ЗАТВЕРДЖЕi= 3;О

ІНСТ&= #1056;УКЦІЯ

для медичного застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу

<= /p>

НУБЕ&= #1050;А

<= b>(NUBEQA)

Склад:

діюча речовина: даролут = 72;мід;

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить 300 мг д= ;аролутамід = 91;;

до= 087;оміжні речовини: ка= 083;ьцію гідрофосфаm= 0;, натрію кроскармелl= 6;за, лактози моногідрат, магнію стеарат, повідон К 30; пл= ;івкова оболонка: ла= 082; білий (гіпромелоз = 72; 15 cP, лактози моногідрат, макрогол 3350, титану діок = 89;ид (Е 171)).

Лікарська форма. Табл&= #1077;тки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімі = 95;ні властивостo= 0;: овальні таблетки, вкриті плівковою оболонкою, від білого д= 086; майже білог = 86; кольору з ма= 088;куванням «BAYER» з одного боку та «300» з іншого.

Фармакотер&= #1072;певтична група. За= 089;оби, що застосовуюm= 0;ься для гормональнl= 6;ї терапії. Антагоністl= 0; гормонів та = 089;поріднені засоби. Антиандрогk= 7;нні засоби. Даролутаміk= 6;.

Код АТХ L02B B06.

j= 0;армакологі= 095;ні властивостo= 0;

Фар= ;макодинамі = 82;а

Ме= 093;анізм дії. Даро&= #1083;утамід є інгібітороl= 4; андрогенноk= 5;о рецептора (А= 056;) з гнучкою полярно зам= 10;щеною структурою піразолу, який зв’язу= 08;ться з високою афінністю безпосередl= 5;ьо з доменом зв’язуваннn= 3; ліганду рецептора.=

Да= 088;олутамід конкурентнl= 6; пригнічує зв’язуваннn= 3; андрогенів, ядерну транслокацo= 0;ю АР та опосередкоk= 4;ану АР транскрипцo= 0;ю. Основний йо = 75;о метаболіт кето-даролу = 90;амід in vitro продемон= 089;трував активність, = 087;одібну до активності даролутаміk= 6;у. Лікування д = 72;ролутамідо&#= 1084; зменшує проліферацo= 0;ю клітин пухлини простати, ре= 079;ультатом чого є потужна протипухлиl= 5;на активність.

Фа= 088;макодинамі&= #1095;ні ефекти. Н= 077; спостерігаl= 3;ося подовження середнього інтервалу QTcF (тобто понад 10 мс) після пероральноk= 5;о прийому 600 мг даролутаміk= 6;у двічі на ден= 100; порівняно з = 074;ідповідним показником при застосуванl= 5;і плацебо.

Кл= 110;нічна ефективнісm= 0;ь і безпека. Ефективніс&= #1090;ь і безпека були встановленo= 0; в трьох рандомізовk= 2;них плацебо-кон = 90;рольованих багатоцентl= 8;ових дослідженнn= 3;х фази III за учас= ;тю пацієнтів з неметастат&= #1080;чним кастраційнl= 6;-резистентн&#= 1080;м раком передміхурl= 6;вої залози (нмКРРПЗ) (дослідженн= ;я ARAMIS) і метастk= 2;тичним гормон= 086;чутливим раком передміхурl= 6;вої залози (мГЧРПЗ) (дослідk= 8;ення ARANOTE та ARASENS). Усі пацієнти одночасно отримували = 72;гоніст або антагоніст = 83;ютеїнізуюч&#= 1086;го гормону рилізинг-го = 88;мону (ЛГРГ) або мали двостороннn= 2; орхіектоміn= 2;.

i= 3;еметастати= 095;ний кастраційнl= 6;-резистентн&#= 1080;й рак передміхурl= 6;вої залози (нмКРРПЗ) – лікування даролутаміk= 6;ом

Еф= 077;ктивність і безпеку за= 089;тосування даролутаміk= 6;у оцінювали в рандомізовk= 2;ному подвійно сліпому пла = 94;ебо-контрол&= #1100;ованому багатоцентl= 8;овому дослідженнo= 0; фази ІІІ (ARAMIS) у пацієнтів і = 79; неметастатl= 0;чним (за оцінкою звичайних методів КТ, сканування кісток, МРТ) к&= #1072;страційно-l= 8;езистентни= 084; раком передміхурl= 6;вої залози з час= 086;м подвоєння простатоспk= 7;цифічного антигену (ЧППСА) ≤ 10 місяців.

Па= 094;ієнти були включені в дослідженнn= 3;, якщо у них було 3 підвищення = 88;івнів простатоспk= 7;цифічного антигену (ПСА) після найнижчого рівня, взятого щонайменше = 79; 1-тижневою перервою пі = 76; час андрогенноo= 1; деприваційl= 5;ої терапії, ПСА ≥ 2 нг/мл під час скринінгу, а рівень пост = 82;астратного тестостероl= 5;у в сироватці крові < 1,7 нмоль/л.

<= span style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso-ansi-lang= uage: UK'>Пацієнти з судомами в анамнезі були допуще = 85;і до участі в дослідженнo= 0;. У групі даролутаміk= 6;у було зареєстровk= 2;но 12 пацієнтів (0,21 %), які мали судоми в анамнезі.=

Па= 094;ієнти з неконтрольl= 6;ваною гіпертензіn= 8;ю або нещодавнім (= 087;ротягом останніх 6 місяців) інс= 091;льтом, інфарктом міокарда, тя= 078;кою/нестабі= льною стенокардіn= 8;ю, шунтуванняl= 4; коронарної/ = 87;ериферично&#= 1111; артерії, зас= 090;ійною серцевою недостатніl= 9;тю III або IV класу з= 072; класифікацo= 0;єю Нью-Йоркськ = 86;ї асоціації серця були виключені з дослідженнn= 3;.

Па= 094;ієнти, які раніше отримували = 10;нгібітори андрогенноk= 5;о рецептора (АР) другого покоління, такі як ензалутаміk= 6;, апалутамід = 10; даролутаміk= 6;, або інгібітори ферменту CYP17, такі як абіратеронm= 1; ацетат, а також пацієнти, як= 110; отримували системні кортикостеl= 8;оїди в дозі, що перевищує еквівалент 10 мг преднізону на день протягом 28 днів до ранд= 086;мізації, були виключені з дослідженнn= 3;.

За= 075;алом 1509 пацієнтів були рандомізовk= 2;ні 2:1 для отримання 600 мг даролутаміk= 6;у перорально = 76;вічі на день (n =3D 955) абl= 6; плацебо (n =3D 554).

Па= 094;ієнти з наявністю = 090;азових лімфатичниm= 3; вузлів < 2 см п= 086; короткій ос= 10; нижче біфуркації аорти були в= 082;лючені в дослідженнn= 3;. Відсутністn= 0; або наявність м = 77;тастазів встановлювk= 2;ли за допомого= 02; незалежногl= 6; централізоk= 4;аного радіологічl= 5;ого оцінювання. = 058;аке оцінювання було провед = 77;но у 89 пацієнтів, у яких ретроспектl= 0;вно виявлено метастази н = 72; початку дослідженнn= 3;. Рандомізацo= 0;ю стратифікуk= 4;али за ЧППСА (≤ 6 місяців або >= ; 6 місяців) та з&#= 1072; використанl= 5;ям таргетної терапії, спрямованоo= 1; на остеокластl= 0;, на початку дослідженнn= 3; (так чи ні).

<= span style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso-ansi-lang= uage: UK'>Демографіч&= #1085;і характерисm= 0;ики пацієнтів і характерисm= 0;ики захворюванl= 5;я були збалансоваl= 5;і між групами лікування. Середній ві = 82; пацієнтів становив 74 роки (діапазон 48–95), 9&n= bsp;% пацієнтів були віком в= 110;д 85 років; 79 % пац= 10;єнтів становили представниl= 2;и євро&= #1087;еоїдної раси, 13 % були азіатсn= 0;кого походження і 3 % м = 72;ли темний колі = 88; шкіри. Більшість пацієнтів в= 10;дповідали 7 балам або вище за шкалою Гліс = 86;на на момент встановленl= 5;я діагнозу (73 %). Медіана ЧПП= СА становила 4,5 місяця. Дев’ять відсотків (9 %) пацієнтів мали попередню о = 88;хіектомію, 25 % – попередн&= #1102; простатектl= 6;мію, а 50 % – щонайме= нше одну попередню променеву терапію. Сімдесят шість відсотків (76 %) пацієнтів отримували більше одного попе = 88;еднього антигормонk= 2;льного лікування. П= 072;цієнти мали 0 балів (69 = ;%) або 1 бал (31 %) за шкалою ефективносm= 0;і Східної кооперативl= 5;ої онкологічнl= 6;ї групи (ECOG PS).

Лі= 082;ування даролутаміk= 6;ом продовжуваl= 3;ося до прогр= ;есування захворюванl= 5;я за радіолог= 10;чними даними, що оцінювалосn= 3; за допомого= 02; традиційноo= 1; візуалізац&#= 1110;ї (КТ, сканування кісток, МРТ) шляхом засл= 10;пленого централізоk= 4;аного оцінювання, неприйнятнl= 6;ї токсичностo= 0; або відмови пацієнта ві = 76; продовженнn= 3; участі в дослідженнo= 0;.

<= span style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso-ansi-lang= uage: UK'>Первинною кінцевою точкою ефективносm= 0;і було виживання без метастазів (= 042;БМ). Вторинними кінцевими точками бул = 80; загальне виживання (ЗВ), час до прогресуваl= 5;ня болю, час до початку першої цитотоксичl= 5;ої хіміотерапo= 0;ї раку передміхурl= 6;вої залози та ча= 089; до перших симптоматиm= 5;них скелетних у = 88;ажень (визначаєть = 89;я як поява будь-чого із &#= 1090;акого переліку: зовнішня променева терапія для полегшення = 89;келетних симптомів, новий симптоматиm= 5;ний патологічнl= 0;й перелом кісток, компресія спинного мозку або пов’язане з пухлиною ор = 90;опедичне хірургічне втручання).

Лі= 082;ування даролутаміk= 6;ом призвело до покращення = 42;БМ порівняно з = 074;ідповідним показником при застосуванl= 5;і плацебо (див. таблицю 1 і ри&= #1089;. 1).

По= 082;азники ВБМ були спі= 074;відносними в усіх підгрупах пацієнтів незалежно від ЧППСА, попередньоk= 5;о використанl= 5;я агентів, що впливають н = 72; кісткову тканину, або локал= 00;но-регіонал&= #1100;ного захворюванl= 5;я. Додаткові підгрупи з узгодженимl= 0; результатаl= 4;и ВБМ включал = 80; показник ПСА на початку дослідженнn= 3;, бал за шкало= 102; Глісона на момент встановленl= 5;я діагнозу, ві= 082; пацієнта, географічнl= 0;й регіон, бал за ECOG PS на початку дослідженнn= 3; расову приналежніl= 9;ть та кількіст= 00; попередніх = 82;урсів гормональнl= 6;ї терапії.

Пі= 089;ля первинного аналізу ВБМ, як тільки дослідженнn= 3; було розкрито, пацієнтам, які отримували плацебо, бул= 086; запропоновk= 2;но лікування даролутаміk= 6;ом (перехресни = 81; варіант). З 554 хворих, рандомізовk= 2;них в групу плацебо, 170 (31 %) перейшли на лікування даролутаміk= 6;ом. Аналіз ЗВ не був скоригованl= 0;й з урахуванняl= 4; впливу перехресноk= 5;о переходу.=

На момент остаточногl= 6; аналізу рез = 91;льтатом лікування даролутаміk= 6;ом було статис = 90;ично значуще покращення = 87;оказника загального виживання п = 86;рівняно з відповідниl= 4; показником при застосуванl= 5;і плаце= бо (медіана не була досягнута в жодній груп= 10;, див. таблицю 1 і рис. 2). Також = 89;постерігал&#= 1086;ся статистичнl= 6; значуще збі = 83;ьшення періоду час = 91; до прогресуваl= 5;ня болю, до початку пер = 96;ої цитотоксичl= 5;ої хіміотерапo= 0;ї та до першої симптоматиm= 5;ної скелетної події порів = 85;яно з відповідниl= 4;и показникамl= 0; при застосуванl= 5;і плацебо (див. таблицю 1).

На момент остаточногl= 6; аналізу середня три = 74;алість лікування пацієнтів, які отримув = 72;ли даролутаміk= 6;, становила 33,3 місяця (діапазон ві= 076; 0,0 до 74,0 місяця) п= ротягом комбінованl= 6;го подвійно сліпого та відкритого періоду.

Ус= 110; аналізи проводилисn= 0; у повному наборі досліджень.

=

Та= 073;лиця 1. Результати ефективносm= 0;і з досліджен = 85;я ARAMIS

Параметр ефективнос= 090;і=

Кількість (%) пацієнтів з подіями=

Мед&= #1110;ана (місяці) (95
Від&= #1085;ошення ризиків (ВР)^b<=
/sup>

(95 p‑зн= ачення

(дво= бічне)

Даролутамі= ;д
Пла&= #1094;ебо^a

(N =3D 554)=

Даролутамі= ;д
Пла&= #1094;ебо^a

(N =3D 554)=

В&= #1080;живання без метастазів^c

%)

%)

0,413

(0,341; 0,500)
< 0,000001

Загал= ;ьне виживання

%)

%)

0,685

(0,533; 0,881)
0,003048

Ч&= #1072;с до прогресува= 085;ня болю^{c, d}

%)

%)

0,647

(0,533; 0,785)
0,000008

Ч&= #1072;с до початку першої цитотоксич= 085;ої хіміотерап= 110;ї

%)

0,579

(0,444; 0,755)
0,000044

Ч&= #1072;с до першої симптомати= 095;ної скелетної п&#= 1086;дії

%)

0,484

(0,287; 0,815)
0,005294

^а В тому числo= 0; 170 пацієнтів, які перейшл = 80; на даролута = 84;ід без періоду = 079;асліплення.=

^{b Коефіцієнт
ризику < 1 щод
=
86;
даролутаміk=
6;у.}

^{c Для ВБМ і
часу до
прогресуваl=
5;ня
болю первин
=
85;ий
аналіз важа=
08;ться
остаточним
аналізом.=}

^{d Результати,
про які
повідомляв
пацієнт, згі=
076;но
з оцінкою оп=
080;тувальника
Короткий
опис болю –
Коротка
форма
опитувальнl=
0;ка.}

НД – не досягнуто.=

Ре= 079;ультатом лікування даролутаміk= 6;ом був довший період виживання без прогресуваl= 5;ня (ВБП, медіана 3= 6,8 проти 14,8 місяця, КР =3D 0,380, номінальниl= 1; p < 0,000001) і часу до прогресуваl= 5;ня ПСА (медіана 29= ,5 проти 7,2 місяц= я, ЧСС =3D 0,164, номінальниl= 1; p < 0,000001). Постійністn= 0; ефекту спостерігаl= 3;ася для всіх показників виживання (В= 041;М, ЗВ та ПСА).

Рис. 1. Криві Каплана – Ма= 108;ра виживання без метастазів (ARA= MIS)

=

Рис. 2. Криві Каплана – Ма= 108;ра загального виживання (ARAMIS)

=

Па= 094;ієнти, які отримували даролутаміk= 6; у досліджен = 85;і ARAMIS (подвійно сліпий період), продемонстl= 8;ували значно вищу підтверджеl= 5;у частоту відповіді щ = 86;до рівня ПСА (визначаєть = 89;я як зниження на ≥ 50 % від вихідного рівня) порівняно з пацієнтами, які отримували плацебо, 84,0 % проти 7,9 % (різниця =3D 76,1 %, p = < 0,000001 (номінальне значення p, лише для інформації)).

Мет&= #1072;статичний гормоночутl= 3;ивий рак передміхурl= 6;вої залози (мГЧРП= 047;) – лікува= ;ння даролутаміk= 6;ом

Еф= 077;ктивність і безпеку застосуванl= 5;я даролутаміk= 6;у оцінювали в багатоцентl= 8;овому подвійно сліпому плацебо-кон = 90;рольованом&#= 1091; дослідженнo= 0; III фази (ARANOTE) у пацієнтів з мГЧРПЗ.

Загалом 669 пацієнтів були рандом= 10;зовані 2 : 1 для отримання 600 мг даролутаміk= 6;у перорально двічі на доб= 091; (n =3D 446) або плацебо (n =3D 223). Лі= 082;ування даролутаміk= 6;ом або плацебо продовжуваl= 3;ося до прогресу = 74;ання симптомів захворюванl= 5;я, зміни протипухлиl= 5;ної терапії, неприйнятнl= 6;ї токсичностo= 0;, смерті або в= 110;дміни препарату.

На= 103;вність метастазів оцінювали з = 72; допомогою незалежногl= 6; централізоk= 4;аного радіологічl= 5;ого дослідженнn= 3;. Пацієнти з у= 088;аженням лише регіонарниm= 3; лімфатичниm= 3; вузлів (M0) були виключені з дослідженнn= 3;. Рандомізацo= 0;я була стратифікоk= 4;ана за наявніст= 02; ві= 089;церальних метастазів та попереднім використанl= 5;ям місцевої терапії.

Па= 094;ієнти, які раніше отримували інгібітори АР другого покоління, такі як ензалутаміk= 6;, апалутамід і даролутаміk= 6;, або інгібітори = 92;ерменту CYP17, такі як абіратеронm= 1; ацетат, або х&#= 1110;мієтерапію, включаючи доцетаксел, були виключ = 77;ні з дослідженнn= 3;.

Де= 084;ографічні характерисm= 0;ики пацієнтів і характерисm= 0;ики захворюванl= 5;я були збалан = 89;овані між групами лікування. Середній ві = 82; пацієнтів становив 70 років (діапазон 43–93); 4,2 % пацієнтів були віком від 85 років; 56,2 % пацієнтів становили представниl= 2;и європеоїднl= 6;ї раси; 31,2 % були азіатськогl= 6; походження; 9,7 % мали темний колі = 88; шкіри або б= ули афроамерикk= 2;нського походження; 2,8 % належали до інших груп. У більш&#= 1086;сті пацієнтів н = 72; момент встановленl= 5;я діагнозу показник за шкалою Глісона ста = 85;овив 8 балів або більше (68,3 %). На початку дослідженнn= 3; 0, 1 та 2 бали за ECOG PS мали 49,8 %; 47,2 % та 3,0&nb= sp;% пацієнтів відповідно. Було 72,5 % паціє= ;нтів із захворюванl= 5;ям de novo та 21,7 % пацієнтів і = 79; рецидивом.

На початку дослідженнn= 3; 3,8 % пацієнтів мали M1a (лише метастази в нерегіонарl= 5;і лімфатичні вузли); 77,1 % мал = 80; M1b (метастази в кістки з метастазамl= 0; в лімфатичн= 10; вузли або бе= 079; них) і 19,1 % мали M1c= (ві= 089;церальні метастази з метастазамl= 0; в лімфатичн= 10; вузли або бе= 079; них чи з метастазамl= 0; в кістки або без них). Се= редній вихідний рівень ПСА становив 21,3 мкг/л. У 70,6 % пацієнтів в = 80;значався великий об’єм пухлинного ураження, а у 2= 9,4 % пацієнтів визначався = 84;алий об’єм пухлинного ураження. Ве= 083;икий об’єм пухлинного ураження ви = 79;начався як наявніст= 00; вісцеральнl= 0;х метастазів або 4 чи більше ураження кісток, принаймні 1 метастаз, ро= 079;ташований поза межами хребта та тазових кісток. Пацієнти із судомами в анамнезі бр = 72;ли участь в дослідженнo= 0;, до групи дарол = 91;таміду було включено 1 такого пацієнта (0,2 %).

Пе= 088;винною кінцевою точкою ефективносm= 0;і було виживання без радіоло = 75;ічного прогресуваl= 5;ня (рВБП).

Вт= 086;ринними кінцевими точками бул = 80; загальне виживання (ЗВ), час до початку наступної протипухлиl= 5;ної терапії, час до розвитку кастраційнl= 6;-резистентн&#= 1086;го раку передміхурl= 6;вої залози, час до прогрес = 91;вання ПСА, рівні ПСА, що не виявляютьсn= 3;, та час до прогресуваl= 5;ня болю. Прогреl= 9;ування болю оцінювали з = 72; повідомленl= 0;ми пацієнтом результата&= #1084;и згідно з опитувальнl= 0;ком як принаймні 2-бальне погіршення від початко = 74;ого рівня або початок прийому опіоїдів короткої аб = 86; тривалої ді= 11; для зняття болю протягом ≥ 7 днів поспіль. Кінцевим терміном зб = 86;ру даних для аналізу рВБ = 55; було 7 червня 2= 024 року. Після первинного аналізу рВБ = 55;, після розкриття інформації про дослідж = 77;ння, пацієнтам, які отримували плацебо, бул= 086; запропоновk= 2;но лікування даролутаміk= 6;ом (перехресни = 81; варіант). Із 63 l= 7;ацієнтів, які все ще отримували плацебо на момент припинення первинного аналізу, 60 (95 %) перейшли н = 72; лікування даролутаміk= 6;ом. Кінцевим терміном збору даних для остаточ = 85;ого аналізу ЗВ було 10 січня 2025 року. Аналіз ЗВ не був скоригованl= 0;й з урахуванн= 03;м впливу перехресноk= 5;о переходу.=

=

Та= 073;лиця 2. Результати ефективносm= 0;і з дослідженнn= 3; ARANOTE

Параметр ефективнос= 090;і

Кількість (%) пацієнтів з подіями

Медіана (місяці) (95 % ДІ)

Відношення ризиків (ВР)^{a<=
/sup>
(95 % довірчий
інтервал [ДІ]=
)}

р-значення (односторон&#= 1085;є)^b

Д&= #1072;ролутамід<= /o:p>

(N =3D 446)

Плацебо

(N =3D 223)

Даролутамі= ;д

(N =3D 446)

Плацебо

(N =3D 223)

Виживання без про = 75;ресування захворюван= 085;я за радіолог&#= 1110;чними даними^с

128 (28,7 %)

94 (42,2= %)

А

(А, h= 0;)

25,0=

(19,0, А)=

0,541

(0,413; 0,707)

< 0,0001

За&= #1075;альне виживання^d

115 (25,8 %)

70 (31,4= %)

А

(А, h= 0;)

А

(А, h= 0;)

0,776

(0,577; 1,045)

^аКоефіцієнт ризику < 1 щод = 86; даролутаміk= 6;у.

^{b <=
/sup>На основі
стратифікоk=
4;аного
логарифмічl=
5;ого
рангового
тесту.}

^{c <=
/sup>Кінцевим
терміном
збору даних
для аналізу
рВБП було 7
червня 2024 року=
;.}

^{d <=
/sup>p-значення
для ЗВ не
досягло
попередньо
визначеногl=
6;
порогу
статистичнl=
6;ї
значущості
на момент
остаточногl=
6;
аналізу ЗВ.
Кінцевим
терміном
збору даних
було 10 січня 2025
року.}

А – &= #1079;начення не можна оці= 085;ити через цензурованo= 0; дані.

=

Рис. 3. Криві Каплана – Маєра виживання без прогрес = 91;вання захворюванl= 5;я за радіологічl= 5;ими даними; пацієнти з мГЧРП= ;З (ARANOTE)^а

=

^аПоказник рВБП через 12 місяців становив 83,1 % (95 % ДІ, від 79,5 % до 86,7 %) у групі даролутаміk= 6;у проти 74,1 % (95 % ДІ, від 68,0 % до 80,2 %) у групі плацебо. Показник рВБП через 24 місяці становив 70,3 % (95 % ДІ, від 65,7 % до 74,9 %) у групі даролутаміk= 6;у проти 52,1 % (95 % ДІ, від 44,7 % до 59,5 %) у групі плацебо. Кінцевим терміном збору даних було 7 червня 2= 024 року.

=

Рис. 4 . Криві Каплана – Маєра загального виживання; пацієнти з мГЧРП= ;З (ARANOTE)^а

=

^а Показник ЗВ через 36 місяців становив 71,4 % (95 % ДІ, від 66,8 % до 76,0 %) у групі даролутаміk= 6;у проти 64,4 % (95 % ДІ, від 57,3 % до 71,4 %) у групі плацебо. Кінцевим терміном збору даних було 10 січня 2025 року.

=

Метастk= 2;тичний гормоночутl= 3;ивий рак передміхурl= 6;вої залози (мГЧРПЗ) – лікування даролутаміk= 6;ом у комбінаці= 11; з доцетакселl= 6;м

Ефективніс&= #1090;ь і безпеку за= 089;тосування даролутаміk= 6;у в комбінаці= 11; з доцетакселl= 6;м оцінювали в багатоцентl= 8;овому подвійно сліпому пла = 94;ебо-контрол&= #1100;ованому дослідженнo= 0; III фази (ARASENS) у пацієнтів з = 084;ГЧРПЗ. Загалом= 1306 пацієнтів були рандомізовk= 2;ні 1:1 для отримання 600 мг даролутаміk= 6;у перорально = 76;вічі на день (n =3D 651) абl= 6; плацебо (n =3D 655) о&#= 1076;ночасно з 75 мг/м² доцетакселm= 1; протягом 6 циклів. Лікування д = 72;ролутамідо&#= 1084; або плацебо продовжуваl= 3;ося до прогресуваl= 5;ня симптомів захворюванl= 5;я, зміни протипухлиl= 5;ної терапії, неприйнятнl= 6;ї токсичностo= 0;, смерті або в= 080;буття пацієнта з дослідженнn= 3;.

Наявність метастазів оцінювали з = 72; допомогою незалежногl= 6; централізо&#= 1074;аного радіологічl= 5;ого оцінювання. Пацієнти з ураженням лише регіонарниm= 3; лімфатичниm= 3; вузлів (M0) були виключені з дослідженнn= 3;. Рандомі= 079;ація була стратифікоk= 4;ана за ступенем захворюванl= 5;я (лише метастази в = 085;ерегіонарн&= #1110; лімфатичні вузли (M1a), м= ;етастази в кістки з метастазамl= 0; в лімфатичн= 10; вузли або бе= 079; них (M1b) або вісцеральнo= 0; метастази з метастазамl= 0; в лімфатичн= 10; вузли або бе= 079; них, або з метастазамl= 0; в кістки або без них (M1c)) та з&#= 1072; рівнем лужної фосфатази (< k= 2;бо ≥ верхньої межі норми) на початку дослідженнn= 3;. Пацієнтів і = 79; метастазамl= 0; в мозок дозволялосn= 3; включати в досліджен = 85;я, але таких па= 094;ієнтів не було.

Демографіч&= #1085;і характерисm= 0;ики пацієнтів і = 093;арактерист&= #1080;ки захворюванl= 5;я були збалан = 89;овані між групами лікування. Середній ві = 82; становив 67 років (діапазон 41–89), 0,5= % пацієнтів були віком в= 110;д 85 років, 52 % бу&= #1083;и європеоїднl= 6;ї раси, 36 % – а= зіатського походження = 10; 4 % учасників дослідженнn= 3; мали темний колі = 88; шкіри. Більшість пацієнтів в= 10;дповідали 8 або більше балам за шкалою Гліс = 86;на на момент встановленl= 5;я діагнозу (78 %). 71 % пацієнтів мали оцінку ECO= G PS 0 балів, а 29 % – 1 бал. Було 86,1 % пацієнтів і = 79; захворюван&= #1085;ям de novo та 12,9 % пацієнтів і = 79; рецидивом. Н= 072; початку дослідженнn= 3; 3 % пацієнтів мали M1a, 79,5% мали M1b і 17,5 % мали M1c; лужна фосфатаза була < ВМН у 44,5= % пацієнтів і = 805; ВМН у 55,5 % пацієнтів; середній вихідний рівень ПСА с= 090;ановив 30,3 мкг/л і 24,2 мкг/l= 3; у групах даро = 83;утаміду та плацебо відповідно. Пацієнти із судомами в анамнезі були допущені до участі в дослідженнo= 0;, і 4 пацієнти (0,6 %) були включені в групу даролутаміk= 6; + доцетаксел.

77,0 % пацієнтів мали захворюванl= 5;я великого обсягу, а 23,0 % мали захворюванl= 5;я малого обся = 75;у. Захворюванl= 5;я великого об = 89;ягу визначалосn= 3; як наявніст= 00; вісцеральнl= 0;х метастазів або 4 чи більше уражень кісток, принаймні 1 метастаз за межі хребта та тазових кісток. Приблизно 25 % пацієнтів отримували супутнє лікування б= 10;сфосфоната&#= 1084;и або деносумабоl= 4;.=

Основною кінцевою точкою ефективносm= 0;і було загальне виживання (ЗВ). Вторинними кінцевими точками бул = 80; час до розвитку ка = 89;траційно-ре&= #1079;истентного раку передміхурl= 6;вої залози, час до прогресу = 74;ання болю, час виж&#= 1080;вання без симптомів скелетного ураження, ча= 089; до першої симптоматиm= 5;ної скелетної п = 86;дії, час до початку наступної протипухлиl= 5;ної терапії, час до погіршення фізичних симптомів, пов’язаних із захворюванl= 5;ям, або час до початку зас = 90;осування опіоїдів протягом ≥ 7 днів поспіль. Прогресуваl= 5;ня болю оцінювали з = 72; повідомленl= 0;ми пацієнтом результата&= #1084;и згідно з опитувальнl= 0;ком Короткий опис болю – Коротка форма, що бm= 1;ло визначено я = 82; принаймні 2-бальне погіршення від початко = 74;ого рівня та початок при = 81;ому опіоїдів короткої аб = 86; тривалої ді= 11; для зняття болю протягом ≥ 7 днів поспіль.

Середня тривалість лікування становила 41,0 м= ;ісяця (діапазон ві= 076; 0,1 до 56,5 місяця) у пацієнтів, які отримували даролутаміk= 6; + доцетаксел, = 110; 16,7 місяця (діапазон ві= 076; 0,3 до 55,8 місяця) у пацієнтів, які отримували плацебо + доц&#= 1077;таксел. 87,6 % і 85,5 % пацієнтів отримали повні 6 циклів доцетакселm= 1;, а 1,5 % і 2,0 % пацієнтів н = 77; отримували доцетаксел = 91; групі дарол = 91;тамід + доцетаксел і плацебо + до&= #1094;етаксел відповідно.

=

Та= 073;лиця 3. Результати ефективносm= 0;і з дослідженнn= 3; ARASENS

Парамет&#= 1088; ефективнос= 090;і

Кількіс&#= 1090;ь (%) пацієнтів k= 9; подіями

Медіана (місяці) (95 % ДІ)

Відноше&#= 1085;ня ризиків (ВР)^{b<=
/sup>
(95 % довірчий
інтервал [ДІ]=
)}

р-значен&= #1085;я (односторон&#= 1085;є)^c

Даролут&#= 1072;мід + доцетаксел = (N =3D 651)

Плацебо + доцетаксел (N= =3D 654)^а

Даролут&#= 1072;мід

+ доцетаксел (N= =3D 651)

Плацебо + доцетаксел (N= =3D 654)^а

Загальне виживання^d

229 (35,2 %)

304 (46,5 %)

НД

(НД, НД)

48,9=

(44,4; НД)

0,675

(0,568; 0,801)

< 0,0001

^аОдин пацієнт у групі плацебо був виключений = 79; усіх аналізів.

^b Коефіцієнт ризику < 1 щод = 86; даролутаміk= 6;у.

^c На основі стратифікоk= 4;аного логарифмічl= 5;ого рангового тесту.

^d Результати ЗВ були однаковими = 74; усіх підгру = 87;ах пацієнтів, включаючи ступінь захворюванl= 5;я та рівні лужної фосфатази.=

НД – не досягнуто.=

Вторинні кінцеві точки ефективносm= 0;і, за якими показано статистичнl= 6; значущу перевагу пацієнтів г = 88;упи даролутаміk= 6; + доцетаксел порівняно з пацієнтами групи плаце = 73;о + доцетаксел: час до розвитку кастраційнl= 6;-резистентн&#= 1086;го раку передміхурl= 6;вої залози (медіана НД проти 19,1 місяця; КР =3D 0,357, p <= ; 0,0001); час до першо= 111; симптоматиm= 5;ної скелетної п = 86;дії (медіана НД проти НД; КР =3D 0,71= 2, p =3D 0,0081); час до початку наступної протипухлиl= 5;ної хіміотерапo= 0;ї (медіана НД проти 25,3 місяц= ;я; КР =3D 0,388, p < 0,0001); час до прогресуваl= 5;ня болю (медіан= 072; НД проти 27,5 місяця; КР =3D 0,792, p =3D= 0,0058); час виживання без симптоматиm= 5;них скелетних подій (медіана 51,2 проти 39,7 місяц= ;я; КР =3D 0,609, p < 0,0001).

Рис. 5. Криві Каплk= 2;на – Маєра зага= 083;ьного виживання (ARASENS)a

^а ЗВ через 36 місяців становила 72,3 % (95&= nbsp;% ДІ, 68,8 %–75,8 %) у групі даролутаміk= 6; +доцетаксел = 087;роти 63,8 % (95 % ДІ, від 60,1 % до 67,6 %) у групі плацебо + до= ;цетаксел.

Частота ЗВ через 48 місяців становила 62,7 %= (95 % ДІ, 58,7 %–66,7 %) у групі даролутаміk= 6;+доцетаксел проти 50,4 % (95 % ДІ, = 46,3 %–54,6 %) у групі плацебо + до= ;цетаксел.

=

j= 0;армакокіне= 090;ика

Даролутамі&= #1076; складаєтьсn= 3; з двох діастереомk= 7;рів [(S, R)-даролута = 84;ід і (S, S)-даролут = 72;мід], які взаємопереm= 0;ворюються через основний циркулюючиl= 1; метаболіт кето-даролу = 90;амід. In vitro всі три речовини демонструюm= 0;ь однакову фа = 88;макологічн&#= 1091; активність. Даролутаміk= 6; погано розчиняєтьl= 9;я у водних розчинникаm= 3; у широкому діапазоні р = 53; і, як правило, краще розчиняєтьl= 9;я в органічни = 93; розчинникаm= 3;.

Всмоктуван&= #1085;я

Після пероральноk= 5;о прийому 600 мг (2 таблетки по 300 мг) двічі на добу пікові концентрацo= 0;ї даролутаміk= 6;у в плазмі в рівноважноl= 4;у стані становили 4,79 мг/л (коефіцієнт варіації 30,9 %) у п= ;ацієнтів з нмКРРПЗ у дослідженнo= 0; ARAMIS і 3,84 мг/л (коефіцієнт варіації 35,6 %) у пацієнтів з = 084;ГЧРПЗ у дослідженнo= 0; ARASENS. Середній час досягнення = 84;аксимально&#= 1111; концентрацo= 0;ї в плазмі становив 3–4 г&= #1086;дини. Співвідношk= 7;ння двох діастереомk= 7;рів, (S, R)-даролутаl= 4;іду до (S, S)-даролу = 90;аміду, змінилося з 1:1 у таблетці д= 086; приблизно 1:9 у плазмі на основі показника AUС0-12 у рівноважн = 86;му стані. Після &#= 1087;ероральног= о застосуванl= 5;я разом з їжею рівноважниl= 1; стан досягаєтьсn= 3; через 2–5 днів повторного прийому двічі на день.

Абсолютна біодоступнo= 0;сть після пероральноk= 5;о прийому нат = 97;е таблетки Ну = 73;ека, що містить 300 мг даролутаміk= 6;у, становить приблизно 30 % такої при внутрішньоk= 4;енній ін’єкції.=

Біодоступн&= #1110;сть даролутаміk= 6;у підвищувалk= 2;ся у 2,0–2,5 раза при прийомі з їжею. Подібн= 077; збільшення експозиції спостерігаl= 3;ося для основного м = 77;таболіту – кето-дарол= 091;таміду.

Розподіл

Уявний об’єм розподілу даролутаміk= 6;у після внутрішньоk= 4;енного введення становить 119 л, що вказує на те, що даролутаміk= 6; широко розп = 86;діляється в організмі як у внутрішньоl= 2;літинному, так і позаклітинl= 5;ому рідинному просторі.=

Даролутамі&= #1076; помірно (92 %) зв’язуєтьсn= 3; з білками плазми людини, при цьому відсу = 90;ня різниця між двома діастереомk= 7;рами. Основний метаболіт даролутаміk= 6;у кето-даролу = 90;амід значною мірою (99,8 %) зв’язуєтьсn= 3; з білками плазми.

Проходженн&= #1103; даролутаміk= 6;у через гематоенцеm= 2;алічний бар’єр клінічно не вивчалося. Проте вплив даролутаміk= 6;у на головний мозок з точк= 080; зору AUC_0-24 є дуже низьки = 84;: 4,5 % експозиці&= #1111; в плазмі після одноразовоo= 1; дози у щурів і 1,9–3,9 % після повторної дози у мишей. Це вказує на низьке прох = 86;дження даролутаміk= 6;у через інтактний г = 77;матоенцефа&#= 1083;ічний бар’єр у щурів і мише= 081; та на низьку ймовірністn= 0; того, що даролутаміk= 6; перетинає інтактний гематоенцеm= 2;алічний бар’єр у людей у клінічно значущій мірі.

Біотрансфо&= #1088;мація

Діастереом&= #1077;ри (S, R)-даролутаl= 4;ід і (S, S)-даролут = 72;мід здатні взаємопереm= 0;ворюватися за допомого= 02; метаболіту кето-даролу = 90;аміду з перевагою = (S, S)-даролутамo= 0;ду.

Після одноразовоk= 5;о пероральноk= 5;о прийому 300 мг ^1=
4C-даролутам= 110;ду у вигляді пероральноk= 5;о розчину кет = 86;-даролутамі&= #1076; є єдиним основним метаболітоl= 4; із приблизн = 86; в 2 рази вищою загальною експозицієn= 2; в плазмі порівняно з даролутаміk= 6;ом. На даролутаміk= 6; і кето-даролу = 90;амід разом припадає 87,4 % ^1=
4C-радіоакти= 074;ності в плазмі, що вказує на те, &= #1097;о всі інші метаболіти = 08; незначущим&= #1080;.

Даролутамі&= #1076; метаболізуn= 8;ться головним чи = 85;ом шляхом окислювальl= 5;ого метаболізмm= 1;, опосередко&= #1074;аного переважно CYP3A4, = 072; також шляхо = 84; прямої глюкуронізk= 2;ції, опосередкоk= 4;аної переважно UGT1A9 та UGT1A1. Крім того, було показано, що переважно ізоформи AKR1C каталізуютn= 0; відновленнn= 3; кето-даролу = 90;аміду до діастереомk= 7;рів речовини.=

Виведення

Ефективний період напіввиведk= 7;ння даролутаміk= 6;у та кето-даро= 083;утаміду у плазмі крові пацієнтів с = 90;ановить приблизно 18–20 годин. З двох діастереомk= 7;рів, що входять д= 086; складу даролутаміk= 6;у, (S, R)-даролутаl= 4;ід має коротши = 81; ефективний період напіврозпаk= 6;у – 9 годин порівняно з = (S, S)-даролутамo= 0;дом, ефективний період напіврозпаk= 6;у якого становить 22 години. Кліренс даролутаміk= 6;у після внутр= 10;шньовенног&#= 1086; введення становив 116 мл/хв (CV 39,7 %). Загалом 63,4 % да = 88;олутаміду та його метаболітіk= 4;, виводиться із сечею (приблизно 7 % у незміненомm= 1; вигляді), 32,4 % виводиться = 79; калом. Понад 95= % дози було ви= 074;едено протягом 7 днів після прийому.

Лінійність/= нелінійнісm= 0;ь

У діапазоні доз від 100 до 700 мг (після одноразовоo= 1; дози та в рівноважноl= 4;у стані) експозиція двох діастереомk= 7;рів і основного метаболіту кето-даролу = 90;аміду зростає лінійно май = 78;е залежно від дози. Зважаю= 095;и на насичене поглинання, подальшого збільшення експозиції даролутаміk= 6;у при дозі 900 мг двічі на ден= 100; не спостерігаl= 3;ося.

Особливі групи пацієнтів<= /span>

Паці&= #1108;нти літнього віку. Клінічно значущих відмінностk= 7;й у фармакокі = 85;етиці даролутаміk= 6;у не спостерігаl= 3;ося (65–95 років).

Пору&= #1096;ення функції нирок. У клінічному фармакокінk= 7;тичному дослідженнo= 0; AUC та C_max даролm= 1;таміду були в 2,5 та 1,6 раза вищими = 091; пацієнтів і = 79; тяжкою нирковою не = 76;остатністю (розрахован = 72; швидкість клубочковоo= 1; фільтрації [= 088;ШКФ] від 15 до 29 мл/хв/1,= 73 м²) порівняно з= 10; здоровими добровольцn= 3;ми.

Популяційн&= #1080;й фармакокінk= 7;тичний аналіз вказує на 1,1-, 1,3- та приблизн = 86; в 1,5 раза вищу експозицію (AUC) даролутаміk= 6;у у пацієнтів із легким, помірним та тяжким порушенням функції нирок (рШКФ від 15 до 89 мл/хв/1,= 73 м²) порівняно з пацієнтами = 79; нормальною функцією нирок.

Фармакокін&= #1077;тика даролутаміk= 6;у не вивчалас= 03; у пацієнтів із термінальнl= 6;ю стадією нир = 82;ової недостатноl= 9;ті, які перебуваютn= 0; на діалізі (р&#= 1064;КФ < 15 мл/хв/1,73 м²).<= /o:p>

Порушення функції печінки. У клінічному фармакокінk= 7;тичному дослідженнo= 0; C_max і AUC даролутам= іду були в 1,5 і 1,9 раз&= #1072; вищими у пацієнтів і = 79; помірною печінковою недостатніl= 9;тю (клас B за клас= ифікацією Чайлда – П’ю) порівняно з= 10; здоровими добровольцn= 3;ми. Немає даних щодо пацієнтів і = 79; тяжкою печі = 85;ковою недостатніl= 9;тю (клас С за класифікацo= 0;єю Чайлда – П’ю).<= o:p>

Етнічні відмінностo= 0;. Не спостерігаl= 3;ося жодних клінічно значущих відмінностk= 7;й у фармакокінk= 7;тиці даролутаміk= 6;у залежно від етнічної приналежноl= 9;ті пацієнта (па= 094;ієнти європеоїднl= 6;ї раси, пацієн= 090;и японського походження, = 087;ацієнти азіатськогl= 6;, але не японського = 87;оходження, пацієнти з т= 077;мним кольором шк= 10;ри або афроамерикk= 2;нського походження). Популяційнl= 0;й фармакокінk= 7;тичний аналіз пока = 79;ав збільшення середнього геометричнl= 6;го впливу (AUC) до 1,56 раза (90 % ДІ 1,43–1,70) у пацієнтів японського походження порів= няно з пацієнтам = 80; з інших регі= 086;нів у дослідженнn= 3;х ARAMIS і ARASENS.

h= 4;оклінічні дані з безпеки

Системна токсичністn= 0;. У дослідженнn= 3;х токсичностo= 0; повторних д = 86;з на тваринах основними висновками були зміни в репродуктиk= 4;них органах самців (зменшення маси органа = 079; атрофією передміхурl= 6;вої залози та епідидимідo= 0;в). Ці ефекти виникали пр = 80; системному впливі в діапазоні очікуваногl= 6; впливу на людину або нижчому (на основі порівняння AUC). Додаткові зміни в репр= 086;дуктивних тканинах включали мінімальне збільшення вакуолізацo= 0;ї гіпофіза, ат= 088;офію та зниження секреторноl= 9;ті насінних пухирців і молочних залоз у щурів, а тако&#= 1078; гіпосперміn= 2; яєчок, розширення сім’яних ка = 85;альців і дегенераціn= 2; у собак. Зміни в чоло= 074;ічих репродуктиk= 4;них органах в обох видів відповідалl= 0; фармакологo= 0;чній активності даролутаміk= 6;у та зникали або частков = 86; зникали після 4–8-тижн&= #1077;вого періоду відновленнn= 3;.

Ембріотокс&= #1080;чність/терk= 2;тогенність. Дослід = 78;ення токсичного впливу на пл= 110;д не проводилисn= 3;.

Репродукти&= #1074;на токсичністn= 0;. Дослід = 78;ення репродуктиk= 4;ної токсичностo= 0; не проводилисn= 0;. Однак фертильнісm= 0;ь самців, ймовірно, буде порушена з огляду на результати досліджень токсичностo= 0; повторних доз у тварин, які узгоджуютьl= 9;я з фармакологo= 0;чною активністю даролутаміk= 6;у.

Генотоксич&= #1085;ість і канцерогенl= 5;ість. Даролу = 90;амід не індукува = 74; мутації в аналізі мікробного мутагенезу (Ame= s). У високих концентрацo= 0;ях даролутаміk= 6; індукував структурні хромосомні аберації in vitro в культивоваl= 5;их лімфоцитах людини. Одна= 082; у комбінованl= 6;му мікроядернl= 6;му тесті кістк = 86;вого мозку in vivo та аналізі Comet у печінці та дванадцятиl= 7;алій кишці щура н= 077; спостерігаl= 3;ося генотоксичl= 5;ості при експозиціяm= 3;, що перевищуютn= 0; максимальнm= 1; експозицію для людини.

Пероральне введення даролутаміk= 6;у самцям трансгенниm= 3; мишей rasH2 протягом 6 місяців не в= 080;явило канцерогенl= 5;ого потенціалу = 87;ри застосуванl= 5;і в дозах до 1000 мг/кг/добу, що = перевищує клінічну експозицію (AUC) даролутаміk= 6;у в 0,9–1,3 раза та к&#= 1077;то-даролута= ;міду в 2,1–2,3 раза при застосуванl= 5;і у рекомендовk= 2;ній клінічній добовій доз= 10; 1200 мг/добу. На основі цьог = 86; дослідженнn= 3; не можна повністю виключити канцерогенl= 5;ий ризик при застосуванl= 5;і даролутаміk= 6;у.

Клінічl= 5;і характерисm= 0;ики

i= 5;оказання

Лікарський засіб Нубек = 72; показаний для лікуван = 85;я у дор= ;ослих чоловіків:=

-&nb= sp;            =    неметаl= 9;татичного кастраційнl= 6;-резистентн&#= 1086;го раку передм= 10;хурової залози (нмКРРПЗ) з наявністю вис= окого ризику мета = 89;тазування (див. розділ «Фармаколоk= 5;ічні властивостo= 0;»);

-           &n= bsp;    метастk= 2;тичного гормоночутl= 3;ивого раку передміхурl= 6;вої залози (мГЧРПЗ) – у комбінації = 79; а = 85;дрогендепр&#= 1080;ваційною терапією (див. розділ «Фармаколоk= 5;ічні властивостo= 0;»);=

-      =           метастk= 2;тичного гормоночутl= 3;ивого раку передміхурl= 6;вої залози (мГЧРПЗ) – у комбінаці= 11; з доцетакселl= 6;м та андроген = 76;еприваційн&#= 1086;ю терапією (див. розділ «Фармаколоk= 5;ічні властивостo= 0;»).

i= 5;ротипоказа= 085;ня

Підвищена чутливість до діючої речовини аб = 86; до допоміжних речовин.

Протипоказ&= #1072;ний вагітним та жінкам репродуктиk= 4;ного віку.

h= 2;заємодія з іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види вз= 072;ємодій=

Вплив інших лікарських засобів на даролутаміk= 6;

Індуктори CYP3A4 і P-gp

Даролутамі&= #1076; є субстрато = 84; CYP3A4 і P-глікопроте= 111;ну (P-gp).

Використан&= #1085;я сильних і помірних індукторів CYP3= A4 та індукторів P-gp (наприклад карбамазепo= 0;ну, фенобарбітk= 2;лу, звіробою, фе= 085;ітоїну та рифампіцинm= 1;) під час лікування даролутаміk= 6;ом не рекомендуєm= 0;ься, за винятком випадків, коли немає терапевтичl= 5;ої альтернатиk= 4;и. Слід розглянути можливість вибору альтернатиk= 4;ного супутнього лікарськогl= 6; засобу, який не індукує а= 073;о має слабкий потенціал індукувати CYP3= A4 або P-gp.

Повторний прийом рифампіцинm= 1; (600 мг), потужного індуктора CYP3A4 та P-gp, разом з одноразовоn= 2; дозою даролутаміk= 6;у (600 мг) під час їди призвод = 80;ло до зниження середньої експозиції (AUC= _0-72) на 72 % і зниження C_max даролутаміk= 6;у на 52 %.

Інгібітори CYP3A4, P-gp і BCRP

Даролутамі&= #1076; є субстрато = 84; CYP3A4, P-gp і білка резистентнl= 6;сті раку молочної залози (БРРМЗ).

У разі застосуванl= 5;я інгібіторіk= 4; CYP3A4, P-gp або БРРМЗ клінічно значущої взаємодії між препара = 90;ами не очікується. Даролутаміk= 6; можна призн = 72;чати одночасно з інгібітораl= 4;и CYP3A4, P-gp або БРРМЗ. Одночасне застосуванl= 5;я даролутаміk= 6;у з комбінованl= 0;м P-gp і потужним інгібітороl= 4; CYP3A4 збільшує експозицію даролутаміk= 6;у, що може збільшити ризик побічних реакцій на даролутаміk= 6;. Рекомендуєm= 0;ься частіше кон = 90;ролювати стан пацієн = 90;а щодо появи побічних реакцій на даролутаміk= 6; і за потреби змінювати дозу даролутаміk= 6;у.

Застосуван&= #1085;я ітраконазоl= 3;у (200 мг двічі на = 76;обу в день 1 і один раз на добу протягом наступних 7 днів), сильного інгібітора CYP3= A4, P-gp і БРРМЗ, з од= 085;оразовою дозою даролутаміk= 6;у (600 мг на день 5 разом з їжею) призвело до 1,7-кратного збільшення середньої експозиції (AUC= _0-72) і 1,4-кратного збільшення Cmax даролутаміk= 6;у.

Інгібітори UGT1A9

Даролутамі&= #1076; є субстрато = 84; UGT1A9. У разі застосуванl= 5;я інгібітора UGT1= A9 клінічно значущої взаємодії між лікарськимl= 0; засобами не очікується. Даролутаміk= 6; можна призн = 72;чати одночасно з інгібітораl= 4;и UGT1A9.

Популяційн&= #1080;й фармакокінk= 7;тичний аналіз пока = 79;ав, що одночасн = 77; застосуванl= 5;я інгібіторіk= 4; UGT1A9 з даролутаміk= 6;ом призвело до 1,2-кратного збільшення експозиції (AUC= _0-72) даролутаміk= 6;у.

Доцетаксел<= o:p>

Застосуван&= #1085;я даролутаміk= 6;у в комбінаці= 11; з доцетакселl= 6;м не призвело до клінічно значущих змін фармакокінk= 7;тики даролутаміk= 6;у у пацієнтів = 079; мГЧРПЗ (див. розділ «Фармаколоk= 5;ічні властивостo= 0;»).

Вплив даролутаміk= 6;у на інші лікарські засоби

Субстрати БРРМЗ, OATP1B1 і OATP1B3

Даролутамі&= #1076; є інгібітор = 86;м білка резистентнl= 6;сті раку молочної за = 83;ози і поліпептидo= 0;в, що транспортуn= 2;ть органічні аніони (OATP) 1B1 і 1B3.

Слід уникати одночасногl= 6; застосуванl= 5;я розувастатl= 0;ну, за винятком випадків, коли немає терапевтичl= 5;ої альтернатиk= 4;и. Слід розгля = 85;ути можливість вибору альтернатиk= 4;ного супутнього лікарськогl= 6; засобу з мен= 096;им потенціалоl= 4; інгібуваннn= 3; БРРМЗ, OATP1B1 та OATP1B3.

Застосуван&= #1085;я даролутаміk= 6;у (600 мг двічі на = 76;обу протягом 5 днів) перед одноразовиl= 4; прийомом розувастатl= 0;ну (5 мг) разом з їжею призве = 83;о до приблизн = 86; 5-кратного збільшення середньої експозиції (AUC) і C_max розувастатl= 0;ну.

Якщо це можл= ;иво, слід уникат = 80; одночасногl= 6; застосуванl= 5;я даролутаміk= 6;у з іншими субстратамl= 0; БРРМЗ. Одноч= 072;сне застосуванl= 5;я даролутаміk= 6;у може підвищити концентрацo= 0;ю інших супутніх пр = 77;паратів – субстраті = 74; БРРМЗ, OATP1B1 та OATP1B3 (т= ;аких як метотрексаm= 0;, сульфасалаk= 9;ин, флувастатиl= 5;, аторвастат&= #1080;н, пітавастатl= 0;н) у плазмі крові. Тому рекомендуєm= 0;ься спостерігаm= 0;и за станом па= 094;ієнтів щодо виникн = 77;ння побічних реакцій на застосуванl= 5;я субстратів = 41;РРМЗ, OATP1B1 та OATP1B3. Крім того, при одночасномm= 1; застосуванl= 5;і з даролутаміk= 6;ом слід дотримуватl= 0;ся відповідниm= 3; рекомендацo= 0;й, викладених = 74; інформації про ці субстрати.=

Субстрати P-gp

У разі введення субстрату P-gp не очікується = 82;лінічно значущої взаємодії між лікарсь = 82;ими засобами. Даролутаміk= 6; можна призначати одночасно з субстратамl= 0; P-gp (наприклад k= 9; дигоксином, верапамілоl= 4; або ніфедипіноl= 4;). Одночасне застосуванl= 5;я даролутаміk= 6;у разом із чутливим субстратом P-gp дабігатранm= 1; етексилатоl= 4; не призвело до підвищен = 85;я експозиції (AUC та C_max) дабігатранm= 1;.

Субстрати CYP3A4<= o:p>

Даролутамі&= #1076; є слабким індуктором CYP3= A4.

У разі введення субстрату CYP не очікується = 82;лінічно значущої взаємодії між лікарсь = 82;ими засобами. Даролутаміk= 6; можна призначати одночасно і = 79; субстратамl= 0; CYP (наприклад з варфарином, L-тироксином, омепразолоl= 4;).

Застосуван&= #1085;я даролутаміk= 6;у (600 мг двічі на = 76;обу протягом 9 днів) перед одноразовиl= 4; прийомом одноразовоo= 1; дози чутливого субстрату CYP3A4 мідазоламу (1 мг) разом із їжею призвело до зниження середньої експозиції (AUC) і С_max мідазоламу на 29 % і 32 % відповідно. = 044;аролутамід не пригнічу = 74;ав метаболізм = 86;кремих субстратів CYP = in vitro в клінічно значущих концентрацo= 0;ях.

Доцетаксел<= o:p>

Застосуван&= #1085;я даролутаміk= 6;у в комбінаці= 11; з доцетакселl= 6;м не призводило до клінічно = 079;начущих змін фармакокінk= 7;тики доцетакселm= 1; у пацієнтів = 079; мГЧРПЗ (див. розділ «Фар = 84;акологічні властивостo= 0;»).

Лікарські засоби, що подовжують інтервал QT

Оскільки а = 85;дрогендепр&#= 1080;ваційна терапія може подовжуватl= 0; інтервал QT, слід ретельно оц= 10;нити одночасне застосуванl= 5;я з лікарськимl= 0; засобами, які, як відомо, подо= 074;жують інтервал QT, або лікарськимl= 0; засобами, як= 110; можуть індукувати t= orsade de pointes. До них належать такі лікарські засоби, як ан&#= 1090;иаритмічні лікарські засоби клас = 91; IA (наприклад хінідин, дизопіраміk= 6;) або класу III (наприклад аміодарон, соталол, дофетилід, ібутилід), ме&#= 1090;адон, моксифлоксk= 2;цин та антипсихотl= 0;чні засоби (наприклад галоперидоl= 3;).

Особлиk= 4;ості застосуванl= 5;я

Порушення функції нирок

Наявні дані щодо застос = 91;вання пацієнтам і = 79; тяжкою нирковою недостатніl= 9;тю обмежені.=

Оскільки експозиція може бути збільшена, з= 072; станом таки = 93; пацієнтів слід ретельно спостерігаm= 0;и щодо виникнення побічних реакцій (див. розділ «Спосіб застосуванl= 5;я та дози» та підрозд= ;іл «Фармакокіl= 5;етика»).

Порушення функції печінки

Наявні дані щодо застос = 91;вання пацієнтам і = 79; помірним порушенням функції печінки обмежені. Не вивчалося з = 72;стосування даролутаміk= 6;у пацієнтам і = 79; тяжким порушенням функції печінки.

Оскільl= 2;и експозиція може бути збільшена, з= 072; станом пацієнтів слід ретельно спостерігаm= 0;и щодо побічн = 80;х реакцій (див. розділ «Спосіб застосуванl= 5;я та дози» та підрозд= ;іл «Фармакокіl= 5;етика»).

Нещодавнє серцево-суд = 80;нне захворюванl= 5;я

Пацієнти з клінічно значущими серцево-суд = 80;нними захворюванl= 5;ями протягом останніх 6 місяців, включаючи інсульт, інфаркт міо = 82;арда, тяжку/неста = 73;ільну стенокардіn= 2;, шунтування коронарної/ = 87;ериферично&#= 1111; артерії та симптоматиm= 5;ну застійну серцеву нед = 86;статність, були виключені з клінічних досліджень. Таким чином, безпека зас = 90;осування даролутаміk= 6;у для цих пацієнтів н = 77; встановленk= 2;.

У разі призн= ;ачення лікарськогl= 6; засобу Нубека пацієнту з клінічно значущим серцево-суд = 80;нним захворюванl= 5;ям лікувати за = 79;начене захворюванl= 5;я слід відпов= 10;дно до встановленl= 0;х рекомендацo= 0;й.

Гепатотокс&= #1080;чність

У разі виявл= ;ення відхилень показників функції печ= 10;нки, що вказує на ідіосинкраm= 0;ичне ураження пе = 95;інки, спричинене = 79;астосуванн&#= 1103;м лікарських засобів, слі= 076; остаточно припинити лікування даролутаміk= 6;ом (див. розділ «&= #1055;обічні реакції»).

Одночасне застосуванl= 5;я з іншими лікарськимl= 0; засобами<= /u>

Застосm= 1;вання сильних індукторів CYP3= A4 і P-gp під час лікування даролутаміk= 6;ом може знизит = 80; концентрацo= 0;ю даролутаміk= 6;у в плазмі крові, тому не рекомендуєm= 0;ься, за винятком випадків, коли немає терапевтичl= 5;ої альтернатиk= 4;и. Слід розгля = 85;ути можливість вибору альтернатиk= 4;ного супутнього лікарськогl= 6; засобу з мен= 096;им потенціалоl= 4; індукції CYP3A4 або P-gp (див. роз= 076;іл «Взаємодія = 79; іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»).

За станом пацієнтів слід спостерігаm= 0;и щодо виникн = 77;ння побічних реакцій при застосуванl= 5;і субстратів BCRP, OATP1B1 та OATP1B3, оскіль&= #1082;и одночасне застосуванl= 5;я з даролутам= 10;дом може підвищити концентрацo= 0;ю цих субстра = 90;ів у плазмі.

Слід уникати одночасногl= 6; застосуванl= 5;я з розуваста = 90;ином, за винятком випадків, коли немає терапевтичl= 5;ої альтернатиk= 4;и (див. розділ «&= #1042;заємодія з іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»).

Терапія депривації андрогенів може подовж = 80;ти інтервал QT

У пацієнтів з факторами ризику подовження інтервалу QT в анамнезі та = 091; пацієнтів, які одночас = 85;о отримують лікарські засоби, здат= 085;і подовжуватl= 0; інтервал QT (див. розділ «&= #1042;заємодія з іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»), лікарі повинні оцінити співвідношk= 7;ння користь/риз = 80;к, у тому числі ймовірністn= 0; torsade de pointes, перед початком те = 88;апії лікарським засобом Нубека.

Інформk= 2;ція про допоміжні речовини<= /u>

Лікарсn= 0;кий засіб Нубек = 72; містить лактозу. Пац= 110;єнтам із рідкісними спадковими = 87;орушеннями, наприклад і = 79; непереносиl= 4;істю галактози, дефіцитом лактази або порушенням всмоктуванl= 5;я глюкози-гал = 72;ктози, не слід прий= 084;ати цей лікарський засіб.

=

h= 7;астосуванн= 103; у період ваг= 110;тності або годування груддю

Цей лікарський засіб проти = 87;оказаний жінкам репродуктиk= 4;ного віку. Він не повинен застосовувk= 2;тися вагітними жінками або жінками, які годують груддю (див. розділи «По = 82;азання» та «Протипокаk= 9;ання»).

Жінки репродуктиk= 4;ного віку / контрацепцo= 0;я для чоловіків т = 72; жінок

Невідоl= 4;о, чи присутні даролутаміk= 6; або його метаболіти = 74; спермі. Якщо пацієнт жив = 77; статевим життям з жінкою репродуктиk= 4;ного віку, під час та протягом 1 тижня після завершення терапії лікарським засобом Нубека для запобіганнn= 3; вагітності слід використовm= 1;вати високоефекm= 0;ивний метод контрацепцo= 0;ї (< 1 % частоти невдач на рік).

Вагітнo= 0;сть

З огляд = 91; на механізм дії даролутаміk= 6; може завдат = 80; шкоди плоду. Доклінічні дослідженнn= 3; репродуктиk= 4;ної токсичностo= 0; не проводилисn= 0; (див. розділ «Доклінічнo= 0; дані з безпеки»).

Невідоl= 4;о, чи присутні даролутаміk= 6; або його метаболіти = 74; спермі. Якщо пацієнт жив = 77; статевим життям з вагітною жінкою, під час та протя= 075;ом 1 тижня після завершення терапії лік = 72;рським засобом Нубека слід використовm= 1;вати презерватиk= 4;. Слід уникат = 80; впливу інгібіторіk= 4; андрогенниm= 3; рецепторів на плід чере= 079; передачу сім’яної рідини вагітній жінці, оскільки це може вплинути на розвиток плода.

Годуваl= 5;ня груддю

Невідоl= 4;о, чи виділяєтьсn= 3; даролутаміk= 6; або його метаболіти = 74; грудне молоко. Дослідженнn= 3; на тваринах для оцінки виділення даролутаміk= 6;у або його метаболітіk= 4; з молоком не проводилисn= 0; (див. розділ «Доклінічнo= 0; дані з безпеки»). Не можна виключити ризик для ди= 090;ини, яка знаходитьсn= 3; на грудному вигодовуваl= 5;ні.

Фертилn= 0;ність

Немає даних про вплив даролутаміk= 6;у на фертильнісm= 0;ь людини.

Згідно = 79; дослідженнn= 3;ми на тваринах = 053;убека може погіршуватl= 0; фертильнісm= 0;ь у чоловіків = 079; репродуктиk= 4;ним потенціалоl= 4; (див. розділ «&= #1044;оклінічні дані з безпеки»).

h= 7;датність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспl= 6;ртом або іншими механізмамl= 0;

Лікарський засіб Нубек = 72; не впливає або має незначний вплив на швидкість реакції при керуванні автотранспl= 6;ртом або іншими м= 077;ханізмами.

Спосіб застосуванl= 5;я та дози

Лікування п= овинен розпочинатl= 0; та контролюваm= 0;и лікар, який м&#= 1072;є досвід лікування раку простати.=

Дозування

Рекомендов&= #1072;на доза становить 600 мг даролута = 84;іду (дві таблетк= 080; по 300 мг) двічі на добу, що ек&= #1074;івалентно загальній добовій доз= 10; 1200 мг (див. підр= 086;зділ «Фармакокіl= 5;етика»).

Застосуван&= #1085;я даролутаміk= 6;у слід продовжуваm= 0;и до прогресу = 74;ання захворюванl= 5;я або неприйнятнl= 6;ї токсичностo= 0;.

Під час лікування пацієнтів, які не були кастровані хірургічниl= 4; шляхом, слід продовжуваm= 0;и медикаментl= 6;зну кастрацію з = 72; допомогою а = 75;оніста або антагоністk= 2; ЛГРГ (аналога ГнР= 043;).

i= 2;етастатичн= 080;й гормон= 086;чутливий рак передміхурl= 6;вої залози (мГЧРПЗ) – лікування даролутаміk= 6;ом у комбінаці= 11; з доцетаксе = 83;ом

Пацієнти з мГЧРПЗ повинні розпочинатl= 0; лікування даролутаміk= 6;ом у комбінаці= 11; з доцетаксе = 83;ом (див. розділ «Фармаколоk= 5;ічні властивостo= 0;»). Перший із 6 циклів доцетакселm= 1; слід призначити протягом 6 тижнів післ= 03; початку терапії даролутаміk= 6;ом. Слід дотрим = 91;ватися рекомендацo= 0;й, наведених в інструкції для медичного застосуванl= 5;я доцетакселm= 1;. Лікування даролутаміk= 6;ом слід продов = 78;увати до прогресуваl= 5;ня захворюванl= 5;я або неприйн= 03;тної токсичностo= 0;, навіть якщо цикл застос = 91;вання доцетакселm= 1; відкладаєтn= 0;ся, перериваєтn= 0;ся або припиняєтьl= 9;я.

Пропущена доза

Пропущену дозу слід прийняти, як тільки паці= 08;нт згадає, але тільки в той же день. Паці&#= 1108;нт не повинен приймати 2 дози, щоб компенсуваm= 0;и пропущену дозу.

Зміна дозув= ання

Якщо у пацієнта спостерігаn= 8;ться токсичністn= 0; ≥ 3-го ступеня або непереносиl= 4;а побічна реа = 82;ція, пов’язана і = 79; застосуванl= 5;ям даролутаміk= 6;у (див. розділи «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я» та «Побічні реакції»), дозу не слід &#= 1079;астосувати або слід зменшити до = 79;ування до 300 мг двічі на добу до по&#= 1083;егшення симптомів. Н= 072;далі лікування можна відновити у дозі 600 мг двіч= ;і на добу. Зниж&#= 1077;ння дози до менш= 077; 300 мг двічі на добу не рекомендуєm= 0;ься, оскільки ефективнісm= 0;ь такого застосуванl= 5;я не встановленk= 2;.

Особливі групи паціє = 85;тів

Пацієнти літнього віку. Для пацієнтів літнього віку корекція до = 79;и не потрібна (див. підрозд&#= 1110;л «Фармакокіl= 5;етика»).

Порушення функції нирок. Пацієнтам із легким аб= 086; помірним порушенням функції нирок корекція дози не потрібна. Дл= 103; пацієнтів і = 79; тяжкою нирковою недостатніl= 9;тю
(ШКФ 15–29 мл/хв/1,73 l= 4;²), які не отримують гемодіаліз, рекомендовk= 2;на початкова доза становить 300 мг двічі на добу (див. розділ «Осо = 73;ливості застосуванl= 5;я» та підрозді = 83; «Фармакокі&= #1085;етика»).

Порушення функції печінки. Пацієнm= 0;ам з легким ступенем печінкової = 85;едостатнос&#= 1090;і корекція дози не потрібна. На= 103;вні дані щодо фармакокінk= 7;тики даролутаміk= 6;у при помірні = 81; печінковій недостатноl= 9;ті обмежені. Не досліджуваl= 3;ося застосуванl= 5;я даролутаміk= 6;у пацієнтам і = 79; тяжкою печінковою недостатніl= 9;тю.

Для пацієнтів і = 79; помірною та тяжкою печі = 85;ковою недостатніl= 9;тю (класи B та C за Чайлдом – П’= 102;) рекомендовk= 2;на початкова доза станов = 80;ть 300 мг двічі на добу (див. розділ «Осо = 73;ливості застосуванl= 5;я» та підрозді = 83; «Фармакокі&= #1085;етика»).

Спосіб застосуванl= 5;я

Лікарський засіб Нубек = 72; призначениl= 1; для пероральноk= 5;о застосуванl= 5;я.

Таблетки слід приймати ці = 83;ими під час їди (див. підрозд&#= 1110;л «Фармакокіl= 5;етика»).

=

h= 4;іти

Відсутній досвід застосуванl= 5;я даролутаміk= 6;у педіатричнl= 0;м пацієнтам.=

i= 5;ередозуван= 085;я

Найвища доза даролу = 90;аміду, досліджена клінічно, становила 900 мг двічі на день, що еквівалентl= 5;о загальній добовій доз= 10; 1800 мг. При цій дозі не спостерігаl= 3;ося токсичних ефектів, що обмежують д = 86;зу. Зважаючи на насичувальl= 5;у абсорбцію (див. підрозд&#= 1110;л «Фармакокіl= 5;етика») та відсутністn= 0; доказів гострої токсичностo= 0;, не очікуєть = 89;я, що прийом дози даролутаміk= 6;у, яка перевищ = 91;є рекомендовk= 2;ну, призведе до токсичних ефектів.

У разі прийому доз = 80;, що перевищу= 08; рекомендовk= 2;ну, лікування даролутаміk= 6;ом можна продо = 74;жити наступною дозою за роз= 082;ладом.

Специфічно&= #1075;о антидоту дл= 03; даролутаміk= 6;у немає і симптоми передозуваl= 5;ня не встановл = 77;ні.

=

i= 5;обічні реакції=

Найбільш часті побічні реакції, що с&#= 1087;остерігали= ся у пацієнтів = 079;:

-        нмКРРПh= 7; або мГЧ<= span style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso-ansi-lang= uage: UK'>РПЗ, які отримували даролутаміk= 6;, – втома/астен= 10;чні стани (13,7 %);

-        мГЧ<= span style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso-ansi-lang= uage: UK'>РПЗ, які отримували даролутаміk= 6; у комбінаці= 11; з доцетакселl= 6;м, – висипання (16= ,6 %) та гіпертензіn= 3; (13,8 %).

Щоб отримати додаткову інформацію = 97;одо безпеки при комбінованl= 6;му застосуванl= 5;і даролутаміk= 6;у, потрібно зв = 77;рнутися до інструкції для медичного застосуванl= 5;я окремих лікарських засобів.

Побічні реакції, що спостерігаl= 3;ися у пацієнтів = 079; нмКРРПh= 7; або мГЧ<= span style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso-ansi-lang= uage: UK'>РПЗ, які отримували даролутаміk= 6;, наведені в т= 072;блиці 4. Побічні реакції, що спостерігаl= 3;ися у пацієнтів = 079; мГЧР= ПЗ, які отримували даролутаміk= 6; у комбінаці= 11; з доцетакселl= 6;м, наведені в таблиці 5.

Побічні реакції класифікуюm= 0;ься відповідно до систем органів. Вон= 080; згруповані відповідно до їхньої частоти. Час= 090;ота виникнення побічних реакцій визначаєтьl= 9;я таким чином: дуже часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 до < 1/100), рідко (≥ 1/10000 до < 1/1000), дуже рідко (< 1/10000), не = 74;ідомо (не можна оцінити за наявними да = 85;ими). У кожній групі за частотою побічні реакції представлеl= 5;о в порядку зменшення серйозностo= 0;.

Таблиця 4. Побічні реакції, зареєстровk= 2;ні у пацієнтів = 079; нмКРРПh= 7; та мГЧ<= span style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso-ansi-lang= uage: UK'>РПЗ, які отримували лікування даролутаміk= 6;ом, у досліджен = 85;ях ARAMIS та ARANOTE^a

Клас системи органів (MedDRA)

Дуже часто

Часто

Серцеві розлади

Ішемічна хвороба серця^b, серцева недостатні= 089;ть^c

Розлади шкіри та підшкірної клітковини

Висип^d

Розлади опорно-рухо&#= 1074;ого апарату та сполучної тканини

Біль у кінцівках, переломи

Загальні розлади та реакції у місці введе&#= 1085;ня

Втома/ асте = 85;ічні стани^e

Дослідженн= ;я^f

Зменшення кількості нейтрофілі= 074;, підвищення рівня білірубіну в крові, підв= ищення АЛТ, підвище&= #1085;ня АСТ

^{<=
span
style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso-ansi-lang=
uage:
UK'>а} Середня тривалість впливу у дослідженнn= 3;х ARAMIS та ARANOTE становила 18,2 місяця (діап= 072;зон від 0,0 до 44,3 місяця) у пацієнтів, які отримув = 72;ли даролутаміk= 6;, і 11,6 місяця (діапазон ві= 076; 0,0 до 40,5 місяця) у пацієнтів, які отримув = 72;ли плацебо.

^{<=
span
style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso-ansi-lang=
uage:
UK'>b} Включає атеросклерl= 6;з коронарної артерії, ішемічну хворобу коронарної артерії, окл= 102;зію коронарної артерії, стеноз коронарної артерії, гострий коронарний синдром, гос= 090;рий інфаркт міокарда, стенокардіn= 2;, нестабільнm= 1; стенокардіn= 2;, інфаркт міокарда, іш= 077;мію міокарда.=

^{<=
span
style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso-ansi-lang=
uage:
UK'>c} Включає серцеву недостатніl= 9;ть, гостру серц = 77;ву недостатніl= 9;ть, хронічну серцеву нед = 86;статність, застійну серцеву недостатніl= 9;ть, кардіогеннl= 0;й шок, серцеву недостатніl= 9;ть зі збереженою фракцією ви = 82;иду.

^{<=
span
style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso-ansi-lang=
uage:
UK'>d} Включає висип, макулярний висип, макулопапуl= 3;ьозний висип, папульозниl= 1; висип, пустульознl= 0;й висип, еритему, дерматит.=

^{<=
span
style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso-ansi-lang=
uage:
UK'>e} Включає втому і астенію, млявість і нездужання.

^{<=
span
style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso-ansi-lang=
uage:
UK'>f} Загальн= 110; термінологo= 0;чні критерії побічних реакцій, вер= 089;ія 5.0. Частота базується н = 72; значеннях, які повідомляюm= 0;ься як відхилення лабораторнl= 0;х показників.

Таблиця 5. Побічні реакції, зареєстровk= 2;ні у пацієнтів = 079; мГЧР= ПЗ, які отримували даролутаміk= 6; у комбінаці= 11; з доцетакселl= 6;м у дослідженнo= 0; ARASENS^{а, b}

Клас системи органів (MedDRA)

Дуже часто

Часто

Судинні розлади

Артеріальн= ;а гіпертензі= 103;^c

Розлади шкіри та підшкірної клітковини

Висип^{d, e}<= /p>

Розлади опорно-рухо&#= 1074;ого апарату та сполучної тканини

Переломи

Розлади репродукти= 074;ної системи та молочних залоз

Гінекомаст= ;ія

Дослідженн= ;я^f

Зменшення кількості нейтрофілі= 074;, підвищення рівня білірубіну в крові, підвищення &#= 1040;ЛТ, підвищення АСТ

^{<=
span
style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso-ansi-lang=
uage:
UK'>а} Середня тривалість впливу становила 41,0 місяця (діап= 072;зон від 0,1 до 56,5 місяця) у пацієнтів, які отримували даролутаміk= 6; + доцетаксел, = 110; 16,7 місяця (діапазон ві= 076; 0,3 до 55,8 місяця) у пацієнтів , які отримували плацебо + доц&#= 1077;таксел.

^{<=
span
style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso-ansi-lang=
uage:
UK'>b}Частота побічних реакцій не може бути по= 074;’язана з даролутаміk= 6;ом окремо, але може залежа = 90;и від інших лікарських засобів, які використовm= 1;ються в комбінаці= 11;.

^{<=
span
style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso-ansi-lang=
uage:
UK'>c} Включає &#= 1072;ртеріальну гіпертензіn= 2;, підвищення артеріальнl= 6;го тиску, гіпер= 090;онічний криз.

^{<=
span
style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso-ansi-lang=
uage:
UK'>d} Включає висип, медикаментl= 6;зний висип, еритематозl= 5;ий висип, фолікулярнl= 0;й висип, макулярний висип, макулопапуl= 3;ьозний висип, папульозниl= 1; висип, свербіж, пустульознl= 0;й висип, везикулярнl= 0;й висип, ерите= 084;у, дерматит.=

^{<=
span
style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso-ansi-lang=
uage:
UK'>e} Частота була найвищ = 86;ю протягом перших 6 місяців лікування.=

^{<=
span
style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso-ansi-lang=
uage:
UK'>f} Загальн= 110; термінологo= 0;чні критерії побічних реакцій, версія 4.03. Частота базується н = 72; значеннях, які повідомляюm= 0;ься як відхилен = 85;я лабораторнl= 0;х показників.

Опис окремих побічних реакцій

Показники функції печінки

При лікуванні д = 72;ролутамідо&#= 1084; повідомлялl= 6;ся про випадки ідіосинкраm= 0;ичного ураження печінки, спричиненоk= 5;о прийомом лікарських засобів, із підвищенняl= 4; аланінамін&#= 1086;трансфераз= и (АЛТ) та/або ас= партатамінl= 6;трансфераз= 080; (АСТ) до ≥ 5 і ≥ = 20 разів від ве= 088;хньої межі норми (В&#= 1052;Н) 3 і 4 ступеня, включаючи підвищення рівня трансамінаk= 9; з одночасни = 84; підвищенняl= 4; загального білірубіну до 2 × ВМН. Ча= 089; до початку в= 072;ріював від 1 місяця до 12 місяців після початку застосуванl= 5;я даролутаміk= 6;у. У багатьох випадках пі = 76;вищення АЛТ і АСТ було оборотним після припи = 85;ення прийому даролутаміk= 6;у. Щодо рекоме = 85;дації див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я».

i= 3;еметастати= 095;ний кастраційнl= 6;-резистентн&#= 1080;й рак передміхурl= 6;вої залози (нмКРРПЗ) та метастатичl= 5;ий гормоночутl= 3;ивий рак передмі = 93;урової залози (мГЧРПЗ) – лікува = 85;ня даролутаміk= 6;ом

Втома

Повідомлял&= #1086;ся про втомлюваніl= 9;ть/ астенічні стани у 13,7 % пацієнтів, які отримували даролутаміk= 6;, і у 11,7 % пацієнтів, які отримували плацебо. Події з найгіршим ступенем 3 були зареєстровk= 2;ні у 0,4 % пацієнтів, які отримували даролутаміk= 6;, і у 0,9 % пацієнтів, які отримували плацебо. Втома (не включаючи астенію, млявість аб = 86; нездужання) спостерігаl= 3;ася у більшості = 074;ипадків (10,0 % пацієнтів= ;, які отримували даролутаміk= 6;, і 8,5 % пацієнтів, які отримували плацебо).

Переломи

Переломи ви= никли у 4,1 % пацієнтів, які отримували даролутаміk= 6;, і у 3,2 % пацієнтів, які отримували плацебо.

Ішемічна хвороба серця та серцева недостатніl= 9;ть

Ішемічна хвороба серця виникла у 3,4 % пацієнтів, які отримували даролутаміk= 6;, і у 2,2 % пацієнтів, які отримували плацебо. Події 5 ступе&#= 1085;я спостерігаl= 3;ися у 0,4 % пацієнтів, які отримували даролутаміk= 6;, і у 0,4 % пацієнтів, які отримували плацебо. Серцева недостатніl= 9;ть виникла у 1,6 % пацієнтів, які отримували даролутаміk= 6;, і у 0,9 % пацієнтів, які отримували плацебо.

Зменшення к= ількості нейтрофіліk= 4;

Зменшення кількості нейтрофіліk= 4; спостерігаl= 3;ося як відхилення лабораторнl= 0;х показників = 91; 17,3 % пацієнтів, які отримували даролутаміk= 6;, і у 7,4 % пацієнтів, які отримували плацебо. Середній ча = 89; до досягнен = 85;я найнижчої точки становив 225 днів.

Відхилення лабораторнl= 0;х показників = 74;иявлялися переважно 1–2 ступеня інтенсивноl= 9;ті. Зменшення кількості нейтрофіліk= 4; 3 і 4 ступеня спостерігаl= 3;ося у 2,6 % і 0,3 % пацієнтів відповідно. Лише один пацієнт наз = 72;вжди припинив прийом даролутаміk= 6;у через нейтропеніn= 2;. Нейтропеніn= 3; була тимчас = 86;вою або оборотною (83 % пацієнтів) і не була пов’язана з будь-якими клінічно значущими ознаками чи симптомами.

Підвищення рівня білір = 91;біну у крові

Повідомлял&= #1086;ся про підвищення = 88;івня білірубіну як відхилення лабораторнl= 0;х показників = 91; 16,1 % пацієнтів, які отримували даролутаміk= 6;, і у 6,1 % пацієнтів, які отримували плацебо. Епізоди бул = 80; переважно 1 або 2 ступеня інтенсивноl= 9;ті, не пов’язан= 10; з будь-якими клінічно значущими ознаками чи симптомами та були обор= 086;тними після припинення застосуванl= 5;я даролутаміk= 6;у. Підвищення = 88;івня білірубіну 3 &#= 1090;а 4 ступеня спостерігаl= 3;ося у 0,2 % пацієнтіk= 4;, які отримували даролутаміk= 6;, і у 0 % пацієнтів, які отримували плацебо. У групі даролутаміk= 6;у середній ча = 89; до першого початку підвищення рівня білірубіну становив 187 дні, а середня тривалість першого епізоду ста = 85;овила 172 дні. Один пацієнт при = 87;инив лікування через підвищення = 88;івня білірубіну.

Підвищення = АЛТ та АСТ

Повідомлял&= #1086;ся про підвищення АЛТ як відхи= 083;ення від норми ла= 073;ораторних показників = 91; 13,3 % пацієнтів, які отримували даролутаміk= 6;, і у 9,7 % пацієнтів, які отримували плацебо. Пов= 110;домлялося про підвищення АСТ як відхи= 083;ення лабораторнl= 0;х показників = 91; 22,0 % пацієнтів, які отримували даролутаміk= 6;, і у 13,4 % пацієнтів, які отримували плацебо. Епізоди бул = 80; переважно 1 або 2 ступеня інтенсивноl= 9;ті, не пов’язан= 10; з будь-якими клінічно значущими ознаками чи симптомами та були обор= 086;тними після припинення застосуванl= 5;я даролутаміk= 6;у. Підвищення рівня АЛТ 3 та 4 ступеня спостерігаl= 3;ося у 0,9 % пацієнті= в, які отримували даролутаміk= 6;, і у 0,3 % пацієнтів, які отримували плацебо. Під= 074;ищення АСТ 3 та 4 ступе= ;ня спостерігаl= 3;ося у 1,2 % пацієнтів, які отримували даролутаміk= 6;, і у 0,3 % пацієнтів, які отримували плацебо. У групі даролутаміk= 6;у середній ча = 89; до першого початку під = 74;ищення АЛТ станови = 74; 253 дні, до першl= 6;го початку під = 74;ищення АСТ – 257 днів. С = 77;редня тривалість першого епізоду під = 74;ищення АЛТ станови = 83;а 122 дні, а підвиm= 7;ення АСТ – 121 день. Д = 74;оє та троє пацієнтів п = 88;ипинили лікування через підвищення = 40;ЛТ та АСТ відпо= 074;ідно.

i= 2;етастатичн= 080;й горм&= #1086;ночутливий рак передміхурl= 6;вої залози (мГЧРПЗ) – лікування даролутаміk= 6;ом у комбінаці= 11; з доцетаксе = 83;ом

Артеріальн&= #1072; гіпертензіn= 3;

У дослідженнo= 0; ARASENS про артері= 072;льну гіпертензіn= 2; повідомлялl= 6;ся у 13,8 % пацієнтів, які отримували даролутаміk= 6; + доцетакс = 77;л, і у 9,4 % пацієнтів, які отримували плацебо + до= ;цетаксел.

Артеріальн&= #1072; гіпертензіn= 3; 3 ступеня бул = 72; зареєстровk= 2;на у 6,4 % пацієнтів, які отримували даролутаміk= 6; + доцетакс = 77;л, порівняно з 3,5= % пацієнтів, які отримували плацебо + доц&#= 1077;таксел. По одному пацієнту з гіпертензіn= 2; 4 ступеня бул = 86; в кожній груп= 10; лікування.

Повідомлял&= #1086;ся про один випадок гіпертензіo= 1; 5 ступеня з артеріосклk= 7;розом 5 ступеня в групі даролутаміk= 6; + доцетаксел. Цей пацієнт мав давню історію гіпертензіo= 1; та паління, і випадок стався більше ніж через 3 роки після початку лікування даролутаміk= 6;ом. Про випадки артеріальнl= 6;ї гіпертензіo= 1; повідомлялl= 6;ся частіше у пацієнтів без гіперте = 85;зії в анамнезі в обох групах лікування.=

Переломи

Переломи виникали у 7,5 % пацієнтів, які отримув = 72;ли даролутаміk= 6; + доцетаксел, = 110; у 5,1 % пацієнтів, які отримували плацебо + доц&#= 1077;таксел.

Зменшення кількості нейтрофіліk= 4;

Повідомлял&= #1086;ся про зниженн= 03; кількості н = 77;йтрофілів як відхилення лабораторнl= 0;х показників = 91; 50,6 % пацієнтів, які отримували даролутаміk= 6; + доцетакс = 77;л, і у 45,5 % пацієнтів, які отримували плацебо + доц&#= 1077;таксел. Зменшення кількості нейтрофіліk= 4; 3 і 4 ступеня спостерігаl= 3;ося у 34,4 % пацієнтів, які отримували даролутаміk= 6; + доцетакс = 77;л, і у 31,4 % пацієнтів, які отримували плацебо + доц&#= 1077;таксел. В обох група= 093; лікування кількість нейтрофіліk= 4; зменшилася, = 072; нейтропеніn= 3; була найвищ = 86;ю протягом перших місяців лікування, п= 110;сля чого частот = 72; та тяжкість подій зменш = 80;лися.

Підвищення рівня білірубіну = 91; крові

Підвищення = рівня білірубіну = 91; крові спостерігаl= 3;ося як відхилення лабораторнl= 0;х показників = 91; 19,6 % пацієнтів, які отримували даролутаміk= 6; + доцетаксел, = 110; у 10,0 % пацієнтів, які отримували плацебо + доц&#= 1077;таксел. Події були переважно 1 або 2 ступеня інтенсивноl= 9;ті. Підвищення білірубіну 3 і 4 ступеня спостерігаl= 3;ося у 0,5 % пацієнтів, які отримували даролутаміk= 6; + доцетаксел, = 110; у 0,3 % пацієнтів, які отримували плацебо + до= ;цетаксел.

Підвищення АЛТ і АСТ <= /p>
Повідомлял&= #1086;ся про підвищення АЛТ як відхи= 083;ення лабораторнl= 0;х показників = 91; 42,3 % пацієнтів, які отримували даролутаміk= 6; + доцетакс = 77;л, і у 38,0 % пацієнтів, які отримували плацебо + доц&#= 1077;таксел. Повідомлялl= 6;ся про підвищення АСТ як відхилення лабораторнl= 0;х показників = 91; 43,9 % пацієнтів, які отримували даролутаміk= 6; + доцетаксел, = 110; у 39,3 % пацієнтів, які отримували плацебо + доц&#= 1077;таксел. Підвищення АЛТ і АСТ було перева = 78;но 1 ступеня інтенсивноl= 9;ті. Підвищення = 40;ЛТ 3 і 4 ступеня спостерігаl= 3;ося у 3,7 % пацієнтів, які отримували даролутаміk= 6; + доцетаксел, = 110; у 3,0 % пацієнтів, які отримували плацебо + доц&#= 1077;таксел. Підвищення АСТ 3 і 4 ступеня спо = 89;терігалося у 3,6 % пацієнтів, які отримували даролутаміk= 6; + доцетаксел, = 110; у 2,3 % пацієнтів, які отримували плацебо + доц&#= 1077;таксел.

П= 086;відомлення про підозрюванo= 0; побічні реакції=

Повідомлен&= #1085;я про побічні реакції після реєст = 88;ації лікарськогl= 6; засобу має важливе значення. Це дає змогу пр= 086;водити моніторинг співвідношk= 7;ння користь/риз = 80;к при застосуванl= 5;і цього лікар = 89;ького засобу. Медичним та фармацевтиm= 5;ним працівникаl= 4;, а також пацієнтам або їхнім законним представниl= 2;ам слід повідомлятl= 0; про усі випадки підозрюванl= 0;х побічних ре = 72;кцій та відсутностo= 0; ефективносm= 0;і лікарськогl= 6; засобу чере = 79; Автоматизоk= 4;ану інформаційl= 5;у систему з фармаконагl= 3;яду за посиланн= 03;м: https://aisf.dec.gov.ua.

i= 8;ермін придатностo= 0;. 3 роl= 2;и.

=

Умови з = 73;ерігання

Не потребує спеціальниm= 3; умов зберігання. = 047;берігати у недоступноl= 4;у для дітей місці.

Упаковl= 2;а

По 16 таблеток у блістері, по 7 блістерів у картонній пачці.

Категоl= 8;ія відпуску. За рецептом.=

Виробнl= 0;к. Оріон Корпорейшн, Оріон Фарма.

Місцезl= 5;аходження виробника т = 72; його адреса місця провадженнn= 3; діяльності=

Дж= 086;енсуункату 7, 24100 Сало, Фінляндія.=

Параметр ефективнос= 090;і=	Кількість (%) пацієнтів з подіями=	Мед&= #1110;ана (місяці) (95 Від&= #1085;ошення ризиків (ВР)^b<= /sup> (95 p‑зн= ачення (дво= бічне)
Даролутамі= ;д Пла&= #1094;ебо^a (N =3D 554)=	Даролутамі= ;д Пла&= #1094;ебо^a (N =3D 554)=
В&= #1080;живання без метастазів^c	%)	%)	0,413 (0,341; 0,500) < 0,000001
Загал= ;ьне виживання	%)	%)	0,685 (0,533; 0,881) 0,003048
Ч&= #1072;с до прогресува= 085;ня болю^{c, d}	%)	%)	0,647 (0,533; 0,785) 0,000008
Ч&= #1072;с до початку першої цитотоксич= 085;ої хіміотерап= 110;ї	%)	0,579 (0,444; 0,755) 0,000044
Ч&= #1072;с до першої симптомати= 095;ної скелетної п&#= 1086;дії	%)	0,484 (0,287; 0,815) 0,005294

Параметр ефективнос= 090;і	Кількість (%) пацієнтів з подіями	Медіана (місяці) (95 % ДІ)	Відношення ризиків (ВР)^{a<= /sup> (95 % довірчий інтервал [ДІ]= )} р-значення (односторон&#= 1085;є)^b
Д&= #1072;ролутамід<= /o:p> (N =3D 446)	Плацебо (N =3D 223)	Даролутамі= ;д (N =3D 446)	Плацебо (N =3D 223)
Виживання без про = 75;ресування захворюван= 085;я за радіолог&#= 1110;чними даними^с	128 (28,7 %)	94 (42,2= %)	А (А, h= 0;)	25,0= (19,0, А)=	0,541 (0,413; 0,707) < 0,0001
За&= #1075;альне виживання^d	115 (25,8 %)	70 (31,4= %)	А (А, h= 0;)	А (А, h= 0;)	0,776 (0,577; 1,045)

Клас системи органів (MedDRA)	Дуже часто	Часто
Серцеві розлади		Ішемічна хвороба серця^b, серцева недостатні= 089;ть^c
Розлади шкіри та підшкірної клітковини		Висип^d
Розлади опорно-рухо&#= 1074;ого апарату та сполучної тканини		Біль у кінцівках, переломи
Загальні розлади та реакції у місці введе&#= 1085;ня	Втома/ асте = 85;ічні стани^e
Дослідженн= ;я^f	Зменшення кількості нейтрофілі= 074;, підвищення рівня білірубіну в крові, підв= ищення АЛТ, підвище&= #1085;ня АСТ