ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

ІРИНОТЕКАН ШИЛПА

(Irinotecan Shilpa)=

Склад:=

діюча речовина: іринотекан;

1 мл концентрату міс= тить іринотекану гідрохлориду тригідрату 20 мг, що
еквівалентно 17,33 мг іринотекану;

допоміжні речовини: сорбіт 400, кислота молочна, натрію гідроксид, кислота хлористоводнева, вода для ін’єкцій.

Лікарська форма. Концентрат= для розчину для інфузій.

Основні фізико-хімічні властивості: прозорий світло-жовтого кольору розчин, вільний від видимих механічних включень.

Фармакотерапевтична група. Антинеопластичні засоби. Іринотекан.

Код АТХ L01X X19.=

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Дані експериментальних досліджень.

Іринотекан є напівсинтетичним похідним камптотецину. Це протипухлинний лікарський засіб, що виступає специфічним інгібітором ДНК-топоізомерази І. Під дією карбоксил-естерази у більшос= ті тканин іринотекан метаболізується до сполуки SN-38, що є більш активною щодо очищеної топоізомерази І та більш цитотоксичною порівняно з іринотеканом відносно ряду ліній пухлинних клітин людини та мишей. Пригнічення
ДНК-топоізомерази І під дією іринотекану чи SN-38 призводить до пошкодження одного ланцюга ДНК, що блокує реплікаційну вилку та призводить до цитотокси= чної дії. Було встановлено, що такий цитотоксичний ефект є залежним від часу та є специфічним до
S-фази клітинного циклу.

Іринотекан та SN-38 = in vitro не розпізнаються значною мі= рою Р-глікопротеїном мультирезистентним білком та чинять цитотоксичну дію на клітинні лінії, резистентні до впливу доксорубіцину та вінбластину. Більш т= ого, іринотекан має широкий спектр протипухлинної активності in vivo проти моделей пухлин у мишей (аденокарцинома протоки підшлункової залози Р03, аденокарцинома молочної залози МА16/С, аденокарцин= оми товстої кишки С38 та С51) та ксенотрансплантатів пухлин людини (аденокарцин= ома товстої кишки Со-4, аденокарцинома молочної залози Мх-1, аденокарциноми шлу= нка ST-15 та ST-16). Іринотекан також ефективний проти пухлин, що експресують Р-глікопротеїн мультирезистентний білок (вінкристин- та доксорубіцинрезисте= нтні лейкемії Р 388). Крім протипухлинної активності, найбільш значущою фармакологічною дією іринотекану є пригнічення активності ацетилхолінестера= зи.

Дані клінічних досліджень.

- Комбінована терапія першої лінії метастатичної колоректальної карциноми.

·      =     У комбінованій терапії з фоліновою кислотою (ФК) та 5-фторурацилом (5-ФУ).

Дослідження ІІІ фази було проведено з учас= тю 385 пацієнтів з метастатичним колоректальним раком, які раніше не отримували лікування цього захворювання. Лікування проходило за схемами застосування досліджуваного препарату «1 раз на 2 тижні» (див. ро= зділ «Спосіб застосування та дози») або «1 раз на тиждень». При режимі лікування «1 раз на 2 тижні» на 1-й день після введення іринотека= ну гідрохлориду у дозі 180 мг/м² поверхні тіла (1 раз на кожні 2 тижні) проводили інфузії ФК (200 мг/м² по= верхні тіла внутрішньовенно протягом 2 годин) та 5-ФУ (400 мг/м^{2
поверхні тіла внутрішньовенно болюсно, після чого ще 600 мг/м^{2
поверхні тіла протягом 22 годин внутрішньовенно у вигляді інфузії). На=
2-й
день ФК та 5-ФУ вводили у тих самих дозах та за тією ж схемою. При режимі
лікування «1 раз на тиждень» протягом 6 тижнів після введення
іринотекану гідрохлориду у дозі 80 мг/м² поверхні тіла
проводили інфузії ФК (500 мг/м² поверхні тіла внутрішньовен=
но
протягом 2 годин) та 5-ФУ (2300 мг/м² поверхні тіла
протягом 24 годин внутрішньовенно у вигляді інфузії).}}

У дослідженні комбінованої терапії із застосува= нням двох описаних вище режимів лікування ефективність іринотекану оцінювал= и у 198 пацієнтів.

Таблиця 1

&nbs= p;

Комбіновані режими

(n=3D198)

1 раз на тиждень

(n=3D50)

1 раз на 2 тижні

(n=3D148)

Іринотекан +5-ФУ/ФК

5-ФУ/ФК

Іринотекан +5-ФУ/ФК

5-ФУ/ФК

Іринотекан +5-ФУ/ФК

5-ФУ/ФК

Частота відповіді

( %)

40,8 *

23,1 *

51,2 *

28,6 *

37,5 *

21,6 *

Значення р

p < 0,001

p=3D0,045

p=3D0,005

Медіана до прогресування (місяців)

6,7

4,4

7,2

6,5

6,5

3,7

Значення р

p < 0,001

НЗ

p=3D0,001

Медіана тривалості відповіді (місяців)

9,3

8,8

8,9

6,7

9,3

9,5

Значення р

НЗ

p=3D0,043

НЗ

Медіана тривалості відповіді та стабілізації (місяців)

8,6

6,2

8,3

6,7

8,5

5,6

Значення р

p < 0,001

НЗ

p=3D0,003

Медіана неефективності лікування (місяців)

5,3

3,8

5,4

5,0

5,1

3,0

Значення р

p=3D0,0014

НЗ

p < 0,001

Медіана виживання (місяців)

16,8

14,0

19,2

14,1

15,6

13,0

Значення р

p=3D0,028

НЗ

p=3D0,041

НЗ: Не значущий.

*: Згідно з аналізом, проведен= им у групі виконання вимог протоколу.

При застосуванні схеми «1 раз на тиждень» частота розвитку діареї тяжкого ступеня становила 44,4 % у пацієнтів, = які отримували терапію іринотеканом у комбінації з
5-ФУ/ФК, та 25,6 % – у пацієнтів, які отримували лише 5-ФУ/ФК. Частота розвитку нейтропенії тяжкого ступеня (кількість нейтрофілів менша за 500 клітин/мм³) становила 5,8 % у пацієнтів, які отримували іринотекан у комбінації з 5-ФУ/ФК, та 2,4 % у пацієнтів, які отримували лише 5-ФУ/ФК. Крім того, медіана до остаточного погіршення стану здоров’я у групі комбінованих режимів із застосуванням іринотекану була зна= чно більшою, ніж у групі лікування лише 5-ФУ/ФК (р=3D0,046).<= /p>
Якість життя у цьому дослідженні ІІІ фази оціню= вали за допомогою опитувальника EORTC QLQ-C30. Час до остаточного погіршення у г= рупі лікування іринотеканом був стабільно довшим. Поступові зміни показника Глобального Стану Здоров’я/якості життя у групі комбінованої терапії із застосуванням іринотекану були трохи кращими (хоча і не значущо), що свідчи= ть про можливість ефективного застосування іринотекану у складі комбінованої терапії без погіршення якості життя.

·      =     У комбінованій терапії з бевацизумабом.

Оцінку застосування бевацизумабу в комбінації з іринотеканом/5-ФУ/ФК як лікування першої лінії метастатичної карциноми товс= тої або прямої кишки було проведено у рандомізованому подвійному сліпому клініч= ному дослідженні фази ІІІ з активним контролем (дослідження AVF2107g). Дода= вання бевацизумабу до комбінації
іринотекан/5-ФУ/ФК призводило до статистично значущого підвищення загальної виживаності. Клінічна користь, оцінювана за показником загальної виживаност= і, була очевидною у всіх попередньо визначених підгрупах пацієнтів, включаючи групи, обрані за віком, статтю, станом здоров’я, розташуванням первинної пухлини, кількістю уражених органів та тривалістю метастатичного процесу. Результати оцінки ефективності у дослідженні AVF2107g наведено у таблиці&nb= sp;2 нижче.

Таблиця 2

&nbs= p;

Група 1

Іринотекан/5-ФУ/ФК + плацебо

Група 2

Іринотекан/5-ФУ/ФК + Авастин^а

Кількість пацієнтів

411

402

Загальна виживаність

- Медіана (місяців)

15,6

20,3

- 95 % довірчий інтервал

14,29–16,99

18,46–24,18

- Співвідношення ризиків^б

0,660

- Значення р

0,00004

Виживання без прогресування=

- Медіана (місяців)

6,2

10,6

- Співвідношення ризиків

0,54

- Значення р

<0,0001

Загальна частота відповіді<= o:p>

- Частота ( %)

34,8

44,8

- 95 % ДІ

30,2–39,6

39,9–49,8

- Значення р

&nbs= p;

0,0036

Тривалість відповіді

- Медіана (місяців)

7,1

10,4

- 25–75 процентиль (місяців)

4,7–11,8

6,7–15,0

^а – 5 мг/кг через кожні 2 тижні;

^б – порівняно з контрольною групою.

·      =     У режимі комбінованої терапії= з цетуксимабом.

Рандомізоване дослідження EMR 62 202-= 013 з участю 599 пацієнтів з метастатичним колоректальним раком, які раніш= е не отримували лікування, було проведене з метою порівняння комбінації цетуксим= абу та іринотекану з або без додаванням інфузій
5-ФУ/ФК (599 пацієнтів). У групі пацієнтів, оцінюваних за станом гена KRAS, пацієнти з пухлинами, які характеризувалися диким типом цього гена, становили 64 %. Результати оцінки ефективності, отримані у цьому дослідженні, наведено у таблиці 3 нижче.

Таблиця 3

Змінна/ статистичні дані

Загальна кількість пацієнтів

Група пацієнтів з диким типом гена KRAS

Цетуксимаб + іринотекан +
5-ФУ/ФК

(N=3D599)

Іринотекан +
5-ФУ/ФК (N=3D559)

Цетуксимаб + іринотекан +
5-ФУ/ФК

(N=3D172)

Іринотекан +
5-ФУ/ФК (N=3D176)<= o:p>

Частота об’єктивної відповіді (пацієнти з повною або частковою відповіддю)

- % (95 % ДІ)

46,9 (42,9; 51,0)

38,7 (34,8; 42,8)

59,3 (51,6; 66,7)

43,2 (35,8; 50,9)

- Значення р

0,0038

0,0025

Час виживання без прогресування захворювання

- Співвідношення ризиків (95 % CI)

0,85 (0,726; 0,998)

0,68 (0,501; 0,934)

- Значення р

0,0479

0,0167

ДІ – довірчий інтервал.

·      =     У комбінованій терапії з капецитабіном.

Результати рандомізованого контрольованого дослідження ІІІ фази (CAIRO) підтверджують застосування капецитабіну у початковій дозі 1000 мг/м² поверхні тіла (протягом кожних д= вох тижнів з трьох) у комбінації з іринотеканом як терапії першої лінії для лікування пацієнтів з метастатичним колоректальним раком. 820 пацієнтів було рандомізовано у групи послідовного лікування (n=3D410) або комбінованої терапії (n=3D410). Послідовне лікування складалося з терапії першої лінії (капецитабін у дозуванні 1250 мг/м²поверхні тіла 2 ра= зи на добу протягом 14 днів), терапії другої лінії (іринотекан 350 м= г/м² поверхні тіла у день 1) та комбінованої терапії третьої лінії (капецит= абін 1000 мг/м² поверхні тіла 2 рази на добу протягом 14 дн= ів та оксаліплатин 130 мг/м² поверхні тіла у день 1). Комбінована терапія складалася з терапії першої лінії (капецитабін у дозува= нні 1000 мг/м² поверхні тіла 2 рази на добу протягом 14 днів) у поєднанні з іринотеканом (250 мг/м² поверхн= і тіла у день 1) (XELIRI) та терапії другої лінії (капецитабін 1000 мг/м= ² поверхні тіла 2 рази на добу протягом 14 днів та оксаліплатин 130 мг/м² поверхні тіла у день 1). Усі цикли лікування проводили з інтервалом в 3 тижні. Під час лікування першої лінії медіа= на виживання без прогресування у групі пацієнтів, які почали отримувати лікува= ння, становила 5,8 місяця (95 % ДІ: 5,1–6,2 місяця) для лікування капецитабіном як монотерапією та 7,8 місяця (95 % ДІ: 7,0–8,3 місяця) для XELIRI (р=3D0,0002).

Результати проміжного аналізу багатоцентрового рандомізованого контрольованого дослідження фази ІІ (AIO KRK 0604) підтверджують можливість застосування капецитабіну= у початковій дозі 800 мг/м² поверхні тіла (протягом кожних дв= ох тижнів з трьох) у комбінації з іринотеканом та бевацизумабом як терапії пер= шої лінії для лікування пацієнтів з метастатичним колоректальним раком. 115 пацієнтів було рандомізовано для лікування комбінацією капецитабін= у та іринотекану (XELIRI) та бевацизумабом: капецитабін (800 мг/м^{2
поверхні тіла 2 рази на добу протягом 2 тижнів із семиденною
перервою), іринотекан (200 мг/м² поверхні тіла у вигляді
інфузії тривалістю 30 хвилин у 1-й день кожного циклу тривалістю
3 тижні) та бевацизумаб (7,5 мг/кг у вигляді інфузії тривалістю
30–90 хвилин у 1-й день кожного циклу тривалістю 3 тижні);
загалом 118 пацієнтів було рандомізовано у групу лікування капецитабін=
ом у
комбінації з оксаліплатином та бевацизумабом: капецитабін (1000 мг/м2} поверхні тіла 2 рази на добу протягом 2 тижнів з семиденною перервою), оксаліплатин (130 мг/м² поверхні тіла у вигляді двогодинної інфузії у 1-й день кожного циклу тривалістю 3 тижні) = та бевацизумаб (7,5 мг/кг у вигляді інфузії тривалістю 30–90 хвилин у 1-й день кожного циклу тривалістю 3 тижні). Виживання без прогрес= ування через 6 місяців у групі пацієнтів, які почали отримувати лікування, становило 80 % у групі лікування XELIRI та бевацизумабом та 74 % = – у групі лікування XELOX та бевацизумабом. Загальна частота відповіді (повна та часткова відповідь) становила 45 % (XELOX та бевацизумаб) проти 47&nbs= p;% (XELIRI та бевацизумаб).

- Монотерапія як тера= пія другої лінії метастатичної колоректальної карциноми.=

Були проведені клінічні дослідження ІІ/ІІІ фази із застосуванням схеми дозування 1 раз на 3 тижні для лікування більше 980 пацієнтів з метастатичним колоректальним рако= м, у яких попередній курс лікування 5-ФУ виявився неефективним. Ефективність застосування іринотекану оцінювали у 765 пацієнтів, які на момент включення у дослідження мали документально підтверджене прогресування захво= рювання при застосуванні 5-ФУ.

Таблиця 4

ІІІ Фаза

Іринотекан порівняно з підтримуючим лікуванням<= /p>

Іринотекан порівняно з 5-ФУ

Іринотекан

n=3D183

Підтримуюче лікування

n=3D90

Значення р

Іринотекан

n=3D127

5-ФУ

n=3D129

Значення р

Виживання без прогресування через 6 місяців (%)

НЗ

НЗ

&nbs= p;

33,5 *

26,7

p=3D0,03

Виживання через 12 місяців (%)

36,2 *

13,8

p=3D0,0001

44,8 *

32,4

p=3D0,0351

Медіана виживання (місяців)

9,2*

6,5

p=3D0,0001

10,8*

8,5

p=3D0,0351

НЗ – не застосовно.

* – Статистично значуща різниця.

У дослідженнях ІІ фази, проведених з участю 455 пацієнтів із застосуванням схеми дозування 1 раз на 3 ти= жні виживання без прогресування через 6 місяців становило 30 %, а медіана виживання становила 9 місяців. Медіана до прогресування становила 18&n= bsp;тижнів.

Також були проведені дослідження ІІ фази б= ез порівняння з участю 304 пацієнтів, яким вводили лікарський засіб у дозі 125 мг/м² поверхні тіла у вигляді внутрішньовенних інфузій тривалістю 90 хвилин щотижня протягом 4 тижнів з подальшим період= ом відпочинку тривалістю 2 тижні. У цих дослідженнях медіана до прогресув= ання становила 17 тижнів, а медіана виживання становила 10 місяців. Профіль безпечності, що спостерігався у 193 пацієнтів, яким проводили лікування за щотижневою схемою у початковій дозі 125 мг/м²= поверхні тіла, був подібним до показників, отриманих у дослідженнях схеми введення препарату 1 раз на 3 тижні. Медіана розвитку першого епізоду рідк= их випорожнень становила 11 днів.

- У комбінованій терапії з цетуксимабом після неефективності цитотоксичної терапії із застосуванням іринотекану.

Ефективність застосування комбінації цетуксимаб= у та іринотекану досліджували у двох клінічних дослідженнях. Загалом комбіновану терапію отримали 356 пацієнтів з метастатичним колоректальним раком, що експресував рецептори до епідермального фактора росту, а саме – пацієнти, д= ля яких цитотоксична терапія із застосуванням іринотекану виявилася неефективн= ою. Мінімальний індекс стану здоров’я за Карновським становив 60 балів, але у більшості пацієнтів – ≥ 80 балам.

У рандомізованому дослідженні EMR 62 202-007 порівнювали застосування комбінованої терапії цетуксимабом та іринотеканом (218 пацієнтів) із монотерапією цетуксима= бом (111 пацієнтів).

У відкритому дослідженні IMCL CP02-9923 з однією групою лікування досліджували комбіновану терапію (138 пацієнті= в).

Результати оцінки ефективності, отримані у цих дослідженнях, наведені у таблиці 5 нижче.

Таблиця 5

Дослідження

N

Частота об’єктивної відповіді²

Частота контролю хвороби¹

Виживання без прогресування захворювання, місяці

Тривалість загальної виживаності, місяців

&nbs= p;

&nbs= p;

n ( %)

95 % ДІ

n ( %)

95 % ДІ

Медіана

95 % ДІ

Медіана

95 % ДІ

Цетуксимаб + іринотекан

EMR 62 202-007

218

50

(22,9)

17,5; 29,1

121 (55,5)

48,6; 62,2

4,1

2,8; 4,3

8,6

7,6; 9,6

IMCLCP02- 9923

138

21

(15,2)

9,7; 22,3

84

(60,9)

52,2; 69,1

2,9

2,6; 4,1

8,4

7,2; 10,3

Цетуксимаб

EMR 62 202-007

111

12 (10,8)

5,7; 18,1

36

(32,4)

23,9; 42,0

1,5

1,4; 2,0

6,9

5,6; 9,1

ДІ – довірчий інтервал.

¹–частота контролю хвороби (пацієнти з повною відповіддю, частковою відповіддю або стабільним перебігом захворювання протягом щонайменше 6 місяців).

² –частота об’єктивної відповіді (пацієнти з повною або частковою відповіддю).

За показниками частоти об’єктивної відповіді, частоти контролю хвороби та виживання без прогресування комбінація цетуксим= абу та іринотекану є більш ефективною, ніж монотерапія цетуксимабом. У рандомізова= ному дослідженні не було продемонстровано впливу на загальну виживаність (співвідношення ризиків 0,91, значення р=3D0,48).

Фармакокінетика/фармакодинамі= ка.

Вираженість основних проявів токсичності, що ма= ли місце при застосуванні іринотекану (наприклад лейкопенія та діарея), пов’яз= ані з рівнем експозиції (AUC) діючої речовини та метаболіту SN-38. Була встанов= лена значуща кореляція між вираженістю гематологічної токсичності (мінімальні значення, до яких знижувалися рівні лейкоцитів та нейтрофілів) або діареї та значеннями AUC для іринотекану та метаболіту SN-38 при монотерапії.

·      Пацієнти зі зниженою активніс= тю UGT1A1.

Уридиндифосфат-глюкуронілтрансфераза 1А1 (UGT1A= 1) бере участь у метаболічній інактивації SN-38, активного метаболіту іринотек= ану, з утворенням неактивного
SN-38-глюкуроніду (SN-38G). Ген UGT1A1 характеризується високим поліморфізм= ом, що призводить до різного ступеня впливу на метаболізм у пацієнтів. Один особливий варіант гена UGT1A1 містить поліморфну ділянку в області промотор= а; цей варіант носить назву UGT1A1*28. Такий варіант, а також інші спадкові порушення експресії UGT1A1 (такі як синдром Жильбера або синдром Кріглера-Найяра) пов’язують зі зниженою активністю цього ферменту. Результа= ти мета-аналізу свідчать, що пацієнти із синдромом Кріглера-Найяра (тип 1= та 2) або гомозиготи за алелем UGT1A1*28 (синдром Жильбера) входять до групи підвищеного ризику виникнення гематологічної токсичності (3 та 4 ступе= нів) після введення середніх або високих доз іринотекану (> 150 мг/= м²). Взаємозв’язок між генотипом UGT1A1 та виникненням діареї внаслідок дії іринотекану не встановлено.

Пацієнтам, що є відомими гомозиготами за алелем UGT1A1*28, слід застосовувати звичайну початкову дозу іринотекану. Водночас за такими пацієнтами слід спостерігати щодо проявів гематологічної токсичності. Для пацієнтів, у яких під час попередніх курсів лікування вже виникали прояви гематологічної токсичності, слід розглянути можливість зниження початкової = дози іринотекану. Точний обсяг зниження початкової дози у цій групі пацієнтів не встановлювали. Будь-які подальші зміни дозування слід проводити, виходячи з того, як пацієнт переносить лікування (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Особливості застосування»).

На даний час недостатньо клінічних даних для висновку щодо доцільності генотипування пацієнтів за алелями UGT1A1.

Фармакокінетика.

У дослідженні І фази з участю 60 пацієнтів, які кожні 3 тижні отримували іринотекан у дозах від 100 = до 750 мг/м² поверхні тіла у вигляді 30-хвилинної внутрішньове= нної інфузії, було продемонстровано, що профіль виведення іринотекану має двофаз= ний або трифазний характер. Середній кліренс препарату з плазми крові становив = 15 л/год/м², а об’єм розподілу у рівноважному стані (Vss) становив 157 л/м² поверхні тіла. Середній період напіввиведення з пл= азми у першій фазі трифазної моделі становив 12 хвилин, у другій фазі – 2,5 години, а період напіввиведення в кінцевій фазі становив 14,2 години. Виведення SN-38 носить двофазний характер, а середня тривалість кінцевого періоду напіввиведення цієї сполуки становить 13,8 години. Наприкінці інфузії при введенні рекомендованої дози 350 мг/м² поверхні тіла середні значення максимальної концентрації у плазмі крові становили 7,7 мкг/мл для іринотекану та 56 г/мл для SN-38, а середні значення площі під фармакокінетичною крив= ою (AUC) становили 34 мкг•год/мл та 451 нг•год/мл відповідно. Для SN= -38 зазвичай характерні виражені індивідуальні зміни фармакокінетичних характер= истик.

Аналіз популяційної фармакокінетики іринотекану= був проведений у вибірці 148 пацієнтів з метастатичним колоректальним рако= м. Ці пацієнти отримували іринотекан у різних дозах та за різними схемами дозування у дослідженнях ІІ фази. Фармакокінетичні параметри, встановл= ені за допомогою трикамерної моделі, були подібними до параметрів, отриманих під час досліджень І фази. Результати всіх досліджень свідчать, що експози= ція іринотекану (СРТ-11) та SN-38 зростає пропорційно до введеної дози СРТ-11. Фармакокінетика цих сполук не залежить від кількості попередніх циклів лікування та схеми дозування.

Зв’язування з білками плазми in vitro становило приблизно 65 % для іринотекану та прибл= изно 95 % для SN-38.

Дослідження балансу маси та метаболізму із застосуванням препарату, міченого ізотопом ¹⁴С, продемонстрували= , що більш ніж 50 % введеної внутрішньовенно дози іринотекану виводиться у незміненому вигляді, причому 33 % дози виводиться з калом (переважно за допомогою жовчі) та 22 % – із сечею.

Кожен з двох наступних шляхів метаболізму забезпечує перетворення мінімум 12 % дози:

- гідроліз під дією карбоксилестерази з утворенням активного метаболіту SN-38, що виводиться з організму переважно за рахунок глюкуронізації з подальшим виведенням глюкуронового кон’югату за допомогою печінки та нирок (менш ніж 0,5 % = дози іринотекану). Вважається, що SN-38-глюкуронід у подальшому зазнає гідролізу= у кишковому тракті;

- окислення за допомогою цитохромів P450 3A призводить до розриву зовнішнього піперидинового кі= льця з утворенням похідного амінопентанової кислоти та похідного первинного аміну (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємоді= й»).

Незмінений іринотекан становить основну фракцію препарату у плазмі крові. Далі у порядку зниження кількості йдуть похідне амінопентанової кислоти, SN-38-глюкуронід та SN-38. Лише SN-38 проявляє зна= чущу цитотоксичну дію.

У пацієнтів з рівнем білірубіну вище верхньої м= ежі норми у 1,5–3 рази, кліренс іринотекану знижується приблизно на 40&nbs= p;%. У пацієнтів цієї групи введення 200 мг іринотекану/м² повер= хні тіла призводить до такої ж експозиції препарату у плазмі крові, як і при введенні 350 мг іринотекану/м² поверхні тіла пацієнтам з пухлиною з нормальними показниками функції печінки.

Клінічні характеристики.

Показання.<= o:p>

Лікування пацієнтів з поширеним колоректальним раком:

·      = у комбінації з 5-фторурацилом (5-ФУ) та фоліновою кислотою (ФК) пацієнт= ам, які не отримували попередньої хіміотерапії для лікування поширеного захворювання;

·      = як монотерапія пацієнтам, яким встановлений режим лікування із застосуванням
5-ФУ виявився неефективним.

У комбінації з цетуксимабом іринотекан застосовувати для лікування метастатичного колоректального раку з диким тип= ом гена KRAS, що експресує рецептори до епідермального фактора росту пацієнтам, які раніше не отримували лікування від метастатичного раку або для яких цитотоксичне лікування із застосуванням іринотекану виявилося неефективним.=

У комбінації з 5-ФУ, ФК та бевацизумабом іринот= екан застосовувати як терапію першої лінії пацієнтам із метастатичними карцинома= ми товстої або прямої кишки.

У комбінації з капецитабіном = (з додаванням бевацизумабу або без нього) іринотекан застосовувати як терапію першої лінії пацієнтам із метастатичним колоректальним раком.

=

Протипоказання.

•        = ; Хронічні запальні захворювання кишечнику та/або обструкція кишечнику (див. розділ «Особливості застосуванн= я»).

•        = ; Наявність в анамнезі тяжких реакцій гіперчутливості до іринотекану гідрохлориду тригідрату або до будь-якого з допоміжних компонентів лікарського засобу Іринотекан Шилпа.

•        = ; Період вагітності або годуван= ня груддю.

•        = ; Рівень білірубіну вище верхнь= ої межі норми більш ніж у 3 рази.

•        = ;   Тяжка недостатність кісткового мозку.

•        = ; Загальний стан пацієнта > 2 (за класифікацією ВООЗ).

•        = ; Супутнє лікування звіробоєм.<= o:p>

•        = ; Супутнє застосування живих атенуйованих вакцин (наприклад, вакцина проти жовтої гарячки).

Особливі заходи безпеки.

Під час приготування та введення і= ринотека= ну слід бути обережними та користуватися окулярами, маскою та рукавичками. Якщо концентрат або приготовлений розчин для інфузій потрапив на шкіру, його слід негайно повністю змити водою з милом. = Якщо концентрат або приготовлений розчин для інфузій потрапив на слизові оболонки,= їх слід негайно промити водою.

Знищення

Усі матеріали, що використовувалися для розведення і введення препарату, слід знищити<= /span> відповідно до стандартних процедур для цитостатиків.

Особливі заходи безпеки при зберіганні.

Розчин препарату Іринотекан Шилпа у розчинах для інфузій (0,9 % розчин (маса/об’єм) натрію хлориду та 5 % розчин (маса/об’єм) глюкози) зберіг= ає фізичну та хімічну стабільність протягом до 28 днів за умови захищення= від дії світла та зберігання у контейнерах з поліетилену низької щільності або ПВХ-контейнерах при 5 °C або 30 °C. Було продемонстровано, що при відсутності захисту від світла розчин зберігає фізико-хімічну стабільність = до 3 днів.

Водночас з метою зниження ризику мікробіологічної контамінації рекомендовано готувати розчини для інфузії безпосередньо перед введенням та проводити інфузії яком= ога швидше після приготування розчину. Якщо розчин не введено одразу після приготування, то відповідальність за умови та термін зберігання розчину до моменту його введення несе користувач. Якщо розчин не готували в контрольов= аних та валідованих асептичних умовах, його слід зберігати при 2–8 °C протягом не довше ніж 24 години.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Неможливо виключити взаємодію між іринотеканом та блокаторами нейром’язової взаємодії. Оскільки іринотекан чинить антихолінестеразну дію, препарати, що також чиня= ть антихолінестеразну дію, можуть збільшувати тривалість нейром’язового блокув= ання сульфаметонію та протидіяти нейром’язовому блокуванню недеполяризуючих препаратів.

Результати декількох досліджень продемонстрували, що одночасне застосування протисудом= них препаратів-індукторів CYP3A (наприклад карбамазепін, фенобарбітал або феніт= оїн) знижує рівень експозиції іринотекану, SN-38 та SN-38-глюкуроніду, та призво= дить до зменшення фармакодинамічного ефекту. Дія таких протисудомних препаратів полягала у зниженні AUC для SN-38 та SN-38-глюкуроніду на 50 % чи наві= ть більше. Крім індукції цитохрому P450 3A, зниження рівня експозиції іринотекану та його метаболітів може бути зумовлене також посиленою глюкуронізацією та більш інтенсивним виведенням з жовчю.<= /span>

У результаті дослідження було встановлено, що одночасне застосування кетоконазолу призво= дило до зниження AUC метаболіту APC на 87 %, а AUC метаболіту
SN-38 підвищувалась на 109 % порівняно із застосуванням іринотекану як монотерапії.

Слід дотримуватись обережності при лікуванні пацієнтів, які одночасно приймають інгібітори (наприклад кетоконазол) або індуктори (наприклад рифампіцин, карбамазепін, фенобарбітал, фенітоїн або апалутамід) метаболізму лікарських препаратів через цитохром P450 3A4. Одночасне застосування іринотекану= та індукторів/інгібіторів цього метаболічного шляху може призводити до зміни інтенсивності метаболізму іринотекану, тому такого одночасного застосування слід уникати (див. розділ «Особливості застосування»).

Одночасне застосування 5-ФУ/ФК у складі комбінованої терапії не змінює фармакокінетику іринотекану.

Атазанавіру сульфат. Одночасне застосування іринотекану з атазанавіру сульфатом (інгібітор CYP3A4 та UGT1A1) може підвищувати системну експозицію активного метаболіту іринотекану SN-38. Лік= арям слід враховувати цю можливість при одночасному призначенні цих двох препара= тів.

Взаємодії, характерні для всіх цитотоксичних препаратів.

У пацієнтів= з пухлинами існує підвищений ризик розвитку тромбоемболічних явищ. Тому таким пацієнтам зазвичай слід застосовувати антикоагулянти. У разі наявності пока= зань до застосування антикоагулянтів-антагоністів вітаміну К необхідно частіше, = ніж зазвичай, контролювати показник Міжнародного нормалізованого відношення. Це пов’язано з вузьким терапевтичним діапазоном цих препаратів, високою індиві= дуальною варіабельністю показників тромбогенності крові та можливістю взаємодії пероральних антикоагулянтів і протиракових хіміотерапевтичних препаратів.

Протипоказане одночасне застосування наступних лікарських засобів із препаратом Іринотекан Шилпа (див. розділ «Протипоказання»).=

- Живі атенуйовані вакцини (наприклад, вакцина проти жовтої гарячки) – через ризик розвитку генералізованої реакції на вакцину з можливим летальним наслідком (наприклад інфекцій). Такий ризик збільшується у пацієнтів із при= гніченим імунітетом внаслідок основного захворювання. Слід застосовувати інактивовані вакцини, якщо вони існують (поліомієліт), однак реакція організму на такі вакцини може бути зменшена.

- Звіробій (Hypericum perforatu= m) – через зниження рівня SN-38 у плазмі крові. У невелик= ому дослідженні фармакокінетики (n=3D5), де іринотекан у дозі 350 мг/м2 поверхні тіла вводили у комбінації зі звіробоєм (Hypericum perforatum) у дозі 900 мг, спостерігалося знижен= ня концентрації SN-38, активного метаболіту іринотекану, у плазмі крові на 42 %.

Не рекомендо= вано одночасно застосовувати наступні лікарські засоби із препаратом Іринотекан Шилпа. =

Одночасне застосування іринотекану = та потужних інгібіторів або індукторів цитохрому P450 3A4 (CYP3A4) (напри= клад карбамазепін, фенобарбітал, фенітоін або апалутамід) може призводити до зміни інтенсивності метаболізму іринотекану, тому такого одночасного застосування слід уникати (див. розділ «Особливості застосуванн= я»).

Наступні лікарські засоби застосовувати разом із препаратом Іринотекан Шилпа слід з обережністю.=

-   Циклоспорин, такролімус – чер= ез ризик надмірного пригнічення імунної системи з ризиком розвитку проліферації лімфоцитів.

Інформація = щодо впливу цетуксимабу на профіль безпечності іринотекану або про аналогічний в= плив іринотекану на цетуксимаб відсутня.

Результати специфічного дослідження взаємодії між лікарськими засобами не продемонстру= вали значного впливу бевацизумабу на фармакокінетику іринотекану та його активно= го метаболіту SN-38. Однак це не виключає будь-якого підвищення токсичності внаслідок їхніх фармакологічних властивостей.

Інші комбінації.

= Ант= инеопластичні засоби (включаючи флуцитозин як проліки 5-фторурацилу). Побічні ефекти іринотекану, такі як мієлосупресія, можуть посилюватися іншими протипухлинн= ими препаратами, що мають подібний профіль побічних ефектів.<= /span>

<= /b>

<= /b>

Особливості застосування.

Застосовувати Іринотекан Шилпа слід винятково у відділенні, що спеціалізується на проведенні цитотоксичної хіміотерапії. Цей лікарський засіб слід застосовувати лише під контролем лікаря із досвідом проведення протиракового хіміотерапевтичного лікування.

Враховуючи характер та частоту розвитку побічних реакцій, у наступних випадках іриноте= кан необхідно застосовувати лише після оцінки співвідношення очікуваної користі= та можливих ризиків від лікування:

- для лікування пацієнтів із факторами ризику, зокрема пацієнтів із показником загального стану за індексом ВООЗ, що дорівнює 2.

- В окремих рідкісних випадках, коли вважається, що пацієнти навряд чи будуть дотримуватися рекомендацій щодо лікування побічних реакцій (необхідн= ість негайного та довготривалого лікування діареї у поєднанні з вживанням великої кількості рідини на початку відстроченої діареї). Таким пацієнтам рекомендується ретельний нагляд в умовах стаціонару.

Відстрочена діарея.

Слід попере= дити пацієнтів про можливий ризик розвитку відстроченої діареї, що виникає більш= ніж через 24 години після застосування іринотекану, та в будь-який момент = до початку нового циклу лікування. При монотерапії медіана розвитку першого епізоду рідких випорожнень становила 5 днів з моменту введення іринотекану. Пацієнти повинні не зволікаючи повідомити лікаря про розвиток діареї та негайно розпочати відповідну терапію.
До групи підвищеного ризику розвитку діареї належать пацієнти, які раніше отримували= променеву терапію зони живота або таза, пацієнти, у яких на початковому рівні має міс= це гіперлейкоцитоз, пацієнти з індексом стану здоров’я ³<= /span> 2 та жінки. У разі відсутності належного лікування діарея може становити загрозу для життя, особливо якщо вона супроводжується нейтропенією.
Після першо= го епізоду рідких випорожнень пацієнту слід негайно розпочинати прийом великої кількості рідини, що містить електроліти, та проводити відповідне протидіар= ейне лікування. Проводити протидіарейне лікування необхідно у відділенні, де пацієнту вводили іринотекан. Після виписки з лікарні пацієнту слід отримати призначені препарати, щоб мати можливість розпочати лікування діареї одразу після її виникнення. Крім того, пацієнти повинні повідомити свого лікаря з відділення, в якому пацієнту вводили іринотекан, про виникнення діареї.

Рекомендова= не на даний час протидіарейне лікування полягає у застосуванні великих доз лопераміду (4 мг на перше застосування та по 2 мг через кожні 2 години). Лікування слід проводити протягом 12 годин після останнього епізоду рідких випорожнень. Схема лікування не підлягає модифікаціям. Лоперамід у таких дозах ні в якому разі не слід застосовувати довше 48 годин у зв’язку з ризиком розвитку паралітичної кишкової непрохідності; водночас лікування не повинно тривати менше 12 годин. <= o:p>

У випадках, коли діарея супроводжується тяжкою нейтропенією (кількість нейтрофілів менше 500 клітин/мм³), додатково до протидіарейного лікування слі= д з профілактичною метою застосовувати антибіотики широкого спектра.=

Додатково до застосування антибіотиків для лікування діареї рекомендовано госпіталізувати пацієнтів у наступних випадках:

- діарея, що супроводжується гарячкою;

-   діарея тяжкого ступеня (паціє= нту необхідно проводити регідратацію внутрішньовенним шляхом);

- діарея, що зберігається протя= гом 48 годин після початку лікування високими дозами лопераміду.

Лоперамід не слід застосовувати з профілактичною метою навіть пацієнтам, у яких протягом попередніх циклів лікування розвивалася відстрочена діарея.

Пацієнтам із діареєю тяжкого ступеня рекомендовано зменшити дозу у подальших циклах лікування (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Вплив на систему крові.<= /o:p>

У клінічних дослідженнях частота нейтропенії 3–4 ступеня відповідно до Шкали оцінки загальних критеріїв токсичності Національного інституту раку (NCI CTC) була значно вищою у пацієнтів, яким раніше проводили опромінення органів малого таза/черевної порожнини, порівняно з пацієнтами, які такого опромінення не отримували. Пацієнти з початковим рівнем загального сироваткового білірубіну 1,0 мг/дл або більше також мали значно вищу імовірність виникнення нейтропенії 3–4 ступеня під час першого циклу терапії порівняно з пацієнтами, у яких рівень білірубіну був менше 1,0 мг/дл.

Протягом лікування іринотеканом рекомендовано щотижня контролювати показники клінічн= ого аналізу крові. Пацієнтів слід попереджати про ризик розвитку нейтропенії та= про значущість гарячки. Необхідно негайно розпочинати лікування фебрильної нейтропенії (температура > 38 °C та кількість нейтрофілів ≤ 1000 клітин/мм³) в умовах стаціонару із внутрішньовенним введенням антибіотиків широкого спектра дії.

Пацієнтам з ускладненнями тяжкого ступеня з боку системи крові рекомендовано зменшити д= озу у подальших циклах лікування (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). У пацієнтів з діареєю тяжкого ступеня підвищується ризик розвитку інфекцій та проявів гематологічної токсичності. Таким пацієнтам необхідно проводити клінічний аналіз крові.

Порушення з боку печінки.

На початков= ому рівні та перед початком кожного циклу слід проводити печінкові проби.<= /o:p>

Пацієнтам з рівнем білірубіну вище верхньої межі норми у 1,5–3 рази слід щотижня контролювати показники клінічного аналізу крові у зв’язку зі зниженням клір= енсу іринотекану (див. розділ «Фармакокінетика») та підвищеним ризиком гематотоксичності. Пацієнтам з рівнем білірубіну вище верхньої межі норми б= ільш ніж у 3 рази – див. розділ «Протипоказання».

Нудота та блювання.

Перед почат= ком кожного курсу лікування іринотеканом рекомендується з профілактичною метою застосовувати протиблювальні препарати. При застосуванні препарату часто повідомлялося про виникнення нудоти та блювання. Пацієнти з блюванням, що супроводжується відстроченою діареєю, потребують госпіталізації у найкоротш= ий термін для проведення належного лікування.

Гострий холінергічний синдром= .

У разі відсутності клінічних протипоказань (див. розділ «Побічні реакції») у випад= ку розвитку гострого холінергічного синдрому (рання діарея у комбінації з різн= ими іншими ознаками та симптомами, такими як підвищена пітливість, спазми у жив= оті, міоз та підвищене слиновиділення) слід вводити 0,25 мг атропіну сульфа= ту підшкірно.

Появу цих симптомів, які можуть спостерігатися протягом або одразу після інфузії іринотекану, пов’язують з антихолістеразною активністю початкової сполуки іринотекану. Передбачається, що при застосуванні більш високих доз іринотек= ану частота їх виникнення зростатиме.

Лікувати пацієнтів з астмою слід з обережністю. Пацієнтам з гострим холінергічним синдромом тяжкого ступеня перед застосуванням наступних доз іринотекану рекомендовано проводити профілактичне лікування атропіну сульфатом.

Розлади дихання.

Під час лікування іринотеканом можливі нечасті випадки розвитку інтерстиціальної хвороби легенів, що проявляється у вигляді утворення інфільтратів у легенях= . Інтерстиціальна хвороба легенів може призводити до летального наслідку. До факторів ризику, можливо, пов’язаних із розвитком інтерстиціальної хвороби легенів, відносять застосування препаратів, токсичних щодо легень, променеву терапію та колонієстимулюючі фактори. За пацієнтами з наявними факторами ризику до поч= атку та під час лікування іринотеканом слід ретельно спостерігати щодо виникнення симптомів з боку дихальної системи.

Екстравазація.

Хоча іринот= екан не належить до препаратів, що призводять до утворення шкірних пухирців, його слід вводити з обережністю, щоб уникнути екстравазації та контролювати стан місця інфузії щодо ознак запалення. У випадку потрапляння препарату за межі судини рекомендовано промити місце інфузії та прикласти лід.

Пац= ієнти літнього віку.=

У зв’язку з більшою частотою зниження біологічних функцій, зокрема функції печінки, пацієнтам літнього віку дозу препарату Іринотекан Шилпа слід підбирати з обережністю (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).<= /span>

Хронічні запальні захворювання кишечнику та/або обструкція кишечнику.

Пацієнтам не слід застосовувати іринотекан до зникнення обструкції кишечнику (див. розділ «Протипоказання»).

Пор= ушення функції нирок.=

Спостерігал= ося підвищення рівня сироваткового креатиніну або азоту сечовини крові. Були випадки гострої ниркової недостатності. Ці явища зазвичай були пов’язані з ускладненнями інфекцій або зневодненням організму внаслідок нудоти, блюванн= я чи діареї. Крім того, надходили повідомлення про поодинокі випадки порушення функції нирок внаслідок синдрому лізису пухлини.
Променева терапія.=

Пацієнти, я= ким раніше проводили опромінення органів малого таза/черевної порожнини, мають підвищений ризик появи мієлосупресії після введення іринотекану. Лікарі маю= ть з обережністю застосовувати даний лікарський засіб пацієнтам, які в минулому отримували екстенсивну променеву терапію (наприклад опромінення > 2= 5 % кісткового мозку протягом 6 тижнів до початку лікування іринотеканом).= Цій групі пацієнтів може знадобитися коригування дози препарату (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Роз= лади з боку серця.=

Після застосування іринотекану спостерігалися випадки розвитку ішемії міокарда, переважно у пацієнтів з наявними захворюваннями серця, іншими відомими факторами ризику розвитку захворювань серця та у пацієнтів, які раніше отримували цитотоксичну хіміотерапію (див. розділ «Побічні реакції»). =

Відповідно, пацієнти з відомими факторами ризику потребують ретельного нагляду. Слід вж= ити заходів для зведення до мінімуму всіх факторів ризику, що піддаються регулю= ванню (наприклад паління, артеріальна гіпертензія та гіперліпідемія).<= /span>

Розлади з боку судин.

У пацієнтів, які мали множинні фактори ризику на додаток до основного новоутворення, застосування іринотекану в рідкісних випадках пов’язували з виникненням тромбоемболічних ускладнень (легенева емболія, венозний тромбоз та артеріал= ьна тромбоемболія).

Вплив імунодепресантів/підвищ= ена схильність до інфекцій.

Введення жи= вих або живих атенуйованих вакцин пацієнтам з ослабленим внаслідок впливу препаратів для хіміотерапії (у тому числі іринотекану) імунітетом може призвести до розвитку серйозних інфекцій та навіть до інфекцій з летальним наслідком. Слід уникати проведення вакцинації живими вакцинами пацієнтів, я= кі застосовують іринотекан. Дозволяється застосування убитих або інактивованих вакцин, проте реакція на такі вакцини може бути послабленою.

Інші фактори.

Оскільки цей лікарський засіб містить сорбіт, його не можна застосовувати для лікування пацієнтів зі спадковою непереносимістю фруктози. <= /p>
У пацієнтів= зі зневодненням внаслідок діареї та/або блювання, а також у пацієнтів із сепси= сом мали місце нечасті випадки ниркової недостатності, артеріальної гіпотензії = або недостатності кровообігу.

Протягом лікування та щонайменше протягом трьох місяців після завершення лікування п= ацієнтам слід застосовувати методи контрацепції.

Слід уникати застосування іринотекану в комбінації з потужними інгібіторами (наприклад кетоконазол) або індукторами (наприклад рифампіцин, карбамазепін, фенобарбі= тал, фенітоїн, апалутамід) CYP3A4, оскільки таке поєднання може змінити метаболі= зм іринотекану (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші в= иди взаємодій»).

Зас= тосування у період вагітності або годування груддю.

Жінки репродуктивного віку/використання засобів контрацепції у чоловіків та жінок.

Жінкам, які можуть завагітніти, слід вживати ефективних заходів контрацепції протягом лікування іринотеканом та протягом 1 місяця після лікування, а чоловікам – протягом лікування та протягом 3 місяців після закінчення курсу лікування.<= o:p>

Період вагітності.=

Даних щодо застосування іринотекану вагітним жінкам немає. У дослідженнях на тваринах = було продемонстровано, що іринотекан має ембріотоксичну та тератогенну дію. Таким чином, беручи до уваги результати досліджень на тваринах та механізм дії ір= инотекану, не слід застосовувати Іринотекан Шилпа у період вагітності, за винятком крайньої необхідності.

Період годув= ання груддю.

Мічений 14С іринотекан був виявлений у молоці самок щурів. Невідомо, чи проникає іринот= екан у грудне молоко людини. Відповідно, через можливість виникнення побічних реакцій у дітей, яких годують груддю, на час лікування іринотеканом годуван= ня груддю слід призупинити (див. розділ «Протипоказання»).

Вплив на репродуктивну функці= ю.

Інформація стосовно впливу іринотекану на репродуктивну функцію людини відсутня. У дослідженнях на тваринах були задокументовані побічні реакції іринотекану на репродуктивну функцію потомства тварин.

<= /b>

Зда= тність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Необхідно попереджати пацієнтів про можливість розвитку запаморочення або порушень зо= ру протягом 24 годин після застосування іринотекану та рекомендувати їм п= ри виникненні зазначених вище симптомів не керувати автотранспортом та не працювати з іншими механізмами.

=

Спосіб застосування та дози.

Даний лікарський засіб призначений для лікування винятково дорослих. Розчин для інфузій необхідно вводити у периферичну або центральну вену.

Приготування до внутрішньовенного введення розчину.

Подібно до інших препаратів, що вводять шляхом ін’єкції, розчин препарату Іринотекан Шилпа слід готувати з дотриманням вим= ог асептики. Якщо у флаконі або після розчинення є помітний преципітат, лікарс= ький засіб слід утилізувати з дотриманням стандартних процедур утилізації цитотоксичних препаратів.

Дотримуючись норм асептики, відбирати каліброваним шприцом необхідну кількість розчину препарату Іринот= екан Шилпа з флакона та вводити дозу в інфузійний пакет або пляшку об’ємом 250 мл, що містить 0,9 % розчин натрію хлориду або 5 % розчин глюкози. Ретельно перемішувати розчин, вручну обертаючи ємкість.=

Рекомендовані дози препарату.

При монотерапії іринотекан зазвичай слід призна= чати 1 раз на 3 тижні. Водночас пацієнтам, яким може бути необхідний більш ретельний нагляд або які знаходяться у групі підвищеного ризику розвитку тя= жкої нейтропенії, можна розглянути щотижневу схему застосування препарату (див. розділ «Фармакологічні властивості»).

Монотерапія = (для пацієнтів, які раніше отримували лікування): рекомендована доза препарату Іринотекан Шилпа становить 350 мг/м2 поверхні тіла, введених шляхом внутрішньовенної інфузії тривалістю 30–90 хвилин через кожні 3 тижні (див. розділ «Особливості застосування»).

Комбінована терапія (для пацієнтів, які раніше не отримували лікування): ефективніс= ть та безпека застосування іринотекану у комбінації з 5-ФУ та ФК оцінювали за наступною схемою дозування (див. розділ «Фармакодинаміка») – іринотекан та 5-ФУ/ФК через кожні 2 тижні. Рекомендована доза препарату Іринотекан Ш= илпа становить 180 мг/м²поверхні тіла, введених шляхом внутрішньовенної інфузії тривалістю 30–90 хвилин 1 раз на 2 тижні з подальшим введенням шляхом інфузії ФК або 5-ФУ. Зазвичай слід застосовувати таку ж дозу іринотекану, як і під час останніх циклів лікуван= ня із застосуванням іринотекану. Іринотекан слід вводити не раніше ніж через 1 годину після закінчення інфузії цетуксимабу.

Корекція дози.

Іринотекан слід вводити після адекватного зникн= ення усіх побічних реакцій до ступеня
0 або 1 за шкалою NCI-CTC (загальні критерії оцінки токсичності Національно= го інституту раку) та після повного припинення пов’язаної з лікуванням діареї.=

На початку наступного введення шляхом інфузії д= озу препарату Іринотекан Шилпа та
5-ФУ, якщо застосовується, слід знижувати залежно від проявів побічних реак= цій найтяжчого ступеня, що спостерігалися під час попередньої інфузії.

Слід відкласти початок лікування на 1–2 ти= жні для зникнення пов’язаних з лікуванням побічних реакцій.
При розвитку наступних побічних реакцій дозу іринотекану та/або 5-ФУ слід зменшити на 15–20 %:

- гематотоксичність (нейтропе= нія 4 ступеня, фебрильна нейтропенія (нейтропенія
3–4 ступеня та гарячка 2–4 ступеня), тромбоцитопенія та лейкопенія (4 ступеня));

- негематологічна токсичність (3–4 ступеня).

Пацієнтам віком від 65 р= оків при застосуванні іринотекану та капецитабіну рекомендується знижувати дозу капецитабіну до 800 мг/м² поверхні тіла 2 рази на добу= .

Тривалість лікування.

Терапію іринотеканом слід продовжувати до наявності об’єктивних ознак прогресування захворювання або = до виникнення неприйнятної токсичності.

Особливі групи пацієнтів.

Пацієнти з порушеннями функцій печінки.<= /i>

Монотерапія.

•        = ; Пацієнтам з індексом загально= го стану ≤ 2 початкову дозу іринотекану необхідно визначати за рівн= ем білірубіну в крові (при підвищенні рівня білірубіну вище верхньої межі норм= и не більш ніж у 3 рази). У таких пацієнтів з гіпербілірубінемією та протромбіновим часом, більшим ніж 50 %, кліренс іринотекану знижується (див. розділ «Фармакокінетика»), внаслідок чого зростає ризик розвитку гематотоксичності. Тому такій категорії пацієнтів слід щотижня контролювати показники клінічного аналізу крові.

•        = ; Пацієнтам з рівнем білірубіну вище верхньої межі норми не більш ніж у 1,5 раза рекомендована доза іринотекану становить 350 мг/м² поверхні тіла.

•        = ; Пацієнтам з рівнем білірубіну= вище верхньої межі норми у 1,5–3 рази рекомендована доза препарату Іринотек= ан Шилпа становить 200 мг/м² поверхні тіла.<= /p>
•        = ; Пацієнтам з рівнем білірубіну вище верхньої межі норми більш ніж у 3 рази не слід застосовувати Іринотекан Шилпа (див. розділи «Протипоказання» та «Особливості застосуванн= я»).

Інформація щодо застосування іринотекану у комбінації з іншими препаратами пацієнтам з ураженнями печінки відсутня.

Пацієнти з порушенням функцій нирок.

Застосовувати іринотеан пацієнтам з порушенням функцій нирок не рекомендується, оскільки дослідження щодо застосування препарату такій категорії пацієнтів не проводили (див. розділи «Особливості застосування» та «Фармакокінетика»).

Пацієнти літнього віку.

Спеціальних фармакокінетичних досліджень з участю пацієнтів літнього віку не проводили. Водночас пацієнтам цієї групи слід ретельно підбирати дозу, оскільки у таких пацієнтів набагато частіше має місце зниження біологічних функцій. Пацієнти цієї вікової групи потребують більш інтенсивного спостереження (див. розділ= «Особливості застосування»).

Подібно до інших протипухлинних препаратів, Іринотекан Шилпа слід готувати до застосув= ання та застосовувати з обережністю. Застосування захисних окулярів, маски та рукавичок є обов’язковим.

У разі потрапляння концентрату або розчину для інфузії на шкіру слід негайно змити розчин та ретельно вимити місце контакту водою з милом, а у р= азі потрапляння на слизові оболонки – слід негайно змити водою.

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareast-= language: RU'>Утилізація.

Усі матеріали, що застосовуют= ься для розчинення та введення препарату, підлягають утилізації відповідно до стандартних процедур медичного закладу щодо застосовування цитотоксичних препаратів.

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareast-= language: RU;mso-bidi-font-weight:bold'>Діти. Іринотекан Шилпа призначений для лікування винятково дорослих.

=

Передозування.=

Були отрима= ні повідомлення про передозування, що може мати летальний наслідок, при застосуванні доз препарату, що приблизно вдвічі перевищували рекомендовану терапевтичну дозу. Найбільш значущими побічними реакціями були нейтропенія тяжкого ступеня та діарея тяжкого ступеня. Відомого антидоту до іринотекану= не існує. Слід проводити максимально інтенсивне підтримуюче лікування, щоб запобігти зневодненню внаслідок діареї та щоб вилікувати можливі інфекційні ускладнення.

=

Побічні реакції.

Дані клінічних досліджень.

Дані щодо побічних реакцій були отримані в ході досліджень метастатично= го колоректального раку; частота їх появи наведена нижче. При застосуванні препарату для інших показань, окрім колоректального раку, очікується виникн= ення схожих побічних реакцій.

Найпоширені= шими (≥ 1/10) дозолімітуючими побічними реакціями іринотекану є відстрочена діарея (виникає більше ніж через 24 години після введення препарату) та розлади з боку крові, включаючи нейтропенію, анемію і тромбоцитопенію.

Нейтропенія= є дозолімітуючим токсичним ефектом. Нейтропенія мала оборотний характер і не = була кумулятивною; під час монотерапії або комбінованої терапії середній час до досягнення мінімального рівня нейтрофілів становив 8 днів.<= /span>

Дуже часто спостерігався транзиторний гострий холінергічний синдром тяжкого ступеня. <= o:p>

Основними й= ого симптомами були рання діарея та різні інші симптоми, такі як біль у животі, пітливість, міоз і підвищене слиновиділення, що виникали протягом інфузії іринотекану або впродовж перших 24 годин після інфузії. Ці симптоми зникали після застосування атропіну (див. розділ «Особливості застосування»= ).

= Монотерапія.

Про наступні побічні реакції, що, можливо або напевно, були пов’язані з введенням іринотекану, повідомлялося у 765 пацієнтів, які отримували рекомендовану дозу 350 мг/м² у вигляді монотерапії. Частота виникнення побічних реакцій класифікована наступним чином: дуже часто (³<= /span> 1/10), часто (від ³<= /span> 1/100 до < 1/10= ), нечасто (від = ³ 1/1000 до < 1/1= 00), рідко (= ³ 1/10000 до < 1/1000) та дуже рідко (< 1/10000). У межах кожної групи частоти побічні реакції наведені в порядку зменшення їх проявів.=

Побічні реакції, про які повідомляли під час монотерапії іринотеканом (= за схемою 350 мг/м² кожні 3 тижні):

- Інфекції та інвазії.

Часто: інфекції.<= o:p>

- З боку системи крові та лімфатичної системи.

Дуже часто: нейтропенія, анемія.

Часто: тромбоцитопенія, фебрильна нейтропенія.

- З боку травлення та метаболізму.

Дуже часто: зниження апетиту.

- З боку нервової системи.

Дуже часто: холінергічний синдром.

- З боку шлунково-кишкового тракту.

Дуже часто: діарея, блювання, нудота, біль у животі.

Часто: запор.

- З боку шкіри та підшкірної тканини.

Дуже часто: алопеція (оборотна).

- Загальні розлади та реакції= у місці введення ін’єкції.

Дуже часто: запалення слизових оболонок, пропасниця, астенія.

- Результати лабораторних та інструментальних досліджень.

Часто: підвищення рівня креатиніну в крові, підвищення рівня трансаміназ (АЛТ і АСТ), підвище= ння рівня білірубіну, підвищення рівня лужної фосфатази в крові.

Опис окремих побічних реакцій (при монотерапії).<= /span>

Тяжка діарея спостерігалася у 20 % п= ацієнтів, які дотримувалися рекомендацій з контролю діареї. У циклах терапії, що підлягали оцінюванню, тяжка діарея спостерігалася у 14 %. Середній час= до появи рідких випорожнень після інфузії іринотекану становив 5 днів.

Нудота і блювання<= /span> мали тяжкий перебіг у прибли= зно 10 % пацієнтів, які отримували протиблювальні препарати.

Запор спостерігався у менш ніж 10 % пацієнтів.

Нейтропенія= спостерігалася у 78,7 % пацієнтів, серед яких тяжкий ступінь перебігу (кількість нейтрофілів < 500 клітин/мм³) спостерігався у 22,6 % пацієнтів.= У циклах терапії, що підлягали оцінюванню, у 18 % кількість нейтрофілів = була менше 1000 клітин/мм³, включаючи 7,6 % з кількістю нейтрофілів < 500 клітин/мм³. <= /p>
Повне відновлення показників зазвичай тривало до 22 днів.<= /span>

Пропасниця з нейтропенією тяж= кого ступеня спостеріга= лася у 6,2 % пацієнтів та 1,7 % всіх циклів терапії.=

Епізоди інфекцій траплялися приблизно у 10,3 % пацієнтів (2,5 % всіх цикл= ів терапії) та були пов’язані з тяжкою нейтропенією у близько 5,3 % паціє= нтів (1,1 % всіх циклів терапії); у 2 випадках це ускладнення призвело= до летального наслідку.

Про анемію<= span style=3D'mso-bookmark:bookmark7'> повідомляли приблизно у 58,7 % пацієнтів (8 % з рівнем гемоглобіну < 8 г/дл = та 0,9 % з рівнем гемоглобіну < 6,5 г/дл).

Тромбоцитопенія (< 100000 клітин= /мм³) спостерігалася у 7,4 % пацієнтів (1,8 % всіх циклів терапії), сер= ед яких у 0,9 % пацієнтів (0,2 % циклів терапії) кількість тромбоцит= ів була на рівні = £ 50000 клітин/мм3.

У майже всіх пацієнтів відновлення показників тривало до 22 днів.=

Гострий холінергічний синдром= .

Транзиторний гострий холінергічний синдром тяжкого ступеня спостерігався у 9 % пацієнтів, які отримували монотерапію.

Астенія мала тяжкий перебіг у менше н= іж 10 % пацієнтів, які отримували монотерапію. Причинно-наслідковий зв’яз= ок між цим явищем та застосуванням іринотекану не був чітко встановлений. Гаря= чка у разі відсутності інфекції або супутньої тяжкої нейтропенії траплялася у 12 % пацієнтів, які отримували монотерапію.
Лабораторні аналізи.

Невелике або помірне транзиторне підвищення сироваткових рівнів трансаміназ, лужної фосфатази чи білірубіну спостерігалося у 9,2 %, 8,1 % та 1,8 = ;% пацієнтів відповідно у разі відсутності прогресуючих метастазів у печінці. =

Невелике або помірне транзиторне підвищення рівня сироваткового креатиніну спостерігалос= я у 7,3 % пацієнтів.

Комбінована терапія.

Описані в ц= ьому розділі побічні реакції стосуються іринотекану.
Немає жодних доказів того, що цетуксимаб впливає на профіль безпеки іринотекану або навп= аки. Під час комбінованої терапії з цетуксимабом надходили повідомлення про додаткові побічні реакції, що очікуються при застосуванні цетуксимабу (наприклад вугровий висип у 88 % випадків). Інформація щодо побічних реакцій комбінованого застосування іринотекану та цетуксимабу також наведен= а в інструкції для медичного застосування відповідних лікарських засобів.<= /o:p>

= Далі наведені побічні реакції, про які повідомляли у пацієнтів, які отримували капецитабін у комбінації з іринотеканом, на додаток до тих реакцій, що спостерігалися при монотерапії капецитабіном або траплялися з вищою частотою порівняно з монотерапією капецитабіном.

= Дуже часто, всі ступені тяжкості побічних реакцій: тромбоз/емболія. <= /span>

= Часто, всі ступені тяжкості побічних реакцій: реакції підвищеної чутливості, ішемія/інфаркт міокарда.

= Часто, побічні реакції 3 та 4 ступенів: фебрильна нейтропенія. <= /o:p>

= Повна інформація про побічні реакції капецитабіну наведена в інструкції для медичного застосування цього лікарського засобу.

= Далі наведені побічні реакції= 3 і 4 ступенів тяжкості, про які повідомляли у пацієнтів, які отримували капецитабін у комбінації з іринотеканом та бевацизумабом, на додаток до тих реакцій, що спостерігалися при монотерапії капецитабіном або траплялися з в= ищою частотою порівняно з монотерапією капецитабіном. <= /p>
= Часто, побічні реакції 3 та 4 ступенів: нейтропенія, тромбоз/емболія, артеріальна гіпертензія, ішемія/інфаркт міокарда. =

= Повна інформація про побічні реакції капецитабіну та бевацизумабу наведена у інструкції для медичного застосування цих лікарських засобів.

Розвиток артеріальної гіпертензії 3 ступеня був основним суттєвим ризиком, пов’язаним з додаванням бевацизумабу до болюсної дози препаратів іринотекан/5-ФУ/ФК. Крім того, при застосуванні цієї схеми лікування спостерігалося невелике зростання частоти побічних реакцій хіміотерапії 3/4 ступеня – діареї та лейкопенії, порівняно з пацієнтами, які отриму= вали тільки болюсну дозу іринотекан/5-ФУ/ФК. Інша інформація про побічні реакції комбінованої терапії з бевацизумабом наведена в інструкції для медичного застосування цього лікарського засобу.

Були проведені дослідження застосування іринотекану у комбінації з 5-ФУ= та ФК для лікування метастатичного колоректального раку.

= Дані безпеки щодо побічних реакцій, отримані у ході клінічних досліджень показують, що дуже часто спостерігаються побічні реакції 3 або 4 ступеня за шкалою Національного інституту раку, які, можливо або напевно, пов’язані із застосуванням терапі= ї, з боку наступних класів систем органів за MedDRA: кров та лімфатична система, шлунково-кишковий тракт, шкіра та підшкірна тканина.

Далі наведені побічні реакції, що, можливо або напевно, були пов’язані = із застосуванням іринотеану і про які повідомляли у 145 пацієнтів, які отримували іринотекан у рекомендованій дозі 180 мг/м² в комбінованій терапії з 5-ФУ/ФК кожні 2 тижні.=

Побічні реакції, про які повідомляли під час комбінованої терапії з іринотеканом (за схемою 180 мг/м² кожні 2 тижні):=

- Інфекції та інвазії.

Часто: інфекції.<= /span>

- З боку системи крові та лімфатичної системи.

Дуже часто:= тромбоцитопенія, нейтропенія, анемія.

Часто: фебрильна нейтропенія.<= /o:p>

- З боку травлення та метаболізму.

Дуже часто:= зменшення апетиту.

- З боку нервової системи.

Дуже часто:= холінергічний синдром.<= /o:p>

- З боку шлунково-кишкового тракту.

Дуже часто:= діарея, блювання, нудота.

Часто: біль у животі, запор.

- З боку шкіри та підшкірної тканини.

Дуже часто:= алопеція (оборотна).

- Загальні розлади та реакції у місці введення ін’єкції.

Дуже часто:= запалення слизових оболонок, астенія.

Часто: пропасниця.

- Результати лабораторних та інструментальних досліджень.

Дуже часто:= підвищення рівня трансаміназ (АЛТ і АСТ), підвищення рівня білірубіну, підвищення рівня лужної фосфатази= в крові.

Опис окремих побічних реакцій (при комбінованій терапії).

Тяжка діарея спостерігалася у 13,1 % пацієнтів, які дотримувалися рекомендацій з контролю діареї. У циклах терап= ії, що підлягали оцінюванню, тяжка діарея спостерігалася у 3,9 %.<= /o:p>

Нудота і блювання<= /span> тяжкого ступеня спостерігали= ся з нижчою частотою (у 2,1 % та 2,8 % пацієнтів відповідно).

Запор внаслідок застосування іринотекану та/або лопераміду спостерігався у 3,4 % пацієнтів.

Нейтропенія= спостерігалася у 82,5 % пацієнтів, серед яких тяжкий ступінь перебігу (кількість нейтрофілів < 500 клітин/мм³) був у 9,8 % пацієнтів. У циклах терапії, що підлягали оцінюванню, у 67,3 % кількість нейтрофілів була менше 1000 клітин/мм³, включаючи 2,7 % з кількістю нейтрофілів < 500 клітин/мм³. Повне відновлення показник= ів зазвичай тривало до 7<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;mso-fareast-font-family:"Times New Roma= n"; mso-ansi-language:UK'>–8 днів.

Пропасниця з нейтропенією тяж= кого ступеня спостеріга= лася у 3,4 % пацієнтів та
0,9 % всіх циклів терапії.

Епізоди інф= екції були приблизно у 2 % пацієнтів (0,5 % всіх циклів терапії) та були пов’язані з тяжкою нейтропенією у близько 2,1 % пацієнтів (0,5 % = всіх циклів терапії); у 1 випадку це ускладнення призвело до летального наслідку.

Анемія спостерігалася у 97,2 % пацієнтів (2,1 % з рівнем гемоглобіну < 8 г/дл).

Тромбоцитопенія (< 100000 клітин/мм³) спостерігалася у 32,6 % пацієн= тів та 21,8 % всіх циклів терапії. Випадків тромбоцитопенії тяжкого ступеня (< 50000 клітин/мм³) не спостерігалося.

Гострий холінергічний синдром= .

Транзиторний гострий холінергічний синдром тяжкого ступеня спостерігався у
1,4 % пацієнтів, які отримували комбіновану терапію.

Астенія мала тяжкий перебіг у 6,2&nb= sp;% пацієнтів, які отримували комбіновану терапію. Причинно-наслідковий зв’язок= між цим явищем та застосуванням іринотекану не був чітко встановлений.

Пропасниця у разі відсутності інфекції чи супутнь= ої тяжкої нейтропенії мала місце у 6,2 % пацієнтів, які отримували комбіновану терапію.

Лабораторні аналізи.

Транзиторне підвищення (1 та 2 ступенів тяжкості) сироваткових рівнів АСТ, АЛТ, лужної фосфатази або білірубіну спостерігалося у 15 %, 11 %, 11 % та 10 % пацієнтів відповідно у разі відсутності прогресуючих метастазів у печінці. Транзиторне підвищення рівня цих показників 3 ступеня тяжкості спостерігалося у 0 %, 0 %, 0 % та 1 % пацієнтів відповідно. Випадків 4 ступеня тяжкості даної побічної реакції не спостерігалося.

Дуже рідко надходили повідомлення про підвищення рівня амілази та/або ліпази.

Повідомляло= ся про рідкісні випадки гіпокаліємії та гіпонатріємії, поява яких була переваж= но пов’язана з діареєю і блюванням.

Інші побічні реакції, про які повідомляли у клінічних дослідженнях застосування іринотекану за схемою 1 раз на тиждень.=

У клінічних дослідженнях застосування іринотекану повідомляли про наступні додаткові побічні реакції, пов’язані з використанням препарату: біль, сепсис, розлади= з боку прямої кишки, кандидомікоз шлунково-кишкового тракту, гіпомагніємія, висип, симптоми з боку шкіри, порушення ходи, сплутаність свідомості, голов= ний біль, синкопе, припливи, брадикардія, інфекції сечовивідних шляхів, біль у грудях, підвищення гаммаглутамілтрансферази, крововиливи, синдром лізису пухлини, серцево-судинні захворювання (стенокардія, зупинка серця, інфаркт міокарда, ішемія міокарда, розлади з боку периферичних судин, судинні захворювання) і тромбоемболічні явища (артеріальний тромбоз, ішемічний інсульт, порушення мозкового кровообігу, глибокий тромбофлебіт, емболія судин нижньої кінцівки, легенева емболія, тромбофлебіт, тромбоз і раптовий летальний наслідок) (див. розділ «Особливості застосування»).

Післяреєстраційне спостереження.

Частота виникнення побічних реакцій у періоді післяреєстраційного спостереження невідома (неможливо встановити на основі існуючих даних).=

Інфекції та інвазії: псевдомембранозний коліт, од= ин випадок якого був документально підтверджений результатом бактеріологічного аналізу (Clostridium difficile), сепсис.

З боку системи крові та лімфатичної системи: тромбоцитопенія периферичної крові з утворенням антитромбоцитарних ант= итіл.

З боку травлення та метаболіз= му: зневоднення (внаслідок діаре= ї та блювання), гіповолемія.

З боку імунної системи: реакції підвищеної чутливост= і, анафілактична реакція.

З боку нервової системи: розлади мовлення, що переваж= но мали оборотний характер та у деяких випадках були пов’язані з холінергічним синдромом, що спостерігався під час або одразу після інфузії іринотекану, парестезія.

З боку серця: артеріальна гіпертензія (під= час або після інфузії), серцево-судинна недостатність*.

З боку системи дихання, орган= ів грудної клітини та середостіння: інтерстиціальні захворювання легень, що проявляються у вигляді легенев= их інфільтратів, під час лікування іринотеканом спостерігаються нечасто (повідомляли про випадки таких ранніх ефектів як задишка (див. розділ «Особливості застосування»)); задишка (див. розділ «Особливості застосування»), гикавка.

З боку шлунково-кишкового тракту: кишкова непрохідність, ілеус: також повідомляли про випадки ілеусу без попереднього виникнення коліту, мегаколон, шлунково-кишк= овий крововилив, коліт, в окремих випадках коліт був ускладнений виразками, кровотечею, ілеусом або інфекцією, тифліт, ішемічний коліт, виразковий колі= т, шлунково-кишкова кровотеча, симптоматичне або безсимптомне підвищення рівня ферментів підшлункової залози, перфорація кишечнику.

З боку шкіри та підшкірної тканини:= шкірні реакції.

Загальні розлади та реакції у місці введення ін’єкції= : реакції у місці інфузії.

Результати лабораторних та інструментальних досліджен= ь: підвищення рівня амілази в крові, підвищення рівня ліпази, гіпокаліємія, гіпонатріємія, що переважно пов’язана з діареєю та блюванням, дуже рідко надходили повідомлення про випадки підвищення сироваткових рівнів трансаміназ (АСТ і АЛТ) у разі відсутності прогресуючих метастазів печінки.

З боку м’язово-скелетної системи та сполучної тканини= : скорочення м’язів або судоми.

З боку нирок та сечовивідних шляхів: порушення функції нирок і гостра ниркова недостатніс= ть зазвичай спостерігалися у пацієнтів з інфікуванням та/або гіповолемією, що розвинулася внаслідок тяжкої шлунково-кишкової токсичності*, ниркова недостатність*.

З боку судин: гіпотензія= *.

* Рідкісні випадки ниркової недостатності, гіпотензії або серцево-судинної недостатності спостерігалися= у пацієнтів, які перенесли зневоднення внаслідок діареї та/або блювання, чи сепсису.

Термін придатності. 3 роки.

<= /span>

Умови зберігання.

Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 30 °C. Зберігати у недоступному для дітей місці.

<= /span>

Несумісність.

Не змішувати з іншими лікарськими засобами. Несумісність препарату невідома.

Упаковка.

По 15 мл концентрату для розчину для інфузій у флакон= ах з темного скла, закритих гумовою пробкою та алюмінієвим ковпачком з фліп-офф компонентом. По одному флакону у картонній коробці.

Категорія відпуску. За рецепт= ом.

= Виробник. Шилпа Медікеа Лімітед.

=

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.= Юніт 4, Фармасьютікал Формулейшинс СЕЗ, Ділянка від S= -20 до S= -26, Фарма СЕЗ, TSIIC, Грін Індастріал Парк, Полепаллі, Джадчерла, Махбубнагар, Телангана, 509301, Індія.

*&nbs= p;*	Комбіновані режими (n=3D198)	1 раз на тиждень (n=3D50)	1 раз на 2 тижні (n=3D148)
Іринотекан +5-ФУ/ФК	5-ФУ/ФК	Іринотекан +5-ФУ/ФК	5-ФУ/ФК	Іринотекан +5-ФУ/ФК	5-ФУ/ФК

Частота відповіді ( %)	40,8 *	23,1 *	51,2 *	28,6 *	37,5 *	21,6 *

Значення р	p < 0,001	p=3D0,045	p=3D0,005
Медіана до прогресування (місяців)	6,7	4,4	7,2	6,5	6,5	3,7

Значення р	p < 0,001	НЗ	p=3D0,001
Медіана тривалості відповіді (місяців)	9,3	8,8	8,9	6,7	9,3	9,5

Значення р	НЗ	p=3D0,043	НЗ
Медіана тривалості відповіді та стабілізації (місяців)	8,6	6,2	8,3	6,7	8,5	5,6


Значення р	p < 0,001	НЗ	p=3D0,003
Медіана неефективності лікування (місяців)	5,3	3,8	5,4	5,0	5,1	3,0


Значення р	p=3D0,0014	НЗ	p < 0,001
Медіана виживання (місяців)	16,8	14,0	19,2	14,1	15,6	13,0

Значення р	p=3D0,028	НЗ	p=3D0,041

*&nbs= p;*	Група 1 Іринотекан/5-ФУ/ФК + плацебо	Група 2 Іринотекан/5-ФУ/ФК + Авастин^а

Кількість пацієнтів	411	402
Загальна виживаність
- Медіана (місяців)	15,6	20,3
- 95 % довірчий інтервал	14,29–16,99	18,46–24,18
- Співвідношення ризиків^б		0,660
- Значення р		0,00004
Виживання без прогресування=
- Медіана (місяців)	6,2	10,6
- Співвідношення ризиків		0,54
- Значення р		<0,0001
Загальна частота відповіді<= o:p>
- Частота ( %)	34,8	44,8
- 95 % ДІ	30,2–39,6	39,9–49,8
- Значення р	&nbs= p;	0,0036
Тривалість відповіді
- Медіана (місяців)	7,1	10,4
- 25–75 процентиль (місяців)	4,7–11,8	6,7–15,0

Змінна/ статистичні дані	Загальна кількість пацієнтів	Група пацієнтів з диким типом гена KRAS
Цетуксимаб + іринотекан + 5-ФУ/ФК (N=3D599)	Іринотекан + 5-ФУ/ФК (N=3D559)	Цетуксимаб + іринотекан + 5-ФУ/ФК (N=3D172)	Іринотекан + 5-ФУ/ФК (N=3D176)<= o:p>
Частота об’єктивної відповіді (пацієнти з повною або частковою відповіддю)
- % (95 % ДІ)	46,9 (42,9; 51,0)	38,7 (34,8; 42,8)	59,3 (51,6; 66,7)	43,2 (35,8; 50,9)
- Значення р	0,0038	0,0025
Час виживання без прогресування захворювання
- Співвідношення ризиків (95 % CI)	0,85 (0,726; 0,998)	0,68 (0,501; 0,934)
- Значення р	0,0479	0,0167

	ІІІ Фаза
Іринотекан порівняно з підтримуючим лікуванням<= /p>	Іринотекан порівняно з 5-ФУ
Іринотекан n=3D183	Підтримуюче лікування n=3D90	Значення р	Іринотекан n=3D127	5-ФУ n=3D129	Значення р
Виживання без прогресування через 6 місяців (%)	НЗ	НЗ	&nbs= p;	33,5 *	26,7	p=3D0,03
Виживання через 12 місяців (%)	36,2 *	13,8	p=3D0,0001	44,8 *	32,4	p=3D0,0351
Медіана виживання (місяців)	9,2*	6,5	p=3D0,0001	10,8*	8,5	p=3D0,0351