ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

ПЕМЕТРЕКСЕД ШИЛПА

(PEMETREXED SHILPA)

<= /b>

Склад:

діюча речовина: пеметрексед;

1 флакон містить 100 мг або 500 мг пеметрекседу у вигляді пеметрекседу динатрію напівпентагідрату; =

допоміжні речовини: маніт, натрію гідроксид, кислота хлористоводнева.

Лікарська форма. Ліофілізат для розчину для інфузій= .

Основні фізико-хімічні властивості:= ліофілізат від білого до світло-жов= того або зелено-жовтого кольору.

Фармакотера= певтична група. Антиметаболіти. Структурні аналоги фолієвої кислоти.

Код АТХ L01В А04.

Фармакологічні властивості.

Фармакодина= міка.

Пеметрексед Шилпа (пеметрексед) є протипухлинним антифолатним засобом різноспрямованої = дії, внаслідок якої порушуються основні фолатзалежні метаболічні процеси, необхі= дні для реплікації клітин.

Дослідження in vitro продемонстрували, що пеметрексед пригнічує тимідилат= синтетазу (TS), дегідрофолатредуктазу (DHFR) і гліцинамід-рибонуклеотид-формілтрансферазу (GARFT), які є основними фолатзалежними ферментами для біосинтезу тимідину та пуринових нуклеотидів = de novo. Транспорт пеметрекседу до клітини відбувається за рахунок як редукованого переносника фолатів, так і транспортних систем мебранного протеїну, що зв’я= зує фолати. Потрапивши до клітини, пеметрексед швидко трансформується у поліглютаматні форми за допомогою ензиму фолілполіглютаматсинтетази. Поліглютаматні форми кумулюються в клітинах і є навіть більш сильними інгібіторами TS і GARFT. Поліглютамація є процесом, що залежить від = часу та концентрації і відбувається у пухлинних клітинах і меншою мірою – у здор= ових тканинах. Метаболіти поліглютамату мають більш тривалий внутрішньоклітинний період напіввиведення, що призводить до більш тривалої дії препарату у малігнізованих клітинах.

Досліди з клітинною лінією мезотеліоми MSTO-211H продемонстрували синергічні ефекти п= ри комбінуванні пеметрекседу з цисплатином.

Фармакокінетика.

Фармакокінетичні властивості пеметрекседу досліджувалися у 426 онкохв= орих пацієнтів із чисельними поодинокими пухлинами після застосування як монотерапії шляхом 10-хвилинної інфузії у д= озі від 0,2 до 838 мг/м². Пеметрексед має сталий об’єм розподілу, що дорівнює 9 л/м². Дослідження in vitro показали, що приблизно 81 % пеметрекседу зв’язується протеїнами плазми крові. Ступінь ниркової недостатності не впливає на зв’язування. Пеметрексед підлягає обмеженому печінковому метаболізму; 70–90 % введеної д= ози виводиться переважно із сечею в незміненому вигляді протягом 24 годин після застосування. Дослідження in vitro<= /i> показали, що пеметрексед активно виводиться ОАТ3 (транспортер органічних аніонів).

Загальний плазмовий кліренс пеметрекседу становить 91,8 мл/хв, а пері= од напіввиведення з плазми крові – 3,5 години у пацієнтів з нормальною функцією нирок (кліренс креатиніну –            90 мл/хв).

Різниця в кліренсі у пацієнтів помі= рна та становить 19,3 %. Загальний системний вплив пеметрекседу (AUC) та максим= альна концентрація у плазмі крові зростають пропорційно підвищенню дози. Фармакокінетика пеметрекседу є сталою протягом множинних циклів лікування.<= o:p>

На фармакокінетичні властивості пеметрекседу не впливає супутнє застосування цисплатину. Застосування перор= ально добавки фолієвої кислоти та внутрішньом’язове застосування добавки вітаміну= В₁₂ не впливає на фармакокінетику пеметрекседу.

Клінічні характеристики.

Показання.

Злоякісна мезотеліома плеври.<= /o:p>

Пеметрексед Шилпа у комбінації з цисплатином показаний для лікування пацієнтів зі злоякісною нерезектабельною плевральною мезотеліомою.

Недрібноклітинний рак легенів.=

Пеметрексед Шилпа у комбінації з цисплатином показаний для лікування хворих на місцеворозповсюджений або метастатичний недрібноклітинний неплоскоклітинний= рак легенів у першій лінії хіміотерапії.

Пеметрексед Шилпа як монотерапія показаний для підтримувального лікування хворих на місцеворозповсюджений або метастатичний недрібноклітинний неплоскоклітинний= рак легенів, у яких не було прогресування захворювання після хіміотерапії препаратами платини.

Пеметрексед Шилпа як монотерапія показаний для лікування хворих на місцеворозповсюджений або метастатичний недрібноклітинний неплоскоклітинний рак легенів у другій лінії хіміотерапії.

=

Протипоказання.

Підвищена чутливість до діючої речо= вини або до будь-якої з допоміжних речовин препарату.

Період годування груддю.=

Супутнє застосування вакцини проти жовтої гарячки.

Особливі заходи безпеки.

Як і під час роботи з іншими потенційно отруйними протипухлинними агентами, слід приділя= ти велику увагу заходам безпеки при приготуванні та застосуванні розчину пеметрекседу для інфузій. Рекомендується використовувати рукавички. У разі, якщо розчин пеметрекседу потрапив на шкіру, слід негайно промити шкіру водо= ю з милом. Якщо розчин пеметрекседу потрапив на слизову оболонку, її потрібно промити водою. Пеметрексед не спричиняє пухирів. Не існує специфічного анти= доту для усунення крововиливів у результаті застосування пеметрекседу. Було зареєстровано декілька випадків крововиливів, спричинених пеметрекседом, як= і не були віднесені дослідниками до серйозних. Крововиливи потрібно лікувати згі= дно з локальними стандартами.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Пеметрексед виводиться переважно нирками у незміненому вигляді шляхом тубулярної секрец= ії, рідше – шляхом клубочкової фільтрації. Супутнє застосування нефротоксичних препаратів (наприклад, аміноглікозидів, петльових діуретиків, препаратів платини, циклоспорину) може призводити до зниження кліренсу пеметрекседу. Подібні комбінації слід застосовувати з обережністю. За необхідності кліренс креатиніну слід ретельно контролювати.

Супутнє застосування пеметрекседу з інгібіторами OAT3 (органічним аніонним транспортером) (наприклад пробенецид, пеніцилін, інгібітори протонної помпи= ), призводить до зниження кліренсу пеметрекседу. Слід з обережністю комбінуват= и ці лікарські засоби з пеметрекседом.

У пацієнтів= з нормальною функцією нирок (кліренс креатиніну ≥ 80 мл/хв) високі дози нестероїдних протизапальних препаратів (НПЗП), таких як ібупрофен (>1600 мг/добу), та ацетилсаліцилової кислоти (≥ 1,3 г/добу) можуть знижувати виведення пеметрекседу і, таким чином, підвищувати частоту виникнення побіч= них реакцій. Тому слід з обережністю призначати високі дози НПЗП або ацетилсаліцилової кислоти разом із пеметрекседом пацієнтам із нормальною функцією нирок (кліренс креатиніну ≥ 80 мл/хв).

Пацієнтам із нирковою недостатністю легкого та середнього ступеня тяжкості (кліренс креатиніну 45-79 мл/хв) супутньо= го застосування пеметрекседу з НПЗП (наприклад, ібупрофеном) або ацетилсаліцил= овою кислотою у високих дозах слід уникати протягом 2 днів до застосування пеметрекседу, в день його застосування та протягом 2 днів після цього.=

За відсутно= сті даних щодо потенційної взаємодії з НПЗП, які мають тривалий період напіврозпаду, таких як піроксикам або рофекоксиб, супутнє застосування цих препаратів пацієнтам із нирковою недостатністю легкого та середнього ступеня тяжкості слід припинити за 5 днів до застосування пеметрекседу, в день його застосування та протягом 2 днів після цього. Якщо супутнє застосування НПЗП необхідне, слід ретельно контролювати стан пацієнта щодо явищ токсичності, особливо мієлосупресії та шлунково-кишкової токсичності.<= /p>
Пеметрексед піддається незначному метаболізму у печінці. Результати досліджень in vitro з мікросомами печінки люд= ини дають можливість припустити, що пеметрексед клінічно значуще не інгібує клі= ренс препаратів, які метаболізуються за допомогою CYP3A, CYP2D6, CYP2C9 і CYP1A2= .

Взаємодії, притаманні усім цитотоксинам.

Через підвищений ризик тромбоутворення онкохворим часто застосовують антикоагулян= тну терапію. Висока індивідуальна варіабельність коагуляційного статусу протягом хвороби та ймовірність взаємодії між пероральними антикоагулянтами та препа= ратами протипухлинної хіміотерапії вимагають підвищення частоти контролю МНВ (міжнародне нормалізоване відношення), якщо було прийнято рішення про застосування пероральних антикоагулянтів таким пацієнтам.=

Сумісне застосування протипоказане:= вакцина проти жовтої гарячки – чер= ез ризик розвитку летальної генералізованої вакцинної хвороби.

Сумісне застосування не рекомендуєт= ься: живі ослаблені вакцини (крім вакци= ни проти жовтої гарячки, для якої сумісне застосування протипоказане) – через ризик системного, можливо, летального захворювання. Ризик підвищується у ра= зі, якщо пацієнт вже має імуносупресію через наявне захворювання. У такому випа= дку слід використовувати інактивовану вакцину, якщо така існує (поліомієліт). <= o:p>

Особливості застосування.

Пеметрексед може пригнічувати функцію кісткового мозку, що проявляється у вигляді нейтропенії, тромбоцитопенії, анемії (або панцитопенії); мієлосупресія зазв= ичай є токсичністю, яка лімітує дозу. Мієлосупресію у пацієнтів потрібно контролювати протягом лікування. Пеметрексед не слід застосовувати пацієнта= м до повернення абсолютного числа нейтрофілів (ACN) до значення ≥ 1,5х109/л, а числа тромбоцитів – до значення ≥ 100 х10⁹/л. Зменшення = дози в наступних циклах базується на таких показниках, отриманих з попереднього лікування: мінімальне значення ACN, кількість тромбоцитів та максимально си= льні прояви негематологічної токсичності.

Менша загал= ьна токсичність і зниження гематологічної і негематологічної токсичності                    3–4 ступеня, такої як нейтропенія, фебрильна нейтропенія та інфекція з нейтропенією                                 3–4 ступе= ня, спостерігалися, якщо попередньо застосовували фолієву кислоту та вітамін В<= sub>12. Тому пацієнти, які отримують терапію пеметрекседом, повинні затосовувати фолієву кислоту та вітамін В₁₂ із профілактичною метою для зменш= ення токсичності, пов’язаної з терапією.

Реакції з б= оку шкіри спостерігалися у пацієнтів, які не застосовували кортикостероїди. Попереднє лікування дексаметазоном (або еквівалентом) може зменшувати кільк= ість випадків і серйозність шкірних реакцій.

Клінічний досвід застосування препарату пацієнтам із кліренсом креатиніну < 45 мл/хв обмежений, тому таким пацієнтам не слід застосовувати пеметрексед.

Пацієнтам із нирковою недостатністю легкого та середнього ступеня тяжкості рекомендовано уникати прийому НПЗП, таких як ібупрофен та ацетилсаліцилова кислота (> = 1,3 г/добу), протягом 2 днів до застосування пеметрекседу, в день його застосув= ання та протягом 2 днів після цього.

Пацієнтам із нирковою недостатністю легкого та середнього ступеня тяжкості, яким признач= ена терапія пеметрекседом, терапію НПЗП з тривалим періодом напіввиведення потр= ібно припинити за 5 днів до лікування, у день його застосування та протягом 2 дн= ів після введення пеметрекседу.

Серйозні ниркові розлади, у тому числі гостра ниркова недостатність, спостерігалися = як при монотерапії пеметрекседом, так і при застосуванні в комбінації з іншими хіміотерапевтичними агентами. Більшість пацієнтів, у яких виникали такі розлади, мали фактор ризику виникнення ниркових розладів, у тому числі зневоднення, артеріальну гіпертензію або діабет.

У післяреєстраційному періоді були зареєстровані повідомлення про виникнення = нефрогенного нецукрового діабету та некрозу ниркових канальців при застосуванні пеметрек= седу в якості монотерапії або в комбінації з іншими хіміотерапевтичними препарат= ами. Більшість цих побічних ефектів зникли після відміни пеметрекседу. Пацієнтів слід регулярно обстежувати на наявність гострого некрозу канальців, зниження функції нирок та ознак і симптомів нефрогенного нецукрового діабету (наприк= лад, гіпернатріємії).

Вплив на пеметрексед порожнинних рідин, таких як плевральний випіт та асцит, не встановлений повною мірою. У процесі дослідження 2 фази пеметрекседу з учас= тю 31 пацієнта із поодинокими пухлинами зі стабільним рівнем рідини у серозних порожнинах була виявлена відсутність різниці у нормалізованій за дозою концентрації у плазмі крові або кліренсу пеметрекседу порівняно з пацієнтам= и, у яких була відсутня рідина у серозних порожнинах. Таким чином, перед призначенням пеметрекседу пацієнтам зі значним об’ємом порожнинної рідини с= лід розглянути питання про доцільність дренування.

Спостерігал= ося серйозне зневоднення, пов’язане зі шлунково-кишковою токсичністю пеметрексе= ду у комбінації з цисплатином. Тому пацієнти повинні отримати адекватну протиблювальну терапію та відповідну гідратацію до та/або після лікування.<= o:p>

Серйозні кардіоваскулярні випадки, включаючи інфаркт міокарда, та цереброваскулярні порушення нечасто спостерігали у процесі клінічних досліджень пеметрекседу, зазвичай при застосуванні комбінації пеметрекседу з іншими цитотоксичними агентами. Більшість пацієнтів, у яких такі випадки були зареєстровані, мали попередні кардіоваскулярні фактори ризику.

Більшість онкохворих пацієнтів мають імунодепресивний статус, тому сумісне застосуван= ня ослаблених вакцин не рекомендовано.

Пеметрексед може спричинити генетичні порушення. Статево зрілим чоловікам не рекомендує= ться планувати батьківство протягом лікування пеметрекседом та протягом <= span style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso-fareast-f= ont-family: "Times New Roman"'>3 місяців після терапії. Рекомендується використовувати засоби контрацеп= ції або утриматися від статевих контактів. Зважаючи на властивість пеметрекседу спричиняти необоротне безпліддя, чоловікам рекомендується вжити заходів щодо зберігання сперми перед початком лікування.

Жінки, які можуть завагітніти, повинні використовувати ефективні засоби контрацепції протягом лікування пеметрекседом.

Повідомляло= ся про випадки променевого пневмоніту у пацієнтів, які отримували променеву терапію до, під час або після терапії пеметрекседом. Цим пацієнтам слід приділяти особливу увагу та дотримуватися обережності при застосуванні інших радіосенсибілізувальних засобів.

Повідомляли= про випадки «радіаційної пам’яті» у пацієнтів, які отримували лікування у попер= едні тижні або роки.

Лікарський засіб містить приблизно 54 мг натрію на флакон, що відповідає 2,7 % рекомендованого ВООЗ максимального добового споживання 2 г натрію для дорос= лої людини.

Застосування у період вагітності або годування груддю= .

Жінки репродуктивного віку/ Контрацепція.

Пеметрексед може спричинити генетичні порушення. Жінкам репродуктивного віку слід застосовувати ефективні засоби контрацепції під час лікування пеметрекседом= та протягом                      6 міс= яців після завершення лікування.

Статевозріл= им чоловікам рекомендується застосовувати ефективні засоби контрацепції та утримуватися від зачаття дитини під час лікування та протягом 3 місяців піс= ля його завершення.

Вагітність.
Немає даних щодо застосування пеметрекседу вагітним, але, як і інші антиметаболіти, пеметрексед може спричиняти серйозні вроджені дефекти при застосуванні у період вагітності. Дослідження на тваринах виявили репродуктивну токсичність. Не слід застосовувати пеметрексед у період вагітності, крім випадків нагальної потр= еби та після ретельної оцінки користі для вагітної та ризику для плода.

Період годува= ння груддю.

Невідомо, чи проникає пеметрексед у грудне молоко. Не виключено появи побічних реакцій у немовлят, що знаходять= ся на грудному годуванні. Тому слід припинити годування груддю впродовж лікува= ння пеметрекседом.

Фертильність<= /p>
Через те, що лікування пеметрекседом може спричинити необоротне безпліддя, чоловікам рекомендується проконсультуватися щодо зберігання сперми перед початком лікування.

Здатність впливати на швидкість реа= кції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Жодних досліджень щодо впливу препарату на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами не проводилось. Однак повідомляли, що пеметрексед може спричиняти втому, тому пацієнтам слід бути уважними під час керування автомобілем або іншими механізмами.

=

Спосіб застосування та дози. <= /o:p>

Препарат слід застосовувати під наглядом кваліфікованого лікаря з досвідом лікування протипухлинними препаратами.

Застосування комбінації з цисплатином.

Рекомендова= на доза лікарського засобу Пеметрексед Шилпа становить 500 мг/м² площі поверхні тіла у вигляді внутрішньовенної інфузі= ї, що вводиться протягом 10 хвилин у перший день кожного 21-денного циклу. Рекомендована доза цисплатину становить 75 мг/м² площі поверхні тіла у вигляді інфузії, що вводиться протягом 2 годин, приблизно через 30 хвилин після завершення інфузії пеметрекседу у перший день кожного 21-денного циклу. Пацієнт повинен отриму= вати адекватну протиблювальну терапію. Належну гідратацію пацієнта слід проводит= и до або/та після введення цисплатину.

Застосуванн= я як монотерапії.

Для лікуван= ня недрібнокліт= инного раку легенів (НДРЛ) після попередньо проведеної хіміотерапії рекомен= дована доза лікарського засобу Пеметрексед Шилпа становить 500 мг/м² площі поверхні тіла у вигляді внутрішньов= енної інфузії, що вводиться протягом 10 хвилин у перший день кожного 21-денного циклу.

Режим премедикації.

З метою зниження частоти та тяжкості реакцій з боку шкіри слід застосовувати кортикостероїди за день до призначення пеметрекседу, в день його призначенн= я та в день після його введення. Доза кортикостероїду має бути еквівалентна 4 мг дексаметазону перорально
2 рази на добу.

Для зменшен= ня токсичності пацієнтам, які отримують лікування пеметрекседом, необхідно при= значити препарати фолієвої кислоти або мультивітаміни, що містять фолієву кислоту <= span style=3D'mso-spacerun:yes'>                       (350-1000 мкг), що= денно. Протягом семиденного періоду перед першою дозою пеметрекседу слід прийняти = не менше 5 добових доз фолієвої кислоти, прийом фолієвої кислоти слід продовжу= вати протягом усього курсу терапії та протягом 21 дня після введення останньої д= ози пеметрекседу. Пацієнтам також слід застосовувати вітамін В₁₂ внутрішньом’язово 1 раз на добу протягом тижня перед першою дозою пеметрекс= еду та 1 раз через кожні 3 цикли після цього. Наступні ін’єкції вітаміну В_=
12 можна проводити в день введення пеметрекседу.

Моніторинг.=

У пацієнтів, які отримують пеметрексед, перед кожним введенням слід перевіряти показники загального аналізу крові, включаючи диференційовані значення лейкоцитів (WCC) та тромбоцитів. Перед кожним проведенням хіміотерапії слід проводити біохімічний аналіз крові для оцінки функції печінки та нирок. ANC повинна становити ³<= /span> 1,5х10⁹/л, а кількість тромбоцитів – ³ 100х10⁹/л перед проведе= нням будь-якого циклу хіміотерапії.

Кліренс креатиніну повинен становити ≥ 45 мл/хв.

Рівень загального білірубіну повинен не більше ніж в 1,5 раза перевищувати нормаль= ний. Рівень лужної фосфатази (АР), АлАт та АсАт не повинен перевищувати норму бі= льше ніж у 3 рази. Прийнятним вважається перевищення рівня ферментів АР, АлАт та АсАт до 5 разів понад норму за умови наявності пухлини печінки.<= /span>

Модифікація дози.

Модифікація дози перед початком наступного циклу повинна ґрунтуватися на найменших значеннях гематологічних показників або на максимальній негематологічній токсичності після попереднього циклу терапії. Лікування можна припинити з урахуванням достатнього часу для відновлення. Після відновлення пацієнти повинні отримувати терапію відповідно до рекомендацій, наведених у таблицях 1-3, що відповідають застосуванню пеметрекседу як монотерапії або у комбіна= ції з цисплатином.

                                                 =                                                                            =

Таблиця 1

Модифікація дози Пеметрексед Шилпа (комбінована терап= ія або монотерапія) та цисплатину.

Гематологічна токсичність

Показники=

Доза=

Найменше значення ANC < 0,5х10⁹/л та найменше значення тромбоцитів <= /span>³ 50х109/л

75 % попередньої дози (для обох препаратів)

Найменше значення тромбоцитів < 50х10⁹/л без урахування найменшого значення ANC

75 % попередньої дози (для обох препаратів)

Найменше значення тромбоцитів < 50х10⁹/л за наявності кровотечі^=
а, без урахування найменшого значення ANC

50 % попередньої дози (для обох препаратів)

^{а Критерії за версією загальних
критеріїв токсичності Національного інституту раку, США (СТС v2.0; NCI 1998), відповідають визначенню кровотечі ³<=
/span> CTC 2 ступеня.}
=

У разі виникнення у пацієнта ознак негематологічної токсичності (за винятком нейротоксичності) ³ 3 ступеня введення пеметрекседу сл= ід припинити до досягнення нижчих значень або таких значень, які б відповідали= початковим перед початком терапії у цього пацієнта. Продовжувати терапію слід відповід= но до рекомендацій, викладених у таблиці 2.

Таблиця 2

Модифікація дози Пеметрексед Шилпа (комбінована терап= ія або монотерапія) та цисплатину.

Негематологічна токсичність a,b

&nbs= p;

Доза Пеметрексед Шилпа (мг/м²)

Доза цисплатину (мг/м²)

Будь-яка токсичність ступеня 3 або 4, окрім мукозиту

75 % попередньої дози

75 % попередньої дози

Будь-яка діарея, що потребує госпіталізації (незалежно від ступеня), або діарея 3 = або 4 ступеня

75 % попередньої дози

75 % попередньої дози

Мукозит 3= або 4 ступеня

50 % попередньої дози

100 % попередньої дози

^{a Критерії за версією загальних
критеріїв токсичності Національного інституту раку, США (СТС v2.0; NCI 1998).}

^{b Окрім нейротоксичності.}

=

Рекомендова= на модифікація дози Пеметрексед Шилпа та цисплатину у разі нейротоксичності наведена у таблиці 3. При нейротоксичності 3 або 4 ступеня терапію слід припинити.

Таблиця 3

Модифікація дози Пеметрексед Шилпа (комбінована терап= ія або монотерапія) та цисплатину.

Нейротоксичність

Ступінь C= TC^a

Доза Пеметрексед Шилпа (мг/м²)

Доза цисплатину (мг/м²)

0-1<= /o:p>

100 % попередньої дози

100 % попередньої дози

2

100 % попередньої дози

50 % попередньої дози

^{a Критерії за версією загальних
критеріїв токсичності Національного Інституту Раку, США (СТС v2.0; NCI 1998).}

Терапію пеметрекседом слід припинити, якщо у пацієнта спостерігається будь-яка гематологічна або негематологічна токсичність 3 або 4 ступеня після зниженн= я 2 доз, або негайно припинити, якщо спостерігається нейротоксичність 3 або 4 ступеня.

Застосування в особливих групах

Пацієнти літнього віку. У процесі клінічних досліджень не було жодних свідчень про те, що паціє= нти віком від 65 років мають вищий ризик розвитку побічних реакцій, аніж пацієн= ти віком до 65 років. Тому немає необхідності у зниженні доз для пацієнтів літнього віку.

Пацієнти з нирковою недостатністю <= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -fareast-font-family: "Times New Roman";mso-ansi-language:UK'>(при використанні стандартної форму= ли Кокрофта-Гольта або швидкості клубочкової фільтрації (ШКФ), визначеної мето= дом плазмового кліренсу Tc99m-DPTA).= Пеметрексед переважно виводиться нирками у незміненому вигляді. У процесі клінічних досліджень не було необхідності коригувати дози для паціє= нтів із кліренсом креатиніну ≥ 45 мл/хв, окрім рекомендованих для всіх пацієнтів. Кількість пацієнтів із кліренсом креатиніну нижче 45 мл/хв була недостатньою для рекомендацій щодо дозування окремо для цієї групи пацієнті= в. Таким чином, застосування пеметрекседу пацієнтам, у яких кліренс креатиніну становить < 45 мл/хв, не рекомендується.

Пацієнти з печінковою недостатністю. Не встановлено зв’язку між рівнями АсАт, АлАт, загального білірубіну та фармакокінетикою пеметрекседу.= Однак вплив препарату у пацієнтів із порушеннями функції печінки, такими як підвищення рівня білірубіну в > 1= ,5 раза від верхньої межі норми (ВМН) або амінотрансфераз у > 3 рази від ВМН (відсутні метастази у печінці), або у >= 5 разів від ВМН (наявність метастаз у печінці), окремо не вивчали.
Метод застосування.

Застереження щодо приготування та застосування лікарського засобу Пеметрексед Шилпа викладені у розділі «Особ= ливі заходи безпеки». Препарат слід вводити у вигляді внутрішньовенної інфузії протягом 10 хвилин у перший день кожного 21-денного циклу. Рекомендації із розчинення та розведення лікарського засобу Пеметрексед Шилпа наведені нижче.

Рекомендації щодо застосування

1. Слід використовувати відповідну асептичну техніку під час розчинення та подальшо= го розведення пеметрекседу для внутрішньовенної інфузії.

2. Розрахув= ати дозу та необхідну кількість флаконів Пеметрексед Шилпа. Один флакон містить надлишок пеметрекседу для забезпечення отримання дози, що зазначена на маркуванні.

3. Розчинити вміст 500 мг флакона за допомогою 20 мл 0,9 % розчину натрію хлориду для ін’єкцій (без консервантів) для отримання розчину, який містить 25 мг/мл пеметрекседу. Обережно струшувати кожен флакон до повного розчинення ліофілізату. Отриманий розчин повинен бути прозорий, від безбарвного до жов= того або зелено-жовтого кольору без сторонніх включень. рН отриманого розчину становить 6,6-7,8. НЕОБХІДНЕ ПОДАЛЬШЕ РОЗВЕДЕННЯ.

4. Необхідний об’єм отриманого розчину пеметрекседу далі потрібно розвести до 100 мл за допомогою 0,9 % розчину на= трію хлориду (без консервантів) і вводити у вигляді внутрішньовенної інфузії протягом 10 хвилин.

5. Розчин пеметрекседу для інфузій, приготовлений, як описано вище, сумісний з інфузійними пакетами та наборами для введення інфузій із полівінілхлориду та поліолефіну.

6. Препарати для внутрішньовенного введення слід перевіряти візуально для виявлення твер= дих частинок і знебарвлення перед введенням. У разі наявності сторонніх часток розчин не можна застосовувати.

7. Розчин пеметрекседу призначений для індивідуального використання. Невикористаний лікарський засіб або відходи слід знищити відповідно до чинного законодавст= ва.

Діти.

Відсутні релевантні дані щодо застосування пеметрекседу у педіатричній практиці для лікування злоякісної мезотеліоми плеври та недрібноклітинного раку легенів.=

Передозування.

Симптоми. Повідомляли про такі симптоми: нейтропенія, анемія, тромбоцитопе= нія, мукозит, сенсорна полінейропатія та висипання. Передбачувані ускладнення при передозуванні включають пригнічення функції кісткового мозку, що проявляєть= ся як нейтропенія, тромбоцитопенія та анемія. Крім того, можливі інфекції як з гарячкою, так і без неї, діарея та/або мукозит.
Лікування. Якщо є підозра на передозування, необхідно контролю= вати стан пацієнта, проводити відповідний аналіз крові, у разі необхідності призначати симптоматичну терапію. Слід розглянути можливість застосування к= альцію фолінату/фолієвої кислоти.

=

Побічні реакції.

Побічні реа= кції при застосуванні пеметрекседу як монотерапії, так і при комбінованому застосуванні, про які найчастіше повідомляли: супресія кісткового мозку, що проявляється у вигляді анемії, нейтропенії, лейкопенії та тромбоцитопенії, а також шлунково-кишкова токсичність, що проявляється як анорексія, нудота, блювання, діарея, запор, фарингіт, мукозит і стоматит. Інші побічні реакції включають ниркову токсичність, підвищення рівня амінотрансфераз, алопецію, слабкість, дегідратацію, висипання, інфекцію/сепсис, нейропатію. Рідко повідомляли про синдром Стівенса–Джонсона та токсичний епідермальний некрол= із.

У таблиці 4 вказані побічні реакції, незалежно від наявності причинно-наслідкового зв’я= зку, що пов'язані з застосуванням пеметрекседу в якості монотерапії або в комбін= ації з цисплатином, за даними базових реєстраційних досліджень (JMCH, JMEI, JMBD, JMEN і PARAMOUNT) та даних післяреєстраційного періоду.
Побічні реа= кції вказані за системою органів MedDRA. Для визначення частоти використовується наступна класифікація: дуже часто: ≥ 1/10; часто: ≥ 1/100 до &l= t; 1/10; нечасто: ≥ 1/1000 до < 1/100; рідко: ≥ 1/10 000 до < 1/1000; дуже рідко: < 1/10 000) і невідомо (неможливо оцінити на основі наявних даних).

Таблиця 4.

Частота побічних реакцій усіх класів незалежно від на= явності причинно-наслідкового зв’язку

з основних реєстраційних досліджень: JMEI (Пеметрексе= д для ін’єкцій порівнянo

з доцетакселом), JMDB (Пеметрексед для ін’єкцій і цисплатин порівнянo з GEMZAR <= o:p>

і цисплатином), JMCH (Пеметрексед для ін’єкцій плюс цисплатин порівнянo з цисплатином), JMEN і PARAMOUNT (Пеметрексед плюс найкраща підтримувальна те= рапія порівняно

з плацебо плюс найкраща підтримувальна терапія), а та= кож з досвіду післяреєстраційного застосування.

Системи органів

Дуже часто

Часто

Нечасто

Рідко

Дуже рідко

Частота невідома

Інфекції та інвазії

Інфекцій-ний фарингіт^а=

Сепсис^b

Дермо-гіподерміт=

З боку

кровонос-ної та лімфатич-ної систем

Нейтропе-нія, лейкопенія, зниження рівня гемоглобіну

Фебрильна нейтропенія, зниження рівня тромбоцитів

Панцитопе-нія

Аутоімунна гемолітична анем= ія

З боку імунної системи

Підвищена чутливість

Анафілактич-ний шок

З боку обміну речовин та харчування

Зневоднення

З боку нервової системи

Розлад смаку, периферич= на рухова нейропатія,

периферична сенсорна нейропатія,<= /p>
запаморо-чення

Порушення мозкового кровообігу, ішемічний інсульт,<= o:p>

внутрішн= ьо-черепний крововилив

З боку органів зору

Кон’юнкти-віт, сухість очей, посилення сльозотечі, сухий кератокон’-юнктивіт, набряк повік, захворюван-ня поверхні ока<= /o:p>

З боку серця

Серцева недостат-ність,

аритмія

Стенокар-дія, інфаркт міокарда,
ішемічна хвороба серця,

надшлуно= ч-кова аритмія

З боку судин

Перифери= ч-на ішемія^с

З боку дихальної системи, органів грудн= ої клітки та середостін-ня

Легенева емболія,

інтерстиці-альні хвороби легень^bd

З боку шлунково-кишкового тракту

Стоматит, анорексія, блювання,

діарея,

нудота

Диспепсія,

запор,

біль у животі

Ректальн= ий крововилив,

шлунково= -кишкові крововили-ви,

перфорац= ія кишечнику,

езофагіт= ,

колітe

З боку гепатобілі-арної сис= теми

Підвищен= ня рівня аланінаміно-трансферази, підвищення рівня аспартатамі-нотрансфе-раз= и

Гепатит

З боку шкіри та підшкірної клітковини

Висип, відлущу-вання шкіри

Гіперпіг= мен-тація, свербіж,

Мультифо= р-мна еритема,

алопеція= ,

кропив’я= нка

Еритема

Синдром Стівенса – Джонсо-на^b,

токсичний епідер-мальний некроліз^b,

пемфігоя= ^d,

бульозний дерматит,

набутий бульозний епідермо-ліз,

еритема-= тозний набряк^f,

псевдо-ц= елюліт, дерматит,

екзема,<= o:p>

свербіж<= /span>

З боку нирок та сечостате-вої системи

Зменшення кліренсу креатиніну, підвищення рівня креатиніну в крові

Ниркова недостат-ність,

зниження швидкості клубочкової фільтрації

Нефроге-= нний нецукро-вий діабет, некроз ниркових канальців

Загальні= порушення та реакції у місці введення

Слабкість

Пірексія, біль,

набряки, біль у грудях, запалення слизової оболонки=

Дослідже= н-ня

Підвищення рівня гамма-глутаміл-транспепти-дази

Травми, отруєння та ускладнен-ня під час процедур

Променевий езофагіт, променевий пневмоніт

Феномен відкликання

^аЗ нейтропенією та без неї.=

^bУ деяких випадках летальний.=

^cІноді призводить до некрозу кінцівок.

^dЗ дихальною недостатністю.=

^eСпостерігається лише у поєднанні з цисплатином.

^fПереважно нижніх кінцівок.=

АлАт–аланінамінотрансфераза; АсАт–аспартатамінотрансфераза; NCI–Національний інститут раку, США; СТСАЕ – загальні критерії токсичності побічних явищ.

* Критерії частоти: дуже часто – ³ 10 %; часто – > 5 % та < 10 %. У цій таблиці 5= % межа введена для включення всіх симптомів, які розглядалися як пов’язані з пеметрекседом.

** Посилання на критерії Національн= ого інституту раку, США, CTC за лабораторними значеннями для кожного ступеня токсичності (версія 3.0, NCI 2003). Вказана частота повідомлення про яв= ища відповідає вимогам СТСАЕ, версія 3.0.

*** Таблиця інтегрованих побічних реакцій містить об’єднані дані досліджень підтримувал= ьної терапії пеметрекседом JMEN (N=3D663) та PARAMOUNT (N=3D539).

****Узагаль= нений термін, що включає підвищення рівня креатиніну в крові/сироватці крові, зниження рівня клубочкової фільтрації, ниркову недостатність, інші явища з = боку нирок та сечостатевої системи.

Повідомлення про підозрювані побічні реакції

Повідомлення про побічні реак= ції піcля реєстрації лікарського засобу має велике значення. Це дає змогу прово= дити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їхнім законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічн= их реакцій та відсутність ефективності лікарського засобу через автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua.

Термін придатності. 2 роки.=

Відновлений розчин та розчин для інфузій зберігає фізико-хімічну стабільність протягом 24 годин при температурі 2–8 °С.

З мікробіологічної точки зору препарат слід використати негайно. Якщо лікарський засіб не було використано одразу, відповідальність за час та умови зберігання перед застосуванням несе користувач, час зберігання не може перевищувати 24 години при температурі 2= –8 °С.=

Умови зберігання. Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 30 ^оС. Зберігати у недоступному для дітей місці.

Несумісність.

Пеметрексед несумісний із розчинниками, що містять кальцій, наприклад із розчином Рінгера. Дослідження щодо несумісності пеметрекседу відсутні, тому його не можна змішувати з будь-яким іншим препаратом.

Упаковка.

По 100 мг у скляних флаконах, закритих гумовою про= бкою та алюмінієвим ковпачком із фліп-офф компонентом. По одному флакону <= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -ansi-language: UK;mso-fareast-language:RU'>в картонній коробці.

По 500 мг у скляних флаконах, закритих гумовою пробкою та алюмінієвим ковпачко= м із фліп-офф компонентом. По одному флакону в картонній коробці.

Категорія відпуску. За рецептом= .

= Виробник. Шилпа Медікеа Лімітед, Індія.

Місцезнаход= ження виробника та його адреса місця провадження діяльності. Юніт 4, Фармасьютікал Формулейшинс = СЕЗ, Ділянка від S= -20 до S-26, Фарма СЕЗ, TSIIC, Грін Індастріал Парк, Полепаллі, Джадчерла, Махбубнагар, Телангана, 509301, Індія.

Показники=	Доза=
Найменше значення ANC < 0,5х10⁹/л та найменше значення тромбоцитів <= /span>³ 50х109/л	75 % попередньої дози (для обох препаратів)
Найменше значення тромбоцитів < 50х10⁹/л без урахування найменшого значення ANC	75 % попередньої дози (для обох препаратів)
Найменше значення тромбоцитів < 50х10⁹/л за наявності кровотечі^= а, без урахування найменшого значення ANC	50 % попередньої дози (для обох препаратів)

&nbs= p;	Доза Пеметрексед Шилпа (мг/м²)	Доза цисплатину (мг/м²)
Будь-яка токсичність ступеня 3 або 4, окрім мукозиту	75 % попередньої дози	75 % попередньої дози
Будь-яка діарея, що потребує госпіталізації (незалежно від ступеня), або діарея 3 = або 4 ступеня	75 % попередньої дози	75 % попередньої дози
Мукозит 3= або 4 ступеня	50 % попередньої дози	100 % попередньої дози

Ступінь C= TC^a	Доза Пеметрексед Шилпа (мг/м²)	Доза цисплатину (мг/м²)
0-1<= /o:p>	100 % попередньої дози	100 % попередньої дози
2	100 % попередньої дози	50 % попередньої дози

Системи органів	Дуже часто	Часто	Нечасто	Рідко	Дуже рідко	Частота невідома
Інфекції та інвазії	Інфекцій-ний фарингіт^а=	Сепсис^b			Дермо-гіподерміт=
З боку кровонос-ної та лімфатич-ної систем	Нейтропе-нія, лейкопенія, зниження рівня гемоглобіну	Фебрильна нейтропенія, зниження рівня тромбоцитів	Панцитопе-нія	Аутоімунна гемолітична анем= ія
З боку імунної системи		Підвищена чутливість		Анафілактич-ний шок
З боку обміну речовин та харчування		Зневоднення
З боку нервової системи		Розлад смаку, периферич= на рухова нейропатія, периферична сенсорна нейропатія,<= /p> запаморо-чення	Порушення мозкового кровообігу, ішемічний інсульт,<= o:p> внутрішн= ьо-черепний крововилив
З боку органів зору		Кон’юнкти-віт, сухість очей, посилення сльозотечі, сухий кератокон’-юнктивіт, набряк повік, захворюван-ня поверхні ока<= /o:p>
З боку серця		Серцева недостат-ність, аритмія	Стенокар-дія, інфаркт міокарда, ішемічна хвороба серця, надшлуно= ч-кова аритмія
З боку судин			Перифери= ч-на ішемія^с
З боку дихальної системи, органів грудн= ої клітки та середостін-ня			Легенева емболія, інтерстиці-альні хвороби легень^bd
З боку шлунково-кишкового тракту	Стоматит, анорексія, блювання, діарея, нудота	Диспепсія, запор, біль у животі	Ректальн= ий крововилив, шлунково= -кишкові крововили-ви, перфорац= ія кишечнику, езофагіт= , колітe
З боку гепатобілі-арної сис= теми		Підвищен= ня рівня аланінаміно-трансферази, підвищення рівня аспартатамі-нотрансфе-раз= и		Гепатит
З боку шкіри та підшкірної клітковини	Висип, відлущу-вання шкіри	Гіперпіг= мен-тація, свербіж, Мультифо= р-мна еритема, алопеція= , кропив’я= нка		Еритема	Синдром Стівенса – Джонсо-на^b, токсичний епідер-мальний некроліз^b, пемфігоя= ^d, бульозний дерматит, набутий бульозний епідермо-ліз, еритема-= тозний набряк^f, псевдо-ц= елюліт, дерматит, екзема,<= o:p> свербіж<= /span>
З боку нирок та сечостате-вої системи	Зменшення кліренсу креатиніну, підвищення рівня креатиніну в крові	Ниркова недостат-ність, зниження швидкості клубочкової фільтрації				Нефроге-= нний нецукро-вий діабет, некроз ниркових канальців
Загальні= порушення та реакції у місці введення	Слабкість	Пірексія, біль, набряки, біль у грудях, запалення слизової оболонки=
Дослідже= н-ня		Підвищення рівня гамма-глутаміл-транспепти-дази
Травми, отруєння та ускладнен-ня під час процедур			Променевий езофагіт, променевий пневмоніт	Феномен відкликання