ІНСТРУКЦІЯ=

для медичного з= астосування лікарського засобу

ТОЛЕВАС<= /b>^®

(TOLEVAS)=

Склад:=

діюча речовина:= atorvastatin;

1 таблетка містить аторваст= атину у вигляді аторвастатину кальцію тригідрату 10 мг або 20 мг, або 40 мг,= або 80 мг;

допоміжні речов= ини: кальцію карбонат, лактози моногідрат, целюлоза мікрок= ристалічна, натрію кроскармелоза, полісорбат 80, гідроксипропілцелюлоза, магнію стеарат= ;=

плівкове покрит= тя: Opadry AMB OY-B-28920: спирт полівініловий, титану діоксин (Е 171), тальк, лецитин (Е 322), ксантанова камедь (Е 415= ).=

Лікарська форма. Таблетки, вкриті оболонкою.

Основні фізико-= хімічні властивості: продовгуваті таблетки, вкриті оболонкою, білого коль= ору.=

Фармакотерапевт= ична група.

Препарати, що знижують ріве= нь холестерину і тригліцеридів у сироватці крові. Інгібітори ГМГ–КоА-редуктази. Код АТХ C1= 0A A05.=

Фармакологічні = властивості.=

Фармакодинаміка= .=

Аторвастатин – це селективн= ий конкурентний інгібітор ГМГ-КоА редуктази, ключового ферменту, який бере участь у перетво= ренні 3-гідрокси-3-метилглютарового коензиму А на мевалонову кислоту – попередник= стеролів, у тому числі ХС. У пацієнтів із гомозиготною та гетерозиготною сімейною гіп= ерхолестеринемією, несімейними формами гіперхолестеринемії, змішаною гіперліпідемією аторваста= тин знижує рівень загального холестерину, ЛНЩ (холестерин ліпопротеїдів низької щільно= сті) та аполіпопротеїну В. Аторвастатин також знижує рівень ЛДНЩ (холестерин ліп= опротеїдів дуже низької щільності) та ТГ (тригліцеридів), а також призводить до варіаб= ельного підвищення ЛВЩ (холестерин ліпопротеїдів високої щільності).=

Аторвастатин знижує рівень = холестерину та ліпопротеїдів у плазмі крові шляхом пригнічення ГМГ-КоА редуктази та син= тезу холестерину в печінці, також за рахунок збільшення кількості рецепторів до = ЛНЩ на мембранах гепатоцитів, що призводить до посилення поглинання і катаболізму = ЛНЩ. Аторвастатин знижує утворення ЛНЩ та кількість частинок ЛНЩ. Аторвастатин с= причиняє значне і стійке підвищення активності рецепторів до ЛНЩ у поєднанні зі спри= ятливими змінами якості частинок ЛНЩ. Аторвастатин знижує рівень ЛНЩ у пацієнтів із = гомозиготною сімейною гіперхолестеринемією, які зазвичай не відповідають на лікування гі= поліпідемічними засобами.

Аторвастатин та деякі з йог= о метаболітів ефективні при застосуванні людям. У першу чергу аторвастатин впливає на печ= інку, оскільки синтез холестерину та кліренс ЛНЩ головним чином відбувається у пе= чінці. Зниження рівня ЛНЩ більше пов’язане з дозою препарату, ніж із системною кон= центрацією. Індивідуальну дозу препарату необхідно призначати залежно від терапевтичног= о ефекту.=

Аторвастатин дозозалежно (1= 0-80 мг) знижує рівень загального холестерину (на 30-40 %), ЛНЩ (на 41-61 %), ап= оліпопротеїну В (на 34-50 %) та тригліцеридів (на 14-33 %) у пацієнтів із гетерозиготною = сімейною гіперхолестеринемією, несімейними формами гіперхолестеринемії і змішаною гі= перліпідемією, у тому числі у пацієнтів з інсулінонезалежним цукровим діабетом.=

У пацієнтів із гіпертригліц= еридемією застосування аторвастатину призводить до зниження рівня загального холестер= ину, ЛНЩ, ЛДНЩ, аполіпопротеїну В, ТГ, а також підвищує рівень ЛВЩ. У пацієнтів = із дисбеталіпопротеїнемією застосування аторвастатину призводить до зниження рівня ЛПСЩ (холестерин лі= попротеїдів середньої щільності).

У пацієнтів із гіперліпопро= теїнемією, тип IIa та IIb за Фредериксоном, які були відібрані у ході 24 контрольних д= осліджень, середній показник збільшення рівня ЛВЩ порівняно з початковим під час засто= сування аторвастатину (10-80 мг) незалежно від дози становив 5,1-8,7 %. Крім того, = аналіз зібраних даних продемонстрував значне зниження співвідношення загального хо= лестерину до ЛВЩ та ЛНЩ до ЛВЩ, які коливалися у діапазоні від -29 % до -44 % та від = -37 % до -55 % відповідно.

Застосування аторвастатину = значно знижує ризик розвитку ішемічної хвороби серця та летальності (на 16 %). Зас= тосування аторвастатину значно знижує ризик повторної госпіталізації при стенокардії = з документально підтвердженою ішемією міокарда (на 26 %). На стільки ж знижується= ризик ішемічної хвороби серця та летальності внаслідок застосування аторвастатину= в діапазоні максимально допустимого рівня ЛНЩ. Окрім цього, внаслідок застосування атор= вастатину ризик ішемічної хвороби серця та летальності так само знижується у пацієнті= в з інфарктом міокарда іншого типу, ніж Q-інфаркт міокарда, та нестабільною стенокардією,= незалежно від статі та віку (< 65 років та > 65 років).

Фармакокінетика.

Абсорбція=

Аторвастатин швидко абсорбу= ється після перорального прийому і досягає максимальної концентрації у плазмі чер= ез 1-2 години. Рівень поглинання та концентрація аторвастатину у плазмі крові зале= жить від дози аторвастатину. Біодоступність аторвастатину у формі таблеток порів= няно з розчином становить 95 % і 99 % відповідно. Абсолютна біодоступність аторв= астатину становить приблизно 14 %, а системна доступність інгібуючої активності по в= ідношенню до ГМГ-КоА редуктази – приблизно 30 %. Низька системна біодоступність зумов= лена пресистемним кліренсом у слизовій оболонці шлункового тракту та біотрансфор= мацією під час первинного проходження через печінку. Прийом їжі зменшує швидкість = та ступінь поглинання препарату приблизно на 25 % та 9 % відповідно, що підтвердж= ується рівнем максимальної концентрації та AUC, зниження рівня ЛНЩ не залежить від= часу застосування. Концентрація аторвастатину у плазмі крові після прийому препа= рату ввечері нижча, ніж після прийому вранці (перевищує максимальну концентрацію= та рівень AUC приблизно на 30 %). Незважаючи на це, зниження рівня ЛНЩ не залежить ві= д часу прийому препарату.

Розподіл

Середній об’єм розподілу ат= орвастатину становить приблизно 381 л. Зв’язування з білками плазми крові становить = 805; 98 %. Якщо значення співвідношення еритроцити/плазма крові становить прибли= зно 0,25, це вказує на низький рівень проникнення препарату в еритроцити.=

Метаболізм

Аторвастатин значною мірою = метаболізується, утворюючи при цьому орто- і парагідроксильовані похідні та різні продукти <= /span>b-окиснення. In vitro орто- і парагідроксильовані метаболіти проявляють інгібуючу активність щодо ГМГ-К= оА редуктази, еквівалентну дії аторвастатину. Інгібуючий ефект препарату щодо ГМГ-КоА ред= уктази приблизно на 70 % визначається активністю циркулюючих метаболітів. Дослідже= ння in vitro підтверджують важливість біотрансформації аторвастатину під вплив= ом цитохрому Р450 3А4. Одночасний прийом аторвастатину та еритроміцину, інгібітора цитох= рому Р450 3А4, призводить до підвищення концентрації аторвастатину у плазмі кров= і. Дослідження in vitro також підтверджують той факт, що аторвастатин є слабким інг= ібітором цитохрому Р450 3А4. При одночасному застосуванні аторвастатину та терфенади= ну, який в основному метаболізується системою цитохрому Р450 3А4, концентрація остан= нього у плазмі крові майже не змінюється. Таким чином, малоймовірно, що застосува= ння цитохрому може значно змінити фармакокінетику інших субстратів цитохрому Р450 3А4. У = тварин ортогідроксильований метаболіт зазнає подальшої глюкуронізації.<= span lang=3DUK style=3D'mso-bidi-font-family:Calibri;mso-ansi-language:UK'>=

Виділення

Аторвастатин та його метабо= літи головним чином виводяться з жовчю після печінкової та/або позапечінкової бі= отрансформації, однак не зазнають шлунково-печінкової рециркуляції. Середній період напівви= ведення аторвастатину у людей становить приблизно 14 годин. Інгібуюча активність що= до ГМГ-КоА редуктази зберігається протягом

20-30 годин унаслідок прису= тності активних метаболітів. Після перорального прийому менше 2 % аторвастатину ви= значається у сечі.

Популяції пацієнтів

Пацієнти літнього віку

Концентрація аторвастатину = у плазмі крові у здорових пацієнтів літнього віку (віком ≥ 65 р= оків) вища, ніж у молодших (приблизно на 40 % від максимальної концентрації та на= 30 % від рівня AUC). Під час дослідження ACCESS вивчали ефективність застосуванн= я препарату у здорових пацієнтів літнього віку для досягнення NCEP мети лікування. У до= слідженні брали участь 1087 пацієнтів віком до 65 років, 815 пацієнтів віком від= 65 років та 185 пацієнтів віком від 75 років. Ефективність та безпека у пацієнтів лі= тнього віку не відрізнялась від таких у загальній популяції.

Діти

Відомості про фармакокінетику аторвастатину у дітей в= ідсутні.=

Стать

Концентрація аторвастатину = у плазмі крові у жінок відрізняється від такої у чоловіків (максимальна концентрація= вище приблизно на 20 %, а AUC нижче на 10 %). Проте ці розбіжності не мають клін= ічного значення, а гіполіпідемічний ефект препарату у чоловіків та жінок майже одн= аковий.=

Ниркова недоста= тність=

Спосіб застосування та дози= не впливають на концентрацію аторвастатину у плазмі крові та на його гіполіпідемічну дію= . Таким чином, немає необхідності коригувати дозу препарату.

Гемодіаліз

Дослідження аторвастатину н= е проводили у пацієнтів із захворюваннями нирок у термінальній стадії. Зважаючи на те, = що препарат активно зв’язується з білками плазми крові, гемодіаліз не може значно збіль= шувати кліренс аторвастатину.

Печінкова недостатність

У пацієнтів з алкогольним ц= ирозом печінки концентрація аторвастатину у плазмі крові значно збільшена (максима= льна концентрація – приблизно в 16 разів, значення AUC – в 11 разів).=

Клінічні характ= еристики.=

Показання.=

Запобігання сер= цево-судинним захворюванням у дорослих

Для дорослих пацієнтів без = клінічно вираженої ішемічної хвороби серця, але з декількома факторами ризику розвит= ку ішемічної хвороби серця, такими як вік, тютюнопаління, артеріальна гіпертензія, низьк= ий рівень ЛПВЩ або наявність ранньої ішемічної хвороби серця у сімейному анамнезі, То= левас^® показаний для:

-    зменшення ризику виникнення інфаркту міокарда;

-     зменшення ризику виникнення інсульту= ;=

-     зменшення ризику проведення процедур= реваскуляризації та стенокардії.

Для дорослих пацієнтів з цу= кровим діабетом ІІ типу та без клінічно вираженої ішемічної хвороби серця, але з д= екількома факторами ризику розвитку ішемічної хвороби серця, такими як ретинопатія, а= льбумінурія, тютюнопаління або артеріальна гіпертензія, препарат аторвастатин показаний = для:=

-     зменшення ризику виникнення інфаркту= міокарда;=

-     зменшення ризику виникнення інсульту.= =

Для дорослих пацієнтів з кл= інічно вираженою ішемічною хворобою серця Толевас^® показаний для:=

-     зменшення ризику виникнення нелеталь= ного інфаркту міокарда;

-     зменшення ризику виникнення летально= го та нелетального інсульту;

-     зменшення ризику проведення процедур= реваскуляризації;=

-     зменшення ризику госпіталізації у зв= 'язку із застійною серцевою недостатністю;

-     зменшення ризику виникнення стенокар= дії.=

Гіперліпідемія<= /span>=

У дорослих паці= єнтів=

- Як доповнення до дієти, щ= об зменшити підвищені рівні загального холестерину, холестерину ЛПНЩ, аполіпопротеїну В= та тригліцеридів, а також для підвищення рівня холестерину ЛПВЩ у пацієнтів з первинною гіпер= холестеринемією (гетерозиготною сімейною та несімейною) та змішаною дисліпідемією (типи IIa= та IIb за класифікацією Фредріксона).

- Як доповнення до дієти дл= я лікування пацієнтів з підвищеними рівнями тригліцеридів у сироватці крові (тип IV за = класифікацією Фредріксона).

- Для лікування пацієнтів з= первинною дисбеталіпопротеїнемією (тип III за класифікацією Фредріксона), у випадках,= коли дотримання дієти є недостатньо ефективним.

- Для зменшення загального = холестерину та холестерину ЛПНЩ у пацієнтів із гомозиготною сімейною гіперхолестеринемі= єю як доповнення до інших гіполіпідемічних методів лікування (наприклад аферез ЛП= НЩ), або якщо такі методи лікування недоступні.

У дітей<= /i>=

- Як доповнення до дієти дл= я зменшення рівнів загального холестерину, холестерину ЛПНЩ та аполіпопротеїну В у діте= й віком від 10 до 17 років із гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією, якщо пі= сля відповідної дієтотерапії результати аналізів такі:

a) холестерин ЛПНЩ залишаєт= ься ≥ 190 мг/дл (4,91 ммоль/л) або

б) холестерин ЛПНЩ ≥ = 160 мг/дл (4,14 ммоль/л) та:

·   у сімейному анамнезі наявні ранні серц= ево-судинні захворювання або

·   два або більше інших факторів ризику р= озвитку серцево-судинних захворювань

присутні у пацієнта дитячог= о віку.=

Протипоказання.= =

- Активне захворювання печінки, яке може включати стійке підвищення рівні= в печінкових трансаміназ невідомої етіоло= гії.=

-     Гіперчут= ливість до будь-якого з компонентів цього лікарського засобу.

-     Вагітніс= ть.=

-     Лактація= .=

Взаємодія з інш= ими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Ризик розвитку міопатії під= час лікування статинами підвищується у разі одночасного застосування похідних ф= іброєвої кислоти, ліпідомодифікаційних доз ніацину, циклоспорину або потужних інгібі= торів цитохрому Р450 3А4 (CYP 3A4) (наприклад кларитроміцину, інгібіторів протеаз= и ВІЛ і вірусу гепатиту С та ітраконазолу) (див. розділи «Особливості застос= ування» та «Фармакологічні властивості»).

Потужні інгібітори CYP 3A4. Аторвастатин метаболізується цитохромом P450 3A4. Одночасне застосуван= ня аторвастатину з потужними інгібіторами CYP 3A4 може призвести до підвищення концентрацій = аторвастатину у плазмі крові (див. таблицю 1 та детальну інформацію, наведену нижче). Сту= пінь взаємодії та посилення дії залежать від мінливості впливу на CYP 3A4. Слід = по можливості уникати одночасного застосування з потужними інгібіторами CYP3A4 (наприклад= з циклоспорином, телітроміцином, кларитроміцином, делавірдином, стирипентолом, кетоконазолом= , вориконазолом, ітраконазолом, посаконазолом, деякими противірусними препаратами для лікува= ння НСV (наприклад елбасвіру/гразопревіру) та інгібіторами протеаз ВІЛ, у тому числ= і ритонавіром, лопінавіром, атазанавіром, індинавіром, дарунавіром). Якщо неможливо уникну= ти одночасного застосування цих препаратів з аторвастатином, слід розглянути можливість за= стосування меншої початкової та максимальної доз аторвастатину. Також рекомендується п= роводити належний клінічний моніторинг стану пацієнта (див. таблицю 1).<= span lang=3DUK style=3D'mso-bidi-font-family:Calibri;mso-ansi-language:UK'>=

Помірні інгібітори CYP3A4 (наприклад еритроміцин, дил= тіазем, верапаміл та флюконазол) можуть підвищувати концентрацію аторвастатину у пл= азмі крові. Одночасне застосування еритроміцину та статинів супроводжується підв= ищенням ризику розвитку міопатії. Дослідження взаємодії лікарських препаратів для о= цінки впливу аміодарону або верапамілу на аторвастатин не проводили. Відомо, що а= міодарон та верапаміл пригнічують активність CYP3A4, а отже, одночасне призначення ц= их препаратів з аторвастатином може призвести до збільшення експозиції аторвастатину. Так= им чином, при одночасному застосуванні аторвастатину та цих помірних інгібіторів CYP3= A4 слід розглянути можливість призначення менших максимальних доз аторвастатину. Та= кож рекомендовано проводити клінічний моніторинг стану пацієнта. Після початку лікування інгі= бітором або після корекції його дози рекомендовано проводити клінічний моніторинг с= тану пацієнта.

Грейпфрутовий с= ік. Містить один або більше компонентів, що інгібують CY= P 3A4 та можуть підвищувати концентрації аторвастатину у плазмі крові, особливо п= ри надмірному споживанні грейпфрутового соку (більше 1,2 літра на добу).

Кларитроміцин.<= /span> Значення AUC аторвастатину значно підвищувалося при = одночасному застосуванні аторвастатину у дозі 80 мг та кларитроміцину (500 мг двічі на = добу) порівняно із застосуванням тільки аторвастатину (див. розділ «Фармакологічн= і властивості»). Отже, пацієнтам, які приймають кларитроміцин, слід з обережністю застосовув= ати аторвастатин у дозі вище 20 мг (див. розділи «Особливості застосування» та «Спосіб засто= сування та дози»).

Комбінація інгі= біторів протеаз. Значення AUC аторвастатину значно підвищувалося при = одночасному застосуванні аторвастатину з декількома комбінаціями інгібіторів протеази (= див. розділ «Фармакологічні властивості»). Тому для пацієнтів, які приймають тип= ранавір + ритонавір або глекапревір + пібрентасвір, слід уникати одночасного застос= ування препарату Толевас^®. Препарат слід з обережністю призначати паціє= нтам, які приймають лопінавір + ритонавір або симепревір, та застосовувати у найн= ижчій необхідній дозі. Для пацієнтів, які приймають саквінавір + ритонавір, дарун= авір + ритонавір, фосампренавір або фосампренавір + ритонавір або елбасвір + гра= зопревір, доза аторвастатину не повинна перевищувати 20 мг. При застосуванні пацієнта= м, доза аторвастатину не повинна перевищувати 40 мг, а також рекомендується проведе= ння ретельного клінічного моніторингу пацієнтів (див. розділи «Особливості застосування» і= «Спосіб застосування та дози»).

Ітраконазол. Значення AUC аторвастатину значно підвищувалося при = одночасному застосуванні аторвастатину у дозі 40 мг та ітраконазолу у дозі 200 мг (див.= розділ «Фармакологічні властивості»). Отже, для пацієнтів, які приймають ітраконаз= ол, слід бути обережними, якщо доза аторвастатину перевищує 20 мг (= див. розділи «Особливості застосування» та «Спосіб застосування та дози»).=

Циклоспорин. Аторвастатин є субстратом печінкових транспортерів. = Інгібітори OATP1B1 (наприклад циклоспорин) можуть підвищувати біодоступність аторваста= тину. Значення AUC аторвастатину значно підвищувалося при одночасному застосуванн= і аторвастатину у дозі 10 мг та циклоспорину у дозі 5,2 мг/кг/добу порівняно із застосуванн= ям тільки аторвастатину. Слід уникати одночасного застосування аторвастатину та цикло= спорину (див. розділ «Особливості застосування»).

Летермовір. Одночас= не застосування аторвастатину у дозі 20 мг та летермовіру у дозі 480 мг на добу призво= дило до підвищення рівня впливу аторвастатину (співвідношення AUC: 3,29) (див. р= озділ «Фармакокінетика»).

Летепмовір є інгібітором ефлюксних транспортерів P-gp= , BCRP, MRP2, OAT2 та печінкового транспортера OATP1B1/1B3, таким чином він підвищу= є рівень впливу аторвастатину. Доза препарату Толевас^® не повинна перевищ= увати 20 мг на добу (див. розділ «Спосіб застосування та дози).

Ступінь опосередкованих лікарських взаємодій CYP3A та= OATP1B1/1B3 на супутні препарати може бути різним при одночасному застосуванні летермов= іру з циклоспорином. Застосування препарату Толевас^® не рекомендується= пацієнтам, які приймають летермовір одночасно з циклоспорином.

Глекапревір і пібрентасвір, = елбасвір та гразопревір. Супутнє застосування глекапревіру та пібрентавіру або елбасвіру та гразопр= евіру може призвести до підвищення концентрації аторвастатину у плазмі крові та п= ідвищеного ризику міопатії.

При одночасному застосуванні глекапревіру і пібрентав= іру з аторвастатином плазмова концентрація аторвастатину підвищується до 8,3 раза= частково через BCRP, OATP1B1/1B3 та CYP3A інгібування, тому не рекомендується одноча= сне застосування препарату Толевас^® пацієнтам, які супутньо приймають лікарські з= асоби, що містять глекапревір та пібрентасвір.

При одночасному застосуванні елбасвіру та гразопревір= у з аторвастатином плазмова концентрація аторвастатину підвищується до 1,9 раза частково через= BCRP, OATP1B1/1B3 та CYP3A інгібування, тому доза препарату Толевас^® н= е повинна перевищувати 20 мг на добу при застосуванні пацієнтам, які супутньо приймаю= ть лікарські засоби, що містять елбасвір та гразопревір (див. розділи «Спосіб застосуван= ня та дози», «Особливості застосування» та «Фармакокінетика»).

Медичні рекомендації щодо з= астосування лікарських препаратів, що взаємодіють, підсумовано у таблиці 1 (див. також = розділи «Спосіб застосування та дози», «Особливості застосування», «Фармакологічні = властивості»).=

Взаємодії лікар= ських засобів, пов'язані з підвищеним ризиком міопатії/рабдоміолізу=

Таблиця 1=

Препарати, що= взаємодіють

Медичні реком= ендації щодо застосування

Циклоспорин, = (типранавір + ритонавір), глекапревір + пібрентасвір, летермовір при одночасному заст= осуванні з циклоспорином

Уникати засто= сування аторвастатину

Лопінавір + р= итонавір, симепревір, похідні фібринової кислоти, еритроміцин, азольні протигрибков= і засоби, ліпідомодифікуючі дози ніацину, колхіцин

Застосовувати= з обережністю та у найменшій необхідній дозі

Кларитроміцин= , ітраконазол, (саквінавір + ритонавір*, дарунавір + ритонавір, фосампренавір, фосампрен= авір + ритонавір, елбасвір + гразопревір, летермовір)

Не перевищува= ти дозу 20 мг аторвастатину на добу

Нелфінавір

Не перевищува= ти дозу 40 мг аторвастатину на добу

*Застосовувати з обережніст= ю та в найменшій необхідній дозі.

Гемфіброзил. У зв'язку з підвищеним ризиком міопатії/рабдоміолізу= при одночасному прийомі інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази з гемфіброзилом слід уник= ати сумісного застосування препарату аторвастатину з гемфіброзилом (див. розділ «Особливо= сті застосування»).=

Інші фібрати. Оскільки відомо, що ризик розвитку міопатії під час = лікування інгібіторами ГМГ-КоА-редуктази підвищується при одночасному прийомі інших ф= ібратів, аторвастатин слід застосовувати з обережністю при сумісному використанні з = іншими фібратами (див. розділ «Особливості застосування).

Ніацин.<= /i> Ризик виникнення побічних явищ з боку скелетних м'яз= ів може збільшуватися при застосуванні препарату у комбінації з ніацином, а отже, з= а таких умов слід розглянути можливість зниження дози аторвастатину (див. розділ «О= собливості застосування»).

Рифампін або ін= ші індуктори цитохрому P450 3A4. Одночасне застосування пре= парату з індукторами цитохрому P450 3A4 (наприклад ефавіренз, рифампін) може призв= одити до нестійкого зменшення концентрації аторвастатину у плазмі крові. Через ме= ханізм подвійної взаємодії рифампіну рекомендується одночасне застосування аторвас= татину з рифампіном, оскільки було показано, що відстрочене застосування препарату= після введення рифампіну пов'язане зі значним зниженням концентрацій аторвастатин= у у плазмі крові.

Дилтіазему гідр= охлорид=

Одночасний прийом аторваста= тину (40 мг) та дилтіазему (240 мг) супроводжується підвищенням концентрації ато= рвастатину у плазмі крові.

Циметидин=

У результаті проведених дос= ліджень ознак взаємодії аторвастатину та циметидину не виявлено.

Антациди= =

Одночасний пероральний прий= ом аторвастатину та суспензії антацидного препарату, що містить магній та алюмінію гідроксид= , супроводжується зниженням концентрації аторвастатину у плазмі крові приблизно на 35 %. При = цьому гіполіпідемічна дія аторвастатину не змінювалась.

Колестипол=

Концентрація аторвастатину = у плазмі крові була нижчою (співвідношення концентрації аторвастатину 0,74) при одно= часному прийомі аторвастатину та колестиполу. При цьому гіполіпідемічна дія комбіна= ції аторвастатину та колестиполу перевищувала ефект, який дає прийом кожного з цих препаратів= окремо.=

Азитроміцин=

Одночасне призначення аторв= астатину (10 мг 1 раз на добу) та азитроміцину (500 мг 1 раз на добу) не супроводжув= алося змінами концентрації аторвастатину у плазмі крові.

Інгібітори транспортних білків

Інгібітори транспортних білків (наприклад циклоспорин= , летермовір) здатні підвищувати рівень системної е= кспозиції аторвастатину (див. таблицю 1). Вплив пригнічення накопичувальних транспорт= них білків на концентрацію аторвастатину в клітинах печінки невідомий. Якщо уникнути о= дночасного призначення цих препаратів неможливо, рекомендовано зниження дози та провед= ення клінічного моніторингу ефективності аторвастатину (див. таблицю 1).<= span lang=3DUK style=3D'mso-bidi-font-family:Calibri;mso-ansi-language:UK'>=

Езетиміб

Застосування езетимібу як монотерапії пов’язують з ро= звитком явищ з боку м’язової системи, у тому числі рабдоміолізу. Таким чином, при о= дночасному застосуванні езетимібу та аторвастатину ризик розвитку цих явищ збільшуєтьс= я. Рекомендовано проводити належний клінічний моніторинг стану таких пацієнтів.=

Фузидова кислота

Досліджень взаємодії аторва= статину та фузидової кислоти не проводили. Як і у випадку з іншими статинами, у пос= тмаркетинговому періоді при одночасному прийомі аторвастатину та фузидової кислоти спостері= галися явища з боку м’язової системи (у тому числі рабдоміоліз). Механізм цієї вза= ємодії залишається невідомим. Пацієнти потребують пильного нагляду, може потребува= тися тимчасове призупинення лікування аторвастатином (див. розділ «Особливості з= астосування»).=

Дигоксин. При одночасному застосуванні багаторазових доз аторв= астатину та дигоксину рівноважні концентрації дигоксину у плазмі крові підвищуються = (див. розділ «Фармакокінетика»). Слід належним чином контролювати стан пацієнтів,= які приймають дигоксин.

Пероральні конт= рацептиви. Одночасне застосування аторвастатину з пероральними = контрацептивами підвищувало значення AUC для норетистерону та етинілестрадіолу (див. розділ= «Фармакологічні властивості»). Ці підвищення слід брати до уваги при виборі перорального ко= нтрацептива для жінки, яка приймає аторвастатин.

Варфарин. Аторвастатин не чинив клінічно значущої дії на протр= омбіновий час при застосуванні у пацієнтів, які проходили довготривале лікування варф= арином.=

Колхіцин. При одночасному застосуванні аторвастатину з колхіци= ном повідомляли про випадки міопатії, у тому числі рабдоміолізу, тому слід з обережністю пр= изначати аторвастатин з колхіцином.

Інші лікарські засоби.

Клінічні дослідження показа= ли, що одночасне застосовування аторвастатину і гіпотензивних препаратів та його з= астосування в ході естрогензамісної терапії не супроводжувалося клінічно значущими побі= чними ефектами. Досліджень взаємодії з іншими препаратами не проводили.=

Особливості зас= тосування.=

Скелетні м'язи<= /span>=

Надходили рідкісні повідомл= ення про випадки рабдоміолізу з гострою нирковою недостатністю внаслідок міоглоб= інурії при застосуванні аторвастатину та інших лікарських препаратів цього класу. = Наявність в анамнезі порушення функції нирок може бути фактором ризику для розвитку р= абдоміолізу. Такі пацієнти потребують більш ретельного моніторингу для виявлення порушен= ь з боку скелетних м'язів.

Аторвастатин, як і інші пре= парати групи статинів, іноді спричиняє міопатію, що визначається як болі у м'язах = або слабкість м'язів у поєднанні з підвищенням показників креатинфосфокінази (КФК) у пона= д 10 разів вище верхньої межі норми. Одночасне застосування вищих доз аторвастат= ину з певними лікарськими препаратами, такими як циклоспорин і потужні інгібітори= CYP3A4 (наприклад кларитроміцин, ітраконазол та інгібітори протеаз ВІЛ та вірусу г= епатиту C), підвищує ризик міопатії/рабдоміолізу.

Рідко надходили повідомленн= я про випадки імунологічно опосередкованої некротизуючої міопатії (ІОНМ) – аутоім= унної міопатії, пов'язаної із застосуванням статинів. ІОНМ характеризується насту= пними ознаками: слабкість проксимальних м'язів та підвищений рівень креатинкінази= у сироватці крові, які зберігаються, незважаючи на припинення лікування статинами; м'яз= ова біопсія виявляє некротизуючу міопатію без значного запалення; при застосуванні імун= осупресивних засобів спостерігається позитивна динаміка.

Можливість розвитку міопаті= ї слід розглядати у будь-якого пацієнта з дифузними міалгіями, болісністю або слаб= кістю м'язів та/або значним підвищенням КФК. Пацієнтам слід порекомендувати негай= но повідомляти про випадки болю у м'язах, болісності або слабкості м'язів невідомої етіоло= гії, особливо якщо це супроводжується відчуттям нездужання або підвищенням темпе= ратури або якщо ознаки та симптоми захворювання м'язів зберігаються після припинен= ня прийому аторвастатину. Лікування препаратом слід припинити у випадку значного підви= щення рівня КФК, діагностування або підозри на міопатію.

Ризик міопатії під час ліку= вання препаратами цього класу підвищується при одночасному застосуванні лікарськи= х засобів, зазначених у таблиці 1. Лікарі, які розглядають можливість комбінованої тер= апії препаратом Толевас^® та будь-яким з цих препаратів, повинні ретел= ьно зважити потенційні переваги та ризики, а також ретельно моніторити стан пацієнтів щ= одо будь-яких ознак або симптомів болю, болісності або слабкості у м'язах, особливо протя= гом початкових місяців терапії та протягом будь-якого з періодів титрування дози у напрямк= у збільшення будь-якого з препаратів. Слід розглянути можливість застосування низьких по= чаткових та підтримуючих доз аторвастатину при одночасному прийомі з вищезгаданими л= ікарськими препаратами (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші в= иди взаємодій»). У таких ситуаціях може розглядатися можливість періодичного визначення КФК,= але немає гарантії, що такий моніторинг допоможе запобігти випадкам тяжкої міоп= атії.=

Терапію аторвастатином слід= тимчасово або повністю припинити у будь-якого пацієнта з гострим серйозним станом, що= вказує на розвиток міопатії, або при наявності фактора ризику розвитку ниркової не= достатності внаслідок рабдоміолізу (наприклад тяжка гостра інфекція, гіпотензія, хірург= ічна операція, травма, тяжкі метаболічні, ендокринні та електролітичні розлади, = а також неконтрольовані судоми).

У поодиноких випадках повідомлялося, що статини індукують de novo або загострюють вже існуючу міастенію гравіс або очну міастенію (див. розділ «Побічні реакції»). У разі загострення симптомів слід припинити прийом лікарського засобу Толевас^®. Повідомлялося про рецидиви при повторному застосуванні того самого або іншого статину.=

Порушення функц= ії печінки=

Було показано, що статини, = як і деякі інші гіполіпідемічні терапевтичні засоби, асоціюються з відхиленням в= ід норми біохімічних показників функції печінки. Стійке підвищення (більш ніж у 3 ра= зи вище верхньої межі нормального діапазону, яке виникло 2 рази або більше) рі= внів сироваткових трансаміназ спостерігалося у 0,7 % пацієнтів, які отримували а= торвастатин під час клінічних досліджень. Частота випадків цих відхилень від норми стан= овила 0,2 %, 0,2 %, 0,6 % та 2,3 % для доз препарату 10, 20, 40 та 80 мг відповід= но.=

Під час клінічних досліджен= ь препарату в одного пацієнта розвинулась жовтяниця. Підвищені показники функціональних= проб печінки (ФПП) в інших пацієнтів не були пов’язані з жовтяницею або іншими к= лінічними симптомами. Після зменшення дози, перерви у застосуванні препарату або прип= инення його застосування рівні трансаміназ поверталися до рівнів перед лікуванням = або приблизно до цих рівнів без негативних наслідків. 18 з 30 пацієнтів зі стійким підвищ= енням показників функціональних проб печінки продовжували лікування препаратом ат= орвастатин у менших дозах.

Перед тим як розпочинати те= рапію аторвастатином, рекомендується отримати результати аналізів показників ферм= ентів печінки та здавати аналізи повторно у разі клінічної потреби. Надходили рід= кісні постреєстраційні повідомлення про випадки летальної та нелетальної печінков= ої недостатності у пацієнтів, які приймали препарати групи статинів, у тому числі аторвастат= ин. У випадку серйозного ураження печінки з клінічними симптомами та/або гіпербіл= ірубінемією або жовтяницею під час застосування аторвастатину слід негайно припинити лі= кування. Якщо не визначено альтернативної етіології, не слід повторно розпочинати лі= кування препаратом.

Аторвастатин слід з обережн= істю призначати пацієнтам, які вживають значні кількості алкоголю та/або мають в= анамнезі захворювання печінки. Аторвастатин протипоказаний при активному захворюванн= і печінки або стійкому підвищенні рівнів печінкових трансаміназ невідомої етіології (= див. розділ «Протипоказання»).

Ендокринна функ= ція=

Повідомляли про підвищення = рівня HbA1c та концентрації глюкози у сироватці крові натще при застосуванні інгі= біторів ГМГ‑КоА-редуктази, у тому числі й аторвастатину. Статини перешкоджают= ь синтезу холестерину та теоретично можуть ослабляти секрецію надниркових та/або гона= дних стероїдів. Клінічні дослідження показали, що аторвастатин не знижує базальн= у концентрацію кортизолу плазми крові та не пошкоджує резерв надниркових залоз. Вплив стат= инів на запліднювальну здатність сперми не досліджували у достатньої кількості п= ацієнтів. Невідомо, яким чином препарат впливає, та й чи взагалі впливає на систему «= статеві залози-гіпофіз-гіпоталамус» у жінок у передменопаузальний період. Слід бути= обережним при одночасному застосуванні препарату групи статинів з лікарськими препара= тами, які можуть знижувати рівні або активність ендогенних стероїдних гормонів, т= акими як кетоконазол, спіронолактон та циметидин.

Запобігання інс= ульту шляхом інтенсивного зниження рівнів холестерину (SPARCL)=

Повідомляли, що при післяоп= ераційному аналізі підтипів інсульту у пацієнтів без ішемічної хвороби серця (ІХС) з н= ещодавно перенесеним інсультом або транзиторною ішемічною атакою (ТІА) спостерігався= більш високий рівень геморагічного інсульту при прийомі аторвастатину у дозі 80 м= г порівняно з групою плацебо. Підвищений ризик був особливо відзначений у пацієнтів із = попереднім геморагічним інсультом або лакунарним інфарктом під час включення у дослідж= ення. Для пацієнтів із попереднім геморагічним інсультом або лакунарним інфарктом= баланс ризику та переваг при прийомі аторвастатину у дозі 80 мг не визначений, том= у перед початком лікування необхідно ретельно проаналізувати потенційний ризик гемо= рагічного інсульту (див. розділ «Побічні реакції»).

Печінкова недос= татність=

Аторвастатин протипоказаний= пацієнтам з активним захворюванням печінки, включаючи стійке підвищення рівнів печінк= ових трансаміназ невідомої етіології (див. розділи «Протипоказання» та «Фармакол= огічні властивості»).

До початку ліку= вання=

Аторвастатин слід з обережн= істю призначати пацієнтам зі схильністю до розвитку рабдоміолізу. До початку лік= ування статинами у пацієнтів, схильних до розвитку рабдоміолізу, слід визначати рі= вень КК при:

-порушенні функції нирок;=

-гіпофункції щитовидної зал= ози;=

-спадкових розладах м’язово= ї системи у родинному або особистому анамнезі;

-перенесених у минулому вип= адках токсичного впливу статинів або фібратів на м’язи;

-перенесених у минулому зах= ворюваннях печінки та/або при вживанні великих кількостей алкоголю.

Для пацієнтів літнього віку= (понад 70 років) необхідність проведення означених заходів слід оцінювати з урахув= анням наявності інших факторів схильності до розвитку рабдоміолізу.=

Підвищення рівня препарату = у плазмі крові можливе, зокрема, у разі взаємодії (див. розділ «Взаємодія з іншими л= ікарськими засобами та інші види взаємодій») та застосування особливим популяціям паці= єнтів (див. розділ «Фармакокінетика»), у тому числі пацієнтам зі спадковими хворо= бами.=

У таких випадках рекомендов= ано оцінювати співвідношення ризиків та можливої користі від лікування та проводити кліні= чний моніторинг стану пацієнтів. Якщо до початку лікування рівень КК значно підв= ищений (перевищує ВМН більш ніж у 5 разів), лікування розпочинати не слід.<= span lang=3DUK style=3D'mso-bidi-font-family:Calibri;mso-ansi-language:UK'>=

Вимірювання рів= ня креатинкінази=

Рівень креатинкінази не слі= д визначати після інтенсивних фізичних навантажень або у разі наявності будь-яких можли= вих альтернативних причин підвищення рівня КК, оскільки це може ускладнити інтерпретацію резул= ьтатів. Якщо на початковому рівні спостерігається значне підвищення КК (перевищення= ВМН більш ніж у 5 разів), то через 5-7 днів необхідно провести повторне визначе= ння для підтвердження результату.

Під час лікуван= ня=

Пацієнти повинні знати про = необхідність негайно повідомляти про розвиток болю у м’язах, судом чи слабкості, особлив= о коли вони супроводжуються нездужанням або гарячкою.

У випадку появи цих симптом= ів під час лікування аторвастатином необхідно визначити рівень КК у цього пацієнта= . Якщо рівень КК значно підвищений (перевищує ВМН більш ніж у 5 разів), лікування = слід припинити.

Доцільність припинення ліку= вання слід також розглянути, якщо підвищення рівня КК не сягає п’ятикратного пере= вищення ВМН, але симптоми з боку м’язів мають тяжкий характер та щоденно стають при= чиною неприємних відчуттів.

Після зникнення симптомів т= а нормалізації рівня КК можна розглянути можливість відновлення лікування аторвастатином а= бо початку лікування альтернативним статином за умови застосування мінімальної можливо= ї дози препарату та ретельного нагляду за станом пацієнта.

Лікування аторвастатином не= обхідно припинити, якщо спостерігається клінічно значуще підвищення рівня КК (перев= ищення ВМН більш ніж у 10 разів) або у випадку встановлення діагнозу рабдоміолізу = (або підозри на розвиток рабдоміолізу).

Одночасне засто= сування з іншими лікарськими препаратами

Ризик розвитку рабдоміолізу= підвищується при одночасному застосуванні аторвастатину з деякими лікарськими препаратам= и, що можуть збільшити концентрацію аторвастатину у плазмі крові. Прикладами таки= х препаратів можуть виступати потужні інгібітори CYP3A4 або транспортних білків: циклосп= орин, телітроміцин, кларитроміцин, делавірдин, стирипентол, кетоконазол, ворикона= зол, ітраконазол, посаконазол та інгібітори протеаз ВІЛ, у тому числі ритонавір,= лопінавір, атазанавір, індинавір, дарунавір. При одночасному застосуванні з гемфібрози= лом та іншими похідними фібрової кислоти, еритроміцином, ніацином та езетимібом та= кож зростає ризик виникнення міопатій. Якщо можливо, слід застосовувати інші лікарські = препарати (що не взаємодіють з аторвастатином) замість вищезгаданих.

Якщо необхідно проводити од= ночасне лікування аторвастатином та згаданими препаратами, слід ретельно зважити ко= ристь та ризики від одночасного лікування. Якщо пацієнти приймають лікарські преп= арати, що підвищують концентрацію аторвастатину у плазмі крові, рекомендується зни= жувати дозу аторвастатину до мінімальної. Крім того, у випадку застосування потужн= их інгібіторів CYP3A4 слід розглянути можливість застосування меншої початкової дози аторв= астатину. Також рекомендується проводити належний клінічний моніторинг стану цих паці= єнтів.=

Не рекомендується одночасно= призначати аторвастатин та фузидову кислоту, тому варто розглянути можливість тимчасов= ої відміни аторвастатину на період лікування фузидовою кислотою. У пацієнтів, які отри= мували фузидову кислоту та статини у комбінації, були зареєстровані випадки рабдом= іолізу (в тому числі летальні) (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засоба= ми та інші види взаємодій»). Пацієнту слід рекомендувати негайно звертатися за ме= дичною допомогою у разі виникнення будь-яких симптомів слабкості, болю або болісно= ї чутливості у м’язах.

Терапію статинами можна про= довжити через 7 днів після отримання останньої дози фузидової кислоти.=

За виняткових обставин, кол= и потрібне довгострокове системне застосування фузидової кислоти, наприклад, для лікув= ання тяжких інфекцій, необхідність одночасного застосування препарату Толевасу т= а фузидової кислоти слід розглядати тільки в індивідуальному порядку та здійснювати під= ретельним наглядом лікаря.

Інтерстиціальна= хвороба легенів

Під час лікування деякими с= татинами (особливо під час тривалого лікування) були описані виняткові випадки розви= тку інтерстиціальної хвороби легенів. До проявів цієї хвороби можна віднести задишку, непродукти= вний кашель та загальне погіршення самопочуття (втомлюваність, зменшення маси ті= ла та гарячка). У разі виникнення підозри на інтерстиціальну хворобу легенів слід= припинити лікування статинами.

Наповнювачі=

До складу препарату Толевас= ^® входить лактоза. Цей препарат не слід приймати пацієнтам з рідкісними спадк= овими захворюваннями, пов’язаними з непереносимістю галактози, дефіцитом лактази = Лаппа або порушенням мальабсорбції глюкози-галактози. Терапія ліпідомодифікуючими= препаратами повинна бути однією зі складових компонентів комплексної терапії для пацієн= тів зі значно підвищеним ризиком розвитку атеросклеротичних захворювань судин чере= з гіперхолестеринемію. Медикаментозна терапія рекомендується як доповнення до дієти, коли результа= ту від дотримання дієти, що обмежує споживання насичених жирів та холестерину, а т= акож від застосування інших немедикаментозних заходів було недостатньо. Пацієнта= м з ішемічною хворобою серця або декількома факторами ризику розвитку ішемічної хвороби с= ерця прийом препарату Толевас^® можна розпочати одночасно з дотримання= м дієти.=

Обмеження засто= сування=

Аторвастатин не досліджувал= и за умов, коли основним відхиленням від норми з боку ліпопротеїнів є підвищення= рівня хіломікронів (типи I та V за класифікацією Фредріксона).

Застосування у = період вагітності або годування груддю.

Вагітність.=

Оцінка ризиків<= /span>=

Толевас^® протипо= казаний вагітним жінкам, оскільки не встановлена безпека його застосування вагітним= і немає явної користі прийому ліпідознижувальних препаратів у період вагітності. Ос= кільки інгібітори ГМГ-КоА-редуктази знижують синтез холестерину та, можливо, синте= з інших біологічно активних речовин, які є похідними холестерину, Аторвастатин може= шкідливо впливати на плід. Прийом препарату слід припинити, як тільки встановлена ва= гітність (див. розділ «Протипоказання»).

Розрахунковий фоновий ризик= значних вроджених мальформацій та викиднів для вказаної популяції невідомий. У зага= льній популяції США розрахунковий фоновий ризик значних вроджених мальформацій та= викиднів при клінічно визнаних вагітностях становить 2–4 % та 15–20 % відповідно.=

Контрацепція=

Аторвастатин може завдавати= шкоди плоду при застосуванні вагітною жінкою. Жінки репродуктивного віку мають бу= ти проінформовані про необхідність ефективної контрацепції під час лікування цим препаратом. =

Клінічні дані

Обмежені опубліковані дані = обсерваційних досліджень, метааналізів та клінічних випадків щодо застосування аторвастат= ину кальцію не показали підвищеного ризику виникнення серйозних вроджених мальформацій = чи викиднів.=

Надходили рідкісні повідомл= ення про вроджені аномалії після внутрішньоутробної експозиції інших інгібіторів= ГМГ-КоА-редуктази. Проспективне спостереження приблизно 100 випадків вагітностей у жінок, які = лікувалися симвастатином або ловастатином, показало, що частота випадків вроджених ано= малій плода, викиднів та внутрішньоутробних смертей/мертвонароджень не перевищува= ла частоти, очікуваної для загальної популяції. Кількість випадків є достатньою, щоб ви= ключити ≥ 3‒4-кратне підвищення вроджених аномалій розвитку плода порів= няно з фоновою частотою. У 89 % вагітних, за якими вели проспективне спостережен= ня, лікування препаратом розпочиналося до вагітності та припинялося під час І триместру п= ісля виявлення вагітності.

Період годуванн= я груддю=

Аторвастатин протипоказаний= у період годування груддю. Відсутня інформація про вплив препарату на дитину, яку го= дують груддю, або на лактацію.

Невідомо, чи проникає аторв= астатин у грудне молоко, однак відомо, що невелика кількість іншого лікарського пре= парату цього класу проникає у грудне молоко. Оскільки статини потенційно здатні сп= ричинити серйозні небажані реакції у немовлят, які знаходяться на грудному годуванні= , жінкам, які потребують лікування препаратом Толевас^®, не слід годувати г= руддю своїх немовлят (див. розділ «Протипоказання»).

Здатність вплив= ати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.=

Здійснює дуже незначний вплив на швидкість реакції пі= д час керування автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

Спосіб застосув= ання та дози.

Гіперліпідемія<= /span>=

Рекомендована початкова доз= а препарату аторваститин становить 10 або 20 мг 1 раз на добу. Для пацієнтів, які потре= бують значного зниження рівня холестерину ЛПНЩ (більш ніж на 45 %), терапія може = бути розпочата із дозування 40 мг 1 раз на добу. Дозовий діапазон препарату знах= одиться у межах від 10 до 80 мг 1 раз на добу. Препарат можна приймати разовою дозо= ю у будь-які години та незалежно від прийому їжі. Початкова та підтримуючі дози препарат= у аторваститин мають бути підібрані індивідуально, залежно від цілі лікування та відповіді= . Після початку лікування та/або після титрування дози препарату аторваститин слід = проаналізувати рівні ліпідів протягом періоду від 2 до 4 тижнів та відповідним чином = відкоригувати дозу.

Гетерозиготна с= імейна гіперхолестеринемія у пацієнтів дитячого віку (віком 10-17 років)=

Рекомендована початкова доз= а препарату аторваститин становить 10 мг/добу, звичайний діапазон доз становить від 10 = до 20 мг перорально один раз на добу. Дози препарату слід підбирати індивідуально= відповідно до рекомендованої мети лікування. Коригування дози слід проводити з інтерва= лом 4 тижні або більше.

Гомозиготна сім= ейна гіперхолестеринемія

Доза препарату аторваститин= для пацієнтів з гомозиготною сімейною гіперхолестеринемією становить від 10 до = 80 мг на добу. Толевас^® слід використовувати в якості доповнення до ін= ших гіполіпідемічних методів лікування (наприклад, аферез ЛПНЩ), або якщо гіполіпідемічні методи= лікування недоступні.

Одночасна гіпол= іпідемічна терапія

Толевас^® можна в= икористовувати з секвестрантами жовчних кислот. Комбінацію інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази (= статинів) та фібратів слід загалом використовувати з обережністю (див. розділи «Особл= ивості застосування», «Взаємодія з іншими лікарськими засобами»).

Дозування для п= ацієнтів з порушенням функції нирок

Захворювання нирок не вплив= ає ні на концентрації у плазмі крові, ні на зниження рівня холестерину ЛПНЩ при з= астосуванні препарату; отже, коригування дози препарату для пацієнтів з порушенням функ= ції нирок не потрібне (див. розділи «Особливості застосування», «Фармакокінетика»).=

Дозування для п= ацієнтів, які приймають циклоспорин, кларитроміцин, ітраконазол, летермовір або певні інгібітори протеаз= =

Слід уникати лікування преп= аратом для пацієнтів, які приймають циклоспорин або інгібітори протеази ВІЛ (типра= навір + ритонавір), або інгібітор протеази вірусу гепатиту C глекапревір + пібрен= тасвір, або летермовір при одночасному застосуванні з циклоспорином. Препарат слід = з обережністю призначати пацієнтам з ВІЛ, які приймають лопінавір + ритонавір, та застосо= вувати у найнижчій необхідній дозі. Для пацієнтів, які приймають кларитроміцин, іт= раконазол або у пацієнтів з ВІЛ, які приймають у комбінації саквінавір + ритонавір, д= арунавір + ритонавір, фосампренавір або фосампренавір + ритонавір, терапев= тичну дозу препарату слід обмежити дозою у 20 мг, а також рекомендується проводит= и належні клінічні обстеження для забезпечення застосування найменшої необхідної дози= препарату Толевас^®. У пацієнтів, які приймають інгібітор протеази ВІЛ нелф= інавір, лікування препаратом слід обмежити дозою до 40 мг. При супутньому призначен= ні аторвастатину з іншими інгібіторами протеаз рекомендується проведення відповідних клінічн= их обстежень для забезпечення застосування найменшої необхідної дози препарату Толевас® (див. розділ «Особливості застосування» і «Взаємодія з іншими лікарськими з= асобами та інші види взаємодій»).

Діти.=

Гетерозиготна с= імейна гіперхолестеринемія

Безпека та ефективність ато= рвастатину для пацієнтів віком 10-17 років із гетерозиготною сімейною гіперхолестерине= мією як доповнення до дієти для зниження загального холестерину, рівня ЛПНЩ та р= івня аполіпопротеїну B, коли після адекватної спроби дієтотерапії відзначаються:= =

•    холестерин ЛПНЩ ≥ 190 мг/дл (4,= 91 ммоль/л) або

•   холестерин ЛПНЩ ≥ 160 мг/дл (4,1= 4 ммоль/л) і у сімейному анамнезі наявна сімейна гіперхолестеринемія або ранні серцево= -судинні захворювання у родичів першого або другого ступеня або присутні два або біл= ьше інші фактори ризику серцево-судинних захворювань.

Показання для застосування = препарату аторвастатину підтверджене на основі досліджень:

· Плацебо-контрольоване клінічне дослідження тривалістю 6 місяців з участ= ю 187 хлопців та дівчат після початку менструацій віком від 10 до 17 років. Пацієнти, які= отримували лікування аторвастатином у дозі10 мг або 20 мг щодня, мали зага= лом подібний профіль небажаних реакцій до такого у пацієнтів, які отримували плацебо. У = цьому вузькому контрольованому дослідженні не було виявлено значущого впливу преп= арату на ріст або статеве дозрівання хлопців або на тривалість менструального цик= лу у дівчат.

·    Трирічне відкрите неконтрольоване дослідження з участю 163 дітей віком = від 10 до 15 років із гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією, для яких підби= рали дозу для досягнення цільового рівня холестерину ЛПНЩ < 130 мг/дл (3,36&n= bsp;ммоль/л). Безпека та ефективність застосування аторвастатину при зниженні холестерину= ЛПНЩ, як правило, відповідають показникам, які спостерігалися у дорослих пацієнті= в, незважаючи на обмеження плану неконтрольованого дослідження.

Необхідна консультація дівч= ат після початку менструацій щодо контрацепції, якщо це доречно для пацієнта.= =

Довгострокової ефективності= терапії аторвастатином, розпочатої в дитинстві для зменшення захворюваності та лета= льності у дорослому віці, не встановлено.

Безпека та ефективність тер= апії препаратом Толевас^® не встановлена для дітей віком до 10 ро= ків із гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією.

Гомозиготна сім= ейна гіперхолестеринемія

Клінічна ефективність препа= рату у дозах до 80 мг/добу протягом 1 року була оцінена у неконтрольованому досл= ідженні у пацієнтів із гомозиготною сімейною гіперхолестеринемією, до якого було вк= лючено 8 дітей.

Передозування.<= /span>=

Специфічного лікування пере= дозування препаратом немає.

У випадку передозування пац= ієнта слід лікувати симптоматично та при необхідності застосовувати підтримуючі з= аходи. Через високий ступінь зв'язування препарату з білками плазми не слід очікув= ати значного посилення кліренсу аторвастатину за допомогою гемодіалізу.

Побічні реакції= .=

У зв’язку з тим, що клінічн= і дослідження проводяться у різних умовах, частоту виникнення небажаних реакцій, що спост= ерігаються під час клінічних досліджень лікарського засобу, не можна безпосередньо пор= івнювати з показниками, отриманими під час клінічних досліджень іншого препарату, та= вони можуть не відповідати показникам частоти, що спостерігаються у клінічній пр= актиці.=

Згідно з даними клінічних д= осліджень аторвастатину серед 16066 пацієнтів протягом 53 тижні у пацієнтів, які= отримували лікування аторвастатином, найчастіше спостерігалися такі небажані реакції, = що призводили до припинення застосування аторвастатину та траплялися з частотою вищою, ні= ж у групі плацебо: міалгія (0,7 %), діарея (0,5 %), нудота (0,4 %), підвищення рівня = аланінамінотрансферази (АЛТ) (0,4 %) та печінкових ферментів (0,4 %).

Найчастішими побічними реак= ціями (≥ 2 % порівняно з плацебо) незалежно від причини, у пацієнтів, які о= тримували лікування аторвастатином (п =3D 8755), були: назофарингіт (8,3 %), арт= ралгія (6,9 %), діарея (6,8 %), біль у кінцівках (6,0 %) та інфекція сечовивідних = шляхів (5,7 %), диспепсія (4,7 %), нудота (4 %), м’язово-скелетний біль (3,8 %), м= ’язові спазми (3,6 %), міалгія (3,5 %), безсоння (3 %), фаринголарингеальний біль = (2,3 %).

До небажан= их реакцій, про які повідомляли під час плацебо-контрольова= них досліджень, належать:

загальні порушення:

з боку травної системи:

з боку скелетно-м'язової системи: м'язово-скелетний біль, підвищена втомлюваність м'язі= в, біль у шиї, набрякання суглобів, тендинопатія (іноді ускладнена розривом сухожил= ля);=

з боку метаболізму та харчування: підвищення трансаміназ, відхилення від норми функціональних проб печін= ки, підвищення рівня лужної фосфатази в крові, підвищення активності креатинфосфокінази, г= іперглікемія;=

з боку нервової системи:

з боку дихальної системи:

з боку шкіри та її придатків: кропив'янка;

з боку органів зору:

з боку органів слуху та рівноваги: шум у вухах;

з боку сечостатевої системи:=

з боку репродуктивної системи та молочних залоз: гінекомастія.

Частоту виникнення побічних реакцій визначали таким ч= ином: часто (> 1/100, < 1/10); нечасто (> 1/1000, < 1/100); рідкісні = (> 1/10000, < 1/1000); надзвичайно рідкісні (< 1/10000); невідомо (частоту неможливо визначити на основі існуючих даних).

Порушення функції нервової системи: часто: головний біль; нечасто: запамо= рочення, парестезія, гіпестезія, дисгевзія, амнезія; рідкісні: периферичні нейропаті= ї; невідомо: міастенія гравіс.

Порушення функції шлунково-кишкового тракту: часто: запор; нечасто: панкреатит, блювання.

Порушення функції скелетно-м’язової системи та сполучної тканини: часто: біль у суглобах, біль у спині; рідкісні: м= іопатія, міозит, рабдоміоліз.

Загальні порушення: нечасто: астенія, біль у грудях, периферич= ні набряки, підвищена стомлюваність.

Порушення метаболізму та харчування: нечасто: гіпоглікемія, збільшення маси тіла, анорексія.

Порушення функції печінки та жовчного міхура: надзвичайно рідкісні: печінкова недостатність.=

Порушення з боку шкіри та сполучної тканини: нечасто: шкірні висипання, свербіж, алопеція; ангіон= евротичний набряк, бульозний дерматит (у тому числі мультиформна еритема), синдром Сті= венса-Джонсона та токсичний епідермальний некроліз.

Розлади дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння: біль у горлі та гортані.=

Розлади системи крові та лімфатичної системи: тромбоцитопенія.

Розлади імунної системи:асто: алергічні реак= ції; надзвичайно рідкісні: анафілаксія.=

Розлади органів зору:

Зміни результатів лабораторних аналізів: часто: відхилення результатів функціональних проб пе= чінки, підвищення активності креатинфосфокінази крові; нечасто: позитивний результ= ат аналізу на вміст лейкоцитів у сечі.

Як і при з= астосуванні інших інгібіторів ГМГ КоА-редуктази, у пацієнтів, які приймали аторвастатин, спосте= рігали підвищення активності трансаміназ сироватки крові. Ці зміни зазвичай були с= лабко вираженими, тимчасовими та не потребували втручання або лікування. Клінічно= значуще підвищення активності трансаміназ сироватки крові (перевищення ВМН більш ні= ж у 3 рази) спостерігали у 0,8 % пацієнтів, які приймали аторвастатин. Це підвищення мало дозозалежний характер та бу= ло зворотнім у всіх пацієнтів.

У 2,5 % пацієнтів, які прий= мали аторвастатин, спостерігали зростання активності креатинкінази сироватки кро= ві, що більш ніж у 3 рази перевищувала ВМН. Це збігається зі спостереженнями при з= астосуванні інших інгібіторів ГМГ КоА-редуктази у ході клінічних досліджень.=

У 0,4 % пацієнтів, які отри= мували аторвастатин, спостерігалися рівні, що пер= евищували верхню межу норми більш ніж у 10 разів (див. розділ «Особливості зас= тосування»).=

Побічні ре= акції, які виникли під час клінічних досліджень: інфекція сечовивідного тракту, цу= кровий діабет, інсульт.

Діти (10–17 рок= ів)=

Діти віком від 10 до 17 років, які отримували аторвас= татин, мали профіль безпеки та переносимості, подібний до профілю плацебо. Найбіль= ш поширеними побічними реакціями, виявленими в обох групах, незалежно від оцінки причинн= ості, були інфекції. Дані трирічних досліджень за Таннером, що базуються на оцінц= і загального розвитку дитини, свідчать про відсутність клінічно значущого впливу аторвас= татину на зріст, масу тіла та статеве дозрівання. Профіль безпеки та переносимості= аторвастатину у дітей був подібний до профілю безпеки у дорослих пацієнтів.=

База даних профілю безпеки включає для 520 дітей, які= отримували аторвастатин, серед яких 7 пацієнтів віком < 6 років, 121 пацієнт – віко= м від 6 до 9 років, а 392 пацієнти – віком від 10 до 17 років. Виходячи з наявних= даних, частота, тип та ступінь побічних реакцій у дітей були аналогічні дорослим.<= /span>=

Протягом постреєстраційного застосування препарату аторвастатин були ви= явлені нижчезазначені небажані реакції. Оскільки про ці реакції повідомляли на доб= ровільній основі від популяції невідомого розміру, не завжди можливо достовірно оціни= ти їх частоту або встановити причинно-наслідковий зв'язок із застосуванням препар= ату.=

До небажан= их реакцій, пов'язаних із лікуванням препаратом, зареєстрованих після виходу препарату = на ринок, незалежно від оцінки причинно-наслідкового зв'язку, належать реакції: анафі= лаксія, ангіоневротичний набряк, бульозні висипання (у тому числі ексудативна багат= оформна еритема, синдром Стівенса-Джонсона та токсичний епідермальний некроліз), ра= бдоміоліз, підвищена втомлюваність, розрив сухожилля, летальна та нелетальна печінкова= недостатність, запаморочення, депресія, периферична нейропатія та панкреатит, інтерстиціальна хвороба легень.

Надходили рідко постреєстраційні повідомлення про когнітивні розлади (в= трата пам'яті, амнезія, порушення= пам'яті, сплутаність свідомості), пов'язані із застосуванням статинів. Ці когнітивні= розлади були зареєстровані при застосуванні всіх статинів. Звіти загалом не відноси= лися до категорії серйозних небажаних реакцій та ці прояви були оборотними після= припинення прийому статинів, з різним часом до початку прояву симптому (від 1 дня= до кількох років) та зникнення симптому (медіана тривалості становила 3 тижні).= =

Під час застосування деяких статинів були описані такі небажані явища: = розлад статевої функції; виняткові випадки інтерстиціальної хвороби легенів, особл= иво під час довгострокового лікування.

Під час постмаркетингових спостережень повідомляли про нижчезазначені поб= ічні реакції.=

Порушення функції кровоносної та лімфатичної системи: тромбоцитопенія.

Порушення функції імунної системи: алергічні реакції, анафілаксія (у тому числі анафіла= ктичний шок).

Порушення метаболізму та харчування: збільшення маси тіла.

Порушення функції нервової системи: головний біль, гіпестезія, дисгевзія.=

Розлади шлунково-кишкового тракту: біль у животі.

Порушення функції органів слуху та лабіринту: шум у вухах.

Шкіра та підшкірна тканина:=

Порушення функції скелетно-м’язової системи та сполучної тканини: артралгія, біль у спині.=

Загальні порушення: =

Зміни результатів лабораторних аналізів: підвищення активності аланін-амінотрансферази, підви= щення активності креатинфосфокінази крові.

Термін придатно= сті.=

2 роки.

Умови зберіганн= я.=

Зберігати при температурі н= е вище 25 °С в оригінальні= й упаковці.=

Зберігати у недоступному дл= я дітей місці.

Упаковка.=

10 мг: по 15 таблеток у блі= стері; по 2 або 6 блістерів у картонній упаковці.

20 мг або 40 мг: по 10 табл= еток у блістері; по 3 або 9 блістерів у картонній упаковці.

80 мг: по 6 таблеток у бліс= тері; по 5 або 15 блістерів у картонній упаковці.

Категорія відпу= ску.=

За рецептом.=

Виробник.=

НОБЕЛ ІЛАЧ САНАЇ ВЕ ТІДЖАРЕ= Т А.Ш.=

Місцезнаходженн= я виробника та адреса місця провадження його діяльності.

Квартал Санкаклар, пр. Ескі= Акчакоджа, №299, 81100 м. Дюздже, Туреччина.

Препарати, що= взаємодіють	Медичні реком= ендації щодо застосування
Циклоспорин, = (типранавір + ритонавір), глекапревір + пібрентасвір, летермовір при одночасному заст= осуванні з циклоспорином	Уникати засто= сування аторвастатину
Лопінавір + р= итонавір, симепревір, похідні фібринової кислоти, еритроміцин, азольні протигрибков= і засоби, ліпідомодифікуючі дози ніацину, колхіцин	Застосовувати= з обережністю та у найменшій необхідній дозі
Кларитроміцин= , ітраконазол, (саквінавір + ритонавір*, дарунавір + ритонавір, фосампренавір, фосампрен= авір + ритонавір, елбасвір + гразопревір, летермовір)	Не перевищува= ти дозу 20 мг аторвастатину на добу
Нелфінавір	Не перевищува= ти дозу 40 мг аторвастатину на добу