ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

СІНДЖАРДІ®

(SYNJARDY®)

Склад:=

діюча речовина: емпагліфлозин, метформіну гідрохлорид; <= /o:p>

1 таблетка містить 5 мг емпагліфлозину та 1000 мг метформі= ну гідрохлориду або

12,5 мг емпагліфлозину та 1= 000 мг метформіну гідрохлориду;

допоміжні речовини:

таблетки 5 мг/1000 мг: крохмаль кукурудзяний, коповідон, кремнію діоксид колоїдний безводний, магнію стеарат, плівкова оболонка Opadry® Yellow 02B220012;

склад плівкової оболонки Opadry® Yellow 02B220012: гіпромелоза 2910, макрогол 400, титану діоксид (Е 171), заліза оксид жовтий (Е 172), тальк;

таблетки 12,5 мг/1000 мг<= /span>: крохмаль кукуру= дзяний, коповідон, кремнію діоксид колоїдний безводний, магнію стеарат, плівкова оболонка Opadry® Purple 02B200006;

склад плівкової оболон= ки Opadry® Pu= rple 02B200006= : гіпромелоза 2910, макрогол 400, титану діоксид (Е 17= 1), заліза оксид чорний (Е 172), заліза оксид червоний (Е 172), тальк.<= /o:p>

Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Осн= овні фізико-хімічні властивості:

т= аблетки 5 мг/1000 мг: овальні, двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою, коричнювато-жовтого кольору, з гравіюванням символу компанії «Берінгер Інгельхайм» та «S5» з одного боку та гравіюванням «1000» з іншого боку;

т= аблетки 12,5 мг/1000 мг: овальні, двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою, фіолетово-коричневого кольору, з гравіюванням символу компанії «= Берінгер Інгельхайм» та «S12» з одного боку та гравіюванням «1000» з іншого боку.

Фармакотерапевтична група.

Засоби, що застосовують при цукровому діабеті. Комбінація пероральних гіпоглікемічних препаратів.<= /o:p>

Код ATХ A10B D20.

Фармакологічні властивості.=

Фармакодинаміка.<= o:p>

Механізм дії.

У препараті СІНДЖАРДІ об’єднано два гіпоглік= емічні лікарські засоби, призначені для покращення глікемічного контролю у пацієнт= ів з цукровим діабетом 2-го типу, механізм дії яких доповнює один одного: емпагліфлозин, інгібітор натрій-глюкозного котранспортера 2-го типу (SGLT2)= , та метформіну гідрохлорид, представник класу бігуанідів.

Емпагліфлозин

Емпагліфлозин є оборотним сильнодіючим (IC₅₀ 1,3 нмоль) і селективним конкурен= тним інгібітором натрій-глюкозного котранспортера 2-го типу (SGLT2). Емпагліфлоз= ин не інгібує інші транспортери глюкози, які відіграють важливу роль у доставці глюкози у периферичні тканини, і є в 5000 разів більш селективним відносно SGLT2 порівняно з SGLT1, основним транспортером, відповідальним за поглинан= ня глюкози в кишечнику. SGLT2 експресується на високому рівні в нирках, тоді як експресія в інших тканинах відсутня або дуже низька. Як основний транспортер він відповідає за реабсорбцію глюкози з клубочкового фільтрату назад до кровотоку. У пацієнтів з цукровим діабетом 2-го типу та гіперглікемією фільтрується і поглинається більша кількість глюкози.

Емпагліфлозин покращує глікемічний контроль у пацієнтів з цукровим діабетом 2-го типу за рахунок зниження реабсорбції глюкози нирками. Кількість глюкози, що виводит= ься нирками шляхом цього глюкуретичного механізму, залежить від концентрації глюкози в крові і швидкості клубочкової фільтрації (ШКФ). Інгібування SGLT2= у пацієнтів з цукровим діабетом 2-го типу та гіперглікемією призводить до надлишкової екскреції глюкози з сечею.

У пац= ієнтів з цукровим діабетом 2-го типу екскреція глюкози збільшувалась одразу після першої дози емпагліфлозину і зберігалась протягом 24-годинного інтервалу дозування. Збільшення екскреції глюкози з сечею зберігалось в кінці 4-тижне= вого періоду лікування і в середньому становило близько 78 г/добу на фоні прийому емпагліфлозину в дозі 25 мг. Збільшен= ня екскреції глюкози з сечею призводило до негайного зниження рівнів глюкози в плазмі крові у пацієнтів з цукровим діабетом 2-го типу. Крім того, емпагліфлозин збільшує екскрецію натрію, що призводить до осмотичного діурезу та зменшує інтраваскулярний об’єм.

Емпагліфлозин покращує рівні глюкози в плазмі крові як натще, так і після прийому їжі. Механізм дії емпагліфлозину не залежить від функції бета-клітин та шляху дії інсуліну, що сприяє зниженню ризику гіпоглікемії. Було відзначено покращення маркерів функції бета-клітин, в тому числі гомеостатичної моделі оцінки функції β-клітин (HOMA-β). Крім того, виділення глюкози з сечею спричиняє втрату калорій, пов’язану зі зниженням жирів і зменшенням маси тіла. Глюкозурія, що спостерігалась при застосуванні емпагліфлозину, супроводжуєт= ься помірним діурезом, що може сприяти довготривалому і помірному зниженню артеріального тиску. Глюкозурія, натрійурез та осмотичний діу= рез, що спостерігаються при застосуванні емпагліфлозину, можуть сприяти покращен= ню серцево-судинних прогнозів.

Метформін

Метформін належить до групи бігуанідів, що маю= ть гіпоглікемічну властивість та сприяють зниженню рівня глюкози у крові як на= тще, так і після прийому їжі. Він не стимулює вироблення інсуліну, тому не призводить до розвитку гіпоглікемії.

Дія метформіну зу= мовлена трьома механізмами:

• &nb= sp; скорочення продукції глюкози у печінці за рахунок пригнічення глюконеогенезу та глікогенолізу;

• &nb= sp; підвищення чутливості м’язів до інсуліну, покращення захоплення глюкози периферичними тканинами та її утилізації;

= • &nb= sp; сповільнення всмоктування глюкози у кишечнику.

Метформін стимулює внутрішньоклітинний синтез глікогену за рахунок впливу на глікогенсинтетазу. Метформін покращує функціональну активність усіх відомих на сьогодні видів транспортерів глюкози.

Незалежно від йог= о впливу на глікемію, метформін чинить сприятливу дію на обмін жирів у людини. Це бу= ло продемонстровано в ході контрольованих середньострокових та довгострокових клінічних досліджень при застосуванні метформіну у терапевтичних дозах: метформін знижує рівень загального холестерину, холестерину ліпопротеїдів низької щільності та тригліцеридів.

Клінічна ефективність та бе= зпека

Покращення глікемічного кон= тролю і зменшення рівня серцево-судинних захворювань та смертності є невід’ємною частиною лікування цукрового діабету 2 типу.

Лікування емпагліфлозином у комбінації з метформіном та іншими антидіабетичними препаратами (піоглітазо= ном, сульфонілсечовиною, інгібіторами DPP-4 та інсуліном) або без них сприяло клінічно значущому покращенню рівнів HbAlc, глюкози в плазмі крові натще (F= PG), маси тіла, систолічного та діастолічного артеріального тиску. При застосува= нні емпагліфлозину в дозі 25 мг підвищилася частка пацієнтів, які досягли цільо= вого рівня HbA1c менш ніж 7 %, і знизилася кількість пацієнтів, які потребу= вали глікемічної терапії, у порівнянні із застосуванням емпагліфлозину в дозі 10= мг і плацебо. Чим вищим був рівень HbA1c на вихідному рівні, тим більшим було = його зниження під дією препарату.

Крім того, емпагліфлозин як доповнення до стандартної терапії знижує рівень серцево-судинної смертності= та серцево-судинних захворювань у пацієнтів із цукровим діабетом 2 типу.<= /o:p>

Серцево-судинні прогнози

Плацебо-контрольоване дослідження подвійної анонімності EMPA-REG OUTCOME порівнювало ефективність застосування емпагліфлозину у дозах 10 мг та 25 мг та застосування плацебо = як доповнення до стандартної терапії пацієнтам із цукровим діабетом 2 типу та = встановленими серцево-судинними захворюваннями.

Емпагліфлозин переважав плацебо у запобіганні смерті внаслідок серцево-судинних захворювань, нелетального інфаркту міокарда або нелетального інсульту. Ефект був обумовлений значним скороченн= ям серцево-судинної смертності без суттєвих змін щодо нелетального інфаркту міокарда або нелетального інсульту. Зниження смертності при серцево-судинних захворюваннях було порівнянним для емпагліфлозину 10 мг та 25 мг (див. граф= ік нижче) і підтверджено покращенням загального виживання (табл. 1).

Вплив емпагліфлозину на первинну комбіновану кінцеву точку СС смерті, нелетальног= о ІМ або нелетального інсульту був значною мірою незалежним від глікемічного контролю або функції нирок (рШКФ) і загалом узгоджений між категоріями рШКФ= до рШКФ 30 мл/хв/1,73 м² у дослідженні EMPA-REG OUTCOME.

Ефективність щодо запобігання серцево-судинній смертності не була остаточно встановлена у пацієнтів, які застосовували емпагліфлозин одночасно з інгібіторами DPP-4, = та у пацієнтів негроїдної раси, оскільки представлення цих груп у дослідженні EMPA-REG OUTCOME було обмеженим.

Таблиця 1

Ефект лікування за основними критеріями оцінки, їх компонентами та смертністю^а

Критерії	Плацебо	Емпагліфлозин^b
N	2333	4687
Час до виникнення першого летального випадку внаслідок серцево-судинних захворювань, нелетального інфаркту міокарда або нелетального інсульту, N (%)	282 (12,1)	490 (10,5)
Співвідношення ризиків у порівнянні з плацебо (95,02 % довірчий інтервал (ДІ))^*		0,86 (0,74; 0,99)
p-значення для переваги<= /span>		0,0382
Смерть внаслідок серцево-судинних захворювань, N (%)	137 (5,9)	172 (3,7)
Співвідношення ризиків у порівнянні з плацебо (95 % ДІ)		0,62 (0,49; 0,77)
p-значення		< 0,0001
Нелетальний інфар= кт міокарда, N (%)	121 (5,2)	213 (4,5)
Співвідношення ризиків у порівнянні з плацебо (95 % ДІ)		0,87 (0,70; 1,09)
p-значення		0,2189
Нелетальний інсул= ьт, N (%)	60 (2,6)	150 (3,2)
Співвідношення ризиків у порівнянні з плацебо (95 % ДІ)		1,24 (0,92; 1,67)
p-значення		0,1638
Загальна смертніс= ть, N (%)	194 (8,3)	269 (5,7)
Співвідношення ризиків у порівнянні з плацебо (95 % ДІ)		0,68 (0,57; 0,82)
p-значення		< 0,0001
Смертність, не пов’язана із серцево-судинними захворюваннями, N (%)	57 (2,4)	97 (2,1)
Співвідношення ризиків у порівнянні з плацебо (95 % ДІ)		0,84 (0,60; 1,16)

^=
a Дані, отримані у пацієнтів, що проходили лікування (TS) (тобто пацієнтів, я= кі отримали щонайменше одну дозу досліджуваного лікарського засобу).

^=
b Об’єднані результати досліджуваних доз емпагліфлозину 10 мг і 25 = мг.

^=
*Оскільки результати дослідження були включені в проміжний аналіз, застосовується двосторонній довірчий інтервал 95,02 %, який відповідає значенням p &l= t; 0,0498 для значущості.

Рис. 1. Час до виникнення смерті внаслідок серцево-судинних захворювань в дослідженні EMPA= -REG OUTCOME

Серцева недостатність, що вимагає госпіталізації

В ході дослідження EMPA-REG OUTCOME емпагліфлоз= ин знижував ризик розвитку серцевої недостатності, яка потребувала госпіталіза= ції, порівняно з плацебо (група емпагліфлозину – 2,7 %; група плацебо – 4,1 %; ВР 0,65, = 95 % ДІ 0,50; 0= ,85).

Нефропатія

В ході дослідження EMPA-REG OUTCOME при визначе= нні часу до настання першого епізоду нефропатії ВР становив 0,61 (95 % ДІ 0,53; 0= ,70) в групі емпагліфлозину (12,7 %) порівняно з групою плацебо (18,8 = ;%).

Крім цього, емпагліфлозин підвищував ризик (ВР 1,82; 95 % ДІ 1,40; 2= ,37) розвитку стійкої нормо- або мікроальбумінурії (49,7 %) у пацієнт= ів з макроальбумінурією на початку дослідження порівняно з плацебо (28,8&= nbsp;%).

Фармакокінетика.

Препарат СІНДЖАРД= І

Результати дослід= жень біоеквівалентності за участю здорових добровольців свідчать про те, що комбінований препарат СІНДЖАРДІ (емпагліфлозин/метформіну гідрохлорид) в лікарській формі таблеток по 5 мг/1000 мг та 12,5 мг/1000 мг є біоеквівален= тними відповідним дозам емпагліфлозину та метформіну у вигляді окремих таблеток, = які приймають одночасно.

Застосування емпагліфлозину/метформіну в дозі 12,5 мг/1000 мг після прийому їжі призводи= ло до зниження AUC на 9 % та зниження С_maxна 28 % в групі прийому емпагліфлозину порівняно з прийом= ом натще. В групі прийому метформіну AUC зменшувалась на 12 %, C_{max<=
/sub>
зменшувалась на 26 % порівняно з прийомом натще. Спостережуваний вплив=
їжі
на емпагліфлозин та метформін не вважається клінічно значущим. Однак, оскіл=
ьки
метформін рекомендовано застосовувати разом з їжею, препарат}

СІНДЖАРДІ також пропонується приймати разом з їжею.

Емпагліфлозин

Абсорбція

Фармакокінетика емпагліфлозину докладно описана у здорових добровольців та пацієнтів з діаб= етом 2-го типу. Після прийому перорально емпагліфлозин швидко поглинався, пікові концентрації в плазмі крові відзначались при середньому t_max 1,5 години після прийому дози. Після цього концентрації в плазмі знижувались двофазно, зі швидкою фазою розподілу та відносно повільною кінцевою фазою. Середні стабільні AUC та C_maxв плазмі крові становили 1870 нмоль/год та 259 нмоль/л у разі застосування емпагліфлозину 10 мг і 4740 нмоль/год та 687 нмоль/л у разі застосування емпагліфлозину 25 мг один раз на добу. Системна дія емпагліфлозину збільшувалась пропорційно доз= і. Фармакокінетичні параметри емпагліфлозину у стані спокою після введення одноразової дози були подібними, що вказує на лінійну фармакокінетику щодо часу. Клінічно достовірної різниці у фармакокінетиці емпагліфлозину між здо= ровими добровольцями та пацієнтами з цукровим діабетом 2-го типу не було.

Фармакокінетика емпагліфлозину при застосуванні в дозі 5 мг двічі на добу та 10 мг один раз= на добу порівнювалась у здорових добровольців. Загальна експозиція (AUC_SS=) емпагліфлозину протягом 24 годин при прийомі в дозі 5 мг двічі на добу була подібною до такої при застосуванні в дозі 10 мг один раз на добу. Як і очікувалося, прийом емпагліфлозину в дозі 5 мг двічі на добу порівняно із прийомом 10 мг один раз на добу призводив до нижчого показника C_{max
та високих мінімальних концентрацій емпагліфлозину в плазмі крові (C_mi=
n).}

Застосування 25 мг емпагліфлозину після прийому висококалорійної їжі з високим вмістом жирів обумовило деяке зниження його впливу; AUC знизилась приблизно на 16 %,= а C_max − приблизно на 37 % порівняно з прийомом натще. Цей вплив прийому їжі на фармакокінетику емпагліфлозину не вважається клінічно значущим. Емпагліфлозин можна приймати незалежно від прийому їжі. Аналогічні результа= ти були отримані при прийомі комбінованих таблеток препарату СІНДЖАРДІ (емпагліфлозину/метформіну) з висококалорійною їжею та їжею з високим вміст= ом жиру.

Розподіл <= /u>

Очевидний об’єм р= озподілу у стані спокою становить 73,8 л на основі аналізу фармакокінетики у суб’єкт= ів. Після введення перорального розчину [¹⁴C]-емпагліфлозину здоровим добровольцям розділення еритроцитів становило приблизно 37 %, а зв’язування з білками плазми – 86 %.

Біотрансформація<= /span>

Істотні метаболіти емпагліфлозину у плазмі крові людини не виявлялись. Найбільш поширеними мет= аболітами бути три кон’югати глюкуроніду (2-, 3- та 6-O-глюкуронід). Системна дія кож= ного метаболіту складала менш ніж 10 % від усього матеріалу, пов’язаного з препаратом. Дослідження іn vitro вказують на те, що основним шляхом метаболізму емпагліфлозину у людини є глюкуронідація уридин 5’-дифосфо-глюкуроносилтрансферазами UGT2B7, UGT1A3, UGT1A8 та UGT1A9.

Виведення<= /u>

За результатами а= налізу фармакокінетики у суб’єктів, очевидн= ий термінальний період напіввиведення емпагліфлозину становить 12,4 години, а очевидний пероральний кліренс – 10= ,6 л/год. Варіації між суб’єктами та остаточні зміни перорального кліренсу емпагліфлозину складали 39,1 % та 35,8 % відповідно. При застосув= анні один раз на добу концентрації емпагліфлозину в плазмі крові у стані спокою досягались до 5-ї дози. Відповідно до періоду напіввиведення, до 22 % накопичення (щодо AUC у плазмі крові) спостерігалось у стані спокою. Після введення перорального розчину [^{14C]-емпагліфлозину}здоровим добровольцям приблизно 96 % радіоактивності, пов’язаної з препаратом, виводилося з калом (41 %) або сечею (54 %). Вихідний препа= рат у незміненій формі становив більшу частину пов’язаної з препаратом радіоактивності, виведеної з калом. Вихідний препарат у незміненій формі становив приблизно половину пов’язаної з препаратом радіоактивнос= ті, виведеної з сечею.

Особливі групи па= цієнтів

Порушення функції= нирок

У пацієнтів з лег= ким, помірним або тяжким порушенням функції нирок (кліренс креатиніну < = 30–< 90 мл/хв) та пацієнтів з нирковою недостатністю / термінальною стадією ниркової недостатності (ТСНН)= AUC емпагліфлозину збільшилась приблизно на 18 %, 20 %, 66 % та 48 % відповідно, порівняно з суб’єктами з нормальною функцією нирок. Пікові рівні емпагліфлозину у плазмі крові були подібними у пацієнт= ів з помірним порушенням фун= кції нирок та нирковою недостатністю /ТСНН, порівняно з суб’єктами з норма= льною функцією нирок. Пікові рівні емпагліфлозину у плазмі крові були приблизно на 20 % вищими у пацієнтів з легким та тяжким розладом функції нирок, порівняно з суб’єктами з нормальною функцією нирок. За результатами аналізу фармакокінетики у суб’єктів, очевидний пероральний клі= ренс емпагліфлозину зменшувався зі зниженням кліренсу креатиніну, обумовлюючи підсилення дії препарату.

Порушення функції печінки

У пацієнтів з пор= ушенням функції печінки легкого, помірного та тяжкого ступеня відповідно до класифікації Чайльда – П’ю AUC емпагліфлозину збільшилась = приблизно на 23 %, 47 % та 75 = ;%, а C_max − прибли= зно на 4 %, 23 % та 48 % відповідно, порівняно з суб’єктами з нормальною функцією печінки.

Індекс маси тіла<= /span>

Індекс маси тіла (ІМТ) не м= ав клінічно значущого впливу на фармакокінетику емпагліфлозину. AUC була на 5,82 %, 10,4 % та 17,3&nbs= p;% меншою у пацієнтів з ІМТ 30, 35 та 45 кг/м² відповідно, порівняно з пацієнтами з індексом маси тіла 25 кг/м².=

Стать<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;mso-ansi-language:UK'>

Стать не мала клі= нічно значущого впливу на фармакокінетику емпагліфлозину.

Раса

AUC була на 13,5&= nbsp;% більшою у пацієнтів монголоїдної раси з індексом маси тіла 25 кг/м² порівняно з пацієнтами = інших рас з індексом маси тіла 25 кг= /м².

Пацієнти літнього= віку

Вік не мав клінічно значущо= го впливу на фармакокінетику емпагліфлозину.

Діти

У педіатричному дослідженні вивчали фармакокінетику та фармакодинаміку емпагліфлозину (5 мг= , 10 мг і 25 мг) у дітей та підлітків ≥ 10 – <18 років із цукровим діабетом 2 типу. Отримані фармакокінетичні та фармакодинамічні дані відповідали таким у дорослих.

Метформін

Абсорбція

Після перорального прийому дози метформіну максимальна концентрація (T_max) досягається через 2,5 години. Абсолютна біодоступність метформіну гідрохлориду у формі таблеток по 500 мг або 8= 50 мг у здорових добровольців становить приблизно 50–60 %. Після перорального прийому неабсорбована частка, що виводиться з калом, становила 20–30 %. Після перорального прийому абсорбція метформіну гідрохлориду є насичуваною та неповною. Абсорбція метформ= іну гідрохлориду вважається неліні= йною. При дотриманні рекомендованих доз та режиму прийому метформіну стабільні концентрації в плазмі крові досягают= ься протягом 24–48 годин і загалом становлять менш ніж 1 мкг/мл. = За даними контрольованих клінічних досліджень максимальна концентрація ме= тформіну в плазмі крові (C_max) не перевищувала 5&= nbsp;мкг/мл, навіть при прийомі максималь= них доз.

Їжа зменшує ступі= нь та дещо затримує абсорбцію метформіну. Пі= сля прийому 850 мг метформі= ну гідрохлориду спостерігалося зменшення= його пікової концентрації в плазмі крові на 40 %, зменшення AUC (пло= щі під кривою) на 25 % та за= тримка у часі досягнення пікової концентраці= ї в плазмі крові на 35 хвилин. Клінічна значущість цих зменшень невідома= .

Розподіл

Зв’язування з білками плазми крові є незначним. Метформін переходить в еритроцити. Пік в крові є меншим за пік у плазмі та досягається приблизно за однаковий час. Еритроцити, імовірніше за все, являють собою вторинний відділ розподілу. Середній об’єм розподілу (Vd) варіювався від 63 до 276 літрів.

Біотрансформація=

Метформін виводиться з сече= ю у незміненому вигляді. Метаболіти у людей виявлені не були.

Виведення

Нирковий кліренс метформіну становить > 400 мл/хв, що вказує на те, що метформін = виводиться шляхом клубочкової фільтрації та канальцевої секреції. Після перорального пр= ийому дози явний кінцевий елімінаційний період напіввиведення становить приблизно 6,5 години.

При погіршенні ни= ркової функції нирковий кліренс зменш= ується пропорційно кліренсу креатинін= у, і таким чином, кінцевий елімінаційний період напіввиведення подовжується, що призводить до збільшення рівнів метформіну в плазмі крові.

Особливі групи па= цієнтів

Діти

Дослідження разов= их доз: після прийому разових доз метформіну гідрохлориду 500 мг фармакокінетичний профіль у дітей був порівнянним із ти= м, що спостерігався у здорових дорослих пацієнтів.

Дослідження багат= оразових доз: після прийому повторних доз по 500 мг двічі на добу протягом 7 днів пікова концентрація в плазмі крові <= span style=3D'letter-spacing:-.15pt'>(C_max) та системний вплив (AUC0-t) у дітей зменшувались приблизно на 33 % та 40 % відповідно порівняно з такими показниками у дорослих хворих на цукровий діабет, які отримували повторні дози 500= мг двічі на добу протягом 14 днів. Оскільки доза визначається індивідуально на основі глікемічного контролю, клінічна значущість цих даних вважається обмеженою.

<= o:p>

Клінічні характер= истики.

= Показання.

Лікування цукрового діабету= 2-го типу у дорослих як доповнення до дієтотерапії та режиму фізичних навантажен= ь:

• = якщо застосування максимальної переносимої дози одного лише метформіну недостатньо;

• = якщо застосування метформіну в комбінації з іншими лікарськими засобами = для лікування діа= бету не забезпечує достатнього глікемічного контролю;

• = якщо пацієнти вже отримують терапію із застосуванням комбінації емпагліфлозину і метформіну у вигляді окремих препаратів.

Щодо результатів дослідження застосування комбінацій, впливу на глікемічний контроль та серцево-судинні захворювання див. розділи «Особливості застосування», «Взаємодія з іншими л= ікарськими засобами та інші види взаємодій» та «Фармакологічні властивості».

= Протипоказання.

- &nb= sp; Гіперчутливість до діючих речовин або до будь-якої з допоміжних речовин;

- &nb= sp; будь-який тип метаболічного ацидозу (лактоацидоз, діабетичний кетоацидоз) (див. розділ «Особливості застосування»);

-&nb= sp; діабетична прекома;

- &nb= sp; тяжка ниркова недостатність= (рШКФ < 30 мл/= хв/1,73 м²) (див. розділи «Особливості застосування» та «Спосіб застосування та дози»);

-&nb= sp; гострі стани, що можуть змінювати ниркову функцію, такі як зневоднення, тяжка інфекція, шок (див. розділи «Побічні реакції» та «Особливості застосування»);=

- &nb= sp; гострі або хронічні захворювання, що можуть спричиняти тканинну гіпоксію: серцева або дихальна недостатність, нещодавно перенесений інфаркт міокарда, шок (див. розділ «Осо= бливості застосування»);

-&nb= sp; печінкова недостатність, го= стра алкогольна інтоксикація, алкоголізм (див. розділи «Спосіб застосування та д= ози» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

= =

= Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Одночасне застосування багаторазових доз емпагліфлозину та метформіну значно не змінює як фармакокінетику емпагліфлозину, так і фармакокінетику метформіну у здорових добровольців.

Дослідження взаємодії препа= рату СІНДЖАРДІ з іншими препаратами не проводились. Наведені дані відображають відому інформацію про кожну активну діючу речовину окремо.

Емпагліфлозин

Фармакодинамічні взаємодії

Діуретики<= /i>

Емпагліфлозин може посилюва= ти сечогінний ефект тіазидних та петльових діуретиків і збільшує ризик дегідра= тації і артеріальної гіпотензії (див. розділ «Особливості застосування»).

Інсулін та стимул= ятори секреції інсуліну

Інсулін та стимулятори секр= еції інсуліну, такі як сульфонілсечовина, збільшують ризик гіпоглікемії. Таким чином, може бути потрібне зниження дози інсуліну або стимуляторів секреції інсуліну для зменшення ризику гіпоглікемії при застосуванні в поєднанні з емпагліфлозином (див. розділи «Спосіб застосування та дози», «Побічні реакції»).

Фармакокінетичні взаємодії

Вплив інших лікар= ських засобів на емпагліфлозин

= Дані іn vitro вказують на те, що основним шляхом метаболізму емпагліфлозину у людини є глюкуронідація уридин-5’-дифосфо-глюкуроносилтрансферазами UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9 і UGT2B7. Емпагліфлозин є субстратом транспортерів поглинання у люди= ни OAT3, OATP1B1 і OATP1B3, але не OAT1 і OCT2. Емпагліфлозин є субстратом Р-глікопротеїну (P-gp) і білка резистентності раку молочної залози.

Супутнє застосування емпагліфлозину з пробенецидом, інгібітором ферментів уридин- дифосфо-глюкуроносилтрансферазами (UGT) і OAT3, призвело до підвищення піка концентрації емпагліфлозину в плазмі (C_max) на 26 % і збільшення площі під кривою концентрація–час (AUC) на 53 %. Ці зміни не вважались клінічно значущими.

Вплив індукції UGT (індукція рифампіцином або фенатоїном) на емпагліфлозин не вивчався. Застосування з відомими індукторами ферментів UGT не рекомендується через потенційний ризик зменшення ефективності. Якщо необхідне супутнє застосування з індукторами ферментів UGT, доцільним є моніторинг глікемічного контролю для оцінки впли= ву на лікарський засіб СІНДЖАРДІ.

Дослідження взаємодії з гемфіброзилом, інгібітором транспортерів OAT3 та OATP1B1/1B3 in vitro, показало, що після супутнього застосування C_max емпагліфлозину підвищувалася на 15 %, а AUC зменшувалась на 59 %. Ці зміни не вважались клінічно значущими.

Інгібування транспортерів OATP1B1/1B3 при супутньому застосуванні з рифампіцином обумовило підвищення= C_max на 75 % та збільшення AUC емпагліфлозину на 35 %. Ці зміни не вважались клінічно значущими.

Вплив емпагліфлозину при супутньому застосуванні з верапамілом, інгібітором P-gp, та при застосуванні окремо був подібним. Це вказує на те, що інгібування P-gp не має клінічно значущого впливу на емпагліфлозин.

Дослідження взаємодії вказу= ють на те, що на фармакокінетику емпагліфлозину не впливає супутнє введення метформіну, глімепіриду, піоглітазону, ситагліптину, лінагліптину, варфарин= у, верапамілу, раміприлу, симвастатину, торасеміду і гідрохлоротіазиду.

Вплив емпагліфлоз= ину на інші лікарські засоби

Емпагліфлозин може підвищити виведення літію нирками та знизити рівень літію в крові. Після початку прий= ому емпагліфлозину та зміни дози слід частіше контролювати концентрацію літію в сироватці крові. Необхідно направити пацієнта до лікаря, який призначає літ= ій, щоб контролювати концентрацію літію в сироватці крові.

За даними досліджень in = vitro, емпагліфлозин не інгібує, не інактивує та не індукує ізоформи CYP450. Емпагліфлозин не інгібує UGT1A1, UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9 або UGT2B7. Міжлікарські взаємодії за участю основних ізоформ CYP450 або UGT з емпагліфлозином і супутньо введеними субстратами цих ферментів вважаються малоймовірними.

Емпагліфлозин не інгібує P-= gp у терапевтичних дозах. За даними досліджень in vitro, малоймовірно, що емпагліфлозин спричинить взаємодію з діючими речовинами, що є субстратами P= -gp. Супутнє застосування дигоксину, субстрату P-gp, і емпагліфлозину обумовило = до 6 % збільшення AUC та 14 % збільшення C_max дигоксину. = Ці зміни не вважалися клінічно значущими.

Емпагліфлозин не інгібує транспортери поглинання у людини, такі як OAT3, OATP1B1 і OATP1B3, in vi= tro у клінічно значущих концентраціях, тобто міжлікарська взаємодія з субстратами= цих транспортерів поглинання вважається малоймовірною.

Результати досліджень взаєм= одії, проведених за участю здорових добровольців, вказують на те, що емпагліфлози= н не має клінічно значущого впливу на фармакокінетику метформіну, глімепіриду, піоглітазону, ситагліптину, лінагліптину, симвастатину, варфарину, раміприл= у, дигоксину, діуретиків та пероральних контрацептивів.

Метформін

Комбінації, які не рекомендується застосовувати

Алкоголь

Алког= ольна інтоксикація пов’язана з підвищеним ризиком лактоацидозу (особливо у р= азі голодування, недостатнього харчування або печінкової недостатності).

Органічні катіонні транспортери (ОКТ)

Метформін є субстратом двох транспортерів – ОКТ1 і ОКТ2.

Супутнє застосування метфор= міну:

-   &nb= sp;     з інгібіторами ОКТ1 (такими як верапаміл) може знизити ефективність метформіну;

-   &nb= sp;     з індукторами ОКТ1 (такими як рифампіцин) може посилю= вати абсорбцію шлунково-кишкового тракту та ефективність метформіну;<= /span>

-   &nb= sp;     з інгібіторами OКТ2 (такими як циметидин, долутеграві= р, ранолазин, триметоприм, вандетаніб, ісавуконазол) може знизити елімінацію нирками метформіну і, отже, призвести до збільшення концентрації метформіну= в плазмі;

-   &nb= sp;     з інгібіторами ОКТ1 і ОКТ2 (такими як кризотиніб, олапариб) може змінити ефективність і елімінацію нирками метформіну.

Концентрація метформіну в п= лазмі може збільшуватися при одночасному прийомі вище зазначених препаратів з метформіном, тому необхі= дна обережність при застосуванні, особливо пацієнтам з порушеннями функції ниро= к. Якщо потрібно, дозу метформіну можна регулювати, оскільки інгібітори/індукт= ори ОКТ можуть змінювати ефективність метформіну (див. розділи «Особливості застосування» та «Спосіб застосування та дози»).

Йодовмісні контрастні речовини

Застосування метформіну потрібно припинити до початку або на період досліджень. Лікування не слід відновлювати раніше ніж через 48 годин після досліджень, якщо перевірка ниркової функції встановила її стабільність, див. розділи «Спосіб застосува= ння та дози» та «Особливі заходи безпеки».

Комбінації, які с= лід застосовувати з обережністю

Деякі лікарські засоби можуть негативно впливат= и на ниркову функцію (наприклад НПЗП, включаючи інгібітори циклооксигенази ІІ, інгібітори АПФ, антагоністи рецепторів ангіотензину ІІ та діуретики, зокрема петльові діуретики), що може підвищити ризик лактоацидозу. При застосуванні таких препаратів у комбінації з метформіном потрібно ретельно контролювати функцію нирок.

Глюкокортикоїди (що вводили= сь системно та місцево), бета-2-агоністи та діуретики мають власні гіперглікем= ічні властивості. Пацієнта слід повідомити про це та частіше перевіряти рівень глюкози в крові, особливо на початку лікування такими лікарськими засобами.= За потреби дозу антигіперглікемічного лікарського засобу слід скоригувати під = час терапії іншим препаратом, а також при його відміні.

Інсулін та стимул= ятори секреції інсуліну

Інсулін та стимулятори секр= еції інсуліну, такі як сульфонілсечовина, збільшують ризик гіпоглікемії. Таким чином, може виникнути потреба у зниженні дози інсуліну або стимуляторів секреції інсуліну для зменшення ризику гіпоглікемії при застосуванні одноча= сно з метформіном (див. розділи «Спосіб застосування та дози», «Побічні реакції= »).

= =

= Особливості засто= сування.

Лактоацидоз

Лактоацидоз – дуже рідкісне= , але серйозне ускладнення, пов’язане з розладом обміну речовин, що найчастіше виникає у разі гострого погіршення функції нирок, кардіо-респіраторної хвор= оби або сепсису. Накопичення метформіну відбувається при гострому погіршенні функції нирок і підвищує ризик розвитку лактоацидозу.

У разі зневоднення (внаслідок тяжкої діареї або блювання, лихоманки або зменшення вживання рідини) слід тимчасово припинити застосування метформіну та звернутися до лікаря.

Лікарські засоби, які можуть спричинити гостре погіршення функції нирок (наприклад антигіпертензивні препарати, діуретики, нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП)), потрібно застосовувати з обережністю пацієнтам, що отримують метформін. До інших факторів ризику розвитку лактоацидозу належать зловживання алкоголем, печінкова недостатніс= ть, погано контрольований цукровий діабет, кетоз, тривале голодування, будь-які стани, пов’язані з гіпоксією, а також супутнє застосування лікарських засобів, що можуть спричинити лактоацидоз (див. розділи «Протипоказання» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Пацієнтів та/або тих, хто за ними доглядає, потрібно проінформувати про ризик розвитку лактоацидозу. Лактоацидоз характеризується ацидозним диспное, болем у животі, м’язовими спазмами, астенією і гіпотермією з подальшою комою. У разі появи перерахованих вище симптомів пацієнти повинні припинити застосування метформіну та негайно звернутись до лікаря. Діагностичні лабораторні ознаки лактоацидозу включають зниження pH крові (< 7,35), підвищення рівня лактату у плазмі (> 5 ммоль/л), а також підвищену аніонну різницю та співвідношен= ня лактат/піруват.

Діабетичний кетоа= цидоз

Під час застосува= ння інгібіторів SGLT2 (включаючи емпагліфлозин) повідомляли про рідкісні випадки діабетичного кетоацидозу (ДКА), в тому числі із загрозою для життя та летал= ьні. У кількох випадках ДКА проявлявся атипово, з лише помірним збільшенням рівня глюкози в крові [нижче 14 ммоль/л (250 мг/дл)]. Невідомо, чи підвищення дози емпагліфлозину впливає на імовірність виникнення ДКА.

Необхідно врахову= вати ризик ДКА у разі появи таких неспецифічних симптомів, як нудота, блювання, відсутність апетиту, біль у животі, надмірна спрага, ускладнення дихання, сплутаність свідомості, незвичайна втома або сонливість. При виникненні цих симптомів пацієнтів потрібно негайно перевірити щодо розвитку кетоацидозу незалежно від рівня глюкози в крові.

Застосування емпагліфлозину пацієнтам з підозрою або діагностованим ДКА слід негайно припинити.

У разі госпіталіз= ації пацієнта для значних хірургічних процедур або у разі серйозних гострих хвор= об лікування потрібно перервати. У цих пацієнтів рекомендується моніторинг рів= ня кетонів. Віддають перевагу вимірюванню рівня кетонів в крові, а не в сечі. Лікування емпагліфлозином можна відновити, коли ріве= нь кетонів нормалізується і стан паці= єнта стабілізується.

Перед початком застосування емпагліфлозину слід розглянути в анамнезі пацієнта наявність чинників, які можуть свідчити про схильність до кетоацидозу.

Високий ризик кет= оацидозу мають пацієнти з низькою функцією бета-клітин (наприклад, у випадку цукрово= го діабету 2-го типу з низьким рівнем С-пептиду, латентного аутоімунного діабе= ту у дорослих або панкреатиту в анамнезі); пацієнти зі станами, які призводять до обмеження прийому їжі або сильного зневоднення; пацієнти, яким дозу інсуліну знижують, та пацієнти з підвищеною потребою в інсуліні у зв’язку з гострою хворобою, хірургічним втручанням або зловживанням алкоголем. Цим пацієнтам інгібітори SGLT2 слід застосовувати з обережністю.

Відновлення терап= ії інгібіторами SGLT2 для пацієнтів з ДКА під час попереднього лікування інгібіторами SGLT2 не рекомендується, якщо точно не встановлено та не усуне= но інший фактор, що провокує ДКА.

СІНДЖАРДІ не слід= застосовувати пацієнтам з цукровим діабетом 1-го типу. Дані клінічного дослідження за уча= стю пацієнтів з цукровим діабетом 1-го типу показали збільшення частоти ДКА у р= азі застосування 10 мг та 25 мг емпагліфлозину як доповнення до інсуліну порівн= яно з плацебо.

Застосування йодо= вмісних контрастних речовин

Внутрішньосудинне введення йодовмісних контрастних речовин може викликати контрастіндуковану нефропаті= ю. Це може спричинити кумуляцію метформіну та підвищити ризик розвитку лактоацидозу. Таким чином, лікування = метформіном слід припинити до початку або на період проведення досліджень. Лікув= ання не слід відновлювати раніше ніж через 48 годин після досліджень та лише якщо перевірка ниркової функції встановила її стабільність (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші в= иди взаємодій»).

Порушення функції= нирок

У зв’язку із механізмом дії, зниження функції нирок призведе до зниження глікемічної ефективності емпагліфлозину. Фіксована комбінація емпагліфлозину/метформіну протипоказана пацієнтам з рШКФ < 30 мл/хв/1,73 м².

Застосування препарату слід тимчасово припинити у разі наявності факторів, які змінюють ниркову функцію (див. розділ «Протипоказання»).

Моніторинг функції нирок

Оцінку функції нирок рекомендується проводити таким чином:

- перед початком застосування емпагліфлозину/метформіну та періодично = під час лікування, тобто принаймні один раз на р= ік (див. розділ «Особливості застосування»);

- до початку застосування будь-якого супутнього лікарського засобу, = який може мати негативний вплив на функцію нирок.

Серцева функція

Пацієнти із серцевою недостатністю мають більш високий ризик розвитку гіпоксії та ниркової недостатності. Пацієнтам зі стабільною хронічною серцевою недостатністю препарат СІНДЖАРДІ можна застосовувати при моніторингу функцій серця та нир= ок. Препарат СІНДЖАРДІ протипоказаний пацієнтам із гострою та нестабільною серц= евою недостатністю через вміст метформіну (див. розділ «Протипоказання»).

Операції

Лікув= ання метформіном слід припинити на час операції із застосуванням загальної, спинномозков= ої або епідуральної анестезії. Лікування препаратом можна відновити не раніше ніж через 48 годин після операції = або відновлення перорального харчування і лише після повторної оцінки функції нирок та підтвердження її стабільності.=

Ризик зменшення о= б’єму міжклітинної рідини

Як наслідок дії інгібіторів= SGLT2 осмотичний діурез, що супроводжує лікарську глюкозурію, може призвести до незначного зниження артеріального тиску (див. розділ «Фармакологічні властивості. Фармакодинаміка»). Слід застосовувати з обережністю пацієнтам,= для яких зниження артеріального тиску, обумовлене емпагліфлозином, може станови= ти небезпеку, наприклад пацієнтам із серцево-судинними захворюваннями в анамне= зі, пацієнтам (з гіпотензією в анамнезі), що проходять терапію антигіпертензивн= ими препаратами, або пацієнтам віком від 75 років.

У разі розвитку станів, що = можуть призвести до втрати рідини (наприклад шлунково-кишкових захворювань), пацієнтам, які отримують препарат СІНДЖАРДІ, рекомендується ретельний моніторинг ступеня зменшення об’єму міжклітинної рідини (наприклад, фізичний огляд, вимірювання артеріального тиску, лабораторні тести, включаючи рівень гематокриту) і застосування електролітів. Слід розглянути необхідність тимчасового припине= ння лікування препаратом СІНДЖАРДІ до поповнення об’єму рідини в організмі.

Пацієнти літнього= віку

Вплив емпагліфлозину на вив= едення глюкози з сечею пов’язаний з осмотичним діурезом, що може вплинути на стан гідратації. Пацієнти віком від 75 років мають підвищений ризик зменшення об= ’єму міжклітинної рідини. Тому необхідно звернути особливу увагу на об’єм міжклітинної рідини у разі одночасного застосування лікарських засобів, які можуть призвести до його зменшення (таких як діуретики, інгібітори АПФ).

Інфекції сечовиві= дних шляхів

У постмаркетингових дослідж= еннях спостерігались випадки ускладнень у вигляді інфекцій сечостатевих шляхів, включаючи пієлонефрит та уросепсис, у пацієнтів, які отримували лікування емпагліфлозином (див. розділ «Побічні реакції»). Слід розглянути необхідніс= ть тимчасового припинення лікування емпагліфлозином для пацієнтів з ускладнени= ми інфекціями сечовивідних шляхів.

Некротизуючий фас= ціїт промежини (гангрена Фурньє<= u>)

Під час післяреєстраційних спостережень були виявлені випадки некротизуючого фасції= ту промежини (також відомого як гангрена Фурньє) у жінок та чоловіків, які приймали інгібітори SGLT2. <= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;mso-ansi-language:UK'>Гангрена Фурньє –= це рідкісна, але серйозна та потенційно небезпечна для життя інфекція, яка вим= агає невідкладного хірургічного втручання та призначення антибіотиків.<= /span>

Пацієнтів слід повідомляти про необхідність терміново звернутись до лікаря, якщо у них виникають такі симптоми, як біль, чутливість= , еритема чи набряк в ділянці статевих органів або промежини, що супроводжуються лихоманкою або нездужанням<= /span>. Слід відмітити, що урогенітальна інфекція або абсцес промежини може передувати некротичному фасціїту. У разі підозри на гангрену Фурньє препарат СІНДЖАРД= І слід відмінити та швидко розпочати лікування = (включаючи призначення антибіотиків та хірургічну обробку ураженої зони<= /span>).

Ампутації нижніх = кінцівок

Збільшення випадків ампутац= ії нижніх кінцівок (в першу чергу, пальців на нозі) спостерігалось в довгострокових клінічних дослідженнях з іншим інгібітором SGLT2. Невідомо, = чи це притаманно для всього класу препаратів. Для всіх пацієнтів з цукровим діабетом важливо проводити консультації щодо регулярного профілактичного догляду за нижніми кінцівками.

Ураження печінки<= /span>

Під час клінічних досліджень повідомлялося про ураження печінки при застосуванні емпагліфлозину. Причинн= о-наслідковий зв’язок між застосуванням емпагліфлозину і ураженням печінки не встановлени= й.

Підвищений гематокрит

Підвищення гематокриту спостерігалось під час лікування емпагліфлозином (див. розділ «Побічні реакції»).

Хронічна хвороба = нирок

Є досвід застосув= ання емпагліфлозину для лікування цукрового діабету у пацієнтів із хронічною нир= ковою недостатністю (рШКФ ≥ 30 мл/хв/1,73 м²) як з альбумінурією, так і без неї. Пацієнти з альбумінурією можуть отримати більшу користь від лікування емпагліфлозином.

Лабораторні аналі= зи сечі

Очікується, що у пацієнтів,= які приймають препарат СІНДЖАРДІ, тест на глюкозу в сечі буде позитивним.<= /o:p>

Інтерференція з в= містом 1,5-ангідроглюцитолу (1,5-АГ)

Моніторинг глікемічного кон= тролю за вмістом 1,5-АГ не рекомендується, оскільки результати вимірювання 1,5-АГ недостовірні у пацієнтів, які приймають інгібітори SGLT2. Рекомендується використовувати альтернативні методи глікемічного контролю.

Вітамін B_12<=
/sub>

Метформін може знизити ріве= нь вітаміну В₁₂. Ризик низького рівня вітаміну B₁₂ зрост= ає зі збільшенням дози метформіну, подовженням тривалості лікування та/або у р= азі наявності у пацієнта факторів ризику, які, як відомо, спричиняють дефіцит вітаміну B₁₂. У разі підозри на дефіцит вітаміну B₁₂ (наприклад, анемія або нейропатія) слід контролювати рівень вітаміну B_=
12 у сироватці крові. Може бути потрібний періодичний моніторинг рівня вітамін= у В₁₂ у пацієнтів із факторами ризику дефіциту вітаміну В₁₂. Терапію метформіном слід продовжувати доти, доки вона переноситься і щодо неї немає= протипоказань, а також потрібно проводити відповідне коригувальне лікування дефіциту вітам= іну В₁₂ відповідно до поточних клінічних рекомендацій.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність=

Даних щодо застосування лікарського засобу або емпагліфлозину вагітним жінкам немає. Деякі дані вказують на те, що застосування метформіну вагітним жінкам не пов’язане з підвищеним ризиком вроджених аномалій.

Якщо пацієнтка планує заваг= ітніти або завагітніла, рекомендується не застосовувати цей лікарський засіб для лікування цукрового діабету. Таких хворих необхідно перевести на інсулін для підтримання по можливості близьких до норми рівнів глюкози в крові, щоб зни= зити ризик вад розвитку плода, асоційованих із відхиленнями від норми рівнів глю= кози в крові.

Період годування = груддю

Метформін екскретується в г= рудне молоко. Жодного несприятливого впливу на новонароджених/немовлят, матері як= их приймали лікарський засіб, не виявлено. Немає даних про те, що емпагліфлозин екскретується в грудне молоко людини. Ризик для новонароджених/немовлят не = може бути виключений.

Цей лікарський засіб не слід застосовувати у період годування груддю.

Фертильність

Дослідження впливу цього лікарського засобу або емпагліфлозину на фертильність у людей не проводилис= ь.

= =

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Препарат СІНДЖАРДІ чинить незначний вплив на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами. Пацієнтам слід порадити вживати заходів для уникнення розвитку гіпоглікемії при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами, зокрема, при застосуванні препарату СІНДЖАРДІ в комбінації з сульфонілсечов= иною та/або інсуліном.

= Спосіб застосуван= ня та дози.

Дози

Дорослі з нормальною функцією н= ирок (рШКФ ≥ 90 мл/хв/1,73 м²)<= /i>

Рекомендована доза становит= ь 1 таблетку двічі на добу. Дозу препарату підбирають індивідуально на основі поточного режиму пацієнта, ефективності та переносимості рекомендованої доб= ової дози 10 мг або 25 мг емпагліфлозину при цьому не перевищуючи максимальну рекомендовану добову дозу метформіну.

Для пацієнтів, у = яких не забезпечується достатній контроль при застосуванні одного лише метформіну а= бо метформіну у комбінації з іншими лікарськими засобами для лікування діабету

Для пацієнтів, у яких не забезпечується достатній контроль при застосуванні одного лише метформіну а= бо метформіну в комбінації з іншими лікарськими засобами для лікування діабету рекомендо= вана початкова доза препарату СІНДЖАРДІ становить 5 мг емпагліфлозину двічі на добу (добова доза 10 мг) з поточною дозою метформіну. Для пацієнтів, які добре переносять загальну добову дозу емпагліфлозину 10 мг та які потребують більш суворого глікемічного контролю, дозу можна збільшити до 25 мг емпагліфлозину на добу (максимальна добова до= за емпагліфлозину 25 мг).

Якщо препарат СІНДЖАРДІ застосовують в комбінації з сульфонілсечовиною та/або інсуліном, слід розглянути можливість застосування сульфонілсечовини та/або інсуліну в низь= ких дозах, для того щоб зменшити ризик гіпоглікемії (див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобам= и та інші види взаємодій», «Побічні реакції»).

Для пацієнтів, що переходять з комбінованої терапії емпагліфлозином і метформіном як окремими препаратами

Для пацієнтів, що переходят= ь з окремих препаратів емпагліфлозину (загальна добова доза 10 мг або 25 м= г) та метформіну на препарат СІНДЖАРДІ, рекомендовано починати з поточної добової дози емпагліфлозину та метформіну, яку вони наразі приймають або розпочати з найнижчої відповідної терапевтичної дози метформіну (див. розділ «Склад» що= до наявності дозування лікарського за= собу).

= Пропущена доза

У разі пропуску прийому доз= и її слід прийняти якомога скоріше. Не слід приймати подвійну дозу препарату в о= дин і той же день.

= Особливі групи па= цієнтів

Ниркова недостатн= ість

Глікемічна ефективність емпагліфлозину залежить від стану функції нирок у пацієнта. Для зниження серцево-судинного ризику як доповнення до стандартного лікування пацієнтам = із рШКФ нижче 60 мл/хв/1,73 м² слід застосовувати емпагліфлозин у д= озі 10 мг на добу (див. таблицю 2). Оскільки ефективність зниження глікемії емпагліфлозином зменшується у пацієнтів із помірною нирковою недостатністю = та, ймовірно, відсутня у пацієнтів із тяжкою нирковою недостатністю, якщо потрі= бен подальший контроль глікемії, у таких пацієнтів, слід розглянути можливість додавання інших антигіперглікемічних засобів.

Рекомендації щодо коригуван= ня дози відповідно до рШКФ або CrCL див. в таблиці 2.

= Потрібно оцінити рШКФ перед початком лікування препаратами, що містять метформін. На= далі оцінку слід проводити щонайменше щорічно. У пацієнтів з підвищеним ризиком подальшого прогресування ниркової недостатності та у літніх пацієнтів функц= ію нирок слід оцінювати частіше, наприклад кожні 3−6 місяців.

= Якщо адекватне дозування препарату СІНДЖАРДІ відсутнє, слід використовувати окре= мо монокомпоненти замість фіксованої комбінації.

Таблиця 2=

Дозування для хворих з порушеною функцією нирока

рШКФ, мл/хв/1,73 м², або CrCL, (мл/хв)

Метформін

Eмпагліфлозин

> 60<= /span>

Максимальна добова доза = −<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;mso-bidi-font-family:Helvetica;mso-an= si-language: UK;mso-fareast-language:EN-US'> 3000 мг.

Зменшення дози можна розглянути у зв’язку зі зниженням нирков= ої функції.

Початкова доза – 10 мг.

Пацієнтам, які переносять дозу 10 мг і потребують додаткового глікемічного контролю, дозу можна збільшити до 25 мг.

45 – <60

Максимальна добова доза = −<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;mso-bidi-font-family:Helvetica;mso-an= si-language: UK;mso-fareast-language:EN-US'> 2000 мг. Початкова доза становить не більше половини максимальної дози.

Початкова доза – 10 мг^b.

Пацієнтам, які вже приймають емпагліфлозин, слід продовжувати прийом 10 мг.

30 – < 45

Максимальна добова доза = −<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;mso-bidi-font-family:Helvetica;mso-an= si-language: UK;mso-fareast-language:EN-US'> 1000 мг. Початкова доза становить не більше половини максимальної дози.

Початкова доза – 10 мг^b.

Пацієнтам, які вже приймають емпагліфлозин, слід продовжувати прийом 10 мг^b.

< 30

=

Метформін протипоказаний=

Емпагліфлозин не рекомендується

^a – див. розділи «Особливості застосування», «По= бічні реакції», «Фармакологічні властивості. Фармакокінетика та Фармакодинаміка».=

^b – Пацієнти з цукровим діабетом 2 типу та серцево-судинними захворюванн= ями.

=

Печінкова недоста= тність

Цей лікарський засіб не слід застосовувати пацієнтам з печінковою недостатністю (див. розділи «Протипоказання», «Особливості застосування», «Фармакологічні властивості. Фармакодинаміка»).

Пацієнти літнього= віку

Зважаючи на механізм дії, з= нижена ефективність емпагліфлозину є наслідком порушення функції нирок. Оскільки метформін виводиться нирками, а пацієнти літнього віку більш схильні мати порушення функції нирок, цій категорії пацієнтів слід з обережністю застосовувати препарат СІНДЖАРДІ. Для профілактики лактоацидозу, викликаного метформіном, необхідний контроль функції нирок, зокрема у пацієнтів літнього віку (див. розділи «Протипоказання», «Особливості застосування»). У пацієнт= ів віком від 75 років слід враховувати підвищений ризик зменшення об’єму міжклітинної рідини (див. розділи «Особливості застосування», «Побічні реакції»).

Спосіб застосуван= ня

Препарат СІНДЖАРДІ застосовують двічі на добу під час прийому їжі для зменшення побічних реакцій з боку шлунково-кишкового тракту, пов’язаних із застосуванням метформіну. Таблетки слід ковтати цілим= и, запиваючи водою. Всі пацієнти повинні продовжувати дотримуватись дієти з належним розподілом вживання вуглеводів протягом дня. Пацієнтам з надлишков= ою масою тіла слід продовжувати дотримуватись низькокалорійної дієти.

=

Діти.

Б= езпека та ефективність препарату СІНДЖА= РДІ для дітей (віком до 18 років) не встановлені, тому лікарський засіб не застосовують цій категорії пацієнтів.

= =

= Передозування.

Симптоми

= Емпагліфлозин

В ході контрольованих кліні= чних досліджень разові дози до 800 мг емпагліфлозину (еквівалентно 32-кратній найвищій рекомендованій добовій дозі) у здорових добровольців і декілька щоденних доз до 100 мг емпагліфлозину (еквівалентно 4-кратній найвищій рекомендованій добовій дозі) у пацієнтів з цукровим діабетом 2-го типу не спричинили жодної токсичності. Емпагліфлозин збільшував виведення глюкози з сечею, що призводило до збільшення об’єму сечі. Виявлене збільшення об’єму = сечі не залежало від дози і не було клінічно значущим. Досвіду застосування доз = вище 800 мг людям немає.

= Метформін<= /u>

При прийомі доз метформіну = до 85 г гіпоглікемія не спостерігалась, хоча за таких обставин спостерігались вип= адки лактоацидозу. Значне передозування метформіну або супутні ризики можуть спричинити лактоацидоз. Лактоацидоз − це стан, що вимагає термінової медичної допомоги та лікування у стаціонарі (див. розділи «Взаємодія з інши= ми лікарськими засобами та інші види взаємодій» та «Особливості застосування»).

Лікування

У разі передозування лікува= ння слід розпочинати відповідно до клінічного стану пацієнта. Найефективнішим методом виведення лактату та метформіну є гемодіаліз. Виведення емпагліфлоз= ину шляхом гемодіалізу не вивчалось.

=

= Побічні реакції.<= o:p>

Найчастішими побічними реак= ціями у клінічних дослідженнях були гіпоглікемія (у разі застосування з інсуліном та/або сульфонілсечовиною) та шлунково-кишкові симптоми (нудота, блювання, діарея, біль у животі та втрата апетиту). В ході клінічних досліджень не виявлено жодних додаткових побічних реакцій у разі застосування емпагліфлоз= ину як доповнення до метформіну порівняно з побічними реакціями у разі застосув= ання кожного компонента окремо.

Побічні реакції подано за системами органів та частотою виникнення: дуже часто (≥ 1/10), ч= асто (≥ 1/100 – <1/10), нечасто (≥ 1/1000 – < 1/100), рідко (≥1/10000 – < 1/1000), дуже рідко (< 1/10 000), частота не= відома (частоту не можна оцінити за наявними даними).

Таблиця 3

Побічні реакції, що виникал= и в ході плацебо-контрольованих досліджень та постмаркетингового застосування

Системи органів=

Дуже часто=

Часто

Нечасто

Рідко

Дуж= е рідко

Інфекції та інвазії

Вагінальний кан= дидоз, вульвовагі- ніт, баланіт та інші інфекції статевих органів^1,2,=

інфекції сечови= відних шляхів (вклю-

чаючи пієлонеф-= рити та уросепсис)^1,2

Некротизу-ючий фасціїт промежини

(гангрена Фурньє)^а

З боку метаболізму та си= стеми травлення

Гіпоглікемія (п= ри застосуван-ні одночасно з сульфоніл-сечовиною або інсуліном)¹<= o:p>

Спрага^{2, зниження/
дефіцит вітаміну В₁₂^3,а}

Діабетичний кет= оацидоз^a

Лактоаци-доз3

З боку нервової системи

Порушення смаку= ³

З боку судинної системи

Зменшення об’єму міжклітинної рідини^1,2,^d

З боку шлунково-кишкового тракту

Шлунково-кишкові симптоми^3,4

Запор

З боку гепатобіліар- нoї системи

Відхиле-ння у функціона-льних печінкових пробах³,

гепатит³

З боку шкіри та підшкірної клітковини

Свербіж (генералізо-ваний)^2,3,

висип

Кропив’янка, ангіоне-вротичний набряк

Еритема³

З боку нирок та сечовивідних шляхів

Підвищене виділ= ення сечі^1,2

Дизурія²

Тубуло-<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;mso-ansi-language:UK'>інтерсти= -<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;mso-ansi-language:UK'>ціальний нефрит=

Дослідження

Підвищення рівня ліпідів сироватки крові^2,b

Підвищення рівня креатиніну в крові/ зниження швидкості клубочкової фільтрації, збільшення гематокри-

ту^{2, c}

^{<=
span
lang=3DUK style=3D'font-size:8.0pt;mso-ansi-language:UK'>1}Див. нижче.

^{<=
span
lang=3DUK style=3D'font-size:8.0pt;mso-ansi-language:UK'>2}Виявлені побічні р= еакції при монотерапії емпагліфлозином.

^{<=
span
lang=3DUK style=3D'font-size:8.0pt;mso-ansi-language:UK'>3}Виявлені побічні р= еакції при монотерапії метформіном.

^{<=
span
style=3D'font-size:8.0pt'>4}Шлунково-кишкові симптоми, а саме: нудота, блювання, діарея, біль у животі та втрата апетиту – найчастіше виникають на початку лікування і, як правило, спонтанно зникають.

^{<=
span
lang=3DUK style=3D'font-size:8.0pt;mso-ansi-language:UK'>a} Див. розділ «Особ= ливості застосування».

^{<=
span
lang=3DUK style=3D'font-size:8.0pt;mso-ansi-language:UK'>b} Cередній відсоток збільшується відносно базового рівня для емпагліфлозину 10 мг та 25 мг порівняно з плацебо; відповідно для загального холестерину – 5,0 % і 5,2 % порівняно з 3,7 %; ЛПВГ-холестерину – 4,6 % і 2,7 % порівняно з 0,5 %; ЛПНГ-холестерину – 9,1 % і 8,7 % порівняно з 7,8 %; тригліцериди – 5,4 = ;% і 10,8 % порівняно з 12,1 %.

^{<=
span
lang=3DUK style=3D'font-size:8.0pt;mso-ansi-language:UK'>c} Середні зміни гем= атокриту відносно базового рівня для емпагліфлозину 10 мг та 25 мг порівняно з плаце= бо складали відповідно 3,6 % та 4,0 % = порівняно з 0 %. У ході клінічних досліджень значення гематокриту поверталось до базового рівня після періоду спостереже= ння протягом 30 днів після припинення лікування.

^{<=
span
lang=3DEN-US style=3D'font-size:8.0pt;mso-ansi-language:EN-US'>d Об’єднані дані до=
сліджень
емпагліфлозину за участю пацієнтів із серцевою недостатністю (де половина
пацієнтів мали цукровий діабет 2 типу) показали більш високу частоту зменше=
ння
об’єму міжклітинної рідини («дуже часто»:
11,4 % для емпагліфлозину порівняно з плацебо
9,7 % ).}

Опис окремих побі= чних реакцій

= Гіпоглікемія

Під час відповідних дослідж= ень частота розвитку гіпоглікемії залежала від базисної терапії і була подібною= при застосуванні емпагліфлозину і плацебо як доповнення до метформіну, як доповнення до лінагліптину та метформіну, а також при застосуванні комбінац= ії емпагліфлозину з метформіном у пацієнтів, що вперше отримували лікування, порівняно з пацієнтами, які застосовували емпагліфлозин і метформін як окремі компоненти раніше і як доповненн= я до стандартної терапії. Підвищення частоти спостерігалось при введенні емпагліфлозину як доповнення до метформіну та сульфонілсечовини (емпагліфло= зин в дозі 10 мг: 16,1 %, емпагліфлозин в дозі 25 мг: 11,5 %, плацебо: 8,4 %) або як доповнення до метформіну та інсуліну (емпагліфл= озин в дозі 10 мг: 31,3 %, емпагліфлозин в дозі 25 мг: 36,2 % та плаце= бо: 34,7 %).

Тяжка гіпоглікемія (гіпоглікемія, що потребувала лікування)

Загальна частота виникнення тяжкої гіпоглікемії у пацієнтів була низькою (< 1 %) та подібною при застосуванні емпагліфлозину і плацебо як доповнення до метформіну, а також = при застосуванні комбінації емпагліфлозину з метформіном у пацієнтів, що вперше отримували лікування, порівняно з пацієнтами, які застосовували емпагліфлоз= ин і метформін як окремі компоненти раніше і як доповнення до стандартної терапі= ї. Тяжка гіпоглікемія спостерігалась у 0,5 %, 0 % та 0,5 % пацієнтів, які приймали емпагліфлозин в дозі 10 мг, емпагліфлозин в дозі 25= мг та плацебо при доповненні до метформіну та інсуліну відповідно. При застосуванні комбінації з метформіном та сульфонілсечовиною, а також як доповнення до лінагліптину та метформіну тяжка гіпоглікемія не відмічалась.=

= Інфекції сечовиві= дних шляхів

Загальна частота інфекцій сечовивідних шляхів була вищою в групі пацієнтів, що приймали метформін на = фоні прийому емпагліфлозину в дозі 10 мг (8,8 %), порівняно з групою пацієн= тів, що приймали емпагліфлозин в дозі 25 мг (6,6 %) або плацебо (7,8 %= ). Як і у групі плацебо, інфекції сечовивідних шляхів спостерігались частіше на фоні прийому емпагліфлозину у пацієнтів з хронічними або рецидивними інфекц= іями сечовивідних шляхів в анамнезі. Інтенсивність (легка, помірна, тяжка) інфек= цій сечовивідних шляхів була подібною у пацієнтів, що отримували плацебо. Інфек= ції сечовивідних шляхів спостерігались частіше у жінок на фоні прийому емпагліфлозину в дозі 10 мг порівняно з плацебо, але не спостерігались на ф= оні прийому емпагліфлозину в дозі 25 мг. Частота інфекцій сечовивідних шляхів б= ула нижчою у чоловіків.

= Вагінальний канди= доз, вульвовагініт, баланіт та інші інфекції статевих органів =

Вагінальний кандидоз, вульвовагініт, баланіт та інші інфекції статевих органів відмічались частіш= е в групі пацієнтів, що приймали метформін на фоні прийому емпагліфлозину в дозі 10 мг (4,0 %) та в дозі 25 мг (3,9 %), порівняно з пацієнтам= и в групі прийому плацебо (1,3 %) і спостерігались частіше у жінок на фоні прийому емпагліфлозину порівняно з плацебо. Різниця в частоті виникнення бу= ла менш вираженою у чоловіків. Інфекції статевих органів були слабко або помір= но виражені. Жодних тяжких інфекцій не відмічено.

= Підвищене виділен= ня сечі

Зважаючи на механізм дії, п= ідвищене виділення сечі (включаючи полакіурію, поліурію і ніктурію) спостерігалось з більшою частотою у пацієнтів, що приймали метформін на фоні прийому емпагліфлозину в дозі 10 мг (3,0 %) та в дозі 25 мг (2,9 %), порівняно з пацієнтами в групі прийому плацебо (1,4 %) як доповнення до метформіну. Часте сечовипускання було переважно слабке або помірне. Частота зареєстрова= них випадків ніктурії була порівнянною в групі прийому плацебо та емпагліфлозину (< 1 %).

= Зменшення об’єму міжклітинної рідини

Загальна частота зменшення = об’єму міжклітинної рідини (включаючи попередньо визначені терміни: зниження артеріального тиску (амбулаторно), зниження систолічного артеріального тиск= у, зневоднення, артеріальна гіпотензія, гіповолемія, ортостатична гіпотензія і непритомність) у пацієнтів, що приймали метформін на фоні прийому емпагліфлозину, була низькою: 0,6 % в групі прийому емпагліфлозину в дозі 10 мг, 0,3 % в групі прийому емпагліфлозину в дозі 25 мг та 0,1 % в групі прий= ому плацебо. Вплив емпагліфлозину на виведення глюкози з сечею пов’язаний з осмотичним діурезом, що може вплинути на стан гідратації пацієнтів віком ві= д 75 років. Серед пацієнтів віком від 75 років дегідратація відмічалась у одного пацієнта, який застосовував емпагліфлозин в дозі 25 мг як доповнення до метформіну.

Підвищення рівня креатиніну в крові/ зниження швидкості клубочкової фільтрації

Загальна частота підвищення= рівня креатиніну в крові і зниження швидкості клубочкової фільтрації була подібною при застосуванні емпагліфлозину і плацебо як доповнення до метформіну (підвищення рівня креатиніну в крові: емпагліфлозин в дозі 10 мг: 0,5 %, емпагліфлозин в дозі 25 мг: 0,1 %, плацебо: 0,4 %; зниження швидкості клубочкової фільтрації: емпагліфлозин в дозі 10 мг: 0,1 %, емпагліфлозин в = дозі 25 мг: 0 %, плацебо: 0,2 %).

Як правило, у пацієнтів, які отримували емпагліфлозин як доповнення до метформіну, при тривалому лікуван= ні початкові підвищення рівня креатиніну і зниження швидкості клубочкової фільтрації були тимчасовими або оборотними після припинення терапії. <= /o:p>

= У ході дослідження EMPA-REG O= UTCOME у пацієнтів, які приймали емпагліфлозин, спостерігалось початкове зниження = = рШКФ = (середнє значення: 3 мл/хв/1,73 м²). Таким чином, рШКФ = підтрмувалась протягом безперервного лікування. Середня рШКФ поверталас= ь до початкових значень після припинення лікування, що свідчить про те, що тяжкі порушення гемодинаміки можуть відігравати певну роль у цих змінах функції нирок.

Повідомлення про = побічні реакції

Повідомлення про побічні ре= акції після реєстрації лікарського засобу є важливими. Це дає змогу вести монітор= инг співвідношення користь/ризик застосування лікарського засобу. Просимо медич= них працівників повідомляти про будь-які можливі побічні реакції через націонал= ьну систему звітності.

=

Термін придатност= і. 3 роки.

Умови зберігання.

Зберігати в оригінальній уп= аковці при температурі не вище 25 °С. Зберігати у недоступному для дітей місц= і.

Упаковка.

По 10 таблеток, вкритих плівковою оболонкою, в блістері, по 6 блістерів у картонній коробці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник.

Берінгер Інгельхайм Фарма ГмбХ і Ко. КГ, Німеччина/

Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG, Germany.

Берінгер Інгельхайм Хеллас Сингл Мембер С.А., Греція/

Boehringer Ingelheim Hellas Single Member S.A., Greece.

ПАТЕОН ФРАНЦІЯ, Франція/

PATHEON FRANCE, France.<= o:p>

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

Бінгер Штрассе 173, 55216 Інгельхайм на Рейні, Німеччина/

Binger Strasse 173, 55216 Ingelheim am Rhein, Germany.

5-й км Пайаніа-Маркопоуло, Коропі Аттика, 19441, Греція/

5th km Paiania-Markopoulo, Koropi Attiki, 19441, Greece.

40, бульвар Шампаре, БУРГУЕН-ЖАЛЬЄ, 38300, Фран= ція/

40 boulevard de Champaret, BOURGOIN JALLIEU, 38= 300, France.

рШКФ, мл/хв/1,73 м², або CrCL, (мл/хв)	Метформін	Eмпагліфлозин
> 60<= /span>	Максимальна добова доза = −<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;mso-bidi-font-family:Helvetica;mso-an= si-language: UK;mso-fareast-language:EN-US'> 3000 мг. Зменшення дози можна розглянути у зв’язку зі зниженням нирков= ої функції.	Початкова доза – 10 мг. Пацієнтам, які переносять дозу 10 мг і потребують додаткового глікемічного контролю, дозу можна збільшити до 25 мг.
45 – <60	Максимальна добова доза = −<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;mso-bidi-font-family:Helvetica;mso-an= si-language: UK;mso-fareast-language:EN-US'> 2000 мг. Початкова доза становить не більше половини максимальної дози.	Початкова доза – 10 мг^b. Пацієнтам, які вже приймають емпагліфлозин, слід продовжувати прийом 10 мг.
30 – < 45	Максимальна добова доза = −<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;mso-bidi-font-family:Helvetica;mso-an= si-language: UK;mso-fareast-language:EN-US'> 1000 мг. Початкова доза становить не більше половини максимальної дози.	Початкова доза – 10 мг^b. Пацієнтам, які вже приймають емпагліфлозин, слід продовжувати прийом 10 мг^b.
< 30 =	Метформін протипоказаний=	Емпагліфлозин не рекомендується

Системи органів=	Дуже часто=	Часто	Нечасто	Рідко	Дуж= е рідко
Інфекції та інвазії		Вагінальний кан= дидоз, вульвовагі- ніт, баланіт та інші інфекції статевих органів^1,2,= інфекції сечови= відних шляхів (вклю- чаючи пієлонеф-= рити та уросепсис)^1,2		Некротизу-ючий фасціїт промежини (гангрена Фурньє)^а
З боку метаболізму та си= стеми травлення	Гіпоглікемія (п= ри застосуван-ні одночасно з сульфоніл-сечовиною або інсуліном)¹<= o:p>	Спрага^{2, зниження/ дефіцит вітаміну В₁₂^3,а}		Діабетичний кет= оацидоз^a	Лактоаци-доз3
З боку нервової системи		Порушення смаку= ³
З боку судинної системи			Зменшення об’єму міжклітинної рідини^1,2,^d
З боку шлунково-кишкового тракту	Шлунково-кишкові симптоми^3,4	Запор
З боку гепатобіліар- нoї системи					Відхиле-ння у функціона-льних печінкових пробах³, гепатит³
З боку шкіри та підшкірної клітковини		Свербіж (генералізо-ваний)^2,3, висип	Кропив’янка, ангіоне-вротичний набряк		Еритема³
З боку нирок та сечовивідних шляхів		Підвищене виділ= ення сечі^1,2	Дизурія²		Тубуло-<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;mso-ansi-language:UK'>інтерсти= -<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;mso-ansi-language:UK'>ціальний нефрит=
Дослідження		Підвищення рівня ліпідів сироватки крові^2,b	Підвищення рівня креатиніну в крові/ зниження швидкості клубочкової фільтрації, збільшення гематокри- ту^{2, c}