ІНСТРУКЦІЯ<= o:p>

для медичного застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу

&#= 1054;БАДЖІО^Ò

(A= UBAGIO^Ò)=

<= /b>

Скла&= #1076;:

діюч&= #1072; речовина: терифлуно = 84;ід;=

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить терифлуномo= 0;ду 14 мг;

д = 86;поміжні речовини: ядl= 8;о таблетки<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -fareast-font-family: "Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:RU;mso-bidi-fon= t-weight: bold;mso-bidi-font-style:italic'>: лактl= 6;зи моногідрат, крохмаль кукурудзянl= 0;й, гідроксипрl= 6;пілцелюлоз= 072;, целюлоза мікрокристk= 2;лічна, натрію крохмальглo= 0;колят (тип А), магнію стеарат; обо= лонка таблетки: гіпромелозk= 2;, титану діоксид (Е 171), тальк, макро= 075;ол, індигокарм&= #1110;н (h= 5; 132).

=

Ліка&= #1088;ська форма. Таблет= ки, вкриті плівковою оболонкою.=

= 054;сновні фізико-хімі = 95;ні властивостo= 0;: блідо-блаки = 90;ні п’ятикутні таблетки, вкриті плівковою о = 73;олонкою, з відтиском в&= #1084;істу діючої речовини у вигляді ц = 80;фри «14» з одного боку та вигравіюваl= 5;им корпоративl= 5;им логотипом з іншого.

Фарм&= #1072;котерапевт= ;ична група. Селективні імуносупреl= 9;анти. Терифлуномo= 0;д.

Код АТХ L04A A31.=

Ф = 72;рмакологіч&#= 1085;і властивостo= 0;.

Фарм&= #1072;кодинаміка= ;.

Меха&= #1085;ізм дії

Терифлm= 1;номід – імуномодулn= 2;ючий засіб з прот= 080;запальними властивостn= 3;ми, що селектив = 85;о та оборотно інгібує мітохондріk= 2;льний фермент дигідроороm= 0;атдегідрог= 077;назу (ДГО-ДГ), необхідний для de novo &= #1089;интезу піримідину. Внаслідок цього териф = 83;уномід зменшує проліферацo= 0;ю клітин, які д&#= 1110;ляться, що потребують de novo синтезу піримідину для свого розвитку. То= 095;ний механізм, за рахунок якого терифлуномo= 0;д реалізує свій терапевтичl= 5;ий ефект щодо р= 086;зсіяного склерозу (РС), не до кінця зрозумілий, але він опосередкоk= 4;ується зменшенням кількості лімфоцитів.

Ф&= #1072;рмакодинам= ;ічні ефекти.

Імуl= 5;на система. В = 87;лив на кількіст= 00; імунокомпеm= 0;ентних клітин в крові: у плацебо-кон = 90;рольованих дослідженнn= 3;х терифлуномo= 0;д у дозі 14 мг один раз на добу виклик = 72;в легке зменшення кількості лімфоцитів R= 12; у середньом = 91; менш ніж на 0,3 &time= s; 10⁹/л — протягом перших 3 місяців лікування, після чого цей рівень з= 073;ерігався до кінця лікування.=

Потk= 7;нціал щодо подовження інтервалу QT. = У плацебо-кон = 90;рольованом&#= 1091; комплексноl= 4;у дослідженнo= 0; інтервалу QT, що проводилосn= 0; за участю здорових до = 73;ровольців, терифлуномo= 0;д у середній рівноважніl= 1; концентрацo= 0;ї не проявляв жодного потенціалу щодо подовження інтервалу QTcF порівняно з = 087;лацебо: найбільша відмінністn= 0; між середнь = 86;ю величиною цього показника н = 72; тлі прийому терифлуномo= 0;ду та плацебо у відповідні моменти час = 91; становила     3,45 мl= 9; з верхньою межею 90 % ДІ 6,45 мс= .

Вплl= 0;в на функцію ниркових канальців. У плацебо-кон = 90;рольованих дослідженнn= 3;х у пацієнтів, яких лікували терифлуномo= 0;дом, спостерігаl= 3;ося зменшення рівня сечов = 86;ї кислоти в сироватці крові в сере= 076;ньому в діапазоні від 20 % до 30 % порівняно з тими, хто отримував плацебо. Середнє зниження вм= 10;сту фосфору в сироватці крові становило близько 10 % у групі прийому терифлуномo= 0;ду порівняно з плацебо. Ці ефекти розглядаютn= 0;ся як пов’язан= 10; з посилення = 84; ниркового канальцевоk= 5;о виведення і не пов’язан= 10; зі змінами у функціях клубочків.=

К&= #1083;інічна ефективнісm= 0;ь та безпека.

Ефектиk= 4;ність препарату О = 73;аджіо^® була продемонстl= 8;ована у двох плаце= 073;о-контрольо= ваних дослідженнn= 3;х — TEMSO і TOWER, в яких оцінювався прийом терифлуномo= 0;ду в дозах 7 мг та=         =     14 мг один раз на добу пацієнтами = 79; рецидивуючl= 0;м розсіяним склерозом (РРС).

У дослідженнo= 0; TEMSO загалом 1088 пацієнтів з РРС рандомі = 79;ували для прийому або терифлуномo= 0;ду у дозах 7 мг (n =3D 366) &#= 1095;и 14 мг (n =3D 359), або плацебо (n =3D 363) протягом періоду три = 74;алістю 108 тижнів. Усі пацієнти були з підтв= 077;рдженим діагнозом Р = 57; (на основі критеріїв М = 72;кДональда, 2001 р.) з рецидивуючl= 0;м клінічним п = 77;ребігом, з прогресуваl= 5;ням або без нього, та мали принай = 84;ні 1 рецидив протягом року, що передував дослідженнn= 2;, або принаймні         =             &nb= sp;    2 рецидиви протягом 2 років, що передували = 76;ослідженню. На момент включення у дослідженнn= 3; пацієнти отримали ≤ 5,5 бала за Розширеною шкалою оцінки вираженостo= 0; інвалідизаm= 4;ії (Expanded Disability Status Scale, EDSS). Середній ві = 82; учасників дослідженнn= 3; становив 37,9 року. У більш&#= 1086;сті пацієнтів був діагностовk= 2;ний розсіяний склероз рецидивуючl= 6;- ремітуючог&= #1086; перебігу (91,5 %), але у невеликої підгрупи пацієнтів був вторинн = 86;-прогресуюч&= #1080;й (4,7 %) або прогресуючl= 0;й рецидивуючl= 0;й розсіяний склероз (3,9 %). Середня кількість рецидивів протягом року до вклю= 095;ення пацієнтів у дослідженнn= 3; становила 1,4, при цьому у 36,2 % пацієнтів н = 72; початковомm= 1; рівні виявлялися контрастовk= 2;ні гадолінієм вогнища ураження. Медіана кількості балів за шкалою EDSS на початковомm= 1; рівні становила 2,50, при цьому у 249 пацієнтів (22,9 %) кількість балів за шкалою EDSS на початковомm= 1; рівні становила > 3= ,5. Середня тривалість захворюванl= 5;я від часу поя= 074;и перших симптомів становила 8,7 року. Більші= 089;ть пацієнтів (73 %) не отримували = 87;репаратів, що змінюють перебіг розсіяного склерозу, протягом 2 років до включення у дослідженнn= 3;. Результати дослідженнn= 3; показано в т= 072;блиці 1.

У дослідженнo= 0; TOWER загалом 1169 пацієнтів з РРС рандомі = 79;ували для прийому або терифлуномo= 0;ду у дозах 7 мг (n =3D 408) &#= 1095;и 14 мг (n =3D 372), або плацебо (n =3D 389) протягом періодів різної тривалості, які закінчилисn= 3; через 48 тижні&= #1074; після рандомізацo= 0;ї останнього пацієнта. Ус= 110; пацієнти були з підтв= 077;рдженим діагнозом Р = 57; (на основі критеріїв МакДональдk= 2;, 2005 р.) з рецидивуючl= 0;м клінічним перебігом, з прогресуваl= 5;ням або без ньог= 086;, та мали принаймні 1 рецид= ив протягом року, що передував дослідженнn= 2;, або принайм = 85;і 2 рецидиви протягом 2 рокіk= 4;, що передували дослідженнn= 2;. На момент включення у дослідженнn= 3; пацієнти ма = 83;и ≤ 5,5 бал&= #1072; за Розширеною шкалою оцінки ступ = 77;ня інвалідизаm= 4;ії (Expanded Disability Status Scale, EDSS).

Середнo= 0;й вік учасників дослідженнn= 3; становив 37,9 роки. У більшості пацієнтів був розсіяний склероз рецидивуючl= 6;-ремітуючог&#= 1086; перебігу (97,5 %), але у невеликої підгрупи пацієнтів був вторинно-пр = 86;гресуючий (0,8 %) або прогре= 089;уючий рецидивуючl= 0;й розсіяний склероз         =       (1,7 %). Середня кількість рецидивів протягом року до включення п = 72;цієнтів у дослідженнn= 3; становила 1,4. Щодо наявно = 89;ті контрастовk= 2;них гадолінієм вогнищ ураження на початковомm= 1; рівні дані в= 110;дсутні. Медіана кількості балів за шкалою EDSS на початковомm= 1; рівні становила 2,50, при цьому у 298 пацієнтів (25,5 %) кількість балів за шкалою EDSS на початковомm= 1; рівні становила > = 3,5. Середня тривалість захворюванl= 5;я від часу поя= 074;и перших симптомів становила 8 років. Більшість пацієнтів (67,2 %) не отримували = 87;репарат, що змінюють перебіг роз = 89;іяного склерозу протягом, 2 років до включення у дослідженнn= 3;. Результати дослідженнn= 3; показані в т= 072;блиці 1.

Табл&= #1080;ця 1

Основні результати для схваленої дози (дані для популяції пацієнтів, щ= 086; були рандом= 10;зовані та отримали принаймні одну дозу препарату [ITT])=

Показн= 080;к

Дослідженн= ;я TEMSO

Дослідженн= ;я TOWER

Терифлуном= ;ід 14 мг

Плацебо

Терифлуном= ;ід 14 мг

Плацебо

N

358

363

370

388

Клінічні кінцеві точки

Річна частота рецидивів

0,37

0,54

0,32

0,50

Різниця ризиків (ДІ _{95 %})

-0,17 (-0,26, -0,08)***

-0,18 (-0,27, -0,09)****

Кількі= 089;ть пацієнтів без рецидивів

на тижд&#= 1077;нь 108

56,5%

45,6 %

57,1 %

46,8 %

Відношення ризиків (ДІ _{95 %})

0,72 (0,58, 0,89)**

0,63 (0,50, 0,79)****<= /o:p>

Рівень стійкого

прогре= 089;ування інвалідиза= 094;ії протягом 3 мі= сяців на тиждень 108=

20,2 %

27,3 %

15,8 %

19,7 %

Відношення ризиків (ДІ _{95 %})

0,70 (0,51, 0,97)*

0,68 (0,47, 1,00)*

Рівень стійкого

прогре= 089;ування інвалідиза= 094;ії протягом 6 місяців на т&= #1080;ждень 108

13,8 %

18,7 %

11,7 %

11,9 %

Відношення ризиків (ДІ _{95 %})

0,75 (0,50, 1,11)

0,84 (0,53, 1,33)

Кінцеві точки за критеріями МРТ

Не оцінювалис= 103;

Зміна ТЗ на тижден&= #1100; 108⁽¹⁾

0,72

2,21

Зміна порівняно з плацебо

67 %***

Середн= 103; кількість контрастов= 072;них гадолінієм вогнищ ураження на <= o:p>

Тижден= 100; 108

0,38

1,18

Зміна порівняно з плацебо (ДІ _{95 %})

-0,80 (-1,20, -0,39)****

Кількі= 089;ть унікальних активних

вогнищ ураження на одне томографіч= 085;е зображення

0,75

2,46

Зміна&= nbsp; порівняно з плацебо (ДІ _{95 %})

69 % (59 %; 77 %)****<= /o:p>

**** p < 0,0001 *** p < 0,001 ** p < 0= ,01 * p < 0,05 порівнянl= 6; з плацебо=

¹Т = 47; — тяжкість захворюванl= 5;я: загальний об'єм вогнищ ураження (T2 і T1, гіпоінтенсl= 0;вних) у мілілітра = 93;.

Ефек&= #1090;ивність терапії пацієнтів з високою активністю захворюванl= 5;я

У дослідженнo= 0; TEMSO був відзначениl= 1; стабільний ефект лікування щ = 86;до частоти рецидивів т = 72; рівня стійк = 86;го прогресуваl= 5;ня інвалідизаm= 4;ії протягом 3 мі&#= 1089;яців у підгрупі пацієнтів з високою акт = 80;вністю захворюванl= 5;я (n =3D 127). Згідно з особливостn= 3;ми дизайну дослідженнn= 3; висока активність захворюванl= 5;я визначаласn= 3; як 2 рецидиви або більше протягом 1 ро&#= 1082;у у разі наявності н = 72; МРТ головного мозку 1 контрастовk= 2;ного гадолінієм вогнища ура = 78;ення або більше. У дослідженнo= 0; TOWER подібний аl= 5;аліз підгруп не виконувавсn= 3;, оскільки у ц= 100;ому дослідженнo= 0; не отримували дані МРТ. Від&#= 1089;утні дані щодо кількості пацієнтів, у &#= 1103;ких не відзначалоl= 9;я відповіді н = 72; повний та належний курс лікування бета-інтерф = 77;роном (зазвичай не менше 1 року лікування), які мали принаймні 1 рецидив протягом попередньоk= 5;о року на тлі отримання лікування т = 72; у яких на МРТ головного мозку відзначалоl= 9;я принаймні           =             &nb= sp;            =             &nb= sp;9 гіпоінтенсl= 0;вних вогнищ ураження у режимі Т2 або принаймні 1 контрастовk= 2;не гадолінієм вогнище ураження, а також щодо кількості пацієнтів, у яких частот = 72; рецидивів протягом року, що передував дослідженнn= 2;, не змінилас= 03; або збільшиласn= 3; порівняно з попереднімl= 0; 2 роками.

Дослідk= 8;ення TOPIC було подвійно сліпим плацебо-кон = 90;рольованим дослідженнn= 3;м, у якому оцінювали терапію терифлуномo= 0;дом у дозах 7 мг і 14 мг один раз на добу прот= 103;гом періоду тривалістю до 108 тижнів у пацієнтів з першим клінічним проявом демієлінізm= 1;ючого процесу (середній ві= 082; пацієнтів становив 32,1 року). Первинною к= 10;нцевою точкою був час до виникнення другого клінічного епізоду (рецидиву). Загалом 618 пацієнтів рандомізувk= 2;ли для прийому або терифлуномo= 0;ду у дозах 7 мг (n =3D 205) чи 14 мг (n =3D 216), або плацебо (n =3D 197). Ризик другого клінічного епізоду про = 90;ягом 2 років становив 35,9 % у групі плацебо і 24,0 % у групі прийому терифлуномo= 0;ду в дозі 14 мг (віk= 6;ношення ризиків: 0,57, 95 % довірчий ін = 90;ервал: 0,38−0,87, p =3D 0,0087). Результати дослідженнn= 3; TOPIC підтвердилl= 0; ефективнісm= 0;ь терифлуномo= 0;ду при рецидив = 91;ючо-ремітую&= #1095;ому розсіяному склерозі (РР= 056;С), у тому числі на ранній стадії РРРС = 079; першим клінічним проявом демієлінізm= 1;ючого процесу і дисемінуваl= 5;ням вогнищ ураження на МРТ за часом та локалізаціn= 8;ю.

Ефектиk= 4;ність терифлуномo= 0;ду порівнювалk= 2;ся з ефективнісm= 0;ю підшкірногl= 6; введення         =             &nb= sp;            = бета-1а-інте&#= 1088;ферону (у рекомендовk= 2;ній дозі — 44 мкг тричі на тиждень) у 324 рандомізовk= 2;них пацієнтів у дослідженнo= 0; (TENERE) з мінімальноn= 2; тривалістю лікування 48 тижнів (максимальн = 86;ю — 114 тижнів). Первинною кінцевою точкою був р= 080;зик неуспішносm= 0;і лікування (підтвердже = 85;ий рецидив або остаточне припи= нення лікування досліджуваl= 5;им препаратом = 79;алежно від того, що настає раніше). Кількість пацієнтів, яким було остаточно припинено лікування досліджуваl= 5;им препаратом, = 091; групі прийому терифлуномo= 0;ду 14 мг становила 22 з&= #1110; 111 пацієнтів (19,8 %= ), і причинами цього були побічні реакції (10,8 %), відсутністn= 0; ефективносm= 0;і (3,6 %), інші причини (4,5 %) та &#= 1085;еможливіст= ь проведення спостережеl= 5;ня за пацієнто = 84; (0,9 %). Кількість пацієнтів, яким було ос= 090;аточно припинено лікування досліджуваl= 5;им препаратом, = 091; групі підшкірногl= 6; введення інтерферонm= 1; бета-1а становила 30 зі 104 пацієнтів (28,8 %), і причинами цього були побічні реакції (21,2 %), відсутністn= 0; ефективносm= 0;і (1,9 %), інші причини (4,8 %) та незадовільl= 5;е дотримання протоколу д = 86;слідження (1 %). За первинною кінцевою точкою застосуванl= 5;я терифлуномo= 0;ду у дозі 14 мг/доб= ;у не мало переваг перед застосуванl= 5;ям бета-1а-інтер&#= 1092;ерону: відсоток пацієнтів з неуспішнісm= 0;ю лікування через 96 тижнів, розрахованl= 0;й методом Каплана−Меl= 1;єра, становив 41,1 % порівняно з 44,= 4 % (у групі прий&#= 1086;му терифлуномo= 0;ду у дозі 14 мг порівняно з = 075;рупою прийому бета-1а-інтер&#= 1092;ерону,           =   p =3D 0,5953).

П&= #1077;діатрична популяція.=

Європеl= 1;ське агентство з = 083;ікарських засобів звільнило виробника в= 10;д зобов’язанl= 5;я надати результати досліджень застосуванl= 5;я препарату О = 73;аджіо^®дітям вікоl= 4; від народження до менше 10 років для лікування розсіяного склерозу (ін= 092;ормація щодо застосуванl= 5;я препарату д= 10;тям наведена в розділі «&= #1057;посіб застосуванl= 5;я та дози»). Є = 74;ропейське агентство з = 083;ікарських засобів надало виробнику відтермінуk= 4;ання щодо зобов'язанн= 03; надавати результати досліджень застосуванl= 5;я препарату О = 73;аджіо^® в одній чи в кількох підгрупах педіатричнl= 6;ї популяції для лікування розсіяного склерозу (інформація щодо застосуванl= 5;я препарату дітям наведена в розділі «&= #1057;посіб застосуванl= 5;я та дози»).

Фарм&= #1072;кокінетика= ;.

А&= #1073;сорбція.<= /u>

Медіанk= 2; часу до досягнення максимальнl= 6;ї концентрацo= 0;ї у плазмі крові після багатократl= 5;ого пероральноk= 5;о прийому терифлуномo= 0;ду становить від 1 до 4 годин після засто = 89;ування дози; біодоступнo= 0;сть препарату є високою (бли= 079;ько 100 %).

Їжа не чинить клінічно значущого впливу на фармакокінk= 7;тику терифлуномo= 0;ду.

На основі середніх прогнозоваl= 5;их фармакокінk= 7;тичних показників, обчислених за результа = 90;ами популяційнl= 6;го фармакокінk= 7;тичного аналізу (ПопФК) з використанl= 5;ям даних щодо здорових добровольцo= 0;в та пацієнті = 74; з РС, рівнова&#= 1078;на концентрацo= 0;я препарату досягаєтьсn= 3; повільно (приблизно протягом 100 днів, 3,5 місяця= ;, до досягнення 95 % рівноважноo= 1; концентрацo= 0;ї), а розрахованk= 7; відношення кумуляції AUC становить приблизно 34.

Р&= #1086;зподіл.

Терифлm= 1;номід значною мірою зв’яз = 91;ється з білками плазми кров= 10; (>99 %), імовірно, k= 9; альбуміном, = 110; розподіляєm= 0;ься переважно у плазмі. Об’є= 084; розподілу після однократноk= 5;о внутрішньоk= 4;енного введення препарату становить 11 л. Проте цей рівень, найімовірнo= 0;ше, є заниженим, оскільки у щурів спостерігаk= 4;ся значний розподіл в органи.

Б&= #1110;отрансформ= ;ація

Терифлm= 1;номід помірно метаболізуn= 8;ться і є єдиною сполукою, що виявляєтьсn= 3; у плазмі кро= 074;і. Основним шляхом біотрансфоl= 8;мації терифлуномo= 0;ду є гідроліз; менш значущим шл= 03;хом – окислення. Другорядні метаболічнo= 0; шляхи включ = 72;ють окислення, N-ацетилюван= 085;я та сульфатн = 77; кон’югуванl= 5;я.

Е&= #1083;імінація.<= /span>

Терифлm= 1;номід екскретуєтn= 0;ся у шлунково-к= 080;шковий тракт переважно з жовчю у вигляді нез = 84;іненого лікарськогl= 6; препарату, найбільш імовірно, шляхом прямої секреції. Те= 088;ифлуномід є субстрато = 84; ефлюксного транспортеl= 8;а ВCRP, що може брати участ= 00; у прямій секреції. Протягом 21-го дня 60,1 % введеної дози екскретуєтn= 0;ся з калом (37,5 %) та с= ечею (22,6 %). Після процедури швидкого виведення з використанl= 5;ям холестирамo= 0;ну виводиться ще 23,1 % (переважно з калом). За результатаl= 4;и індивідуалn= 0;ного прогнозу фармакокінk= 7;тичних показників = 79; використанl= 5;ям ПопФК модел= 10; терифлуномo= 0;ду, у здорових добровольцo= 0;в та пацієнті = 74; з РС медіана термінальнl= 6;го періоду напіввиведk= 7;ння (t_1/2z) становила приблизно 19 днів після б= 072;гатократно&= #1075;о прийому препарату у дозі 14 мг. Після однократноk= 5;о внутрішньоk= 4;енного введення загальний кліренс терифлуномo= 0;ду становить 30,5 мл/год.

Процедура прискореноk= 5;о виведення: холестирамo= 0;н та активоване вугілля.

Виведеl= 5;ня терифлуномo= 0;ду з кровообіг = 91; можна прискорити, застосувавm= 6;и холестирамo= 0;н або активоване вугілля, які, як вважаєть = 89;я, блокують процеси реабсорбціo= 1; в кишечнику. Концентрацo= 0;ї терифлуномo= 0;ду, які визначалисn= 3; під час 11-денної процедури п = 88;искорення виведення терифлуномo= 0;ду з прийомом 8 г холестирамo= 0;ну тричі на добу, 4 г холестирамo= 0;ну тричі на доб= 091; або 50 г активованоk= 5;о вугілля дві = 95;і на добу післ= 103; припинення лікування терифлуномo= 0;дом, продемонстl= 8;ували ефективнісm= 0;ь цих режимів для прискореннn= 3; виведення терифлуномo= 0;ду, що забезпечувk= 2;ли зменшення концентрацo= 0;ї терифлуномo= 0;ду у плазмі крові більш ніж на 98 %; при цьому холестирамo= 0;н діяв швидше, ніж активоване вугілля. Після відмі = 85;и терифлуномo= 0;ду та призначеннn= 3; холестирамo= 0;ну у дозі 8 г тричі на доб= 091; концентрацo= 0;ї терифлуномo= 0;ду в плазмі крові зменшилися = 85;а 52 % на кінець дня 1, на 91 % на кінець дня 3, на 99,2 % на кінец= 100; дня 7 і на 99,9 % на кінець дня 11. Вибір одніє= 11; з цих трьох процедур пр = 80;скорення виведення препарату визначаєтьl= 9;я переносиміl= 9;тю пацієнта. Якщо холест = 80;рамін у дозі 8 г тричі на доб= 091; переноситьl= 9;я погано, можн= 072; призначити холестирамo= 0;н у дозі 4 г тричі на добу. Як альтернатиk= 4;а може також використовm= 1;ватись активоване вугілля (ці 11 днів не обов’язковl= 6; мають бути послідовниl= 4;и, якщо немає потреби у швидкому зниженні концентрацo= 0;ї терифлуномo= 0;ду у плазмі крові).

Л&= #1110;нійність/нk= 7;лінійність.

Системl= 5;а експозиція після пероральноk= 5;о прийому терифлуномo= 0;ду в дозах від 7 до 14 мг зроста= є пропорційнl= 6; до дози.

Х&= #1072;рактеристи= ;ки в окремих групах пацієнтів.=

Пацo= 0;єнти чоловічої/ж= 10;ночої статі, пацієнти літнього віку, педіат= 088;ичні пацієнти. З = 72; результатаl= 4;и ПопФК аналізу у здорових до = 73;ровольців та пацієнті = 74; з РС виявлен= 086; декілька ін = 76;ивідуальни&#= 1093; факторів варіабельнl= 6;сті фармакокінk= 7;тики препарату: вік, маса тіла, стать, расова прин = 72;лежність та рівні альбуміну і білірубіну. Проте вплив цих факторі = 74; на фармакокінk= 7;тику препарату залишаєтьсn= 3; обмеженим (≤ 31= %).

П&= #1077;чінкова недостатніl= 9;ть. Легке та помірне порушення функції печінки не впливає на фармакокінk= 7;тику терифлуномo= 0;ду. У зв'язку з цим корекці= 03; дози для пац= 110;єнтів з легким та помірним порушенням функції печінки не передбаченk= 2;. Проте терифлуномo= 0;д протипоказk= 2;ний пацієнтам з тяжкою печінковою дисфункцієn= 2; (див. розділи «Спосіб застосуванl= 5;я та дози» та «&= #1055;ротипоказа= ;ння»).

Нирl= 2;ова недостатніl= 9;ть. Тяжке порушення функції нирок не впливає на ф= 072;рмакокінет&= #1080;ку терифлуномo= 0;ду. У зв'язку з ци&= #1084; корекція дози для пацієнтів з легким, помі= 088;ним та тяжким порушенням функції нир = 86;к не передбаченk= 2;.

Доклінічні дані з безпеки. П = 88;и багатократl= 5;ому пероральноl= 4;у застосуванl= 5;і терифлуномo= 0;ду мишам, щурам та собакам п= 088;отягом періоду тривалістю до 3, 6 та 12 місяців від = 87;овідно було з’ясовано, щ= 086; основними о = 88;ганами-міше&= #1085;ями токсичностo= 0; препарату б = 91;ли червоний кістковий мозок, лімфоїдні о = 88;гани, порожнина рота/ шлунко= 074;о-кишковий тракт, репродуктиk= 4;ні органи і підшлунковk= 2; залоза. Тако= 078; спостерігаl= 3;ись ознаки окислювальl= 5;ого впливу на еритроцити. Анемія, змен= 096;ення кількості тромбоцитіk= 4; та ефекти з б&#= 1086;ку імунної системи, що включали лейкопенію, лімфопенію та вторинні інфекції, були пов’яз = 72;ні з впливом на червоний кістковий м = 86;зок та/або лімфоїдні органи. Більшість ефектів є ві= 076;ображенням основного механізму дії сполуки (інгібуванн= 03; поділу клітин). Тварини більш чутливі до фармакологo= 0;чних і, відповідн= 086;, до токсични = 93; ефектів терифлуномo= 0;ду, ніж людина. Внаслідок цього у тварин токс = 80;чні ефекти препарату спостерігаl= 3;ися при рівнях експозиції, що є еквівалентl= 5;ими таким у людини при застосуванl= 5;і терапевтичl= 5;их доз або нижчими.

Терифлm= 1;номід не був мутагенним in vitro або кластогеннl= 0;м in vivo. Кластогеннo= 0;сть, виявлена in vitro, розглядалаl= 9;ь як непрямий ефект, пов’язаний = 79; дисбалансоl= 4; нуклеотиднl= 6;го пулу внаслідок фармакологo= 0;чних ефектів інгібуваннn= 3; ДГО-ДГ. Другорядниl= 1; метаболіт ТФМА        =             &nb= sp;            =           (4-трифторме&#= 1090;иланілін) спричиняв мутагеннісm= 0;ь та кластоге = 85;ність in vitro, але не in vivo.

О&= #1079;нак канцерогенl= 5;ості препарату у щурів та мишей не виявлено.=

Фертилn= 0;ність у щурів не зазнавала змін, незваж= 072;ючи на небажани = 81; вплив терифлуномo= 0;ду на репродуктиk= 4;ні органи самців, у тому числі зменшення кількості сперматозоo= 1;дів. У потомства = 089;амців щурів, яким терифлуномo= 0;д вводили до с= 087;арювання з інтактним = 80; самками, не спостерігаl= 3;ось зовнішніх вад розвитк = 91;. Терифлуномo= 0;д був ембріотоксl= 0;чним у щурів та кролів при застосуванl= 5;і у дозах, що знаходятьсn= 3; в межах терапевтичl= 5;ого діапазону для застосу = 74;ання людині. При введенні терифлуномo= 0;ду вагітним са = 84;кам щурів впродовж гестації та під час лакт= 072;ції також спостерігаk= 4;ся небажаний вплив на потомство. Ризик ембріофетаl= 3;ьної токсичностo= 0; у результат= 10; прийому терифлуномo= 0;ду батьком дитини вважається низьким. Очі= 082;ується, що розрахованk= 2; плазмова експозиція = 91; жінок в результаті передачі препарату через сім’я пацієнта, який отриму= 08; лікування препаратом, буде у 100 разі= 074; нижчою, ніж плазмова експозиція після пероральноk= 5;о прийому 14 мг терифлуномo= 0;ду.

<= /p>
Клін&= #1110;чні характерисm= 0;ики.

П = 86;казання.

Препарk= 2;т Обаджіо^® показаний для лікування дорослих пацієнтів з рецидивуючl= 6;-ремітуючим розсіяним с = 82;лерозом (РС) (у розділі «Фармакодиl= 5;аміка» наведена важлива інформація про популяц= 10;ю пацієнтів, для якої бул= 072; визначена ефективнісm= 0;ь лікування).

=

П = 88;отипоказан&#= 1085;я.

Гіперчm= 1;тливість до діючої речовини аб = 86; до будь-якої з допоміжни = 93; речовин, перелік яки = 93; наведено у розділі «Склад».

Тяжке порушення функції печінки (кла= 089; С за з класифікацo= 0;єю Чайлда−П'ю).

Вагітнo= 0;сть. Жінки репродуктиk= 4;ного віку повинн= 10; використовm= 1;вати надійні методи контрацепцo= 0;ї під час ліку= 074;ання терифлуномo= 0;дом і після його закінчення, поки рівень = 087;репарату у плазмі крові залиш = 72;ється вище 0,02 мг/л (див. розділ «Застосуваl= 5;ня у період вагітності або годування груддю»). Нео&#= 1073;хідно виключити вагітність до початку лікування п = 88;епаратом         =             &nb= sp;   (див. розділ «Застосуваl= 5;ня у період вагітності або годування груддю»).

Період годування груддю (див. розділ «Застосуваl= 5;ня у період вагітності або годування груддю»).

Тяжкі імунодефіцl= 0;тні стани, наприклад с = 80;ндром набутого імунодефіцl= 0;ту (СНІД).

Значущo= 0; порушення функції червоного кісткового = 84;озку або значуща анемія, лейкопенія, нейтропеніn= 3; або тромбоцитоl= 7;енія.

Тяжка активна інфекція, до одужання (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

Тяжке порушення функції нирок, що потребує діалізу, оскільки досвід клінічного застосуванl= 5;я препарату з = 72; таких обставин наразі недостатніl= 1;.

Тяжка гіпопротеїl= 5;емія, наприклад, при нефротичноl= 4;у синдромі.=

В = 79;аємодія з іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види вз= 072;є = 84;одій.

З&= #1091;мовлений фармакокінk= 7;тичною взаємодією вплив інших речовин на терифлуномo= 0;д.

Основнl= 0;м шляхом біотрансфоl= 8;мації терифлуномo= 0;ду є гідроліз, менш значущим шляхом – окислення.=

П = 86;тужні індуктори цитохрому Р450 (CYP) і транспорm= 0;ерів. При одночасномm= 1; багатократl= 5;ому введенні (600 мг один раз на добу протяг = 86;м 22 днів) рифампіцинm= 1; (індуктор CYP2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 3A), що також є індуктором ефлюксних транспортеl= 8;ів Р-глікопро = 90;еїну [P-gp] та білка ре= 079;истентност&= #1110; раку молочної залози [breast cancer resistant protein, BCRP], і застосуванl= 5;і терифлуномo= 0;ду (однократни = 81; прийом у доз= 110; 70 мг) спостерігаl= 3;ось зменшення експозиції терифлуномo= 0;ду приблизно на 40 %. Рифампіцин та інші відомі поту = 78;ні індуктори CYP і транспортеl= 8;ів, такі як карбамазепo= 0;н, фенобарбітk= 2;л, фенітоїн та звіробій, необхідно з обережністn= 2; використовm= 1;вати під час лікування терифлуномo= 0;дом.

Х = 86;лестирамін або активоване вугілля. Р = 77;комендуєть&#= 1089;я, щоб пацієнтам, які отримую = 90;ь терифлуномo= 0;д, не призначавсn= 3; холестирамo= 0;н або активоване вугілля, оскільки це = 087;ризводить до швидкого та суттєвог = 86; зниження ко = 85;центрації терифлуномo= 0;ду у плазмі крові, за винятком випадків, коли прискорене виведення препарату з організму є бажаним. Вва= 078;ається, що механізм цього ефект = 91; зумовлений припиненняl= 4; ентерогепаm= 0;ичної рециркуляцo= 0;ї терифлуномo= 0;ду та/або шлунково-ки = 96;ковим діалізом терифлуномo= 0;ду.

З&= #1091;мовлений фармакокінk= 7;тичною взаємодією вплив терифлуномo= 0;ду на інші речовини.=

В&= #1087;лив терифлуномo= 0;ду на субстрат = 80; CYP2C8: репагліні = 76;. Після багатократl= 5;ого прийому терифлуномo= 0;ду спостерігаl= 3;ося збільшення середніх рівнів C_max і AUC репаглінідm= 1; (в 1,7 та        =       2,4 раза відповідно), що свідчить про інгібуючий вплив терифлуномo= 0;ду на CYP2C8 in vivo.<= span style=3D'mso-spacerun:yes'>        =        У зв'язку з цим лікарсь = 82;і засоби, метаболізм яких опосередкоk= 4;ується ферментом CYP2C8, такі як репаглінід, паклітаксеl= 3;, піоглітазоl= 5; або розиглітазl= 6;н, необхідно застосовувk= 2;ти з обережністn= 2; під час лікування терифлуномo= 0;дом.

Вплl= 0;в терифлуномo= 0;ду на перораль = 85;і контрацептl= 0;ви: 0,03 мг етинілестрk= 2;діолу та 0,15 мг левоноргесm= 0;релу. Після багатократl= 5;ого прийому терифлуномo= 0;ду спостерігаl= 3;ося зростання середніх значень C_max і A= UC_0-24 етинілестрk= 2;діолу (у 1,58 та 1,54 раза відповідно) та C_max і        =             &nb= sp; AUC_0-24 левоноргесm= 0;релу (в 1,33 та 1,41 раза відповідно). Хоча небажаного впливу цієї взаємодії з терифлуномo= 0;дом на ефективнісm= 0;ь пероральниm= 3; контрацептl= 0;вів не очікується, = 081;ого слід враховуватl= 0; при виборі п= 077;рорального контрацептl= 0;ву або підборі його дози пр= 080; застосуванl= 5;і в комбінаці= 11; з терифлуномo= 0;дом.

Вплl= 0;в терифлуномo= 0;ду на субстрат CYP= 1A2: кофеїн. П= 10;сля багатократl= 5;ого прийому терифлуномo= 0;ду спостерігаl= 3;ося зниження середніх значень C_max та AUC кофеїну (субстрату CYP1A2) на 18 % та 55 % відповідно, що свідчить про те, що терифлуномo= 0;д може бути слабким індуктором CYP1= A2 in vivo. У зв'язку з цим лікарські з = 72;соби, метаболізм яких опосередкоk= 4;ується ферментом CYP1A2 (такі як дулоксетин, алосетрон, т= 077;офілін та тизанідин), слід застосовувk= 2;ти з обережністn= 2; під час лікування терифлуномo= 0;дом, оскільки ві = 85; може зумовити зниження ефективносm= 0;і цих препаратів.

Вплl= 0;в терифлуномo= 0;ду на варфарин. П= 10;сля багатократl= 5;ого прийому терифлуномo= 0;ду не спостерігаl= 3;ося впливу на фармакокінk= 7;тику S-варфарину, що свідчить про те, що тер&= #1080;флуномід не є ані інгібітороl= 4;, ані індукто = 88;ом CYP2C9. Проте при одночасномm= 1; застосуванl= 5;і терифлуномo= 0;ду і варфарину відзначалоl= 9;я зниження максимальнl= 6;го міжнародноk= 5;о нормалізовk= 2;ного відношення (МНВ) на 25% порівняно з таким на фон= 110; монотерапіo= 1; варфарином. = 059; зв'язку з цим при одночас = 85;ому прийомі варфарину з терифлуномo= 0;дом рекомендуєm= 0;ься ретельний контроль і моніторинг МНВ.

В = 87;лив терифлуномo= 0;ду на субстрат = 80; транспортеl= 8;у органічних аніонів 3 (OAT3). П= 10;сля багатократl= 5;ого прийому терифлуномo= 0;ду спостерігаl= 3;ося збільшення середніх рівнів C_max і         =             &nb= sp;AUC цефаклору (в 1,= 43 та 1,54 раза відповідно), що свідчить про інгібуючий вплив терифлуномo= 0;ду на OAT3 in vivo. &#= 1059; зв’язку з ци= 084; рекомендовk= 2;но дотримуватl= 0;ся обережностo= 0; при одночасномm= 1; призначеннo= 0; терифлуномo= 0;ду та субстратів OAT3, таких як цефаклор, бензилпеніm= 4;илін, ципрофлоксk= 2;цин, індометациl= 5;, кетопрофен, фуросемід, циметидин, метотрексаm= 0;, зидовудин.=

В = 87;лив терифлуномo= 0;ду на субстрат = 80; BCRP та/або поліl= 7;ептидних транспортеl= 8;ів органічних аніонів B1 і B3 (OATP1B1/B3= ). П= 10;сля багатократl= 5;ого прийому терифлуномo= 0;ду спостерігаl= 3;ось збільшення середніх рівнів C_max і AUC розувастатl= 0;ну (в 2,65 та 2,51 раза відповідно). Проте не бул= 086; відзначено будь-якого помітного впливу цьог = 86; збільшення експозиції розувастатl= 0;ну у плазмі крові на активність ГМГ-КоA (гідро&= #1082;симетилглу= ;тарил-коенз= 080;м А) редуктази. При одночасномm= 1; призначеннo= 0; з терифлуно = 84;ідом рекомендуєm= 0;ься зниження дози розува = 89;татину на         =     50 %. Одночасне застосуванl= 5;я із терифлуномo= 0;дом інших субстратів BCRP (наприклад метотрексаm= 0;у, топотекану, сульфасалаk= 9;ину, даунорубіцl= 0;ну, доксорубіцl= 0;ну) та транспортеl= 8;ів OATP, особливо інгібіторіk= 4; ГМГ-КоA редуктази (наприклад симвастатиl= 5;у, аторвастатl= 0;ну, правастатиl= 5;у, метотрексаm= 0;у, натеглінідm= 1;, репаглінідm= 1;, рифампіцинm= 1;), вимагає обережностo= 0;. За пацієнтами слід ретель = 85;о спостерігаm= 0;и щодо появи симптомів надмірних концентрацo= 0;й цих лікарсь = 82;их засобів в крові та зважувати доцільністn= 0; зниження їх = 076;ози.

Особ&= #1083;ивості застосуванl= 5;я.

Цей лікарський засіб містить натрію крох = 84;альгліколя&#= 1090; (тип А). Слід бути обережним п = 88;и застосуванl= 5;і пацієнтам, які застосовуюm= 0;ь натрій-конт = 88;ольовану дієту.

Моні&= #1090;оринг

Д = 86; лікування.

До початку лікування терифлуномo= 0;дом необхідно оцінити так= 10; показники:=

·  &n= bsp;            = ;      арте&= #1088;іальний тиск;

·  &n= bsp;            = ;      ріве&= #1085;ь аланінамінl= 6;трансфераз= 080;/ сироватков&= #1086;ї глутамат-пі = 88;уват-транса&= #1084;інази (АЛТ/СГПТ);

·  &n= bsp;            = ;      розг&= #1086;рнутий загальний аналіз кров= 10;, у т.ч. лейкоцитарl= 5;а формула та визначення вмісту тромбоцитіk= 4;.

П= 10;д час лікування. П= 10;д час лікування терифлуномo= 0;дом необхідно к = 86;нтролювати такі показники:=

·  &n= bsp;            = ;      арте&= #1088;іальний тиск (періодично перевіряти);

·  &n= bsp;            = ;      ріве&= #1085;ь аланінамінl= 6;трансфераз= 080;/ сироватковl= 6;ї глутамат-пі = 88;уват-транса&= #1084;інази (АЛТ/СГПТ). Печінкові ф= ерменти слід оцінювати кожні два тижні протя = 75;ом перших 6 місяців лікування, потім через кожні 8 тижнів або при виникненні клінічних симптомів, таких як нез'ясована нудота, блювання, біль у животі, втома, анорексія а = 73;о жовтяниця та/або темна сеча. При під&#= 1074;ищенні рівня АЛТ (СГПТ) у 2−3 разl= 0; вище верхньої межі норми слід проводити моніторинг щотижня;=

·  &n= bsp;            = ;      у ході лікування необхідно виконувати розгорнутиl= 1; загальний аналіз кров= 10; з огляду на виникнення симпт= омів (наприклад, при інфекціях).

П = 88;оцедура прискореноk= 5;о виведення.=

Т = 77;рифлуномід повільно виводиться = 79; плазми кров= 10;. Без застосуванl= 5;я процедури прискореноk= 5;о виведення необхідно в середньому 8 місяців для досягнення плазмових концентрацo= 0;й нижче 0,02мг/л, хоча через індивідуалn= 0;ну варіабельнo= 0;сть кліренсу діючої речо = 74;ини цей процес може триват = 80; до 2 років. Процедуру прискореноk= 5;о виведення можна застосовувk= 2;ти у будь-який час після припинення прийому терифлуномo= 0;ду (див. детальн&#= 1080;й опис процедури у розділах «Фармакокіl= 5;етика» і «Застосуваl= 5;ня у період ваг= 110;тності або годування г = 88;уддю»).

В&= #1087;лив на печінку. = У пацієнтів, які приймал = 80; терифлуномo= 0;д, спостерігаl= 3;ося підвищення рівнів печінкових ферментів (див. розділ «Побічні реакції»). Таке підвищення виникає переважно протягом перших 6 місяців лікування.

Якщо є підозра на ураження печінки, лікування терифлуномo= 0;дом необхідно припинити; п= 080;тання про відміну терифлуномo= 0;ду слід розглянути, якщо підтве = 88;джено підвищення рівнів печінкових = 92;ерментів більш ніж у 3 рази порівняно з ВМН. Пацієнт= 080; з уже існуючими захворюванl= 5;ями печінки можуть мати підвищений ризик зростання рівнів печінкових ферментів н = 72; тлі прийому терифлуномo= 0;ду і підлягают= 00; ретельному = 82;онтролю щодо ознак захворюванl= 5;я печінки.

Цей лікарський засіб слід з обережністn= 2; застосовувk= 2;ти пацієнтам, які зловжив = 72;ють алкоголем.=

Гіпо&= #1087;ротеїнемія= ;

Оскільl= 2;и терифлуномo= 0;д має високу ступінь зв'язування = 079; білками і оскільки зв'язування залежить ві = 76; концентрацo= 0;ї альбуміну, очікується підвищення концентрацo= 0;й незв’язаноk= 5;о терифлуномo= 0;ду у плазмі у пацієнтів з гіпопротеїl= 5;емією, наприклад, при нефротичноl= 4;у синдромі. Терифлуномo= 0;д не слід застосовувk= 2;ти пацієнтам при тяжкій гіпопротеїl= 5;емії.

В&= #1087;лив на артеріальнl= 0;й тиск. Н = 72; тлі лікування терифлуномo= 0;дом можливе підвищення артеріальнl= 6;го тиску (див. розділ «Побічні реакції»). Необхідно п = 77;ревіряти рівень артеріальнl= 6;го тиску перед початком терапії терифлуномo= 0;дом та періодич = 85;о надалі. Підвищення артеріальнl= 6;го тиску вимагає від = 87;овідного лікування д = 86; та під час те&#= 1088;апії терифлуномo= 0;дом.

І&= #1085;фекції. = У пацієнтів з тяжкими активними інфекціями слід відкла = 89;ти початок терапії терифлуномo= 0;дом до одужання.

У плацебо-кон = 90;рольованих дослідженнn= 3;х не спостерігаl= 3;ося підвищення частоти сер = 81;озних інфекцій на тлі лікування терифлуномo= 0;дом (див. розділ «Побічні реакції»). = О = 76;нак, враховуючи імуномодулn= 2;ючий ефект териф = 83;уноміду, при розвитк = 91; у пацієнта серйозної інфекції слід зважит = 80; доцільністn= 0; призупиненl= 5;я лікування препаратом = 54;баджіо^® і повторно оцінити йог = 86; користь та р= 080;зики, перш ніж поновити терапію. З огляду на тривалий період напіввиведk= 7;ння препарату, можна розгл= 03;нути можливість прискореноk= 5;о виведення з = 72; допомогою холестирамo= 0;ну чи активова = 85;ого вугілля.

Пацієнm= 0;ів, які приймають О = 73;аджіо^®, слід проінф = 86;рмувати про необхіднісm= 0;ь повідомлятl= 0; лікарю про симптоми інфекції. Пацієнтам з активними або хронічними інфекціями = 85;е слід розпочинатl= 0; лікування препаратом = 54;баджіо^® до усунення інфекції(ій).

Безпечl= 5;ість застосуванl= 5;я терифлуномo= 0;ду пацієнтам з латентним туберкульоk= 9;ом наразі невідома, оскільки у клінічних дослідженнn= 3;х з вивчення препарату н = 77; виконувалоl= 9;я систематичl= 5;ого скринінгу н = 72; туберкульоk= 9;. Пацієнтам, у яких було отримано позитивні результати скринінгу н = 72; туберкульоk= 9;, показано лікування згідно зі стандартноn= 2; медичною практикою, перш ніж починати терапію пре = 87;аратом Обаджіо^®.

Респ&= #1110;раторні реакції.

У післяреєстl= 8;аційний період надходили повідомленl= 5;я про випадки розвитку інтерстиціl= 1;ного захворюванl= 5;я легень (ІЗЛ) на тлі застосуванl= 5;я терифлуномo= 0;ду.

Випk= 2;дки розвитку ІЗ = 51; та погіршення перебігу вж = 77; існуючого ІЗЛ спостерігаl= 3;ися під час лікування лефлуномідl= 6;м – сполукою-п= 086;передником терифлуномo= 0;ду. Цей ризик зростає у па= 094;ієнтів, у яких в анамнезі відзначаєтn= 0;ся ІЗЛ на тлі лікування лефлуномідl= 6;м.

ІЗЛ може розвиватисn= 3; гостро у будь-який мо= 084;ент під час терапії і мати різні клінічні пр = 86;яви.

ІЗЛ може призводити до летального наслідку. По= 103;ва або погіршення існуючих легеневих с = 80;мптомів, таких як стійкий кашель та задишка, можуть бути підставою для відміни терапії та для подальшого обстеження, якщо таке показано. У р&#= 1072;зі необхідносm= 0;і припинення лікування препаратом потрібно розглянути доцільністn= 0; проведення процедури прискореноk= 5;о його виведе = 85;ня.

В&= #1087;лив на кровотвореl= 5;ня. = В= 10;дзначалося зменшення кількості лейкоцитів = 91; середньому на менш ніж 15 % від початко = 74;ого рівня (див. розділ «Побічні реакції»). Як запобіжний захід необхідно незадовго д = 86; початку лікування препаратом = 54;баджіо^® отримати результати розгорнутоk= 5;о загального аналізу крові, в тому числі з лейкоцитарl= 5;ою формулою та визначенняl= 4; вмісту тром = 73;оцитів, і виконуват = 80; розгорнутиl= 1; загальний аналіз кров= 10; під час терапії препаратом = 54;баджіо^® з огляду на клінічні ознаки та симптоми (наприклад, у &= #1088;азі розвитку інфекції).

У пацієнтів з уже існуючо= 02; анемією, лейкопенієn= 2; та/або тромбоцитоl= 7;енією, а також у пац&#= 1110;єнтів з порушення = 84; функції червоного к= 10;сткового мозку чи з ризиком пригніченнn= 3; функції червоного кісткового мозку зростає ризик розвитку ро = 79;ладів кровотвореl= 5;ня. Якщо виникають т = 72;кі ефекти, слід зважити доцільністn= 0; застосуванl= 5;я процедури прискореноk= 5;о виведення (див. нижче «П&= #1088;оцедура прискореноk= 5;о виведення») для зниженн= 03; рівня терифлуномo= 0;ду у плазмі кро= 074;і.

У разі розвитку тяжких гематологіm= 5;них реакцій, у тому числі панцитопенo= 0;ї, необхідно відмінити препарат Об = 72;джіо^® та усі супутні мієлосупреl= 9;ивні засоби і зва= 078;ити доцільністn= 0; застосуванl= 5;я процедури прискореноk= 5;о виведення терифлуномo= 0;ду.

Шкір&= #1085;і реакції. У &= #1087;ісляреєстр= ;аційний період повідомлялl= 6;ся про випадки тяжких шкір = 85;их реакцій (у тому числі синдром Сті = 74;енса−Джонс&#= 1086;на та токсичного епідермальl= 5;ого некролізу).

У пацієнтів, які отримували лефлуномід (сполуку-поп= 077;редник терифлуномo= 0;ду), також спост = 77;рігалися дуже рідкісні випадки реакції на лікарський = 79;асіб з боку шкіри з еозинофіліn= 8;ю та системни = 84;и симптомами (DRESS-синдром).

У разі розвитку виразковогl= 6; стоматиту терифлуномo= 0;д необхідно відмінити. Якщо у пацієнта спостерігаn= 2;ться реакції з боку шкіри та/або слизових оболонок, як= 110; є підозрілимl= 0; щодо розвитку тя = 78;кої генералізоk= 4;аної серйозної шкірної реакції (синдром Стівенса−Дk= 8;онсона або токсичний епідермальl= 5;ий некроліз − синдром Лайєлла), необхідно відмінити терифлуномo= 0;д та усі інші засоби, з якими може бути пов’язана така реакці= 03;, та негайно розпочати процедуру прискореноk= 5;о виведення. У таких випад = 82;ах пацієнтам н = 77; можна повторно призначати терифлуномo= 0;д (див. розділ «Протипокаk= 9;ання»).

Пери&= #1092;ерична нейропатія. Повідомлялl= 6;ся про випадки розвитку периферичнl= 6;ї нейропатії = 91; пацієнтів, які отримували препарат Об = 72;джіо^® (див. розділ «Побічні реакції»). У більшості пацієнтів після відміни препарату О = 73;аджіо^® спостерігаl= 3;ося покращання стану. Проте відзначалаl= 9;я значна варіабельнo= 0;сть остаточних наслідків цієї побічної реакції, тоб= 090;о у деяких пацієнтів нейропатія повністю ус = 91;валася, а у деяких пацієнтів залишалася = 89;тійка симптоматиl= 2;а. Якщо у пацієнта на тлі прийому препарату О = 73;аджіо^® розвиваєтьl= 9;я підтверджеl= 5;а периферичнk= 2; нейропатія, слід зважит = 80; доцільністn= 0; відміни лікування препаратом = 54;баджіо^® та виконанн= 03; процедури прискореноk= 5;о виведення.=

Вакm= 4;инація. = Д = 74;а клінічні дослідженнn= 3; показали, що щеплення інактивоваl= 5;им неоантигенl= 6;м (перша вакци= 085;ація) або сенсибілізm= 1;ючим антигеном (повторна вакцинація) були безпечними = 90;а ефективнимl= 0; під час ліку= 074;ання препаратом = 54;баджіо^®. Застосуванl= 5;я живих атенуйованl= 0;х вакцин може зумовлюватl= 0; ризик інфекцій, і у зв’язку з ци= 084; його слід уникати.

Імуl= 5;осупресорн= 072; або імуномодулn= 2;юча терапія. = О = 89;кільки лефлуномід = 08; сполукою-по = 87;ередником терифлуномo= 0;ду, одночасне застосуванl= 5;я терифлуномo= 0;ду та лефлуномідm= 1; не рекоменд = 91;ється.

Одночаl= 9;не застосуванl= 5;я з антинеоплаl= 9;тичними або імуносупреl= 9;орними лікарськимl= 0; засобами, що використовm= 1;ються для лікуван = 85;я РС, не вивчалось. Дослідженнn= 3; з вивчення безпечностo= 0; препарату, в яких терифлуномo= 0;д протягом періоду тривалістю до одного року приймався одночасно з інтерферонl= 6;м бета або з глатирамерm= 1; ацетатом, не виявили жодних специфічниm= 3; пов’язаних = 79; безпекою проблем, проте при цьому спостерігаl= 3;ася більш висок = 72; частота побічних реакцій порівняно з монотерапіn= 8;ю терифлуномo= 0;дом. Довгострокl= 6;ва безпечністn= 0; таких комбінацій при лікуван = 85;і розсіяного склерозу на даний час не визначена.=

Пере&= #1074;едення з Обаджіо^® на інший препарат аб = 86; з іншого препарату н = 72; Обаджіо^®. З огляду на клінічні дані щодо одночасногl= 6; застосуванl= 5;я терифлуномo= 0;ду з інтерферо = 85;ом бета або з глатирамерm= 1; ацетатом, немає необх= 10;дності у витримуванl= 5;і періоду очі = 82;ування у разі початку терапії терифлуномo= 0;дом після застосуванl= 5;я інтерферонm= 1; бета або глатирамерm= 1; ацетату чи у разі початк = 91; терапії інтерферонl= 6;м бета або глатирамерm= 1; ацетатом пі = 89;ля застосуванl= 5;я терифлуномo= 0;ду.

Через тривалий період напіввиведk= 7;ння наталізумаk= 3;у у разі початку терапії препаратом = 54;баджіо^® одразу ж після відміни наталізумаk= 3;у протягом періоду до 2−3 місяців можлива одночасна н = 72;явність цих двох препаратів = 74; крові та, як наслідок, одночасний прояв їхніх імунних ефектів. У зв&#= 8217;язку з цим слід з обережністn= 2; переводити пацієнтів з терапії наталізумаk= 3;ом на терапію препаратом = 54;баджіо^®.

З огляд = 91; на період напіввиведk= 7;ння фінголімодm= 1;, після відмі = 85;и фінголімодm= 1; необхідний         =             6-тижневий період без лікування для його вив= 077;дення з кровообіг = 91; і 1−2-місячний період для того, щоб рів&#= 1077;нь лімфоцитів повернувся до норми. Початок лік = 91;вання препаратом = 54;баджіо^® протягом цього періоду час = 91; призведе до одночасної = 85;аявності терифлуномo= 0;ду і фінголімодm= 1; в крові. Це мо&= #1078;е зумовити адитивний в = 87;лив на імунну систему, у зв’язку з чи= 084; рекомендуєm= 0;ься дотримуватl= 0;ся обережностo= 0;.

У пацієнтів з РС після багатократl= 5;ого застосуванl= 5;я терифлуномo= 0;ду у дозі 14 мг медіана термінальнl= 6;го періоду напіввиведk= 7;ння (t_1/2z) становила приблизно 19 днів. Якщо прийнято рішення про припинення терапії препаратом = 54;баджіо^®, початок лікування іншим засобом протягом інтервалу тривалістю 5 періодів напіввиведk= 7;ння (що становит= 100; приблизно        =             &nb= sp;     3,5 місяців, хоча у деяки= 093; пацієнтів може бути довшим) призведе до одночасногl= 6; знаходженнn= 3; терифлуномo= 0;ду і цього засобу в крові. Це мож&#= 1077; обумовити адитивний в = 87;лив на імунну систему, у зв’язку з чи= 084; рекомендуєm= 0;ься дотримуватl= 0;ся обережностo= 0;.

Л&= #1072;ктоза. Оскільки таблетки О = 73;аджіо^® містя= ть лактозу, пацієнам з такими рідк= 10;сними спадковими проблемами, як непереносиl= 4;ість галактози, лактазна не = 76;остатність саамів або мальабсорбm= 4;ія глюкози-гал = 72;ктози, не повинні приймати це = 81; препарат.=

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;line-height:107%;font-family:"Times New= Roman",serif; mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:UK;mso-bidi-language:UK'>В&= #1087;лив на результати визначення рівнів іонізованоk= 5;о кальцію

При визначенні рівнів іонізованоk= 5;о кальцію на тлі лікування лефлуномідl= 6;м та/або териф= 083;уномідом (активний метаболіт лефлуномідm= 1;) можуть бути отримані хи = 73;но низькі значення, за= 083;ежно від типу використовm= 1;ваного аналізаторk= 2; для виз&#= 1085;ачення іонізованоk= 5;о кальцію (наприклад, при застосуванl= 5;і аналізаторk= 2; газів крові). У зв'язку з цим у пацієнтів, які отримую = 90;ь лефлуномід або терифлуномo= 0;д, слід зважув = 72;ти достовірніl= 9;ть отриманих знижених рівнів іонізованоk= 5;о кальцію. У ра&#= 1079;і сумнівних результатіk= 4; визначення рекомендуєm= 0;ься визначати концентрацo= 0;ю кальцію в крові з поправкою н = 72; загальний рівень альб = 91;міну.

&nb= sp;

З= 072;стосування у період вагітності або годуван = 85;я груддю.

З&= #1072;стосування чоловікам. Р&= #1080;зик ембріофетаl= 3;ьної токсичностo= 0; у результат= 10; прийому терифлуномo= 0;ду батьком дит = 80;ни вважається низьким (див. розділ «Фар = 84;акологічні властивостo= 0;»).

Вагі&= #1090;ність. Терифлуном&= #1110;д протипоказk= 2;ний у період ваг= 110;тності (див. розділ «Протипокаk= 9;ання»). Доказові дані щодо застосуванl= 5;я терифлуномo= 0;ду вагітним жі = 85;кам наразі обмежені. За результатаl= 4;и досліджень на тваринах було показано токсичний вплив препарату н = 72; репродукти&= #1074;ну функцію (див. розділ «&= #1060;армакологі= ;чні властивостo= 0;»).

У разі з= 072;стосування у період вагітності терифлуномo= 0;д може призвести д = 86; серйозних вроджених вад розвитк = 91;.

Жінкам репродуктиk= 4;ного віку слід застосовувk= 2;ти ефективні методи контрацепцo= 0;ї під час лікування препаратом та після йог= 086; закінчення, поки концентрацo= 0;я терифлуномo= 0;ду у плазмі крові становитимk= 7; більше 0,02 мг/л. Під час цьог= 086; періоду жін = 82;и мають обговорюваm= 0;и зі своїм лікарем буд= 00;-які плани щодо припинення використанl= 5;я контрацепцo= 0;ї або зміни методу контрацепцo= 0;ї.

Пацієнm= 0;ку необхідно п = 88;оінформува&#= 1090;и, що у разі затримки початку менструаціl= 1; або при підозрі на вагітність вона має негайно звернутися до лікаря дл= 103; проведення тесту на ваг= 110;тність, а у випадку позитивногl= 6; результату цього тесту лікар і пацієнтка п = 86;винні обговорити ризики для вагітності. Існує імові = 88;ність того, що швидке зниження рівня териф = 83;уноміду в крові шляхом застосуванl= 5;я процедури прискореноk= 5;о виведення, описаної нижче, при перших ознаках затримки менструаціo= 1; може зменшити ризик для плода.

Жінкам, які отримують лікування терифлуномo= 0;дом та бажають завагітнітl= 0;, необхідно відмінити препарат, і при цьому рекомендовk= 2;но застосуватl= 0; процедуру прискореноk= 5;о виведення з метою більш швидкого досягнення концентрацo= 0;й нижче 0,02 мг/л (див. нижче).

Якщо процедуру прискореноk= 5;о виведення н = 77; застосовувk= 2;ти, можна очікувати, щ= 086; рівні териф = 83;уноміду у плазмі крові будут= 00; залишатися вище 0,02 мг/л протягом у середньому         =    8 місяців, проте деяки = 84; пацієнтам може бути потрібно до 2 років для досягнненнn= 3; рівня плазмової концентрацo= 0;ї нижче 0,02 мг/л. У зв’язку з ци= 084; необхідно визначити концентрацo= 0;ю терифлуномo= 0;ду у плазмі крові, перш ніж жінка розпочне сп = 88;оби завагітнітl= 0;. Після того, як буде визн= 072;чено концентрацo= 0;ю терифлуномo= 0;ду в плазмі крові нижче 0,02 мг/л, його плазмову концентрацo= 0;ю потрібно буде визнач = 80;ти повторно через інтервал часу тривалістю = 85;е менше        =             &nb= sp; 14 днів.

Якщо результати = 86;бох досліджень плазмових концентрацo= 0;й нижче 0,02 мг/л, н= 110;якого ризику для плода не очікується.

Для отримання додаткової інформації щодо тестування зразка кров= 10; для визначення = 94;ього показника слід звертатися до власника = 088;еєстраційн&= #1086;го посвідченнn= 3; або до його місцевих представниl= 2;ів (див. розділ «Виробник»).

Проц&= #1077;дура прискореноk= 5;о виведення<= /span>

Після припинення лікування терифлуномo= 0;дом:

·      =             &nb= sp; приз&= #1085;ачати холестирамo= 0;н 8 г тричі на добу протяг = 86;м періоду тривалістю 11 днів або зас= 090;осовувати холестирамo= 0;н 4 г тричі на добу, якщо холестирамo= 0;н 8 г тричі на добу погано = 087;ереноситьс&= #1103; пацієнтом;=

·      =             &nb= sp; як альтернатиk= 4;у призначати по 50 г порошку активованоk= 5;о вугілля кожні 12 годин протягом періоду тривалістю 11 днів.

Проте після будь-якої з процедур прискореноk= 5;о виведення необхідно також виконати підтверджеl= 5;ня шляхом пров = 77;дення двох окреми = 93; тестів з інтервалом щонайменше 14 днів та витримати період очікування = 90;ривалістю півтора місяці між першим отри = 84;анням результату визначення плазмової к = 86;нцентрації нижче 0,02 мг/л т = 72; заплідненнn= 3;м.

І холес = 90;ирамін, і порошок активованоk= 5;о вугілля можуть вплинути на абсорбцію естрогенів та прогестагеl= 5;ів таким чином, що при засто= 089;уванні пероральниm= 3; контрацептl= 0;вів може не гарантуватl= 0;ся надійна контрацепцo= 0;я під час процедури прискореноk= 5;о виведення з = 72; допомогою х = 86;лестирамін&#= 1091; або порошку активованоk= 5;о вугілля. Рекомендовk= 2;но застосуванl= 5;я альтернатиk= 4;них методів кон = 90;рацепції.

Г = 86;дування груддю. У дослідженнn= 3;х на тваринах було виявле = 85;о екскретуваl= 5;ня терифлуномo= 0;ду у грудне мол= 086;ко. У зв’язку з цим жінкам, які годують дитину грудним молоком, не слід застосовувk= 2;ти терифлуномo= 0;д.

Ферm= 0;ильність. Результати досліджень на тваринах не продемон = 89;трували ніякого впливу препарату н = 72; фертильнісm= 0;ь (див. розділ «Фармаколоk= 5;ічні властивостo= 0;»). Хоча відповідниm= 3; даних для людини не отримували, не очікується ніякого впливу препарату н = 72; фертильнісm= 0;ь чоловіків т = 72; жінок.

&nb= sp;

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспl= 6;ртом або іншими механізмамl= 0;.

Вплив препарату О = 73;аджіо^® на здатніст= 00; керувати транспортнl= 0;ми засобами чи працювати з = 110;ншими механізмамl= 0; відсутній ч = 80; незначний. У &#= 1088;азі розвитку таких побічних реакцій, як запаморочеl= 5;ня, що було зареєстровk= 2;не на тлі застосуванl= 5;я лефлуномідm= 1; (сполуки-поп= 077;редника терифлуномo= 0;ду), може погіршуватl= 0;ся здатність пацієнта до концентрацo= 0;ї уваги та належної швидкості реакції. У таких випад = 82;ах пацієнтам слід утримуватиl= 9;я від керуван = 85;я автотранспl= 6;ртом та роботи з іншими механізмамl= 0;.

=

Спос&= #1110;б застосуванl= 5;я та дози.

У&= #1089;і невикористk= 2;ні лікарські препарати а = 73;о їхні залишк = 80; підлягають утилізації відповідно до місцевих вимог.

Лікуваl= 5;ня слід розпочинатl= 0; і проводити = 087;ід наглядом лікаря, який має досвід лікування розсіяного склерозу.=

Д&= #1086;зування. Рекомендовk= 2;на доза Обад&= #1078;іо^® стано= вить 14 мг перорально один раз на добу. Табл&= #1077;тки необхідно ковтати цілими, запи= 074;аючи невеликою кількістю води. Обаджі= 086;^® можна приймати незалежно від прийому їжі.

О&= #1089;обливі групи пацієнтів.=

Пацo= 0;єнти літнього віку. Обад&= #1078;іо^® необхідно з обережністn= 2; призначати пацієнтам віком від     65 років через недостатніl= 9;ть даних щодо безпечностo= 0; та ефективн = 86;сті застосуванl= 5;я препарату цій популяції пацієнтів.=

Нирl= 2;ова недостатніl= 9;ть. Корекція дози для пацієнтів з легким, помі= 088;ним або тяжким порушенням функції нирок, які не отримують діаліз, не потрібна.=

Пацієнm= 0;и з тяжким порушенням функції нир = 86;к, які отримують д= 10;аліз, не оцінювалисn= 3;. Терифлуномo= 0;д протипоказk= 2;ний цій популяції пацієнтів (див. розділ «Протипокаk= 9;ання»).

П&= #1077;чінкова недостатніl= 9;ть. Для пацієнтів з легким або помірним порушенням функції печінки корекція дози препар = 72;ту не потрібна. Терифлуномo= 0;д протипоказk= 2;ний пацієнтам з тяжким порушенням функції печінки (д= ив. розділ «Протипокаk= 9;ання»).

&nb= sp;

Діти.

Безпечl= 5;ість та ефективнісm= 0;ь застосуванl= 5;я препарату О = 73;аджіо^® дітям віком від 10 до 18 рокі = 74; на даний час не встановл = 77;ні. Значущий досвід застосуванl= 5;я терифлуномo= 0;ду дітям віком від народження до 10 років для лікування розсіяного склерозу наразі відсутній. Даних немає.

П = 77;редозуванн&#= 1103;.

Симп&= #1090;оми. Досвід передозуваl= 5;ня терифлуномo= 0;ду або зумовле = 85;ої цим препаратом інтоксикацo= 0;ї людини відсутній. Терифлуномo= 0;д у дозі 70 мг на добу призначавсn= 3; протягом 14 днів здоровим добровольцn= 3;м. Побічні реакції узгоджувалl= 0;ся із профілем безпечностo= 0; терифлуномo= 0;ду у пацієнтів = 079; розсіяним склерозом.=

Ліку&= #1074;ання. При значущому передозуваl= 5;ні або при наяв= 085;ості ознак токсичностo= 0; рекомендуєm= 0;ься прийом холе = 89;тираміну або активованоk= 5;о вугілля для прискореннn= 3; виведення препарату. Рекомендовk= 2;на процедура виведення препарату п = 86;лягає у застосува = 85;ні холестирамo= 0;ну у дозі 8 г тричі на доб= 091; протягом 11 днів. Якщо ця схема поган = 86; переноситьl= 9;я пацієнтом, м= 086;жна застосовувk= 2;ти холестирамo= 0;н у дозі 4 г тричі на доб= 091; протягом 11 днів. Як альтернатиk= 4;у, якщо холестирамo= 0;н недоступниl= 1;, також можна застосовувk= 2;ти активоване вугілля у до= 079;і 50 г двічі на добу протягом 11 днів. Крім того, якщо це необхідно з причин переносимоl= 9;ті, застосуванl= 5;я холестирамo= 0;ну або активованоk= 5;о вугілля не обов’язковl= 6; має виконуватиl= 9;я протягом послідовниm= 3; 11 днів (див. р&= #1086;зділ «Фармакокіl= 5;етика»).

=

П = 86;бічні реакції.

Р&= #1077;зюме профілю безпечностo= 0;. = В = 89;ього 2267 пацієнтів приймали терифлуномo= 0;д (1155 в дозі 7 мг і 1112 k= 4; дозі 14 мг) один раз на добу з медіаною тривалості лікування 672 дні у рамках 4 плацебо-кон = 90;рольованих досліджень (де 1045 і 1002 пацієнти приймали препарат у дозах 7 мг і 14 м = 75; відповідно) та одного дослідженнn= 3; з активним контролем (п= 086; 110 пацієнтів у кожній груп= 10; лікування терифлуномo= 0;дом) за участю пацієнтів з рецидивнимl= 0; формами РС (рецидивуюч = 80;й розсіяний склероз, РРС).<= o:p>

Терифлm= 1;номід є основним метаболітоl= 4; лефлуномідm= 1;. Профіль безпечностo= 0; застосуванl= 5;я лефлуномідm= 1; у пацієнтів, які стражда= 02;ть на ревматої = 76;ний артрит або псоріатичнl= 0;й артрит, може бути релевантниl= 4; при призначеннo= 0; терифлуномo= 0;ду пацієнтам з РС.

Плацебl= 6;-контрольов&#= 1072;ний об’єднаний аналіз проводився на основі даних щодо 2047 пацієнтів з рецидивуючl= 0;м розсіяним склерозом, я= 082;і приймали терифлуномo= 0;д один раз на добу. У цій популяції, яку викорис = 90;овували для оцінки безпечностo= 0;, найбільш частими побічними реакціями були: головн= 080;й біль, діарея, підвищення рівня АЛТ, ну&#= 1076;ота та алопеція. Як правило, головний бі = 83;ь, діарея, нудота та алопеція мали легку а= 073;о помірну тяжкість, були транзиторнl= 0;ми і нечасто призводили до відміни препарату.=

Табл&= #1080;чний перелік побічних реакцій. У таблиці 2 наведено побічні реакції, зареєстровk= 2;ні у пацієнтів, які приймал = 80; терифлуномo= 0;д у дозах 7 мг або 14 мг, у рамках плацебо-кон = 90;рольованих досліджень = 79; вивчення препарату О = 73;аджіо^® з частотою, на ≥ 1 % вищою, ніж частота цих реакцій на тлі прийому плацебо. Частоту визначали з = 72; такими критеріями: дуже часто (≥ 1/10); часто (від ≥ 1= /100 до < 1/10); нечасто (від ≥ 1/1000 до < 1/100); = 88;ідко (від ≥ 1/10000 до < 1/1000); дуже рідко (< 1/10000); частота невідома (не можна оцінити на основі дост = 91;пних даних). У межах кожно= 11; частотної г = 88;упи побічні реакції зазначено у порядку зменшення серйозностo= 0;.

Т&= #1072;блиця 2

Система-Ор = 75;ан-Клас

Дуже часто

Часто

Нечасто

Рідко

Дуже рідко

Частота невідома

Інфекції тk= 2; паразитарн= 110; захворюван= 085;я

~~<= /s>~~

Грип, інфекція верхніх дихальних шляхів, інфе&= #1082;ція сечовивідн= 080;х шляхів, бронхіт, син&= #1091;сит, фарингіт, цистит, вірусний гастроенте= 088;ит, оральний герпес, інфекція зуба, ларинг&= #1110;т, дерматофіт= 110;я стоп

Тяжкі інфекції, у тому числі сепсис^a

З боку кров= 10; та лімфатично= 111; системи

Нейтропені= ;я (див. розділ «Особl= 3;ивості застосуван= 085;я»), анемія

Легка тромбоцито-&#= 1087;енія (рівень тромбоциті= 074; < 100 Г/л)

З боку імунної системи

Легкі алергічні реакції

Реакції гіперчутли-&#= 1074;ості (негайного або сповіль&#= 1085;еного типу), в тому числі анафілаксі= 103; та ангіоедема

З боку психіки

Тривожніст= ;ь

З боку нервової системи

Головний біль

Парестезія= ;, ішіас, тунельний синдром зап’ястя

Гіперестез= ;ія, невралгія, п&= #1077;риферична нейропатія

З боку серц= 03;

Посилене серцебиття

З боку суди = 85;

Артеріальн= ;а гіпертензі= 103; (див. розділ «Особl= 3;ивості застосуван= 085;я»)

З боку респіратор= 085;ої системи, орг&= #1072;нів грудної клітки та середостін= 085;я

Інтерстиці= ;й-не захворю-ван&#= 1085;я легень

З боку шлунково-ки&#= 1096;кового тракту

Діарея, нудота

Біль у верхніх відділах живота, блювання, зу&= #1073;ний біль

Панкреатит= ;, стоматит

Гепатоб&#= 1110;ліарні розлади

Підвище&#= 1085;ий рівень аланінамін= 086;-трансфераз= и (АЛТ) (див. розділ «Особливо = 89;ті застосу-ван&#= 1085;я»), підвищени= 081; рівень аспартат амінотранс= 092;ерази (див. розділ «Особливо = 89;ті застосу-ван&#= 1085;я»)

Підвище&#= 1085;ий рівень гама-глутам&#= 1110;лтрансфе-ра= ;зи (ГГТ) (див. розділ «Особливо = 89;ті застосуван= 085;я»)

Гострий гепатит

Порушен&#= 1085;я з боку обміну речовин та харчування

Дисліпі&#= 1076;емія

З боку шкір = 80; та підшкірної клітковини

Алопеція

Висип, акне

Ураження нігтів

Тяжкі шкірні реакції^a<= /span>

З боку опорно-рухо&#= 1074;ого апарату та сполучної тканини

М’язово-скk= 7;летний біль, міалгія, артралгія

З боку ниро = 82; та сечовивідн= 080;х шляхів

Полакіурія= ;

З боку репродукти= 074;ної системи та молочних залоз

Менорагія

Загальні розлади та реакції у місці введе&#= 1085;ня препарату

Біль

астенія

Зміни при лабораторн= 080;х та інструмент= 072;льних дослідженн= 103;х

~~<= /s>~~

Зменшення маси тіла, зменшення кількості н&#= 1077;йтрофілів (див. розділ «Особl= 3;ивості застосуван= 085;я»), зменшення кількості лейкоцитів (див. розділ «Особl= 3;ивості застосуван= 085;я»), підвищени= 081; рівень креатин-фос&#= 1092;окінази в крові

Травми, отруєння та процедурні ускладненн= 103;

~~<= /s>~~

Пост-травмk= 2;тичний біль

^aІ = 85;формація наводиться = 74; розділі з детальним описом цих реакцій

Опис окремих побічних реакцій

А&= #1083;опеція. Алопеція у вигляді потоншання волосся, зме= 085;шення густоти волосся, втрати волосся, асо= 094;ійованого зі змінами текстури волосся або не асоційованl= 6;го, спостерігаl= 3;ась у 13,9 % пацієнті = 74;, які отримували терифлуномo= 0;д у дозі 14 мг, порівняно з 5,1= % пацієнтів, які отримували плацебо. У більшості випадків зміни описувалисn= 0; як дифузні або генералізоk= 4;ані з поширення = 84; на всю волос= 080;сту частину голови (про повне облис= 10;ння не повідомлялl= 6;сь), які найчаст= 10;ше виникали протягом перших 6 місяців лік = 91;вання та спонтанн = 86; зникали при продовженнo= 0; лікування у 121 з 139 (87,1 %) пацієнтів, які отримув = 72;ли терифлуномo= 0;д у дозі      14 мг. Кількіст= 100; випадків відміни препарату у зв’язку з алопецією становила 1,3 % m= 1; групі прийому терифлуномo= 0;ду в дозі 14 мг порівняно з 0,1= % у групі плацебо.

В = 87;лив на печінку. У ході плацебо-кон = 90;рольованих досліджень було виявлено:=

Табл&= #1080;ця 3

П&#= 1110;двищення рівнів АЛТ (за результата= 084;и лабораторн= 080;х досліджень) порі = 74;няно з початковим= 080; рівнями: поп&= #1091;ляція для оцінки безпечност= 110; у плацебо-ко&= #1085;трольовани= ;х дослідженн= 103;х

Показник рівня АЛТ

Плацебо <= /b>

(N =3D 997)

Терифлуном= ;ід 14 мг

(N =3D 1002)

>3 ВМН=

>5 ВМН

>10 ВМН

>20 ВМН

АЛТ >3 ВМ= 053; і загальний білірубін >2 ВМН

66/994 (6,6 %)

37/994 (3,7 %)

16/994 (1,6 %)

4/994 (0,4 %)

5/994 (0,5 %)

80/999 (8,0 %)

31/999 (3,1 %)

9/999 (0,9 %)

3/999 (0,3 %)

3/999 (0,3 %)

У група = 93; пацієнтів, які отримували терифлуномo= 0;д, частіше, ніж у групах плацебо, спостерігаl= 3;ося легке підвищення рівнів тран = 89;амінази АЛТ на рівні три-кратної ВМН або нижче. Частота підвищення рівня цього = 087;оказника вище трикра = 90;ної ВМН у різних групах лікування була подібною. Ці підвищення рівнів трансамінаk= 9;и спостерігаl= 3;ися лише у перші 6 місяців лік = 91;вання та були обор= 086;тними після відміни препарату. Час до відновленнn= 3; нормальних рівнів цьог = 86; показника варіював ві = 76; кількох місяців до к= 110;лькох років.

В = 87;лив на артеріальнl= 0;й тиск. У ході плацебо-кон = 90;рольованих досліджень було виявлено наступне:=

-      =             &nb= sp; сист&= #1086;лічний артеріальнl= 0;й тиск був >140 мм рт. ст. у 19,9 % пацієнтів, які отримували терифлуномo= 0;д у дозі 14 мг/доб= ;у, порівняно з 15,= 5 % пацієнтів, які отримув = 72;ли плацебо;

-      =             &nb= sp; сист&= #1086;лічний артеріальнl= 0;й тиск був >160 мм рт. ст. у 3,8 % пацієнтів, які отримували терифлуномo= 0;д у дозі 14 мг/добу, порівняно з 2,0= % пацієнтів, я= 082;і отримували плацебо;

-      =             &nb= sp; діас&= #1090;олічний артеріальнl= 0;й тиск був >90 мм рт. ст. у 21,4 % пацієнтів, які отримували терифлуномo= 0;д у дозі 14 мг/добу, порівняно з 13,= 6 % пацієнтів, які отримували плацебо.

І = 85;фекції. У плацебо-кон = 90;рольованих дослідженнn= 3;х не спостерігаl= 3;ося зростання частоти серйозних інфекцій пр = 80; застосуван&= #1085;і терифлуномo= 0;ду 14 мг (2,7 %) порівня= но з плацебо (2,2 %). Серйозні опортуністl= 0;чні інфекції виникли у 0,2 % пацієнтів у кожній груп= 10;. У післяреєстl= 8;аційний період повідомлялl= 6;ся про випадки тяжких інфе = 82;цій, в тому числі сепсису, яки= 081; іноді був летальним.=

В = 87;лив на кровотвореl= 5;ня. У ході плацебо-кон = 90;рольованих досліджень на тлі застосуванl= 5;я препарату О = 73;аджіо^® спостерігаl= 3;ося зниження кі = 83;ькості лейкоцитів = 91; крові (в середньому = 85;а   <15 % від початкових рівнів, пере= 074;ажно за рахунок зниження рівнів нейтрофіліk= 4; та лімфоцитів), хоча у деяки= 093; пацієнтів відзначалоl= 9;я більш виражене зниження ць = 86;го показника. Ц= 077; зниження середніх рі = 74;нів лейкоцитів порівняно з початковимl= 0; значеннями відбувалосn= 3; під час перших 6 тижн&#= 1110;в лікування препаратом, після чого з часом стабілізувk= 2;лося при продовженнo= 0; прийому препарату, але на більш низьких рівнях (менш ніж на 15 % нижчk= 7; від вихідни = 93; рівнів). Вплив на вмі= 089;т еритроцитіk= 4; (<2 %) і тромбоцитіk= 4; (<10 %) був менш ви= ;ражений.

П = 77;риферична нейропатія. У ході плацебо-кон = 90;рольованих досліджень = 91; пацієнтів, які приймал = 80; терифлуномo= 0;д, частіше, ніж у пацієнтів, які приймал = 80; плацебо, спостерігаl= 3;ися випадки периферичнl= 6;ї нейропатії, = 091; тому числі я= 082; полінейропk= 2;тії, так і мононейропk= 2;тії (наприклад, тунельний с = 80;ндром зап’ястя). У базових плацебо-кон = 90;рольованих дослідженнn= 3;х частота розвитку периферичнl= 6;ї нейропатії, підтверджеl= 5;ої оцінкою нервової провідностo= 0;, становила 1,9 % (17 пацієнтів з 898) при застосуванl= 5;і терифлуномo= 0;ду у дозі 14 мг порівняно = 79; 0,4 % (4 пацієнти з 8= 98) при застосуванl= 5;і плацебо. Тер= 072;пію було відмінено у 5 пацієнтів з периферичнl= 6;ю нейропатієn= 2;, які отримували терифлуномo= 0;д у дозі 14 мг. У 4 з цих пацієнтів п = 77;риферична нейропатія = 79;никала після припинення лікування.=

Д = 86;броякісні, злоякісні т = 72; неуточнені новоутвореl= 5;ня (у т.ч. кісти та поліпи). З = 72; результатаl= 4;и досвіду застосуванl= 5;я терифлуномo= 0;ду у рамках клінічних досліджень не було виявлено підвищення ризику розв = 80;тку злоякісних захворюванn= 0;. Ризик розви = 90;ку злоякісних захворюванn= 0;, особливо лі = 84;фопроліфер&#= 1072;тивних розладів, збільшувавl= 9;я при застосу = 74;анні деяких інши = 93; засобів, що впливають н = 72; імунну систему (ефект класу лікарських засобів).

Т= 03;жкі шкірні реакції. У післяреєстl= 8;аційний період повідомлялl= 6;ся про випадки розвитку тяжких шкірних реакцій на тлі застосу = 74;ання терифлуномo= 0;ду (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

А = 89;тенія

У плацебо-кон = 90;рольованих дослідженнn= 3;х частота астенії становила 2,0%, 1,6% і 2,2% у групах застосуванl= 5;я плацебо, терифлуномo= 0;ду 7 мг та терифлуномo= 0;ду 14 мг відповідно.

Пові&= #1076;омлення про підозрюванo= 0; побічні реакції

Даний лікарський засіб підлягає додатковомm= 1; моніторингm= 1;. Це дасть змогу швидк = 86; ідентифікуk= 4;ати нову інформацію = 79; безпеки.

Повідоl= 4;лення про підозрюванo= 0; побічні реа = 82;ції після схвалення лікарськогl= 6; засобу регуляторнl= 0;ми органами є в= 072;жливою процедурою. Вона дає змогу продовжуваm= 0;и моніторуваm= 0;и співвідношk= 7;ння користь/риз = 80;к для цього лікарськогl= 6; засобу. Медичних пр = 72;цівників просять повідомлятl= 0; про усі підо= 079;рювані побічні реакції чер = 77;з національнm= 1; систему повідомленn= 0;.

=

Т = 77;рмін придатностo= 0;. 3 роки.

=

Умов&= #1080; зберігання. Зберігати у недоступноl= 4;у для дітей місці. = Не потребує спеціальниm= 3; умов зберігання.

<= /p>
Упак&= #1086;вка.

№ 28 (14×2): по 14 таблеток, в = 82;ритих плівковою оболонкою, у блістері з алюмінію; по 2 блістери вкладено в упаковку типу &= #1075;аманця; по 1 упаковці типу гаманця вкладено в картонну коробку.

№ 84 (14×6): по 14 таблеток, в = 82;ритих плівковою оболонкою, у блістері з алюмінію; по 2 блістери вкладено в упаковку типу &= #1075;аманця; по 3 упаковки типу гаманц= 03; вкладено в картонну коробку.

<= /p>
Кате&= #1075;орія відпуску. За рецептом. =

<= /p>
Виро&= #1073;ник. Опелла Хелскеа Інтернешнл САС<= /span>/ Opella Healthcare International SAS.

<= /p>
Місц&= #1077;знаходженн= ;я виробника т = 72; адреса місц= 03; провадженнn= 3; його діяльності.

56 рут де Шуазі, КОМП’ЄНЬ, 60200, Франція/= =

56 route de Choisy, COMPIEGNE, 60200, France.

=

=

Показн= 080;к	Дослідженн= ;я TEMSO	Дослідженн= ;я TOWER
Терифлуном= ;ід 14 мг	Плацебо	Терифлуном= ;ід 14 мг	Плацебо
N	358	363	370	388
Клінічні кінцеві точки
Річна частота рецидивів	0,37	0,54	0,32	0,50
Різниця ризиків (ДІ _{95 %})	-0,17 (-0,26, -0,08)***	-0,18 (-0,27, -0,09)****
Кількі= 089;ть пацієнтів без рецидивів на тижд&#= 1077;нь 108	56,5%	45,6 %	57,1 %	46,8 %
Відношення ризиків (ДІ _{95 %})	0,72 (0,58, 0,89)**	0,63 (0,50, 0,79)****<= /o:p>
Рівень стійкого прогре= 089;ування інвалідиза= 094;ії протягом 3 мі= сяців на тиждень 108=	20,2 %	27,3 %	15,8 %	19,7 %
Відношення ризиків (ДІ _{95 %})	0,70 (0,51, 0,97)*	0,68 (0,47, 1,00)*
Рівень стійкого прогре= 089;ування інвалідиза= 094;ії протягом 6 місяців на т&= #1080;ждень 108	13,8 %	18,7 %	11,7 %	11,9 %
Відношення ризиків (ДІ _{95 %})	0,75 (0,50, 1,11)	0,84 (0,53, 1,33)
Кінцеві точки за критеріями МРТ			Не оцінювалис= 103;
Зміна ТЗ на тижден&= #1100; 108⁽¹⁾	0,72	2,21
Зміна порівняно з плацебо	67 %***
Середн= 103; кількість контрастов= 072;них гадолінієм вогнищ ураження на <= o:p> Тижден= 100; 108	0,38	1,18
Зміна порівняно з плацебо (ДІ _{95 %})	-0,80 (-1,20, -0,39)****
Кількі= 089;ть унікальних активних вогнищ ураження на одне томографіч= 085;е зображення	0,75	2,46
Зміна&= nbsp; порівняно з плацебо (ДІ _{95 %})	69 % (59 %; 77 %)****<= /o:p>

Система-Ор = 75;ан-Клас	Дуже часто	Часто	Нечасто	Рідко	Дуже рідко	Частота невідома
Інфекції тk= 2; паразитарн= 110; захворюван= 085;я	~~<= /s>~~	Грип, інфекція верхніх дихальних шляхів, інфе&= #1082;ція сечовивідн= 080;х шляхів, бронхіт, син&= #1091;сит, фарингіт, цистит, вірусний гастроенте= 088;ит, оральний герпес, інфекція зуба, ларинг&= #1110;т, дерматофіт= 110;я стоп				Тяжкі інфекції, у тому числі сепсис^a
З боку кров= 10; та лімфатично= 111; системи		Нейтропені= ;я (див. розділ «Особl= 3;ивості застосуван= 085;я»), анемія	Легка тромбоцито-&#= 1087;енія (рівень тромбоциті= 074; < 100 Г/л)
З боку імунної системи		Легкі алергічні реакції				Реакції гіперчутли-&#= 1074;ості (негайного або сповіль&#= 1085;еного типу), в тому числі анафілаксі= 103; та ангіоедема
З боку психіки		Тривожніст= ;ь
З боку нервової системи	Головний біль	Парестезія= ;, ішіас, тунельний синдром зап’ястя	Гіперестез= ;ія, невралгія, п&= #1077;риферична нейропатія
З боку серц= 03;		Посилене серцебиття
З боку суди = 85;		Артеріальн= ;а гіпертензі= 103; (див. розділ «Особl= 3;ивості застосуван= 085;я»)
З боку респіратор= 085;ої системи, орг&= #1072;нів грудної клітки та середостін= 085;я						Інтерстиці= ;й-не захворю-ван&#= 1085;я легень
З боку шлунково-ки&#= 1096;кового тракту	Діарея, нудота	Біль у верхніх відділах живота, блювання, зу&= #1073;ний біль				Панкреатит= ;, стоматит
Гепатоб&#= 1110;ліарні розлади	Підвище&#= 1085;ий рівень аланінамін= 086;-трансфераз= и (АЛТ) (див. розділ «Особливо = 89;ті застосу-ван&#= 1085;я»), підвищени= 081; рівень аспартат амінотранс= 092;ерази (див. розділ «Особливо = 89;ті застосу-ван&#= 1085;я»)	Підвище&#= 1085;ий рівень гама-глутам&#= 1110;лтрансфе-ра= ;зи (ГГТ) (див. розділ «Особливо = 89;ті застосуван= 085;я»)				Гострий гепатит
Порушен&#= 1085;я з боку обміну речовин та харчування						Дисліпі&#= 1076;емія
З боку шкір = 80; та підшкірної клітковини	Алопеція	Висип, акне	Ураження нігтів			Тяжкі шкірні реакції^a<= /span>
З боку опорно-рухо&#= 1074;ого апарату та сполучної тканини		М’язово-скk= 7;летний біль, міалгія, артралгія
З боку ниро = 82; та сечовивідн= 080;х шляхів		Полакіурія= ;
З боку репродукти= 074;ної системи та молочних залоз		Менорагія
Загальні розлади та реакції у місці введе&#= 1085;ня препарату		Біль				астенія
Зміни при лабораторн= 080;х та інструмент= 072;льних дослідженн= 103;х	~~<= /s>~~	Зменшення маси тіла, зменшення кількості н&#= 1077;йтрофілів (див. розділ «Особl= 3;ивості застосуван= 085;я»), зменшення кількості лейкоцитів (див. розділ «Особl= 3;ивості застосуван= 085;я»), підвищени= 081; рівень креатин-фос&#= 1092;окінази в крові
Травми, отруєння та процедурні ускладненн= 103;		~~<= /s>~~	Пост-травмk= 2;тичний біль