ІНСТ&= #1056;УКЦІЯ

для медичного застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу

ІБРУ&= #1053;АТ 140

(IBRUNAT 140)

Склад:

ді&= #1102;ча речовина: ібрутиніб;=

1 капсула містить ібрутинібу 140 мг;

до&= #1087;оміжні речовини: целюлоза мікрокристk= 2;лічна, натрію кроскармелl= 6;за, натрію лаур = 80;лсульфат, кремнію діоксид колоїдний б = 77;зводний, натрію стеарилфумk= 2;рат;

ск&= #1083;ад оболонки капсули: титану діоксид (Е 171), ж= 077;латин, вода, чорнил= 086; чорне.

ск&= #1083;ад друкарськоo= 1; фарби (чорнило чорне): шелак, дегідратовk= 2;ний спирт, ізопропілоk= 4;ий спирт, бутиловий спирт, пропіленглo= 0;коль, розчин аміаку, заліза окси = 76; чорний, калі= 102; гідроксид, вода очищен = 72;.

Лікарсь= ка форма. Капсули тверді.

Ос&= #1085;овні фізико-хімі = 95;ні властивостo= 0;:

ка&= #1087;сули по 140 мг: = тверді желатинові капсули розміром «0» з білого кольору непрозорим ковпачком і білого кольору непрозорим корпусом з написом «NAT 140 mg» на ковпачку чорним чорнилом.=

Фармако= терапевтичl= 5;а група. Антинео&= #1087;ластичні засоби. Інгі= 073;ітори протеїнкінk= 2;зи. Інгібітори тирозинкінk= 2;зи Брутона (ВТК-інгібіт= 086;ри). Код АТХ L01E L01.

Фа&= #1088;макологічн= ;і властивостo= 0;.

Фа&= #1088;макодинамі= ;ка.

Механіз&= #1084; дії. Ібрутиніб – потужний низькомолеl= 2;улярний інгібітор тирозинкінk= 2;зи Брутона (TKБ). Ібрутиніб формує ковалентниl= 1; зв’язок із цистеїновиl= 4; залишком (Cys 481) в активному центрі TKБ, що призводить до стійкого пригніченнn= 3; ферментатиk= 4;ної активності ТКБ. ТКБ, представниl= 2; сімейства кіназ Тес, є важливою сигнальною молекулою шляхів метаболізмm= 1;, що починают= 00;ся з антигенни = 93; рецепторів В-клітин (BCR) та цитокіновиm= 3; рецепторів. Сигнальний шлях BCR задіяний у патогенезі деяких В-клітинних злоякісних пухлин, включаючи мантійноклo= 0;тинну лімфому (МКЛ), дифузну В-ве= 083;икоклітинн&= #1091; лімфому (ДВВКЛ), фолікулярнm= 1; лімфому та хронічний лімфоцитарl= 5;ий лейкоз (ХЛЛ). Ключова рол= 00; ТКБ у сигнал= 100;ній активності В-клітинних поверхневиm= 3; рецепторів призводить до активаці= 11; сигнальних шляхів, необхідних для міграці= 11; В-клітин, їх хемотаксисm= 1; та адгезії. Доклінічні дослідженнn= 3; продемонстl= 8;ували пригніченнn= 3; ібрутинібоl= 4; проліферацo= 0;ї та виживанн= 03; злоякісних = 42;-клітин in vivo, а також міграцію клітин та їх адгезію до с= 091;бстратів in vitro.

Лімфоци&= #1090;оз. На початку терапії у більшості пацієнтів (75 %) = 79; ХЛЛ, які отри&#= 1084;ували лікування і = 73;рутинібом, спостерігаl= 3;ося оборотне збільшення кількості лімфоцитів (на ≥ 50 % від &= #1087;очаткового рівня з абсолютнимl= 0; значеннями вище 5000/мкл), що супроводжуk= 4;алося зменшенням лімфаденопk= 2;тії. Цей ефект також спостерігаk= 4;ся у третини пацієнтів з рецидивом МКЛ або відс= 091;тністю відповіді н = 72; попереднє лікування, я= 082;і отримували = 10;брутиніб. Виявлений лімфоцитоз = 08; результатоl= 4; фармакодинk= 2;мічної дії препарату, т= 086;му його не слід вважати прогресуваl= 5;ням захворюванl= 5;я у разі відсутностo= 0; інших кліні = 95;них проявів. При обох захворюванl= 5;ях лімфоцитоз = 79;азвичай розвивався протягом першого місяця застосуванl= 5;я ібрутинібу та зазвичай зникав з медіаною 8 тижнів у пацієнтів з МКЛ та 14 тижнів у пацієнтів і = 79; ХЛЛ. У деяких пацієнтів спостерігаl= 3;ося значне збільшення кількості циркулюючиm= 3; лімфоцитів (> 400000/мкл).

У пацієнтів, які отримув = 72;ли ібрутиніб для лікування макроглобуl= 3;інемії Вальденстрk= 7;ма (МВ), лімфоцитоз не спостері = 75;ався.

Агрегац&= #1110;я тромбоцитіk= 4; іn vitro. Вплив на інтервал QT/QTc &= #1090;а електрофізo= 0;ологію серця. Вплив ібрутинібу на інтервал QTc оцінювали у 20 здорових чоловіків т = 72; жінок у рандомізовk= 2;ному подвійно сл= 10;пому дослідженнo= 0; інтервалу QTc з плацебо- та активним контролем. У надтерапевm= 0;ичних дозах 1680 мг ібрутиніб н = 77; спричиняв клінічно зн= ;ачущого поk= 6;овження інтервалу QTc. Найбільша верхня межа двостороннn= 0;ого довірчого інтервалу (Д= 030;) 90 % початкових відкориговk= 2;них середніх ві = 76;хилень для ібрутинібу та плацебо була менше ніж 10 мс. У цьому ж дослідженнo= 0; спостерігаl= 3;ося скорочення інтервалу QTc, залежне від = 082;онцентраці&= #1111; (- 5,3 мс (ДІ 90 %: -9,4, -1,1) прl= 0; значенні C_max&nb= sp;719 нг/мл після прийому надтерапевm= 0;ичної дози 1680 мг). <= /p>

Фа&= #1088;макокінети= ;ка.

Абсорбц&= #1110;я. Ібрутиніб після пероральноk= 5;о застосуванl= 5;я швидко всмоктуєтьl= 9;я з медіаною T_{max =}1–2 години. Абсолютна біодоступнo= 0;сть натще (n=3D8) становила 2,9 % (90 % ДІ =3D 2,1-3,9) та збільшувалk= 2;ся вдвічі при прийомі разом з їжею. Фармакокінk= 7;тика ібрутинібу не має суттєвих відмінностk= 7;й у пацієнтів = 079; різними В-клітинним = 80; злоякіснимl= 0; новоутвореl= 5;нями. Концентрацo= 0;я ібрутинібу = 91; плазмі крові пропо = 88;ційно зростає при збільшенні дози до 840 мг. Рівноважні значення AUC = 87;ри прийомі доз = 80; 560 мг становил= и 953 ± 705 нг*год/мл (с = 77;реднє значення ± с&#= 1090;андартне відхилення). Після прийому нат = 97;е спостерігаl= 3;ася 60 % концентрацo= 0;я ібрутинібу = 91; плазмі крові (AUC_last) порівняно з = 082;онцентраці&= #1103;ми після прийому за 30 хвилин до аб= 086; через 30 хвил= 080;н після їжі, або через 2 години післ= 03; сніданку з високим вмістом жирів.

Ро&= #1079;чинність ібрутинібу залежить ві = 76; рН, при вищих значеннях р = 53; розчинністn= 0; знижується. При одноразовоl= 4;у прийомі 560 мг ібрутинібу натще здоровими добровольцn= 3;ми та після застосуванl= 5;я омепразолу = 91; дозі 40 мг один раз на добу протягом 5 днів порівняно = 79; прийомом лише ібрутинібу співвідношk= 7;ння середніх геометричнl= 0;х значень (90 % ДІ) були 83 % (68-102 %), 92 % (78-110 %) та 38 % (26-53 %) для AUC_0-24год, AUC_l=
ast та C_max відпо = 74;ідно.

Розподі&= #1083;. Оборотне зв’язуваннn= 3; ібрутинібу = 79; білками плазми кров= 10; людини in vitro станови= ть 97,3 % та не залежить ві = 76; концентрацo= 0;ї в діапазоні від 50 до 1000 нг/мл. Уявний об’є = 84; розподілу в рівноважноl= 4;у стані (V_d,ss/F) становив приблизно 10000 l= 3;.

Метабол&= #1110;зм. Ібру&= #1090;иніб метаболізуn= 8;ться переважно з участю CYP3A4 з утворенням дигідродіоl= 3;ьного метаболіту, що має приблизно у 15 = разів нижчу активність інгібітора ТКБ, ніж ібрутиніб. Участь CYP2D6 у м= етаболізмі ібрутинібу = 08; незначною, тому особли = 74;их застереженn= 0; для пацієнтів з різними генотипами CYP2= D6 немає.

Виведен&= #1085;я. Уявний кліренс (CL/F) ібрутинібу становить п = 88;иблизно 1000 л/год, періо = 76; напіввиведk= 7;ння – від 4 до 13 год = 80;н. Після одноразовоk= 5;о пероральноk= 5;о застосуванl= 5;я ¹⁴С-ібрут = 80;нібу з радіоактивl= 5;ою міткою здор = 86;вим добровольцn= 3;м приблизно 90 % р= ;адіоактивн = 86;сті виводилося протягом 168 го= дин, переважно з калом (80 %) та сечею (менше 10= %). Незмінений ібрутиніб у калі станов = 80;в 1 % та не спостерігаk= 4;ся у сечі.

Особлив&= #1110; групи пацієнтів<= span style=3D'font-family:"Times New Roman",serif'>

Пацієнт&= #1080; літнього віку. Популяці&= #1081;ний аналіз фармакокінk= 7;тики продемонстl= 8;ував відсутністn= 0; суттєвого в = 87;ливу віку на кліренс ібрутинібу.

Діти. Фарм&= #1072;кокінетика ібрутинібу = 91; дітей (віком до 18 років) не досліджуваl= 3;ась.

Стать. <= /i>Попу&= #1083;яційний аналіз фармакокінk= 7;тики продемонстl= 8;ував відсутністn= 0; суттєвого в = 87;ливу статі на кліренс ібрутинібу.

Раса. Нk= 7;має достатніх даних для оцінки можливого впливу раси на фармакокінk= 7;тику ібрутинібу.&nbs= p;

Маса тіла. Популяці&= #1081;ний аналіз фармакокінk= 7;тики продемонстl= 8;ував, що маса тіла (в діапазоні від 41 до 146 кг, в середньому R= 11; 83 ± 19 кг) не мала суттєвого впливу на кліренс ібрутинібу.

Ниркова недостатніl= 9;ть. Нl= 0;ркова елімінація ібрутинібу незначна; ви= 074;едення метаболітіk= 4; ібрутинібу = 79; сечею становить < 10 % дози. Дослідженнn= 3; з участю пац= 110;єнтів з порушення = 84; функції нирок не про= 074;одилися. Немає даних щодо застосуванl= 5;я ібрутинібу пацієнтам з тяжкою нирковою недостатніl= 9;тю та пацієнта = 84; на діалізі (д&#= 1080;в. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

Печінко&= #1074;а недостатніl= 9;ть. Іk= 3;рутиніб метаболізуn= 8;ться у печінці. Було проведено дослідженнn= 3; з участю пацієнтів з порушенням функції печінки, але без злоякісних новоутвореl= 5;ь, при застосу = 74;анні одноразовоo= 1; дози 140 мг ібрутинібу натще. Була продемонстl= 8;ована значна міжс = 91;б’єктна варіабельнo= 0;сть, але у середн= 100;ому спостерігаl= 3;ося збільшення концентрацo= 0;ї ібрутинібу (AUC= _last) у 2,7, 8,2 та 9,8 раза у &#= 1087;ацієнтів з легкою (клас А за Чайлдом–П’n= 2;, n =3D 6), помірною (клас В за Чайлдом–П’n= 2;, n =3D 10) та тяжкою (клас С за Чайлдо= м–П’ю, n =3D 8) печінковою недостатніl= 9;тю відповідно. Концентрацo= 0;я вільної фракції ібрутинібу також збіль = 96;ується зі збільшенняl= 4; ступеня тяжкості печінкової недостатноl= 9;ті та становит= 00; 3,0 %, 3,8 % та 4,8 % у суб’єктів з легкою, середньою т = 72; тяжкою печінковою недостатніl= 9;тю відповідно порівняно з 3,3= % у здорових добровольцo= 0;в. Концентрацo= 0;я незв’язаноk= 5;о ібрутинібу збільшуєтьl= 9;я приблизно у 4,1= 9,8 та 13 разів у суб’єктів з легкою, середньою т = 72; тяжкою печінковою недостатніl= 9;тю відповідно (див. розділ «Спосіб застосуванl= 5;я та дози»).

Одночас&= #1085;е застосуванl= 5;я з субстратамl= 0; / інгібітораl= 4;и транспортнl= 0;х білків. Дослідж&= #1077;ння in vitro продемонстl= 8;ували, що ібрутині = 73; не є субстра= 090;ом Р-глікопрот = 77;їну (Р-гп) або інших голов = 85;их білків-тран = 89;портерів, за винятком OCT= 2. Дигідродіоl= 3;ьний метаболіт ібрутинібу та інші метаболіти = 08; субстратамl= 0; Р-гп. Ібрутин&#= 1110;б є інгібітороl= 4; Р-гп та білка резистентнl= 6;сті раку молочн = 86;ї залози (BCRP) in vitro (див. розділ «Взаємодія = 79; іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»).

Клінічн= і характерисm= 0;ики.

По&= #1082;азання.

Лі&= #1082;арський засіб Ібрунат 140 як м= ;онотерапію застосовувk= 2;ти для лікування мантійноклo= 0;тинної лімфоми у дорослих пацієнтів з рецидивом або відсутністn= 2; відповіді н = 72; попереднє лікування.=

Лі&= #1082;арський засіб Ібрунат 140 як м= ;онотерапію застосовувk= 2;ти для лікування хронічного лімфоцитарl= 5;ого лейкозу у дорослих пацієнтів, які раніше н= 077; отримували лікування.=

Лі&= #1082;арський засіб Ібрунат 140 як м= ;онотерапію або у комбінації = 79; бендамустиl= 5;ом та ритуксим = 72;бом застосовувk= 2;ти для лікування хронічного лімфоцитарl= 5;ого лейкозу у дорослих пацієнтів, які отримал = 80; щонайменше один курс лікування.=

Лі&= #1082;арський засіб Ібрунат 140 як м= ;онотерапію застосовувk= 2;ти для лікування макроглобуl= 3;інемії Вальденстрk= 7;ма у дорослих пацієнтів, які отримал = 80; щонайменше один курс лікування або як терап= 110;я першої ліні= 11; у пацієнтів, яким не можн= 072; проводити хіміо-імуно = 90;ерапію.=

Пр&= #1086;типоказанн= ;я.

Пі&= #1076;вищена чутливість до діючої аб= 086; будь-якої з допоміжних речовин.

Од&= #1085;очасне застосуванl= 5;я з лікарськимl= 0; засобами, що містять екстракт звіробою.=

Вз&= #1072;ємодія з іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій.=

Іб&= #1088;утиніб метаболізуn= 8;ться переважно з = 091;частю ферменту 3A4 (CYP3A4) системи цитохрому Р450.=

Зk= 2;соби, що можуть підвищуватl= 0; концентрацo= 0;ю ібрутинібу = 91; плазмі крові

Сл&= #1110;д уникати одночасногl= 6; застосуванl= 5;я ібрутинібу = 79; потужними або помірними інгібітораl= 4;и CYP3A4, оскільки таке застосуванl= 5;я може призвести д = 86; збільшення концентрацo= 0;ї ібрутинібу = 91; плазмі крові.

Потужні інгібітори CYP3= A4. При одночасномm= 1; застосуванl= 5;і потужного інгібітора CYP3A4, кетоконазl= 6;лу, натще 18 здоровим добровольцn= 3;м відзначалоl= 9;я підвищення концентрацo= 0;ї ібрутинібу = 91; плазмі крові (C_max та AU= C) у 29 та 24 рази відповідно.

Мо&= #1076;елювання із застосуванl= 5;ям ібрутинібу натще свідчить, що потужний інгібітор CYP3A4 = 82;ларитроміц&#= 1080;н може збільшуватl= 0; AUC ібрутинібу в 14 разів. У пацієнтів з В-клітинним = 80; злоякіснимl= 0; новоутвореl= 5;нями, які приймал = 80; ібрутиніб з їжею, одночасне введення потужного інгібітора CYP3= A4 вориконазоl= 3;у підвищувалl= 6; C_max в 6,7 раза, AUC в 5,7 раз = 72;. Слід уникат = 80; одночасногl= 6; застосуван&#= 1085;я ібрутинібу = 79; потужними інгібітораl= 4;и CYP3A4 (наприклад, кетоконазоl= 3;ом, індинавіроl= 4;, нелфінавірl= 6;м, ритонавіроl= 4;, саквінавірl= 6;м, кларитроміm= 4;ином, телітроміцl= 0;ном, ітраконазоl= 3;ом, нефазодоноl= 4;, кобіцистатl= 6;м, вориконазоl= 3;ом та посакона = 79;олом). За необхідносm= 0;і одночасногl= 6; застосуванl= 5;я потужного інгібітора CYP3= A4, якщо очікувана користь переважає можливий ризик, слід зменшити дозу ібрутинібу до 140 мг (одна капсула) або тимчасово призупинитl= 0; лікування (н= 072; 7 днів або менше). Слід забезпечитl= 0; постійне спостережеl= 5;ня за станом пацієнта дл= 03; своєчасногl= 6; виявлення ознак токсичностo= 0; та дотримуватl= 0;сь рекомендацo= 0;й щодо модифікаціo= 1; дози за необ= 093;ідності (див. розділи «Спосіб застосуванl= 5;я та дози» і «О&#= 1089;обливості застосуванl= 5;я»).

Помірні інгібітори CYP3= A4. У пацієнтів з В-клітинним = 80; злоякіснимl= 0; новоутвореl= 5;нями, які приймал = 80; ібрутиніб з = 111;жею, одночасне застосуванl= 5;я інгібітора CYP3= A4 еритроміциl= 5;у підвищувалl= 6; C_max у 3,4 раза, AUC у 3,0 раз = 72;. При признач = 77;нні помірного інгібітора CYP3= A4 (наприклад, флуконазолm= 1;, еритроміциl= 5;у, ампренавірm= 1;, апрепітантm= 1;, атазанавірm= 1;, ципрофлоксk= 2;цину, кризотинібm= 1;, дилтіазему, фосампренаk= 4;іру, іматинібу, верапамілу, аміодарону та дронедар = 86;ну) показано зниження дози ібрутинібу = 76;о 280 мг (дві капсули) протягом пе = 88;іоду застосуванl= 5;я інгібітора. Слід забезпечитl= 0; постійне спостережеl= 5;ня за станом пацієнта дл= 03; своєчасногl= 6; виявлення ознак токси = 95;ності та дотримуватl= 0;сь рекомендацo= 0;й щодо модифікаціo= 1; дози за необхідносm= 0;і (див. розділи «Спосіб застосуванl= 5;я та дози» і «О&#= 1089;обливості застосуванl= 5;я»).

Слабкі інгібітори CYP3= A4. Мод&#= 1077;лювання із застосуванl= 5;ям ібрутинібу натще свідчить, що слабкі інгібітори CYP3= A4 азитроміциl= 5; та флувоксаміl= 5; можуть збільшуватl= 0; AUC ібрутинібу в < 2 рази. Корекція дози при застосуванl= 5;і зі слабкими інгібітораl= 4;и не потрібна. Слід забезпечитl= 0; спостережеl= 5;ня за станом пацієнта дл= 03; своєчасногl= 6; виявлення ознак токсичностo= 0; та дотримуватl= 0;сь рекомендацo= 0;й щодо модифікаціo= 1; дози за необхідносm= 0;і.

Од&= #1085;очасне застосуванl= 5;я з грейпфрутоk= 4;им соком, що містить інгібітори CYP3= A4, у 8 здорових д&= #1086;бровольців призводило до збільшення = 82;онцентраці&#= 1111; (C_max та AUC) ібрутинібу приблизно у

4 та= ; 2 рази відповідно. Під час лікування ібрутинібоl= 4; слід уникат = 80; вживання грейпфрутіk= 4; та померанц= 10;в (гірких апельсинів), оскільки вони містят= 00; помірні інгібітори CYP3= A4 (див. розділ «Спосіб застосуванl= 5;я та дози)».

Зk= 2;соби, що можуть знижувати концентрацo= 0;ю ібрутинібу = 91; плазмі крові

За&= #1089;тосування ібрутинібу одночасно з індукторамl= 0; CYP3A4 може зменшувати концентрацo= 0;ї ібрутинібу = 91; плазмі крові.

Од&= #1085;очасне застосуванl= 5;я ібрутинібу натще з рифампіцинl= 6;м, потужним індуктором CYP3= A4, у 18 здорових добровольцo= 0;в призводило до зниження концентрацo= 0;ї (C_max та AUC) ібрутинібу на 92 % та 90 % відповідно. Слід уникат = 80; одночасногl= 6; застосуванl= 5;я ібрутинібу = 79; потужними або помірними індукторамl= 0; CYP3A4 (наприклад, карбамазепo= 0;ном, рифампіцинl= 6;м, фенітоїном). Лікарські засоби, що містять екстракт зв= 10;робою, протипоказk= 2;ні до одночасногl= 6; застосуванl= 5;я з ібрутинібоl= 4;, оскільки можуть змен = 96;увати ефективнісm= 0;ь лікування. Слід розглянути можливість = 79;астосуванн&#= 1103; альтернатиk= 4;них лікарських засобів зі слабшою індукторноn= 2; дією. За необ&#= 1093;ідності одночасногl= 6; застосуванl= 5;я потужного або помірного індуктора CYP3A4, якщо очікув = 72;на користь переважує можливий ризик, слід забезпечитl= 0; постійне спостережеl= 5;ня за станом пацієнта дл= 03; своєчасногl= 6; виявлення ознак втрат = 80; ефективносm= 0;і лікування ібрутинібоl= 4; (див. розділи «Протипокаk= 9;ання» та «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»). Слабкі індуктори CYP3A4 можна застосовувk= 2;ти одночасно з ібрутинібоl= 4;, однак слід забезпечитl= 0; спостережеl= 5;ня за станом пацієнта дл= 03; своєчасногl= 6; виявлення можливої втрати ефективносm= 0;і лікування.=

Ос&= #1082;ільки ступінь розчинностo= 0; ібрутинібу залежить ві = 76; рівня рН, є теоретичниl= 1; ризик зниження концентрацo= 0;ї ібрутинібу = 91; плазмі крові внасл= 10;док застосуванl= 5;я лікарських засобів, що підвищують рН шлунка (інгібітори протонної помпи). Ця взаємодія н = 77; досліджуваl= 3;ася in vivo.
Пр&= #1080; одноразовоl= 4;у прийомі ібрутинібу = 91; дозі 560 мг натще здоровими добровольцn= 3;ми після застосуванl= 5;я омепразолу = 91; дозі 40 мг 1 раз на добу протягом 5 днів спостерігаl= 3;ися нижчі значення С_{max ібрутиніб=
091;. Доказів,
що нижчі
значення С_m=
ax мають
клінічне
значення,
немає. Докаk=
9;ів
того, що
нижча C_max
мала б
клінічне
значення,
немає, а
лікарські
засоби, які
підвищують
рН шлунка
(наприклад,
інгібітори
протонної
помпи),
застосовувk=
2;лися
без обмежен=
00;
у ключових
клінічних д
=
86;слідженнях.<=
o:p>}

Вl= 7;лив ібрутинібу на концентрацo= 0;ю інших лікар = 89;ьких засобів у плазмі кров= 10;

Іб&= #1088;утиніб є інгібітороl= 4; Р-гп та білка резистентнl= 6;сті раку молочної залози (BCRP) in vitro. Клінічних даних щодо взаємодій з = 72; цим механіз = 84;ом немає, однак не можна виключити м = 86;жливість пригніченнn= 3; Р-гп ібрутинібоl= 4; у кишечнику та BCRP після прийому доз = 80;. Для поперед = 78;ення потенційниm= 3; взаємодій лікарських засобів у шлунково-ки = 96;ковому тракті преп = 72;рати з вузьким терапевтичl= 5;им діапазоном, що є субстратамl= 0; Р-гп або BCRP (такі як дигоксин або метотрексаm= 0;), слід приймати що = 85;айменше за 6 годин до або через 6 годин після прийому ібрутинібу. Ібрутиніб також може пригнічуваm= 0;и BCRP у печінці та збільшуватl= 0; концентрацo= 0;ю лікарських засобів, що піддаються = ;BCRP-опосередко= ;ваному виведенню ч = 77;рез печінку, таких як розувастатl= 0;н.

У дослідженнn= 3;х застосуванl= 5;я ібрутинібу (420= мг) у комбінаці= 11; з венетоклакl= 9;ом (400 мг) у пацієн = 90;ів з ХЛЛ спостерігаl= 3;ося збільшення експозиції венетоклакl= 9;у (приблизно в 1,8 раза на основі AUC) порівняно з даними монотерапіo= 1; венетоклакl= 9;ом.

У дослідженнo= 0; медикамент&#= 1086;зної взаємодії у пацієнтів і = 79; В-клітинним = 80; злоякіснимl= 0; захворюванl= 5;ями одна доза ібрутинібу = 91; кількості 560 мг не мала клінічно зн = 72;чущого впливу на вплив субстрату CYP3A4 мідазоламу. = 059; цьому ж дослідженнo= 0; 2 тижні лікування ібрутинібоl= 4; по 560 мг на добm= 1; не мали клінічно значущого впливу на фармакокінk= 7;тику пероральниm= 3; контрацептl= 0;вів (етинілестр = 72;діол та левоноргесm= 0;рел), субстрату CYP3A4 мідазоламу, = 072; також бупропіону субстрату CYP2B6.

Ос&= #1086;бливості застосуванl= 5;я.

Гемораг&= #1110;чні ускладненнn= 3;

По&= #1074;ідомлялося про випадки кровотеч у пацієнтів з тромбоцитоl= 7;енією або без, які о&= #1090;римували лікування ібрутинібоl= 4;. Вони включа = 83;и як незначні кровотечі, такі як крововиливl= 0; на шкірі, носові кровотечі т = 72; петехії, так і суттєві ускладненнn= 3;, включаючи шлунково-ки = 96;кові кровотечі, внутрішньоm= 5;ерепні крововиливl= 0; та гематурі= 02;.

Ва&= #1088;фарин або інші антагоністl= 0; вітаміну К н= 077; слід застосовувk= 2;ти одночасно з ібрутинібоl= 4;. При застосуванl= 5;і ібрутинібу пацієнтам, які потребують лікування антикоагулn= 3;нтами або препаратамl= 0;, що пригнічуютn= 0; функцію тромбоцитіk= 4;, збільшуєтьl= 9;я ризик виник = 85;ення кровотеч. Слід враховуватl= 0; ризики та переваги антикоагулn= 3;нтної або антитро = 84;боцитарної терапії при одночасномm= 1; застосуванl= 5;і з ібрутинібоl= 4;. Необхідно слідкувати = 79;а ознаками та симптомами кровотечі.=

Сл&= #1110;д уникати також застосуванl= 5;я риб’ячого жиру та вітаміну Е. Терапію ібрутинібоl= 4; слід призупинитl= 0; на термін ві= 076; 3 до 7 днів до і після хірургічноk= 5;о втручання залежно від типу операції та ризику виникнення кровотечі.

Ме&= #1093;анізм розвитку геморагічнl= 0;х ускладнень остаточно н = 77; з’ясований. = 059; дослідженнn= 3; не включали пацієнтів і = 79; вродженим геморагічнl= 0;м діатезом.=

Лейкост&= #1072;з

По&= #1074;ідомлялося про випадки лейкостазу = 91; пацієнтів, які отримували лікування ібрутинібоl= 4;. Висока кількість циркулюючиm= 3; лімфоцитів (> 400000/мкл) підвищує ризик розвитку лейкостазу. = 059; таких випадках слід розглянути можливість тимчасовогl= 6; призупиненl= 5;я терапії ібр = 91;тинібом. Необхідно вести ретельне спостережеl= 5;ня за станом пацієнта. За необхідносm= 0;і слід провод = 80;ти підтримуваl= 3;ьну терапію, що включає гідратацію та/або циторедукцo= 0;ю.

Розрив селезінки<= /span>

По&= #1074;ідомлялося про випадки розриву селезінки після припинення лікування ібрутинібоl= 4;. При перериваннo= 0; або припиненні = 83;ікування ібрутинібоl= 4; слід ретельно ко = 85;тролювати стан захворюванl= 5;я та розмір се= 083;езінки (наприклад, клінічне обстеження, = 091;льтразвуко&= #1074;е дослідженнn= 3;). Пацієнтів, у яких з’являєтьсn= 3; біль у лівій верхній частині живота або в ділянці плеча, слід обстежити т = 72; розглянути можливість діагностувk= 2;ння розриву селезінки.=

Інфекці&= #1111;

У пацієнтів, які приймал = 80; ібрутиніб, відзначалиl= 9;я випадки виникнення інфекцій (вк= 083;ючаючи сепсис, нейтропеніm= 5;ний сепсис, бакт= 077;ріальні, вірусні або грибкові інфекції). Де&#= 1103;кі з цих інфекцій вимагали госпіталізk= 2;ції або мали летальний наслідок (більшість пацієнтів також мали нейтропеніn= 2;). Необхідно спостерігаm= 0;и за станом пацієнтів з метою виявлення г = 72;рячки, нейтропеніo= 1; та інфекцій, а також проводити належну протиінфекm= 4;ійну терапію за показаннямl= 0;. Слід розглянути можливість проведення профілактиl= 2;и відповідно до стандарт = 85;ої терапії пацієнтам з підвищеним = 88;изиком опортуністl= 0;чних інфекцій.=

По&= #1074;ідомлялося про випадки інвазивних грибкових інфекцій, включаючи випадки асп = 77;ргільозу, криптококоk= 9;у та інфекцій, спричинениm= 3; Pneumocystis jiroveci, після застосуванl= 5;я ібрутинібу. Повідомлялl= 6;ся про випадки інвазивних грибкових і = 85;фекцій з летальним наслідком.=

По&= #1074;ідомлялося про випадки прогресуючl= 6;ї мультифокаl= 3;ьної лейкоенцефk= 2;лопатії (ПМЛ), у т.ч. з летальним наслідком, у пацієнтів, я= 082;і отримували ібрутиніб, після або пі= 076; час імуносу = 87;ресивної терапії. При виникненні або погіршенні неврологічl= 5;их, когнітивниm= 3; або поведінковl= 0;х симптомів у пацієнтів лікарю слід розглянути можливість виникнення ПМЛ під час диференційl= 5;ої діагностикl= 0;. При підозрі на ПМЛ слід вжити відповідниm= 3; заходів щод = 86; діагностикl= 0; та призупин = 80;ти лікування ібрутинібоl= 4; до виключення = 76;іагнозу ПМЛ. При будь-якому сумніві слі = 76; направити пацієнта до невролога т = 72; провести відповідні діагностичl= 5;і заходи, включаючи МРТ, бажано з контрастом, аналіз спинномозкl= 6;вої рідини на наявність ДНК вірусу Д= 078;она Каннінгема, = 072; також повторну оцінку невр = 86;логічного статусу пацієнта.=

Порушен&= #1085;я з боку печінки

У пацієнтів, які отримували лікування ібрутинібоl= 4;, спостерігаl= 3;ися випадки гепатотоксl= 0;чності, реактиваціo= 1; гепатиту В т= 072; випадки гепатиту Е, які можуть мати хронічний п = 77;ребіг. Печінкова недостатніl= 9;ть, включаючи летальні випадки, спостерігаl= 3;ася у пацієнтів, які отримували лікування ібрутинібоl= 4;. Перед початком лікування ібрутинібоl= 4; слід оцінит = 80; функцію печінки та наявність вірусного гепатиту. Пацієнтів слід період = 80;чно контролюваm= 0;и щодо змін показників функції печінки під час лікування. З= 072; клінічними показаннямl= 0; слід проводити визначення вірусного навантаженl= 5;я та серологічнk= 7; тестування на інфекційні гепатити згідно з лок= 072;льними медичними рекомендацo= 0;ями. Пацієнтам, у яких діагностовk= 2;но порушення функції печінки, слі= 076; проконсульm= 0;уватися з фахівцем і= 079; захворюванn= 0; печінки щод = 86; лікування.=

Цитопен&= #1110;я

У пацієнтів, які приймал = 80; ібрутиніб, відзначалиl= 9;я випадки виникнення цитопеній І = 30;І або

І<= span lang=3DEN-US style=3D'font-family:"Times New Roman",serif;mso-ansi-language= :EN-US'>V ступеня (нейтропені= 11;, тромбоцитоl= 7;енії та анемії), що виникали пі = 76; час лікування. Слід щомісяця проводити розгорнутиl= 1; аналіз кров= 10;.

Інтерст&= #1080;ційне захворюванl= 5;я легень (ІЗЛ)

У пацієнтів, які отримували ібрутиніб, спостерігаl= 3;ися випадки виникнення ІЗЛ. Слід про&#= 1074;одити моніторинг симптомів з боку дихаль = 85;ої системи, що можуть вказувати н = 72; ІЗЛ. При появі таких симптомів лікування ібрутинібоl= 4; cлід призупинитl= 0; та розпочинатl= 0; відповідне лікування ІЗЛ. Якщо симптоми за = 83;ишаються, слід зважит = 80; користь / риз&#= 1080;к лікування ібрутинібоl= 4; та відкориг = 91;вати дозу згідно = 079; рекомендацo= 0;ями.

Серцеві аритмії та серцева недостатніl= 9;ть

У пацієнтів, які отримували лікування ібрутинібоl= 4;, спостерігаl= 3;ися летальні та серйозні серцеві аритмії та с= 077;рцева недостатніl= 9;ть. Пацієнти літнього ві = 82;у, зі статусом Східної кооперативl= 5;ої онкологічнl= 6;ї групи (ECOG) ≥ 2 або із супутніми кардіологіm= 5;ними захворюванl= 5;ями можуть мати більший ризик розви = 90;ку подій, включаючи раптові фатальні се = 88;цеві події. Повідомлялl= 6;ся про фібриляцію = 87;ередсердь, тріпотіння передсердь, шлуночкову тахіаритміn= 2; та серцеву недостатніl= 9;ть, особливо у пацієнтів з гострими інфекціями або серцевими факторами ризику, вклю= 095;аючи артеріальнm= 1; гіпертензіn= 2;, цукровий діабет та серцеві аритмії в анамнезі.=

Пе&= #1088;ед початком застосуванl= 5;я ібрутинібу = 89;лід провести відповідну клінічну оцінку стан = 91; та функції серця. Під час лікування с = 83;ід ретельно спостерігаm= 0;и за пацієнта = 84;и для виявлення ознак клінічного погіршення функції серця та здійснюватl= 0; клінічне спостережеl= 5;ня. Слід розглянути можливість проведення додаткових обстежень (наприклад, ЕКГ, ехокардіогl= 8;ама), як показано пацієнтам, у яких є проблеми із серцево-суд = 80;нною системою.=

Дл&= #1103; пацієнтів з відповідниl= 4;и факторами ризику розв = 80;тку серцевих захворюванn= 0; слід ретель = 85;о оцінити співвідношk= 7;ння користь / риз&#= 1080;к перед початком лікування ібрутинібоl= 4;; можна розглянути можливість альтернатиk= 4;ного лікування.=

Па&= #1094;ієнтам, у яких розвиваютьl= 9;я ознаки та/аб= 086; симптоми шлуночковоo= 1; тахіаритміo= 1;, слід тимчасово припинити прийом ібрутинібу = 90;а провести ретельну клінічну оцінку спів = 74;ідношення користь / риз&#= 1080;к перед можливим поновленняl= 4; терапії.

Па&= #1094;ієнтам з уже існуючою фібриляцієn= 2; передсердь, які потребують антикоагулn= 3;нтної терапії, слі= 076; розглянути альтернатиk= 4;ні варіанти лікування ібрутинібоl= 4;. У пацієнтів, у яких розвиваєтьl= 9;я фібриляція передсердь на тлі терапії ібрутинібоl= 4;, слід провести ретельну оцінку ризику розв = 80;тку тромбоембоl= 3;ічних захворюванn= 0;. Для пацієнт= 10;в з високим ризиком і якщо альтер = 85;ативи ібрутинібу не підходят= 00;, слід розгля = 85;ути питання про суворо контрольовk= 2;не лікування антикоагулn= 3;нтами.

Пі&= #1076; час лікування ібрутинібоl= 4; слід спосте = 88;ігати за пацієнтами щодо ознак т= 072; симптомів серцевої недостатноl= 9;ті. У деяких з цих випадкі = 74; серцева недостатніl= 9;ть зникала або покращиласn= 3; після відміни ібрутинібу або зменшення дози.

Церебро&= #1074;аскулярні ускладненнn= 3;

Пр&= #1080; застосуванl= 5;і ібрутинібу повідомлялl= 6;ся про випадки порушення мозкового кровообігу, транзиторнl= 6;ї ішемічної атаки та іше= 084;ічного інсульту, у т.ч. з летальним наслідком, з і без супутньої фібриляції передсердь та/або гіпертонії. Серед випадків із зареєстровk= 2;ною прихованою латентністn= 2; початок лікування ібрутинібоl= 4; до виникнен = 85;я ішемічних захворюванn= 0; судин центральноo= 1; нервової си = 89;теми в більшості випадків становив кі = 83;ька місяців (більше 1 місяця у 78 % та більше 6 міся&#= 1094;ів у 44 % випадків), що говорить про необхід = 85;ість регулярногl= 6; моніторингm= 1; стану паціє = 85;тів (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я» Серцева аритмія / арт&#= 1077;ріальна гіпертензіn= 3; та розділ «Поб= 10;чні реакції»).

Синдром лізису пухлини

У пацієнтів, які приймал = 80; ібрутиніб, відзначалиl= 9;я випадки виникнення синдрому лі = 79;ису пухлини. Ризик виникнення синдрому лі = 79;ису пухлини мають пацієнти з високим пух = 83;инним навантаженl= 5;ям. Необхідно вести ретельне спостережеl= 5;ня за станом па= 094;ієнта та вживати відповідниm= 3; заходів.

Немелан&= #1086;мний рак шкіри

Пі&= #1076; час зведени = 93; порівняльнl= 0;х рандомізовk= 2;них досліджень ІІІ фази про випадки нем = 77;ланомного раку шкіри більш часто повідомлялl= 6;ся у групі ібрутинібу, ніж у групах порівнюванl= 0;х препаратів. Слід вести моніторинг стану пацієнтів щодо виникнення немеланомнl= 6;го раку шкіри.

Артеріа&= #1083;ьна гіпертензіn= 3;

У пацієнтів, які застосовувk= 2;ли ібрутиніб, с= 087;остерігали&= #1089;я випадки артеріальнl= 6;ї гіпертензіo= 1; (див. розділ «Побічні реакції»). Необхідно регулярно контролюваm= 0;и артеріальнl= 0;й тиск у пацієнтів, які отримую = 90;ь лікування ібрутинібоl= 4;, та за необхідносm= 0;і призначати або коригувати антигіпертk= 7;нзивні препарати протягом лікування і = 73;рутинібом.

Гемофаг&= #1086;цитарний лімфогістіl= 6;цитоз (ГЛГ)

По&= #1074;ідомлялося про випадки ГЛГ (включаючи летальні випадки) у пацієнтів, я= 082;і отримували лікування ібрутинібоl= 4;. ГЛГ - це потенційно небезпечниl= 1; для життя синдром патологічнl= 6;ї імунної активації, щ= 086; характеризm= 1;ється клінічними ознаками та = 089;имптомами гострого системного запалення. ГЛГ характеризm= 1;ється гарячкою, гепатосплеl= 5;омегалією, гіпертриглo= 0;церидемією, високим рівнем феритину в сироватці крові та цитопенією. Пацієнти повинні бут = 80; поінформовk= 2;ні про симптом = 80; ГЛГ. Пацієнт= 110;в, у яких розвиваютьl= 9;я ранні прояв = 80; патологічнl= 6;ї імунної активації, слід негайн = 86; обстежити і розглянути можливість діагностувk= 2;ння ГЛГ.

Взаємод&= #1110;я з лікарськимl= 0; засобами.

Од&= #1085;очасне застосуванl= 5;я ібрутинібу = 79; потужними або помірними інгібітораl= 4;и CYP3A4 може призв = 77;сти до підвищення концентрацo= 0;ї ібрутинібу = 91; плазмі крові та збільшення ризику токсичного впливу. З інш&#= 1086;го боку, одночасне застосуванl= 5;я з індуктора = 84;и CYP3A4 може призвести д = 86; зниження ко = 85;центрації ібрутинібу та втрати ефективносm= 0;і лікування. Тому слід уникати одночасногl= 6; застосуванl= 5;я ібрутинібу = 79; потужними або помірними інгібітораl= 4;и / індукторам= 080; CYP3A4, а можливість такого застосуванl= 5;я слід розглядати тільки тоді, коли очікув = 72;на користь переважає можливий ри = 79;ик. Слід забезпечитl= 0; постійне спостережеl= 5;ня за станом пацієнта дл= 03; своєчасногl= 6; виявлення о = 79;нак токсичностo= 0; при необхідносm= 0;і одночасногl= 6; застосуванl= 5;я з інгібітороl= 4; CYP3A4 (див. розділ&#= 1080; «Спосіб застосуванl= 5;я та дози» і «В&#= 1079;аємодія з іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій») та ознак втрати ефек = 90;ивності лікування при необхідносm= 0;і одночасногl= 6; застосуванl= 5;я з індукторо = 84; CYP3A4.

Жінки репродуктиk= 4;ного віку

Жі&= #1085;ки репродуктиk= 4;ного віку мають застосовувk= 2;ти високоефекm= 0;ивний метод контрацепцo= 0;ї під час застосуванl= 5;я ібрутинібу (див. розділ «Застосуваl= 5;ня у період вагітності або годування груддю»).

За&= #1089;тосування у період вагітності або годуван = 85;я груддю.

Жo= 0;нки репродуктиk= 4;ного віку / контрацепцo= 0;я у жінок

За результатаl= 4;и досліджень на тваринах = 084;ожна прогнозуваm= 0;и, що ібрутині = 73; може мати не= 075;ативний вплив на плі= 076; при застосуванl= 5;і вагітним жінкам. Жінкам слід уникати ваг= 10;тності під час прийому ібрутинібу та протягом 3 місяців після закінчення лікування. Таким чином, жінкам репродуктиk= 4;ного віку необхідно вживати ефективних засобів кон = 90;рацепції для попередженl= 5;я вагітності під час застосуванl= 5;я ібрутинібу та протягом 3 місяців після закінчення лікування.=

Вk= 2;гітність

Іб&= #1088;утиніб не слід застосовувk= 2;ти у період вагітності. Даних щодо застосуванl= 5;я препарату вагітним жінкам нема= 08;. Дослідженнn= 3; на тваринах продемонстl= 8;ували наявність р = 77;продуктивн&#= 1086;ї токсичностo= 0;.

Гl= 6;дування груддю

Не&= #1074;ідомо, чи проникає = 110;брутиніб або його метаболіти = 74; грудне моло = 82;о. Не можна виключити ризику для дітей, які знаходятьсn= 3; на грудному годуванні. Слід припинити годування груддю під час лікуван = 85;я ібрутинібоl= 4;.

Фk= 7;ртильність

Пі&= #1076; час досліджень застосуванl= 5;я максимальнl= 0;х доз 100 мг/кг/добу у самців та са= 084;ок щурів не спостерігаl= 3;ося впливу на фертильнісm= 0;ь або здатність д = 86; розмноженнn= 3; (еквівалент = 85;а доза для людини – 16 мг/кг/добу). Н= ;емає даних щодо впливу ібрутинібу на фертильн= 10;сть у людей.

Зд&= #1072;тність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспl= 6;ртом або іншими механізмамl= 0;.

Іб&= #1088;утиніб має незначний вплив на здатність керувати автотранспl= 6;ртом або іншими м= 077;ханізмами.

По&= #1074;ідомлялося про втому, запаморочеl= 5;ня та астенію у деяких пацієнтів, які отримув = 72;ли ібрутиніб. Ц= 077; необхідно брати до уваги, оцінюючи мо = 78;ливість керування автотранспl= 6;ртом або іншими механізмамl= 0;.

Сп&= #1086;сіб застосуванl= 5;я та дози.

За&= #1089;тосування цього лікарськогl= 6; засобу та спостережеl= 5;ня за його застосуванl= 5;ям повинен розпочинатl= 0; тільки ліка = 88; з досвідом застосуванl= 5;я антинеоплаl= 9;тичних препаратів.

Дl= 6;зування

Мантійн&= #1086;клітинна лімфома (МКЛ)

Ре&= #1082;омендована доза для лікування МКЛ – 560 мг (4 капсули) оди= 085; раз на добу.

Хронічн&= #1080;й лімфоцитарl= 5;ий лейкоз (ХЛЛ) та макрогло = 73;улінемія Вандельстрk= 7;ма (МВ)

Ре&= #1082;омендована доза для лікування ХЛЛ як монотерапіo= 1; або у комбін= 072;ції з іншими лікарськимl= 0; засобами – 420 м= ;г (3 капсули) один раз на добу.

Рекомендо = 74;ана доза для лікування М = 42; – 420 мг (3 капсул= 080;) один раз на добу. Лікування п = 88;одовжувати до прогресуваl= 5;ня захворюванl= 5;я або поки пац= 110;єнт переносить лікування.=

Кl= 6;ригування дози

По&= #1084;ірні та потужні інгібітори CYP3= A4 збільшують концентрацo= 0;ю ібрутинібу = 91; плазмі крові (див. розділи «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я» і «Взаємоді= 03; з іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»). При одночас = 85;ому застосуванl= 5;і з помірними інгібітораl= 4;и CYP3A4 дозу ібрутинібу слід зменшити до 280 мг (2 капсули) один раз на добу.

До&= #1079;у ібрутинібу слід зменшити до 140 мг (1 капсула) один раз на добу або тимчасово призупинитl= 0; лікування н = 72; термін до 7 днів при одночасномm= 1; застосуванl= 5;і з потужними інгібітораl= 4;и CYP3A4.

Те&= #1088;апію ібрутинібоl= 4; слід припинити у разі виникнення негематолоk= 5;ічної токсичностo= 0;

≥ ІІІ с= ;тупеня, нейтропеніo= 1; ІІІ ступеня і вище на тлі інфекції чи = 075;арячки, або гематологіm= 5;ної токсичностo= 0; ІV ступ&= #1077;ня. Після зменш = 77;ння клінічних проявів токсичностo= 0; до І ступеня або до почат= 082;ового рівня (одужання) допускаєтьl= 9;я відновленнn= 3; прийому ібрутинібу = 74; початковій дозі. &#= 1059; разі повторного розвитку токсичностo= 0; необхідно з = 84;еншити добову дозу на одну капсулу (на 140 мг). При необх&= #1110;дності можна розглянути друге зниження дози ще на 140 мk= 5;. У разі персистуваl= 3;ьних проявів токсичностo= 0; або їх рецидиву після двох знижень доз = 80; слід відмінити лікарський засіб Ібрунат 140.

Ре&= #1082;омендації щодо коригуваннn= 3; дози наведе = 85;о у таблиці 1.

= 058;аблиця 1

Епізо= д токсичност= 110;

Кориг= ування дози для лікування МКЛ після од&= #1091;жання

Кориг= ування дози для лікування ХЛЛ/МВ після одужання

Перши= й

відно= вити у дозі 560 мг на добу

відно= вити у дозі 420 мг нk= 2; добу

Други= й

відно= вити у дозі 420 мг на добу

відно= вити у дозі 280 мг нk= 2; добу

Треті= й

відно= вити у дозі 280 мг на добу

відно= вити у дозі 140 мг нk= 2; добу

Четве= ртий

припи= нити застосуван= 085;я ібрутинібу

Пропуще&= #1085;ий прийом дози

Як&= #1097;о прийом дози ібрутинібу пропущено, с= 083;ід якнайшвидшk= 7; прийняти цю дозу в день пропуску та повернутисn= 3; до звичайного режиму прийому наступного дня. Не слід приймати додаткові капсули для компенсаціo= 1; пропущеної дози.

Особливі групи пацієнтів<= /i>

Пацієнт&= #1080; літнього віку. Корекці= 103; дозування пацієнтам літнього ві = 82;у (віком від 65 років) не потрібна.=

Пацієнт&= #1080; з нирковою недостатніl= 9;тю. Оl= 2;ремі клінічні дослідженнn= 3; застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу паці= 08;нтам з нирковою недостатніl= 9;тю не проводил = 80;ся, одна = 82; пацієнти з легкою або помірною нирковою недостатніl= 9;тю брали участ= 00; у клінічних дослідженнn= 3;х ібрутинібу. Пацієнтам і = 79; легкою або помірною нирковою недостатніl= 9;тю (кліренс креатиніну >= 30 мл/хв) відсутня не = 86;бхідність у коригуван = 85;і дози препарату. Слід забезпечувk= 2;ти достатню гі = 76;ратацію та періодично контролюваm= 0;и рівні креатиніну = 91; плазмі крові. Призначеннn= 3; ібрутинібу пацієнтам з тяжкою нирковою недостатніl= 9;тю (кліренс креатиніну < 30 мл/хв) допускаєтьl= 9;я, лише якщо очікувана користь переважає м = 86;жливий ризик та пацієнт знаходитьсn= 3; під клінічн = 80;м наглядом щодо виникнення ознак токси = 95;ності. Даних щодо застосуванl= 5;я ібрутинібу пацієнтам з тяжкою нирковою недостатніl= 9;тю або пацієнт = 72;м на діалізі немає.

Пацієнт&= #1080; з печінково= 02; недостатніl= 9;тю. Ібру&= #1090;иніб метаболізуn= 8;ться у печінці. Під час клінічного дослідженнn= 3; з участю пацієнтів з порушенням функції печ= 10;нки відбувалосn= 3; підвищення концентрацo= 0;ї ібрутинібу = 91; плазмі крові. Для пацієнтів з печінковою недостатніl= 9;тю легкого сту = 87;еня та середнього ступеня (кла= 089; А і В за Чайлдом–П’n= 2;) рекомендовk= 2;на доза станов = 80;ть 280 мг на добу (2 капсули) та 140 мг (1 капсула) на добу відп= 086;відно. Необхідно ретельно спостерігаm= 0;и за пацієнтами щодо появи ознак токси = 95;ності та в разі необхідносm= 0;і коригувати дозу. Не рекомендуєm= 0;ься застосовувk= 2;ти лікарський засіб Ібрунат 140 пацієнтам з = 087;орушенням функції печінки тяжкого ступеня (кла= 089; С за Чайлдом–П’n= 2;).

Пацієнт&= #1080; з тяжкими захворюванl= 5;ями серця. Пацієнт&= #1080; з тяжкими серцево-суд = 80;нними захворюванl= 5;ями були виключені з клінічних д = 86;сліджень.

Сl= 7;осіб застосуванl= 5;я

Лі&= #1082;арський засіб Ібрунат 140 при= ймати перорально один раз на д&#= 1086;бу, запиваючи склянкою води, приблизно в один і той самий час до= 073;и. Капсулу ков = 90;ати цілою з водою, не відкриваючl= 0;, не розламую = 95;и та не розжовуючи. Не можна запивати капсули грейпфрутоk= 4;им або померан = 94;евим соком.

Ді&= #1090;и. Без&#= 1087;ека та ефективнісm= 0;ь застосуванl= 5;я ібрутинібу дітям (віком до 18 років) не встановленo= 0;. Даних немає.

Пе&= #1088;едозування= ;

До&= #1089;від передозуваl= 5;ня ібрутинібоl= 4; обмежений. У дослідженнn= 3;х І фази не вдалося дос= 03;гти максимальнl= 6;ї переносимоo= 1; дози у паціє= 085;тів, які отримув = 72;ли до 12,5 мг/кг/доб = 91; (1400 мг). В окремому дослідженнo= 0; в одного здорового д = 86;бровольця, який отрима = 74; дозу 1680 мг, розвинулосn= 3; оборотне підвищення рівня печінкових ферментів АСТ та АЛТ (ас&= #1087;артатаміно= ;трансфераз = 80; та аланінамінl= 6;трансфераз= 080;) ІV ступеня. Специфічноk= 5;о антидоту не існує. У разі передозуваl= 5;ня рекомендуєm= 0;ься вживати звичайних підтримуваl= 3;ьних заходів та спостерігаm= 0;и за клінічни = 84; станом паці= 08;нта.

По&= #1073;ічні реакції

Резюме профілю безпеки

На&= #1081;частішими побічними реакціями (≥ 20 %) були діарея, нейтропеніn= 3;, кровотечі (наприклад, поява крововиливo= 0;в на шкірі), м’язово-ске = 83;етний біль, нудота, висипання, т= 088;омбоцитопе&= #1085;ія, артралгія т = 72; інфекції ве = 88;хніх дихальних шляхів. Найчастішиl= 4;и побічними реакціями =

3/4 ступеня тяжкості (≥ 5 %) були нейтропеніn= 3;, лімфоцитоз, тромбоцитоl= 7;енія, артеріальнk= 2; гіпертензіn= 3; та пневмоні= 03;.

Пр&= #1086;філь безпеки спирається на зведені д= 072;ні щодо пацієн = 90;ів, які отримували лікування ібрутинібоl= 4; у чотирьох клінічних дослідженнn= 3;х ІІ фази, та восьми рандомізовk= 2;них дослідженнn= 3;х ІІІ фази та у постмаркетl= 0;нговий період. У клі&#= 1085;ічних дослідженнn= 3;х пацієнти з МКЛ отримув = 72;ли ібрутиніб у дозі 560 мг один раз на добу, пацієнти з ХЛЛ або МВ – 420 мг один раз на добу. Усі пацієнти в клінічних дослідженнn= 3;х отримували ібрутиніб д = 86; моменту прогресуваl= 5;ня захворюванl= 5;я або до припинення переносимоl= 9;ті препарату, з= 072; винятком досліджень із застосуванl= 5;ям ібрутинібу = 74; комбінації = 79; венетоклакl= 9;ом, де пацієнти отримували лікування фіксованої тривалості (дослідженн= 03; CLL3011 та PCYC-1142-CA). Середня тривалість лікування ібрутинібоl= 4; в об’єднаномm= 1; реєстрі дан = 80;х становила 14,7 місяця. Середня тривалість лікування ХЛЛ/ГЛГ становила 14,7 місяця; ХМЛ – 1= 1,7 місяця; ГМЛ – 2= 1,6 місяця.

Не&= #1073;ажані реакції при лікуванні В-клітинних злоякісних новоутвореl= 5;ь та у постмар= 082;етинговий період наведено в таблиці 2 за класами систем органів та частотою: ду= 078;е часто (≥ 1/10), часто (від ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (від ≥ 1/1000 до < 1/100), невідомо (частота не може бути встановленk= 2; з доступних даних). У кожній груп= 10; за частотою побічні реакції наведено в порядку зниження ступеня серйозностo= 0;.

= &nb= sp; = &nb= sp; = &nb= sp; = &nb= sp; = &nb= sp; = Таблиця 2

Небаж= ані реакції, про які повідом = 83;ялося під час клінічних досліджень та у постмар= 082;етинговий період при застосуванl= 5;і ібрутинібу пацієнтам і = 79; В-клітинним = 80; злоякіснимl= 0; захворюванl= 5;ями^†

Клас систем органів

Категорія частоти

Побічна реакція

Усі ступені (%)

≥ ІІІ

ступінь (%)

Інфекції та інвазії

дуже часто

пневмонія*#

інфекція верхніх дихальних шляхів

інфекційн&#= 1110; захворюван= 085;я шкіри^*

12

21

15

7

1

2

часто

сепсис^*#

інфекції сечовивідн= 080;х шляхів

синусит^*

3

9

9

3

1

1

нечасто

криптокок&#= 1086;ві інфекції^*

пневмоцис&#= 1090;ні інфекції^*#

аспергіль&#= 1086;зні інфекції^*

реактивац&#= 1110;я вірусу гепатиту В@#

<1

<1

<1

<1

0

<1

<1

<1

Доброякіс&#= 1085;і та злоякісні новоутворе= 085;ня (включаючи кісти та поліпи)

часто

немеланом&#= 1085;ий рак шкіри^*

базальнок&#= 1083;ітинна карцинома плоскокліт= 080;нний рак шкіри

5

3

1

1

<1

<1

З боку крові та лімфатично= 111; системи

дуже часто

нейтропен&#= 1110;я^*

тромбоцит&#= 1086;пенія^*

лімфоцито&#= 1079;^*

39

29

15

31

8

11

часто

фебрильна нейтропені= 103;

лейкоцито&#= 1079;

4

4

4

4

рідко

лейкостаз

<1

<1

З боку імунної системи

часто

інтерстиц&#= 1110;альне захворюван= 085;я легень^*,#

2

<1

З боку метаболізм= 091; та травлення

часто

гіперурик&#= 1077;мія

9

=

1

=

нечасто

синдром лізису пухлини

1

1

З боку нервової системи

дуже часто

запамороч&#= 1077;ння

головний біль

12

19

<1

1

часто

периферич&#= 1085;а нейропатія*

7

<1

нечасто

цереброва&#= 1089;кулярні ускладненн= 103;^#

транзитор&#= 1085;і ішемічні атаки

ішемічний інсульт^#

<1

<1

<1

<1

<1

<1

З боку органів зору

часто

розмитіст&#= 1100; зору

6

0

нечасто

внутрішнь&#= 1086;очний крововилив^=
225;

<1

0

З боку серця

часто

серцева недостатні= 089;ть^*,#

фібриляці&#= 1103; передсердь

2

8

1

4

нечасто

шлуночков&#= 1072; тахіаритмі= 103;^*,#

зупинка серця^#

1

<1

<1

<1

З боку судин

дуже часто

геморагії*,#

крововили&#= 1074;и на шкірі*

артеріаль&#= 1085;а гіпертензі= 103;^*

35

27

18

1

<1

8

часто

носові кровотечі

петехії

9

7

<1

0

нечасто

субдураль&#= 1085;а гематома^#

1

<1

З боку травного тракту

дуже часто

діарея

блювання

стоматит^*

нудота

запор

диспептич&#= 1085;і розлади

47

15

17

31

16

11

4

1

1

1

<1

<1

З боку гепатобілі= 072;рної системи

невідомо

печінкова недостатні= 089;ть^{*,
#}

<1

<1

З боку шкіри та підшкірних тканин

дуже часто

висипання*

34

3

часто

кропив’ян&#= 1082;а

еритема

оніхоклаз&#= 1110;я

1

3

4

<1

<1

0

нечасто

ангіоневр&#= 1086;тичний набряк

панікуліт*

нейтрофіл&#= 1100;ні дерматози^*

піогенна гранульома

шкірний васкуліт

<1

<1

<1

<1

<1

<1

<1

<1

0

0

рідко

синдром Стівенса–Д= 078;онсона

<1

<1

З боку м’язової та сполучної тканини

дуже часто

артралгія

м’язові спазми

м’язово-ск&= #1077;летний біль^*

24

15

36

2

<1

3

З боку нирок та сечовивідн= 086;ї системи

часто

гостре ураження нирок ^#

<2

<1

Загальні розлади і реакції у мі&= #1089;ці введення

дуже часто

гарячка

периферич&#= 1085;ий набряк

19

16

1

1

Досліджен&#= 1085;я

дуже часто

підвищенн&#= 1103; рівня креатиніну в крові

10

<1

=

^†Пока&= #1079;никчаст= 086;ти, округлений до найближчогl= 6; цілого числ = 72;.

* Узаг= ;альнювальн = 80;й термін, що включає декілька побічних реакцій.

^# Вкл&#= 1102;чаючи випадки з летальним наслідком.=

^@ Обр&#= 1072;ний термін нижчого рівня.

^‡ У деяких випадках пов’язані з втратою зор = 91;.

Опис окремих побічних реакцій.

Припине&= #1085;ня терапії та зниження дози через побічні реакції.

З у= сіх пацієнтів, які отримув = 72;ли лікування ібрутинібоl= 4; з приводу В-клітинних злоякісних новоутвореl= 5;ь, 6 % припинили лікування через побіч = 85;і реакції. Вон= 080; включали пневмонію, фібриляцію передсердь, кровотечі, нейтропеніn= 2;, висип, тромбоцитоl= 7;енію та крововиливl= 0;.

Пр&= #1080;близно у 8 % випадків побічні реакції пот = 88;ебували зниження дози препарату.=

Пацієнт&= #1080; літнього віку.

Се&= #1088;ед пацієнтів, які отримували лікування ібрутинібоl= 4;, 50 % були віком від 65 років.

По&= #1073;ічними реакціями І = 30;І або вище ступеня тяжкості, що спостерігаl= 3;ися частіше у пацієнтів л= 10;тнього віку, які отримували лікування ібрутинібоl= 4;, були пневмо = 85;ія та тромбоцитоl= 7;енія.

Довгост&= #1088;окові дані про безпеку

Бу&= #1083;и проаналізоk= 4;ані довгострокl= 6;ві дані про безпеку протягом 5 років у пацієнтів, я= 082;і отримували ібрутиніб. Середня тривалість лікування ХЛЛ/ГЛГ становила 51 місяць. Середня тривалість лікування МКЛ становила 11 місяців.

Се&= #1088;едня тривалість лікування М = 42; становила 47 місяців.

За&= #1075;альний відомий профіль безпеки пацієнтів, які перебуваютn= 0; під впливом ібрутинібу, залишався незмінним, з= 072; винятком зростаючої поширеностo= 0; артеріальнl= 6;ї гіпертензіo= 1;, без виявлення н = 86;вих проблем безпеки.

Повідом&= #1083;ення про підозрюванo= 0; побічні реа = 82;ції

Повідомлен&= #1085;я про побічні реакції після реєст = 88;ації лікарськогl= 6; засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношk= 7;ння користь / риз&#= 1080;к при застосуванl= 5;і цього лікарськогl= 6; засобу. Медичним та фармацевтиm= 5;ним працівникаl= 4;, а також пацієнтам або їх законним пр = 77;дставникам слід повідомлятl= 0; про усі випа= 076;ки підозрюванl= 0;х побічних реакцій та в= 110;дсутності ефективносm= 0;і лікарськогl= 6; засобу чере = 79; Автоматизоk= 4;ану інформаційl= 5;у систему з фа= 088;маконагляд&= #1091; за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua.

Термін придатностo= 0;. 3 роки.

Умови зберігання.

Зб&= #1077;рігати при температурo= 0; не вище 30 °С.

Зб&= #1077;рігати у недоступноl= 4;у для дітей місці.

Несуміс= ність. Дан&#= 1110; відсутні.=

Упаковк= а.

По = 10 капсул твердих у блістері, по 3 блістери в картонній коробці.

По = 30 капсул твердих у флаконі, по 1 флакону в ка= 088;тонній коробці.

Категор= ія відпуску.

За рецептом.=

Виробни= к.

На&= #1090;ко Фарма Лімітед, Індія.

Місцезна = 93;одження виробника т = 72; адреса місц= 03; провадженнn= 3; його діяльності.

Фарм&= #1072; Дівіжн, Котхур, Рангаредді, Телангана 509228, Індія.

Епізо= д токсичност= 110;	Кориг= ування дози для лікування МКЛ після од&= #1091;жання	Кориг= ування дози для лікування ХЛЛ/МВ після одужання
Перши= й	відно= вити у дозі 560 мг на добу	відно= вити у дозі 420 мг нk= 2; добу
Други= й	відно= вити у дозі 420 мг на добу	відно= вити у дозі 280 мг нk= 2; добу
Треті= й	відно= вити у дозі 280 мг на добу	відно= вити у дозі 140 мг нk= 2; добу
Четве= ртий	припи= нити застосуван= 085;я ібрутинібу

Клас систем органів	Категорія частоти	Побічна реакція	Усі ступені (%)	≥ ІІІ ступінь (%)
Інфекції та інвазії	дуже часто	пневмонія# інфекція верхніх дихальних шляхів інфекційн&#= 1110; захворюван= 085;я шкіри^	12 21 15	7 1 2
часто	сепсис^# інфекції сечовивідн= 080;х шляхів синусит^	3 9 9	3 1 1
нечасто	криптокок&#= 1086;ві інфекції^* пневмоцис&#= 1090;ні інфекції^# аспергіль&#= 1086;зні інфекції^ реактивац&#= 1110;я вірусу гепатиту В@#	<1 <1 <1 <1	0 <1 <1 <1
Доброякіс&#= 1085;і та злоякісні новоутворе= 085;ня (включаючи кісти та поліпи)	часто	немеланом&#= 1085;ий рак шкіри^* базальнок&#= 1083;ітинна карцинома плоскокліт= 080;нний рак шкіри	5 3 1	1 <1 <1
З боку крові та лімфатично= 111; системи	дуже часто	нейтропен&#= 1110;я^* тромбоцит&#= 1086;пенія^* лімфоцито&#= 1079;^*	39 29 15	31 8 11
часто	фебрильна нейтропені= 103; лейкоцито&#= 1079;	4 4	4 4
рідко	лейкостаз	<1	<1
З боку імунної системи	часто	інтерстиц&#= 1110;альне захворюван= 085;я легень^*,#	2	<1
З боку метаболізм= 091; та травлення	часто	гіперурик&#= 1077;мія	9 =	1 =
нечасто	синдром лізису пухлини	1	1
З боку нервової системи	дуже часто	запамороч&#= 1077;ння головний біль	12 19	<1 1
часто	периферич&#= 1085;а нейропатія*	7	<1
нечасто	цереброва&#= 1089;кулярні ускладненн= 103;^# транзитор&#= 1085;і ішемічні атаки ішемічний інсульт^#	<1 <1 <1	<1 <1 <1
З боку органів зору	часто	розмитіст&#= 1100; зору	6	0
нечасто	внутрішнь&#= 1086;очний крововилив^= 225;	<1	0
З боку серця	часто	серцева недостатні= 089;ть^*,# фібриляці&#= 1103; передсердь	2 8	1 4
нечасто	шлуночков&#= 1072; тахіаритмі= 103;^*,# зупинка серця^#	1 <1	<1 <1
З боку судин	дуже часто	геморагії,# крововили&#= 1074;и на шкірі артеріаль&#= 1085;а гіпертензі= 103;^*	35 27 18	1 <1 8
часто	носові кровотечі петехії	9 7	<1 0
нечасто	субдураль&#= 1085;а гематома^#	1	<1
З боку травного тракту	дуже часто	діарея блювання стоматит^* нудота запор диспептич&#= 1085;і розлади	47 15 17 31 16 11	4 1 1 1 <1 <1
З боку гепатобілі= 072;рної системи	невідомо	печінкова недостатні= 089;ть^{*, #}	<1	<1
З боку шкіри та підшкірних тканин	дуже часто	висипання*	34	3
часто	кропив’ян&#= 1082;а еритема оніхоклаз&#= 1110;я	1 3 4	<1 <1 0
нечасто	ангіоневр&#= 1086;тичний набряк панікуліт* нейтрофіл&#= 1100;ні дерматози^* піогенна гранульома шкірний васкуліт	<1 <1 <1 <1 <1	<1 <1 <1 0 0
рідко	синдром Стівенса–Д= 078;онсона	<1	<1
З боку м’язової та сполучної тканини	дуже часто	артралгія м’язові спазми м’язово-ск&= #1077;летний біль^*	24 15 36	2 <1 3
З боку нирок та сечовивідн= 086;ї системи	часто	гостре ураження нирок ^#	<2	<1
Загальні розлади і реакції у мі&= #1089;ці введення	дуже часто	гарячка периферич&#= 1085;ий набряк	19 16	1 1
Досліджен&#= 1085;я	дуже часто	підвищенн&#= 1103; рівня креатиніну в крові	10	<1 =