ІНСТРУКЦІЯ

для медично= го застосування лікарського засобу

ДЕЦИСАН

(DECISUN)

=

Склад:

діюча речовина: decitabine;

1 флакон містить 50 мг децитабіну;

склад розчинника: калію дигідрофосфат, натрію гідрок= сид, вода для ін’єкцій.

Лікарська форма. Ліофілізат = для розчину для інфузій.=

Основні фізико-хімічні влас= тивості: ліофілізований порошок від білого до майже білого коль= ору.

Розчинник:<= /span> безбарвний розчин.

Фармакотера= певтична група. Антинеоплас= тичні засоби. Антиметаболіти.

Код АТХ L01B С08.

=

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Децитабін є аналогом деоксинуклеозиду цитидину, який у малих дозах селективно інгібує            ДНК-метилтрансферази, у резуль= таті чого відбувається гіпометилювання промоторної ділянки генів, що призводить = до реактивації гена-супресора пухлин, індукції клітинної диференціації або ста= ріння з подальшою запрограмованою загибеллю клітин. У високих концентраціях (>= 10^-4М) децитабін є цитотоксичним.

Фармакокінетика.

Популяційні фармакокінетичні параметри децитабіну були зібрані з трьох клінічних досліджень з участю 45 пацієнтів з гострою мієлоїдною лейкемією (ГМЛ) або мієлодиспластичним синдромом (МДС) із застосуванням п’ятиденного режиму дозування. У кожному дослідженні фармакок= інетичні показники оцінювалися на п’ятий день кожного циклу лікування.

Розподіл.

Фармакокінетику децитабіну після внутрішньовенного застосування шляхом = одногодинної інфузії описували лінійною двокомпонентною моделлю, що характеризується шви= дким виведенням діючої речовини з центрального та відносно повільним розподілом з периферичного компоненту. Фармакокінетичні параметри типового пацієнта (маса тіла 70 кг/площа поверхні тіла 1,73 м²) згруповані у таблиц= і 1.

=

=

=

Таблиця 1

Параметр<= sup>а

Прогнозов= ане значення

95 % дові= рчий інтервал

C_max (нг/мл)

107

88,5-129

AUC_cum (нг.год= /мл)

580

480-695

t_1/2(min)

68,2

54,2-79,6

Vd_ss (л)

116

84,1-153

CL (л/год= )

298

249-359

^а – загальна доза за цикл становила = 100 мг/м².

У децитабіну лінійна фармакокінетика після внутрішньовенної інфузії та = стан рівноважних концентрацій досягається упродовж півгодини. На підставі модель= них розрахунків фармакокінетичні параметри були незалежними від часу (не змінювалися від циклу до циклу), при цьому режимі дозування не спостерігало= ся кумуляції. Зв’язування децитабіну з білками плазми крові є незначним (˂= ; 1 %). Значення Vd_ss децитабіну є високим, що характери= зує об’єм розподілу лікарського засобу у периферичні тканини. Не було виявлено залежності від віку, кліренсу креатиніну, загального білірубіну або захворювання.

Біотрансфор= мація.

Внутрішньоклітинно децитабін активується шляхом послідовного фосфорилюв= ання з участю фосфокінази до відповідного трифосфату, який потім інкорпорується полімеразою ДНК. Дослідження метаболізму in vitro та результати досліджень балансу мас у людей продемонстрували, що система цитохрому Р450 не бере участі у метаболі= змі децитабіну. Первинний метаболізм відбувається шляхом дезамінування цитидин-деаміназою у печінці, нирках, епітелії кишечнику та крові. Результа= ти досліджень балансу мас у людей показали, що рівень незміненого децитабіну у плазмі крові становить приблизно 2,4 % від вмісту загального радіоактивного матеріалу у плазмі крові. Вважається, що головні метаболіти не мають фармакологічної активності. Наявність цих метаболітів у сечі разом із висок= им загальним кліренсом та низьким виведенням активної речовини у незміненому вигляді разом із сечею (~ 4 % від дози) вказує на те, що децитабін знач= но метаболізується in vivo. Дослідження in vitro вказують на те, що децитабін у концентраціях, вищих р= івня максимальної терапевтичної концентрації у плазмі крові (C_max) у 20 разів, не пригнічує та не індукує ферменти CYP450. Таким чином, не очікується CYP-опосередкованих взаємодій з лікарськими засобами, які метаболізуються цими шляхами. Також дані досліджень in <= span lang=3DEN-US style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif= "; mso-fareast-font-family:"Times New Roman"'>vitro демонструют= ь, що децитабін є слабким субстратом Р-глікопротеїну.

Виведення.<= o:p>

Середній плазмовий кліренс після внутрішньовенного введення у пацієнтів, хворих на рак, становив ˃ 200 л/г з помірною міжсуб’єктною варіабельністю (коефіцієнт варіабельності (CV) – приблизно 50 %). Екскреція активної субстанції у незміненому вигляді відіграє незначну роль у виведенні децитабіну.

Результати досліджень балансу мас із радіоактивним ¹⁴С-мічен= им децитабіном у пацієнтів, хворих на рак, показали, що 90 % дози децитабіну (= 4 % у незміненому вигляді) виводиться із сечею.

=

Особливі категорії пацієнтів.

Вплив ниркової або печінкової недостатності, статі, віку або раси на фармакокінетику децитабіну формально не досліджували. Інформацію стосовно особливих категорій пацієнтів зібрали з фармакокінетичних даних, отриманих у ході трьох досліджень, а також із дослідження І фази пацієнтів з МДС (= n=3D14).

Пацієнти літнього віку.

Популяційний фармакокінетичний аналіз показав, що фармакокінетика децитабіну не залежить від віку (діапазон – 40-87 років, середній вік – 70 років).

Стать.=

У популяційному фармакокінетичному аналізі не було виявлено клінічно важливої різниці між жінками та чоловіками.

Расова приналежність.

Більшість пацієнтів були представниками європеоїдної раси. Хоча популяційний фармакокінетичний аналіз не виявив значного впливу на концентр= ацію децитабіну.

Печінкова недостатність.

Фармакокінетика децитабіну формально не досліджувалася у пацієнтів із печінковою недостатністю. Результати досліджень балансу мас та дослідження = in <= span lang=3DEN-US style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif= "; mso-fareast-font-family:"Times New Roman"'>vitro, зазначені вище, показали, що ферм= енти CYP не беруть участі у метаболізмі децитабіну. Також обмежені дані популяційного фармакокінетичного аналізу свідчать про те, що фармакокінетичні показники децитабіну не мають залежнос= ті від рівня загального білірубіну. Тому не очікується, що порушення функцій печінки впливатиме на концентрації децитабіну у плазмі крові.

Ниркова недостатність.

Фармакокінетика децитабіну формально не досліджувалася у пацієнтів з нирковою недостатністю. Популяційний фармакокінетичний аналіз на підставі обмежених даних не виявив значної залежності фармакокінетичних показників в= ід кліренсу креатиніну, показника функцій нирок. Тому не очікується, що поруше= ння функцій нирок впливатиме на концентрації децитабіну.

Клінічні характеристики.

Показання.

Мієлодиспластичний синдром (МДС), включаючи лікований і нелікований, рецидивуючий та вторинний МДС усіх підтипів.

Вперше діагностована або вторинна гостра мієлоїдна лейкемія (ГМЛ) у пацієнтів віком від
65 років, які згідно з класифікацією ВООЗ не підлягають стандартній хіміотерапії.

=

Протипоказа= ння.

Відома гіперчутливість до децитабіну або до будь-якої= з допоміжних речовин.

Вагітність.

Період годування груддю.

=

Особливі за= ходи безпеки.

Слід уникати контакту зі шкірою і вдягати рукавички. Слід дотримуватися стандартної процедури поводження з протипухлинними засобами та їх утилізаці= ї.

=

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Не проводили жодних формальних досліджень щодо взаємодії децитабіну з іншими лікарськими засоба= ми.

Можливі взаємодії з іншими лікарськими засобами= , які також активуються послідовним фосфорилюванням (за рахунок активності внутрішньоклітинної фосфокінази) та/= або метаболізуються ферментами, задіяними в інактивації децитабіну (наприклад, цитидин-деаміназа). Тому слід дотримуватися обережності при одночасному застосуванні лікарських засобів з Децисаном.

= Вплив на децитабін інших лікарських засобів

Розвитку метаболіч= них лікарських взаємодій, опосередкованих системою цитохрому CYP450, = не очікується, оскільки метаболізм децитабіну не опосередкований цією системою= , а відбувається за допомогою окислювального дезамінування.

Вплив децитабіну на інші лікарські засоби

Оскільки рівень зв’язування з білками плазми крові in vitro низький (<1 %), малоймовірно, що децитабін буде витісняти інші лікарські засоби з їх зв’язк= ів з білками плазми. Децитабін виявився слабким інгібітором Р-gp-опосередкованого транспорту in vitro, отже, не очікується, що в= ін буде впливати на Р-gp-опосередковане транспортування інших лікарських засоб= ів (див. розділ «Фармакологічні властивості. Фармакокінетика»).

=

Особливості застосування.
= Мієлосупресія

= Мієлосупресія та ускладнення мієлосупресії, включаючи інфекції та кровотечі, які спостерігаються у пацієнтів з МДС та ГМЛ, можуть посилюватися під час лікування децитабіном. Тому існує підвищений ризик виникнення серйозних інфекцій (будь-якого патогенезу – бактеріального, грибкового або вірусного), з потенційним летальним наслідко= м. Слід спостерігати за симптомами інфекцій у пацієнтів та негайно розпочинати лікування.

У ході клінічних досліджень у більшості пацієнтів була початкова мієлосупресі= я III - IV = ступеня тяжкості. При наявності мієлосуп= ресії II ступеня на початку лікування погіршення спостерігалося у більшості паціє= нтів та частіше, ніж у пацієнтів з початковою мієлосупресією I або 0 ступеня. Мієлосупрес= ія, спричинена децитабіном, є оборотною. Слід регулярно проводити повний аналіз крові та аналіз кількості тромбоцитів за клінічними показниками та перед ко= жним курсом лікування. При мієлосупресії або її ускладненнях терапію Децисаном м= ожна припинити, можна зменшити дозу або розпочати підтримуюче лікування згідно з рекомендаціями (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Побіч= ні реакції»).

= Порушення функції печінки

Застосування препа= рату Децисан пацієнтам з порушенням функції печінки не вивчали. Слід бути обереж= ними при застосуванні препарату Децисан пацієнтам з порушенням функції печінки; = за цими пацієнтами слід вести ретельний нагляд (див. розділи «Спосіб застосування та дози», «Фармакологічні властивості. Фармакокінетика»= ).

Порушення функції нирок

Застосування препарату Децисан пацієнтам з тяжкими порушенням функції н= ирок не вивчали. Слід бути обережними при введенні препарату Децисан пацієнтам з тяжким порушенням функції нирок (кліренс креатиніну < 30 мл/хв), за такими пацієнтами потр= ібно вести ретельний нагляд.

= Захворювання серця

Пацієнти з тяжкою застійною серцевою недостатністю або клінічно нестабільною хворобою серця в анамнезі були виключені з клінічних випробувань, отже, безпечність та ефективність препарату Децисан для таких пацієнтів не були встановлені.

Допоміжні речов= ини

Після розведення розчин для внутрішньовенного введення містить близько 1-10 ммоль калію у розрахунку на= 1 дозу, залежно від розчинника. Слід з обережністю застосовувати пацієнтам з порушеною функцією нирок або пацієнтам, які контролюють вживання калію.

Кількість натрію у флаконі становить 0,29 ммоль. Після розведення розчин для внутрішньовенного введення містить близько 0,6-6 ммоль натрію в розрахунку на 1 дозу, залежно від розчинника. Слід з обережністю застосовувати пацієнтам, які контролюють вживання натрію.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Контрацепція у жінок та чоловіків.

Жінкам репродуктив= ного віку рекомендовано використовувати засоби контрацепції та уникати настання вагітності у ході лікування препаратом Децисан. Період часу, який має пройти після закінчення лікування Децисаном для безпечного настання вагітності, невідомий. Чоловікам необхідно застосовувати ефективні засоби контрацепції = та уникати зачаття дитини в ході лікування Децисаном та впродовж 3 місяців піс= ля закінчення лікування.   =

Одночасне застосув= ання Децисану та гормональних контрацептивів не досліджували.<= /p>
Вагітність.

Немає достатніх да= них щодо застосування препарату Децисан вагітним жінкам. Дослідження показали існування тератогенного ефекту децитабіну у щурів та мишей. Потенційний риз= ик для людини невідомий. Зважаючи на результати досліджень у тварин та механізм дії препарату, децитабін не можна застосовувати жінкам репродуктивного віку, як= і не застосовують адекватних методів контрацепції. Якщо Децисан застосовувати у період вагітності або якщо жінка вагітніє у ході лікування, слід поінформув= ати пацієнта про потенційну небезпеку для плода.

Годування груддю.

Невідомо, чи проникає децитабін або його метаболіти у грудне молоко. Децисан протипоказаний у період годування груддю. Якщо призначено лікування Децисаном, годування груддю необхідно припинити.<= /o:p>

Здатність до зачаття.<= /o:p>

Дані про вплив децитабіну на здатність до зачаття людей відсутні. Дослідження на тваринах продемонстрували вплив децитабіну на фертильність самців, а також його мутагенність. Оскільки існує ризик настання безпліддя внаслідок лікування децитабіном, чоловікам необхідно розглянути можливість консервації сперми, а жінкам – кріоконсервації ооцитів перед початком терапії Децисаном.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Децисан може мати помірний вплив на здатність керувати автотранспортом та працювати з іншими механізмами. Пацієнтів слід проінформувати про те, що під час лікування у н= их можуть виникати побічні реакції, такі як анемія. Отже, необхідно рекомендув= ати дотримуватися заходів безпеки при керуванні автомобілем та роботі з іншими механізмами.

=

Спосіб застосування та дози.

Децисан слід вводити під наглядом лікаря з досвідом застосування хіміотерапевтичних засобів.

Децисан вводити шляхом внутрішньовенної інфузії, необов’язково через центральний венозний катетер.

Рекомендовано наступні режими дозув= ання препарату Децисан: триденний або п’ятиденний для лікування МДС. Рекомендова= на тривалість лікування складає мінімум 4 цикли, однак для досягнення відповіді може бути необхідне лікування тривалістю більше 4 циклів. При МДС медіана ч= асу до отримання відповіді (ПР+ЧР) у дослідженнях другої фази з вивчення МДС при застосуванні п’ятиденного режиму дозування становила 3,5 цикли. У досліджен= ні 3 фази з вивчення МДС при застосуванні триденного режиму дозування медіана ча= су до отримання відповіді становила 3 цикли. Лікування може тривати стільки, скільки пацієнт буде відповідати на лікування (його стан продовжує покращуватись або перебіг хвороби залишається стабільним, тобто відсутнє яв= не прогресування хвороби).

Якщо після 4 курсів гематологічні показники (такі як кількість тромбоцитів або абсолютна кількість нейтрофілі= в) не відновлюються до рівня перед лікуванням або якщо буде прогресувати хворо= ба (збільшення кількості бластних клітин периферичної крові або погіршення показників бластних клітин кісткового мозку) пацієнт може вважатися нечутли= вим до лікування і слід розглянути питання про проведення альтернативної терапі= ї.

Премедикація з метою профілактики нудоти та блювання не рекомендована в якості рутинної процедури, але у разі необхідності може бути застосована.

Схема лікув= ання при мієлодиспластичних синдромах

Триденний р= ежим дозування при лікуванні МДС

У циклі лікування Децисан вводити 3= дні поспіль у фіксованій дозі 15 мг/м² площі поверхні тіла триваліст= ю 3 години або більше кожні 8 годин (всього 9 доз за цикл). Цей цикл повторюєть= ся кожні 6 тижнів залежно від клінічної відповіді пацієнта та токсичності, що спостерігається. Загальна добова доза не повинна перевищувати 45 мг/м²⁼, а загальна доза за цикл не повинна перевищувати 135 мг/м². Якщо = доза пропущена, лікування має бути відновлено якомога швидше.<= /p>
П’ятиденний режим дозування при лікуванні МДС

У циклі лікування Децисан вводиться= у дозі 20 мг/м² поверхні тіла шляхом внутрішньовенної інфузії тривалістю більше 1 години протягом 5 послідовних днів (тобто загалом 5 доз= у циклі). Загальна добова доза не має перевищувати 20 мг/м², а загальна доза за цикл не має перевищувати 100 мг/м². Цикл необхі= дно повторювати кожні 4 тижні залежно від клінічної відповіді пацієнта та токсичності, що спостерігається. У випадку пропускання чергової дози лікува= ння має слід відновити якомога швидше. Даний режим дозування можна проводити в амбулаторних умовах.

Схема лікув= ання при гострій мієлоїдній лейкемії

У циклі лікування Децисан вводити у дозі 20 мг/м² поверхні тіла шляхом внутрішньовенної інфузії тривалістю понад 1 години впродовж 5 послідовних днів (тобто загалом 5 доз у циклі). Загальна добова доза не має перевищувати 20 мг/м², а загальна доза за цикл не має перевищувати 100 мг/м². У випадку пропускання чергової дози лікування має бути відновлено якомога швидше. Цикл необхідно повторювати кожні 4 тижні, залежно від клінічної відповіді пацієн= та та токсичності, що спостерігається. Рекомендується проведення щонайменше 4 циклів лікування, однак, досягнення повної або часткової ремісії може потребувати більше часу. Лікування може бути продовжене доки у пацієнта спостерігається відповідь, продовжується покращення або стабільність стану, тобто у разі відсутності явного прогресування захворювання.

Якщо після 4 курсів гематологічні показники (кількість тромбоцитів або абсолютна кількість нейтрофілів) не ві= дновлюються до рівня перед лікуванням або спостерігається прогресування хвороби (збільш= ення кількості бластних клітин периферичної крові або погіршення показників блас= тних клітин кісткового мозку), пацієнт може вважатися нечутливим до лікування і = слід розглянути питання про проведення альтернативної терапії.=

Премедикація для попередження нудот= и та блювання не є рекомендованою, однак її можна застосовувати у разі необхідно= сті.

Лікування мієлосупресії та асоційованих ускладнень

Мієлосупресія та побічні ефекти, пов’язані з мієлосупресією (тромбоцитопенія, анемія, нейтропенія та фебриль= на нейтропенія) є частими як у лікованих раніше пацієнтів, так і у пацієнтів, = які не отримували лікування. Ускладнення мієлосупресії включають інфекції та кровотечу, а також стани, описані нижче:

- фебрильна нейтропенія (температура ≥ 38,5 °С, абсолютна кількість нейтрофілів <1000/мкл);<= /span>

- активна вірусна, бактеріальна або грибкова інфекція (наприклад, та, яка вимагає внутрішньовенного введення антибактеріальних засобів або системної підримувальної терапії);=

- крововиливи    (шлунково-кишкові,    урогенітальні,   легеневі    з кількістю тромбоцитів < 25000/мкл, або геморагічні ураження центральної нервової системи).

У пацієнтів, у яких розвивається мієлосупресія та асоційовані ускладнення, лікування може бути модифіковано = так, як описано нижче.

При ГМЛ

У пацієнтів, у яких розвивається мієлосупресія та асоційовані ускладнення, лікування може бути відкладене за рішенням лікаря. Відновлення лікування слід розпочинати після покращання ст= ану або стабілізації відповідним лікуванням (протиінфекційна терапія, гемотрансфузії або фактори росту). У клінічних дослідженнях приблизно одна третина пацієнтів, які отримували децитабін, потребували відтермінування лікування. Зниження дози не рекомендоване.

При МДС

П’ятиденний режим дозування

У цій клінічній ситуації для оптимізації користі лікування для пацієнта зниження дози не рекомендується; введення дози має бути відстрочене, як вказано нижче:

-&nb= sp;   модифікація режиму дозування протягом перших 3 циклів

Під час перших циклів лікування цитопенії ІІІ та IV ступеня є типовими і можуть не представляти собою прогресування МДС. Перебіг цитопені= й, які мали місце до лікування, може не покращуватися до закінчення 3 циклу.

При проведен= ні перших 3-х циклів з метою оптимізації користі для пацієнта в умовах помірної нейтропенії (абсолютна кількість нейтрофілів < 1000/мкл) слід вжиті всіх заходів для підтримання повнодозового лікування за стандартного інтервалу м= іж лікувальними циклами. Супутня протимікробна профілактика, відповідно до рекомендацій лікувального закладу, може бути застосована аж до відновлення кількості гранулоцитів вище 500/мкл. Лікарі мають також розглянути необхідн= ість раннього застосування факторів росту протягом цього часу з метою профілакти= ки або лікування інфекцій у пацієнтів з МДС.

Аналогічно, з метою оптимізації користі для пацієнта в умовах помірної тромбоцитопенії (кількість тромбоцитів < 25000/мкл) пови= нні бути вжиті всі спроби для підтримання повнодозового лікування при стандартн= ому інтервалі між лікувальними циклами з супутнім застосуванням трансфузій тромбоцитів у випадках розвитку кровотеч.

-&nb= sp;      Модифікація режиму дозування після циклу 3

Введення до= зи може бути відкладене у випадку розвитку наступних токсичних явищ, які розглядаються як такі, що можуть бути пов’язані з лікуванням:

-&nb= sp;        тяжкі ускладнення, асоційовані з мієлосупресією (інфекції, які не усуваються на тлі адекватного протиінфекційного лікування, кровотечі, що не зупиняються при адекватному лікуванні);

-&nb= sp;        тривала мієлосупресія, яка визначає= ться як гіпоцелюлярний кістковий мозок (насиченість клітинами 5 % або менше), у = разі відсутності доказів прогресування хвороби протягом 6 та більше тижнів після початку курсу терапії.

Якщо для відновлення (абсолютна кількість нейтрофілів > 1000/мкл, вміст тромбоцитів
> 50000/мкл) потрібно більше 8 тижнів, то лікування препаратом слід прип= инити і протягом             7 днів після закінчення 8-го тижня необхідно пр= овести обстеження хворого (шляхом аспірації кісткового мозку) для виявлення прогресування захворювання. Для пацієнтів, які отримали принаймні 6 циклів лікування і у них зберігається сприятливий клінічний вплив, у разі відсутності прогресування, на розсуд лік= аря, допускається відклада= ння чергового циклу більше ніж на 8 тижнів.

Триденний р= ежим дозування

-&nb= sp;   модифікація режиму дозування протягом перших 3 циклів

Під час перших циклів лікування цитопенії 3 та 4 ступ= еня є типовими і можуть не являти собою прогресування МДС. Перебіг цитопеній, я= кі мали місце до лікування, може не покращуватися аж до закінчення циклу 3.

При проведен= ні перших 3-х циклів з метою оптимізації користі для пацієнта в умовах помірної нейтропенії (абсолютна кількість нейтрофілів < 1000/мкл) слід вжити всіх заходів для підтримання повнодозового лікування при стандартному інтервалі = між лікувальними циклами. Супутня протимікробна профілактика, відповідно до рекомендацій лікувального закладу, може бути застосована аж до відновлення кількості гранулоцитів вище 500/мкл. Лікарі мають також розглянути необхідн= ість раннього застосування факторів росту протягом цього часу з метою профілакти= ки або лікування інфекцій у пацієнтів з МДС.

Аналогічно, з метою оптимізації користі для пацієнта в умовах помірної тромбоцитопенії (кількість тромбоцитів < 25000/мкл) слід= вжити всіх заходів для підтримання повнодозового лікування при стандартному інтер= валі між лікувальними циклами з супутнім застосуванням трансфузій тромбоцитів у випадках розвитку кровотеч.

-&nb= sp;      Модифікація режиму дозування після циклу 3

Якщо для відновлення гематологічних показників (абсолютна кількість нейтрофілів (АКН)
> 1000/мкл, тромбоцити > 50000/мкл) після попереднього циклу застосув= ання Децисану вимагається більше 6 тижнів, а персистуюча цитопенія пов’язана із застосуванням препарату, то початок наступного циклу слід відкласти і дозу = зменшити за алгоритмом, наведеним нижче. Будь-яке зниження дози має зберігатися до к= інця хіміотерапії, не повинно бути повторного підвищення дози.=

-           &n= bsp;        Якщо для відновлення необхідно більше 6 тижнів, але менше 8 тижнів, то початок наступного циклу слід відкласти на термін до 2-х тижнів, а дозу в наступному циклі зменшити до 11 мг/м² кожні 8 годин (33 мг/м² на добу; 99 мг/м² на ц= икл) аж до повторного початку терапії.

-           &n= bsp;        Якщо для відновлення необхідно більше 8 тижнів,= але менше 10 тижнів, то початок наступного циклу слід відкласти ще максимум на 2 тижні, а дозу в наступному циклі зменшити до 11 мг/м² кожні 8 го= дин (33 мг/м² на добу, 99 мг/м² на цикл) аж до повторного початку терапії. У подальших циклах дозу підтримувати залежно від клінічних показань.

-           &n= bsp;        Якщо для відновлення необхідно більше 10 тижнів= , то застосування препарату слід припинити і протягом 7 днів після закінчення 10= -го тижня проводити обстеження пацієнт= а (за допомогою аспіратів кісткового мозку) для виявлення прогресування захворюва= ння. Якщо хворий отримав принаймні 6 циклів лікування і у нього зберігається сприятливий клінічний вплив лікування, то у разі відсутності прогресування,= на розсуд лікаря, допускається відстрочення чергового циклу більш ніж на 10 тижнів.

Пацієнти з печінковою недостатністю.

Дослідження з участю пацієнтів з печінковою недостатністю не проводили. Необхідність корекції дози для пацієнтів з печінковою недостатністю не встановлена. Якщо функція печінки погіршується, за пацієнтами слід ретельно наглядати.

Пацієнти з нирковою недостатністю.<= /i>

Застосування Децисану пацієнтам з тяжкою нирковою недостатністю не вивчали. Необхідність корекції дози для пацієнтів з порушеннями функцій нирок не оцінювали.=

Приготування розчину.

Порошок в асептичних умовах розчиняти у 10 мл= розчинника для Дицисану. Після розчинення           <= /span> 1 мл містить 5 мг децитабіну при рН 6,7-= 7,3. Одразу після розчинення відновлений розчин слід розвести інфузійними розчинами (9 мг/мл (0,9 %) розчином натрію хлориду, 5 % розчином глюкози для ін’єкцій, а= бо розчином лактату Рінгера) до кінцевої концентрації 0,1-1 мг/мл. =

Якщо розчин не був використаний протягом 15 хвилин після відновлення, розведений розчин слід готувати з використанням х= олодних (2-8 °С) інфузійних розчинів та зберігати у холодильнику (при температурі 2= -8 °С) упродовж не більше 7 годин.

Слід керуватися рекомендаціями щодо часу зберігання розчину та забезпечувати приготування розчину в асептичних умова= х.

&nbs= p;

Діти.

Безпека та ефективність застосування препарату дітям не встановлені, то= му препарат не рекомендується застосовувати даній категорії пацієнтів.

Передозування.

Прямого досвіду передозування людини немає, специфічн= ого антидоту при передозуванні не існує. Однак дані клінічних досліджень та опублікованої літератури описують посилення мієлосупресії, включаючи відстр= очену нейтропенію та тромбоцитопенію при введенні високих доз. Імовірно, що токсичність проявлятиметься як загострення побічних реакцій, переважно мієлосупресії. Терапія при передоз= уванні повинна бути підтримуючою.

=

Побічні реакції.

Профіль безпеки.=

Найчастішими побіч= ними реакціями, про які повідомляли протягом лікування децитабіном (≥ 35 %), є пірексія, анемія та тромбоцитопенія.=

Найчастішими побіч= ними реакціями 3-4 ступеня тяжкості (≥ 20 %) були пневмонія, тромбоцитопен= ія, нейтропенія, фебрильна нейтропенія та анемія.

У ході клінічних досліджень у 30 % пацієнтів, які отримували децитабін, та у 25 % пацієнтів у групі порівняння були побічні реакції з летальним наслідком, які виникали у= продовж лікування або протягом 30 днів після отримання останньої дози препарату.

У групі децитабіну спостерігалася вища частота переривання лікування через виникнення побічних реакцій у жінок (43 %) порівняно з чоловіками (32 %).

Резюме побічних реакцій у вигляді таблиці.

Небажані реакції узагальнені нижче в табли= ці 2 та класифіковані таким чином: дуже часто                        (≥ 1/10), ча= сто (≥ 1/100, < 1/10), нечасто ( ≥ 1/1000, < 1= /100), рідко (≥ 1/10 000, < 1/1000), дуже рідко (˂ 1/10 000). <= /o:p>

Таблиця 2

Побічні реакції, виявлені при застосуванні децитабіну

Системи о= рганів

Частота

(всі ступ= ені)

Побічна реакція

Частота

Всі ступе= ні^a

(%)<= /o:p>

Ступені 3= -4^a (%)

Інфекції = та інвазії

Дуже часто

пневмонія*

20

17

інфекції сечовивідних шляхів*

10

4

інші інфе= кції (вірусні, бактеріальні,
грибкові)^{*, b, c}

62

35

Часто

септичний шок*

3

2

сепсис*

8

7

синусит

5

1

З боку системи крові та лімфатичної системи

Дуже часто

фебрильна нейтропенія*

29

27

нейтропенія*

32

30

тромбоцитопенія ^d*

35

33

анемія

33

20

лейкопенія

14

12

Часто=

панцитопенія*

1

1

З боку імунної системи

Часто

гіперчутл= ивість, включаючи анафілактичу реакціюе

4

<1

З боку нервової системи

Дуже часто

головний біль

20

1

З боку дихальної системи

Дуже часто

носова кровотеча

15

2

&nbs= p;

З боку травної системи

Дуже часто

діарея

31

2

блювання

19

1

нудота

38

1

стоматит

10

2

З боку шк= іри та підшкірних тканин

Нечасто

гострий фебрильний нейтрофільний дерматоз (синдром Світа)

<1

<1

Загальні розлади та порушення у місці введення

Дуже часто

пірексія

40

6

^a Загальна термінологія критеріїв для ступенів небажа= них проявів Національного інституту злоякісних захворювань США.

^b За винятком пневмонії, інфекцій сечовивідних шляхів, сепсису, септичного шоку та синуситу.

^с Найчастішими «іншими інфекціями» були герпес ротової порожнини, кандидоз ротової порожнини, фарингіт, інфекції верхніх дихальн= их шляхів, целюліт, бронхіт, назофарингіт.

^d Включаючи кровотечу, асоційовану з тромбоцитопенією= , у тому числі з летальним наслідком.

^eВключаючи гіперчутливість, гіперчутливість до діючої речовини, анафілактичну реакцію, анафілактичний шок, анафілактоїдну реакц= ію, анафілактоїдний шок.

* Включаючи побічні реакції з летальним наслідком.

Опис вибірк= ових побічних реакцій

Гематологіч= ні побічні реакції

Найчастіші гематологічні небажані реакції, асоційовані з лікуванням децитабіном, про які повідомляли, включали фебрильну нейтропенію, тромбоцитопенію, нейтропенію, анемію та лейкопенію.

У пацієнтів, які отримували децитабін, повідомляли про розвиток тяжких побічних реакцій, деяких з летальним наслідком, таких як крововилив у мозок= (2 %) або шлунково-кишкова кровотеча (2 %), внаслідок тяжкої тромбоцитопенії.<= o:p>

Ведення гематологічних побічних реакцій потрібно здійснювати шляхом моніторингу кількісних показників повного аналізу крові та, у разі необхідності, раннього застосування підтримуючого лікування. Методи підтримуючого лікування включають профілактичне застосування антибіотиків та/або призначення факторів росту (зокрема гранулоцитарного колонієстимулюю= чого фактора – Г-КСФ) при нейтропенії і гемотрансфузії при анемії або тромбоцито= пенії згідно з прийнятими у лікувальному закладі рекомендаціями (інформацію про ситуації, в яких застосування децитабіну потрібно відкласти, див. у розділі= «Спосіб застосування та дози»).

Інфекції та інвазії

У пацієнтів, які отримували децитабін, повідомляли про виникнення тяжких побічних реакцій, пов’язаних з інфекціями, вірогідно – з летальними наслідками, таких як септични= й шок, сепсис, пневмонія та інші інфекції (вірусні, бактеріальні та грибкові).

=

Термін придатності.<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-bidi-fon= t-style: italic'> 2 роки.

Умови зберігання.

Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 25 ºС.

Зберігати у недоступному для дітей місці.

Несумісність. Даний лікарський засіб не можна змішувати з іншими лікарськими засобами, за винятком тих, що зазначені у розділі «Спосіб застосування та доз= и».

Упаковка.

1 флакон з ліофілізатом у комплекті з 1 флаконом з розчинником по 1= 0 мл у картонній коробці.

Категорія відпуску. За рецептом. <= /span>

Виробник.

Сан Фармасьютикал Індастріз Лтд.

= ;

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

Барода Хайвей, Халол, Гуджарат, 389350, Індія.

Параметр<= sup>а	Прогнозов= ане значення	95 % дові= рчий інтервал
C_max (нг/мл)	107	88,5-129
AUC_cum (нг.год= /мл)	580	480-695
t_1/2(min)	68,2	54,2-79,6
Vd_ss (л)	116	84,1-153
CL (л/год= )	298	249-359

Побічні реакції, виявлені при застосуванні децитабіну
Системи о= рганів	Частота (всі ступ= ені)	Побічна реакція	Частота
Всі ступе= ні^a (%)<= /o:p>	Ступені 3= -4^a (%)
Інфекції = та інвазії	Дуже часто	пневмонія*	20	17
інфекції сечовивідних шляхів*	10	4
інші інфе= кції (вірусні, бактеріальні, грибкові)^{*, b, c}	62	35
Часто	септичний шок*	3	2
сепсис*	8	7
синусит	5	1
З боку системи крові та лімфатичної системи	Дуже часто	фебрильна нейтропенія*	29	27
нейтропенія*	32	30
тромбоцитопенія ^d*	35	33
анемія	33	20
лейкопенія	14	12
Часто=	панцитопенія*	1	1
З боку імунної системи	Часто	гіперчутл= ивість, включаючи анафілактичу реакціюе	4	<1
З боку нервової системи	Дуже часто	головний біль	20	1
З боку дихальної системи	Дуже часто	носова кровотеча	15	2
&nbs= p; З боку травної системи	Дуже часто	діарея	31	2
блювання	19	1
нудота	38	1
стоматит	10	2
З боку шк= іри та підшкірних тканин	Нечасто	гострий фебрильний нейтрофільний дерматоз (синдром Світа)	<1	<1
Загальні розлади та порушення у місці введення	Дуже часто	пірексія	40	6
^a Загальна термінологія критеріїв для ступенів небажа= них проявів Національного інституту злоякісних захворювань США. ^b За винятком пневмонії, інфекцій сечовивідних шляхів, сепсису, септичного шоку та синуситу. ^с Найчастішими «іншими інфекціями» були герпес ротової порожнини, кандидоз ротової порожнини, фарингіт, інфекції верхніх дихальн= их шляхів, целюліт, бронхіт, назофарингіт. ^d Включаючи кровотечу, асоційовану з тромбоцитопенією= , у тому числі з летальним наслідком. ^eВключаючи гіперчутливість, гіперчутливість до діючої речовини, анафілактичну реакцію, анафілактичний шок, анафілактоїдну реакц= ію, анафілактоїдний шок. * Включаючи побічні реакції з летальним наслідком.