|
Розлад=
и з
боку крові та лімфатичної системи |
Дуже
часто: тромбо-цитоз&#=
946; Часто:=
тромбо-цитопенія |
Нечаст=
о: тромбоцито-пенія |
Дуже
часто:
тромбоцитоз β=
; Часто:=
тромбоцито-пенія |
Нечаст=
о: тромбоцито-пенія |
Часто:=
тромбоцитозβ тромбоцито-пенія Дуже <=
span
class=3DSpellE>рідко: =
імуноалергіч-на |
β Збільше=
ння
вмісту тромбоцитів > 400 Г/л.=
Пацієнти
дитячого віку. Безпека та ефективність
Повідомлення
про підозрювані побічні реакції. Повідомлення
про підозрювані побічні реакції після реєстрації лікарського засобу є важли=
вою
процедурою. Це
Термін
придатності. 2 роки.
Термін придатності після відкриття флакона – не
більше 28 днів.
Умови зберігання.<=
span
lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso=
-fareast-font-family:
"Times New Roman";text-transform:uppercase;mso-ansi-language:UK;mso-fareast=
-language:
RU'> Зберігати у недоступному для дітей місці. Зберігати в оригінальній упак=
овці
при температурі не вище 25 °C. Не заморожувати.
Несумісність.
=
Підшкірна
ін’єкція. Не змішуват=
и з
іншими лікарськими засобами.
=
Внутрішнь=
овенна
(болюсна) ін’єкція (виключно для =
лікування гострого інфаркту міокард=
а з
підйомом сегмента ST). <=
span
class=3DSpellE>Еноксапарин=
натрію можна безпечно вводити з
фізіологічним розчином хлориду натрію (0,9 %) або з 5 % розчином глюкози (д=
ив.
розділ «Спосіб застосування та дози»).
Упаковка. № 1: по 1 =
багатодозовому флакону по 3 мл в картонній коробці.
Категорія відпуску. За рецептом.
Виробник.
1. ФАМАР ХЕЛС КЕАР СЕРВІСІЗ МАДРИД, С.А.У., Іспанія.
2. Санофі-Авентіс <=
span
class=3DSpellE>Дойчланд ГмбХ.
Місцезнаход=
ження
виробника та адреса місця провадження його діяльності.
1. Авеніда Леганес, 62, Алькоркон 28=
923
Мадрид, Іспанія.
2. Індустріпарк
Франкфурт-на-Майні, Гессен, =
65926,
Німеччина.
Заявник.
ТОВ «Санофі-Авентіс
Україна», Україна.