ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

Реплагал

(Replagal)

Склад:<= /b>

діюча речовина: агалсидаза альфа;

1 мл концентрату для розчину = для інфузій містить 1 мг агалсидази альфа;

1 флакон зі 3,5 мл концентрату містить 3,5 мг агалсидази альфа;

допоміжні речовини: натрію фосфат однозаміщений, моногідрат; полісорбат 20; натрію хлорид; натрію гідроксид; вода для ін’єкцій.

Лікарська форма. Концентрат для розчину для інфузій.=

Основні фізико-хімічні властивості: прозорий безбарвн= ий розчин.

Фармакотера= певтична група. Препарати для лікування захворювань травного тракту і порушень обміну речовин. Ферменти.

Код АТХ A16A B03.

Фармакологі= чні властивості.=

Фармакодина= міка.

Ме= ханізм дії.

Хворо= ба Фабрі − це порушення зберігання глікосфінголіпідів, викликане недостатньою активністю лізосомального ферменту α-галактозидази А, що призводить до накопичення глоботріаозилкераміду (Gb3, або GL-= 3, також відомий як тригексозид кераміду (СТР)), глікосфінголіпідного субстрату ферменту. Агалсидаза альфа каталізує гідроліз Gb3, відколюючи термінальний залишок галактози із молекули. Показано, що лікування ферментом зменшує кумуляцію Gb3 у багатьох типах клітин, включаючи ендотеліальні та паренхіма= льні клітини. Агалсидазу альфа отримують на клітинній лінії людини для забезпече= ння людського профілю глікозилювання, що може впливати на захоплення рецепторами манозо-6-фосфату на поверхні таргетних клітин. Вибір дози 0,2 мг/кг (у вигл= яді інфузії протягом 40 хвилин) для реєстраційних клінічних досліджень був обґрунтований можливістю тимчасового забезпечення здатності рецепторів манозо-6-фосфату засвоювати агалсидазу альфа у печінці та дав змогу розподілити фермент в тканинах інших ор= ганів. Отримані дані показують, що для досягнення фармакодинамічної відповіді необхідна доза щонайменше 0,1 мг/кг.

Клінічна ефективність та безпека

Безпе= ка та ефективність Реплагалу оцінені у двох рандомізованих подвійно сліпих плацебо-контрольованих дослідженнях та відкритих розширених дослідженнях за участю загалом 40 пацієнтів із діагнозом хвороба Фабрі, встановленим за клінічними та біохімічними даними. Пацієнти отримували рекомендовану дозу 0= ,2 мг/кг. 25 пацієнтів завершили перше дослідження та увійшли до розширених досліджень. Через 6 місяців терапії у пацієнтів, пролікованих Реплагалом, б= уло відзначено значне зменшення болю порівняно із групою плацебо (р =3D 0,021) = при оцінці за валідованою шкалою виміру рівня болю. Це супроводжується значним зменшенням дози препаратів, що застосовуються при хронічному нейропатичному болю, та тривалості їх застосування. У подальших дослідженнях у педіатричних пацієнтів чоловічої статі віком від 7 років зменшення болю спостерігали чер= ез 9 та 12 місяців терапії Реплагалом порівняно із вихідними показниками до лікування. Зазначене зменшення болю тривало протягом 4 років терапії Реплаг= алом у 9 пацієнтів (віком 7–18 років).

Лікув= ання Реплагалом протягом 12–18 місяців призводило до покращення якості життя (Qo= L), що оцінювали за валідованими методиками.

Через= 6 місяців терапії Реплагалом стабілізується функція нирок порівняно із її зниженням у пацієнтів, що отримували плацебо. Біопсія нирок виявила значне зростання фракції нормальних клубочків та суттєве зменшення фракції клубочк= ів із мезангіальним        розширенням= у пацієнтів, пролікованих Реплагалом, на відміну від пацієнтів, що отримували плацебо. Репла= гал покращує функцію нирок, що за оцінкою швидкості гломерулярної фільтрації за інуліном становила 8,7 ± 3,7 мл/хв (р =3D 0,030).

Більш тривала терапія призводить до стабілізації GFR у пацієнтів чоловічої статі з вихідним значенням цього показника у нормі (≥ 90 мл/хв/1,73 м<= sup>2) та із порушеннями функції нирок від слабкого до помірного ступеня (GFR в= ід 60 до ˂ 90 мл/хв/1,73 м²), а також до уповільнення швидкості зниження функції нирок та прогресування кінцевої стадії ниркової хвороби у пацієнтів чоловічої статі з хворобою Фабрі з більш серйозними порушеннями функції нирок (GFR від 30 до ˂ 60 мл/хв/1,73 м²).

У дру= гому дослідженні 15 пацієнтів із гіпертрофією лівого шлуночка завершили 6-місячне плацебо-контрольоване дослідження та були включені до розширених досліджень= . У контрольованому дослідженні лікування Реплагалом призводило до зменшення ма= си лівого шлуночка на 11,5 г за даними вимірювання методом магнітного резонанс= у, тоді як у пацієнтів, які отримували плацебо, встановлено підвищення маси лі= вого шлуночка на 21,8 г. Крім того, у першому дослідженні за участю 25 пацієнтів введення Реплагалу викликало суттєве зменшення маси серця за період від 12 = до 18 місяців встановленої терапії (р ˂ 0,001). Реплагал також сприяв покращенню скоротливості міокарда, зменшенню середньої тривалості QRS та одночасному зменшенню товщини перегородок за даними ЕКГ. В проведених дослі= дженнях після терапії Реплагалом стан двох пацієнтів з блокадою правої ніжки пучка Гіса повернувся до норми. У подальших відкритих дослідженнях за даними ЕКГ показано значне зменшення порівняно із вихідними значеннями маси лівого шлуночка у пацієнтів із хворобою Фабрі обох статей за період 24–36 місяців лікування Реплагалом, що супроводжувалось значущим полегшенням симптомів порівняно із вихідними значеннями за показниками NYHA та CCS у пацієнтів із хворобою Фабрі із серйозною серцевою недостатністю або симптомами стенокардії.

Порів= няно із плацебо лікування Реплагалом також зменшує накопичення Gb3. Через перші 6 місяців терапії спостерігали зменшення Gb3 у середньому приблизно на 20–50 % у плазмі, сечовому осаді та у зразках біопсії печінки, нирок і серця. Пі= сля 12–18 місяців лікування зменшення становило 50–80 % у плазмі та сечовому осаді. Метаболічні ефекти також супроводжувались клінічно значущим зростанням маси тіла, потовиділенням та підвищенням енергійності. Відповідно до клінічних ефектів Реплагалу, лікування ферментом зменшувало накопичення Gb3 у багат= ьох типах тканин, включаючи гломерулярні і тубулярні епітеліальні клітини нирок, ендотеліальні клітини ниркових кап= ілярів (ендотеліальні капілярні клітини с= ерця та шкіри не досліджували) та серце= ві міоцити. У педіатричних пацієнтів з хворобою Фабрі чоловічої статі через 6 місяців терапії 0,2 мг/кг Реплагалу показник Gb3 у плазмі знижувався на 40–= 50 %, у 11 пацієнтів таке зменшення зберігалось протягом 4 років лікування.

Для пацієнтів, які добре переносять інфузії препарату можна розглянути можливіс= ть проведення лікування у домашніх умовах.

Діти

У педіатричних пацієнтів з хворобою Фабрі чоловічої статі віком ≥ 7 років самим раннім проявом залучення нирок = до перебігу захворювання може бути гіперфільтрація. Зниження підвищених понад норму значень еGFR спостерігали протягом 6 місяців від початку терапії Реплагалом. У цій підгрупі після одного року лікування 0,2 мг/кг агалсидази альфа через тиждень аномально високі значення еGFR знижуються з 143,4 ± 6,8 до 121,3 ± 5,6 мл/хв/1,73 м². Такі значення е= GFR стабільно знаходились у нормальному діапазо= ні протягом 4 років терапії 0,2 мг/кг Реплагалу, що відповідало відсутності гіперфільтрації.

У педіатричних пацієнтів чоловічої статі = віком ≥ 7 років частота серцевих скорочень була аномальною у вихідному стан= і і покращувалась після 6 місяців терапії Реплагалом у 15 хлопців. У відкритому тривалому розширеному дослідженні у 9 хлопців покращення зберігалось протяг= ом 6,5 року терапії Реплагалом у дозі 0,2 мг/кг. Серед 9 хлопців зі скоригован= ою за зростом масою лівого шлуночка (LVMI), що у вихідному стані відповідала нормі для дітей (˂ 39 г/м у хлопців), = LVMI залишалась стабільною на рівні, нижчому за поріг при гіпертрофії лівого шлуночка (LVН), протягом 6,5 року лікування. У другому дослідженні у 14 пацієнтів віком ≥ 7 років частота серцевих скорочень узгоджувалась із попередніми даними. У цьому дослідженні тільки у одного пацієнта LVН залишалась на вихідному рівні та була стабільна протягом часу спостереження.

У пац= ієнтів віком від 0 до 7 років на основі обмежених даних не виявлено специфічних проявів, пов’язаних із безпекою.

Дослідження у пацієнтів, яких перевели з агалси= дази бета на Реплагал (агалсидаза альфа)

У відкритому неконтрольованому дослідженні протягом періоду до 30 місяців лікували 100 пацієнтів (попередньо не лікованих (n=3D29) або раніше лікован= их агалсидазою бета, яких перевели на Реплагал (n=3D71)). Аналіз показав, що серйозні побічні явища виявлено у 39,4 % пацієнтів, яких перевели з терапії агалсидазою бета, порівняно із 31,0 % пацієнтів, які не отримували лікуванн= я до участі в дослідженні.

Профі= ль безпеки для пацієнтів, яких перевели з агалсидази бета на Реплагал, відпові= дав встановленому в інших клінічних спостереженнях. Реакції, пов’язані з інфузією, мали 9 пацієнтів із групи, що не отримувала терапію (31,0 %), порівняно із 27 пацієнтами, яким замінили препарат (38,0 %).

Дослідження із різним режимом дозування

У відкритому рандомізованому дослідженні не встановлено статистично значущих відмінностей змін, порівняно із вихідними значеннями, середніх величин LVMI або інших кінцевих показників (статус функції серця, функція нирок та фармакологічна активніст= ь) між групою дорослих пацієнтів, які протягом 52 тижнів отримували шляхом внутрішньовенної інфузії 0,2 мг/кг через тиждень (n=3D20), та пацієнтів, як= им застосовували 0,2 мг/кг щотижнево (n=3D19). У кожній пролікованій групі пок= азник LVMI залишався стабільним протягом періоду дослідження. Загальна оцінка серйозних побічних реакцій не показала будь-якого очевидного впливу режиму лікування на профіль серйозних побічних реакцій у різних групах.

Імуногенність

Показ= ано, що поява антитіл до агалсидази альфа не супроводжується клінічно значущим впливом на безпеку (наприклад, реакції на інфузію) або ефективність. <= /o:p>

Фармакокіне= тика.

Дорос= лим пацієнтам чоловічої статі вводили разові дози 0,007 – 0,2 мг/кг ферменту у вигляді 20–40-хвилинних внутрішньовенних інфузій, тоді як пацієнти жіночої статі отримували 0,2 мг/кг ферменту протягом 40-хвилинних інфузій. Доза ферменту суттєво не впливає на фармакокінетичні властивості. Після одноразо= вого внутрішньовенного введення 0,2 мг/кг агалсидаза альфа має двофазний профіль розподілу та виведення із кровотоку. У пацієнтів чоловічої і жіночої статі фармакокінетичні параметри відрізняються незначно. Напівперіод виведення у чоловіків становив 108 ± 17 хвилин порівняно із 89 ± 28 хвилин у жінок, а о= б’єм розподілу – близько 17 % маси тіла у пацієнтів обох статей. Кліренс, нормалізований за масою тіла, становив 2,66 та 2,10 мл/хв/кг для чоловіків і жінок відповідно. З огляду на подібність фармакокінетичних властивостей агалсидази альфа у чоловіків і жінок можна очікувати також подібності розпо= ділу у тканинах та органах у пацієнтів чоловічої і жіночої статі.

Після шести місяців лікування Реплагалом у 12 з 28 пацієнтів чоловічої статі встановлено зміни фармакокінетики, у тому числі значне підвищення кліренсу. Такі зміни пов’язані із розвитком антитіл із низьким титром до агалсидази альфа, але у цих пацієнтів був відсутній клінічно значущий вплив на ефективність та безпеку.

На підставі аналізів біопсії печінки чоловіків із хворобою Фабрі до застосуван= ня препарату та після нього встановле= но, що напівперіод виведення для тканин перевищує 24 години, а захоплення ферменту= печінкою оцінюється у 10 % від введеної= дози.

Агалс= идаза альфа є білком. Її зв’язування з білками не очікується. Вважають, що її метаболічний розпад буде відбуватись шляхом, характерним для інших білків, тобто гідролізом пептидів. Для агалсидази альфа малоймовірна схильність до лікарських взаємодій.

Ниркові порушення

Вважається, що ниркова елімін= ація агалсидази альфа відбувається із незначн= им кліренсом, оскільки за порушень функції нирок фармакокінетичні показники не змінюються.

Печінкові порушення

Оскіл= ьки вважається, що метаболізм відбувається шляхом гідролізу пептидів, малоймові= рно, що порушення функції печінки вплинуть на фармакокінетику агалсидази альфа на клінічно значущому рівні.

Діти

У дітей віком 7–18 років Реплагал, введений в дозі 0,2 мг/кг, виводився= з кровотоку швидше, ніж у дорослих. Середній кліренс Реплагалу у дітей віком = 7–11 років, у підлітків віком 12–18 років та у дорослих становив 4,2 мл/хв/кг, 3= ,1 мл/хв/кг та 2,3 мл/хв/кг відповідно. Фармакодинамічні дані підтверджують, що при дозі 0,2 мг/кг Реплагалу зниження Gb3 у підлітків та молодших дітей є більш-менш порівнянним (див. розділ «Фармакодинаміка»).

Клінічні характеристики.

Показання.<= /span>

Тривала ензимна замісна терапія пацієнтів із підтвердженим діагнозом хвороби Фабрі (дефіцит α-галактозидази).

Протипоказа= ння.

Гіп= ерчутливість до діючої речовини або до будь-якої допоміжної речовини.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Реплагал не слід застосовувати разом із хлорохіном, аміодароном, бенохіном або гентаміцином, оскільки ці субстанції мають здатність інгібувати активність внутрішньоклітинної α= -галактозидази.

Оскільки α-галактозидаза= А сама є ферментом, малоймовірно, що вона бере участь у лікарських взаємодіях= за участю цитохрому Р450. У клінічних випробуваннях встановлено, що у більшості пацієнтів сумісне введення нейропатичних препаратів (таких як карбамазепін, фенітоїн та габапентин) не супроводжується будь-якими проявами взаємодії. <= o:p>

Особливості застосування.

Відстеження

Для покращення відстеження біологічних лікарських засобів слід чітко фіксувати найменування та номер серії введеного препарату.

Ідіосинкратичні реакції, що пов’язані з інфузією<= /p>
У 13,7 % дорослих пацієнтів, = які отримували Реплагал у клінічних випробуваннях, виникали реакції підвищеної чутливості, пов’язані з інфузією. Четверо із 17 (23,5 %) педіатричних паціє= нтів віком ≥ 7 років, що були включені до клінічних досліджень, мали щонайменше одну реакцію на інфузію за період 4,5 року лікування (середня тривалість приблизно 4 роки). Троє з 8 (37,5 %) педіатричних пацієнтів віком ˂ 7 років мали щонайменше одну реакцію на інфузію за середній час спостереження 4,2 року. Найпоширенішими симптомами були лихоманка, головний біль, нудота, гіпертермія, припливи та втомлюваність. Зрідка повідомляли про серйозні реакції на інфузію; до таких належали гіпертермія, лихоманка, тахікардія, кропив’янка, нудота/блювання, ангіоневротичний набряк із закладенням горла, стридор та набряк язика. Інші симптоми, пов’язані з інфузією, можуть включати запаморочення та гіпергідроз. Аналіз серцевих про= явів показав, що реакції на інфузію можуть асоціюватись із гемодинамічним стресо= м, який спричиняє серцеві порушення у пацієнтів із раніше наявними серцевими проявами хвороби Фабрі.

Пов’язані з інфузією реакції виникали загалом протягом перших 2–4 місяців після початку лікування Реплагалом, хоча також повідомляли про пізніші терміни (через 1 рік). Ці еф= екти з часом зменшуються. Якщо виникають слабкі або помірні гострі реакції на інфузію, необхідно негайно звернутися за медичною допомогою та вжити відпов= ідних заходів. Інфузію слід тимчасово припинити (на 5–10 хвилин) до зменшення симптомів, а потім її можна поновити. Слабкі та транзиторні ефекти можуть не вимагати медичних заходів або припинення інфузії. Крім того, у разі необхідності симптоматичного лікування пероральна або внутрішньовенна премедикація антигістамінами та/або кортикостероїдами за 1–24 години до інф= узії може попередити виникнення відповідних реакцій.

Реакції підвищеної чутливості

Повідомлялось про реакції підвищеної чутливості. У разі серйозної підвищеної чутливості або анафілактичних реакцій застосування Реплагалу слід негайно припинити та розпочати відповідне лікування. Необхідно взяти до уваги чинні медичні стандарти невідкладної допомоги.

Антитіла на білок

Як й у разі застосування всіх білкових фармацевтичних препаратів, у пацієнтів можуть виникати антитіла на білок. У 24 % пацієнтів чоловічої статі, які отримували Реплагал, спостеріг= али низький титр IgG антитіл. На підставі обмежених даних можна відзначити, що = ця частка менша (7 %) у педіатричної популяції чоловічої статі. Вважають, що I= gG антитіла виникають після приблизно 3–12 місяців лікування. Після 12–54 міся= ців терапії 17 % пацієнтів, які отримували Реплагал, були все ще позитивними що= до антитіл, тоді як у 7 % розвинулась імунологічна толерантність, яка проявляє= ться у зникненні IgG антитіл з часом.

Інші 76 % пацієнтів протягом цього часу були негативними щодо антитіл. Серед педіатричних пацієнтів віком ˃ 7 років у 1 із 16 пацієнтів чоловічої статі протягом дослідження тес= т на IgG антиагалсидази альфа антитіла був позитивним. У пацієнтів цієї вікової групи (˃ 7 років ) не встановлено збільшення випадків побічних явищ. С= еред педіатричних пацієнтів віком ˂ 7 років у всіх 7 пацієнтів чоловічої ст= аті тест на IgG антиагалсидази альфа антитіла був негативним. Встановлену у клінічних випробуваннях із дуже невеликою кількістю пацієнтів присутність споріднених IgЕ антитіл не пов’язу= ють із анафілаксією.

Пацієнти із нирковими порушеннями

Тяжкі порушення функції нирок можуть обмежувати ниркову реакцію на ферментозамісну терапію через існуючі необоротні патологічні зміни. У таких випадках втрата функції нирок залишає= ться в очікуваному діапазоні природного прогресування хвороби.=

Натрій.=

Даний лікарський засіб містить 14,2 мг натрію на флакон, що еквівалентно 0,7 % від рекомендованої ВООЗ максимальної добової норми споживання натрію для дорослої людини, яка стано= вить 2 г. Слід бути обережним при застосуванні пацієнтам, які дотримуються дієти= з контрольованим вмістом натрію.

=

Застосування у період вагітності або годування груддю.=

Вагітність

Дані щодо застосування Реплагалу вагітним дуже обмежені. Дослідження на тваринах не виявили прямих або опосередкованих шкідливих впливів на вагітні= сть або розвиток ембріона/плода при введенні препарату протягом органогенезу. Необхідна обережність у разі його призначення вагітним жінкам.

Грудне вигодовува= ння

Невідомо, чи виводиться Реплагал у грудне молоко. Необхідна обережність= у разі призначення препарату жінкам,= які годують груддю.

Вплив на репродуктивну функцію

У репродуктивних дослідженнях= на самцях щурів не встановлено впливу на фертильність.

<= /u>

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Реплагал не впливає або прояв= ляє несуттєвий вплив на здатність керувати транспортними засобами або працювати= з іншою технікою.

=

Спосіб застосування та дози.=

Дози

Реплагал застосовують в дозі 0,2 мг/кг маси тіла через тиждень шляхом внутрішньовенної інфузії тривалістю 40 хвилин з використанням внутрішньовен= ної системи з повним фільтром. Не вводити інфузію Реплагалу в одній внутрішньовенній системі одночасно з іншими препаратами.<= /p>
Спосіб введення

Спосіб розведення:

1.      Розрахувати дозу = та необхідну кількість флаконів Реплагалу.

2.<= span style=3D'font:7.0pt "Times New Roman"'>      Будь-яка зміна дози повинна відбуватися тільки за вказівкою лікаря.

3.<= span style=3D'font:7.0pt "Times New Roman"'>      Розбавити необхідний об’єм концентрату Реплагалу у 100 мл 9 мг/мл (0,9 = %) розчину натрію хлориду для інфузій. При приготуванні необхідна обережність = для дотримання стерильності розчину, оскільки Реплагал не містить консервантів = або бактеріостатичних агентів; необхідно використовувати асептичне обладнання. Після розбавлення розчин слід обережно перемішати, але не струшувати. =

4.<= span style=3D'font:7.0pt "Times New Roman"'>      Оскільки консервант відсутній, після розведення рекомендується якнайшви= дше розпочинати введення (див. розділ «Умови зберігання»).

5.<= span style=3D'font:7.0pt "Times New Roman"'>      Перед уведенням розчин слід перевірити на присутність сторонніх часток = та знебарвлення.

6.      Лише для одноразо= вого застосування. Невикористаний матеріал або відходи слід утилізувати відповід= но до місцевих вимог.

Лікування Реплагалом повинно проводитись під наглядом лікаря, що має досвід поводження із пацієнтами із хворобою Фабрі або з іншими вродженими метаболічними захворюваннями.

Для пацієнтів, які добре переносять інфузійні введення, є можливим переведення на інфузії в домашніх умовах та введення препарату пацієнтом у присутності відповідальної дорослої особи або особи, яка доглядає за пацієнтом (самостійне введення). Рішення п= ро переведення пацієнта на інфузії в домашніх умовах та/або самостійне введенн= я потрібно приймати після оцінки та рекомендацій лікаря.

Перед переходом на самостійне введення лікар та/або медична сестра повинні провести відповідний інструктаж пацієнта та/або особи, яка за ним доглядає. Доза та швидкість інфузійного введення повинні залишатися постійними в домашніх умовах і не змінюватися б= ез нагляду медичного працівника. Самостійне введення препарату має здійснювати= ся під пильним контролем лікаря.

Пацієнтам, у яких під час інфузії/самостійного введення в домашніх умовах виникли небажані явища, необхідно негайно припинити інфузійне введення та звернутися до медичного працівника. Наступні інфузії, можливо, доведеться проводити в умовах медичн= ого закладу.

Пацієнти літнього віку (≥ 65 років)<= /span>

Дослідження за участю пацієнтів віком понад 65 років не проводились, і = на сьогодні для таких пацієнтів режим дозування не може бути рекомендований, оскільки безпека та ефективність досі не встановлені.

Порушення функції печінки

Дослідження за участю пацієнт= ів із печінковими порушеннями не проводились.

Порушення функції н= ирок

Для пацієнтів із нирковими по= рушеннями немає необхідності у коригуванні дози.

Тяжкі порушення функції нирок (eGFR ˂ 60 мл/хв) можуть обмежувати ниркову реакцію на ферментозамісну терапію. Щодо пацієнтів на діалізі або після трансплантації нирки доступна = лише обмежена інформація, коригування дози не рекомендується. =

=

=

=

Діти.<= /o:p>

Препарат застосовують у педіатричній практиці. Безпека та ефективність застосування препарату Репла= гал дітям віком 0–6 років не встановлені.

У клінічних дослідженнях за участю дітей (7–18 років), які отримували Реплагал у дозі 0,2 мг/кг кожні д= ва тижні, не спостерігалося жодних непередбачуваних явищ щодо безпеки.

=

Передозуван= ня.

Про випадки передозування не повідомлялося. У клінічних випробуваннях використовували дози до 0,4 мг / кг на тиждень, при цьому профіль безпеки не відрізнявся від такого при застосуванні рекомендов= аної дози 0,2 мг / кг на тиждень.

=

Побічні реакції.

Короткий опис профілю безпеки

Найпоширенішими встановленими побічними реакціями були реакції, пов’яза= ні з інфузією, що виникали у 13,7 % дорослих пацієнтів у клінічних випробуваннях. Більшість небажаних ефектів були легкими та середньої тяжкості. =

Перелік побічних реакцій

Нижче наведено перелік побічних реакцій, про які повідомлялося у 344 пацієнтів, які отримували лікування Реплагалом у клінічних випробуваннях, включаючи 21 пацієнта із анамнезом термінальної стадії ниркової хвороби, 30 педіатричних пацієнтів (віком до 18 років) та 17 пацієнтів жіночої статі. Т= акож у перелік включено побічні реакції, про які стало відомо із постмаркетингов= их спонтанних повідомлень. Інформацію представлено за класами систем органів та частотою (дуже часто ≥ 1/10; часто ≥ 1/100 до ˂ 1/10; нечасто ≥ 1/1000 до ˂ 1= /100). Побічні реакції, частота яких невідома (не можна встановити за доступними даними), стосуються постмаркетингових спонтанних повідомлень. У кожній груп= і за частотою небажані ефекти представлено у порядку зменшення серйозності. Виникнення явища тільки в одного пацієнта визначається як нечасто, враховую= чи кількість пролікованих пацієнтів. У одного пацієнта могли виникати декілька побічних реакцій.

З боку імунної системи: часто – реакції гіперчутливості; нечасто – анафілактична реакція.

З боку нервової системи: дуже часто – голо= вний біль, запаморочення, нейропатичний біль, тремор, гіпестезія, парестезія; ча= сто – дисгевзія, гіперсомнія, нечасто – паросмія.

З боку серцевої системи: дуже часто – пришвидшене серцебиття; часто= – тахікардія, фібриляція передсердя; нечасто – тахіаритмія; невідомо – ішемія міокарда, серцева недостатність, шлуночкові екстрасистоли.

З боку судинної системи: часто – припливи, гіпертензія, гіпотензія.

З боку травної системи: дуже часто – нудота, блювання, біль у животі, діарея; часто – дискомфорт у животі.

З боку шкіри та підшкірної тканини: = дуже част= о – висип; часто – кропив’янка, акне, ер= итема, свербіж, гіпергідроз; нечасто – сітчаста мармуровість (ретикулярна асфіксія= (livedo reticularis))<= span lang=3DUK style=3D'font-family:"Times New Roman",serif;mso-bidi-font-family= :"HelveticaNeueLT Std Cn"; color:windowtext;mso-ansi-language:UK'>, ангіоневротичний набряк.

З боку кістково-м’язової системи та сполучних тканин: дуже часто – артралгія, біль у кінцівках, міалгія, біль у спині; часто= – м’язово-скелетний дискомфорт, периферичний набряк, набряк суглобів; нечасто= – відчуття важкості.

Загальні порушення та реакції у місці введення: дуже часто – біль у грудях, озноб, гіпертермія, біль, астенія, втомлюваність; часто – стискан= ня у грудях, підвищена втомлюваність, відчуття жару, відчуття холоду, грипоподіб= на хвороба, нездужання, дискомфорт; нечасто – висип у місці ін’єкції.

З боку органів дихання, грудної клітки та середостіння: дуже часто – задишка, кашель, назофарингіт, фарингіт; часто – осиплість голосу, відч= уття здавленості в горлі, ринорея; нечасто – зменшення насичення (сатурації) кис= нем, надмірне утворення слизу в горлі.

З боку органів слуху: дуже часто – шум= у вухах; часто – сильний шум у вухах.

З боку органів зору: часто – підвищене= сльозовиділення; нечасто – знижений рефлекс рогівки.

Порушення метаболізму та харчування: дуже часто – периферичний набряк.

Опис окремих побі= чних реакцій

Реакції, пов’язані з інфузією, про які повідомляли під час постмаркетингових спостережень можуть включати серцеві явища, такі як серцева аритмія (фібриляція передсердя, шлуночкові екстрасистоли, тахіаритмія), ішемія міокарда та серцева недостатність, у пацієнтів із хворобою Фабрі з ураженням серця. Найчастіші реакції, пов’язан= і з інфузією, були легкими та включають озноб, гіпертермію, припливи, головний біль, нудоту, задишку, тремор та свербіж. До симптомів, пов’язаних з інфузі= єю, можуть також належати запаморочення, гіпергідроз, гіпотензія, кашель, блюва= ння та втомлюваність. Повідомляли про підвищену чутливість, включаючи анафілакс= ію.

Пацієнти із нирковою хворобою

Побічні реакції, про які повідомляли у пацієнтів із кінцевою стадією ниркової хвороби в анамнезі, бу= ли подібні таким у загальній популяції пацієнтів.

Діти

Побічні реакції, про які повідомляли у педіатричній популяції (діти та підлітки), були загалом подіб= ні таким у дорослих пацієнтів. Однак частіше виникали реакції, пов’язані з інфузією (гіпертермія, задишка, біль у грудях), та загострення болю.

Повідомлення про підозрювані побічні реакції=

Повідомлення про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їх законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутнос= ті ефективності лікарського засобу через Автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf.de= c.gov.ua.

= ;

Термін придатності. 2 роки.

Хім= ічна та фізична стабільність у процесі використання була продемонстрована дослідженнями стабільності протягом 24 годин при температурі 25 °C.

Умови зберігання.

Зберігати в оригінальній упак= овці у холодильнику (при температурі 2–8 = °C).

Зберігати у недоступному для дітей місці.

З т= очки зору мікробіології розведений препарат підлягає негайному застосуванню. Якщо препарат не був застосований негайно, строки та умови зберігання приготовле= ного препарату до його застосування є відповідальністю користувача і не можуть перевищувати 24 години при температурі від 2 до 8 ºС.

=

Упаковка.

Фла= кон об’ємом 5 мл (скло типу І) з пробкою (бутилкаучук із фторованим покриттям), алюмінієвим запобіжником та знімним ковпачком. По 1 флакону у картонній коробці.

=

Категорія відпуску. За рецептом.

=

Виробник. <= o:p>

Такеда Фармасьюті= калз Інтернешнл АГ Ірландія Бренч.

=

Місцезнаход= ження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

Блок 2 Мізіен Плаза, 50-58 Беггот Стріт Лоуер, Дублін 2, D02 HW68, Ірландія.

=

=

=

=

=

=

=

=

=

=

=

=

=

=

=

=

=

=

=

=

=

=

=

=

=

=

=

=

=

=

=

=

=

=

=

=

=

=

=

=

=

=

<= /o:p>

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

Реплагал

(Replagal)

=

Склад:

діюча речовина: агалсидаза альфа;

1 мл концентрату для розчину для інфузій містить 1 мг агалсидази альфа;

1 флакон зі 3,5 мл концентрату містить 3,5 мг агалсидази альфа;

допоміжні речовини: натрію фосфат однозаміщений, моногідрат; полісорбат 20; натрію хлорид; натрію гідроксид; вода для ін’єкцій.

Лікарська форма. <= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -ansi-language: UK'>Концентрат для розчину для інфузій.

Основні фіз= ико-хімічні властивості: прозорий безбарвний розчин.

Фармакотерапевтична група. Препарати для лікування захворювань травного тр= акту і порушень обміну речовин. Ферменти.

Код АТХ A16A B03.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Ме= ханізм дії.

Хворо= ба Фабрі − це порушення зберігання глікосфінголіпідів, викликане недостатньою активністю лізосомального ферменту α-галактозидази А, що призводить до накопичення глоботріаозилкераміду (Gb3, або GL-= 3, також відомий як тригексозид кераміду (СТР)), глікосфінголіпідного субстрату ферменту. Агалсидаза альфа каталізує гідроліз Gb3, відколюючи термінальний залишок галактози із молекули. Показано, що лікування ферментом зменшує кумуляцію Gb3 у багатьох типах клітин, включаючи ендотеліальні та паренхіма= льні клітини. Агалсидазу альфа отримують на клітинній лінії людини для забезпече= ння людського профілю глікозилювання, що може впливати на захоплення рецепторами манозо-6-фосфату на поверхні таргетних клітин. Вибір дози 0,2 мг/кг (у вигл= яді інфузії протягом 40 хвилин) для реєстраційних клінічних досліджень був обґрунтований можливістю тимчасового забезпечення здатності рецепторів манозо-6-фосфату засвоювати агалсидазу альфа у печінці та дав змогу розподілити фермент в тканинах інших ор= ганів. Отримані дані показують, що для досягнення фармакодинамічної відповіді необхідна доза щонайменше 0,1 мг/кг.

Клінічна ефективність та безпека

Безпе= ка та ефективність Реплагалу оцінені у двох рандомізованих подвійно сліпих плацебо-контрольованих дослідженнях та відкритих розширених дослідженнях за участю загалом 40 пацієнтів із діагнозом хвороба Фабрі, встановленим за клінічними та біохімічними даними. Пацієнти отримували рекомендовану дозу 0= ,2 мг/кг. 25 пацієнтів завершили перше дослідження та увійшли до розширених досліджень. Через 6 місяців терапії у пацієнтів, пролікованих Реплагалом, б= уло відзначено значне зменшення болю порівняно із групою плацебо (р =3D 0,021) = при оцінці за валідованою шкалою виміру рівня болю. Це супроводжується значним зменшенням дози препаратів, що застосовуються при хронічному нейропатичному болю, та тривалості їх застосування. У подальших дослідженнях у педіатричних пацієнтів чоловічої статі віком від 7 років зменшення болю спостерігали чер= ез 9 та 12 місяців терапії Реплагалом порівняно із вихідними показниками до лікування. Зазначене зменшення болю тривало протягом 4 років терапії Реплаг= алом у 9 пацієнтів (віком 7–18 років).

Лікув= ання Реплагалом протягом 12–18 місяців призводило до покращення якості життя (Qo= L), що оцінювали за валідованими методиками.

Через= 6 місяців терапії Реплагалом стабілізується функція нирок порівняно із її зниженням у пацієнтів, що отримували плацебо. Біопсія нирок виявила значне зростання фракції нормальних клубочків та суттєве зменшення фракції клубочк= ів із мезангіальним        розширенням= у пацієнтів, пролікованих Реплагалом, на відміну від пацієнтів, що отримували плацебо. Репла= гал покращує функцію нирок, що за оцінкою швидкості гломерулярної фільтрації за інуліном становила 8,7 ± 3,7 мл/хв (р =3D 0,030).

Більш тривала терапія призводить до стабілізації GFR у пацієнтів чоловічої статі з вихідним значенням цього показника у нормі (≥ 90 мл/хв/1,73 м<= sup>2) та із порушеннями функції нирок від слабкого до помірного ступеня (GFR в= ід 60 до ˂ 90 мл/хв/1,73 м²), а також до уповільнення швидкості зниження функції нирок та прогресування кінцевої стадії ниркової хвороби у пацієнтів чоловічої статі з хворобою Фабрі з більш серйозними порушеннями функції нирок (GFR від 30 до ˂ 60 мл/хв/1,73 м²).

У дру= гому дослідженні 15 пацієнтів із гіпертрофією лівого шлуночка завершили 6-місячне плацебо-контрольоване дослідження та були включені до розширених досліджень= . У контрольованому дослідженні лікування Реплагалом призводило до зменшення ма= си лівого шлуночка на 11,5 г за даними вимірювання методом магнітного резонанс= у, тоді як у пацієнтів, які отримували плацебо, встановлено підвищення маси лі= вого шлуночка на 21,8 г. Крім того, у першому дослідженні за участю 25 пацієнтів введення Реплагалу викликало суттєве зменшення маси серця за період від 12 = до 18 місяців встановленої терапії (р ˂ 0,001). Реплагал також сприяв покращенню скоротливості міокарда, зменшенню середньої тривалості QRS та одночасному зменшенню товщини перегородок за даними ЕКГ. В проведених дослідженнях після терапії Реплагалом стан двох пацієнтів з блокадою правої ніжки пучка Гіса пове= рнувся до норми. У подальших відкритих дослідженнях за даними ЕКГ показано значне зменшення порівняно із вихідними значеннями маси лівого шлуночка у пацієнтів із хворобою Фабрі обох стат= ей за період 24–36 місяців лікування Реплагалом, що супроводжувалось значущим полегшенням симптомів порівняно із вихідними значеннями за показниками NYHA= та CCS у пацієнтів із хворобою Фабрі із серйозною серцевою недостатністю або симптомами стенокардії.

Порів= няно із плацебо лікування Реплагалом також зменшує накопичення Gb3. Через перші 6 місяців терапії спостерігали зменшення Gb3 у середньому приблизно на 20–50 % у плазмі, сечовому осаді та у зразках б= іопсії печінки, нирок і серця. Після 12–18 мі= сяців лікування зменшення становило 50–80 % у плазмі та сечовому осаді. Метаболічні ефекти також супроводжувались клінічно значущим зростанням маси тіла, потовиділенням та підвищенням енергійності. Відповідно до клінічних ефектів Реплагалу, лікування ферментом зменшувало накопичення Gb3 у багатьох типах т= канин, включаючи гломерулярні і тубулярні епітеліальні клітини нирок, ендотеліальні клітини ниркових кап= ілярів (ендотеліальні капілярні клітини с= ерця та шкіри не досліджували) та серце= ві міоцити. У педіатричних пацієнтів з хворобою Фабрі чоловічої статі через 6 місяців терапії 0,2 мг/кг Реплагалу показник Gb3 у плазмі знижувався на 40–= 50 %, у 11 пацієнтів таке зменшення зберігалось протягом 4 років лікування.

Для пацієнтів, які добре переносять інфузії препарату можна розглянути можливіс= ть проведення лікування у домашніх умовах.

Діти

У педіатричних пацієнтів з хворобою Фабрі чоловічої статі віком ≥ 7 років самим раннім проявом залучення нирок = до перебігу захворювання може бути гіперфільтрація. Зниження підвищених понад норму значень еGFR спостерігали протягом 6 місяців від початку терапії Реплагалом. У цій підгрупі після одного року лікування 0,2 мг/кг агалсидази альфа через тиждень аномально високі значення еGFR знижуються з 143,4 ± 6,8 до 121,3 ± 5,6 мл/хв/1,73 м². Такі значення е= GFR стабільно знаходились у нормальному діапазо= ні протягом 4 років терапії 0,2 мг/кг Реплагалу, що відповідало відсутності гіперфільтрації.

У педіатричних пацієнтів чоловічої статі = віком ≥ 7 років частота серцевих скорочень була аномальною у вихідному стан= і і покращувалась після 6 місяців терапії Реплагалом у 15 хлопців. У відкритому тривалому розширеному дослідженні у 9 хлопців покращення зберігалось протяг= ом 6,5 року терапії Реплагалом у дозі 0,2 мг/кг. Серед 9 хлопців зі скоригован= ою за зростом масою лівого шлуночка (LVMI), що у вихідному стані відповідала нормі для дітей (˂ 39 г/м у хлопців), = LVMI залишалась стабільною на рівні, нижчому за поріг при гіпертрофії лівого шлуночка (LVН), протягом 6,5 року лікування. У другому дослідженні у 14 пацієнтів віком ≥ 7 років частота серцевих скорочень узгоджувалась із попередніми даними. У цьому дослідженні тільки у одного пацієнта LVН залишалась на вихідному рівні та була стабільна протягом часу спостереження.

У пацієнтів віком від 0 до 7 років на основі обмежених даних не виявлено специфічних проявів, пов’язаних із безпекою.

Дослідження у пацієнтів, яких перевели з агалси= дази бета на Реплагал (агалсидаза альфа)

У відкритому неконтрольованому дослідженні протягом періоду до 30 місяців лікували 100 пацієнтів (попередньо не лікованих (n=3D29) або раніше лікован= их агалсидазою бета, яких перевели на Реплагал (n=3D71)). Аналіз показав, що серйозні побічні явища виявлено у 39,4 % пацієнтів, яких перевели з терапії агалсидазою бета, порівняно із 31,0 % пацієнтів, які не отримували лікуванн= я до участі в дослідженні.

Профі= ль безпеки для пацієнтів, яких перевели з агалсидази бета на Реплагал, відпові= дав встановленому в інших клінічних спостереженнях. Реакції, пов’язані з інфузією, мали 9 пацієнтів із групи, що не отримувала терапію (31,0 %), порівняно із 27 пацієнтами, яким замінили препарат (38,0 %).

Дослідження із різним режимом дозування

У відкритому рандомізованому дослідженні не встановлено статистично значущих відмінностей змін, порівняно із вихідними значеннями, середніх величин LVMI або інших кінцевих показників (статус функції серця, функція нирок та фармакологічна активніст= ь) між групою дорослих пацієнтів, які протягом 52 тижнів отримували шляхом внутрішньовенної інфузії 0,2 мг/кг через тиждень (n=3D20), та пацієнтів, як= им застосовували 0,2 мг/кг щотижнево (n=3D19). У кожній пролікованій групі показник LVMI зал= ишався стабільним протягом періоду дослідження. Загальна оцінка серйозних побічних реакцій не показала будь-якого очевидного впливу режиму лікування на профіль серйозних побічних реакцій у різних групах.

Імуногенність

Показ= ано, що поява антитіл до агалсидази альфа не супроводжується клінічно значущим впливом на безпеку (наприклад, реакції на інфузію) або ефективність. <= /o:p>

Фармакокінетика.

Дорос= лим пацієнтам чоловічої статі вводили разові дози 0,007 – 0,2 мг/кг ферменту у вигляді 20–40-хвилинних внутрішньовенних інфузій, тоді як пацієнти жіночої статі отримували 0,2 мг/кг ферменту протягом 40-хвилинних інфузій. Доза ферменту суттєво не впливає на фармакокінетичні властивості. Після одноразо= вого внутрішньовенного введення 0,2 мг/кг агалсидаза альфа має двофазний профіль розподілу та виведення із кровотоку. У пацієнтів чоловічої і жіночої статі фармакокінетичні параметри відрізняються незначно. Напівперіод виведення у чоловіків становив 108 ± 17 хвилин порівняно із 89 ± 28 хвилин у жінок, а о= б’єм розподілу – близько 17 % маси тіла у пацієнтів обох статей. Кліренс, нормалізований за масою тіла, становив 2,66 та 2,10 мл/хв/кг для чоловіків і жінок відповідно. З огляду на подібність фармакокінетичних властивостей агалсидази альфа у чоловіків і жінок можна очікувати також подібності розпо= ділу у тканинах та органах у пацієнтів чоловічої і жіночої статі.

Після шести місяців лікування Реплагалом у 12 з 28 пацієнтів чоловічої статі вста= новлено зміни фармакокінетики, у тому числі значне підвищення кліренсу. Такі зміни пов’язані із розвитком антитіл із низьким титром до агалсидази альфа, але у= цих пацієнтів був відсутній клінічно значущий вплив на ефективність та безпеку.=

На підставі аналізів біопсії печінки чоловіків із хворобою Фабрі до застосуван= ня препарату та після нього встановле= но, що напівперіод виведення для тканин перевищує 24 години, а захоплення ферменту печінкою оцінюється у 10 = % від введеної дози.

Агалс= идаза альфа є білком. Її зв’язування з білками не очікується. Вважають, що її метаболічний розпад буде відбуватись шляхом, характерним для інших білків, тобто гідролізом пептидів. Для агалсидази альфа малоймовірна схильність до лікарських взаємодій.

Ниркові порушення

Вважається, що ниркова елімін= ація агалсидази альфа відбувається із незначн= им кліренсом, оскільки за порушень функції нирок фармакокінетичні показники не змінюються.

Печінкові порушення

Оскіл= ьки вважається, що метаболізм відбувається шляхом гідролізу пептидів, малоймові= рно, що порушення функції печінки вплинуть на фармакокінетику агалсидази альфа на клінічно значущому рівні.

Діти

У дітей віком 7–18 років Реплагал, введений в дозі 0,2 мг/кг, виводився= з кровотоку швидше, ніж у дорослих. Середній кліренс Реплагалу у дітей віком = 7–11 років, у підлітків віком 12–18 років та у дорослих становив 4,2 мл/хв/кг, 3= ,1 мл/хв/кг та 2,3 мл/хв/кг відповідно. Фармакодинамічні дані підтверджують, що при дозі 0,2 мг/кг Реплагалу зниження Gb3 у підлітків та молодших дітей є більш-менш порівнянним (див. розділ «Фармакодинаміка»).

Клінічні характеристики.

Показання.

Тривала ензимна замісна терапія пацієнтів із підтвердженим діагнозом хвороби Фабрі (дефіцит α-галактозидази).

Протипоказа= ння.

Гіп= ерчутливість до діючої речовини або до будь-якої допоміжної речовини.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Реплагал не слід застосовувати разом із хлорохіном, аміодароном, бенохіном або гентаміцином, оскільки ці субстанції мають здатність інгібувати активність внутрішньоклітинної α-галактозидази.

Оскільки α-галактозидаза= А сама є ферментом, малоймовірно, що вона бере участь у лікарських взаємодіях= за участю цитохрому Р450. У клінічних випробуваннях встановлено, що у більшості пацієнтів сумісне введення нейропатичних препаратів (таких як карбамазепін, фенітоїн та габапентин) не супроводжується будь-якими проявами взаємодії. <= o:p>

Особливості застосування.

Відстеження

Для покращення відстеження біологічних лікарських засобів слід чітко фіксувати найменування та номер серії введеного препарату.

Ідіосинкратичні реакції, що пов’язані з інфузією<= /p>
У 13,7 % дорослих пацієнтів, = які отримували Реплагал у клінічних випробуваннях, виникали реакції підвищеної чутливості, пов’язані з інфузією. Четверо із 17 (23,5 %) педіатричних паціє= нтів віком ≥ 7 років, що були включені до клінічних досліджень, мали щонайменше одну реакцію на інфузію за період 4,5 року лікування (середня тривалість приблизно 4 роки). Троє з 8 (37,5 %) педіатричних пацієнтів віком ˂ 7 років мали щонайменше одну реакцію на інфузію за середній час спостереження 4,2 року. Найпоширенішими симптомами були лихоманка, головний біль, нудота, гіпертермія, припливи та втомлюваність. Зрідка повідомляли про серйозні реакції на інфузію; до таких належали гіпертермія, лихоманка, тахікардія, кропив’янка, нудота/блювання, ангіоневротичний набряк із закладенням горла, стридор та набряк язика. Інші симптоми, пов’язані з інфузією, можуть включати запаморочення та гіпергідроз. Аналіз серцевих про= явів показав, що реакції на інфузію можуть асоціюватись із гемодинамічним стресо= м, який спричиняє серцеві порушення у пацієнтів із раніше наявними серцевими проявами хвороби Фабрі.

Пов’язані з інфузією реакції виникали загалом протягом перших 2–4 місяців після початку лікування Реплагалом, хоча також повідомляли про пізніші терміни (через 1 рік). Ці еф= екти з часом зменшуються. Якщо виникають слабкі або помірні гострі реакції на інфузію, необхідно негайно звернутися за медичною допомогою та вжити відповідних заходів. Інфузію слід тимчасово припинити (на 5–10 хвилин) до зменшення симптомів, а потім її можна поновити. Слабкі та транзиторні ефекти можуть не вимагати медичних заходів або припинення інфузії. Крім того, у ра= зі необхідності симптоматичного лікування пероральна або внутрішньовенна премедикація антигістамінами та/або кортикостероїдами за 1–24 години до інф= узії може попередити виникнення відповідних реакцій.

Реакції підвищеної чутливості

Повідомлялось про реакції підвищеної чутливості. У разі серйозної підвищеної чутливості або анафілактичних реакцій застосування Реплагалу слід негайно припинити та розпочати відповідне лікування. Необхідно взяти до уваги чинні медичні стандарти невідкладної допомоги.

Антитіла на білок

Як й у разі застосування всіх білкових фармацевтичних препаратів, у пацієнтів можуть виникати антитіла на білок. У 24 % пацієнтів чоловічої статі, які отримували Реплагал, спостеріг= али низький титр IgG антитіл. На підставі обмежених даних можна відзначити, що = ця частка менша (7 %) у педіатричної популяції чоловічої статі. Вважають, що I= gG антитіла виникають після приблизно 3–12 місяців лікування. Після 12–54 місяців терап= ії 17 % пацієнтів, які отримували Реплагал, були все ще позитивними щодо антит= іл, тоді як у 7 % розвинулась імунологічна толерантність, яка проявляється у зникненні IgG антитіл з часом.

Інші 76 % пацієнтів протягом цього часу були негативними щодо антитіл. Серед педіатричних пацієнтів віком ˃ 7 років у 1 із 16 пацієнтів чоловічої статі протягом дослідження тес= т на IgG антиагалсидази альфа антитіла був позитивним. У пацієнтів цієї вікової групи (˃ 7 років ) не встановлено збільшення випадків побічних явищ. С= еред педіатричних пацієнтів віком ˂ 7 років у всіх 7 пацієнтів чоловічої ст= аті тест на IgG антиагалсидази альфа антитіла був негативним. Встановлену у клінічних випробуваннях із дуже невеликою кількістю пацієнтів присутність споріднених IgЕ антитіл не пов’язу= ють із анафілаксією.

Пацієнти із нирковими порушеннями

Тяжкі порушення функції нирок можуть обмежувати ниркову реакцію на ферментозамісну терапію через існуючі необоротні патологічні зміни. У таких випадках втрата функції нирок залишає= ться в очікуваному діапазоні природного прогресування хвороби.=

Натрій.=

Даний лікарський засіб містить 14,2 мг натрію на флакон, що еквівалентно 0,7 % від рекомендованої ВООЗ максимальної добової норми споживання натрію для дорослої людини, яка стано= вить 2 г. Слід бути обережним при застосуванні пацієнтам, які дотримуються дієти= з контрольованим вмістом натрію.

=

Застосування у період вагітності або годування груддю.=

Вагітність

Дані щодо застосування Реплагалу вагітним дуже обмежені. Дослідження на тваринах не виявили прямих або опосередкованих шкідливих впливів на вагітні= сть або розвиток ембріона/плода при введенні препарату протягом органогенезу. Необхідна обережність у разі його призначення вагітним жінкам.

Грудне вигодовува= ння

Невідомо, чи виводиться Реплагал у грудне молоко. Необхідна обережність= у разі призначення препарату жінкам,= які годують груддю.

Вплив на репродуктивну функцію

У репродуктивних дослідженнях= на самцях щурів не встановлено впливу на фертильність.

<= /u>

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Реплагал не впливає або прояв= ляє несуттєвий вплив на здатність керувати транспортними засобами або працювати= з іншою технікою. <= /p>
=

Спосіб застосування та дози.=

Дози

Реплагал застосовують в дозі 0,2 мг/кг маси тіла через тиждень шляхом внутрішньовенної інфузії тривалістю 40 хвилин з використанням внутрішньовен= ної системи з повним фільтром. Не вводити інфузію Реплагалу в одній внутрішньов= енній системі одночасно з іншими препаратами.

Спосіб введення

Спосіб розведення:

1.      Розрахувати дозу = та необхідну кількість флаконів Реплагалу.

2.<= span style=3D'font:7.0pt "Times New Roman"'>      Будь-яка зміна дози повинна відбуватися тільки за вказівкою лікаря.

3.<= span style=3D'font:7.0pt "Times New Roman"'>      Розбавити необхідний об’єм концентрату Реплагалу у 100 мл 9 мг/мл (0,9 = %) розчину натрію хлориду для інфузій. При приготуванні необхідна обережність = для дотримання стерильності розчину, оскільки Реплагал не містить консервантів = або бактеріостатичних агентів; необхідно використовувати асептичне обладнання. Після розбавлення розчин слід обережно перемішати, але не струшувати. =

4.<= span style=3D'font:7.0pt "Times New Roman"'>      Оскільки консервант відсутній, після розведення рекомендується якнайшви= дше розпочинати введення (див. розділ «Умови зберігання»).

5.<= span style=3D'font:7.0pt "Times New Roman"'>      Перед уведенням розчин слід перевірити на присутність сторонніх часток = та знебарвлення.

6.      Лише для одноразо= вого застосування. Невикористаний матеріал або відходи слід утилізувати відповід= но до місцевих вимог.

Лікування Реплагалом повинно проводитись під наглядом лікаря, що має досвід поводження із пацієнтами із хворобою Фабрі або з іншими вродженими метаболічними захворюваннями.

Для пацієнтів, які добре переносять інфузійні введення, є можливим переведення на інфузії в домашніх умовах та введення препарату пацієнтом у присутності відповідальної дорослої особи або особи, яка доглядає за пацієнтом (самостійне введення). Рішення п= ро переведення пацієнта на інфузії в домашніх умовах та/або самостійне введенн= я потрібно приймати після оцінки та рекомендацій лікаря.

Перед переходом на самостійне введення лікар та/або медична сестра повинні провести відповідний інструктаж пацієнта та/або особи, яка за ним доглядає. Доза та швидкість інфузійного введення повинні залишатися постійними в домашніх умовах і не змінюватися б= ез нагляду медичного працівника. Самостійне введення препарату має здійснювати= ся під пильним контролем лікаря.

Пацієнтам, у яких під час інфузії/самостійного введення в домашніх умовах виникли небажані явища, необхідно негайно припинити інфузійне введення та звернутися до медичного працівника. Наступні інфузії, можливо, доведеться проводити в умовах медичн= ого закладу.

Пацієнти літнього віку (≥ 65 років)<= /span>

Дослідження за участю пацієнтів віком понад 65 років не проводились, і = на сьогодні для таких пацієнтів режим дозування не може бути рекомендований, о= скільки безпека та ефективність досі не встановлені.

Порушення функції печінки

Дослідження за участю пацієнт= ів із печінковими порушеннями не проводились.

Порушення функції н= ирок

Для пацієнтів із нирковими порушеннями немає необхідності у коригуванні дози.

Тяжкі порушення функції нирок (eGFR ˂ 60 мл/хв) можуть обмежувати ниркову реакцію на ферментозамісну терапію. Щодо пацієнтів на діалізі або після трансплантації нирки доступна = лише обмежена інформація, коригування дози не рекомендується. =

=

=

Діти.<= /o:p>

Препарат застосовують у педіатричній практиці. Безпека та ефективність застосування препарату Репла= гал дітям віком 0–6 років не встановлені.

У клінічних дослідженнях за участю дітей (7–18 років), які отримували Реплагал у дозі 0,2 мг/кг кожні д= ва тижні, не спостерігалося жодних непередбачуваних явищ щодо безпеки.

=

Передозування.

Про випадки передозування не повідомлялося. У клінічних випробуваннях використовували дози до 0,4 мг / кг на тиждень, при цьому профіль безпеки не відрізнявся від такого при застосуванні рекомендов= аної дози 0,2 мг / кг на тиждень.

=

Побічні реакції.

Короткий опис профілю безпеки

Найпоширенішими встановленими побічними реакціями були реакції, пов’яза= ні з інфузією, що виникали у 13,7 % дорослих пацієнтів у клінічних випробуваннях. Більшість небажаних ефектів були легкими та середньої тяжкості. =

Перелік побічних реакцій

Нижче наведено перелік побічних реакцій, про які повідомлялося у 344 пацієнтів, які отримували лікування Реплагалом у клінічних випробуваннях, включаючи 21 пацієнта із анамнезом термінальної стадії ниркової хвороби, 30 педіатричних пацієнтів (віком до 18 років) та 17 пацієнтів жіночої статі. Т= акож у перелік включено побічні реакції, про які стало відомо із постмаркетингов= их спонтанних повідомлень. Інформацію представлено за класами систем органів та частотою (дуже часто ≥ 1/10; часто ≥ 1/100 до ˂ 1/10; нечасто ≥ 1/1000 до ˂ 1= /100). Побічні реакції, частота яких невідома (не можна встановити за доступними даними), стосуються постмаркетингових спонтанних повідомлень. У кожній груп= і за частотою небажані ефекти представлено у порядку зменшення серйозності. Виникнення явища тільки в одного пацієнта визначається як нечасто, враховую= чи кількість пролікованих пацієнтів. У одного пацієнта могли виникати декілька побічних реакцій.

З боку імунної системи: часто – реакції гіперчутливості; нечасто – анафілактична реакція.

З боку нервової системи: дуже часто – голо= вний біль, запаморочення, нейропатичний біль, тремор, гіпестезія, парестезія; ча= сто – дисгевзія, гіперсомнія, нечасто – паросмія.

З боку серцевої системи: дуже часто – пришвидшене серцебиття; часто= – тахікардія, фібриляція передсердя; нечасто – тахіаритмія; невідомо – ішемія міокарда, серцева недостатність, шлуночкові екстрасистоли.

З боку судинної системи: часто – припливи, гіпертензія, гіпотензія.

З боку травної системи: дуже часто – нудота, блювання, біль у животі, діарея; часто – дискомфорт у животі.

З боку шкіри та підшкірної тканини: = дуже част= о – висип; часто – кропив’янка, акне, еритема, свербіж, гіпергідроз; нечасто – сітчаста мармуровість (ретикулярна асфіксія (live= do reticularis)), ангіоневротичний набряк.

З боку кістково-м’язової системи та сполучних тканин: дуже часто – артралгія, біль у кінцівках, міалгія, біль у спині; часто= – м’язово-скелетний дискомфорт, периферичний набряк, набряк суглобів; нечасто= – відчуття важкості.

Загальні порушення та реакції у місці введення: дуже часто – біль у грудях, озноб, гіпертермія, біль, астенія, втомлюваність; часто – стискан= ня у грудях, підвищена втомлюваність, відчуття жару, відчуття холоду, грипоподіб= на хвороба, нездужання, дискомфорт; нечасто – висип у місці ін’єкції.

З боку органів дихання, грудної клітки та середостіння: дуже часто – задишка, кашель, назофарингіт, фарингіт; часто – осиплість голосу, відч= уття здавленості в горлі, ринорея; нечасто – зменшення насичення (сатурації) кис= нем, надмірне утворення слизу в горлі.

З боку органів слуху: дуже часто – шум= у вухах; часто – сильний шум у вухах.

З боку органів зору: часто – підвищене сльозовиділення; нечасто – знижений рефлекс рогівки.

Порушення метаболізму та харчування: дуже часто – периферичний набряк.

Опис окремих побі= чних реакцій

Реакції, пов’язані з інфузією, про які повідомляли під час постмаркетингових спостережень можуть включати серцеві явища, такі як серцева аритмія (фібриляція передсердя, шлуночкові екстрасистоли, тахіаритмія), ішемія міокарда та серцева недостатність, у пацієнтів із хворобою Фабрі з ураженням серця. Найчастіші реакції, пов’язан= і з інфузією, були легкими та включають озноб, гіпертермію, припливи, головний = біль, нудоту, задишку, тремор та свербіж. До симптомів, пов’язаних з інфузією, мо= жуть також належати запаморочення, гіпергідроз, гіпотензія, кашель, блювання та втомлюваність. Повідомляли про підвищену чутливість, включаючи анафілаксію.=

Пацієнти із нирковою хворобою

Побічні реакції, про які повідомляли у пацієнтів із кінцевою стадією ниркової хвороби в анамнезі, бу= ли подібні таким у загальній популяції пацієнтів.

Діти

Побічні реакції, про які повідомляли у педіатричній популяції (діти та підлітки), були загалом подіб= ні таким у дорослих пацієнтів. Однак частіше виникали реакції, пов’язані з інфузією (гіпертермія, задишка, біль у грудях), та загострення болю.

Повідомлення про підозрювані побічні реакції=

Повідомлення про побічні реакції після реєстрац= ії лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їх законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакці= й та відсутності ефективності лікарського засобу через Автоматизовану інформацій= ну систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf.de= c.gov.ua.

= ;

Термін придатності. <= /a>2 роки.

Хім= ічна та фізична стабільність у процесі використання була продемонстрована дослідженнями стабільності протягом 24 годин при температурі 25 °C.

Умови зберігання.

Зберігати в оригінальній упак= овці у холодильнику (при температурі 2–8 = °C).

Зберігати у недоступному для дітей місці.

З т= очки зору мікробіології розведений препарат підлягає негайному застосуванню. Якщо препарат не був застосований негайно, строки та умови зберігання приготовле= ного препарату до його застосування є відповідальністю користувача і не можуть п= еревищувати 24 години при температурі від 2 до 8 ºС.

=

Упаковка.

Фла= кон об’ємом 5 мл (скло типу І) з пробкою (бутилкаучук із фторованим покриттям), алюмінієвим запобіжником та знімним ковпачком. По 1 флакону у картонній коробці.

<= /p>
Категорія відпуску. За рецептом.

<= /p>
Виробник. <= o:p>

Шайєр Фармасьютік= алз Ірландія Лімітед.

=

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

Блок 2/3 Мізіен Плаза, 50-58 Беггот Стріт Лоуер, Дубл= ін 2, D02 Y754, Ірландія

=

=