MIME-Version: 1.0 Content-Type: multipart/related; boundary="----=_NextPart_01DA7542.C9A954E0" Этот документ представляет собой веб-страницу в одном файле, или файл веб-архива. Если вы видите это сообщение, ваш браузер или редактор не поддерживает файлы веб-архивов. Скачайте браузер, поддерживающий веб-архивы. ------=_NextPart_01DA7542.C9A954E0 Content-Location: file:///C:/680954C5/UA120350101_13DE.htm Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/html; charset="us-ascii"

ІНСТР= УКЦІЯ

для медичного застосуванl= 5;я препарату<= /span>

 

ВОТРІ= ЄНТ™

(VOTRIENT™)=

С = 82;лад:

діюча речовина: пазопаніб;=

1 таблетка містить 200 мг або 400 мг пазопанібу (= 091; формі пазопанібу гідрохлориk= 6;у);

допоміж = 85;і речовини: магнію стеарат, целюлоза мікрокристk= 2;лічна, повідон K30, натрію крохмальглo= 0;колят (тип А); оболонка Opadry White YS-1-7706-G (для таблетки 400 мг= ): гіпромелоk= 9;а, макрогол 400, полісорбат 80, титану діок = 89;ид (Е 171); оболонка Opadry Pink = YS-1-14762-A (для таблетк= 080; 200 мг): гіпромk= 7;лоза, заліза окси = 76; червоний (E 172), макрогол 400, полісорбат 80, титану діоксид (Е 171).=

 

Лікарcьк= 072; форма. Таблетк = 80;, вкриті плівковою оболонкою.=

 =

О = 89;новні фізико-хімі = 95;ні властивостo= 0;:

таблетки пl= 6; 400 мг: біла таблетка, вкрита плівковою оболонкою, к= 072;псулоподіб&= #1085;ої форми з маркуванняl= 4; GS UHL з одного боку;

таблетки пl= 6; 200 мг: ро = 78;ева таблетка, вкрита плівковою оболонкою, капсулоподo= 0;бної форми з маркуванняl= 4; GS JT з одного боку.

 

Фармако = 90;ерапевтичн&#= 1072; група. Антинео = 87;ластичні засоби, інгібітори протеїнкінk= 2;зи, інші інгібітори протеїнкінk= 2;зи.

К = 86;д АТХ L01E X03.

 

Ф = 72;рмакологіч&#= 1085;і властивостo= 0;.

Фармако = 76;инаміка.

В = 86;трієнтТМ є засобом дл= 103; пероральноk= 5;о застосуванl= 5;я, потужним багатомішеl= 5;евим інгібітороl= 4; тирозинкінk= 2;зи (ІТК) рецепторів фактора рос = 90;у ендотелію судин [Vascular Endothelial Growth Factor Receptors, VEGFR]-1, -2 і -3, рецепторів тромбоцитаl= 8;ного фактора росту [Platelet-Derived Growth Factor Recepto= rs, PDGFR]-α і -β та рецептора фактора стовбуровиm= 3; клітин (c-KIT), для яких IC50 препарату становить 10, 30, 47,= 71, 84 та 74 нмоль/мл відповідно. Під час доклінічниm= 3; експерименm= 0;альних досліджень пазопаніб дозозалежнl= 6; інгібував ліганд-інду = 82;оване аутофосфорl= 0;лювання рецепторів VEGF= R-2, c-Kit та PDGFR-β у клітинах. Пі= 076; час досліджень in vivo пазопаніб інгібував VEGF-індуковане VEGFR-2 фосфорилю = 74;ання в легенях тварин, ангіогенез = 91; тварин у різних експерименm= 0;альних моделях та ріст множинних ксенотрансl= 7;лантатів пухлини людини у тварин.

Фармако = 75;еноміка<= /p>

У фармакогенk= 7;тичному метааналізo= 0; даних 31 кліні&= #1095;ного дослідженнn= 3; пазопанібу, який призна = 95;или як монотерапіn= 2; або сумісно = 079; іншими препаратамl= 0;, у 19 % пацієнтів з HLA-B*57:01 алелем та у 10 % пацієнтів без нього спостерігаl= 3;и рівень аланінамінl= 6;трансфераз= 080; (АЛТ), у 5 разів вищий за верхню межу норми (ВМН) (3 ступінь), 133 з 2235 пацієнтів вказаних вище клінічних досліджень мали HLA-B*57:01 алель (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).       

Фармако = 82;інетика.=

Абсорбц = 10;я

П = 10;сля пероральноk= 5;о прийому разової доз = 80; пазопанібу 800 мг пацієнтами = 79; солідними пухлинами Cmax приблизно 19 ± 13 мкг/мл в плазмі кров = 10; досягаєтьсn= 3; в середньом = 91; через 3,5 години (діапазон: 1,0-11,9 годин), а  значення AUC(0-= ∞) становить = приблизно 650 ± 500 мкг×год/мл. Щоденний прийом преп = 72;рату зумовлює зростання AUC(0-= T) в 1,23-4 рази. При збільшенні дози ВотрієнтуТ= М понад 800 мг відповідне зростання AUC та Cmax відсут&#= 1085;є.

С = 80;стемне всмоктуванl= 5;я пазопанібу зростає, якщ= 086; він приймаєтьсn= 3; разом з їжею. Застосуванl= 5;я ВотрієнтуТ= М разом із їже= 102; з високим аб= 086; низьким вмістом жирів зумовлює збільшення його AUC та Cmax приблизно в 2 рази. Тому ВотрієнтТМ= повинен призначатиl= 9;я принаймні з = 72; 1 годину до прийому їжі або через 2 години післ = 03; нього (див. розділ «Спосіб застосуванl= 5;я та дози»).

З = 72;стосування однієї подрібненоo= 1; таблетки пазопанібу 400 мг збільшувалl= 6; AUC(0-72) на 46 % та Cmax приблизно в 2 рази і зменшувало tmax приблизно н = 72; 2 години порівняно з прийомом ці = 83;ої таблетки препарату. Ц= 110; дані свідча = 90;ь про те, що біодоступнo= 0;сть пазопанібу та рівень його абсорбції при пероральноl= 4;у прийомі зростають після застосуванl= 5;я подрібненоo= 1; таблетки порівняно з прийомом ці = 83;ої таблетки препарату. У зв’язку з цим, беручи до уваги так= 077; можливе збільшення всмоктуванl= 5;я препарату, таблетки ВотрієнтуТ= М не потрібно подрібнюваm= 0;и (див. розділ «Спосіб застосуванl= 5;я та дози»).

Розподі = 83;

З = 74;’язування пазопанібу = 79; білками плазми кров = 10; у людини in vivo становило понад 99 % незалежно від концент = 88;ації препарату в крові в межа= 093; діапазону к = 86;нцентрацій 10-100 мкг/мл. Дослідж = 77;ння in vitro показали, щl= 6; пазопаніб є субстратом для глікопр = 86;теїну P (P-gp) та б = 10;лка резистентнl= 6;сті раку молочної залози [Breast Cancer Resistance Protei= n, BCRP].

Метабол = 10;зм

Р = 77;зультати досліджень in vitro продемонстl= 8;ували, що метаболізм пазопанібу опосередкоk= 4;аний переважно CYP3A4 за незначно = 02; участю CYP1A2 та CYP2C8.

Еліміна = 94;ія

П = 72;зопаніб виводиться = 79; організму повільно, з середнім періодом напіввиведk= 7;ння 30,9 години після прийому рекомендовk= 2;ної дози 800 мг. Елімінація препарату відбуваєтьl= 9;я переважно з калом, при цьому виведення препарату нирками становить < 4 % від прийнятої д = 86;зи.

 

Клінічн = 10; характерисm= 0;ики.

П = 86;казання.=

Л = 10;кування місцево розповсюджk= 7;ної та/або метас= 090;атичної нирковокліm= 0;инної карциноми (НКК).

Л = 10;кування пацієнтів з розповсюджk= 7;ною саркомою м’яких тканин, які попередньо отримували хіміотерапo= 0;ю, за винятком пацієнтів з = 10; стромальноn= 2; пухлиною шлунково-ки = 96;кового тракту або ліпосаркомl= 6;ю.

 =

П = 88;отипоказан&#= 1085;я.

Г = 10;перчутливі&#= 1089;ть до будь-яког= 086; з компонент = 10;в препарату.=

 =

В = 79;аємодія з іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій.=

Лікарські засоби, які чинять інгібуючу а = 73;о індукуючу дію на ферменти  цитохрому P450 3A4.

З = 72; даними досліджень in vitro було зроблено припущення, що окисний метаболізм пазопанібу = 91; мікросомах печінки люд = 80;ни опосередкоk= 4;аний переважно ферментом CYP3A4 за незначно = 11; участі CYP1A2 та CYP2C8. У зв’язку з ц&#= 1080;м інгібітори та індуктор = 80; CYP3A4 можуть змінювати метаболізм пазопанібу.

Інгіб= ітори CYP3A4, P-gp, BCRP: пазопаніб = 108; субстратом для CYP3A4, P-gp та BCRP. <= span style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso-fareast-f= ont-family: "Times New Roman";mso-ansi-language:UK'> 

В результаті одночасногl= 6; застосуванl= 5;я пазопанібу (400 мг 1 раз на добу) з сильним CYP3A4 та P-gp інгібітороl= 4; кетоконазоl= 3;ом (400 мг 1 раз на добу) протяг= 086;м 5 днів поспіль збільшуютьl= 9;я середні значення AUC(0-24) та Сmax пазопанібу на 66 % та 45 %&nb= sp; відповіднl= 6; у порівнянн = 10; із застосуванl= 5;ям пазопанібу (400 мг 1 раз на добу протягом 7 днів) окремо. A= UC та Сmax пазопанібу збільшуютьl= 9;я меншою міро = 02; пропорційнl= 6; збільшенню дози у межах від 50 мг до 2000 мг. Тому в результаті зменшення дози пазопа = 85;ібу до 400 мг 1 раз нk= 2; добу у присутностo= 0; сильного CYP3A4 інгібітора = 91; більшості пацієнтів системна експозиція пазопанібу буде подібн = 72; до такої, що с&= #1087;остерігаєт= ;ься після застосуванl= 5;я 800 мг пазопані= бу 1 раз на добу окремо. Одна= 082; у деяких пацієнтів системна експозиція пазопанібу буде вищою з= 072; ту, що спостерігаn= 8;ться при застосуванl= 5;і 800 мг пазопанібу окремо.

О = 76;ночасне застосуванl= 5;я із Вотрієнтом= ТМ інших сильних інгібіторіk= 4; CYP3A4  (наприклад таких, як ітраконазоl= 3;, кларитроміm= 4;ин, атазанавір, індинавір, нефазодон, нельфінавіl= 8;, ритонавір, саквінавір, телітроміцl= 0;н, вориконазоl= 3;) може збільшуватl= 0; концентрацo= 0;ю пазопанібу. Грейпфрутоk= 4;ий сік також мо= 078;е зумовлюватl= 0; підвищення концентрацo= 0;й пазопанібу = 91; плазмі кров = 10;. Одночасне застосуванl= 5;я з потужними інгібітораl= 4;и P-gp або BCRP може також змінити експозицію та розподіл пазопанібу, включаючи розподіл у відділах центральноo= 1; нервової системи.

П = 88;изначення 1500 мг лапатинібу, що є субстра= 090;ом та слабким інгібітороl= 4; CYP3A4, BCRP та     P-gp р = 72;зом із 800 мг ВотрієнтуТ= М зумовило підвищення рівнів AUC(0-24) і Cmax пазопанібу приблизно н = 72; 50-60 % порівняно із застосув = 72;нням лише 800 мг ВотрієнтуТ= М. Одночасне застосуванl= 5;я ВотрієнтуТ= М та інгібітору CYP3= A4, переносникo= 0;в BCRP та P-gp, такого як лапатиніб, призводить до збільшен = 85;я концентрацo= 0;й пазопанібу = 91; плазмі кров = 10;.

С = 83;ід уникати сумісного застосуванl= 5;я пазопанібу = 79; сильними інгібітораl= 4;и CYP3A4. Якщо немає клінічно прийнятної альтернатиk= 4;и сильному інгібітору CYP3= A4 слід зменшувати дозу пазопа = 85;ібу до 400 мг на добm= 1; під час їх сумісного застосуванl= 5;я (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»). У разі появи побічних ре = 72;кцій, пов’язаних із застосуванl= 5;ям препарату, слід далі зменшувати дозу препарату.=

К = 86;мбінацій препарату і = 79; сильними інгібітораl= 4;и P-gp або BCRP слід уникати, або в таких випа= 076;ках рекомендовk= 2;но підбирати для супутнь = 86;ї терапії альтернатиk= 4;ні лікарські засоби – з відсутньою або мінімальноn= 2; здатністю інгібувати P-gp або BCRP.

І = 85;дуктори CYP3A4, P-gp, BCRP

І = 85;дуктори CYP3A4, такі як рифампіцин, можуть зниж = 91;вати концентрацo= 0;ю пазопанібу = 74; плазмі кров = 10;. Одночасне застосуванl= 5;я пазопанібу = 79; потужними індукторамl= 0; P-gp або BCRP може змінити експозицію та розподіл пазопанібу, включаючи розподіл у відділах центральноo= 1; нервової системи. <= /span>Реком= ендовано підбирати для супутньої т = 77;рапії альтернатиk= 4;ні лікарські засоби – з відсутньою або мінімальноn= 2; індукуючою = 76;ією на цей фермент.

В = 87;лив Вотрієнту= 058;М н= ;а інші лікарські засоби

Д = 86;слідження in vitro з печінковимl= 0; мікросомамl= 0; людини показали, що пазопаніб інгібує CYP-ферменти 1A2, 3A4, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 та 2E1. Під ча = 89; дослідженнn= 3; in vitro з кількісним визначенняl= 4; прегнан-Х-ре= 094;ептору [Pregnane X Receptor, PXR] людини було продемонстl= 8;овано потенційну індукуючу дію препарату н = 72; CYP3A4 людини. Клінічні фармакологo= 0;чні дослідженнn= 3;, в яких ВотрієнтТМ= призначавсn= 3; по 800 мг 1 раз на добу, показали, що ВотрієнтТМ= не має клінічно значущого впливу на фармакокінk= 7;тику кофеїну (маркерний субстрат CYP1A2), варфарину (маркерний субстрат CYP2C9) або омепраз = 86;лу (маркерний субстрат CYP2C19) в онкологічнl= 0;х пацієнтів. ВотрієнтТМ= зумовлює збільшення середньої AUC та Cmax мідазоламу (маркерний субстрат CYP3A4) приблизно н = 72; 30 %, а також підвищення на 33-64 % співвідношk= 7;ння концентрацo= 0;ї декстрометl= 6;рфану до концентр = 72;ції його активного метаболіту декстрорфаl= 5;у у сечі після пероральноk= 5;о прийому декстрометl= 6;рфану (маркерний субстрат CYP2D6). Комбінованk= 7; застосуванl= 5;я ВотрієнтуТ= М по 800 мг 1 раз на добу та паклітаксеl= 3;у (субстрат CYP3A4 т= 072; CYP2C8) 80 мг/м2 1 раз на тиждень призводить до підвищення AUC = та Cmax паклітаксеl= 3;у в середньом = 91; на 26 % та 31 % відповідно.<= o:p>

П = 72;зопаніб слід з обережністn= 2; застосовувk= 2;ти одночасно з іншими пероральниl= 4;и субстратамl= 0; BCRP та P-gp, враховуючи його інгібіторнl= 0;й вплив на ці білки.

Д = 86;слідження in vitro також продемонстl= 8;ували, що пазопані = 73; є потенційн = 80;м інгібітороl= 4; транспортнl= 0;х білків UGT1A1 та OATP1B1. Пазопаніб може збільшуватl= 0; концентрацo= 0;ю лікарських засобів, які елімінуютьl= 9;я переважно завдяки UGT1A1 та OATP1B1.

Сумісне застосуванl= 5;я ВотрієнтуТ= М та симвастатиl= 5;у

С = 91;місне застосуванl= 5;я ВотрієнтуТ= М та симвастатиl= 5;у збільшує частоту підвищення рівня АЛТ. Під час клінічних досліджень монотерапіo= 1; Вотрієнтом= ТМ збільшення рівня АЛТ у 3 рази вище ВМ= 053; спостерігаl= 3;ось у 126 із 895 пацієнтів (14 %), які не прийм= 072;ли статини, порівняно з 11 із 41 пацієнта = (27 %), які супутнь= о приймали симвастатиl= 5;. Якщо у хворо= 075;о, який як супутній препарат приймає сим = 74;астатин, виникне збільшення рівня АЛТ, сл&#= 1110;д керуватися рекомендацo= 0;ями з дозування ВотрієнтуТ= М та припинит = 80; застосуванl= 5;я симвастатиl= 5;у (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»). Слід з обережністn= 2; застосовувk= 2;ти ВотрієнтТМ= з іншими статинами, оскільки даних стосо = 74;но оцінки ризику для таких комбінацій недостатньl= 6;.

В = 87;лив їжі на В = 86;трієнтТМ

З = 72;стосування ВотрієнтуТ= М разом із їже= 102; з високим аб= 086; низьким вмістом жирів зумовлює збільшення його AUC та Cmax приблизно в 2 рази. Через це ВотрієнтТМ повинен призначатиl= 9;я принаймні з = 72; 1 годину до прийому їжі або через 2 години післ = 03; нього (див. розділ «Спосіб застосуванl= 5;я та дози»).

Лікарсь = 82;і засоби, що впливають н = 72; рН шлунка=

С = 91;місне застосуванl= 5;я пазопанібу = 79; езомепразоl= 3;ом зменшує біодоступнo= 0;сть пазопанібу приблизно н = 72; 40 % (AUC та Cmax), тому слід уникат = 80; застосуванl= 5;я пазопанібу разом з лікарськимl= 0; засобами, що підвищують рН шлунка. У разі необхідносm= 0;і сумісного застосуванl= 5;я з інгібітороl= 4; протонного насоса рекомендуєm= 0;ься дозу пазопанібу приймати 1 раз на день без їжі ввечері раз = 86;м з інгібітороl= 4; протонного насоса. У разі необхі = 76;ності сумісного застосуванl= 5;я з антагоніс = 90;ом
Н2-рецептор= ;а рекомендуєm= 0;ься дозу пазопанібу приймати бе = 79; їжі хоча б за 2 години до аб= 086; через 10 годин після прийому антагоністk= 2; Н2-рецептор= ;а. Пазопаніб слід приймати хоча б за 1 годину до аб= 086; через 2 години післ = 03; прийому короткодіюm= 5;их антацидів.=

 

О = 89;обливості застосуванl= 5;я.

Впли= ;в на печінку.

П = 86;відомлялос&#= 1103; про випадки розвитку печінкової недостатноl= 9;ті (в тому числі летальні) на тлі застосуванl= 5;я ВотрієнтуТ= М. У клінічних дослідженнn= 3;х з Вотрієнто = 84;ТМ на тлі його прийому спостерігаl= 3;ося підвищення сироватковl= 0;х рівнів трансамінаk= 9; (АЛТ, аспартатамo= 0;нотрансфер= 072;зи [АСТ]) та білір= убіну (див. розділ «Побічні реакції»). У більшості випадків повідомлялl= 6;ся про ізольов = 72;не збільшення рівнів АЛТ т= 072; АСТ без супутнього підвищення рівнів лужної фосф = 72;тази або білірубіну. = 059; пацієнтів віком понад 60 років більший ризик помір = 85;ого (АЛТ > 3 ВМН) або значного (АЛ= 058; > 8 ВМН) підвищ= 077;ння АЛТ. Пацієнти, що є носіями HLA-B*57:01 алеля, також мають більший ризик підвищень р = 10;вня АЛТ, пов’язаногl= 6; із застосуванl= 5;ям ВотрієнтуТ= М. Слід контролюваm= 0;и функцію печінки у всіх пацієн = 90;ів, що отримуют = 00; лікування Вотрієнтом= ТМ незалежно від їх генотипу аб = 86; віку.

Н = 77;обхідно визначати сироватковl= 0;й вміст печін = 82;ових ферментів перед початком лі = 82;ування Вотрієнтом= ТМ та на 3, 5, 7 та 9 тижні лікування препаратом. Потім контроль слід проводити н = 72; 3-ому та 4-ому місяці лікування і додатково з = 72; клінічними показаннямl= 0;. Після 4 місяця тера = 87;ії  слід продовжуваm= 0;и періодичниl= 1; контроль рівня печінкових ферментів, в= 088;аховуючі клінічні показання.=

Д = 83;я пацієнтів з вихідними (д= 086; початку лік = 91;вання препаратом) рівнями загального білірубіну X= 04; 1,5 ВМН та АСТ і АЛТ ≤  2 ВМН слід дотримуватl= 0;ся таких рекомендацo= 0;й.

П = 72;цієнти з ізольованиl= 4; підвищенняl= 4; рівня АЛТ в діапазоні між 3 ВМН та 8 ВМН можуть продовжуваm= 0;и лікування Вотрієнтом= ТМ за умов щотижневогl= 6; контролю стану печін = 82;ової функції, пок= 080; рівень АЛТ н= 077; знизиться д = 86; 1 ступеня або н= 077; повернетьсn= 3; до вихідног = 86; рівня.

П = 72;цієнти з АЛТ > 8 ВМН мають припинити прийом ВотрієнтуТ= М, поки рівень цього показника н = 77; знизиться д = 86; 1 ступеня або н= 077; повернетьсn= 3; до вихідног = 86; рівня. Якщо потенційні переваги повторного призначеннn= 3; ВотрієнтуТ= М розцінені я = 82; такі, що переважуютn= 0; ризик гепат = 86;токсичност&#= 1110; препарату, можна знову = 088;озпочати лікування Вотрієнтом= ТМ у меншій доз= 110;
(400 мг 1 раз на добу), визначаючи при цьому сироватковo= 0; рівні печінкових ферментів щотижня протягом 8 тижнів (див. розділ «Спосіб застосуванl= 5;я та дози»). Якщо після повторного призначеннn= 3; ВотрієнтуТ= М знову спостерігаn= 8;ться підвищення рівня АЛТ > 3 ВМН, слід остаточно відмінити препарат.=

Я = 82;що підвищення рівня АЛТ > 3 ВМН спостерігаn= 8;ться одночасно з підвищенняl= 4; рівня білір = 91;біну > 2 ВМН, потрібно остаточно відмінити ВотрієнтТМ= . У таких пацієнтів необхідно проводити м = 86;ніторинг рівнів цих показників, поки останн = 10; не знизятьс = 03; до 1 ступеня а = 73;о не повернутьсn= 3; до вихідних значень. Пазопаніб є інгібітороl= 4; UGT1A1. У пацієнті= 074; із синдромо = 84; Жильберта н = 72; тлі прийому цього препа = 88;ату може розвинутисn= 3; легка непряма (нез= 074;’язана) гіпербілірm= 1;бінемія. Ведення пац = 10;єнтів, які мають лише легку непряму гіп = 77;рбілірубін&#= 1077;мію, раніше діагностовk= 2;ний або підозрю = 74;аний синдром Жильбера та підвищення = 88;івня АЛТ > 3 ВМН, слід здійснюватl= 0; відповідно до рекомендацo= 0;й, що приводилисn= 3; для випадкі = 74; ізольованоk= 5;о підвищення рівня АЛТ. 

С = 91;місне застосуванl= 5;я ВотрієнтуТ= М та симвастатиl= 5;у збільшує ризик підвищення рівня АЛТ (див. розділ «Взаємодія = 79; іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій») = 110; повинно здійснюватl= 0;ся обережно і з ретельним спостережеl= 5;ням.

О = 82;рім рекомендацo= 0;й, що пацієнта = 84; з незначним = 80; змінами печінкових проб (визнач= 072;ється як підвищення рівня АЛТ пр= 080; нормальномm= 1; рівні білірубіну або як підви= 097;ення рівня білірубіну = 74; 1,5 раза вище ВМН незалеж = 85;о від рівня АЛ= 058;) слід призначати 800 мг Вотрієнт = 91;ТМ 1 раз на день та хворим з помірною печінковою недостатніl= 9;тю (рівень білірубіну перевищує в 1,5= -3 раза ВМН нез= 072;лежно від рівня АЛ= 058;) слід зменшувати початкову дозу до 200 мг нk= 2; день, подальших рекомендацo= 0;й щодо модифі = 82;ації дози з огляд= 091; на результати печінкових тестів для хворих з уже існуючою печінковою недостатніl= 9;тю поки що не розроблено. = 055;азопаніб не рекомендуєm= 0;ься пацієнтам з = 090;яжким порушенням функції печінки (заг= 072;льний білірубін більш ніж у 3 рази вищий з= 072; ВМН незалеж = 85;о від рівня АЛТ) (д&= #1080;в. розділ «Спосіб застосуванl= 5;я та дози»).

Арте= ;ріальна гіпертензіn= 3;.

П = 10;д час клінічних досліджень пазопанібу = 89;постерігал&#= 1080;ся випадки артеріальнl= 6;ї гіпертензіo= 1;, включаючи гіпертонічl= 5;і кризи. Артер= 110;альний тиск має бут= 080; добре контрольовk= 2;ним ще до початк= 091; лікування пазопанібоl= 4;. У пацієнтів потрібно контролюваm= 0;и рівень артеріальнl= 6;го тиску на самому початку лік = 91;вання (не пізніше ніж за тиждень після почат = 82;у лікування Вотрієнтом= ТМ) і потім з частотою, необхідною для забезпе = 95;ення контролю за артеріальнl= 0;м тиском кров = 10; та швидко призначати стандартну антигіпертk= 7;нзивну терапію у комбінації зі зниження = 84; дози або перервою у лікуванні Вотрієнтом= ТМ відповідно до клінічного стану хворого (див. розділи «Спосіб застосуванl= 5;я та дози» та «Побічні  реакції»). Артеріальнk= 2; гіпертензіn= 3; (рівень систолічноk= 5;о тиску крові = 805; 150 або діастолічнl= 6;го ≥ 1= 00 мм рт.ст) на тлі лікування Вотрієнтом= ТМ розвиваєтьl= 9;я у ранні строки (у приблизно у 40 % випадків вона розвиваєтьl= 9;я до 9 доби, у при= ;близно 90 % випадків – m= 1; перші 18 тижнів). ВотрієнтТМ= необхідно відмінити, якщо є ознак= 080; гіпертонічl= 5;ого кризу або артеріальнk= 2; гіпертензіn= 3; тяжка і при цьому персистує, незважаючи на антигіпертk= 7;нзивну терапію і зн= 080;ження дози ВотрієнтуТ= М.

Синдром задньої оберненої енцефалопаm= 0;ії/ задньої оберненої лейкоенцефk= 2;лопатії.<= /p>

П = 10;д час застосуванl= 5;я ВотрієнтуТ= М повідомлялl= 6;сь про випадки синдрому задньої оберненої енцефалопаm= 0;ії/ задньої обе = 88;неної лейкоенцефk= 2;лопатії. Синдром мож = 77; проявлятис&= #1103; головним болем, артеріальнl= 6;ю гіпертензіn= 8;ю, судомами, летаргією, сплутаністn= 2; свідомості, сліпотою та іншими розл = 72;дами зору та неврологічl= 5;ими порушеннямl= 0; і може мати летальний наслідок. У разі виникн = 77;ння цього синдрому лікування Вотрієнтом= ТМ слід припинити назавжди.=

Інтерсm= 0;иційне захворюванl= 5;я легенів (ІЗЛ)/&= #1087;невмоніт

Щодо ІЗЛ, якk= 7; може бути зі смертельниl= 4; наслідком, було повідомленl= 5;я про розвито = 82; ІЗЛ, що пов’язано з пазопанібоl= 4; (див. розділ «Побічні реакції»). Слід встановити пильний наг = 83;яд за пацієнтами = 79; індикативнl= 0;ми симптомами щодо ІЗЛ/пневмон = 10;ту та припинит = 80; лікування пазопанібоl= 4; пацієнтів, в яких встано = 74;лений розвиток ІЗ = 51; або пневмоніту.

Порушен = 85;я функції серця / серцева недостатніl= 9;ть

Слід оцінити співвідношk= 7;ння ризиків та к= 086;ристі лікування пазопанібоl= 4; перед почат = 82;ом терапії у пацієнтів, у яких в анамнезі сп = 86;стерігалис&#= 1100; порушення функції серця. Безпе= 082;а та фармакокінk= 7;тика пазопанібу = 91; пацієнтів з помірною або тяжкою серцевою не = 76;остатністю або у пацієнтів з фракцією ви = 82;иду лівого шлуночка нижче нормальногl= 6; рівня не досліджуваl= 3;ись.

У клінічних дослідженнn= 3;х з пазопанібоl= 4; спостерігаl= 3;ись випадки порушення функції серця, такі як застійна серцева недостатніl= 9;ть та зменшенн = 03; фракції викиду лівого шлун = 86;чка. В рандомізовk= 2;ному клінічному = 76;ослідженні лікування хворих на нирковокліm= 0;инну карциному пазопанібоl= 4; в порівнянн = 10; з сунітинібоl= 4;, у пацієнтів, які мали кон= 090;роль за фракцією викиду лівого шлуночка з початку та протягом дослідженнn= 3;, порушення функції міокарда спостерігаl= 3;и у 13 % (47/362) пацієнт = 10;в групи пазопанібу, = 074; порівнянні = 79; 11% (42/369) пацієнтів групи сунітинібу. Застійна серцева недостатніl= 9;ть спостерігаl= 3;ася у 0,5 % пацієнтіk= 4; у кожній групі пацієнтів. Застійна се = 88;цева недостатніl= 9;ть спостерігаl= 3;ася у 3 з 240 пацієнтів (1 %) m= 1; ході клінічних досліджень = 30;ІІ фази хворих на саркому м’яких тканин. У цьо&#= 1084;у дослідженнo= 0; зменшення фракції вик = 80;ду лівого шлуночка у суб’єктів дослідженнn= 3;, які проходили вимірюваннn= 3; на початку т= 072; в процесі лікування, спостерігаl= 3;ось у 11 % (15/140) у групі, що отримувала ВотрієнтТМ= , порівняно з 3 % (1/39) у групі, що отримувала плацебо.

Факт&= #1086;ри ризику=

13 з 15 суб’єктів у групі пазопанібу під час досл= 110;дження фази ІІІ при СМТ мали супутню гіп = 77;ртензію, що могло посилити серцеву дис = 92;ункцію у пацієнтів групи ризик = 91; внаслідок збільшення серцевого постнавантk= 2;ження. 99 % пацієнтів (243/2= 46), які брали участь у дослідженнo= 0; фази ІІІ при СМТ, включаючи 15 суб’єктів, о= 090;римували антрацикліl= 5;. Попередня терапія антрацикліl= 5;ами може бути фактором ри = 79;ику серцевої дисфункції.

Р = 77;зультати

4 з 15 суб’єктів повністю одужали (у межах 5 % від вихідного рівня), а 5 одужали частково (у межах норми, але на > 5 % нижче вихідного рівня). Один суб’єкт не одужав, а щодо інших 5 суб’єктів дані спостережеl= 5;ня були недоступні.

Л = 10;кування

У пацієнтів з = 10; значним зниженням ф = 88;акції викиду лівого шлуночка (ФВ= 051;Ш) перериваннn= 3; застосуванl= 5;я та/або зниже= 085;ня дози пазопанібу слід поєднувати = 79; лікуванням гіпертензіo= 1; (якщо вона присутня, див. попередженl= 5;я про гіпертензіn= 2; вище) відпов= 110;дно до клінічни = 93; показань.=

Подовже = 85;ня інтервалу QT і поліморфна шлуночкова тахікардія типу «пірует» (torsade de pointe= s).

Під час клінічних досліджень щодо вивчен = 85;я В = 86;трієнтуТМ були випадк = 80; подовження інтервалу QT і розвитку torsade de pointes на тлі прийому препарату (див. розділ «Побічні реакції»). &#= 1042;отрієнтТМ слід застосовувk= 2;ти з обережністn= 2; пацієнтам, які мали подовження інтервалу QT  в анамнезі, як= 110; приймають протиаритмo= 0;чні препарати або інші лікарські засоби, що мо&#= 1078;уть бути потенційноn= 2; причиною подовження інтервалу QT, або які мают= 100; значущі сер = 94;ево-судинні захворюванl= 5;я. При застосуванl= 5;і Вотрієнту= ТМ рекомендовk= 2;но зробити еле = 82;трокардіог&#= 1088;аму перед початком лікування і повторюватl= 0; її періодично протягом терапії та підтримуваm= 0;и рівні електролітo= 0;в (кальцію, магнію, калію) в межах норма = 83;ьного діапазону значень цих показників.

Артеріа = 83;ьний тромбоз.

Під час клінічних досліджень щодо вивчен = 85;я В = 86;трієнтуТМ спостерігаl= 3;ися випадки розвитку інфаркту міокарда, ішемії міокарда,  стено= ;кардії, ішемічного інсульту та транзиторнl= 0;х ішемічних атак на тлі прийому препарату (див. розділ «Побічні реакції»). Мали місце летальні випадки в результаті = 94;их ускладнень. ВотрієнтТ= 052; слід застосовувk= 2;ти з обережністn= 2; пацієнтам, які мають підвищений ризик тромботичнl= 0;х явищ або мал= 080; такі явища в анамнезі. Па= 079;опаніб не вивчали для лікування пацієнтів, які мали тромботичнo= 0; явища за поп= 077;редні 6 місяців. Рішення про призначеннn= 3; лікування цим препаратом має ґрунтуватиl= 9;я на оцінці співвідношk= 7;ння користь/риз = 80;к для кожного окремого пацієнта.=

Венl= 6;зна тромбоембоl= 3;ія.

П = 10;д час клінічних досліджень дії Вотрієн = 90;уТМ спостерігаl= 3;ися випадки розвитку венозної тромбоембоl= 3;ії, включаючи венозний тр = 86;мбоз та летальні випадки тромбоембоl= 3;ії легеневої артерії. Частота цих випадків у г= 088;упі пацієнтів і = 79; карциномою м’яких ткан = 80;н була вищою (5 %), ніж у групі з нирковокліm= 0;инною карциномою (2 %= ).

Тромбот = 80;чна мікроангіоl= 7;атія.

Повідомляl= 3;ось про випадки тромботичнl= 6;ї мікроангіоl= 7;атії у ході клінічних досліджень застосуванl= 5;я ВотрієнтуТ= М як монотерапіo= 1;, у комбінаці = 11; з бевацизум = 72;бом та у комбінації = 79; топотеканоl= 4; (див. розділ «Побічні реакції»). У разі виникнення = 91; хворого тромботичнl= 6;ї мікроангіоl= 7;атії лікування Вотрієнтом= ТМ слід припинити назавжди. Після припинення лікування Вотрієнтом= ТМ спостерігаk= 4;ся зворотний розвиток ефекту від тромботичнl= 6;ї мікроангіоl= 7;атії. ВотрієнтТМ= не призначениl= 1; для лікування у комбінації = 79; іншими лікарськимl= 0; засобами.=

Гемо= ;рагічні ускладненнn= 3;.

З = 72; даними клінічних досліджень, щодо вивчен = 85;я ВотрієнтуТ= М повідомлялl= 6;ся про випадки появи геморагічнl= 0;х ускладнень на тлі прийому препарату (див. розділ «Побічні реакції»). Мали місце летальні наслідки у результаті геморагічнl= 0;х ускладнень. ВотрієнтТМ= не вивчався = 091; пацієнтів, які в анамнезі ма = 83;и епізоди кровохаркаl= 5;ня, внутрішньоm= 5;ерепні крововиливl= 0; або клінічн = 86; значущі шлу = 85;ково-кишков&= #1110; кровотечі протягом попередніх 6 місяців. ВотрієнтТМ= слід застосовувk= 2;ти з обережністn= 2; пацієнтам, які мають суттєвий ризик гемор = 72;гічних явищ.

Анев&= #1088;изми та розшаруванl= 5;я артерій

Заст&= #1086;сування інгібіторіk= 4; VEGF у пацієнтів з артеріаль = 85;ою гіпертензіn= 8;ю або без неї може сприят = 80; утворенню аневризм та/або розша= 088;уванню артерій. Пер= 096; ніж застосовувk= 2;ти пазопаl= 5;іб, цей ризик слід ретельно розглянути = 91; пацієнтів з такими факторами ризику, як артеріальнk= 2; гіпертензіn= 3; або аневризма в анамнезі.=

 =

Перф= ;орації та фістули шлунково-ки = 96;кового тракту (ШКТ).

П = 10;д час клінічних досліджень щодо вивчен = 85;я ВотрієнтуТ= М були випадк = 80; перфорацій та утворенн = 03; фістул ШКТ н= 072; тлі прийому препарату (див. розділ «Побічні реакції»). Мали місце летальні випадки після перфо = 88;ацій. ВотрієнтТМ= слід застосовувk= 2;ти з обережністn= 2; пацієнтам, які мають ризик виникнення перфорацій та утворенн = 03; фістул ШКТ.

Заго= ;єння ран.

Д = 86;слідження щодо вивчення впливу ВотрієнтуТ= М на загоєння ран відсутн = 10;. Оскільки інгібітори фактора росту ендотелію судин можут = 00; погіршуватl= 0; процес загоєння ра = 85;, терапію Вотрієнтом= ТМ слід припинити принаймні з = 72; 7 днів до запланованl= 6;го хірургічноk= 5;о втручання. Рішення про відновленнn= 3; терапії Вотрієнтом= ТМ має ґрунтуватиl= 9;я на клінічні = 81; оцінці, яка с&#= 1074;ідчитиме про адекватне загоєння операційноo= 1; рани. ВотрієнтТМ= необхідно відмінити пацієнтам і = 79; відкритими ранами.

Гіпо= ;тиреоїз.

П = 10;д час клінічних досліджень щодо вивчен = 85;я ВотрієнтуТ= М були випадк = 80; розвитку гіпотиреоїk= 9;у на тлі прийому препарату (див. розділ «Побічні реакції»). Рекомендовk= 2;ний проактивниl= 1; (упереджуюч = 80;й) моніторинг функції щитовидної залози.

Прот= ;еїнурія.

З = 72; даними клінічних досліджень щодо вивчен = 85;я ВотрієнтуТ= М повідомлялl= 6;ся про випадки появи протеїнуріo= 1; на тлі прийому препарату (див. розділ «Побічні реакції»). Рекомендовk= 2;но робити аналіз сечі до початку лікування т = 72; періодично під час тера= 087;ії, а також контролюваm= 0;и можливе посилення вже існуючо = 11; протеїнуріo= 1;. ВотрієнтТМ= слід відмінити, якщо у пацієнта розвиваєтьl= 9;я нефротичниl= 1; синдром.

Синдром лізису пухлин (СЛП)

В = 80;никнення СЛП, включаючи летальні випадки, бул= 086; пов’язано і = 79; застосуванl= 5;ям пазопанібу (див. розділ «Побічні реакції»). Пацієнти з підвищеним ризиком розвитку СЛ = 55; – це пацієнт= 080; зі швидкозросm= 0;аючими пухлинами, високим пухлинним навантаженl= 5;ям, порушенням функції нирок або зневодненнn= 3;м. Перед початком застосуванl= 5;я ВотрієнтуТ= М слід розглянути запобіжні заходи, такі як лікуванн = 03; високого рівня сечової кислоти та внутрішньоk= 4;енна гідратація. Пацієнти групи ризик = 91; повинні перебувати під ретельн = 80;м наглядом і лікуватися відповідно до клінічни = 93; показань.=

Пневмот = 86;ракс.

У клінічних дослідженнn= 3;х із залученням = 87;ацієнтів із розповсюджk= 7;ною саркомою м’ = 03;ких тканин повідомлялl= 6;сь про випадки пневмотораl= 2;су (див. розділ «Побічні реакції»). Пі&#= 1076; час лікування пазопанібоl= 4; пацієнтів с = 83;ід ретельно обстежуватl= 0; на наявніст = 00; ознак та симптомів пневмотораl= 2;су. 

Інфекці = 11;.

П = 86;відомлялос&#= 1100; про випадки серйозних інфекцій (з нейтропеніn= 8;ю або без неї), іноді летал = 00;ні.

Комбіна = 94;ія з іншими системними протипухлиl= 5;ними препаратамl= 0;.

К = 83;інічні дослідженнn= 3; дії ВотрієнтуТ= М (у комбінаці= 111; з пеметрексеk= 6;ом, лапатинібоl= 4;  та пембролізуl= 4;абом) були припин = 77;ні раніше чере = 79; застереженl= 5;я щодо переви = 97;еної токсичностo= 0; та/або смертності. Безпечної т = 72; ефективної комбінації доз цих преп= 072;ратів встановити не вдалося. ВотрієнтТМ= не призначениl= 1; для застосуванl= 5;я у комбінаці = 11; з цими препаратамl= 0;.

Ювеніль = 85;а токсичністn= 0; у тварин. <= /p>

З огляду на механізм ді = 11;, ВотрієнтТМ= може сильно впливати на розвиток органів та дозрівання = 91; ранньому постнатальl= 5;ому періоді, том= 091; ВотрієнтТМ= не можна призначати дітям до 2 років.

Вагітні = 89;ть.

Д = 86;клінічні дослідженнn= 3; на тваринах показали репродуктиk= 4;ну токсичністn= 0; препарату. Якщо ВотрієнтТМ= застосовуєm= 0;ься під час вагітності або якщо пацієнтка завагітнілk= 2; під час лікування цим препаратом, необхідно інформуватl= 0; пацієнтку про потенційну небезпеку препарату для плода. Жінкам дітородногl= 6; віку слід рекомендувk= 2;ти запобігати вагітності під час лікування пазопанібоl= 4; та протягом 2 тижнів післ = 03; його припинення (див. розділ «Засто= 089;ування у період вагітності або годуван = 85;я груддю»).

Взаємод = 10;ї.

Слід уникати сумісного застосуванl= 5;я з сильними інгібітораl= 4;и CYP3A4, Р-gp або BCRP через ризик підвищення експозиції пазопанібу (див. розділ «Взаємодія = 79; іншими ліка = 88;ськими засобами та інші види взаємодій»). &#= 1057;лід розглянути можливість застосуванl= 5;я альтернатиk= 4;них лікарських засобів з ві= 076;сутнім або мінімальниl= 4; потенціалоl= 4; інгібіції CYP3A4, Р-gp або BCRP.

С = 83;ід уникати сумісного застосуванl= 5;я з індуктора = 84;и CYP3A4 через ризи = 82; зменшення експозиції пазопанібу (див. розділ «Взаємодія = 79; іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види вз= 072;ємодій»).

П = 88;и сумісному застосуванl= 5;і з кетоконаз = 86;лом спостерігаl= 3;ись випадки гіперглікеl= 4;ії.

З обережністn= 2; слід застосовувk= 2;ти пазопаніб і = 79; субстратамl= 0; UGT1A1 (наприклад іринотеканl= 6;м), оскільки пазопаніб є інгібітороl= 4; UGT1A1 (див. розділ «Взаємодія = 79; іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»).

С = 83;ід уникати прийому грейпфрутоk= 4;ого соку під час лікування пазопанібоl= 4;.

Вміст натрію

Цей лікарський засіб містить менше 1 ммоль &= #1085;атрію (23 мг)/таблетку= ;, вкриту плівковою оболонкою, тобто практично вільний від натрію.

 =

Застосу = 74;ання у період вагітності або годуван = 85;я груддю.

Фертиль = 85;ість.

В = 86;трієнтТМ може порушувати фертильнісm= 0;ь у чоловіків та жінок. При дослідженнn= 3;х на щурах спостерігаl= 3;ось зниження фертильносm= 0;і тварин жіно = 95;ої статі.

Вагітні = 89;ть.

Дотепер відсутні переконливo= 0; доказові да = 85;і щодо застосуванl= 5;я ВотрієнтуТ= М вагітним жінкам.  Е = 82;сперимента&#= 1083;ьні дослідженнn= 3; у тварин про= 076;емонструва&= #1083;и репродуктиk= 4;ну токсичністn= 0; препарату. Потенційниl= 1; ризик препарату для людини поки що залишаєтьсn= 3; невідомим. ВотрієнтТМ= не повинен застосовувk= 2;тися під час вагі= 090;ності, за винятком випадків, коли потенційна користь від застосуванl= 5;я переважає р = 80;зик. Якщо ВотрієнтТМ= застосовуєm= 0;ься під час вагітності або якщо пацієнтка завагітнілk= 2; на фоні прийому дан = 86;го препарату, необхідно пояснити пацієнтці про потенційну небезпеку препарату для плода.

З метою запобіганнn= 3; вагітності при терапії пазопанібоl= 4; жінкам репродуктиk= 4;ного віку слід рекомендувk= 2;ти застосовувk= 2;ти ефективні методи контрацепцo= 0;ї під час заст= 086;сування пазопанібу та протягом 2 тижнів післ = 03; припинення застосуванl= 5;я пазопанібу.

Пацієнт = 80; чоловічої статі (в тому числі ті, ком&#= 1091; проводили вазектомію) повинні використовm= 1;вати презерватиk= 4;и під час статевого акту в періо= 076; лікування пазопанібоl= 4; і протягом принаймні 2 тижнів післ = 03; прийому ост = 72;нньої дози пазопанібу, щоб уникнут = 80; можливого впливу препарату н = 72; партнерів – вагітних жінок репродуктиk= 4;ного віку.<= /o:p>

П = 77;ріод годування груддю.

Н = 72; сьогодні безпечністn= 0; застосуванl= 5;я ВотрієнтуТ= М у період годування груддю не досліджена. = 053;е відомо, чи екскретуєтn= 0;ся пазопаніб у грудне молоко людини, тому під час лікування В = 86;трієнтомТ = 52; необхідно припинити годування груддю.

 

Здатніс = 90;ь впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспl= 6;ртом або роботі з іншими механізмамl= 0;.

Д = 86;тепер не проводилосn= 3; досліджень щодо впливу ВотрієнтуТ= М на здатніст = 00; керувати автомобілеl= 4; або на можли= 074;ість працювати з різними механізмамl= 0;. Враховуючи фармакологo= 0;чні властивостo= 0; пазопанібу, його несприятлиk= 4;ий вплив на так= 110; види діяльності малоймовірl= 5;ий. При оцінці здатності пацієнта вирішувати = 79;авдання, що потребують прийняття рішень, рівн= 103; його моторних і когнітивниm= 3; навичок, пов= 080;нен враховуватl= 0;ся клінічний статус хвор = 86;го та профіль побічних реакцій Вот = 88;ієнтуТМ.

 

С = 87;осіб застосуванl= 5;я та дози.

Лікуваl= 5;ня Вотрієнтом= ТМ призначає лише лікар, який має досвід заст = 86;сування протипухлиl= 5;них препаратів.

Р = 77;комендован&#= 1072; доза ВотрієнтуТ= М для лікування нирковокліm= 0;инної карциноми т = 72; саркоми м’яких тканин становить 800 мг перораль = 85;о 1 раз на день. Лікування триває до прогресуваl= 5;ня захворюванl= 5;я або до розви= 090;ку неприйнятнl= 6;ї токсичностo= 0;.

В = 86;трієнтТМ слід приймати поза прийомами їжі (принайм= 085;і за одну годину до їд= 080; або через дв= 110; години післ = 03; неї) (д&= #1080;в. розділ «Фармакокіl= 5;етика»).

В = 86;трієнтТМ слід приймати не розжовуючи та запивати = 074;одою, впевнившисn= 0; у тому, що таблетка не поламана та не роздавлена (див. розділ «Фармакокіl= 5;етика»).

Я = 82;що черговий прийом препарату пропущений, його не потрібно приймати менш ніж за 12 г= ;один до наступного прийому.

Модифік = 72;ції дози.

З метою контролю за побічними реакціями т = 72; у випадку підвищеної індивідуалn= 0;ної чутливості до препарат = 91; можлива модифікаціn= 3; дози. Зміни дозування – як при збільшенні, так і при зменшенні дози – виконуютьсn= 3; поетапно, з «кроком» у 200 мг, враховуючи індивідуалn= 0;ну переносиміl= 9;ть препарату, щоб забезпе = 95;ити належний нагляд за побічними р = 77;акціями. Доза ВотрієнтуТ= М не повинна перевищуваm= 0;и 800 мг.

Особ= ;ливі групи пацієнтів.=

Нирк= ;ова недостатніl= 9;ть.

Д = 86;тепер відсутній досвід застосуванl= 5;я ВотрієнтуТ= М пацієнтам k= 9; тяжкою нирковою недостатніl= 9;тю або пацієнтам, щ= 086; отримують перитонеалn= 0;ний діаліз або гемодіаліз, тому призначеннn= 3; ВотрієнтуТ= М таким пацієнтам н = 77; рекомендуєm= 0;ься. Ниркова недостатніl= 9;ть не повинна мати клініч = 85;о значущого впливу на фармакокінk= 7;тику пазопанібу, враховуючи низький рівень екск = 88;еції пазопанібу та його метаболітіk= 4; через нирки, коригуваннn= 3; дози препарату при цьому не потрібне хворим з кліренсом креатиніну X= 05; 30 мл/хв (див. розділ «Фармакокіl= 5;етика»).

Печі= ;нкова недостатніl= 9;ть.

Б = 77;зпечність застосуванl= 5;я пазопанібу та особливо = 89;ті його фармакокінk= 7;тики у пацієнтів = 079; існуючою печінковою недостатніl= 9;тю дотепер вивчені недостатньl= 6; (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

В = 89;ім пацієнтам слід зробит = 80; печінкові п = 88;оби щодо порушення функції печінки перед почат = 82;ом та під час лікування пазопанібоl= 4;. Пацієнтам з порушенням функції печінки лег = 82;ого та помірног = 86; ступеня слі = 76; застосовувk= 2;ти пазопаніб з обережністn= 2;, а також пров= 086;дити ретельний контроль переносимоl= 9;ті.

Д = 83;я хворих з незначними змінами печінкових проб, що визначаютьl= 9;я як підвищення рівня АЛТ пр= 080; нормальномm= 1; рівні білірубіну або як підвищення рівня білір = 91;біну в 1,5 раза вище ВМН незалеж = 85;о від рівня АЛ= 058;, доза препарату становить 800 мг 1 раз на день.

У пацієнтів з помірною дисфункцієn= 2; печінки (загальний білірубін в 1,5= -3 рази вищий з= 072; ВМН незалежно від рівня АЛТ) дозу ВотрієнтуТ= М необхідно знизити до 200 мг на добу. Дотепер нед = 86;статньо даних про застосуванl= 5;я препарату пацієнтам з тяжкою печінковою недостатніl= 9;тю (загальний білірубін більш ніж у 3 р= ази вищий за ВМН незалежно від рівня АЛТ); у зв’язку з ци= 084; призначеннn= 3; ВотрієнтуТ= М таким пацієнтам н = 77; рекомендуєm= 0;ься.

Хвор= ;і літнього віку.

П = 72;цієнти старше 65 років не потребують корекції дози, частот= 080; та способу прийому пре = 87;арату.

Діти.

Б = 77;зпечність та ефективнісm= 0;ь застосуванl= 5;я ВотрієнтуТ= М у дітей дотепер не вивчені (див. розділ «Осо = 73;ливості застосуванl= 5;я»).

 

П = 77;редозуванн&#= 1103;.

У клінічних дослідженнn= 3;х вивчалися дози Вотріє = 85;туТМ до 2000 мг. У 1 з 3 пацієнтів, щ= 086; отримували препарат у д= 086;зах 2000 мг та 1000 мг на добу, спостерігаl= 3;ися підвищена втомлюваніl= 9;ть 3-го ступеня тяжкості (до= 079;олімітуюча токсичністn= 0;) та артеріал = 00;на гіпертензіn= 3; 3-го ступеня тяжкості відповідно.

Симптом = 80; та ознаки.

Д = 86;тепер досвід передозуваl= 5;ня ВотрієнтуТ= М обмежений.=

Лікуван = 85;я.

С = 87;ецифічного антидоту пр = 80; передозуваl= 5;ні пазопанібу немає. Застосовуюm= 0;ься звичайні підтримуючo= 0; засоби залежно від клінічних показань. Гемодіаліз навряд чи буде сприят = 80; покращенню елімінації пазопанібу, оскільки це = 81; препарат суттєво не екскретуєтn= 0;ся нирками та значною мірою зв’язуєтьсn= 3; з білками плазми кров = 10;.

 

П = 86;бічні реакції.

Звед&= #1077;ні дані, отримані в основному дослідженнo= 0; у пацієнтів = 079; НКК (VEG105192, n=3D290), розширеномm= 1; дослідженнo= 0; (VEG107769, n=3D71), допоміжномm= 1; дослідженнo= 0; фази II (VEG102616, n=3D225) та рандомізовk= 2;ному відкритому дослідженнo= 0; неменшої ефективносm= 0;і в паралельн = 80;х групах фази III (VEG108844, n=3D557), були проаналізоk= 4;ані в межах загальної оцінки безпеки та переносимоl= 9;ті пазопанібу (всього n=3D1149) в осіб з НКК.

 

Звед&= #1077;ні дані, отримані в базовому дослідженнo= 0; у пацієнтів = 079; саркомою м’яких клітин (СМТ) (VEG1107= 27, n=3D369) і допоміжномm= 1; дослідженнo= 0; фази II (VEG20002, n=3D142), бул&= #1080; проаналізоk= 4;ані в межах загальної о = 94;інки безпеки та переносимоl= 9;ті пазопанібу (загальна популяція для оцінки безпеки n=3D382) в осіб з СМТ.

 

Найб&= #1110;льш важливими серйозними небажаними реакціями, ідентифікоk= 4;аними в досліджен = 85;ях у пацієнтів = 079; НКК або СМТ, були транзи = 90;орна ішемічна атака, ішемічний інсульт, іше= 084;ія міокарда, інфаркт міокарда та інфаркт мозку, серцева дисфункція, = 087;ерфор= 072;ція та фістули в ШКТ, подовження інтервалу QT, шлуночкова тахікардія типу «пірует» та крововилив = 74; легенях, ШКТ і головному мозку. Всі небажані реакції виникали у <1% пацієнтів, які отримували лікування. Інші важлив = 10; серйозні небажані реакції, ідентифікоk= 4;ані в досліджен = 85;ях у пацієнтів = 079; СМТ, включал= 080; венозні тро = 84;боемболічн&#= 1110; явища, дисфункцію лівого шлун = 86;чка та пневмотораl= 2;с.

 

Смер&= #1090;ельні явища, які вважались можливо повR= 17;язаними з пазопанібоl= 4;, включали крововилив = 91; ШКТ, крововилив = 91; легенях/кро = 74;охаркання, відхилення показників функції печ = 10;нки, перфорацію кишечнику т = 72; ішемічний і = 85;сульт.

 

Найб&= #1110;льш поширені небажані реакції (вин= 080;кли щонайменше = 91; 10% пацієнтів) будь-якого с= 090;упеня, які були зареєстровk= 2;ні у випробува = 85;нях у пацієнтів = 079; НКК та СМТ: діарея, змін= 072; кольору волосся, гіпопігменm= 0;ація шкіри, ексфо= 083;іативний висип, гіпертензіn= 3;, нудота, голо= 074;ний біль, втомлюваніl= 9;ть, анорексія, б= 083;ювання, дисгевзія, стоматит, зменшення м = 72;си тіла, біль, підвищення рівнів аланінамінl= 6;трансфераз= 080; та аспартатамo= 0;нотрансфер= 072;зи.

 =

Н = 80;жче наведені побічні реакції відповідно до термінологo= 0;ї «система-ор = 75;ан-клас» MedDRA. Для класифікацo= 0;ї за частотою були викори = 89;тані такі умовні позначення: дуже часто (≥ 1= /10), часто (≥ 1/ 100,  < 1/10), нечасто ( ≥ 1/1000, < 1/100), рідко ( ≥ 1/10000, < 1/1000), частота невідома.=

Категорії визначені н = 72; підставі абсолютної частоти побічних реакцій за даними клін = 10;чних досліджень. Також оцінювалисn= 3; післяреєстl= 8;аційні дані з безпеки та переносимоl= 9;ті у всіх кліні= 095;них дослідженнn= 3;х пазопанібу = 10; спонтанні повідомленl= 5;я. В межах кожного системно-ор = 75;анного класу небажані реакції з аналогічноn= 2; частотою представлеl= 5;о в порядку зм= 077;ншення серйозностo= 0;.

 =

Небажані реакції, пов’язані з лікуванням, = 103;кі були зареєстровk= 2;ні в дослідженнn= 3;х у пацієнтів = 079; НКК (n=3D1149) або під час післяреєстl= 8;аційного застосуванl= 5;я

Системно-оl= 8;ганний клас

Частота (вс = 10; ступені)<= /p>

Н&#= 1077;бажані реакції

Всі ступені

n (%)

С&#= 1090;упінь 3

n (%)

С&#= 1090;упінь 4

n (%)

Інфекції тk= 2; інвазії

част= ;о

Інфекц= 110;ї (з нейтропені= 108;ю чи без неї)†

частот= 072; невідома

част= ;ота невідома

част= ;ота невідома

неча= ;сто

Інфекц= 110;я ясен

1 (< 1 %)

0

0

Інфекц= 110;йний перитоніт

1 (< 1 %)

0

0

Д&#= 1086;броякісні, злоякісні та неуточнені новоутворе= 085;ня (включаючи кісти та поліпи)

нечаст= 086;

Пухлинна біль

1 (< 1 %)

1 (< 1 %)

0

Порушення k= 9; боку крові та лімфатично= 111; системи

част= ;о

Тромбо= 094;итопенія

80 (7 %)

10 (< 1 %)

5 (< 1 %)

Нейтро= 087;енія

79 (7 %)

20 (2 %)

4 (< 1 %)

Лейкоп= 077;нія

63 (5 %)

5 (< 1 %)

0

нечаст= 086;

Збільшення кількості еритроциті= 074;

6 (0,03 %)

1

0

Рідко

Тромботичн= ;а мікроангіо= 087;атія (включаючи т&= #1088;омботичну тромбоцито= 087;енічну пурпуру та гемолітичн= 080;й уремічний синдром)†

частота невідома

частот= 072; невідома

частот= 072; невідома

Е&#= 1085;докринні порушення

часто

Гіпотиреоз= ;

83 (7 %)

1 (< 1 %)

0

Порушення k= 9; боку обміну речовин і харчування

дуже часто

Знижен= 080;й апетитд

317 (28 %)

14 (1 %)

0

част= ;о

Гіпофо= 089;фатемія

21 (2 %)

7 (< 1 %)

0

Зневод= 085;ення

16 (1 %)

5 (< 1 %)

0

нечаст= 086;

Гіпомагніє= ;мія

10 (< 1 %)

0

0

частота невідома

Синдром лізису пухлин*

ч&#= 1072;стота невідома

ч&#= 1072;стота невідома

ч&#= 1072;стота невідома

П&#= 1089;ихіатричні порушення

часто

Безсоння

30 (3 %)

0

0

Порушення k= 9; боку нервової системи

дуже часто

Дисгев= 079;іяв

254 (22 %)

1 (< 1 %)

0

Головн= 080;й біль

122 (11 %)

11 (< 1 %)

0

част= ;о

Запамо= 088;очення

55 (5 %)

3 (< 1 %)

1 (< 1 %)

Летарг= 110;я

30 (3 %)

3 (< 1 %)

0

Парест= 077;зія

20 (2 %)

2 (< 1 %)

0

Перифе= 088;ична сенсорна нейропатія

17 (1 %)

0

0

неча= ;сто

Гіпест= 077;зія

8 (< 1 %)

0

0

Транзи= 090;орна ішемічна атака

7 (< 1 %)

4 (< 1 %)

0

Сонлив= 110;сть

3 (< 1 %)

1 (< 1 %)

0

Гостре порушення мозкового кровообігу

2 (< 1 %)

1 (< 1 %)

1 (< 1 %)

Ішеміч= 085;ий інсульт

2 (< 1 %)

0

1 (< 1 %)

Рідко

Синдром зворотної задньої енцефалопа= 090;ії/синдром зворотної задньої лейкоенцеф= 072;лопатії†

частота невідома

частот= 072; невідома

частот= 072; невідома

Порушення k= 9; боку органу зору

част= ;о

Затума= 085;ення зору

19 (2 %)

1 (< 1 %)

0

нечаст= 086;

Відшар= 091;вання сітківки†

1 (< 1 %)

1 (< 1 %)

0

Розрив сітківки†

1 (< 1 %)

1 (< 1 %)

0

Знебарвлен= ;ня вій

4 (< 1 %)

0

0

Порушення k= 9; боку серця

нечаст= 086;

Брадик= 072;рдія

6 (< 1 %)

0

0

Інфарк= 090; міокарда

5 (< 1 %)

1 (< 1 %)

4 (< 1 %)

Серцев= 072; дисфункціяє

4 (< 1 %)

1 (< 1 %)

0

Ішемія міокарда

3 (< 1 %) 

1 (< 1 %)

0

Порушення k= 9; боку судин

дуже часто

Артері= 072;льна гіпертензі= 103;

473 (41 %)

115 (10 %)<= /span>

1 (< 1 %)

част= ;о

Припли= 074;и

16 (1 %)

0

0

Венозн= 077; тромбоембо= 083;ічне явищеж

13 (1 %)

6 (< 1 %)

7 (< 1 %)

Почерв= 086;ніння обличчя

12 (1 %)

0

0

неча= ;сто

Гіперт= 077;нзивний криз

6 (< 1 %)

0

2 (< 1 %)

Крововилив= ;

1 (< 1 %)

0

0

рідко

Аневризми та розшаруван= 085;я артерій

Частота невідома

Частот= 072; невідома

Частот= 072; невідома

Порушення k= 9; боку дихальної системи, грудної клітки та середостін= 085;я

част= ;о

Носова кровотеча

50 (4 %)

1 (< 1 %)

0

Дисфон= 110;я

48 (4 %)

0

0

Задишк= 072;

42 (4 %)

8 (< 1 %)

1 (< 1 %)

Кровох= 072;ркання

15 (1 %)

1 (< 1 %)

0

неча= ;сто

Риноре= 103;

8 (< 1 %)

0

0

Легене= 074;ий крововилив

2 (< 1 %)

0

0

Пневмо= 090;оракс

1 (< 1 %)

0

0

Рідко

Інтерстиці= ;альна хвороба легень/пнев&#= 1084;оніт†

частота невідома

частот= 072; невідома

частот= 072; невідома

Порушення k= 9; боку шлунково-ки&#= 1096;кового тракту

Дуже часто

Діарея

614 (53 %)

65 (6 %)

2 (< 1 %)

Нудота

386 (34 %)

14 (1 %)

0

Блюван= 085;я

225 (20 %)

18 (2 %)

1 (< 1 %)

Біль в шлункуа

139 (12 %)

15 (1 %)

0

част= ;о

Стомат= 080;т

96 (8 %)

4 (< 1 %)

0

Диспес= 110;я

83 (7 %)

2 (< 1 %)

0

Метеор= 080;зм

43 (4 %)

0

0

Здуття живота

36 (3 %)

2 (< 1 %)

0

Утворе= 085;ня виразок в ротовій порожнині

28 (2 %)

3 (< 1 %)

0

Сухіст= 100; в роті

27 (2 %)

0

0

нечаст= 086;

Панкре= 072;тит

8 (< 1 %)

4 (< 1 %)

0

Ректал= 100;ний крововилив

8 (< 1 %)

2 (< 1 %)

0

Наявні= 089;ть свіжої крові в калі<= o:p>

6 (< 1 %)

0

0

Кровов= 080;лив в шлунково-ки&#= 1096;ковому тракті

4 (< 1 %)

2 (< 1 %)

0

Мелена

4 (< 1 %)

1(< 1 %)

0

Часті випорожнен= 085;я

3 (< 1 %)

0

0

Ректал= 100;ний крововилив

2 (< 1 %)

0

0

Перфор= 072;ція товстого кишечника

2 (< 1 %)

1 (< 1 %)

0

Кровов= 080;лив в ротовій порожнині

2 (< 1 %)

0

0

Кровов= 080;лив у верхніх відділах шлунково-ки&#= 1096;кового тракту

2 (< 1 %)

1 (< 1 %)

0

Зовніш= 085;я кишкова фістула

1 (< 1 %)

0

0

Кривав= 077; блювання

1 (< 1 %)

0

0

Геморо= 111;дальний крововилив

1 (< 1 %)

0

0

Перфор= 072;ція клубової кишки

1 (< 1 %)

0

1 (< 1 %)

Кровов= 080;лив в стравоході

1 (< 1 %)

0

0

Ретроперит= ;онеальний крововилив

1 (< 1 %)

0

0

Порушення k= 9; боку гепатобілі= 072;рної системи

част= ;о

Гіперб= 110;лірубінемі&= #1103;

38 (3 %)

2 (< 1 %)

1 (< 1 %)

Відхил= 077;ння показників функції печінки

29 (3 %)

13 (1 %)

2 (< 1 %)

Гепато= 090;оксичність<= o:p>

18 (2 %)

11(< 1 %)

2 (< 1 %)

нечаст= 086;

Жовтян= 080;ця

3 (< 1 %)

1 (< 1 %)

0

Медика= 084;ентозне ураження печінки

2 (< 1 %)

2 (< 1 %)

0

Печінкова недостатні= 089;ть†

1 (< 1 %)

0

1 (< 1 %)

Порушення k= 9; боку шкіри та підшкірних тканин

Дуже часто

Зміна кольору волосся

404 (35 %)

1 (< 1 %)

0

Долонн= 086;-підошовний синдром

206 (18 %)

39 (3 %)

0

Алопец= 110;я

130 (11 %)

0

0

Висип

129 (11 %)

7 (< 1 %)

0

част= ;о

Гіпопі= 075;ментація шкіри

52 (5 %)

0

0

Сухіст= 100; шкіри

50 (4 %)

0

0

Свербі= 078;

29 (3 %)

0

0

Еритем= 072;

25 (2 %)

0

0

Депігм= 077;нтація шкіри

20 (2 %)

0

0

Гіперг= 110;дроз

17 (1 %)

0

0

нечаст= 086;

Уражен= 085;я нігтів

11 (< 1 %)

0

0

Лущенн= 103; шкіри

10 (< 1 %)

0

0

Реакці= 103; фоточутлив= 086;сті

7 (< 1 %)

0

0

Еритем= 072;тозний висип

6 (< 1 %)

0

0

Уражен= 085;я шкіри

5 (< 1 %)

0

0

Макуля= 088;ний висип

4 (< 1 %)

0

0

Висип зі свербежем

3 (< 1 %)

0

0

Пузирч= 072;стий висип

3 (< 1 %)

0

0

Генера= 083;ізований свербіж

2 (< 1 %)

1 (< 1 %)

0

Генера= 083;ізований висип

2 (< 1 %)

0

0

Папуля= 088;ний висип

2 (< 1 %)

0

0

Підошовна еритема

1 (< 1 %)

0

0

Виразка шкіри†

частота невідома

частот= 072; невідома

частот= 072; невідома

Порушення k= 9; боку скелетно-м’&#= 1103;зової та сполучно&#= 1111; тканини

част= ;о

Артрал= 075;ія

48 (4 %)

8 (< 1 %)

0

Міалгі= 103;

35 (3 %)

2 (< 1 %)

0

М’язов= 110; спазми

25 (2 %)

0

0

нечаст= 086;

Скелетно-м̵= 7;язовий біль

9 (< 1 %)

1 (< 1 %)

0

Порушення k= 9; боку нирок і сечовивідн= 080;х шляхів

Дуже часто

Протеї= 085;урія

135 (12 %)

32 (3 %)

0

нечаст= 086;

Крововилив в сечовивідн= 080;х шляхах

1 (< 1 %)

0

0

Порушення k= 9; боку репродукти= 074;ної системи та молочної залози

нечаст= 086;

Менора= 075;ія

3 (< 1 %)

0

0

Вагіна= 083;ьний крововилив

3 (< 1 %)

0

0

Метрорагія= ;

1 (< 1 %)

0

0

Загальні розлади та реакції в місці засто&#= 1089;ування

Дуже часто

Втомлю= 074;аність

415 (36 %)

65 (6 %)

1 (< 1 %)

част= ;о

Запале= 085;ня слизової оболонки

86 (7 %)

5 (< 1 %)

0

Астені= 103;

82 (7 %)

20 (2 %)

1 (< 1 %)

Набрякб

72 (6 %)

1 (< 1 %)

0

Біль в грудях

18 (2 %)

2 (< 1 %)

0

неча= ;сто

Озноб

4 (<1 %)

0

0

Порушення слизової оболонки

1 (<1 %)

0

0

Лабораторн= ;і та інструмент= 072;льні дані

Дуже часто

Підвищ= 077;ння рівнів аланінамін= 086;трансфераз&= #1080;

246 (21 %)

84 (7 %)

14 (1 %)

Підвищ= 077;ння рівнів аспартатам= 110;нотрансфер&= #1072;зи

211 (18 %)

51 (4 %)

10 (< 1 %)

част= ;о

Зменше= 085;ня маси тіла

96 (8 %)

7 (< 1 %)

0

Підвищ= 077;ння рівнів білірубіну в крові

61 (5 %)

6 (< 1 %)

1 (< 1 %)

Підвищ= 077;ння рівнів креатиніну в крові

55 (5 %)

3 (< 1 %)

0

Підвищ= 077;ння рівнів ліпази

51 (4 %)

21 (2 %)

7 (< 1 %)

Зменше= 085;ня кількості лейкоцитівг

51 (4 %)

3 (< 1 %)

0

Підвищ= 077;ння рівнів тиреотропн= 086;го гормону в крові

36 (3 %)

0

0

Підвищ= 077;ння рівнів амілази

35 (3 %)

7 (< 1 %)

0

Підвищ= 077;ння рівнів гамма-глюта&#= 1084;ілтрансфер= ази

31 (3 %)

9 (< 1 %)

4 (< 1 %)

Підвищ= 077;ння артеріальн= 086;го тиску

15 (1 %)

2 (< 1 %)

0

Підвищ= 077;ння рівнів сечовини в крові

12 (1 %)

1 (< 1 %)

0

Відхил= 077;ння показників функціонув= 072;ння печінки

12 (1 %)

6 (< 1 %)

1 (< 1 %)

неча= ;сто

Підвищ= 077;ння рівнів печінкових ферментів

11 (< 1 %)

4 (< 1 %)

3 (< 1 %)

Підвищ= 077;ння рівнів глюкози в крові

7 (< 1 %)

0

1 (< 1 %)

Подовж= 077;ння інтервалу QT на електрокар= 076;іограмі

7 (< 1 %)

2 (< 1 %)

0

Підвищ= 077;ння рівнів трансаміна= 079;и

7 (< 1 %)

1 (< 1 %)

0

Відхил= 077;ння показників функції щитовидної залози

3 (< 1 %)

0

0

Підвищ= 077;ння діастолічн= 086;го артеріальн= 086;го тиску

2 (< 1 %)

0

0

Підвищ= 077;ння систолічно= 075;о артеріальн= 086;го тиску

1 (< 1 %)

0

0

†Небажані реакції, пов’язані з лікуванням, які були зареєстров= 072;ні протягом післяреєст= 088;аційного застосуван= 085;я (спонтанні п&= #1086;відомлення та серйозні небажані реакції, зареєстров= 072;ні в усіх клінічних дослідженн= 103;х пазопанібу).<= o:p>

* Пов’язані = 079; лікуванням побічні реакції, про які повідомлял= 086;ся лише протягом постмаркет= 080;нгового періоду. Частоту не можна оціни&#= 1090;и за наявними даними.

Були об’єднані такі терміни:

аБіль у шлунку, біль у верхніх відділах шлунка та біль у нижніх відділах шлунка.

бНабр= ;як, периферичн= 080;й набряк, набряк очей, локалізова= 085;ий набряк та набряк обличчя.

вДисг= ;евзія, агевзія та гіпогевзія.

гЗмен= ;шення кількості білих клітин крові, зменш&= #1077;ння кількості нейтрофілі= 074; та зменшенн&#= 1103; кількості лейкоцитів.

дЗниж= ;ений апетит та анорексія.

єСерц= ;ева дисфункція, дисфункція лівого шлун&#= 1086;чка, серцева недостатні= 089;ть та рестрикт&#= 1080;вна кардіоміоп= 072;тія.

жВ&#= 1077;нозне тромбоембо= 083;ічне явище, тромбоз гли&#= 1073;оких вен, легенева емболія та легеневий тромбоз.

Нk= 7;йтропенія, тромбоцитоl= 7;енія та долонно-п= 110;дошовний синдром частіше спостерігаl= 3;ися у пацієнтів східно-азіа = 90;ського походження.

 

 

 

Небажані реакції, пов’язані з лікуванням, = 103;кі були зареєстровk= 2;ні в дослідженнn= 3;х у пацієнтів = 079; СМТ (n=3D382)

С&#= 1080;стемно-орга= ;нний клас

Част= ;ота (всі ступені)=

Н&#= 1077;бажані реакції

Всі ступені

n (%)

Ступ= ;інь 3

n (%)

Ступ= ;інь 4

n (%)=

 

І&#= 1085;фекції та інвазії

часто

Інфекц= 110;я ясен

4 (1 %)

0

0

 

Д= 086;броякісні, злоякісні та неуточнені новоутворе= 085;ня (включаючи кісти та поліпи)

Дуже часто

Пухлин= 085;а біль

121 (32%)

32 (8 %)

0

 

Порушення k= 9; боку крові та лімфатично= 111; системиє<= /o:p>

Дуже часто

Лейк= ;опенія

106 (44%)=

3 (1 %)

0

 

Тром= ;боцитопені = 03;

86 (36 %)=

7 (3 %)

2 (< 1 %)

 

Нейт= ;ропенія

79 (33 %)=

10 (4 %)<= /p>

0

 

нечаст= 086;

Тромбо= 090;ична мікроангіо= 087;атія (включаючи т&= #1088;омботичну тромбоцито= 087;енічну пурпуру та гемолітичн= 080;й уремічний синдром)

1 (< 1 %)

1 (< 1 %)

0

 

Е&#= 1085;докринні порушення

часто

Гіпоти= 088;еоз

18 (5 %)

0

0

 

Порушення k= 9; боку обміну речовин і харчування

Дуже часто

Зниж= ;ений апетит

108 (28%)=

12 (3 %)<= /p>

0

 

Гіпо= ;альбумінем = 10;яє

81 (34 %)=

2 (< 1 %)

0

 

част= ;о

Знев= ;однення

4 ( 1%)

2 (1%)

0

 

нечаст= 086;

Гіпома= 075;ніємія

1 (< 1 %)

0

0

 

частота невідома

Синдром лізису пухлин*

ч&#= 1072;стота невідома

ч&#= 1072;стота невідома

ч&#= 1072;стота невідома

 

П&#= 1089;ихіатричні порушення

часто

Безсон= 085;я

5 (1 %)

1 (< 1 %)

0

 

Порушення k= 9; боку нервової системи

Дуже часто

Дисг= ;евзіяв

79 (21%)<= /p>

0

0

 

Голо= ;вний біль

54 (14%)<= /p>

2 (<1%)

0

 

част= ;о

Пери= ;ферична сенсорна нейропатія

30 (8%)

1 (<1%)

0

 

Запа= ;морочення=

15 (4 %)<= /p>

0

0

 

нечаст= 086;

Сонл= ;ивість

3 (< 1 %)

0

0

 

Паре= ;стезія

1 (< 1 %)

0

0

 

Інфарк= 090; мозку

1 (< 1 %)

0

1 (< 1 %)

 

П&#= 1086;рушення з боку органу зору

част= ;о

Затума= 085;ення зору

15 (4 %)

0

0

 

Порушення k= 9; боку серця

част= ;о

Серц= ;ева дисфункціяж

21 (5 %)<= /p>

3 (< 1 %)

1 (< 1 %)

 

Дисф= ;ункція лівого шлуночка

13 (3 %)<= /p>

3 (< 1 %)

0

 

Брад= ;икардія

4 (1 %)

0

0

 

нечаст= 086;

Інфарк= 090; міокарда

1 (< 1 %)

0

0

 

Порушення k= 9; боку судин

дуже часто

Гіпе= ;ртензія

152 (40%)=

26 (7 %)<= /p>

0

 

част= ;о

Вено= ;зне тромбоембо= 083;ічне явищег

13 (3 %)<= /p>

4 (1 %)

5 (1 %)

 

Прип= ;ливи

12 (3 %)<= /p>

0

0

 

Поче= ;рвоніння обличчя

4 (1 %)

0

0

 

нечаст= 086;

Кровов= 080;лив

2 (< 1 %)

1 (< 1 %)

0

 

невідо= 084;о

Аневри= 079;ми та розшаруван= 085;я артерій

Частот= 072; невідома

Частот= 072; невідома

Частота невідома

 

Порушення k= 9; боку дихальної системи, грудної клітки та середостін= 085;я

част= ;о

Носо= ;ва кровотеча

22 (6 %)<= /p>

0

0

 

Дисф= ;онія

20 (5 %)<= /p>

0

0

 

Зади= ;шка

14 (4 %)<= /p>

3 (< 1 %)

0

 

Каше= ;ль

12 (3 %)<= /p>

0

0

 

Пнев= ;моторакс=

7 (2 %)

2 (< 1 %)

1 (< 1 %)

 

Гика= ;вка

4 (1 %)

0

0

 

Кров= ;овилив в легенях

4 (1 %)

1 (< 1 %)

0

 

неча= ;сто

Біль в ротоглотці

3 (< 1 %)

0

0

 

Кров= ;овилив в бронхах

2 (< 1 %)

0

0

 

Рино= ;рея

1 (< 1 %)

0

0

 

Кров= ;охаркання=

1 (< 1 %)

0

0

 

рідко

Інтерс= 090;иціальна хвороба легень/пнев&#= 1084;оніт†

частот= 072; невідома

частот= 072; невідома

частота невідома

 

Порушення k= 9; боку шлунково-ки&#= 1096;кового тракту

дуже часто

Діар= ;ея

174 (46%)=

17 (4 %)<= /p>

0

 

Нудо= ;та

167 (44%)=

8 (2 %)

0

 

Блюв= ;ання

96 (25 %)=

7 (2 %)

0

 

Біль в шлункуа=

55 (14 %)=

4 (1 %)

0

 

Стом= ;атит

41 (11 %)=

1 (< 1 %)

0

 

част= ;о

Здут= ;тя живота

16 (4 %)

2 (1 %)

0

 

Сухі= ;сть в роті

14 (4 %)<= /p>

0

0

 

Дисп= ;есія

12 (3 %)<= /p>

0

0

 

Кров= ;овилив в ротовій порожнині

5 (1 %)

0

0

 

Мете= ;оризм

5 (1 %)

0

0

 

Анал= ;ьний крововилив

4 (1 %)

0

0

 

нечаст= 086;

Кров= ;овилив в ШКТ

2 (< 1 %)

0

0

 

Рект= ;альний крововилив

2 (< 1 %)

0

0

 

Зовн= ;ішня кишкова фістула

1 (< 1 %)

1 (< 1 %)

0

 

Кров= ;овилив в шлунку

1 (< 1 %)

0

0

 

Меле= ;на

2 (< 1 %)

0

0

 

Кров= ;овилив в стравоході

1 (< 1 %)

0

1 (< 1 %)

 

Пери= ;тоніт

1 (< 1 %)

0

0

 

Ретр= ;оперитонеа = 83;ьний крововилив

1 (< 1 %)

0

0

 

Кров= ;овилив у верхніх відділах шлунково-ки&#= 1096;кового тракту

1 (< 1 %)

1 (< 1 %)

0

 

Перфор= 072;ція клубової кишки

1 (< 1 %)

0

1 (< 1 %)

 

П&#= 1086;рушення з боку гепатобілі= 072;рної системи

нечаст= 086;

Відхил= 077;ння показників функції печінки

2 (< 1 %)

0

1 (< 1 %)

 

частота невідома

Печінк= 086;ва недостатні= 089;ть*

частота невідома

частота невідома

частота невідома

 

Порушення k= 9; боку шкіри та підшкірних тканин

Дуже= ; часто

Змін= ;а кольору волосся

93 (24 %)=

0

0

 

Гіпо= ;пігментаці = 03; шкіри

80 (21 %)=

0

0

 

Ексф= ;оліативний висип

52 (14 %)=

2 (< 1 %)

0

 

част= ;о

Алоп= ;еція

30 (8 %)<= /p>

0

0

 

Ураж= ;ення шкірив

26 (7 %)

4 (1 %)

0

 

Сухі= ;сть шкіри

21 (5 %)<= /p>

0

0

 

Гіпе= ;ргідроз

18 (5 %)<= /p>

0

0

 

Ураж= ;ення нігтів

13 (3 %)

0

0

 

Свер= ;біж

11 (3 %)

0

0

 

Ерит= ;ема

4 (1 %)

0

0

 

неч&#= 1072;сто

Вира= ;зки на шкірі

3 (< 1 %)

1 (< 1 %)

0

 

Виси= ;п

1 (< 1 %)

0

0

 

Папу= ;лярний висип

1 (< 1 %)

0

0

 

Реак= ;ція фоточутлив= 086;сті

1 (< 1 %)

0

0

 

Долонн= 086;-підошовний синдром

2 (< 1 %)

0

0

 

Порушення k= 9; боку скелетно-м’&#= 1103;зової та сполучно&#= 1111; тканини

част= ;о

Скел= ;етно-м’язов= 080;й біль

35 (9 %)

2 (< 1 %)

0

 

Міал= ;гія

28 (7 %)

2 (< 1 %)

0

 

М’яз= ;ові спазми

8 (2 %)

0

0

 

неч&#= 1072;сто

Артрал= 075;ія

2 (< 1 %)

0

0

 

П&#= 1086;рушення з боку нирок і сечовивідн= 080;х шляхів

неч&#= 1072;сто

Протеї= 085;урія

2 (< 1 %)

0

0

 

Порушення k= 9; боку репродукти= 074;ної системи та молочної залози

нечасто

Вагі= ;нальний крововилив

3 (< 1 %)

0

0

 

Менора= 075;ія

1 (< 1 %)

0

0

 

Загальні розлади та реакції в місці засто&#= 1089;ування

дуже= ; часто

Втом= ;люваність=

178 (47%)=

34 (9 %)<= /p>

1 (< 1 %)

 

част= ;о

Набр= ;якб

18 (5 %)<= /p>

1 (< 1 %)

0

 

Біль в грудях

12 (3 %)<= /p>

4 (1 %)

0

 

Озно= ;б

10 (3 %)<= /p>

0

0

 

нечасто

Запа= ;лення слизової оболонкид

1 (< 1 %)

0

0

 

Астені= 103;

1 (< 1 %)

0

0

 

Лабораторн= ;і та інструмент= 072;льні даніз

дуже= ; часто

Змен= ;шення маси тіла

86 (23 %)

5 (1 %)

0

 

част= ;о

Пато= ;логії, виявлені при огляді ЛОР-органівд

29 (8 %)

4 (1 %)

0

 

Підв= ;ищення рівнів аланінамін= 086;трансфераз&= #1080;

8 (2 %)

4 (1 %)

2 (< 1 %)

 

Відх= ;илення рівня холестерин= 091; в крові

6 (2 %)

0

0

 

Підв= ;ищення рівнів аспартатам= ;інотрансфе = 88;ази

5 (1 %)

2 (< 1 %)

2 (< 1 %)

 

Підв= ;ищення рівнів гамма-глюта&#= 1084;ілтрансфер= ази

4 (1 %)

0

3 (< 1 %)

 

неча= ;сто

Підв= ;ищення рівнів білірубіну в крові

2 (< 1 %)

0

0

 

Зміна рівнn= 3; Аспартатам= ;інотрансфе = 88;ази

2 (< 1 %)

0

2 (< 1 %)

 

Зміна рівнn= 3; Аланінамін= ;отрансфера = 79;и

1 (< 1 %)

0

1 (< 1 %)

 

Змен= ;шення кількості тромбоциті= 074;

1 (< 1 %)

0

1 (< 1 %)

 

Подо= ;вження інтервалу QT на електрокар= 076;іограмі

2 (< 1 %)

1 (< 1 %)

0

 

† Небажані реакції, пов’язані з лікуванням, які були зареєстров= 072;ні протягом післяреєст= 088;аційного застосуван= 085;я (спонтанні п&= #1086;відомлення та серйозні небажані реакції, зареєстров= 072;ні в усіх клінічних дослідженн= 103;х пазопанібу).<= o:p>

* Пов’я= ;зані з лікуванням побічні реакції, про які повідомлял= 086;ся лише протягом постмаркет= 080;нгового періоду. Частоту не можна оціни&#= 1090;и за наявними даними.

Були об’єднані такі терміни:

аБіль у шлунку, біль у верхніх відділах шлунка та шлунково-ки&#= 1096;ковий біль.

бНабряк, периферичн= 080;й набряк та набряк пові&#= 1082;.

вБільшість цих випадків описували долонно-під&#= 1086;шовний синдром.

гВенозні тромбоембо= 083;ічні явища включають терміни тромбоз глибоких вен, легенева ем&#= 1073;олія та легеневий тромбоз.

дБільшість цих випадків описували мукозит.

єЧастота базується на лабораторн= 080;х значеннях дослідженн= 103; VEG110727 (N=3D240). Вони рідше повідомлял= 080;ся як небажані явища дослідника= 084;и, ніж на це вказували дані лабораторн= 080;х аналізів.

жЯвища серцевої дисфункції включають терміни дисфункція лівого шлуночка, серцева нед&#= 1086;статність та рестриктив= 085;а кардіоміоп= 072;тія.

зЧ&#= 1072;стота базується на небажаних явищах, пові&= #1076;омлених дослідника= 084;и. Відхилення лабораторн= 080;х показників реєструвал= 080;ся як небажані явища дослідника= 084;и рідше, ніж на це вказували дані лабораторн= 080;х аналізів.

У пацієнтів східно-азій = 89;ького походження частіше спостерігаl= 3;и нейтропеніn= 2;, тромбоцитоl= 7;енію та синдром долонно-під = 86;шовної еритродизеl= 9;тезії.

З = 74;ітування про підозрюванo= 0; небажані ре = 72;кції

З = 74;ітування про підозрюванo= 0; небажані ре = 72;кції після реєстрації лікарськогl= 6; засобу має важливе значення. Це забезпечує постійний моніторинг співвідношk= 7;ння користь/риз = 80;к застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу. Спец= 110;алістів сфери охорони здоров’я пр = 86;сять звітувати про будь-які підозрюванo= 0; небажані реакції через національнm= 1; систему звітності (автоматизо = 74;ана інформаційl= 5;а система з фармаконагl= 3;яду).

 =

Т = 77;рмін придатностo= 0;. 3 роки.

 

Умови зберігання.

З = 73;ерігати препарат пр = 80; температурo= 0; нижче 30 °C. Зберігати у недоступноl= 4;у для дітей місці.

 

Упаковк = 72;.

П = 86; 30 таблеток у непрозоромm= 1; флаконі з поліетиленm= 1; високої щільності білого кольору з поліпропілk= 7;новою кришкою, що має захист в= 110;д дітей. По 1 флакону в картонній коробці.

 

Категор = 10;я відпуску. За рецептом.=

 

Виробни = 82;и.

Г = 83;аксо Оперейшнс Ю = 50; Лімітед, Велика Брит = 72;нія/

Glaxo Operations UK Limited, United Kingdom.

 

Г = 83;аксо Веллком С.А., Іспанія/

Glaxo Wellc= ome S.A., Spain.

 

Місцезн&#= 1072;ходження виробника та адреса мі&= #1089;ця провадженн= 103; його діяльності.

Г&#= 1083;аксо Оперейшнс ЮК Лімітед,

П&#= 1088;айорі Стріт, Веа, Хертфордши= 088;, SG12 0DJ, Велика Бри= ;танія/

Glaxo Operations UK Limited,

Priory Street, Ware, Hertfordshire, SG12 0DJ, United Kingdom

 

Г&#= 1083;аксо Веллком С.А., =

А&#= 1074;да. Екстремаду= 088;а, 3, Пол. Інд. Аллендедуе= 088;о, Аранда де Дуеро, Бургос, 09400, Іспанія/

Glaxo Wellcome S.A.,

Avda. Extremadura, 3, Pol. Ind. Allendeduero, Aranda de Duero, Burgos, 09400, Spain.

 

------=_NextPart_01DA7542.C9A954E0 Content-Location: file:///C:/680954C5/UA120350101_13DE.files/themedata.thmx Content-Transfer-Encoding: base64 Content-Type: application/vnd.ms-officetheme UEsDBBQABgAIAAAAIQDp3g+//wAAABwCAAATAAAAW0NvbnRlbnRfVHlwZXNdLnhtbKyRy07DMBBF 90j8g+UtSpyyQAgl6YLHjseifMDImSQWydiyp1X790zSVEKoIBZsLNkz954743K9Hwe1w5icp0qv 8kIrJOsbR12l3zdP2a1WiYEaGDxhpQ+Y9Lq+vCg3h4BJiZpSpXvmcGdMsj2OkHIfkKTS+jgCyzV2 JoD9gA7NdVHcGOuJkTjjyUPX5QO2sB1YPe7l+Zgk4pC0uj82TqxKQwiDs8CS1Oyo+UbJFkIuyrkn 9S6kK4mhzVnCVPkZsOheZTXRNajeIPILjBLDsAyJX89nIBkt5r87nons29ZZbLzdjrKOfDZezE7B /xRg9T/oE9PMf1t/AgAA//8DAFBLAwQUAAYACAAAACEApdan58AAAAA2AQAACwAAAF9yZWxzLy5y ZWxzhI/PasMwDIfvhb2D0X1R0sMYJXYvpZBDL6N9AOEof2giG9sb69tPxwYKuwiEpO/3qT3+rov5 4ZTnIBaaqgbD4kM/y2jhdj2/f4LJhaSnJQhbeHCGo3vbtV+8UNGjPM0xG6VItjCVEg+I2U+8Uq5C ZNHJENJKRds0YiR/p5FxX9cfmJ4Z4DZM0/UWUtc3YK6PqMn/s8MwzJ5PwX+vLOVFBG43lExp5GKh qC/jU72QqGWq1B7Qtbj51v0BAAD//wMAUEsDBBQABgAIAAAAIQBreZYWgwAAAIoAAAAcAAAAdGhl bWUvdGhlbWUvdGhlbWVNYW5hZ2VyLnhtbAzMTQrDIBBA4X2hd5DZN2O7KEVissuuu/YAQ5waQceg 0p/b1+XjgzfO3xTVm0sNWSycBw2KZc0uiLfwfCynG6jaSBzFLGzhxxXm6XgYybSNE99JyHNRfSPV kIWttd0g1rUr1SHvLN1euSRqPYtHV+jT9yniResrJgoCOP0BAAD//wMAUEsDBBQABgAIAAAAIQBQ eo3yvgcAAPwgAAAWAAAAdGhlbWUvdGhlbWUvdGhlbWUxLnhtbOxZX48btxF/L5DvsNh3Wf929edg OZBWki/2nW1YsoM88iRqlz7uUlhSdxYCA4HzlJcEAZKgDw3Q9qUPQdED6iJB0aBf4fIZDNho0w/R IXelJSXKvju4gFHcHXC3S/1m+OPMcGZE3vzwaUydE5xywpKOW71RcR2cTNiUJGHHfTQellquwwVK poiyBHfcJebuh7c++M1NtCciHGMH5BO+hzpuJMR8r1zmExhG/Aab4wQ+m7E0RgJe07A8TdEp6I1p uVapNMoxIonrJCgGted/PP/b+T/Oz5z7sxmZYPfWSv+AwiSJ4HJgQtOR1I5XQn/45fn52fnP5y/O z375DJ5/hv9fKdnpcVVK8CUPaOqcINpxYeopOx3jp8J1KOICPui4FfXjlm/dLKO9XIiKHbKa3FD9 5HK5wPS4puZMw6P1pJ7ne43uWr8CULGNGzQHjUFjrU8B0GQCK8+4mDqbtcDLsRooe7To7jf79aqB 1/TXtzh3fflr4BUo0+9t4YfDAKxo4BUow/tbeL/X7vVN/QqU4Rtb+Gal2/eahn4FiihJjrfQFb9R D1arXUNmjO5b4W3fGzZrufICBdGwjjY5xYwl4qKxF6MnLB2CgBSkSJDEEcs5nqEJBHqAKDlKiXNA wggCcY4SxmG4UqsMK3X4K3899aQ8jPYw0qQlT2DGt4YkP4dPUjIXHfcOaHU1yKuffnr5/MXL5z++ /Pzzl8//ks+tVBly+ygJdblf//T1f77/zPn3X3//6zffZlNv4rmOf/3nL17//Z9vUg8rLkzx6ruz 1y/OXv32y3/98I1FezdFRzp8TGLMnXv41HnIYlighT8+Si8nMY4Q0SW6SchRguQsFv0DERnoe0tE kQXXw6YdH6eQemzA24snBuFRlC4EsWi8G8UG8JAx2mOp1Qp35VyamceLJLRPni503EOETmxzBygx vDxYzCEHE5vKIMIGzQcUJQKFOMHCkZ+xY4wtq/uEEMOuh2SSMs5mwvmEOD1ErCYZkyMjmgqhfRKD X5Y2guBvwzaHj50eo7ZV9/GJiYS9gaiF/BhTw4y30UKg2KZyjGKqG/wAichGcrRMJzpuwAV4OsSU OYMp5twmcz+F9WpOvwtpxu72Q7qMTWQqyLFN5wFiTEf22XEQoXhuw45IEunYj/gxhChyHjBhgx8y c4fId/ADSna6+zHBhrvfng0eQYbVKRUBIj9ZpBZf3sbMiN/Rks4QtqWabhobKbabEmt09BahEdoH GFN0iqYYO48+sjDosblh84L0nQiyyj62BdYdZMaqfE8wx45qdrbz5AHhRsiOcMh28DlcbiSeJUpi lO7SfA+8rtt8AKUutgXAfTo51oH3CLSJEC9Wo9znoEML7p1aH0TIKGDyndvjdZka/rvIHoN9+cSg cYF9CTL40jKQ2HWZN9pmjKgxQREwYwRdhi3dgojh/kJEFlcltrDKzcxNW7gBuiWj6YlJ8tYOaKP3 8f93vQ90GK9+971ls72bfseu2EhWl+x0diWT/Y3+Zhdus6sJWDol739T00eL5AGGOrKdsa57muue xv2/72l27efrTmZXv3HdybjQYVx3MvnhyrvpZIrmBfoaeeCRHfyoY6D4wqdAM0LpSCwpPuDqIIjD 95vpEAalHnVIitenhPMIHmXZgwkNXJgiJeOkTHxMRDSK0BxOi6quVBLyXHXInTnjcIikhq26JZ4u 4kM2zQ5Dq1V58JlVWo5EMV7x1+NwcCUydKNZHPCt1Su2oTqYXRGQspchoU1mkqhbSDRXg9JI6hgY jGYhoVb2Tli0LSxaUv3KVVssgNraK/AF3IGv7R3X90AEhOB8Dpr1qfRT5uqVd5Uz36WndxnTiABo uFcRUHi6LbnuXJ5cXRZqF/C0QUILN5OEsoxq+HgEX4vz6JSjF6FxWV+3C5ca9KQp1HwQWgWNZutN LK7qa5DbzA000TMFTZzTjtuo+xAyEzTvuDM4RIbHeA6xw+V3MERDuKyZiDTb8FfJLPOUiz7iUWZw lXSybBATgVOHkrjjyuWv3UATlUMUt2oNEsJ7S64NaeV9IwdON52MZzM8EbrbtRFp6ewVMnyWK6yf KvGrg6UkW4C7R9H01Dmii/QhghDzm1VpwCnhcJdQzaw5JXBZtk5kRfxtFKY87eq3VSqGsnFE5xHK K4qezDO4SuVrOuptbQPtLV8zGFQzSV4Ij0JZYHWjGtV0XTUyDjur7tuFpOW0pFnUTCOryKppz2LG DKsysGHLqxV5jdXKxJDT9Aqfpe7NlNte5bqNPmFdJcDga/tZqu4FCoJGrZjMoCYZb6dhmbPzUbN2 rBb4FmoXKRJa1m+s1G7YbV0jrNPB4JUqP8htRi0MzVZ9prK0umjXL8LZ0RNIHn3oehdUcOVKuNZO ETREI9WTZGkDtshTkW8NeHIWKem4n1b8rhfU/KBUafmDklf3KqWW362Xur5frw78aqXfqz2DwiKi uOpnl/xDuNCgy/yqX41vXffHqzubGxMWl5m6xS8r4uq6v1ozrvuzW35nLC/zXYdA0vm0URu26+1e o9Sud4clr99rldpBo1fqN4Jmf9gP/FZ7+Mx1ThTY69YDrzFolRrVICh5jYqk32qXml6t1vWa3dbA 6z7L2xhYeZY+cluAeRWvW/8FAAD//wMAUEsDBBQABgAIAAAAIQAN0ZCftgAAABsBAAAnAAAAdGhl bWUvdGhlbWUvX3JlbHMvdGhlbWVNYW5hZ2VyLnhtbC5yZWxzhI9NCsIwFIT3gncIb2/TuhCRJt2I 0K3UA4TkNQ02PyRR7O0NriwILodhvplpu5edyRNjMt4xaKoaCDrplXGawW247I5AUhZOidk7ZLBg go5vN+0VZ5FLKE0mJFIoLjGYcg4nSpOc0IpU+YCuOKOPVuQio6ZByLvQSPd1faDxmwF8xSS9YhB7 1QAZllCa/7P9OBqJZy8fFl3+UUFz2YUFKKLGzOAjm6pMBMpburrE3wAAAP//AwBQSwECLQAUAAYA CAAAACEA6d4Pv/8AAAAcAgAAEwAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAW0NvbnRlbnRfVHlwZXNdLnhtbFBL AQItABQABgAIAAAAIQCl1qfnwAAAADYBAAALAAAAAAAAAAAAAAAAADABAABfcmVscy8ucmVsc1BL AQItABQABgAIAAAAIQBreZYWgwAAAIoAAAAcAAAAAAAAAAAAAAAAABkCAAB0aGVtZS90aGVtZS90 aGVtZU1hbmFnZXIueG1sUEsBAi0AFAAGAAgAAAAhAFB6jfK+BwAA/CAAABYAAAAAAAAAAAAAAAAA 1gIAAHRoZW1lL3RoZW1lL3RoZW1lMS54bWxQSwECLQAUAAYACAAAACEADdGQn7YAAAAbAQAAJwAA AAAAAAAAAAAAAADICgAAdGhlbWUvdGhlbWUvX3JlbHMvdGhlbWVNYW5hZ2VyLnhtbC5yZWxzUEsF BgAAAAAFAAUAXQEAAMMLAAAAAA== ------=_NextPart_01DA7542.C9A954E0 Content-Location: file:///C:/680954C5/UA120350101_13DE.files/colorschememapping.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml ------=_NextPart_01DA7542.C9A954E0 Content-Location: file:///C:/680954C5/UA120350101_13DE.files/header.htm Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/html; charset="us-ascii"

 

 

 

1