ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосуван= ня лікарського засобу

ЛЕРКАМЕН^® АПФ 20/20

Склад:

діючі речовини: лерканідипі= н, еналаприл;

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою= , містить лерканідипіну гідрохлориду 20 мг (що еквівалентно лерканідипіну 18,88 мг) та еналаприлу малеату 20 мг (що еквівалентно еналаприлу 15,29 мг);

допоміжні речовини:<= /span>

ядро таблетки: лактоза, моногідрат; це= люлоза мікрокристалічна; натрію крохмальгліколят (тип А); повідон (К30); натрію гідрокарбонат; магнію стеарат;

плівкова оболонка: Opadry 02F23516 (гі= промелоза 5 сР, титану діоксид (Е 171), макрогол 6000, заліза оксид жовтий (Е 172), т= альк, заліза оксид червоний (Е 172).

Лікарська форма.<= /b> Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.=

Основні фізико-хімічні властивості: круглі двоопуклі таблетки, вкриті плів= ковою оболонкою, помаранчевого кольору, діаметром 12 мм.

Фармакотерапевтична груп= а. Інгібітори АПФ та блокатори кальцієвих каналів: еналаприл та лерканідипін.

Код АТX С09В В02.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Леркамен<= sup>® АПФ – це комбінований лікарський засіб, що складається з лерканідипіну гідрохлориду (блокатора кальцієвих каналів) та еналаприлу малеату (інгібіто= ра АПФ) – двох антигіпертензивних засобів з комплементарним механізмом дії для контролю артеріального тиску у пацієнтів з есенціальною гіпертензією. =

Еналаприл

Еналаприлу малеат – це сіль малеїнової= кислоти еналаприлу, яка є похідним двох амінокислот – L-аланінової та L-пролінової. Ангіотензинперетворювальний фермент (АПФ) – це пептидилдипептидаза, яка каталізує перетворення ангіотензину І у вазопресорний ангіотензин ІІ. = Після абсорбції еналаприл гідролізується до еналаприлату, який інгібує АПФ. Пригнічення АПФ призводить до зменшення рівня ангіотензину ІІ у плазмі кров= і, що підвищує активність реніну у плазмі (внаслідок блокування механізму негативного оборотного зв’язку виділення реніну), та до зменшення секреції альдостерону.

Через те що АПФ ідентичний кіназі ІІ, еналаприл може також пригнічувати розпад брадикініну, потужного вазодепресорного пептиду. Але дотепер роль цього механізму терапевтичної дії еналаприлу ще не з’ясована.

Незважаючи на те, що еналаприл знижує артеріальний тиск головним чином за рахунок пригнічення ренін-ангіотензин-альдостеронової системи, він також ефективний у хворих з низьким рівнем реніну у плазмі крові.

У хворих на артеріальну гіпертензію за= стосування еналаприлу сприяє зниженню артеріального тиску в положенні лежачи та стоячи= без суттєвого підвищення частоти серцевих скорочень.

У рідкісних випадках спостерігається симптоматична ортостатична артеріальна гіпотензія. У деяких хворих нормаліз= ація артеріального тиску відбувається протягом кількох тижнів лікування. Раптове припинення застосування еналаприлу не призводить до різкого підвищення артеріального тиску.

Ефективне пригнічення активності АПФ в= иникає зазвичай протягом 2–4 годин після перорального застосування однієї дози еналаприлу. Початок антигіпертензивної дії, як правило, спостерігається чер= ез 1 годину із максимальним зниженням артеріального тиску через 4–6 годин п= ісля застосування. Тривалість дії залежить від дози, але при дозах, що рекоменду= ються, антигіпертензивна та гемодинамічна дія триває не менше 24 годин.=

Гемодинамічні дослідження за участю хв= орих на есенціальну гіпертензію довели, що зниження артеріального тиску пов’язуєтьс= я зі зниженням периферичного судинного опору та підвищенням хвилинного серцевого викиду; зміна частоти серцевих скорочень не спостерігалася або була незначн= ою. Після застосування еналаприлу нирковий кровотік підвищується, тоді як швидк= ість клубочкової фільтрації залишається без змін. Ознак затримки натрію та води = не спостерігається. Однак у хворих із низькою швидкістю клубочкової фільтрації= до лікування показники, як правило, підвищувалися.

У ході короткотривалих клінічних дослі= джень після застосування еналаприлу у хворих на цукровий діабет та без нього із захворюванням нирок спостерігалося зниження альбумінурії та екскреції із се= чею IgG та загального білка сечі.

Спільне застосування інгібіторів АПФ та блокаторів рецепторів ангіотензину II було досліджено у двох широкомасштабн= их, рандомізованих, контрольованих дослідженнях (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone і в комбінації з Ramipril Global Endpoint Trial) і VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)).

ONTARGET являло собою дослідження, про= ведене за участю пацієнтів із серцево-судинним або цереброваскулярним захворювання= м в анамнезі або цукровим діабетом 2 типу, що супроводжується ознаками ураження органу-мішені. VA NEPHRON-D являло собою дослідження, проведене за участю пацієнтів з цукровим діабетом 2 типу та діабетичною нефропатією.

Зазначені дослідження не виявили значи= мого сприятливого впливу на результат ниркових та/або серцево-судинних захворюва= нь і на смертність від них, тоді як у порівнянні з монотерапією відмічався підвищений ризик розвитку гіперкаліємії, гострого ураження нирок та/або гіп= отонії. З огляду на схожість фармакодинамічних властивостей ці результати також застосовні для інших інгібіторів АПФ та блокаторів рецепторів ангіотензину = II.

Тому спільне застосування інгібіторів = АПФ та блокаторів рецепторів ангіотензину II не показано пацієнтам з діабетичною нефропатією.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Di= abetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) являло собою дослідження, проведене для виявлення позитивного ефекту від додавання аліскірену до стандартної терапії інгібіторами АПФ або блокаторами рецепторів ангіотензину II пацієнтів з цукровим діабетом 2= типу та хронічним захворюванням нирок, серцево-судинними захворюваннями або тих,= хто має обидва захворювання. Зазначене дослідження було перервано раніше у зв’я= зку з підвищеним ризиком небажаних наслідків. Смертність від серцево-судинних захворювань і виникнення інсульту були частішими в групі, що приймала аліскірен, ніж у групі, що приймала плацебо, та повідомлення про небажані я= вища і серйозні небажані явища (гіперкаліємія, гіпотензія і порушення функції ни= рок) були частішими в групі, яка приймала аліскірен, ніж у групі, що приймала плацебо.

Лерканідипін

Лерканідипін – це антагоніст кальцію г= рупи дигідропіридинів, що пригнічує трансмембранний приплив кальцію у серцевий т= а гладкий м’яз. Механізм антигіпертензивної дії базується на прямій релаксаційній дії= на гладкий м’яз судини, що призводить до зниження загального периферичного опо= ру. Незважаючи на короткий період напіввиведення лерканідипіну, він чинить пролонговану антигіпертензивну дію за рахунок високого коефіцієнта мембранного розподілу= і позбавлений негативної інотропної дії завдяки його високій судинній селективності.

Через те що вазодилатація, спричинена лерканідипіном, розвивається поступово, гостра артеріальна гіпотензія з рефлекторною тахікардією спостерігається рідко у хворих на артеріальну гіпертензію.

Як і щодо інших асиметричних 1,4-дигідропіридинів, антигіпертензивна активність лерканідипіну головним ч= ином обумовлена дією (S)-енантіомера.

Еналаприл/лерканідипін

Поєднання цих речовин виявляє адитивний антигіпертензивний ефект, зниження артеріального тиску відбувається більшою мірою, ніж при прийомі кожного з цих компонентів окремо.<= /p>
Леркамен^®АПФ 20/20

У рандомізованому подвійно сліпому дос= лідженні з факторіальним дизайном і контролем за допомогою плацебо та активного інгредієнта, проведеному за уча= стю 1039 пацієнтів з помірною артеріальною гіпертензією (де вони визначалися, як пацієнти з діастолічним артеріальним тиском у положенні сидячи 100–109 мм р= т. ст. та систолічним артеріальним тиском у положенні сидячи в офісі < 180= мм рт. ст., та пацієнти з діастолічним артеріальним тиском у положенні сидячи вдома ≥ 85 мм рт. ст.), пацієнти, які отримували комбінацію еналаприл 20 мг/лерканідипін 20 мг, дося= гли значно більшого зниження діастолічного та систолічного артеріального тиску в положенні сидячи в офісі та вдома порівняно з плацебо (Р < 0,0= 01). При застосуванні комбінованої терапії 20 мг/20 мг спостерігалися клінічно значущі відмінності у зміні найнижчого показника офісного діастолічного артеріального тиску у положенні сидячи (-15,2 мм рт. ст., n =3D&= nbsp;113) у порівнянні з монотерапією еналаприлом у дозі 20 мг (-11,3 мм рт. ст., Р&n= bsp;=3D 0,004, n =3D 113) або лерканідипіном у дозі 20 мг (-13,0 мм рт. &nb= sp;ст., Р =3D 0,092, n =3D 113). Подібні відмінності у зміні на= йнижчого показника офісного систолічного артеріального тиску у положенні сидячи (19,= 2 мм рт. ст.) було виявлено у порівнянні з монотерапією лерканідипіном у д= озі 20 мг (-1,0 мм рт. ст., Р =3D 0,002) або еналаприлом у дозі= 20 мг (-15,3 мм рт. ст., Р =3D 0,055). Подібні відмінності також спостерігалися щодо значень систолічного та діастолічного артеріального тис= ку вдома. Значне збільшення показників відповіді з точки зору діастолічного артеріального тиску у положенні сидячи (75 %) та систолічного артеріального тиску у положенні сидячи (71 %) спостерігалося при комбінованій терапії 20 мг/20 мг у порівнянні із застосуванням плацебо (Р < 0,001) та обох монокомпонентів (Р < = 0,01). Нормалізація артеріального тиску була досягнута завдяки більш високій частці пацієнтів, які отримували комбіновану терапію 20 мг/20 мг (42&nbs= p;%), порівняно з тими, хто отримував плацебо (22 %).

Фармакокінетика.<= /i>

При одночасному застосуванні еналаприл= у та лерканідипіну фармакокінетичної взаємодії не спостерігалося.

Еналаприл

Абсорб= ція

Після перорального застосування еналаприл швидко абсорбується і його максимальна концентрація у сироватці досягається протягом 1 години. З огляду на вміст еналаприлу у сечі ступінь його всмоктування при пероральному застосуванні у= вигляді еналаприлу малеату становить приблизно 60 %. На абсорбцію еналаприлу при пероральному застосуванні не впливає наявність їжі у шлунково-кишковому тра= кті.

Розпод= іл

Після абс= орбції перорально прийнятий еналаприл швидко та екстенсивно гідролізується в еналаприлат – потужний інгібітор АПФ. Пік його концентрації у сироватці спостерігається приблизно через 4 години після перорального застосування еналаприлу малеату. Ефективний період напіввиведення еналаприлату після багаторазового прийому перорально еналаприлу становить 11 годин. У осіб із нормальною функцією нирок рівноважна сироваткова концентрація еналаприлату = була досягнута через 4 доби після початку лікування. При надграничних концентрац= іях, які були терапевтично значущими, відбувається зв’язування еналаприлату з білками плазми, що не перевищує 60 %.

Біотра= нсформація

Окрім кон= версії в еналаприлат, даних про значний метаболізм еналаприлу немає.

Елімін= ація

Виведення еналаприлату в основному відбувається нирками. Основним компонентом сечі є еналаприлат (приблизно 40 % від застосованої дози) та незмінений еналаприл (приблизно 20 %).

Нирков= а дисфункція

Експозиція еналаприлу та еналаприлату підвищується у хворих з нирковою недостатністю.= У хворих з легкою або помірною недостатністю (кліренс креатиніну 40–60 мл/хв) стабільний стан AUC еналаприлату був приблизно у 2 рази вищим, ніж у хворих= з нормальною функцією нирок після застосування 5 мг 1 раз на добу. При тяжкій нирковій недостатності (кліренс креатиніну ≤ 30 мл/хв) рівень AUC підвищувався приблизно у 8 разів. Ефективний період напіввиведення еналапри= лату після багаторазового застосування еналаприлу малеату подовжується при цьому рівні ниркової недостатності, а час досягнення рівноважного стану концентрації збільшується (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Еналаприлат можна вивести із системного кровотоку за допомогою гемодіалізу. Кліренс діалізу становить 62 мл/хв.

Лактац= ія

Через 4–6= годин після прийому 20 мг препарату перорально пік концентрації еналаприлу в груд= ному молоці п’яти жінок в післяпологовий період в середньому становив 1,7 м= кг/л (діапазон від 0,54 до 5,9 мкг/л). Середнє значення піків концентрації еналаприлату становило 1,7 мкг/л (діапазон від 1,2 до 2,3 мкг/л); піки концентрації виникали в різний час протягом 24 годин. Згідно з даними щодо рівня пікової концентрації в грудному молоці вважається, що немовля, яке харчується тільки грудним молоком, отримує не більше 0,16 % від дози матері, підібраної в розрахунку на 1 кг маси тіла. У жінки, яка приймала перорально по 10 мг еналаприлу на добу протягом 11 місяців, пік концентрації еналаприлу (2 мкг/л) спостерігався приблизно через 4 години після прий= ому дози, а пік концентрації еналаприлату (0,75 мкг/л) досягався приблизно чере= з 9 годин після прийому дози. При цьому загальна добова кількість еналаприлу в грудному молоці становила 1,44 мкг/л= , а еналаприлату 0,63 мкг/л відповідно. Через 4 години після прийому разової до= зи еналаприлу 5 мг однією пацієнткою і разової дози еналаприлу 10 мг двома пацієнтками рівень вмісту еналаприлату в грудному молоці знаходився нижче м= ежі виявлення (< 0,2 мкг/л); рівні вмісту еналаприлу встановлені не були.

Лерканідипін

Абсорб= ція

Лерканіди= пін повністю абсорбується після перорального застосування, а максимальна концентрація у плазмі досягається приблизно через 1,5–3 години. =

Два енант= іомери лерканідипіну показали ідентичні профілі рівня у плазмі: час пікової концентрації ідентичний, а пікова концентрація у плазмі та AUC у середньому= в 1,2 раза вищі для (S)-енантіомера. Елімінація напіврозпаду двох енантіомері= в в основному однакова. In vivo взаємозамінність двох енантіомерів не спостерігається.
Внаслідок вираженого метаболізму первинного проходження абсолютна біодоступність прийнятого перорально лерканідипіну в умовах голодування становить приблизн= о 10 %. Однак біодоступність у здорових добровольців в умовах голодування знижує= ться до ⅓ від вищезазначеного значення.

Доступніс= ть перорально прийнятого лерканідипіну підвищується у 4 рази за умови його застосування через 2 години після вживання їжі з високим вмістом жиру. Відповідно, препарат слід приймати до вживання їжі.

Розпод= іл

Розподіл = із плазми у тканини та органи є швидким та екстенсивним.

Ступінь зв’язування з білками плазми лерканідипіну перевищує 98 %. Через те що ріве= нь білка у хворих із тяжкою нирковою або печінковою дисфункцією знижений, вміст вільних фракцій лерканідипіну може бути вищим.

Біотра= нсформація

Лерканіди= пін екстенсивно метаболізується ферментом CYP3A4; ніяких споріднених сполук у с= ечі або фекаліях не виявляється. Він перетворюється головним чином у неактивні метаболіти, і приблизно 50 % дози виводиться із сечею.
Експериме= нти in vitro з людськими мікросомами п= ечінки довели, що лерканідипін незначно пригнічує два ферменти – CYP3A4 та CYP2D6 – при концентраціях, у 160 і 40 разів вищих, ніж його пікові концентрації у плазмі, які досягаються після застосування дози 20 мг.
Крім цьог= о, вивчення взаємодії у людей показало, що лерканідипін не модифікує рівень мідазоламу (типового субстрату CYP3A4) у плазмі або метопрололу (типового субстрату CYP2D6). Таким чином, при застосуванні лерканідипіну у терапевтич= них дозах біотрансформації препаратів, що метаболізуються CYP3A4 або CYP2D6, очікувати не слід.

Елімін= ація

Елімінація відбувається головним чином через біотрансформацію. Середній термінальний період напіввиведення становить 8–10 годин; через високу спорідненість з ліпідними мембранами терапевтична активність подовжується до 24 годин. Після повторного застосування кумуляції не спостерігалося.

Лінійн= ість/нелінійність

Рівень лерканідипіну у плазмі після перорального застосування не прямо пропорційний дозі (нелінійна кінетика). Після застосування 10, 20 або 40 мг пікові концентрації у плазмі крові, які спостерігалися, були у співвідношенні 1:3:= 8, а площі під фармакокінетичною кривою «час-концентрація» у плазмі – у співвідношенні 1:4:18, що передбачає прогресивну насиченість метаболізму при першому проходженні. Відповідно, доступність підвищується зі збільшенням до= зи.

Додатк= ова інформація про спеціальні популяції

Було пока= зано, що фармакокінетика лерканідипіну у хворих літнього віку та у хворих з легкою і помірною дисфункцією нирок або печінки подібна до такої, що спостерігається= у загальній популяції хворих. У хворих з тяжкою дисфункцією нирок або у хвори= х, яким проводять сеанси діалізу, концентрації препарату були вищими (приблизн= о 70 %). У хворих з помірним або тяжким ураженням печінки системна біодоступність лерканідипіну, вірогідно, збільшується, оскільки зазвичай препарат екстенси= вно метаболізується у печінці.

Доклінічні дані з безпеки

Комбінація еналаприлу та лерканідипіну

Можлива токсичність комбінованого преп= арату еналаприлу та лерканідипіну була вивчена на щурах: препарат вводився перора= льно протягом 3 місяців, було проведено два тести на генотоксичність. Токсикологічний профіль комбінованого препарату не відрізнявся від профілів двох його компонентів у разі їх застосування окремо.

Відповідні дані існують окремо для двох компонентів – еналаприлу та лерканідипіну.

Еналаприл

Доклінічні дані, отримані в традиційних дослідженнях з фармакології безпеки, токсичності багаторазових доз, генотоксичності і канцерогенної дії, не виявляють будь-якої особливої небез= пеки для людини.

Дані досліджень репродуктивної токсичн= ості дають змогу припустити, що еналаприл не впливає на фертильність і функціонування репродуктивної системи у щурів і не чинить тератогенної дії.= У ході дослідження препарат вводили самкам щурів до спаровування і протягом вагітності, під час лактації була відмічена підвищена смертність потомства.= Як виявилось, препарат проникає крізь плаценту і виводиться з молоком. Було показано, що препарати класу інгібіторів ангіотензинперетворювального ферме= нту мають побічний вплив на пізній розвиток плода, що може призводити до смерті, вроджених патологій черепа. Крім того, повідомлялося про фетотоксичність, уповільнення внутрішньоутробного розвитку та незрощення артеріальної проток= и. Ці порушення розвитку частково можна пояснити прямим впливом інгібіторів АП= Ф на ренін-ангіотензинову систему плода, частково – ішемією, пов’язаною з артеріальною гіпотензією матері, а також зниженням плодо-плацентарного кровотоку і зменшенням надходження до плода кисню і поживних речовин.<= /o:p>

Лерканідипін

Дані, отримані в ході доклінічних стан= дартних фармакологічних досліджень з безпеки, досліджень з токсичності багаторазових доз, генотоксичності, канцерогенного потенціалу, а також репродуктивної токсичності, вказують на відсутність особливої небезпеки препарату для люди= ни.

Значні ефекти, які спостерігалися в тр= ивалих дослідженнях на щурах і собаках, прямо або побічно були пов’язані з відомим впливом високих доз антагоністів кальцію, тобто були наслідком надмірно вис= окої фармакодинамічної активності.

Лікування лерканідипіном не впливало на фертильність і загальне функціонування репродуктивної системи у щурів, проте введення високих доз призводило до загибелі потомства в перед- і постімплантаційний період, а також до уповільнення внутрішньоутробного розвитку. У дослідженнях на щурах і кролях тератогенного впливу лерканідипі= ну виявлено не було, однак тератогенність інших препаратів дигідропіридинового ряду в дослідженнях на тваринах була виявлена. Застосування високих доз лерканідипіну (12 мг/кг/добу) під час пологів може призводити до дистоції.<= o:p>

Процес ро= зподілу лерканідипіну та/або його метаболітів в організмі вагітних тварин та їх про= никнення у молоко не вивчалися.

Клінічні характеристики.=

Показання.

Леркамен^® АПФ 20/20 застосовують для лікування есенціаль= ної гіпертензії у дорослих пацієнтів, у яких артеріальний тиск контролюється належним чином за допомогою 20 мг еналаприлу та 20 мг лерканідипіну, що застосовуються одночасно у вигляді окремих таблеток.

Протипоказання.

−&= #8722;      = Н= аявність в анамнезі ангіонабряку в результаті попереднього лікування інгібітором АПФ= .

−&= #8722;      = В= агітність або планування вагітності (див. розділи «Особливості застосування» та «Заст= осування у період вагітності або годування груддю»).

&= #8722;      = О= бструкція відтоку крові з лівого шлуночка.

&= #8722;      = З= астійна серцева недостатність, з приводу якої не проводилося лікування.<= /span>

&= #8722;      = Н= естабільна стенокардія або період протягом одного місяця після перенесеного інфаркту міокарда.

&= #8722;      = Т= яжка ниркова недостатність (ШКФ < 30 мл/хв), в тому числі у пацієнтів, які перебувають на гемодіалізі.

&= #8722;      = Т= яжка печінкова недостатність.

&= #8722;      = С= упутнє застосування із:

&= #8722;      = п= отужними інгібіторами CYP3A4 (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»);

&= #8722;      = ц= иклоспорином (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємоді= й»);

&= #8722;      = г= рейпфрутом або грейпфрутовим соком (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засоба= ми та інші види взаємодій»).

−&= #8722;      = О= дночасне застосування препарату Леркамен^® АПФ і препаратів, що містять аліскірен, протипоказано пацієнтам з цукровим діабетом або порушенням функц= ії нирок (ШКФ < 60 мл/хв/1,73 м²) (див. розділи «Взаєм= одія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» та «Фармакодинаміка»)= .

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Антигіпертензивна дія препарату Леркам= ен^® АПФ може бути підсилена іншими лікарськими засобами, що знижують артеріальн= ий тиск, такими як діуретичні засоби, β-блокатори, α-блокатори та ін= ші речовини.

Крім цього, спостерігаються нижченавед= ені взаємодії з кожною із діючих речовин цього лікарського засобу.

Еналаприлу малеат

Препар= ати, які підвищують ризик виникнення ангіонабряку

Одночасне застосування інгібіторів АПФ із сакубітрилом/валсартаном протипоказано, оскільки це підвищує ризик виникнення ангіонабряку (див. розділи «Протипоказання» та «Особливості застосування»).

Одночасне застосування інгібіторів АПФ з рацекадотрилом, інгібіторами mTOR (наприклад, сиролімус, еверолімус, темсиролімус) та вілдагліптином може призвести до ри= зику розвитку ангіонабряку (див. розділ «Особливості застосування»).<= /span>

Подвій= на блокада ренін-ангіотензин-альдостеронової системи

Дані клін= ічних досліджень показують, що подвійна блокада ренін-ангіотензин-альдостеронової= системи (РААС), що пов’язана із одночасним застосуванням інгібіторів АПФ та блокато= рів рецепторів ангіотензину II або аліскірену, призводить до підвищення частоти небажаних явищ, таких як гіпотензія, гіперкаліємія і зниження функції нирок= (в тому числі гостра ниркова недостатність), в порівнянні з використанням одно= го засобу, який діє на РААС (див. розділи «Протипоказання», «Особливості застосування» та «Фармакодинаміка»).

Калійз= берігаючі діуретичні засоби, добавки з калієм або сольові замінники, що містять калій=

Зазвичай = рівні калію залишаються у межах норми, але у деяких пацієнтів, які отримують еналаприл, може спостерігатися гіперкаліємія. Калійзберігаючі діуретичні за= соби (наприклад спіронолактон, еплеренон, триамтерен або амілорид), добавки, що містять калій, або речовини, що містять солі калію, можуть призвести до значного підвищення концентрації калію у сироватці. Слід бути обережним при одночасному застосуванні еналаприлу з іншими препаратами, що підвищують вмі= ст калію в сироватці крові, такими як триметоприм та котримоксазол (триметоприм/сульфаметоксазол), оскільки триметоприм діє як калійзберігаючий діуретик, зокрема як амілорид. Тому комбінація еналаприлу з вищезазначеними препаратами не рекомендується. Якщо такі препарати супутньо призначають при= доведеній гіпокаліємії, то їх потрібно застосовувати з обережністю та під частим контролем вмісту калію у сироватці крові (див. розділ «Особливості застосування»).

Циклос= порин

При одночасному застосуванні інгібіторів АПФ та циклоспорину може виникнути гіп= еркаліємія. Рекомендовано контролювати рівень калію в сироватці крові.

Гепари= н

При одночасному застосуванні інгібіторів АПФ та гепарину може виникнути гіперкаліємія. Рекомендовано контролювати рівень калію в сироватці крові.

Діурет= ичні засоби (тіазидні та петльові діуретичні засоби)

Попереднє лікування високими дозами діуретичних засобів може спричинити зниження об’є= му циркулюючої крові та ризик артеріальної гіпотензії на початку застосування еналаприлу (див. розділ «Особливості застосування»). Гіпотензивні ефекти мо= жна зменшити шляхом відміни діуретичних засобів, збільшення вживання солі або рідини або застосуванням низької початкової дози еналаприлу.

Інші антигіпертензивні засоби

Супутнє застосування цих засобів може приз= вести до посилення гіпотензивної дії еналаприлу. Супутнє застосування з нітрогліцерином та іншими нітратами або іншими судинорозширювальними засоба= ми може призвести до додаткового зниження артеріального тиску.

Літій<= o:p>

Під час супутнього застосування літію з інгібіторами АПФ спостерігалося оборотне підвищення концентрації літію у сироватці крові та посилення його токсичних ефектів. Супутнє застосування діуретичних засобів групи тіазидів може збільшувати концентрацію рівнів літію і, відповідно, посилювати токсичні еф= екти літію при одночасному застосуванні з інгібіторами АПФ. Тому застосування еналаприлу з препаратами літію не рекомендується, але якщо їх одночасне застосування необхідне, то потрібний ретельний моніторинг рівнів літію у сироватці (див. розділ «Особлив= ості застосування»).

Трицик= лічні антидепресанти/антипсихотики/анестетики/наркотичні засоби

При супут= ньому застосуванні деяких анестетиків, трициклічних антидепресантів і антипсихоти= ків з інгібіторами АПФ можливе додаткове зниження артеріального тиску (див. роз= діл «Особливості застосування»).=

Нестер= оїдні протизапальні препарати, включаючи селективні інгібітори циклооксигенази-2<= o:p>

Нестероїд= ні протизапальні препарати (НПЗП), включаючи селективні інгібітори циклооксигенази-2 (ЦОГ-2), можуть знижувати ефективність діуретиків та інших антигіпертензивних препаратів. Тому антигіпертензивна дія антагоністів рецепторів ангіотензину II або інгібіторів АПФ може бути знижена при одночасному застосуванні із НПЗП, включаючи селективні інгібітори ЦОГ-2.

Спільне застосування НПЗП (включаючи селективні інгібітори ЦОГ-2) і антагоністів рецепторів ангіотензину II або інгібіторів АПФ супроводжується адитивним ефектом у вигляді підвищення концентрації калію в сироватці і може призводи= ти до погіршення функції нирок. Як правило, зазначені ефекти оборотні. У рідкі= сних випадках може розвиватися гостра ниркова недостатність, особливо у пацієнті= в з порушенням функції нирок (наприклад у пацієнтів літнього віку або зневоднен= их пацієнтів, включаючи тих, хто отримує терапію діуретиками). Тому спільний прийом цих препаратів слід призначати з обережністю, особливо пацієнтам з порушенням функції нирок. Пацієнти повинні отримувати достатню кількість рідини. Як після початку спільної терапії, так і згодом функцію нирок слід періодично контролювати.

Препар= ати золота

При одноч= асному застосуванні інгібіторів АПФ, у тому числі еналаприлу, з препаратами золота, призначеними для ін’єкційного введення (натрію ауротіомалат), були повідомлення про виникнення рідкісних нітритоподібних реакцій, що супроводжуються такими симптомами, як припливи до обличчя, нудота, блювання та артеріальна гіпотен= зія.

Симпат= оміметики

Симпатомі= метики можуть послаблювати антигіпертензивну дію інгібіторів АПФ.

Антиді= абетичні засоби

Проведені епідеміологічні дослідження дали змогу припустити, що застосування інгібіто= рів АПФ одночасно з антидіабетичними засобами (інсулін, пероральні гіпоглікеміч= ні препарати) може спричинити зниження рівня глюкози у крові з ризиком виникне= ння гіпоглікемії. Найбільш вірогідно цей феномен виникає у перші тижні сумісног= о лікування та у хворих із порушеннями функції нирок (див. розділи «Особливості застосування» та «Побічні реакції»).

Алкого= ль

Алкоголь = посилює гіпотензивну дію інгібіторів АПФ.

Ацетил= саліцилова кислота, тромболітики і β-блокатори

Одночасне застосування еналаприлу з ацетилсаліциловою кислотою (у кардіологічних доза= х), тромболітиками і β-блокаторами небезпеки не становить.

Лерканідипін

Одночасне застосування протипоказано<= /i>

Інгібі= тори CYP3A4

Відомо, що лерканідипін метаболізується ферментом CYP3A4, і тому одночасно призначені інгібітори CYP3A4 можуть впливати на метаболізм та екскрецію лерканідипіну.=

В рамках дослідження взаємодії з кетоконазолом, потужним інгібітором CYP3A4, було відзначено значне зростання рівнів плазмових концентрацій лерканідипіну (15-кратне збільшення площі під кривою «концентрація-час» (AUC) і 8-кратне зростання C_maxеутомера S-лерканідипіну).

Комбінова= не застосування лерканідипіну і потужних інгібіторів CYP3A4 (наприклад кетоконазолу, ітраконазолу, ритонавіру, еритроміцину, тролеандоміцину, кларитроміцину) протипоказано (див. розділ «Протипоказання»).

Циклос= порин

Після спі= льного застосування спостерігалося збільшення концентрацій обох препаратів, лерканідипіну та циклоспорину, в плазмі. Дослідження за участю молодих здор= ових добровольців показало, що при введенні циклоспорину через 3 години після прийому лерканідипіну рівень лерканідипіну у плазмі не змінюється, однак AU= C циклоспорину збільшується на 27 %. При одночасному застосуванні лерканідипіну та циклоспорину спостерігалося 3-кратне зростання рівня лерканідипіну у плазмі= і збільшення AUC циклоспорину на 21 %.

Циклоспор= ин і лерканідипін не слід застосовувати разом (див. розділ «Особливості застосування»).

Грейпф= рут або сік грейпфрута

Як і в ін= ших дигідропіридинів, метаболізм лерканідипіну уповільнюється під впливом грейпфрута або соку грейпфрута з подальшим підвищенням системної доступності лерканідипіну та посиленням гіпотензивної дії.

Лерканіди= пін не слід приймати разом з грейпфрутом або соком грейпфрута (див. розділ «Протипоказання»).

Одночасне застосування не рекомендовано

Індукт= ори CYP3A4

Потрібно = бути обережним при одночасному застосуванні лерканідипіну з індукторами CYP3A4, такими як протисудомні засоби (наприклад фенітоїн, фенобарбітал, карбамазеп= ін) та рифампіцин, через те що антигіпертензивна дія лерканідипіну може бути знижена та необхідно частіше, ніж зазвичай, контролювати рівень артеріально= го тиску (див. розділ «Особливості застосування»).

Алкого= ль

Слід утри= муватися від вживання алкоголю у зв’язку з тим, що він здатний підсилювати вазодилатуючий ефект антигіпертензивних препаратів (див. розділ «Особливості застосування»).

Заходи з безпеки, включно з коригуванням дози

Субстр= ати CYP3A4

Потрібно = бути обережним при одночасному призначенні лерканідипіну з іншими субстратами CYP3A4, такими як терфенадин, астемізол, антиаритмічні засоби ІІІ класу (наприклад аміодарон, хінідин, соталол).

Мідазо= лам

У доброво= льців літнього віку супутнє пероральне застосування мідазоламу в дозі 20 мг посилювало всмоктування лерканідипіну (приблизно на 40 %), але знижувало шв= идкість його всмоктування (t_max збільшився з 1,75 до 3 годин). Концентра= ція мідазоламу не змінювалася.

Метопр= олол

Одночасне застосування лерканідипіну та метопрололу (β-блокатор, що виводиться з організму переважно через печінку) не виявило зміни біодоступності метопрол= олу, тоді як біодоступність лерканідипіну знижувалася на 50 %. Цей ефект може бу= ти наслідком зниження кровотоку у печінці, спричиненого β-блокаторами, і, відповідно, це може відбуватися і з іншими препаратами цього класу. Тому лерканідипін можна безпечно застосовувати супутньо із блокаторами β-адренорецепторів, але може бути потрібне коригування дози.

Дигокс= ин

Одночасне застосування 20 мг лерканідипіну у хворих, які постійно приймали β-метилдигоксин, не виявило ніякої фармакокінетичної взаємодії. Однак спостерігалося підвищення С_max(середнього максимального значенн= я) дигоксину на 33 %, тоді як не відбувалося значущих змін ні AUC (площа під кривою), ні ниркового кліренсу. Хворі, які одночасно застосовують лерканіди= пін та дигоксин, повинні перебувати під суворим контролем щодо можливої появи клінічних ознак інтоксикації дигоксином.

Одночасне застосування з іншими препаратами=

Флуокс= етин

Досліджен= ня взаємодії лерканідипіну із флуоксетином як інгібітором СYP2D6 та CYP3A4, яке проводилося за участю здорових добровольців віком 65 ± 7 років (середнє значення ± стандартне відхилення), не виявило клінічно значущої модифікації фармакокінетики лерканідипіну.

Цимети= дин

Одночасне застосування циметидину у дозі 800 мг на добу не спричиняє суттєвих змін рі= вня лерканідипіну у плазмі, але потрібна обережність при застосуванні значно більших доз циметидину, через те що біодоступність, а отже, і гіпотензивна = дія лерканідипіну можуть підвищуватися.

Симвас= татин

Коли лерк= анідипін у дозі 20 мг повторно одночасно застосовували з 40 мг симвастатину, AUC лерканідипіну змінювалася незначно, тоді як AUC симвастатину підвищувалася = до 56 % і AUC його основного метаболіту, β-гідроксикислоти, – до 28 = %. Малоймовірно, що такі зміни є клінічно значущими. Не очікується взаємодії, = якщо лерканідипін приймати вранці, а симвастатин – ввечері, як це показано для препаратів цієї групи.

Варфар= ин

Одночасне застосування лерканідипіну у дозі 20 мг натще не змінювало фармакокінетики варфарину у здорових добровольців.

Діурет= ики та інгібітори АПФ

Лерканідипін можна безпечно застосовувати разом з діуретиками та інгібіторами АПФ.

Інші препарати, що впливають на артеріальний тиск

Як і при застосуванні інших гіпотензивних лікарських засобів, посилення гіпотензивної дії може спостерігатися при сумісному застосуванні лерканідипіну з іншими лікарськими засобами, що впливають на артеріальний тиск, такими як альфа-блокатори, що застосовують = для лікування симптомів з боку сечових шляхів, з трициклічними антидепресантами, нейролептиками. З іншого боку, ослаблення гіпотензивної дії може спостеріга= тися при одночасному застосуванні з кортикостероїдами.

Діти

Досліджен= ня взаємодій проводилися тільки за у= частю дорослих.

Особливості застосування.

Симпто= матична артеріальна гіпотензія

Симптомат= ична артеріальна гіпотензія рідко спостерігається у пацієнтів з неускладненою артеріальною гіпертензією. При лікуванні еналаприлом пацієнтів з артеріальн= ою гіпертензією ризик симптоматичної гіпотензії зростає, якщо порушений водно-електролітний баланс і відбувається втрата рідини, наприклад, після лікування діуретиками, дієти з обмеженням солі, діалізу, діареї або блювання (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємоді= й»). У пацієнтів з серцевою недостатністю (з супутньою нирковою недостатністю або без такої) спостерігалася симптоматична гіпотензія. Вона частіше виникає у пацієнтів з серцевою недостатністю більш тяжкого ступеня, що пов’язано із застосуванням високих доз петльових діуретиків, гіпонатріємією або порушенн= ям функції нирок. Лікування таких пацієнтів слід починати під медичним спостереженням, а також слід продовжувати це спостереження при зміні дози еналаприлу та/або діуретика. Ці ж рекомендації застосовні до пацієнтів з ішемічною хворобою серця або з цереброваскулярною патологією, у яких надмір= не зниження артеріального тиску може призвести до інфаркту міокарда або гостро= го порушення мозкового кровообігу.

У разі артеріальної гіпотензії пацієнта слід перевести в положення лежачи на спині= і, якщо потрібно, провести внутрішньовенну інфузію фізіологічного розчину. Оборотна гіпотензивна дія не є протипоказанням до подальшого застосування препарату, яке може бути продовжено після того, як артеріальний тиск підвищиться після поповнення об’єму.

У деяких пацієнтів з серцевою недостатністю і нормальним або низьким артеріальним ти= ском еналаприл може сприяти додатковому зниженню артеріального тиску. Цей ефект є очікуваним і зазвичай не є причиною припинення терапії. Якщо артеріальна гіпотензія стає симптоматичною, то може виникнути необхідність зменшення до= зи та/або відміни діуретика та/або еналаприлу.

Синдром слабкості синусового вузла

Лерканіди= пін необхідно з обережністю призначати хворим з синдромом слабкості синусового вузла, якщо штучний водій ритму не імплантований.

Поруше= ння функції лівого шлуночка

Незважаюч= и на те, що гемодинамічно контрольовані дослідження не виявили жодних порушень функц= ії шлуночків, потрібно з обережністю застосовувати хворим із порушенням функції лівого шлуночка.

Ішеміч= на хвороба серця

Передбача= ється, що застосування деяких препаратів дигідропіридинового ряду короткої дії може асоціюватися з підвищеним серцево-судинним ризиком у хворих на ішемічну хво= робу серця. Хоча лерканідипін – препарат тривалої дії, потрібно бути обережним, застосовуючи його таким пацієнтам.

У рідкісн= их випадках застосування деяких препаратів дигідропіридинового ряду може спричинити прекардіальний біль або стенокардію. Дуже рідко у хворих із наяв= ними нападами стенокардії може збільшуватися їхня частота, тривалість та тяжкіст= ь. Можливі окремі випадки інфаркту міокарда (див. розділ «Побічні реакції»).

Застос= ування при порушенні функції нирок

Особлива обережність потрібна при застосуванні еналаприлу хворим з легким або помірн= им порушенням функції нирок. Частиною рутинного спостереження за такими пацієн= тами є плановий контроль рівня калію та креатиніну у сироватці. Повідомлення про ниркову недостатність, обумовлену застосуванням еналаприлу, стосувалися головним чином хворих з тяжкою серцевою недостатністю або з основним захворюванням нирок, у тому числі зі стенозом ниркових артерій. У разі своєчасного діагностування та відповідного лікування ниркова недостатність, спричинена дією еналаприлу, має оборотний характер. У деяких хворих з артер= іальною гіпертензією без попереднього захворювання нирок комбіноване застосування еналаприлу та діуретичного засобу може спричинити підвищення рівня сечовини= та креатиніну у крові. Може бути необхідним зменшення дози еналаприлу та/або відміна діуретичного засобу. У таких випадках слід враховувати наявність стенозу ниркової артерії (див. розділ «Особливості застосування. Реноваскул= ярна артеріальна гіпертензія»).

Ренова= скулярна артеріальна гіпертензія

Застосува= ння інгібіторів АПФ у пацієнтів з двобічним стенозом ниркової артерії єдиної функціонуючої нирки підвищує ризик виникнення артеріальної гіпотензії та ниркової недостатності. У цьому випадку порушення функції нирок може супроводжуватися лише незначними змінами концентрації креатиніну в сироватц= і. Лікування таких хворих потрібно розпочинати під безпосереднім медичним контролем із застосуванням низьких доз та обережною зміною дози, а функцію нирок потрібн= о контролювати.

Трансп= лантація нирок

Досвіду застосування лерканідипіну та еналаприлу хворим, які нещодавно перенесли трансплантацію нирки, немає. Тому таким пацієнтам застосовувати Леркамен® АПФ не рекомендується.

Печінк= ова недостатність

Антигіпер= тензивний ефект лерканідипіну може посилитися у хворих з порушенням функції печінки. Зрідка при застосуванні інгібіторів АПФ у хворих спостерігається синдром, я= кий розпочинається холестатичною жовтяницею або гепатитом, що швидко прогресує = до раптового розвитку некрозу печінки, іноді з летальним наслідком. Механізм ц= ього синдрому незрозумілий. Хворі, у яких розвинулася жовтяниця або помітно підвищився рівень печінкових ферментів при застосуванні інгібіторів АПФ, повинні припинити їх прийом, і таким пацієнтам потрібно призначити відповід= не лікування.

Перитонеальний д= іаліз

Прийом лерканідипін= у був асоційований з помутнінням діалізату у пацієнтів, які перебувають на перитонеальному діалізі. Помутніння обумовлено підвищеною концентрацією тригліцеридів у діалізаті, що зливається. Хоча механізм розвитку цього явищ= а не з’ясований, помутніння зникає незабаром після відміни лерканідипіну. Слід врахувати цю особливість, оскільки помутніння діалізату може бути помилково прийнято за інфекційний перитоніт, а це може призвести до непотрібної госпіталізації і призначення емпіричної антибіотикотерапії.

Нейтро= пенія/агранулоцитоз

У хворих,= які застосовують інгібітори АПФ, повідомлялося про розвиток нейтропенії/агранулоцитозу, тромбоцитопенії та анемії. Нейтропенія виявляєт= ься у рідкісних випадках у хворих з нормальною нирковою функцією та без особлив= их факторів ризику. Еналаприл слід з особливою обережністю застосовувати хвори= м із судинним колагенозом, при лікуванні імунодепресивними засобами, алопуриноло= м, прокаїнамідом або при наявності декількох цих факторів ризику, особливо при попередньому порушенні функції нирок. У деяких пацієнтів розвивалися тяжкі інфекційні процеси, які не піддавалися антибіотикотерапії. При застосуванні еналаприлу у таких хворих рекомендується регулярно контролювати лейкоцитарну формулу, а хворих потрібно проінструктувати стосовно необхідності повідомля= ти лікаря про будь-які ознаки інфекції.

Гіперч= утливість/ангіоневротичний набряк

При лікув= анні інгібіторами АПФ, зокрема еналаприлом, повідомлялося про розвиток ангіоневротичного набряку обличчя, кінцівок, губ, язика, голосової щілини та/або гортані. Такий набряк може розвинутися в будь-який момент протягом лікування. У цьому випадку слід негайно припинити прийом еналаприлу; пацієнт повинен перебувати під медичним наглядом до повного зникнення всіх симптомі= в. Навіть якщо набряк вражає тільки язик, без супутньої дихальної недостатност= і, необхідне тривале спостереження, оскільки лікування антигістамінними засоба= ми та кортикостероїдами може бути недостатнім.

У рідкісн= их випадках повідомлялося про смерть пацієнта у зв’язку з ангіонабряком гортані або язика. При набряку язика, голосової щілини або гортані відмічається підвищений ризик обструкції дихальних шляхів, особливо у пацієнтів, які перенесли операцію на дихальних шляхах.

Якщо набр= як поширюється на язик, голосову щілину або гортань і може викликати обструкцію дихальних шляхів, слід негайно проводити належне лікування, яке може включа= ти підшкірне введення розчину адреналіну 1:1000 (0,3 мл – 0,5 мл) і/або заходи щодо забезпечення прохідності дихальних шляхів.

У предста= вників негроїдної раси відзначені більш часті випадки ангіонабряку порівняно з інш= ими пацієнтами, які отримували інгібітори АПФ.

Пацієнти з ангіонабряком іншої етіології в анамнезі при призначенні інгібіторів АПФ належать до групи підвищеного ризику щодо цього ускладнення (див. розділ «Протипоказання»).

Одночасне застосування інгібіторів АПФ з = сакубітрилом/валсартаном протипоказане= через підвищений ризик виникнення ангіонабряку. Лікування сакубітрилом/валсартано= м не слід розпочинати раніше ніж через 36 годин після застосування останньої дози еналаприлу. Терапію еналаприлом не можна розпочинати раніше ніж через 36 го= дин після прийому останньої дози сакубітрилу/валсартану (див. розділи «Протипоказання» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Одночасний прийом інгібіторів АПФ з рацекадотрилом, інгібіторами m= TOR (наприклад, сиролімус, еверолімус, темсиролімус) та вілдагліптином може підвищувати ризик розвитку ангіонабряку (наприклад, набряк дихальних шляхів або язика з респіраторним порушенням або без нього) (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші ви= ди взаємодій»).

Необхідно дотримуватись обережності на початковому етапі прийому рацекадотрилу, інгібіторів mTOR (наприклад, сиролімус, еверолімус, темсиролімус) та вілдаглі= птину пацієнтам, які вже приймають інгібітори АПФ.

Анафіл= актоїдні реакції під час десенсибілізуючої терапії, спрямованої проти отрути перетинчастокрилих

Анафілакт= оїдні реакції, що загрожують життю, рідко виникають під час застосування інгібіто= рів АПФ та одночасного проведення десенсибілізуючої терапії проти отрути перетинчастокрилих. Таких реакцій можна уникнути шляхом тимчасової відміни прийому інгібітора АПФ до початку десенсибілізуючої терапії.

Анафіл= актоїдні реакції під час аферезу ліпопротеїдів низької щільності (ЛПНЩ)

Анафілакт= оїдні реакції, що загрожують життю, рідко виникають під час застосування інгібіто= рів АПФ та одночасного проведення аферезу ЛПНЩ з декстрану сульфатом. Таких реа= кцій можна уникнути шляхом тимчасової відміни прийому інгібітора АПФ перед кожною процедурою аферезу.

Гіпогл= ікемія

У пацієнт= ів з цукровим діабетом, які отримують пероральні антидіабетичні препарати або інсулін, на початку лікування інгібіторами АПФ необхідний ретельний контрол= ь гіпоглікемії, особливо в перший місяць комбінованої терапії (див. розділ «Взаємодія з інш= ими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Кашель=

Повідомля= лося про виникнення кашлю при лікуванні інгібіторами АПФ. Звичайно кашель має непродуктивний характер і припиняється після відміни препарату. Кашель унаслідок лікування інгібітором АПФ необхідно враховувати при диференційній діагностиці кашлю.

Операт= ивні втручання/анестезія

Під час в= еликих хірургічних операцій або при анестезії із застосуванням засобів, які спричинюють артеріальну гіпотензію, еналаприл блокує утворення ангіотензину= ІІ вторинно до компенсаторного звільн= ення реніну. Якщо при цьому виникає артеріальна гіпотензія, яку можна пояснити ц= ими механізмами взаємодії, вона може бути відкорегована шляхом збільшення об’єму рідини.

Калій сироватки крові

Інгібітори АПФ можуть спричинити гіперкаліємію, оскільки вони пригнічують вивільнення альдостерону. Ефект зазвичай незначний у пацієнтів з нормальною функцією ни= рок. Проте у пацієнтів з порушеннями функції нирок та/або у пацієнтів, які прийм= ають калієві добавки (включаючи сольові замінники), калійзберігаючі діуретики, триметоприм або ко-тримоксазол (триметоприм/сульфаметоксазол) та особливо антагоністи альдостерону або блокатори рецепторів ангіотензину, може виникн= ути гіперкаліємія. Калійзберігаючі діуретики та блокатори рецепторів ангіотензи= ну потрібно застосовувати з обережністю пацієнтам, які приймають інгібітори АПФ, та контролювати рівень калію у сироватці крові та функцію нирок (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Літій<= o:p>

Комбінаці= я літію та еналаприлу зазвичай не рекомендується (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Подвій= на блокада ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (РААС)<= /u>

Існують свідчення, що супутнє застосування інгібіторів АПФ, блокаторів рецепторів а= нгіотензину II або аліскірену збільшує ризик розвитку артеріальної гіпотензії, гіперкаліємії і зниження функції нирок (в тому числі гострої ниркової недостатності). Тому подвійна блокада РААС на тлі спільного застосування інгібіторів АПФ, блокаторів рецепторів ангіотензину II або аліскірену не рекомендується (див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та ін= ші види взаємодій» та «Фармакодинаміка»).

Якщо тера= пія з подвійною блокадою є абсолютно необхідною, то її слід проводити тільки під наглядом фахівця, а також на тлі ретельного спостереження за функцією нирок, вмістом електролітів і артеріальним тиском.

Одночасне застосування інгібіторів АПФ та блокаторів рецепторів ангіотензину II не показано пацієнтам з діабетичною нефропатією.

Індукт= ори CYP3A4

Індуктори= CYP3A4, такі як протисудомні засоби (наприклад фенітоїн, карбамазепін) і рифампіцин, можуть знижувати рівень лерканідипіну у сироватці крові, і тому ефективність дії лерканідипіну може виявитися нижче очікуваної (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Етнічні відмінності

Як і у ра= зі застосування інших інгібіторів АПФ, у пацієнтів негроїдної раси антигіпертензивний ефект еналаприлу може бути менш виражений, ніж у пацієнт= ів інших рас, можливо, через більшу розповсюдженість низького рівня реніну в о= сіб цієї раси.

Вагітн= ість

Лікарськи= й засіб протипоказаний вагітним або жінкам, які планують завагітніти. Якщо під час лікування цим лікарським засобом підтверджується вагітність, його застосува= ння необхідно негайно припинити і замінити іншим лікарським засобом, дозволеним= до застосування вагітним.

Лактац= ія

Леркамен<= sup>® АПФ не рекомендований до застосування під час лактації (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).=

Діти

Безпека т= а ефективність застосування цього комбінованого препарату дітям під час контрольованих досліджень не доведені.

Алкого= ль

Слід уник= ати вживання алкоголю через те, що він може призвести до посилення судинорозширювальної антигіпертензивної дії лікарських засобів (див. розділ= «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Лактоз= а

Цей лікарський засіб містить лактозу. Хворим зі спадковою непереносимістю галактози, із дефіцитом лактази Лаппа або порушенням всмоктування глюкози-галактози не слід застосовувати Леркамен^® А= ПФ.

Натрій

Цей лікарський засіб містить менше 1 ммоль (23 мг) натрію на таблет= ку, тобто практично вільний від натрію.

Застосування у період вагітності або г= одування груддю.

Вагітність

Еналаприл

Застосування інгібіторів АПФ (еналапри= л) не рекомендовано під час першого триместру вагітності (див. розділ «Особливості застосування= »). Застосування інгібіторів АПФ (еналаприл) протипоказано під час другого та третього триместрів вагітності (див. розділи «Протипоказання» та «Особливос= ті застосування»).

Епідеміологічні дані щодо ризику терат= огенної дії, пов’язаної із застосуванням інгібіторів АПФ під час І триместру вагітності, не дають змоги зробити будь-яких певних висновків; однак незнач= не підвищення ризику не може бути виключене. Пацієнткам, які планують вагітніс= ть, слід замінити терапію інгібіторами АПФ на терапію альтернативними антигіпертензивними засобами, які мають встановлений профіль безпеки для застосування у період вагітності, крім випадків, коли терапія інгібіторами = АПФ вважається необхідною. Коли діагностується вагітність, лікування інгібітора= ми АПФ слід негайно припинити і у разі необхідності розпочати терапію альтернативними засобами.

Застосування інгібіторів АПФ у ІІ і ІІІ триместрі вагітності призводить у людини до ефектів фетотоксичності (погірш= ення ниркової функції, олігогідрамніону, уповільнення окостеніння кісток черепа)= та неонатальної токсичності (ниркова недостатність, артеріальна гіпотензія, гіперкаліємія) (див. розділ «Доклінічні дані з безпеки»). У ма= тері можливий розвиток олігогідрамніону, імовірно, як прояв зниженої ниркової функції пло= да; що може призвести до контрактур кінцівок, краніоцефальних деформацій та гіпоплазії легень. У разі застосування інгібітора АПФ з другого триместру вагітності слід проводити ультразвукове дослідження пацієнток для перевірки функції нирок та стану кісток черепа. Немовлят, матері яких приймали інгібі= тори АПФ, необхідно спостерігати щодо артеріальної гіпотензії (див. розділи «Протипоказання» та «Особливості застосування»).

Лерканідипін

Відсутні дані щодо застосування леркан= ідипіну вагітним жінкам. У дослідженнях на тваринах тератогенних ефектів (див. розд= іл «Доклінічні дані з безпеки») виявлено не було, однак ці ефекти проявлялися = під впливом інших дигідропіридинових сполук.

Прийом лерканідипіну не рекомендований вагітним або жінкам репродуктивного віку, які не застосовують ефективну контрацепцію (див. розділ «Особливості застосування»).

Комбінація еналаприлу та лерканідипіну

Даних щодо застосування еналаприлу малеату/лерканідипіну гідрохлори= ду вагітним недостатньо або немає. Дослідження на тваринах є недостатніми для висновків щодо репродуктивної токсичності (див. розділ «Доклінічні дані з безпеки»).

З огляду на вищезазначене лікарський засіб протипоказаний вагітним = або жінкам, які планують завагітніти. Якщо під час лікування цим лікарським зас= обом підтверджується вагітність, його застосування необхідно негайно припинити і замінити іншим лікарським засобом, дозволеним до застосування вагітним.

Годування груддю=

Еналаприл

Деякі фармакокінетичні дані показують = дуже низькі концентрації еналаприлу у грудному молоці (див. розділ «Фармакокінетика»). Хоча незначні концентрації інгібіторів АПФ не мають клінічного значення, через гіпотетичний ризик виникнення побічних реакцій у немовлят (вплив на серцево-судинну систему та функцію нирок), а також у зв’= язку з недостатністю досвіду клінічного застосування проводити лікування еналапр= илом пацієнток, які годують груддю недоношених або дітей перших тижнів життя, не рекомендується. При грудному вигодовуванні немовляти в більш старшому віці прийом препарату Леркамен^® АПФ матір’ю допускається тільки у вип= адку крайньої необхідності і за умови медичного спостереження за немовлям щодо виникнення побічних реакцій.

Лерканідипін

Дані про виділення лерканідипіну/метаб= олітів з грудним молоком відсутні. Ризик для новонароджених/немовлят не виключений. Лерканідипін не слід застосовувати у період годування груддю.

Комбінація еналаприлу та лерканідипіну

З огляду на вищезазначене Леркамен® АПФ не рекомендується до застосування під час годування груддю.<= /span>

Фертильність

Клінічні дані щодо лерканідипіну відсу= тні. Повідомлялося про випадки, коли у деяких пацієнтів, що приймають блокатори кальцієвих каналів, виникали оборотні біохімічні зміни в голівці сперматозо= їда, здатні негативно впливати на процес запліднення. При повторних невдалих спр= обах екстракорпорального запліднення, а також за відсутності інших пояснень слід допускати можливість того, що причиною цих невдач могло бути застосування блокаторів кальцієвих каналів.

Здатність впливати на швидкість реакці= ї при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Леркамен<= sup>® АПФ має незначний вплив на здатність керувати автотранспортом та іншими механізмами. Проте слід бути обережним, оскільки можуть виникати запамороче= ння, астенія, втомлюваність, а в рідкісних випадках – сонливість (див. розділ «Побічні реакції»).

Спосіб застосування та дози. <= /o:p>

Леркам= ен^® АПФ 20/20

Дорослих пацієнтів, у яких артеріальний тиск контролюється належним чином за допомог= ою еналаприлу 20 мг та лерканідипіну 20 мг, що застосовуються одночасно у вигл= яді окремих таблеток, можна перевести на комбінований лікарський засіб Леркамен= ^® АПФ 20/20.

Дозува= ння

Рекомендо= вана доза – одна таблетка один раз на день як мінімум за 15 хвилин до їди.<= /o:p>

Хворі літнього віку<= /u>

Доза залежить від стану нирок пацієнта= (див. нижче «Хворі з порушенням функції нирок»).

Хворі з порушенням функції нирок

Леркамен<= sup>® АПФ протипоказаний хворим з тяжким порушенням функції нирок (кліренс креати= ніну < 30 мл/хв) або хворим, яким проводять гемодіаліз (див. розділи «Протипоказання» та «Особливості застосування»). Слід бути обережним при застосуванні препарату хворим з легким або помірним порушенням функції ниро= к.

Хворі з порушенням функції печінки

Леркамен<= sup>® АПФ протипоказаний хворим з тяжким порушенням функції печінки. Слід бути обережним при застосуванні препарату хворим з легким або помірним порушенням функції печінки.

Спосіб= застосування

Запобіжні= заходи при прийомі цього лікарського препарату або поводженні з ним:

-          п= репарат переважно слід приймати вранці, щонайменше за 15 хвилин до сніданку;

-          ц= ей препарат не слід приймати з грейпфрутовим соком (див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» та «Протипоказання»).

Діти.

Застосува= ння препарату Леркамен^® АПФ дітям для лікування артеріальної гіперте= нзії не показано.

Передозування.

В рамках післяреєстраційного досвіду повідомляли про декілька випадків навмисного передозування, які потребували госпіталізації, пов’язаних із прийомом еналаприлу/лерканідипіну в дозах від 100 до 1000 мг кожної речовини. Симпто= ми, про які повідомляли (зниження систолічного тиску, брадикардія, занепокоєння, сонливість і біль у боці), могли бути наслідком супутнього застосування інш= их лікарських препаратів у високих дозах (наприклад β-блокаторів).

Симпто= ми передозування еналаприлу та лерканідипіну окремо

Найбільш = явні ознаки передозування еналаприлу, про які повідомлялося дотепер, – це значна артеріальна гіпотензія, яка починається приблизно через шість годин після прийому таблеток та супроводжується блокадою ренін-ангіотензинової системи і ступором. При передозуванні інгібіторами АПФ можуть розвиватися такі симпто= ми: гостра судинна недостатність, електролітні порушення, ниркова недостатність, гіпервентиляція, тахікардія, серцебиття, брадикардія, запаморочення, тривож= ність і кашель. Після прийому 300 мг і 440 мг еналаприлу рівень еналаприлату= в сироватці крові був вищим відповідно в 100 і 200 разів у порівнянні з рівнем, який зазвичай спостерігається після прийому терапевтичних доз.=

Як і щодо= інших дигідропіридинів, передозування лерканідипіну викликає виражену периферичну вазодилатацію зі значною гіпотензією і рефлекторною тахікардією. Однак у ду= же високих дозах периферична вибірковість може бути втрачена, що спричинить брадикардію та негативний інотропний ефект. Найпоширенішими небажаними реакціями, пов’язаними з передозуванням, були гіпотензія, запаморочення, головний біль та серцебиття.

Лікува= ння у разі передозування еналаприлу та лерканідипіну окремо=

При перед= озуванні еналаприлу рекомендується провести внутрішньовенну інфузію фізіологічного розчину. При розвитку артеріальної гіпотензії пацієнта слід перевести у горизонтальне положення. По можливості слід провести інфузію ангіотензину II та/або внутрішньовенне введення катехоламінів. При наданні допомоги відразу після прийому таблеток слід вжити заходів з видалення еналаприлу малеату зі шлунково-кишкового тракту (наприклад, шляхом індукції блювання, промивання шлунка, введення абсорбентів або сульфату натрію). З циркуляторного русла еналаприлат можна вивести за допомогою гемодіалізу (див. розділ «Особливості застосування»). При стійкій брадикардії показана терапія з використанням кардіостимулятора. При цьому слід постійно контролювати життєво важливі показники, сироваткові концентрації електролітів і креатиніну.

При засто= суванні лерканідипіну клінічно значуща гіпотензія потребує активної серцево-судинної підтримки, включаючи частий контроль серцевої та дихальної функцій, надання пацієнту горизонтального положення з припіднятими нижніми кінцівками та контроль об’єму циркулюючої рідини і виділення сечі. З огляду на тривалу фармакологічну дію лерканідипіну важливо стежити за серцево-судинним станом пацієнта щонайменше протягом 24 годин. Оскільки засіб володіє високою здатн= істю зв’язування з білками, малоймовірно, що діаліз буде ефективним. За станом пацієнтів, у яких очікується інтоксикація від помірного до тяжкого ступеня, слід спостерігати в умовах суворого догляду.

Побічні реакції.

Коротк= ий опис профілю безпеки

Безпеку п= репарату Леркамен^® АПФ оцінювали в ході п’яти подвійно сліпих контрольова= них клінічних досліджень і в двох довгострокових відкритих розширених фазах. Загалом 1141 пацієнт отримував Леркамен^® АПФ. Побічні ефект= и такої комбінованої терапії відповідають тим побічним ефектам, які властиві складо= вим компонентам препарату, якщо їх застосовувати окремо. Побічні реакції, що найчастіше виникають в ході лікування препаратом Леркамен^® АПФ:<= /span> кашель (4,03 %), запаморочення (1,67 %= ) і головний біль (1,67 %).

Коротк= ий опис побічних реакцій у формі таблиці

У таблиці= нижче розподілені за органами і системами органів MedDRA і частотою виникнення побічні реакції, про які повідомлялося в ході клінічних досліджень препарату Леркамен^® АПФ та для яких існує явний причинно-наслідковий зв’язок. Класифікація частот: дуже часто (> 1/10); часто (≥ 1/100 до &= lt; 1/10); нечасто (≥ 1/1000 до < 1/100); рідко (≥ 1/100= 00 до < 1/1000); дуже рідко (< 1/10000); невідомо (оцінка за наявними даними неможлива).

Порушення з боку системи крові та лімфатичної системи<= /span>

Нечасто=

Тромбоц= итопенія

Рідко <= o:p>

Знижени= й рівень гемоглобіну

Порушення з боку імунної системи

Рідко <= o:p>

Гіперчу= тливість

Порушення з боку харчування та обміну речовин<= /span>

Нечасто=

Гіперка= ліємія

Порушення з боку психіки

Нечасто=

Відчуття тривоги

Порушення з боку нервової системи

Часто <= o:p>

Запамор= очення, головний біль

Нечасто=

Запамор= очення при вставанні

Порушення з боку органів слуху та лабіринту

Нечасто=

Головок= ружіння

Рідко <= o:p>

Шум у в= ухах

Порушення з боку серця

Нечасто=

Тахікар= дія, серцебиття

Порушення з боку судинної системи

Нечасто=

Приплив= и, гіпотонія

Рідко <= o:p>

Гостра = судинна недостатність

Порушення з боку органів дихання, грудної кліт= ки та середостіння

Часто <= o:p>

Кашель<= o:p>

Рідко <= o:p>

Сухість= в горлі, біль у ротоглотці

Порушення з боку шлунково-кишкового тракту

Нечасто=

Біль в = животі, запор, нудота

Рідко

Диспепс= ія, набряк губ, захворювання язика, діарея, сухість у роті, гінгівіт

Порушення з боку печінки та жовчовивідних шлях= ів

Нечасто=

Підвище= ння рівня АЛТ і АСТ

Порушення з боку шкіри та підшкірних тканин

Нечасто=

Еритема=

Рідко

Ангіона= бряк, набряк обличчя, дерматит, висип, кропив’янка

Порушення з боку скелетної мускулатури і сполу= чної тканини<= /span>

Нечасто=

Артралг= ія

Порушення з боку нирок і сечовивідних шляхів

Нечасто=

Полакіу= рія

Рідко

Ніктурі= я, поліурія

Порушення з боку статевої системи та молочних = залоз

Рідко <= o:p>

Еректил= ьна дисфункція

Загальні розлади і порушення у місці введення<= /span>

Нечасто=

Астенія, втомлюваність, відчуття жару, периферичні набряки

Небажані ефекти, що виникли тільки в одного пацієнта, наведені з частотою «рідко».

Опис окремих побічних реакцій

Частоту окремих зареєстрованих побічних реакцій, які часто спостерігаються при монотерапії еналаприлом та лерканідипіном, представлено= у наведеній нижче таблиці згідно з даними подвійно сліпого рандомізованого факторіального клінічного дослідження.

Плацебо

(n =3D 113)

E20 (n =3D 111)

L20 (n =3D 113)

E20/L20

(n =3D 116)

Учасники з будь-якою побічною реакцією

5,3 %

10,8 %

8,8 %

8,6 %

Кашель

1,8 %

3,6 %

-

1,7 %

Запаморочення

-

1,8 %

-

0,9 %

Головний біль

0,9 %

0,9 %

1,8 %

0,9 %

Периферичний набряк

0,9 %

-

1,8 %

-

Тахікардія

-

1,8 %

3,5 %

0,9 %

Прискорене серцебиття

-

0,9 %

0,9 %

-

Припливи

-

-

1,8 %

0,9 %

Висип

-

0,9 %

0,9 %

-

Втомлюваність

-

-

-

0,9 %

Додаткова інформація за окремими компо= нентами

Побічні р= еакції, про які повідомляли при застосуванні одного з компонентів (еналаприл або лерканідипін), можуть бути також потенційними побічними реакціями на препар= ат Леркамен^® АПФ, навіть якщо вони не спостерігалися під час клініч= них випробувань або протягом постмаркетингового періоду.

Еналаприл індивідуально

Еналаприл= може спричиняти нижчезазначені побічні реакції.

Поруше= ння з боку системи крові та лімфатичної системи

Нечасто: = анемія (в тому числі апластична і гемолітична).

Рідко: нейтропенія, зниження концентрації гемоглобіну, зниження гематокриту, тромбоцитопенія, агранулоцитоз, пригнічення функції кісткового мозку, панцитопенія, лімфаденопатія, аутоімунні захворювання.

Поруше= ння з боку ендокринної системи

Невідомо:= синдром порушення секреції антидіуретичного гормону (SIADH).

Поруше= ння з боку обміну речовин і харчування

Нечасто: гіпоглікемія (див. розділ «Особливості застосування»).

Психіч= ні розлади

Часто: де= пресія.

Нечасто: сплутаність свідомості, підвищена збудливість, безсоння. =

Рідко: патологічні сновидіння, розлади сну.

Поруше= ння з боку нервової системи

Дуже част= о: запаморочення.

Часто: го= ловний біль, синкопе, зміни смаку.

Нечасто: сонливість, парестезії, головокружіння.

Поруше= ння з боку органів зору

Дуже част= о: розмитість зору.

Поруше= ння з боку органів слуху та слухового лабіринту

Нечасто: = шум у вухах.

Поруше= ння з боку серця

Часто: бі= ль у грудній клітці, порушення ритму, стенокардія, тахікардія.=

Нечасто: серцебиття, інфаркт міокарда або порушення мозкового кровообігу*, ймовірно,= від вторинної до тяжкої гіпотензії у пацієнтів з групи ризику (див. розділ «Особливості застосування»).

* Частота виникнення явищ порівняно з частотою при прийомі плацебо і в групах активно= го контролю у клінічних випробуваннях.

<= span style=3D'text-decoration:none'>

Поруше= ння з боку судинної системи

Часто: гі= потензія (включно із ортостатичною гіпотензією).

Нечасто: припливи, ортостатична гіпотензія.

Рідко: хв= ороба Рейно.

Поруше= ння з боку органів дихання, грудної клітки та середостіння<= /p>
Дуже част= о: кашель.

Часто: за= дишка.

Нечасто: = ринорея, біль у горлі або осиплість голосу, бронхоспазм/астма.

Рідко: ле= геневий інфільтрат, риніт, алергічний альвеоліт/еозинофільна пневмонія.<= /span>

Поруше= ння з боку шлунково-кишкового тракту

Дуже част= о: нудота.

Часто: ді= арея, біль у животі.

Нечасто: = кишкова непрохідність, панкреатит, блювання, диспепсія, запор, анорексія, подразнен= ня шлунка, сухість у роті, пептичні виразки.

Рідко: стоматит/афтозні виразки, глосит.

Дуже рідк= о: ангіонабряк кишечнику.

Поруше= ння з боку печінки і жовчовивідних шляхів

Рідко: пе= чінкова недостатність, гепатит (гепатоцелюлярний або холестатичний), гепатит з некрозом, холестаз (у тому числі з жовтяницею).

Поруше= ння з боку шкіри та підшкірних тканин

Часто: ви= сип, гіперчутливість/ангіоневротичний набряк (зафіксовано випадки ангіоневротичн= ого набряку обличчя, кінцівок, губ, язика, голосової щілини та/або гортані (див. розділ «Особливості застосування»)).

Нечасто: гіпергідроз, свербіж, кропив’янка, алопеція.

Рідко: по= ліморфна еритема, синдром Стівенса – Джонсона, ексфоліативний дерматит, токсичний епідермальний некроліз, пухирчатка, еритродермія.

Описаний симптомокомплекс, який може включати такі явища: гарячка, серозит, васкуліт, міалгія/міозит, артралгія/артрит, позитивний титр АНА, підвищення ШОЕ, еозинофілія і лейкоцитоз. Може виникати висип, фоточутливість або інші порушення з боку шкіри.

З боку= опорно-рухового апарату, сполучної тканини, кісток

Нечасто: = м’язові судоми.

Поруше= ння з боку нирок і сечовивідної системи

Нечасто: = ниркова дисфункція, ниркова недостатність, протеїнурія.

Рідко: ол= ігурія.

Поруше= ння з боку репродуктивної системи та молочних залоз

Нечасто: імпотенція.

Рідко: гінекомастія.

Поруше= ння загального характеру

Дуже част= о: астенія.

Часто: втомлюваність.

Нечасто: слабкість, гарячка.

Дані обстеження

Часто: гіперкаліємія, підвищення сироваткової концентрації креатиніну.<= /span>

Нечасто: підвищення концентрації сечовини в крові, гіпонатріємія.<= /p>
Рідко: пі= двищення активності печінкових ферментів, підвищення рівня білірубіну у сироватці.

Лерканідипін індивідуально

У контрол= ьованих клінічних дослідженнях та у постмаркетинговий період найбільш поширеними бу= ли такі побічні реакції: периферичні набряки, головний біль, припливи, = тахікардія та серцебиття.

Поруше= ння з боку імунної системи

Рідко: гіперчутливість.

Поруше= ння з боку нервової системи

Часто: го= ловний біль.

Нечасто: запаморочення.

Рідко: сонливість, синкопе.

Поруше= ння з боку серця

Часто: тахікардія, серцебиття.

Рідко: стенокардія.

Поруше= ння з боку судинної системи

Часто: пр= ипливи.

Нечасто: гіпотензія.

Поруше= ння з боку шлунково-кишкового тракту

Нечасто: = нудота, диспепсія, біль у верхній ділянці живота.

Рідко: бл= ювання, діарея.

Невідомо: гіпертрофія ясен¹, каламутні виділення із очеревини^{<=
span
lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;mso-fareast-language:EN-US'>1.}

Порушення з боку печінки

Невідомо: підвищення рівня трансаміназ у сироватці крові¹.

Поруше= ння з боку шкіри та підшкірних тканин

Нечасто: висипання, свербіж.

Рідко: кр= опив’янка.

Невідомо: ангіонабряк¹.

Поруше= ння з боку скелетної мускулатури і сполучної тканини

Нечасто: = міалгія.

Поруше= ння з боку нирок і сечовивідних шляхів

Нечасто: поліурія.

Рідко: полакіурія.

Порушення загального характеру

Часто: периферичні набряки.

Нечасто: = астенія, втома.

Рідко: бі= ль у грудній клітці.

¹ Побічні реакції, про які відомо зі сп= онтанної звітності у постмаркетинговий період.

Деякі пре= парати дигідропіридинового ряду рідко можуть спричиняти прекардіальний біль або стенокардію. Дуже рідко у пацієнтів із наявними нападами стенокардії можливе збільшення їхньої частоти, тривалості та тяжкості. У поодиноких випадках мо= же розвиватися інфаркт міокарда.

Лерканіди= пін не проявляє негативного впливу на рівень цукру в крові та ліпідів у сироватці крові.

Повідомлення про підозрю= вані побічні реакції

Повідомлення про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їхнім законним представникам слід повідомляти про всі випадки підозрюваних побічн= их реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу через Автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf.dec.gov.u= a.

Термін придатності. 2 роки.

Не застосовувати препарат після закінчення терміну придатності, зазначеного на упаковці.

Умови зберігання.= Зберігати при температурі не вище 25 ºС. Для захисту від дії світла та вологи препар= ат зберігати в оригінальній упаковці. Зберігати у недоступному для дітей місці= .

Упаковка. По 14 таблеток, вкритих плівковою оболонкою, у блістері;= по 2 блістери в картонній коробці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник.

Рекордаті Індустріа Кіміка е Фармачеут= ика С.п.А.

Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності.

Віа Маттео Чівіталі, 1 – 20148 Мілан (= МІ), Італія.

=

Заявник.

Менаріні Інтернешонал Оперейшонс Люксембург С.А.<= /p>

Місцезнаходження заявник= а.

1, Авеню де ла Гар, Л-1611 Люксембург, Люксембург.

За ліцензією = компанії РЕКОРДАТІ

=

Порушення з боку системи крові та лімфатичної системи<= /span>
Нечасто=	Тромбоц= итопенія
Рідко <= o:p>	Знижени= й рівень гемоглобіну
Порушення з боку імунної системи
Рідко <= o:p>	Гіперчу= тливість
Порушення з боку харчування та обміну речовин<= /span>
Нечасто=	Гіперка= ліємія
Порушення з боку психіки
Нечасто=	Відчуття тривоги
Порушення з боку нервової системи
Часто <= o:p>	Запамор= очення, головний біль
Нечасто=	Запамор= очення при вставанні
Порушення з боку органів слуху та лабіринту
Нечасто=	Головок= ружіння
Рідко <= o:p>	Шум у в= ухах
Порушення з боку серця
Нечасто=	Тахікар= дія, серцебиття
Порушення з боку судинної системи
Нечасто=	Приплив= и, гіпотонія
Рідко <= o:p>	Гостра = судинна недостатність
Порушення з боку органів дихання, грудної кліт= ки та середостіння
Часто <= o:p>	Кашель<= o:p>
Рідко <= o:p>	Сухість= в горлі, біль у ротоглотці
Порушення з боку шлунково-кишкового тракту
Нечасто=	Біль в = животі, запор, нудота
Рідко	Диспепс= ія, набряк губ, захворювання язика, діарея, сухість у роті, гінгівіт
Порушення з боку печінки та жовчовивідних шлях= ів
Нечасто=	Підвище= ння рівня АЛТ і АСТ
Порушення з боку шкіри та підшкірних тканин
Нечасто=	Еритема=
Рідко	Ангіона= бряк, набряк обличчя, дерматит, висип, кропив’янка
Порушення з боку скелетної мускулатури і сполу= чної тканини<= /span>
Нечасто=	Артралг= ія
Порушення з боку нирок і сечовивідних шляхів
Нечасто=	Полакіу= рія
Рідко	Ніктурі= я, поліурія
Порушення з боку статевої системи та молочних = залоз
Рідко <= o:p>	Еректил= ьна дисфункція
Загальні розлади і порушення у місці введення<= /span>
Нечасто=	Астенія, втомлюваність, відчуття жару, периферичні набряки

	Плацебо (n =3D 113)	E20 (n =3D 111)	L20 (n =3D 113)	E20/L20 (n =3D 116)
Учасники з будь-якою побічною реакцією	5,3 %	10,8 %	8,8 %	8,6 %
Кашель	1,8 %	3,6 %	-	1,7 %
Запаморочення	-	1,8 %	-	0,9 %
Головний біль	0,9 %	0,9 %	1,8 %	0,9 %
Периферичний набряк	0,9 %	-	1,8 %	-
Тахікардія	-	1,8 %	3,5 %	0,9 %
Прискорене серцебиття	-	0,9 %	0,9 %	-
Припливи	-	-	1,8 %	0,9 %
Висип	-	0,9 %	0,9 %	-
Втомлюваність	-	-	-	0,9 %