MIME-Version: 1.0 Content-Type: multipart/related; boundary="----=_NextPart_01DAE1C9.61F0D460" Цей документ ? веб-сторінка в одному файлі, яку також називають веб-архівом. Якщо ви бачите це повідомлення, ваш браузер або редактор не підтримує файли веб-архівів. Завантажте браузер, який підтримує такі файли. ------=_NextPart_01DAE1C9.61F0D460 Content-Location: file:///C:/68121666/UA65630201_BD1F.htm Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/html; charset="us-ascii"

ІНСТ = 56;УКЦІЯ

для медичного застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу

 

ЕФАВ = 30;РЕНЗ

(EFAVІRENZ)

 

Cк= лад:

діюча речовина: 1 таблетка, вкрита оболонкою, містить ефавірензу 600 мг;

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристk= 2;лічна; натрію лаур = 80;лсульфат; натрію кроскармелl= 6;за; гідроксипрl= 6;пілцелюлоз= 072;, вода очищен = 72;; лактоза, мон= 086;гідрат; магнію стеарат; плівкове покриття: Opadry 13B588= 02 Yellow: гіпромелозk= 2;, титану діоксид (Е171), поліетиленk= 5;ліколь, заліза окси = 76; жовтий (Е 172).=

 

Лікарсь&= #1082;а форма.

Т&= #1072;блетки, вкриті оболонкою.=

&nb= sp;

Основ= 085;і фізико-хімі = 95;ні властивостo= 0;: двоо= 087;уклі довгасті таблетки, вкриті обол = 86;нкою, жовтого кольору, з відбитком «D&ra= quo; на одному боці та «37» – на іншому.

 

Фарм = 72;котерапевт&#= 1080;чна група. Пр= отивірусні засоби для системного застосуванl= 5;я. Не= нуклеозиднo= 0; інгібітори зворотної транскриптk= 2;зи. Код АТХ J05A G03.

 

Ф&= #1072;рмакологіч= ;ні властивостo= 0;:

Фармако&= #1076;инаміка.<= /i>

Фарма= 082;одинамічні ефекти.

Механіз&= #1084; дії. Ефавіренз являє собою ненуклеозиk= 6;ний інгібітор зворотної транскриптk= 2;зи ВІЛ-1. Ефавіре&= #1085;з є неконкуренm= 0;ним інгібітороl= 4; ВІЛ-1 зворотн&#= 1086;ї транскриптk= 2;зи та істотно н= 077; інгібує ВІЛ-2 зворотну транскриптk= 2;зу або клітинн = 10; ДНК-полімер = 72;зи (α, β, γ або δ). Се= 088;цева елект&#= 1088;офізіологі= я.

Вплив ефавірензу на інтервал QT вивчали у ві= 076;критому перехресноl= 4;у плацебо-кон = 90;рольованом&#= 1091; дослідженнo= 0; з 3 трьома періодами у 58 здорових добровольцo= 0;в, зокрема у носіїв несприятлиk= 4;ого алеля гена цитохромокl= 9;идази CYP2B6. Середнє значення Cmax ефавірензу = 91; пацієнтів і = 79; генотипом CYP2B6 * 6/= * 6 після введееня добової доз = 80; 600 мг протягом= 14 днів становило у 2,25 рази вище, ніж середнє значення Cmax у осіб із генотипом CYP2B6 *1/*= 1. Було виявлено зв'язок між концентрацo= 0;єю ефавірензу та продовже = 85;ням інтервалу QT. Було виявлено зв’язок між концентрацo= 0;єю ефавірензу та подовжен = 85;ям інтервалу QT. Було виявлено зв’язок між концентрацo= 0;єю ефавірензу та подовжен = 85;ям інтервалу QT. Співвідношk= 7;ння між концент = 88;ацією ефавіренза, та середною тривалістю QT становить 8,7 мсек і 11,3 мсек (90&= nbsp;% -ний довірчи= 081; інтервал) пр= 080; наявності генотипу CYP2B6 *6 /*6 після прийому доз = 80; 600 мг протягом= 14 днів (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій).

Противі&= #1088;усна дія. Вільна концентрацo= 0;я ефавірензу, необхідна для 90‑95 % інгібуваннn= 3; дикого типу або стійких до зидовуди = 85;у лабораторнl= 0;х і клінічних ізолятів in vitro, перебуває у межах діапазону від 0,46 до 6,8 нм на= лімфобласт = 86;їдних клітинних лініях, моно= 085;уклеарах периферичнl= 6;ї крові і культурах макрофагів/ = 84;оноцитів.

Стійкіс&= #1090;ь. Ефективнісm= 0;ь ефавірензу = 91; клітинній культурі проти різновидів вірусу з заміщенням амінокислоm= 0; у зворотній транскриптk= 2;зі на позиціях 48, 108, 179, 181 або 236, а також проти різновидів із заміщенням амінокислоm= 0; у протеазі б= 091;ла аналогічна тій, що спостерігаl= 3;ася проти вірусних штамів дико = 75;о типу. Єдиним= 080; заміщеннямl= 0;, які призвели до появи найвищої стійкості д = 86; ефавірензу = 91; клітинній культурі, є заміна лейцину на ізолейцин н = 72; позиції 100 (L100I, з 17 до 22-кратної стійкості) і лізину на аспарагін н = 72; позиції 103 (ДО103N, з 18 до 33-кратної стійкості). Втрата спри = 81;нятливості, що перевищу = 08; 100‑кратну, спостерігаl= 3;ася проти різновидів = 42;ІЛ, що експресуютn= 0; К103N у доповнення до інших заміщень амінокислоm= 0; у зворотній транскриптk= 2;зі.

К103N являє собою найбільш часто спостережуk= 4;ане заміщення у зворотній транскриптk= 2;зі у вірусних ізолятах, отриманих від пацієнт = 10;в, у яких відзначалаl= 9;я істотна зміна вірус = 85;ого навантаженl= 5;я під час клінічного = 76;ослідження ефавірензу = 74; комбінації = 79; індинавіроl= 4; або зидовудиноl= 4; + ламівудиноl= 4;. Ця мутація спостерігаl= 3;ася в 90 % пацієнтів, які отримують ефавіренз без виражен = 86;ї вірусологіm= 5;ної відповіді. Також спост = 77;рігалися заміщення у зворотній т = 88;анскриптаз&#= 1110; на позиціях 98, 100, 101, 108, 138, 188, 190 або 225, алk= 7; з більш низькою частотою і часто тільк = 80; в комбінаці = 11; з K103N. Модель заміщення амінокислоm= 0; у зворотній транскриптk= 2;зі, пов’язана з = 10; стійкістю до ефавірензу, не залежала від інших противірусl= 5;их препаратів, що застосов = 91;вали у комбінаці = 11; з ефавірензоl= 4;.

Перехре&= #1089;на резистентнo= 0;сть. Профілі перехресноo= 1; резистентнl= 6;сті ефавірензу, невірапіну та делавірдинm= 1; на клітинни = 93; культурах показали, що заміщення К103N призводить до втрати сприйнятлиk= 4;ості до всіх трьо= 093; ненуклеозиk= 6;них інгібіторіk= 4; зворотної транскриптk= 2;зи. Два із трьох досліджуваl= 5;их делавірдинl= 9;тійких клінічних і = 79;олятів мали перехресну резистентнo= 0;сть з ефавірензоl= 4; та містили заміщення К103N. Третій ізолят, що має заміщення у зворотній т = 88;анскриптаз&#= 1110; на позиції 236, не мав перехресноo= 1; резистентнl= 6;сті з ефавіренз = 86;м. Вірусні ізо= ;ляти, виділені з мононуклеаl= 8;ів периферичнl= 6;ї крові пацієнтів, включених у клінічне дослідженнn= 3; ефавірензу, = 074; яких спосте = 88;ігалися ознаки неефективнl= 6;сті терапії (стр= 080;бок вірусного навантаженl= 5;я), були дослід = 78;ені щодо чутливості до ненуклеозиk= 6;них інгібіторіk= 4; зворотної транскриптk= 2;зи. 13 ізолятів, які попередньо характеризm= 1;валися стійкістю д = 86; ефавірензу, виявилися т = 72;кож стійкими до невірапіну та делавірдинm= 1;. Виявилося, щ= 086; п'ять із цих стійких до ненуклеозиk= 6;них інгібіторіk= 4; зворотної транскриптk= 2;зи ізолятів містили заміщення K103N або заміщення в = 72;ліну на ізолейци = 85; у позиції 108 (V108I) m= 1; зворотній т = 88;анскриптаз&#= 1110;. Серед протестоваl= 5;их ізолятів після неефективнl= 6;ї терапії ефавірензоl= 4; три ізоляти залишилися чутливими д = 86; ефавірензу на клітинни = 93; культурах, а також мали чутливість до невірапіну та делавірд = 80;ну.

Перехре&= #1089;на резистентнo= 0;сть між ефавіре = 85;зом та інгібітораl= 4;и протеази ма = 08; низьку імов = 10;рність внаслідок різних ферментів-м = 10;шеней. Перехресна резистентнo= 0;сть між ефавіре = 85;зом і NRTIs має також низьку імовірністn= 0; внаслідок різних ділянок зв'язування на мішені та різного механізму дії.

Фармако&= #1076;инамічні ефекти

Контрол&= #1100;ованих досліджень застосуванl= 5;я ефавірензу хворим на вираженій стадії ВІЛ-і= 085;фекції, а саме – пацієнтам і = 79; числом CD4-кліт= ин < 50 в мм3, тако= 078; пацієнтам, які отримували терапію інг = 10;біторами протеази аб = 86; раніше приймали ненуклеозиk= 6;ні інгібітори зворотної т = 88;анскриптаз&#= 1080;, не проводил = 80;.

Досвід клінічного застосуванl= 5;я в ході контр= 086;льованих досліджень комбінацій, що включают = 00; диданозин або зальцитабіl= 5;, обмежений.=

Два контрольовk= 2;ні дослідженнn= 3; (006 і ACTG 364) тривалі= 089;тю приблизно в 1 рік, під час яких ефавір = 77;нз застосовувk= 2;ли в комбінаці = 11; з нуклеозид = 85;ими інгібітораl= 4;и зворотної транскриптk= 2;зи та/або інгібітораl= 4;и протеази, продемонстl= 8;ували зниження вірусного навантаженl= 5;я нижче межі кількісногl= 6; аналізу та з= 073;ільшення числа CD4 лімфоцитів після почат = 82;ової антиретровo= 0;русної терапії й у ВІЛ-інфіков = 72;них пацієнтів, які раніше приймали ну = 82;леозидні інгібітори зворотної транскриптk= 2;зи. Дослідженнn= 3; 020 виявило аналогічниl= 1; ефект у паці= 108;нтів, які раніше приймали нуклеозиднo= 0; інгібітори зворотної транскриптk= 2;зи, через 24 тижні. У цих дослідженнn= 3;х доза ефавір = 77;нзу становила 600 мг 1 раз на добу; доза індинавіру становила 1000 мг кожні 8 годин при застосуванl= 5;і в комбінаці = 11; з ефавірензоl= 4; і 800 мг кожні 8 годин при застосуванl= 5;і без ефавірензу. Доза нелфінавірm= 1; становила 750 мг 3 рази на до= бу. У кожному з цих досліджень застосовувk= 2;ли стандартні дози нуклеозиднl= 0;х інгібіторіk= 4; зворотної транскриптk= 2;зи кожні 12 годин.=

Досідже&= #1085;ня 006 проводили задля порівняння = 89;хем лікування ефавіренз + зидовудин + ламівудин або ефавіренз + індинавір індинавір + зидовудин + ламівудин. Середній початковий рівень CD4 лімфоцитів був 341клітин/м= м3 і середній початковий рівень ВІЛ-РНК 60,250 коп= 110;й/мл. У дослідженнo= 0; приймали участь 1266 паці= ;єнтів потягом 48 тижнів, результати представлеl= 5;і представлеl= 5;і в таблиці.

 

 

Резул&= #1100;тат (NC =3D Fa)

Почат&= #1082;овий рівень ВІЛ-РНК

Почат&= #1082;овий рівень CD4 лімфоцитів

кліти&= #1085; / мм3 (S.E.M.c)

 

< 400 копій/мл (95 % C.I.b<= /sup>)

< 50 копій/мл (95 % C.I.b<= /sup>)

Схема лікування

кільк&= #1110;сть

48 тижнів

48 тижнів

48 тижнів

EFV +

ZDV + 3TC

202

67 %

(60 %, 73 %)

62 %

(55 %, 69 %)

187

(11.8)

EFV + IDV

206

54 %

(47 %, 61 %)

48 %

(41 %, 55 %)

177

(11.3)

IDV +

ZDV + 3TC

206

45 %

(38 %, 52 %)

40 %

(34 %, 47 %)

153

(12.3)

a NC =3D F, не завершен = 77; =3D невдача.

b C.I., довірчий інтервал.

c S.E.M., стандартна помилка середнього значення.=

d EFV – ефавіренз; ZDV – зидовудин; 3TC – ламівудин; IDV – індінавір.

 

Довгост&= #1088;окові результати дослідженнn= 3; 006 протязгом 168 тижнів (160 пацієнтів завершили д = 86;слідження з лікування за схемою EFV + IDV, 196 пацієнтів з = 72; схемою EFV + ZDV + 3TC і 127 пацієнтів з = 72; схемою IDV + ZDV + 3TC відповідно), результати свідчать пр = 86; довготриваl= 3;ий клінічний ефект за показникамl= 0; РНК ВІЛ < 400 копій/мл, РНК ВІЛ < 50 копій= /мл та середнього зміни від початкової кількості CD4 лімфоцитів.

Діти. Дослідженнn= 3; AI266922 для оцінки фармакокінk= 7;тики, безпеки, переносимоl= 9;ті і оцінки противірусl= 5;ої активності ефавірензу разом із дид= 072;нозином та емтрицитабo= 0;ном.

37 пацієнтів, які до цього не лікувалися = 72;нтиретрові&#= 1088;усними препаратамl= 0;, віком від 3 місяців до 6 років (середній ві= 082; становив 0,7 року) приймали ефавіренз протягом132 тижнів (середній ча= 089; лікування), у 27 % пацієнтів лікування припинено н = 72; 48 тижні.

На початку дослідженнn= 3;, середня плазмова ко = 85;центрація ВІЛ-1 РНК становила 5,88 log10 копій/мл, середній рівень лімфоцитів CD4+ становив 1144 клітини/мм3, а середній показник CD4+ у відсотках с = 82;лав 25 %.

Викорис&= #1090;овуючи аналіз ITT, загальні пропорції пацієнтів з РНК ВІЛ < 400 копій/мл і < 50&nbs= p;копій/мл на 48-му тижні було 57 % (21/37) і 46 % (17/37) відповідно. Середній приріст порівняно з початковою кількістю CD4 + через 48 тижнів був 215 клітин/мм 3 = 10; середній приріст CD4 + у відсотках становив 6 %.

Дослідж&= #1077;ння PACTG 1021 для оцінки фармакокінk= 7;тики, безпеки, переносимоl= 9;ті та оцінки противірусl= 5;ої активністі ефавірензу разом із диданозиноl= 4; та емтрицитабo= 0;ном, які до цього не лікувалися антиретровo= 0;русними препаратамl= 0;. 43 пацієнта віком від 3 місяців до 21 року (середній ві= 082; становив 9,6 року) прийма= 083;и ефавіренз 181 тижнів, у 16 % пацієнтів лікування припинено н = 72; 48 тижні.

На початку дослідженнn= 3; середня плазмова ко = 85;центрація ВІЛ-1 РНК становила 4,8 log10 копій/ мл, середній рівень лімфоцитів CD4+ становив 367 клітин/мм3, = 72; середній відсоток CD4 + становив18 %.

Викорис&= #1090;овуючи аналіз ITT, загальні пропорції пацієнтів з РНК ВІЛ < 400 копій/мл і < 50&nbs= p;копій/мл на 48 тижні було 77 % (33/43) і 70 % (30/43) відповідно. Середній приріст пор = 10;вняно з кількістю CD4= + через 48 тижнів був 238 к= ;літин/мм3 і середній приріст CD4 + у відсотках становив 13 %.

Дослідж&= #1077;ння PACTG 382 для оцінки фармакокінk= 7;тики, безпеки, переносимоl= 9;ть і оцінки противірусl= 5;ої активності ефавірезу р = 72;зом із нелфінав = 10;ром та НІЗТ, які до цього не лікувалися або лікувались = 72;нтиретрові&#= 1088;усними препаратамl= 0;. 102 пацієнти віком від 3 місяців до 16 років (середній ві= 082; становив 5,7 року) приймали ефавіренз. 88 % пацієнтів раніше отримували антиретровo= 0;русну терапію. На початку дослідженнn= 3; середній плазмовий рівень ВІЛ-І РНК станови = 74; 4,57 log10 копій/мл, середній рівень клітин CD4+ був 755 клітин/мм3, = 72; середній відсоток CD4+ становив 30 %.

Середні&= #1081; час дослідж = 77;ння був 118 тижнів, m= 1; 25 % пацієнтів припинено н = 72; 48 тижні. Використовm= 1;ючи аналіз ITT, загальначаl= 9;тка пацієнтів з РНК ВІЛ < 400 копій/мл і < 50&nbs= p;копій/мл на 48 тижні була 57 % (58/102) і 43 % (44/102) відповідно. Середній приріст порівняно з початковою кількістю CD4 + через 48 тижнів тера = 87;ії був 128 клітин /мм3 і середній приріст CD4 + у відсотках становив 5 %.

Фарма= 082;окінетика.

Аб= сорбція. У неінфіковаl= 5;их добровольцo= 0;в пікова конц = 77;нтрація ефавірензу = 91; плазмі кров = 10; l,6‑9,1 мкМ досягалася через 5 годин після однор = 72;зового пероральноk= 5;о прийому препарату в = 076;озі від 100 мг до 1600 мг. Пов'язане із прийомом пр = 77;парату збільшення = 57;mах і площі під кривою «концентраm= 4;ія-час» відзначалоl= 9;я при дозуванні д = 86; 1600 мг; пропорційнl= 6;ї залежності ступеня збільшення від дози не спостерігаl= 3;ося: результат виявився ме = 85;шим, тому можна припустити, що при вищих &#= 1076;озах всмоктуванl= 5;я зменшуєтьсn= 3;. Час досягне = 85;ня пікових кон = 94;ентрацій у плазмі крові (3–5 годин) не змінився після багаторазоk= 4;ого прийому препарату, і стійкі концентрацo= 0;ї у плазмі кро= 074;і досягалися через 6–7 днів.=

У ВІЛ-інфіков = 72;них пацієнтів у період стій = 82;ого стану фармакокінk= 7;тики середні пок = 72;зники Cmax, Cmin і площі під кривою «концентраm= 4;ія-час» мали лінійн = 91; залежність від добових дозувань 200 мг, 400 мг і 600 мг. У 35 пацієнтів, які отримували ефавіренз у дозі 600 мг 1 раз на добу, стійка Cmax становила 12,9 &plusm= n; 3,7 мкМ (29 %) [середнє ± стандартне відхилення (%&n= bsp;коефіцієнт мінливості (C.V.))], стійка Cmin становила 5,6 ± 3,2 мкМ (57 %), а площа під кривою «концентраm= 4;ія-час» становила 184 ±= ; 73 мкМ/годину (40 %= ).

Вп= лив продуктів харчування. Площа під кривою «концентраm= 4;ія-час» і Cmax після однократноk= 5;о прийому ефавірензу = 91; дозі 600 мг у таблетках, покритих оболонкою, з= 073;ільшилися в неінфіков = 72;них добровольцo= 0;в на 28 % (90 % ДІ: 22‑33 %) = 110; 79 % (90 % ДІ: 58‑102 %) відповідно, коли таблетки приймали разом з їжею з високим вмістом жирів порівняно з = 087;рийомом таблеток натще.

Ро= зподіл. Ефавіренз має високу здатність зв'язуватис = 03; з білками плазми, особливо з альбуміном (приблизно 99,5‑= ;99,75 %). У ВІЛ-інфіков = 72;них пацієнтів (N=3D9), які одержув = 72;ли ефавіренз у дозі від 200 до 600 мг 1 раз на добу протяг = 86;м щонайменше одного місяця, пока= 079;ники концентрацo= 0;ї у спинномозкl= 6;вій рідині мали значення ві = 76; 0,26 до 1,19 % (у середньому 0,69=  %) відповідноo= 1; концентрацo= 0;ї у плазмі крові. Цей показник приблизно в 3&n= bsp;рази перевищує концентрацo= 0;ю не зв'язаних &#= 1079; білками (вільних) фракцій ефавірензу = 91; плазмі кров = 10;.

Бі= отрансформk= 2;ція. У дослідженнn= 3;х з участю пацієнтів т = 72; дослідженнn= 3;х in vitro з використанl= 5;ям мікросом печінки людини спос = 90;ерігалося, що ефавірен = 79; перетворюєm= 0;ься у гідроксильl= 6;вані похідні, що утворилися = 79; гідроксильl= 6;ваних метаболітіk= 4; переважно з участю системи цитохрому Р450 з наступною глюкуронізk= 2;цією. Ці метаболі = 90;и є неактивнимl= 0; відносно ВІЛ-1. На підст= аві досліджень in vitro бул = 86; зроблено припущення про те, що CYP3А4 і CYP2В6 є основниl= 4;и ізоферментk= 2;ми, відповідалn= 0;ними за метаболізм ефавірензу, = 110; що він інгіб= 091;є ізоферментl= 0; 2С9, 2С19 і 3А4 системи цитохрому Р450. У ході досліджень in vitro ефавіренз н = 77; інгібував CYP2Е1 та інгібува = 74; СYР206 і CYP1А2 тільки при концентрацo= 0;ях, що набагато = 087;еревищувал&= #1080; концентрацo= 0;ї, які досягаю = 90;ься в клінічних умовах. Мета= 073;олізм ефавірензу = 91; плазмі кров = 10; може зрости у пацієнтів, гомозиготнl= 0;х за G516Т варіантом ізоферментm= 1; CYP2В6. Клінічне значення цього ефект = 91; невідоме; принаймні н = 77; виключене потенційне збільшення частоти і тяжкості небажаних явищ, пов'яза&#= 1085;их із прийомом ефавірензу.

Було виявлено, що ефавіренз індукує ферменти системи цитохрому Р450, а отже, призводить до індукції його власного метаболізмm= 1;. У неінфіков = 72;них добровольцo= 0;в при багаторазоk= 4;ому прийомі 200–400 м = 75; на добу протягом 10 днів спостерігаk= 4;ся менший ступінь кумуляції препарату, чим передбачалl= 6;ся (на 22–42 % нижче), і більш короткий граничний період напіввиведk= 7;ння – 40–55 годин (період напіввиведk= 7;ння одноразовоo= 1; дози становить 52‑76=  годин).

Ви= ведення. Ефавіренз має відносн = 86; великий граничний період напіввиведk= 7;ння, що становит = 00; від 52 до 76 годи = 85; після одноразовоo= 1; дози і 40–55 годин після багаторазоk= 4;их доз. У сечі виявляєтьсn= 3; приблизно 14–34 % міченої ізотопом до = 79;и ефавірензу = 10; менше 1 % дози ефавірензу виділяєтьсn= 3; із сечею у не&#= 1079;міненому стані.

Тільки в одного пацієнта із тяжким порушенням функції печінки (стадія C за шкалою Чайл = 76;а-П'ю) відзначавсn= 3; більший у 2 рази період = 085;апіввиведе&= #1085;ня, що свідчить про можливі = 89;ть набагато більшого ступеня кумуляції.=

Фа= рмакокінетl= 0;ка у дітей. У= ; 49 дітей, які одержують дозу, еквівалентl= 5;у 600 мг ефавірензу (доза розрахованk= 2; відповідно до віку та маси тіла), стійка Cmax становила 14,1 мкМ, стійка Cmin становила 5,6 мкМ і площа під кривою «концентраm= 4;ія-час» становила 216 мкМ/год. Фармакокінk= 7;тика ефавірензу = 74; дітей була такою ж, як у дорослих.=

Ст= ать, расова приналежніl= 9;ть та вік. У чоловіків і жінок, а також у пацієнтів р = 10;зної расової приналежноl= 9;ті спостерігаl= 3;ась подібна фармакокінk= 7;тика ефавірензу. = 028; обмежені дані про те, що уродженц = 10; Азії і Тихоо= 082;еанських островів можуть мати підвищену сприйнятлиk= 4;ість до ефавірензу, однак будь-якої зниженої переносимоl= 9;ті ефавірензу = 74; таких пацієнтів н = 77; спостерігаl= 3;ося. Для пацієнтів літнього віку фармакокінk= 7;тичних досліджень не проводил = 80;.

&nb= sp;

Клінічн&= #1110; характерисm= 0;ики.

П&= #1086;казання.

У складі комбінованl= 6;ї противірусl= 5;ої терапії для лікування захворюванn= 0;, спричинениm= 3; вірусом імунодефіцl= 0;ту людини-1 (ВІЛ-1) = 91; дорослих, з вагою не менше 40 кг.

Н&= #1072; даний час немає адекватних даних щодо л= 110;кування ефавірензоl= 4; пацієнтів з прогресуючl= 0;м захворюванl= 5;ям ВІЛ, а саме – у пацієнтів з кількістю CD4 <&nb= sp;50 клітин/мм3, або після відміни лікуванням інгібітороl= 4; протеази (IП). Незважаючи на те, що випадки пер = 77;хресної резистентнl= 6;сті між ефавіре = 85;езом та ІП не були зареєстровk= 2;ні, на даний час немає достатної кількісті даних про еф= 077;ктивність лікування І = 55; разом з ефавірензоl= 4;.

&nb= sp;

П&= #1088;отипоказан= ;ня.

·      =    П&= #1110;двищена чутливість до активної речовини аб = 86; до інших компонентіk= 4;, які входять до складу препарату.=

·      =    Т&= #1103;жкі порушення функції печінки (стадія C за шкалою Чайлда-П'ю).

·      =    О&= #1076;ночасний прийом з терфенадинl= 6;м, астемізолоl= 4;, цизапридом, мідазоламоl= 4;, триазоламоl= 4;, пімозидом, бепридилом або алкалоїдамl= 0; ріжків (наприклад ерготаміноl= 4;, дигідроергl= 6;таміном, ергоновіноl= 4; і метилергонl= 6;віном), оскільки конкуруванl= 5;я ефавірензу за CYP3A4 може призвести д = 86; пригніченнn= 3; метаболізмm= 1; цих препаратів = 10; появи передумов для виникне = 85;ня серйозних та/або загрозливиm= 3; для життя небажаних явищ (таких як серцеві а= 088;итмії, тривалий седативний ефект або пригніченнn= 3; дихання).

·      =    О&= #1076;ночасне застосуванl= 5;я з елбасвіро = 84; і гразопрев = 10;ром через можливість значного зн = 80;ження плазмових концентрацo= 0;й елбасвіру і гразопревіl= 8;у (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

·      =    О&= #1076;ночасний прийом із препаратамl= 0; рослинного походження, що містять звіробій (Hypericum perforatum), через можливе зниження концентрацo= 0;й у плазмі крові та зменшення клінічної ефективносm= 0;і ефавірензу.

·      =      П&= #1072;цієнти з:

- випадками раптового летального випадку у родині, вроджена тривалість інтервалу QT а&= #1073;о будь-який інший клінічний стан, який, може подовжуватl= 0; інтервал QT;

- історія симптоматиm= 5;них серцевих аритмій, клінічно значуща брадикардіn= 3;, застійна се = 88;цева недостатніl= 9;ть, що супроводжуn= 8;ться зменшенням викиду лівого шлуночка.=

- важкі порушення електролітl= 5;ого балансу, нап= 088;иклад гіпокаліємo= 0;я або гіпомагнієl= 4;ія.

·      =      З&= #1072;стосування ліків, які продовжуютn= 0; інтервал QT (проаритміч = 85;і лікарські засоби), такі як:

- антиаритміm= 5;ні препарати класів IA та III;

- нейролептиl= 2;и, антидепресk= 2;нти;

- певні антибіотикl= 0;, включаючи наступні кл = 72;си: макроліди, фторхінолоl= 5;и; імідазоловo= 0; та триазольні протигрибкl= 6;ві засоби;

- певні антигістамo= 0;нні препарати (терфенадин, астемізол);

- а також: цизаприд, флекайнід, д= 077;які протималярo= 0;йні препарати, метадон.

&nb= sp;

В&= #1079;аємодія з іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій.=

Ефавіре&= #1085;з є in vivo індуктором CYP3= A4, CYP2B6 та UGT1A1. При одночасномm= 1; застосуванl= 5;і ефавірензу = 79; іншими препаратамl= 0;, які є субстратамl= 0; для цих ензимів, мож= 077; спостерігаm= 0;ися зниження їхніх концентрацo= 0;й у плазмі крові. In vitro ефавіренз також є інгібітороl= 4; CYP3A4. Теоретичн = 86; ефавіренз може спочатку збільшити експозицію субстратів CYP3= A4, і потрібна обережністn= 0; щодо субстр = 72;тів CYP3A4 з вузьким терапевтичl= 5;им індексом (див. розділ «&= #1055;ротипоказа= ;ння»).

Ефавіре&= #1085;з може бути індуктором CYP2С19 та CYP2С9; одна = 82; інгібуваннn= 3; спостерігаl= 3;ося in vitro та загальний ефект сумісного застосуванl= 5;я з субстратамl= 0; цих ензимів не визначен = 80;й (див. розділ «Фармакокіl= 5;етика»). Дія ефавірензу може підвищитисn= 3; з одночасни = 84; застосуванl= 5;ям медичних препаратів (= 085;априклад рітонавіру) або з їжею (наприклад грейпфрутоk= 4;им соком), який інгібує активність CYP3= A4 та CYP2B6. Складові, що індукують ц = 10; ензими, можуть призвести д = 86; зменшення концентрацo= 0;ї ефавірензу = 91; плазмі кров = 10;. Сполуки або = 088;ослинні лікарські засоби (наприклад, екстракти гінкго білоба та зв= 110;робою), які індукують ц = 10; ферменти, можуть приз = 74;ести до зниження концентрацo= 0;ї ефавірензу = 74; плазмі кров = 10;. Одночасне застосуванl= 5;я звіробою протипоказk= 2;не (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»). Не рекомендуєm= 0;ься одночасне застосуванl= 5;я екстрактів гінкго білоба (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

По= довження інтервалу QT

Ефавіре&= #1085;з протипоказk= 2;ний при одночасномm= 1; застосуванl= 5;і з лікарськимl= 0; засобами, як= 110; можуть спричиняти подовження інтервалу QT та спричинити розвиток пароксизмаl= 3;ьної шлуночковоo= 1; тахікардії, такі як: антиаритміm= 5;ні препарати класів IA та III, нейролептиl= 2;и та антидепресk= 2;нти, певні антибіотикl= 0;, включаючи речовини наступних класів: макр= 086;ліди, фторхінолоl= 5;и, імідазол, триазольні = 87;ротигрибко&#= 1074;і препарати, певні антигістамo= 0;нні препарати (терфенадин, астемізол), ц&#= 1080;заприд, флекаїнід, деякі протималяр&= #1110;йні препара&= #1090;и та метадон (див. розділ «Протипокаk= 9;ання»).

Пе= діатрична популяція.= Дослідженн&= #1103; взаємодії проводили тільки у дорослих пацієнтів. Проти= ;показання до сумісног = 86; застосуванl= 5;я.

Ефавіре&= #1085;з не слід застосовувk= 2;ти одночасно з терфенадинl= 6;м, астемізолоl= 4;, цизапридом, мідазоламоl= 4;, триазоламоl= 4;, пімозидом, бепридилом або алкалоїдамl= 0; ріжків (наприклад ерготаміноl= 4;, дигідроергl= 6;таміном, ергоновіноl= 4; та метилергонl= 6;віном), тому що інгі= 073;ування їх метаболізмm= 1; може призвести д = 86; серйозних, н= 077;безпечних для життя наслідків (д= 080;в. розділ «Протипокаk= 9;ання»).

Елбасві&= #1088;/гразопревo= 0;р.

Одночас&= #1085;е застосуванl= 5;я ефавірензу = 79; елбасвіром/ = 75;разопревір&#= 1086;м протипоказk= 2;но, оскільки це може призвести д = 86; втрати вірусологіm= 5;ної відповіді н = 72; елбасвір/гр = 72;зопревір. Ця втрата пов’язана з = 10; значним зниженням концентрацo= 0;ї елбасвіру т = 72; гразопревіl= 8;у в плазмі, спричинениl= 4; індукцією CYP3A4 (див. розділ «Протипокаk= 9;ання»).

Зв= іробій (St. John’s wort) - (Hypericum perforatum)

Супутнє застосуванl= 5;я ефавірензу та звіробою або препара = 90;ів, які містять звіробій, протипоказk= 2;не. Можливе зменшення концентрацo= 0;ї ефавірензу = 91; плазмі кров = 10; при одночасномm= 1; застосуван&#= 1085;і зі звіробоє = 84;, що пов'язано з індукцією метаболізуn= 2;чих ензимів препарату та/або транспортуk= 4;анням протеїнів з = 74;іробоєм. Якщо пацієн = 90; уже приймає звіробій, застосуванl= 5;я його слід припинити, перевірити рівень вірусу та, у разі можливості, = 088;івень ефавірензу. Рівень ефавірензу може збільш = 80;тися після припинення застосуванl= 5;я звіробою та, можливо, знадобитьсn= 3; корекція дози ефавір = 77;нзу.

Індукую&= #1095;ий ефект звіробою може продовжуваm= 0;ися найменше 2 тижні після припинення його застосуванl= 5;я (див. розділ «Протипокаk= 9;ання»).

Ін= ші взаємодії<= /span>

Взаємод&= #1110;ї ефавірензу = 79; інгібітораl= 4;и протеази, з іншими антиретровo= 0;русними агентами, відмінними від інгібіторіk= 4; протеази, та іншими неантиретрl= 6;вірусними медичними препаратамl= 0; наведено в таблиці (посилення зазначено я = 82; «↑», зменшен= 085;я як «↓», без змін як «↔» та один раз кожні 8 або 12 годин як «через кожн = 10; 8 годин» або «через кожн = 10; 12 годин»). У кр= углих дужках наводяться 90-відсоткові або 95-відсоткові довірчі інтервали, якщо вони були визначені. Якщо не вказано інакше, досл= 110;дження проводили з участю здорових до = 73;ровольців.

Взаємод&= #1110;я між ефавірензоl= 4; та іншими лікарськимl= 0; засобами у дорослих людей

Лікарський препарат у межах кожної терапевтич= 085;ої групи (доза)

Вплив на концентрац= 110;ю препарату

Середня відносна зміна AUC, Cmaх, Cmin= з довірчими інтервалам= 080; при їх наявності (м&= #1077;ханізм)

Рекомендац= ;ія стосовно одночасног= 086; введення з ефавірензо= 084;

ПРОТ&#= 1048;ІНФЕКЦІЙНІ ЗАСОБИ

Анти&#= 1088;етровірусн= і засоби

Інгі&#= 1073;ітори протеази

Атазанавір= ;/ритонавір/е&#= 1092;ав іренз (400 мг 1 раз на добу/100 мг 1 раз на добу/600 мг 1 раз &= #1085;а добу, усі препарати вводили під час їди)

Атаз&#= 1072;навір (після їди):

AUC: ↔ *(ві&= #1076; ↓9 до ↑10)

Cmaх: ↑= 17 %* (від ↑8 до ↑27)

Cmin: ↓42&nbs= p;%* (від ↓31 до ↓51)

<= span style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso-fareast= -font-family: "Times New Roman";mso-fareast-language:RU'>Ефав&#= 1110;ренз не рекомендує= 090;ься застосовув= 072;ти разом з атазанавір= 086;м/ритонавір= ом. Якщо атазанавір потрібно застосовув= 072;ти разом із ненуклеози= 076;ним інгібіторо= 084; зворотної транскрипт= 072;зи, то в комбінації з ефавіренз&#= 1086;м рекомендує= 090;ься збільшити дозу як атаз&= #1072;навіру, так і ритонавіру відповідно до 400 мг і 200 мг, і при цьому потрібно забезпечит= 080; ретельний клінічний контроль.

Атазанавір= ;/ритонавір/е&#= 1092;авіренз (400 мг 1 раз на добу/200 мг 1 ра = 79; на добу/600 мг 1 раз на добу, всі препарати вводили під час їди)

Атаз&#= 1072;навір (після їжі):

AUC: ↔*/** (від ↓10 до ↑26)

Cmaх: ↔= */** (від ↓5 до 26)

Cmin: 12 %*/** (від ↓16 до ↓49)

(інду&= #1082;ція CYP3A4).

* = ;При порівнянні з атазанавір= 086;м 300 мг/ритонав= іром 100 мг 1раз на добу ввечері без &= #1077;фавірензу. Це зменшення Cmin= атазанавіl= 8;у може негативно впливати на ефективніс= 090;ь атазанавір= 091;.

**&nbs= p;на підставі результаті= 074; попередньо= 075;о порівняння.

Дарунавір/l= 8;итонавір/еф&#= 1072;віренз (300 мг двічі на добу*/100 мг двічі на добу/600 мг 1 раз на добу)

 

* = ;нижче, ніж рекомендов= 072;ні дози, схожі результати очікуються при рекомендов= 072;них дозах.

Дару&#= 1085;авір:

AUC: ↓13 %

Cmaх: ↓= 31 %

Cmin: ↓15&nbs= p;%

(інду&= #1082;ція CYP3A4)

Ефав&#= 1110;ренз:

AUC: ↑21 %

Cmaх: ↑= 17 %

Cmin: ↑15 %

(галь&= #1084;ування CYP3A4) .

Ефав&#= 1110;ренз у комбінації з дарунавіро= 084;/ритонавіро= м 800/100 мг 1 раз на добу може призводити до субоптим&#= 1072;льної Cmin дарунавірm= 1;. Якщо ефавіренз потрібно застосовув= 072;ти в комбінації з дарунавіро= 084;/ритонавіро= м, то потрібно використов= 091;вати схему дарунавір/р&#= 1080;тонавір 600/100 мг двічі на добу щодня. Таку комбінацію потрібно застосовув= 072;ти з обережніст= 102;.

Фосампрена= ;вір/ритонав= 110;р/ ефавіренз (700 мг двічі на добу/100 мг двічі на добу/600 мг 1 раз на добу)

Клін&#= 1110;чно незначуща фармакокін= 077;тична взаємодія.

Коре&#= 1082;ція дози не потрібна

Фосампрена= ;вір/нелфіна= 074;ір/ ефавіренз

Взає&#= 1084;одію не вивчали.

Коре&#= 1082;ція дози не потрібна.

Фосампрена= ;вір/саквіна= 074;ір/

ефавіренз<= /o:p>

Взає&#= 1084;одію не вивчали.

Не рекомендує= 090;ься, оскільки системна дія обох інгібіторі= 074; протеази значно зменшуєтьс= 103;

Індинавір/k= 7;фавіренз (800 мг через кожні 8 годин= /200 мг 1 раз на добу)

Інди&#= 1085;авір:

AUC: ↓ 31 % (від ↓8 до ↓47)

Cmin: ↓ = 40 %

Схож&#= 1077; зменшення системної дії індинавіру спостеріга= 083;ось при введенні індинавіру у дозі 1000 мг через кожні 8 годин разом з ефавіренз&#= 1086;м по 600 мг щодня. (індукція CYP3A4)

Ефав&#= 1110;ренз:

Відс&#= 1091;тність клінічно значущої фармакокін= 077;тичної взаємодії.

Клін&#= 1110;чно значуще зниження концентрац= 110;ї індинавіру не спостеріга= 083;ось, проте потрі&#= 1073;но враховуват= 080; ступінь спостережу= 074;аної фармакокін= 077;тичної взаємодії п&#= 1088;и вибиранні схеми, до складу якої входить як ефавіренз, так і індинавір. П&= #1088;и введенні ефавірензу разом із індинавіро= 084; або індинавіро= 084; /ритонавіро&#= 1084; корекція дози не потрібна.

Індинавір/l= 8;итонавір/еф&#= 1072;віренз (800 мг двічі на добу/100 мг двічі на добу/600 мг 1 раз на добу)

Інди&#= 1085;авір:

AUC: ↓25 % (від ↓16 до ↓32)b

Cmaх: ↓= 17 % (від ↓6 до ↓26)b

Cmin: ↓50&nbs= p;% (від ↓40 до ↓59)b

Ефав&#= 1110;ренз:

Відс&#= 1091;тність клінічно значущої фармакокін= 077;тичної взаємодії

Сере&#= 1076;ньогеометр= ична величина Cmin для індинавіру (0= ,33 мг/л) при введенні разом з рито&= #1085;авіром та ефавірензо= 084; була вище ніж середня попередня величина Cmin = (0,15 мг/л) при введенні одного індинавіру у дозі 800 мг через кожні 8 годин. У пацієнтів з інфекцією ВІЛ-1 (n=3D6) фармакокін= 077;тика індинавіру та ефавірен&#= 1079;у загалом не відрізняла= 089;я від даних, отриманих для неінфікова= 085;их добровольц= 110;в.

Лопінавір/l= 8;итонавір у вигляді желатинови= 093; капсул або перорально= 075;о розчину/ефа&#= 1074;іренз

 

Лопінавір/l= 8;итонавір у вигляді таблеток/еф&#= 1072;віренз

 

(400/100 мг двічі на добу/600 мг 1 раз на добу)

 

(500/125 мг двічі на добу/600 мг 1 раз на добу)

 

<= span style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso-fareast= -font-family: "Times New Roman";mso-fareast-language:RU'>Знач&#= 1085;е зниження системної дії лопінавіру.

<= span style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso-fareast= -font-family: "Times New Roman";mso-fareast-language:RU'> 

<= span style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso-fareast= -font-family: "Times New Roman";mso-fareast-language:RU'> 

<= span style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso-fareast= -font-family: "Times New Roman";mso-fareast-language:RU'> 

<= span style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso-fareast= -font-family: "Times New Roman";mso-fareast-language:RU'>Конц&#= 1077;нтрація лопінавіру:

<= span style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso-fareast= -font-family: "Times New Roman";mso-fareast-language:RU'>↓30‑40 %=

<= span style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso-fareast= -font-family: "Times New Roman";mso-fareast-language:RU'> 

<= span style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso-fareast= -font-family: "Times New Roman";mso-fareast-language:RU'>Конц&#= 1077;нтрація лопінавіру: подібна до концентрац= 110;ї лопінавіру/&#= 1088;итонавіру у дозі 400/100 мг двічі на добу без ефавірензу.

При одночасном= 091; застосуван= 085;і ефавірензу потрібно збільшуват= 080; дози лопінавіру/&#= 1088;итонавіру у вигляді желатинови= 093; капсул або перорально= 075;о розчину на 33 = % (4 капсули /~6,5 мл двічі на добу замість 3 капсул/5 мл двічі на добу). Таке лікування потрібно пр&#= 1086;водити з обережніст= 102;, оскільки така корекц&#= 1110;я дози може бути недостатнь= 086;ю для деяких пацієнтів.

При введенні разом з ефавірензо= 084; у дозі 600 мг 1 раз на добу дозу лопінавіру/&#= 1088;итонавіру у вигляді таблеток потрібно збільшити до 500/125 мг двічі на добу.

Нелфінавір= ;/ефавіренз (750 мг через кожні 8 годин= /600 мг 1 раз на добу)

Нелфінавір= ;:

AUC: 20 % (від ↑­8 до &#= 8593;34)

Cmaх: 21 % (від ­↑10 до ↑33)

Така комбінація загалом добре переносила= 089;ь.

Коре&#= 1082;ція дози не потрібна.

Ритонавір/k= 7;фавіренз

(500 мг двічі на добу/ 600 мг 1 ра= 079; на добу)

Рито&#= 1085;авір:

AUC вранці:  ↑ 18 % (від ↑6 до ↑33)

AUC ввечері: ↔

Cmaх вранці:   ↑ 24 % (від ↑12 до ↑38)

Cmaх ввечері: ↔

C= min вранці:    ↑42 % (від ↑9 до ↑86)b

Cmin ввечері:    24 % (від ↑3 до ↑50)b

Ефав&#= 1110;ренз:

AUC:   ↑21 % (від ↑10 до ↑34)

Cmaх:   ↑14 % (від ↑4 до ↑26)

Cmin:   ↑25 % (від ↑7 до ↓46)b (&#= 1075;альмування CYP‑опосередк= ованого окислюваль= 085;ого метаболізм= 091;)

Коли при введенні ефавірензу разом з рито&= #1085;авіром у дозі 500 мг аб= 086; 600 мг двічі на добу ця комб&= #1110;нація погано переносила= 089;ь (наприклад, виникали запамороче= 085;ня, нудота, парестезія та збільшен&#= 1085;я рівня ферментів печінки).

Дост&#= 1072;тні дані про переносимі= 089;ть ефавірензу у комбінації з ритонавіро= 084; у низькій до&= #1079;і (100 мг 1 або два рази на добу) відсутні.

При застосуван= 085;і ефавірензу разом з рито&= #1085;авіром у низькій дозі потрібно враховуват= 080; можливість збільшення частоти побічних явищ, пов'язаних з ефавірензо= 084;, через можли&#= 1074;у фармакодин= 072;мічну взаємодію.

Саквінавір= ;/ритонавір/е&#= 1092;авіренз

Взає&#= 1084;одію не вивчали.

Було отримано недостатнь= 086; даних, щоб можна було скласти рекомендац= 110;ї щодо дози. Використов= 091;вати ефавіренз у комбінації з саквінаві&#= 1088;ом як єдиним інгібіторо= 084; протеази не рекомендує= 090;ься.

Анта&#= 1075;оніст хемокіново= 075;о рецептора CCR5=

Маравірок/k= 7;фавіренз (100 мг двічі на добу/600 мг 1 раз на добу)

Мара&#= 1074;ірок:

AUC12: ↓45 %(в= ;ід ↓38 до ↓51)

Cmaх: ↓ 51 % (від ↓37 до ↓62)=

Конц&#= 1077;нтрацію ефавірензу не визначали, жодних ефектів не очікується.

Див. інформацію стосовно лікарських засобів, у яких міститься маравірок.

Інгі&#= 1073;ітор інтегрази

Ралтеграві= ;р/ефавіренз (400 мг один раз на добу/- )

Ралтеграві= ;р:

AUC: ↓ 36 %

C12: ↓ 21 %

Cmax: ↓36 % (індукція UGT1A1)

Корекція дози ралтеграві= 088;у не потрібна.<= o:p>

Нукл&#= 1077;озидні інгібітори зворотної транскрипт= 072;зи та ненуклеози= 076;ні інгібітори зворотної транскрипт= 072;зи

Нуклеозидн= ;і інгібітори зворотної транскрипт= 072;зи/ефавірен= з

Спец&#= 1110;альних досліджень для ефавірензу у комбінаці&#= 1111; з нуклеозидн= 080;ми інгібітора= 084;и зворотної транскрипт= 072;зи не проводили з&#= 1072; винятком ламівудину, зидовудину та тенофові&#= 1088;у, дизопрокси= 083;у фумарату. Клінічно зн&#= 1072;чуща взаємодія не очікується, оскільки ну&#= 1082;леозидні інгібітори зворотної транскрипт= 072;зи метаболізу= 102;ться іншим шляхом, ніж ефавіренз, і навряд чи будуть конкуруват= 080; за однакові метаболічн= 110; ферменти та шляхи виведення з організм.

Коре&#= 1082;ція дози не потрібна.

Ненуклеози= ;дні інгібітори зворотної транскрипт= 072;зи / ефавіренз

Взає&#= 1084;одію не вивчали.

Оскі&#= 1083;ьки застосуван= 085;я двох ненуклеози= 076;них інгібіторі= 074; зворотної транскрипт= 072;зи виявилося некорисним стосовно ефективнос= 090;і та безпеки, не рекомендує= 090;ься ефавіренз вводити разом з іншим ненуклеози= 076;ним інгібіторо= 084; зворотної транскрипт= 072;зи.

Прот&#= 1080;вірусні препарати для лікування гепатиту С

Боцепревір= ;/ефавіренз (800 мг 3 рази на добу/600 мг 1 раз на добу)

Боце&#= 1087;ревір:

AUC:      ↔<= span style=3D'mso-spacerun:yes'>   19 %*

Cmaх:       ↔     8 %<= /o:p>

Cmin: ↓ 44&nb= sp;%

Ефав&#= 1110;ренз:

AUC:      ↔<= span style=3D'mso-spacerun:yes'>    20 %=

Cmaх:       &#= 8596;  11 %

(інду&= #1082;ція CYP3A – ефект щодо боцепревір= 091;)

* 0–8 годин

Відс&#= 1091;тність ефекту (↔) дорівнює зменшенню середньої оцінки відн&#= 1086;шення приблизно на ≤ 20 % або збільшенню &#= 1089;ередньої оцінки відношення приблизно на ≤ 25 %

Конц&#= 1077;нтрація боцепревір= 091; у плазмі крові зменш&#= 1080;лася після застосуван= 085;я з ефавіренз&#= 1086;м.

Спос&#= 1090;ереження зниження концентрац= 110;ї боцепревір= 091; у плазмі крові, що є клінічним наслідком цього, не було оцінено безпосеред= 085;ьо.

Телапре= ;вір/ефавіре= 085;з

 (1= ,125 мг через кожні 8 годи&#= 1085;/600 мг 1 раз на добу)

= Тела&#= 1087;ревір (у відношенні до 750 мг через кожні 8 годин= ):

= AUC: ↓ 18 % (↓= ; 8 - ↓ 27)

= Cmaх: ↓= 14 % (↓ 3 - ↓ 24)

= Cmin: ↓ 25&nb= sp;% (↓ 14 - ↓ 34) %

= Ефав&#= 1110;ренз:

= AUC: ↓ 18 % (↓= ; 10 - ↓ 26)

= Cmaх: ↓= 24 % (↓ 15 - ↓ 32)

= Cmin: ↓ 10&nb= sp;% (↓ 1 - ↓ 19) %

(CYP3A індукція ефавірензо= 084;)

Якщо ефавіренз та телапревір застосовув= 072;ти разом, телапревір застосовує= 090;ься по 1,125 мг через кожні 8 годин= .

Симепре= ;вір/ефавіре= 085;з

(150 мг 1 раз на добу /600 мг 1 &#= 1088;аз на добу)

= Симе&#= 1087;ревір:

= AUC: ↓ 71 % (↓= ; 67 - ↓ 74)

= Cmaх: ↓= 51 % (↓ 46 - ↓ 56)

= Cmin: ↓ 91&nb= sp;% (↓ 88 - ↓ 92) %

= Ефав&#= 1110;ренз:

= AUC: ↔=

= Cmaх: ↔=

= Cmin: ↔<= /o:p>

= Відс&#= 1091;тність ефекту (↔) дорівнює зменшенню середньої оцінки відношення приблизно на ≤ 20 % або збільшенню &#= 1089;ередньої оцінки відношення приблизно на ≤ 25 %

= (CYP3A індукція ензимом).

Одно&#= 1095;асне застосуван= 085;я симепревір= 091; з ефавіренз&#= 1086;м призвело до значного зниження пл&#= 1072;змової концентрац= 110;ї симепревір= 091; через індукцію CYP3A ефавірензо= 084;, що може приз&= #1074;ести до втрати терапевтич= 086;го ефекту для с&= #1080;мепревіру.=

Одно&#= 1095;асне застосуван= 085;я не рекомендує= 090;ься.

= Софо&#= 1089;бувір/ Велпатасві= 088;

↔Софосбуві= ;р

↓ велпатасk= 4;ір

= ↔ефа&#= 1074;іренз

О= 076;ночасне застосуван= 085;я софосбувір= 091;/велпатасві= ру з ефавірензо= 084; призвело до зниження (приблизно на 50 %) системної експозиції велпатасві= 088;у. Механізм впливу на велпатасві= 088; полягає в ін&= #1076;укції CYP3A і CYP2B6 ефавірензо= 084;. Одночасне застосуван= 085;я софосбувір= 091;/велпатасві= ру з ефавірензо= 084; не рекомендує= 090;ься. Для отримання додаткової інформації зверніться до інструкції для медичного з&#= 1072;стосування софосбувір= 091;/велпатасві= ру.

= Велп&#= 1072;тасвір/ софосбувір/

= вокс&#= 1080;лапревір

= ↓ Велпатасві= 088;

= ↓ воксилапре= 074;ір

Н= 077; рекомендує= 090;ься одночасне застосуван= 085;я велпатасві= 088;у/софосбуві= ру/воксілап = 88;евіру з ефавірензо= 084;, оскільки це може знизит&#= 1080; концентрац= 110;ю велпатасві= 088;у та воксилап&#= 1088;евіру. Для отримання додаткової інформації зверніться до інструкції для медично&#= 1075;о застосуван= 085;я велпатасві= 088;у/софосбуві= ру/воксілап = 88;евіру.

= І= 085;гібітор протеази: ельбасвір/г&#= 1088;азопревір=

↓ Ель= басвір

= ↓ г= 088;азопревір<= span style=3D'font-family:"Times New Roman",serif;mso-fareast-language:UK'>

= ↔ ефа&= #1074;іренз

О= 076;ночасне застосуван= 085;я ефавірензу з елбасвіром/&#= 1075;разопревір= ом протипоказ= 072;но, оскільки це може призвести до втрати ві&= #1088;усологічно= ;ї відповіді на елбасвір/гр&#= 1072;зопревір. Ця втрата пов’язана зі значним з&= #1085;иженням концентрац= 110;ї елбасвіру та гразопре&#= 1074;іру в плазмі, спричинени= 084; індукцією CYP3A4. Для отримання додаткової інформації зверніться до інструкції для медичного застосуван= 085;я елбасвіру/г&#= 1088;азопревіру= .

= Г= 083;екапревір/п= ібрентасвіl= 8;

= ↓ Г= 083;екапревір

= ↓ п= 110;брентасвір<= /span>

О= 076;ночасне застосуван= 085;я глекапреві= 088;у/пібрентас= віру з ефавірензо= 084; може значно знизити концентрац= 110;ю глекапреві= 088;у та пібрента&#= 1089;віру в плазмі крові, що призводить до зниження терапевтич= 085;ого ефекту. Не рекомендує= 090;ься одночасне застосуван= 085;я глекапреві= 088;у/пібрентас= віру з ефавірензо= 084;. Для отриман&#= 1085;я додаткової інформації зверніться до інструкц&#= 1110;ї для медичного застосуван= 085;я глекапреві= 088;у/пібрентас= віру.

Анти&#= 1073;іотики

Азитроміци= ;н/ефавіренз (600 мг 1 раз на добу/400 мг 1 раз на добу)

Відс&#= 1091;тність клінічно значущої фармакокін= 077;тичної взаємодії.

Коре&#= 1082;ція дози не потрібна.

Кларитромі= ;цин/ефавіре= 085;з (500 мг через кожні 12 годин/400 мг 1 раз на добу)

Клар&#= 1080;троміцин:

AUC: ↓ 39 % (від ↓30 до ↓46)

Cmaх: ↓ 26 % (від ↓15 до ↓35)

14-гідр= ;оксиметабо = 83;іт кларитромі= 094;ину:

AUC: ↑34 % (від ↑18 до ↑53)

Cmaх:   ↑49 % (від ↑32 до ↑69)

Ефав&#= 1110;ренз:

AUC: ↔=

Cmaх: ↑= 11 % (від ↑3 до ↑19) (індукція CYP3A4)

Виси&#= 1087;ання виникало у 46 % неінфікова= 085;их добровольц= 110;в, які отримув&#= 1072;ли ефавіренз і кларитромі= 094;ин.

Клін&#= 1110;чне значення цих змін концентрац= 110;ї кларитромі= 094;ину у плазмі крові є невідомим. Замість кларитромі= 094;ину можна застосовув= 072;ти інший препарат (наприклад, азитроміци= 085;). Корегувати дозу ефавірензу не потрібно.<= o:p>

Інші макролідні антибіотик= 080; (наприклад, еритроміци= 085;)/ ефавіренз

Взає&#= 1084;одію не вивчали

Чере&#= 1079; відсутніст= 100; даних не можна скласти рек&#= 1086;мендації щодо дози.

Анти&#= 1084;ікобактері= альні засоби

Рифабутин/k= 7;фавіренз (300 мг 1 раз на добу/600 мг 1 ра = 79; на добу)

Рифа&#= 1073;утин:

AUC: ↓38 % (від ↓28 до ↓47)

Cmaх: ↓ 32 % (від ↓15 до ↓46)=

Cmin: ↓ 45&nb= sp;% (від ↓31 до ↓56)

Ефав&#= 1110;ренз:

AUC: ↔=

Cmaх: ↔=

Cmin: ↓ 12&nb= sp;% (від ↓24 до ↓1)

(інду&= #1082;ція CYP3A4)

Д= ;обову дозу рифабутину при введенні разом з ефавірензо= 084; потрібно збільшити на 50 %. При введенні рифабутину 2 або 3 рази на тиждень у комбінації з ефавіренз&#= 1086;м можна подвоїти дозу рифабутину у схемі лікування.

Рифампіцин /ефавіренз (600 мг 1 раз на добу/600 мг 1 раз на добу)

Ефав&#= 1110;ренз:

AUC: ↓ 26 % (від ↓ 15 до ↓36) Cmax: ↓ 20 %(від ↓11 до ↓2= 8) Cmin: ↓ 32 % (від ↓15 до ↓= 46) (індукція CYP3A4 і CYP2B6)

У пацієнтів з масою тіла 50 кг і більше збільшення добової дози ефавірензу до 800 мг при йо= 075;о застосуван= 085;і разом з рифампіцин= 086;м може забезпечув= 072;ти таку саму системну дію, як і добова доза 6= 00 мг без супутнього введення рифампіцин= 091;. Клінічний ефект такої корекції дози детально не оцінювали. При корекці&#= 1111; дози потрібно враховуват= 080; індивідуал= 100;ну переносимі= 089;ть та вірусологі= 095;ну реакцію Корегувати дозу рифампіцин= 091;, в тому числі = 600 мг, не потрібно.

Прот&#= 1080;грибкові засоби

Ітраконазо= ;л/ефавіренз (200 через кожн= ;і 12 годин/600 мг 1 раз на добу)

Ітра&#= 1082;оназол:

AUC: ↓ 39 % (від ↓21 до ↓53) Cmax:↓ 37 % (від ↓20 до ↓51) Cmin: ↓ 44 % (від ↓27 до ↓= 58) (зменшення концентрац= 110;ї ітраконазо= 083;у: індукція CYP3A4)

Гідр&#= 1086;ксиітракон= азол:

AUC: ↓ 37 % (від ↓14 до ↓55) Cmax: ↓ 35 % (від ↓12 до ↓= 52) Cmin: ↓43 % (від ↓18 до ↓6= 0) Ефавіренз:

Відс&#= 1091;тність клінічно значущої фармакокін= 077;тичної зміни.

Оскі&#= 1083;ьки не можна скласти рекомендац= 110;й стосовно дози ітраконазо= 083;у, то потрібно розглянути можливість застосуван= 085;я іншого протигрибк= 086;вого засобу.

Посаконазо= ;л/ефавіренз

 (--/400 мг 1 раз на добу)

Поса&#= 1082;оназол:

AUC: ↓ 50 % Cm= ax: ↓ 45 % (індукціn= 3; UDP-G)

Потр&#= 1110;бно уникати супутнього застосуван= 085;я посаконазо= 083;у та ефавірензу, якщо тільки переваги для пацієнта не переважуют= 100; ризик.

Вориконазо= ;л/ефавіренз (200 мг двічі на добу/400 мг 1 раз на добу)

Вори&#= 1082;оназол:

AUC: ↓ 77 % Cm= ax: ↓ 61 %

Ефав&#= 1110;ренз:

AUC: ↑ 44 % Cmax: ↑ 38 %<= /o:p>

Коли ефавіренз застосовув= 072;тиразом з вориконаз&#= 1086;лом, підтримуюч= 091; дозу вориконазо= 083;у потрібно збільшити до 400 мг двічі на добу, а дозу ефавірензу потрібно зменшити на 5= 0 %, тобто до 300 мг 1 раз на добу. Після припинення лікування вориконазо= 083;ом потрібно відновити початкову дозу ефавірензу.

Вориконазо= ;л/ефавіренз

 (400 мг двічі на добу/300 мг 1 ра = 79; на добу)

Вори&#= 1082;оназол: AUC: ↓ 7 % (від ↓23 до ↑ 13)* Cmax: ↑ 23 % (від ↓1 до <= span style=3D'font-size:10.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso-fareast= -font-family: "Times New Roman";mso-fareast-language:RU'>↑ 53)*

Ефав&#= 1110;ренз: AUC: ↑ 17 % (від ↑ 6 до &#= 8593; 29)** Cmax: ↔ **

* = ;порівняно з застосува&#= 1085;ням одного ефавірензу у дозі 200 мг двічі на доб&= #1091;

**&nbs= p;порівняно з застосуван= 085;ям одного ефавірензу у дозі 600 мг двічі на добу (конкур&= #1077;нтне гальмуванн= 103; окислюваль= 085;ого метаболізм= 091;) .<= /o:p>

Флуконазол= ;/ефавіренз (200 мг 1 раз на д&#= 1086;бу/400 мг 1 раз на добу)

Відс&#= 1091;тність клінічно значущої фармакокін= 077;тичної взаємодії.

Коре&#= 1082;ція дози не потрібна.

Кетоконазо= ;л та інший імідазолов= 080;й протигрибк= 086;вий засіб

Взає&#= 1084;одію не вивчали.

Чере&#= 1079; відсутніст= 100; даних не можна скласти рек&#= 1086;мендації щодо дози.

ПРОТ&#= 1048;МАЛЯРІЙНІ ЗАСОБИ

Артеметер/l= 3;юмефантрин/ ефавіренз

(20/120 мг таблетки, 4 таблетки, 6 разів на добу, 3 дні/600 мг = 1 раз на добу)

Арте&#= 1084;етер: AUC: ↓ 51 % Сmax: ↓ 21 %

Дигі&#= 1076;роартеміци= н: AUC: ↓ 46 % Сmax: ↓ 38 %

Люме&#= 1092;антрин: AUC: ↓ 21 % Сmax: ↔

Ефав&#= 1110;ренз: AUC: ↓ 17 % Сmax: ↔ (CYP3A4 індукція)

Оскі&#= 1083;ьки зниження концентрац= 110;ї артеметеру, дигідроарт= 077;міцину, або люмефан= ;тріну може призвести до зниження &= #1077;фективност= ;і протималяр= 110;йних засобів, рек&= #1086;мендується обережніст= 100; при призначенн= 110; ефавірензу та артеметеру/&#= 1083;юмефантрин= у таблеток хворим.

Атоваквон o= 0; прогуанілу гідрохлори= 076;/ефавіренз

(250/100 мг однора= 079;ово/600 мг 1 раз на добу)

Атов&#= 1072;квон: AUC: ↓ 75 % (від ↓62 до ↓ 84) Сmax: ↓ 44 % (від ↓20 до ↓ 61)

Прог&#= 1091;аніл: AUC: ↓ 43 % (від ↓7 до = 595; 65) Сmax: ↔

Потр&#= 1110;бно уникати супутнього застосуван= 085;я атоваквону та прогуанілу разом з ефавірензо= 084;.

П= ;РОТИГЛИСТН = 30; ЗАСОБИ

Празикв= ;антел/ефаві= 088;енз (разова доза)=

П= 088;азиквантел: AUC: ↓= ; 77 %=

Одно&#= 1095;асне застосуван= 085;я з ефавірензо= 084; не рекоменд&#= 1091;ється через значне зниження ко&#= 1085;центрації празиквант= 077;лу в плазмі крові, що може призвести до неефективн= 086;сті лікування через посилення метаболізм= 091; ефавірензу в печінці.

У разі необхіднос= 090;і комбінації можна розгл&#= 1103;нути можливість збільшення дози празик&#= 1074;антелу.

А= ;НТАЦИДНІ ЗАСОБИ

Антацид гідроокис алюмінію – гідроокис м&#= 1072;гнію – симетикон/ ефавіренз (30 мл одноразо&#= 1074;о/ 400 мг одноразово)

Ані гідроокис алюмінію/ гідроокис магнію, ані фамотидин н&#= 1077; змінює абсорбцію ефавірензу.

Супу&#= 1090;нє введення ефавірензу з лікарськи&#= 1084;и препаратам= 080;, які змінюють рН шлунка, не по= винно впливати на абсорбцію ефавірензу.

Фамотидин/k= 7;фавіренз (40 мг одноразово/400 мг одноразо&#= 1074;о)

АНКС&#= 1030;ОЛІТИЧНІ ЗАСОБИ

Лоразепам/k= 7;фавіренз

(2 мг одноразово/600 мг 1 раз на добу)

Лора&#= 1079;епам: AUC: ↑ 7 % (від ↑1 до U= 93;14) Cmax: ↑16 % (від ↑2 до ↑32) Ці змін = 80; не вважаються клінічно значущими.

Для будь-якого лікарськог= 086; засобу корекція дози не потрібна.

АНТИ&#= 1050;ОАГУЛЯНТИ

Варфарин/еm= 2;авіренз

Аценокумар= ;ол/ефавірен= 079;

Взає&#= 1084;одію не вивчали. Ефавіренз може збільш&#= 1091;вати або зменшувати концентрац= 110;ю у плазмі крові та ефекти варфарину або аценоку&#= 1084;аролу.

Може знадобитис= 103; корекція дози варфарину або аценокоума= 088;олу.

ПРОТ&#= 1048;СУДОМНІ ЗАСОБИ

Карбамазеп= ;ін/ефавірен= 079;

(400 мг 1 раз на добу/600 мг 1 ра = 79; на добу)

Карб&#= 1072;мазепін: AUC: ↓27 % (від ↓20 до ↓33) Сmax: ↓ 20 % (від ↓15 до ↓ 24) Cmin: ↓ 35&nbs= p;% (від ↓24 до ↓ 44)

Ефав&#= 1110;ренз:

AUC: ↓36 % (від ↓32 до ↓40) Сma= x: ↓ 21 % (від ↓15 до ↓=  26) Cmin: ↓ 47 % (від ↓41 до ↓ 53) (зменшk= 7;ння концентрац= 110;ї карбамазеп= 110;ну: індукція CYP3A4; зменшення концентрац= 110;ї ефавірензу: індукція CYP3A4 і CYP2B6). Величини AUC, C<= sub>max і Cmin для активного епоксидног= 086; метаболіту карбамазеп= 110;ну при рівноважно= 084;у стані залиш&#= 1072;лися незмінними. Ефекти при супутньому &#= 1074;веденні вищих доз ефавірензу або карбама&#= 1079;епіну не вивчали.

Не можна скласти рекомендац= 110;ї щодо дози. По= трібно розглянути можливість застосуван= 085;я іншого протисудом= 085;ого засобу.

Потр&#= 1110;бно періодично визначати концентрац= 110;ю карбамазеп= 110;ну у плазмі крові.

Фенітоїн, фенобарбіт= 072;л та інші протисудом= 085;і засоби, які є субстратам= 080; для ізофермент= 110;в системи CYP450

Взає&#= 1084;одію не вивчали. При супутньому застосуван= 085;і ефавірензу може зменшувати= 089;ь або збільшуват= 080;ся концентрац= 110;я у плазмі крові фенітоїну, фенобарбіт= 072;лу та інших протисудом= 085;их засобів, які є субстрата&#= 1084;и для ізофермент= 110;в системи CYP450.

При супутньому введенні ефавірензу з протисудо&#= 1084;ним засобом, який є субстратом для ізоферм&#= 1077;нтів системи CYP450, потрібно періодично визначати концентрац= 110;ю протисудом= 085;ого засобу.

Вальпроєва кислота/ефа&#= 1074;іренз (250 мг двічі на добу/600 мг 1 ра = 79; на добу)

Відс&#= 1091;тність клінічно значущого впливу на фармакокін= 077;тику ефавірензу. Обмежені да&#= 1085;і свідчать про відсутніст= 100; клінічно зн&#= 1072;чущого впливу на фармакокін= 077;тику вальпроєво= 111; кислоти.

Коре&#= 1082;ція дози ефавірензу не потрібна. За пацієнта&#= 1084;и потрібно провести спостереже= 085;ня для контролю нападів.

Вігабатрин= ;/ефавіренз Габапентин/&#= 1077;фавіренз

Взаємодію не вивчали. Клінічно значуща вза&#= 1108;модія є малоймовір= 085;ою, оскільки вігабатрин і габапентин виводяться із сечею вин&= #1103;тково у незміненій формі, і навряд чи вони будуть конкуруват= 080; з ефавірензо= 084; за метаболі&#= 1095;ні ферменти і шляхи виведення.

Корекція дози не потрібна.

АНТИ&#= 1044;ЕПРЕСАНТИ

Селе&#= 1082;тивні інгібітори зворотного захоплення серотоніну

Сертралін/k= 7;фавіренз (50 мг 1 раз на добу/600 мг 1 раз на добу)

Серт&#= 1088;алін: AUC: ↓39 % (від ↓ 27 дl= 6; ↓ 50) Сmax: ↓ 29 % (від ↓15 до ↓ 40) Cmi= n: ↓ 46 % (від ↓31 до ↓=  58)

Ефав&#= 1110;ренз: AUC: ↔ Сmax: ↑ 11 % (від U= 93;6 до ↑16) Cmin: ↔ (інду= кція CYP3A4).

Збіл&#= 1100;шувати дозу сертраліну потрібно залежно від клінічної реакції. Для ефавірену корекція дози не потрібна.

Пароксетин= ;/ефавіренз (20 мг 1 раз на добу/600 мг 1 раз на добу)

Відс&#= 1091;тність клінічно значущої фармакокін= 077;тичної взаємодії.

Коре&#= 1082;ція дози не потрібна.

Флуоксетин= ;/ефавіренз

Взає&#= 1084;одію не вивчали. Оскільки флуоксетин має такий самий метаболічн= 080;й профіль, як і пароксетин, тобто чинить сильний інгібіторн= 080;й вплив на CYP2D6, для флуоксетин= 091; можна очіку&#= 1074;ати таку саму відсутніст= 100; взаємодії.

Коре&#= 1082;ція дози не потрібна.

Норе&#= 1087;інефрин та інгібітори зворотного захоплення дофаміну

Бупропіон/k= 7;фавіренз [150 мг одноразово (затримане вивільненн= 103;)/600 мг 1раз на добу]

Бупр&#= 1086;піон: AUC: ↓ 55 % (від ↓ 48 до ↓ 62) Сmax: ↓ 34&nb= sp;% (від ↓21 до ↓ 47)

Гідр&#= 1086;ксибупропі= он: AUC: ↔ Сmax: ↑ 50 % (від ↑ 20 до ↑ 80) (інд = 91;кція CYP2B6).

Збіл&#= 1100;шувати дози бупропіону потрібно за&#= 1083;ежно від клінічної реакції, але не потрібно перевищува= 090;и максимальн= 091; рекомендов= 072;ну дозу бупропіону. Корекція дози ефавір&#= 1077;нзу не потрібна.<= o:p>

АНТИ&#= 1043;ІСТАМІННІ ЗАСОБИ

Цетиризин/k= 7;фавіренз (10 мг одноразl= 6;во/600 мг 1 раз на добу)

Цети&#= 1088;изин: AUC: ↔ Cmax: ↓24 % (від ↓18 до ↓30)

Ці зміни не вва&= #1078;ається клінічно значущими. Ефавіренз: В&= #1110;дсутність клінічно значущої фармакокін= 077;тичної взаємодії.

Коре&#= 1082;ція дози не потрібна.

СЕРЦ&#= 1045;ВО-СУДИННІ ЗАСОБИ

Блок&#= 1072;тори кальцієвих каналів

Дилтіазем/k= 7;фавіренз

(240 мг 1 раз на добу/600 мг 1 ра = 79; на добу)

Дилт&#= 1110;азем: AUC: ↓69 % (від ↓55 до ↓79) Сmax: ↓ 60 % (від ↓50 до ↓ 68) Cmin: ↓ 63&nbs= p;% (від ↓44 до ↓ 75)

Деса&#= 1094;етилдилтіа= зем: AUC: ↓ 75 % (від ↓59 до ↓= 84) Сmax: ↓ 64 % (від ↓57 до ↓ = ;69) Cmin: ↓ 62 % (від ↓44 д= 086; ↓ 75)

N-моно= десметилдіl= 3;тіазем: AUC: ↓ 37 % (від ↓17 до ↓52) Сmax: ↓ 28 % (від ↓7 до ↓ 44) Cmin: ↓ 37 % (від ↓17 до ↓ 52) Е&= #1092;авіренз:<= /p>

AUC: = ↑ 11 % (віk= 6; = ↑ 5 до = ↑ 18) Сmax: = ↑ 16 % (віk= 6; = ↑ 6 до = ↑ 26) Cmin: = ↑ 13 % (віk= 6; = ↑ 1 до = ↑ 26) (інд = 91;кція CYP3A4)

Збіл&#= 1100;шення фармакокін= 077;тичних параметрів ефавірензу не вважається клінічно значущим.

Коре&#= 1082;цію дози дилтіазему &#= 1087;отрібно проводити залежно від &= #1082;лінічної реакції.

Коре&#= 1082;ція дози ефавірензу не потрібна.<= o:p>

В= ;ерапаміл, фелодипін, ніфедипін і нікардипін

Взає&#= 1084;одію не вивчали. При супутньому введенні ефавірензу з блокатором кальцієвих &#= 1082;аналів, який є субстратом для ферменту CYP3A4, м&= #1086;же зменшувати= 089;я концентрац= 110;я блокатору кальцієвих каналів у плазмі крові.

Коре&#= 1082;цію дози блокатора кальцієвих каналів потрібно проводити на підставі клінічної реакції.

Л= ;ІКАРСЬКІ ПРЕПАРАТИ, ЩО ЗНИЖУЮТЬ РІВЕНЬ ЛІПІ&#= 1044;ІВ

Інгі&#= 1073;ітори гідроксиме= 090;илглутарил-= кофермент А-редуктази

Аторвастат= ;ин/ефавірен= 079;

 (10 мг 1 раз на добу/ 6= 00 мг 1 раз на добу)=

Аторвастат= ;ин: AUC: ↓ 43 % (від ↓34 до ↓50) Сmax: ↓ 12 % (від ↓1 до ↓ 26)

2-гідроксиа = 90;орвастатин: AUC: ↓ 35 % (від ↓13 до ↓40) Сmax: ↓ 13 % (від ↓0 до ↓ 23)

4-гідроксиа = 90;орвастатин: AUC: ↓ 4 % (від ↓0 до ↓31) Сmax: ↓ 47 % (від ↓9 до ↓ 51)

Інгібітори гідроксиме= 090;илглутарил-= кофермент А-редуктази з повною активністю: A= UC: ↓ 34 % (від ↓21 до ↓= 41) Сmax: ↓ 20 % (від ↓2 до ↓ = 26).

Потр&#= 1110;бно періодично контролюва= 090;и рівень холестерин= 091;. Може знадобитис= 103; корекція дози. Корекц&= #1110;я дози для ефавірензу не потрібна.<= o:p>

П= ;равастатин/= 077;фавіренз

(40 мг 1 раз на добу/600 мг 1 раз на добу)

Прав&#= 1072;статин:

AUC: ↓ 40 % (від ↓26 до ↓57)

Сmax: ↓ 18 % (від ↓59 до ↓ 12= ) .

Потр&#= 1110;бно періодично контролюва= 090;и рівень холестерин= 091;. Може знадобитис= 103; корекція до&#= 1079;и правастати= 085;у. Корекція дози для ефавірензу не потрібна.<= o:p>

Симвастати= ;н/ефавіренз

 (40 мг 1 раз на добу/600 мг 1 раз на добу)

Симвастати= ;н: AUC: ↓ 69 % (від ↓62 до ↓73) Сmax: ↓76 % (від ↓63 до ↓ 79)

Симвастати= ;нова кислота: AUC: ↓ 58 % (від ↓39 до ↓68) Сma= x: ↓ 51 % (від ↓32 до ↓=  58) Інгібітори гідроксиме= 090;илглутарил-= кофермент А-редуктази з повною активністю:

AUC: ↓ 60 % (від ↓52 до ↓68) Сmax: ↓ 62 % (від ↓55 до ↓ 78) (інду&#= 1082;ція CYP3A4)

Одно&#= 1095;асне введення ефавірензу та аторваст&#= 1072;тину, правастати= 085;у або симвастати= 085;у не впливає на величини A= UC або Сmax для ефавірензу.

Потрібно періодично контролюва= 090;и рівень холестерин= 091;. Може знадобитис= 103; корекція дози симвастати= 085;у.

Корекція дl= 6;зи для ефавірензу не потрібна.<= o:p>

Росувастат= ;ин/ефавірен= 079;

Взає&#= 1084;одію не вивчали. Росувастат= 080;н значною мірою виділяєтьс= 103; з калом у незміненій &#= 1092;ормі, тому взаємодія з ефавірензо= 084; є малоймові&#= 1088;ною.

Коре&#= 1082;ція дози не потрібна.

Г= ;ОРМОНАЛЬНІ КОНТРАЦЕПТ= 048;ВИ

Для перорально= 075;о введення:

Етинілестр= ;адіол + норгестіма= 090;/ ефавіренз (0,035 мг + 0,25 мг 1 раз на добу/600 мг 1 раз на добу)

Етин&#= 1110;лестрадіол: AUC: ↔ Сmax: ↔ Сmin:↓ 8 % (від 14 до ↓ 25)

Норе&#= 1083;гестромін (активний метаболіт): AUC: ↓ 64 % (від ↓62 до ↓= 67) Сmax: ↓ 46 % (від ↓39 до ↓=  52) Сmin: ↓ 82 % (від ↓79 до ↓ 85)

Лево&#= 1085;оргестрел (активний метаболіт): AUC: ↓ 83 % (від ↓79 до ↓=  87) Сmax: ↓ 80 % (від ↓77 до ↓ 83) Сmin: ↓ 86 % (від ↓80 до ↓ 90)

(інду&= #1082;ція метаболізм= 091;) Ефавіренз: відсутніст= 100; клінічно значущої взаємодії. К&= #1083;інічне значення цих ефектів є невідомим.<= o:p>

На додаток до гормональн= 080;х контрацепт= 080;вів потрібно застосовув= 072;ти надійний бар’єрний протизаплі= 076;ний засіб.

І= ;н'єкція: депомедрок= 089;ипрогестер&= #1086;нацетат (DMPA)/ефавіренз (D= MPA у дозі 150 мг одноразово внутрішньо= 084;’язово)

У тримісячно= 084;у дослідженн= 110; для оцінки медикамент= 086;зної взаємодії не відзначено значних розбіжност= 077;й фармакокін= 077;тичних параметрів медроксипр= 086;гестеронац&= #1077;тату між пацієнткам= 080;, яким проводили антиретров= 110;русну терапію, до складу якої входив ефав&#= 1110;ренз, та пацієнткам= 080;, яким не проводили а&#= 1085;тиретровір= усну терапію. Схожі результати були отримані іншими дослідника= 084;и, хоча у другому дослідженн= 110; відзначені більш варіабельн= 110; величини концентрац= 110;ї медроксипр= 086;гестеронац&= #1077;тату у плазмі крові. В обох дослідженн= 103;х концентрац= 110;я прогестеро= 085;у у плазмі крові у пацієнток, я&= #1082;і застосовув= 072;ли ефавіренз та DMPA, залишал= 072;ся низькою, що в= казує на пригніченн= 103; овуляції.

Через наявність обмеженої інформації потрібно на додаток до гормональн= 080;х контрацепт= 080;вів застосовув= 072;ти надійний бар’єрний протизаплі= 076;ний засіб.

Імплантат: = 77;тоногестре&#= 1083;/ефавіренз<= /o:p>

Взаємодію не вивчали. Може зменшувати= 089;я системна дія етоногестр= 077;лу (індукція CYP3A4).

Були отримані поодинокі постмаркет= 080;нгові повідомлен= 085;я про неефективн= 110;сть контрацепц= 110;ї при застосуван= 085;і етоногестр= 077;лу пацієнткам, яким проводили лікування ефавірензо= 084;.

= На додаток до гормональн= 080;х контрацепт= 080;вів потрібно застосовув= 072;ти надійний бар’єрний протизаплі= 076;ний засіб.

ІМУН&#= 1054;ДЕПРЕСАНТИ=

Імунодепре= ;санти, метаболічн= 080;й розпад яких здійснюєть= 089;я за допомогою CYP3A4 (наприклад, ц= иклоспорин, такролімус, сиролімус)/е&= #1092;авіренз

Взаємодію не вивчали. Може зменшувати= 089;я системна дія імунодепре= 089;анту (індукція CYP3A4). Т= ;акі імунодепре- санти не повинні впливати на системну дію ефавірензу.

Може знадобитис= 103; корекція дози імунодепре= 089;анту. На початку або після припинення лікування ефавірензо= 084; рекомендує= 090;ься проводити ретельне контролюва= 085;ня концентрац= 110;ї імунодепре= 089;анту протягом мінімум 2 тиж= нів (до досягнення стабілізац= 110;ї концентрац= 110;ї).

Метаміз= ;ол/Ефавірен= 079;

О&#= 1076;ночасне застосуван= 085;я ефавірензу з метамізоло= 084;, який є індуктором метаболізу= 102;чих ферментів, включаючи CYP2B6 і CYP3A4, може приз= вести до зниження концентрац= 110;ї ефавірензу в плазмі з потенційни= 084; зниженням клінічної ефективнос= 090;і.

С&#= 1083;ід бути обережними при одночас&#= 1085;ому застосуван= 085;і метамізолу та ефавірензу; необхідно контролюва= 090;и клінічну відповідь та/або рівні лікарськог= 086; засобу.

ОПІО&#= 1031;ДНІ ЗАСОБИ

Мета&#= 1076;он/ефавірен= ;з

(стаб&= #1110;льна підтримуюч= 072; доза 35‑100 мг 1 ра= з на добу/600 мг 1 раз на добу)

Мета&#= 1076;он: AUC: ↓ 52 % (від ↓33 до ↓66) Сmax: ↓45 % (від ↓25 до ↓ 59) (індук= ція CYP3A4)

У дослідженн= 110; за участю пацієнтів з ВІЛ-інфекці&#= 1108;ю, яким проводили внутрішньо= 074;енне введення препаратів, одночасне в&#= 1074;едення ефавірензу разом з метадоном призводило до зниження концентрац= 110;ї метадону у плазмі крові та появи ознак синдрому ві&#= 1076;міни опіатів. Для зменшення виразності ознак синдрому відміни дозу метадону зб&#= 1110;льшували у середньому на 22 %.

= Одно&#= 1095;асне застосуван= 085;я протипоказ= 072;не (див. розділ «Протипока= 079;ання»).

Бупр&#= 1077;норфін/нало= ;ксон /ефавіренз

Бупр&#= 1077;норфін: AUC: ↓ 50 %

Норб&#= 1091;пренорфін: AUC: ↓ 71 %

Ефав&#= 1110;ренз: Відсутніст= 100; клінічно значущої фармакокін= 077;тичної взаємодії.

Незв&#= 1072;жаючи на зменшення системної дії бупрено&#= 1088;фіну у пацієнтів не відмічалис= 100; ознаки синдромі відміни. При одночасном= 091; введенні корекція дози бупренорфі= 085;у або ефавіре&#= 1085;зу не потрібна.<= o:p>

a Якщо не заз= начено інакше, то наводяться 90 % довірчі інтервали.=

в 95 % довірчі інтервали.=

І&= #1085;ші взаємодії: ефавіренз н = 77; зв’язуєтьсn= 3; з канабіноїдl= 5;ими рецепторамl= 0;. Повідомлялl= 6;ся про хибнопозитl= 0;вні результати тесту на канабіноїдl= 0; в сечі під час деяких скринінговl= 0;х аналізів у неінфіковаl= 5;их та ВІЛ-інфік= 086;ваних суб’єктів, які отримували ефавіренз. У таких випадках дл = 03; підтвердже&= #1085;ня рекомендуєm= 0;ься проводити тестування більш специфічниl= 4; методом, так= 080;м як газова хроматограm= 2;ія/мас-спект&= #1088;ометрія.<= /p>

&nb= sp;

Особлив&= #1086;сті застосуванl= 5;я.

Ефаві= 088;енз не можна використовm= 1;вати як окремий засіб для лікування ВІЛ або додавати як єдиний засі = 73; до неефективнl= 6;ї схеми. Резис= 090;ентний вірус швидк = 86; з’являєтьсn= 3;, коли ефавіренз застосовуюm= 0;ь як монотерапіn= 2;. Вибір нового(их) антиретровo= 0;русного препарату(і = 74;) для викорис = 90;ання в комбінаці = 11; з ефавірензоl= 4; повинен брати до уваги потенціал перехресноo= 1; резистентнl= 6;сті вірусів (див. розділ «Фармакодиl= 5;аміка»).

Одноч= 072;сне застосуванl= 5;я ефавірензу = 79; таблетками фіксованої = 82;омбінації, що містять ефавіренз, емтрицитабo= 0;н і тенофовір = 91; дизопроксиl= 3;, не рекомендуєm= 0;ься, якщо не потрібно коригувати дозу (наприклад, з рифампіцинl= 6;м).

Не рек&#= 1086;мендується одночасне застосуванl= 5;я софосбувірm= 1;/велпатасві&#= 1088;у з ефавіренз = 86;м (див. розділ «&= #1042;заємодія з іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»). Не рекомендуєm= 0;ься одночасне застосуванl= 5;я велпатасвіl= 8;у/софосбуві&#= 1088;у/воксілапр= ;евіру з ефавірензоl= 4; (див. розділ «&= #1042;заємодія з іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»).

Одноч= 072;сне застосуванl= 5;я глекапревіl= 8;у/пібрентас&#= 1074;іру з ефавірензоl= 4; може значно знизити концентрацo= 0;ю глекапревіl= 8;у та пібрентасвo= 0;ру в плазмі крові, що призведе до зниження терапевтичl= 5;ого ефекту. Не рекомендуєm= 0;ься одночасне застосуванl= 5;я глекапревіl= 8;у/пібрентас&#= 1074;іру з ефавірензоl= 4; (див. розділ «&= #1042;заємодія з іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»). Не рекоменд= ;ується одночасне застосуванl= 5;я екстрактів гінкго білоба (див. розділ «Вза = 08;модія з іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»).

При призначеннo= 0; лікарських засобів одн = 86;часно з ефавірензоl= 4; лікарі повинні звертатися до відповідноk= 5;о тексту інструкції = 76;ля медичного застосуванl= 5;я. Якщо прийом = 073;удь-якого антиретровo= 0;русного лікарськогl= 6; засобу у комбінованl= 6;му режимі перериваєтn= 0;ся через підозру на непереносиl= 4;ість, слід серйоз = 85;о розглянути можливість одночасногl= 6; припинення застосуванl= 5;я всіх антиретровo= 0;русних лікарських засобів. Прийом анти = 88;етровірусн&#= 1080;х препаратів слід відновити одночасно після зникнення симптомів н = 77;переносимо&#= 1089;ті. Переривчасm= 0;а монотерапіn= 3; та послідовне повторне введення антиретровo= 0;русних лікарських засобів не є доцільними через підвищений потенціал селекції резистентнl= 6;го вірусу.

Висип.

У ході клінічних досліджень ефавірензу = 87;овідомляли про випадки легкого або помірного висипання, який зазвичай минає у міру &#= 1087;родовження терапії. Відповідні антигістамo= 0;нні засоби та/аб= 086; кортикостеl= 8;оїди можуть покращити переносиміl= 9;ть і прискорит = 80; лікування висипання. У менше ніж 1 % пацієнтів, які отримували ефавіренз, повідомлялl= 0; про випадки тяжкого висипання з утворенням пухирів, вологим лущенням шкіри або по= 103;вою виразок. Випадки поліморфноo= 1; еритеми або синдрому Стівенса-Дж = 86;нсона спостерігаl= 3;ися приблизно в 0,1=  % пацієнтів. Ефавіренз слід відмінити при виникне = 85;ні тяжкого висипання з утворенням пухирів, лущенням шкіри, ураженням слизової оболонки аб = 86; з появою гарячки. Якщ= 086; лікування ефавірензоl= 4; припинено, також слід прийняти рішення щод = 86; припинення лікування іншими антиретровo= 0;русними препаратамl= 0; для запобіганнn= 3; виникненню вірусів, сті= 081;ких до терапії (д&#= 1080;в. розділ «Побічні реакції»).

До= свід застосуванl= 5;я ефавірензу пацієнтам, які припинили лікування іншими ненуклеозиk= 6;ними інгібітораl= 4;и зворотної транскриптk= 2;зи, обмежений (д= 080;в. розділ «Побічні реакції»). Прийом ефавірензу не рекомендуєm= 0;ься для пацієнт = 10;в, які раніше мали шкірну реакцію, що становила загрозу для життя (наприклад, с&#= 1080;ндром Стівенса-Дж = 86;нсона), під час лікування іншими ненуклеозиk= 6;ними інгібітораl= 4;и зворотної транскриптk= 2;зи. Психі= атричні сим= ;птоми.<= /span>

Психіат&= #1088;ичні побічні ефекти спостерігаl= 3;и у хворих, які отримували ефавіренз. Пацієнти із психіатричl= 5;ими розладами в анамнезі, скоріше за все, мають більший ризик розви = 90;ку цих серйозних психіатричl= 5;их побічних явищ.

Зокрема, тяжка депресія виникала частіше у пацієнтів з депресією в анамнезі.=

Також наявні окремі повідомленl= 5;я на етапі постреєстрk= 2;ційного застосуванl= 5;я про летальн = 80;й суїцид, марення, психозоподo= 0;бну поведінку т = 72; кататонічнl= 0;й синдром. Пацієнтів необхідно попереджатl= 0; про те, що при виникненні тяжкої депресії, психозу або суїцидальнl= 0;х думок необхідно негайно зве = 88;нутися до лікаря дл= 103; оцінки імовірного зв’язку цих симптомів і = 79; застосуванl= 5;ям ефавірензу = 10;, якщо цей зв'язок буде встановленl= 0;й, для визначення, чи переважаютn= 0; ризики прод = 86;вження терапії її користь (див. розділ «Побічні реакції»). Симптоми з боку нервової системи.

У ході клінічних досліджень повідомлялl= 0; про побічні реакції, що включали, проте не обм= 077;жувалися такими симптомами як запаморо = 95;ення, безсоння, сонливість, порушення к = 86;нцентрації та атипові сновидіння, що виникали = 091; пацієнтів, які отримують ефавіренз 600 мг на добу (д= ;ив. розділ «Побічні реакції»). Симптоми з боку нервової системи зазвичай починають проявлятисn= 3; у перші 1‑2 дні лікування і, як правило, минають після перши = 93; 2‑4 тижнів. Пацієнтів слід поінформувk= 2;ти про те, що ці поширені симптоми з боку нервової си = 89;теми, скоріше за все, зменшаться = 91; міру продов = 78;ення терапії і не є передвісниl= 2;ами розвитку будь-яких менш поширених психіатричl= 5;их симптомів.=

Су= доми.

У пацієнтів, які одержують ефавіренз, судоми спостерігаl= 3;ися вкрай рідко, причому в бі= 083;ьшості випадків пр = 80; наявності судом в анам= 085;езі. У пацієнтів, які одержують супутні протисудомl= 5;і препарати з переважним метаболізмl= 6;м у печінці, такі як фенітоїн, ка= 088;бамазепін і фенобарбітk= 2;л, необхідно здійснюватl= 0; періодичниl= 1; контроль їх концентрацo= 0;й у плазмі крові. У ході дослідженнn= 3; лікарської взаємодії концентрацo= 0;я карбамазепo= 0;ну в плазмі крові знижуваласn= 3; при одночас = 85;ому призначеннo= 0; з ефавірензоl= 4; (див. розділ «Взаємодія = 79; іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види вз= 072;ємодій»). Слід з обережністn= 2; призначати препарат па = 94;ієнтам із судомами = 074; анамнезі.

За= хворювання печінки.

Існує невелика кількість повідомленn= 0; на етапі постреєстрk= 2;ційного застосуванl= 5;я препарату про випадки печінкової недостатноl= 9;ті у пацієнтів без захворюванl= 5;я печінки в анамнезі аб = 86; інших ідентифікоk= 4;аних факторів ризику (див. розділ «Побічні реакції»). Необхіднісm= 0;ь контролю ферментів печінки також слід розглянути = 91; пацієнтів без порушен = 85;я функції печінки в анамнезі аб = 86; інших факторів ризику.

По= довження інтервалу QT.

Подовже&= #1085;ня QT спостерігаl= 3;ося при застосу = 74;анні ефавірензу (див. розділи «Взаємодія = 79; ін= шими лікарськимl= 0; засобами та інші види вз= 072;ємодій» та «Фармаколоk= 5;ічні властивостo= 0;»). Необхідно розглядать альтернатиk= 4;у ефаріензу, разі необхідносm= 0;і застосовувk= 2;ти препарати з відомим ризиком розвитку па = 88;оксизмальн&#= 1086;ї шлуночковоo= 1; тахікардії або коли йог= 086; призначаютn= 0; пацієнтам з підвищеним ризиком розвитку пароксизмаl= 3;ьної шлуночковоo= 1; тахікардії = 74; анамнезі.=

Пр= ийом їжі.

Признач&= #1077;ння Ефавірензу під час прийому їжі може призвести д = 86; збільшення часу виведе = 85;ня препарату (д= 080;в. розділ «Фармакокіl= 5;етика»), що, у свою чергу, може призвести д = 86; збільшення частоти виникнення небажаних ефектів (див. розділ «Побічні реакції»). Рекомендуєm= 0;ься приймати Ефавіренз натще, переважно перед сном.

Си= ндром відновленнn= 3; імунітету.=

У ВІЛ-інфіков = 72;них пацієнтів з тяжкою імун = 85;ою недостатніl= 9;тю на момент призначеннn= 3; комбінован&#= 1086;ї антиретровo= 0;русної терапії (КАРТ) може виникати запальна реакція на х= 088;онічні або залишкові опортуністl= 0;чні патогени та серйозні клінічні стани або загостреннn= 3; симптомів. Зазвичай такі реакці = 11; спостеріга&= #1102;ться протягом перших декількох тижнів або місяців ініціації КАРТ. Відпов= 110;дними прикладами = 08; цитомегалоk= 4;ірусний ретиніт, генералізоk= 4;ані та/або вогни= 097;еві мікобактерo= 0;альні інфекції та пневмонія, спричинена Pneumocystis jiroveci (зазвичай відома як Pneumocystis carinii). Будь-які запальні симптоми вимагають оцінки; у разі потреб = 80; слід призначити лікування. Тk= 2;кож повідомлялl= 6;ся про аутоімунні розлади (так= 110; як хвороба Грейвса та аутоімунниl= 1; гепатит) на тлі реактиваціo= 1; імунітету; о= 076;нак зареєстровk= 2;ний час до появи більш варіа = 73;ельний, і ці явища можуть виникнути через багат = 86; місяців після початку лікування.

Ма= са тіла та метаболічнo= 0; показники: З&= #1073;ільшення маси тіла і рівнів ліпідів і гл= 102;кози крові може спостерігаm= 0;ися під час анти= 088;етровірусн&= #1086;ї терапії. Так= 110; зміни можут = 00; бути частково пов’язані з безпосередl= 5;ьо з хворобою або способо = 84; життя. Зниження рівня ліпідів, у деяких випадках спостерігаk= 4;ся лікувальниl= 1; ефект, у той час як для зб&#= 1110;льшення маси тіла немає ніяки = 93; переконливl= 0;х доказів, що стосуються будь-якої ко= 085;кретного лікування. Для контрол = 02; рівня ліпід = 10;в у крові і рівня глюкози необхідно п = 88;оводити згідно вста = 85;овленим правилам лікування ВІЛ-інфекці = 11;. Ліпідні порушення слід корегувати відповідниl= 4;и клінічними заходами.=

Ос= теонекроз.=

Незважа&= #1102;чи на те, що етіологія повинна вва = 78;атися мультифактl= 6;рною (включаючи застосуванl= 5;я кортикостеl= 8;оїдів, вживання алкоголю, тяжку імуносупреl= 9;ію, вищий індек = 89; маси тіла), про випадки остеонекроk= 9;у було повідо = 84;лено переважно у пацієнтів з давньою ВІЛ-= 110;нфекцією та/або довготриваl= 3;им застосуванl= 5;ям КАРТ. Пацієнтів слід поінформувk= 2;ти про необхіднісm= 0;ь звернення з = 72; медичною допомогою, якщо в них скарги на суглобовий біль, скутість у суглобах аб = 86; складнощі п = 88;и ходьбі.

Сп= еціальні групи пацієнтів.=

За= хворювання печінки.

Оскo= 0;льки метаболізм ефавірензу відбуваєтьl= 9;я переважно з участю системи цитохрому P450, k= 2; також у зв'язку з тим, що є тільки обмежений клінічний досвід застосуванl= 5;я препарату пацієнтам і = 79; хронічним захворюванl= 5;ям печінки, слі= 076; з обережніс = 90;ю призначати ефавіренз пацієнтам і = 79; захворюванl= 5;ями печінки легкого і середнього ступеня тяжкості. За пацієнтами потрібно ретельно спостерігаm= 0;и щодо виявле = 85;ня небажаних явищ, пов’язаних із препарат = 86;м, особливо симптомів з боку нервової си = 89;теми. Необхідно п= ;еріодично проводити л = 72;бораторні дослідженнn= 3; для оцінки стану печін = 82;и (див. розділ «Спосіб застосуванl= 5;я та дози»). Безпека та ефективнісm= 0;ь ефавірензу для пацієнт = 10;в із серйозними порушеннямl= 0; функції печінки не встановленo= 0;. Ефавіренз протипоказk= 2;ний пацієнтам з тяжким порушенням функції печінки. Пацієнти із хронічним гепатитом B або C, які отри= мують комбінованm= 1; антиретровo= 0;русну терапію, перебуваютn= 0; у групі підвищеногl= 6; ризику щодо розвитку серйозних і потенційно небезпечниm= 3; для життя небажаних явищ із боку печінки. У пацієнтів з порушення ф = 91;нкції печінки в анамнезі, у тому числі з хронічним активним гепатитом, частота виникнення порушень функції печінки під час отриман = 85;я комбінованl= 6;ї антиретровo= 0;русної терапії істотно підвищуєтьl= 9;я. За такими па= 094;ієнтами потрібно спостерігаm= 0;и відповідно до існуючої практики. Якщо спостерігаn= 2;ться ознаки погі = 88;шення захворюванl= 5;я печінки або активність сироватковl= 0;х трансамінаk= 9; постійно пе = 88;евищує верхню межу норми більш ніж у 5 разів, необхідно зважити можливу користь від = 087;родовження терапії ефавірензоl= 4; та потенцій = 85;ий ризик серйозного токсичного ураження печінки. Для таких пацієнтів необхідно розглянути питання про перериваннn= 3; або припинення лікування. Для пацієнт= ;ів, які одержують інші препарати, щ= 086; чинять токс = 80;чну дію на печінку, також рекомендуєm= 0;ься контролюваm= 0;и рівень акти = 74;ності печінкових ферментів. У разі супутн = 00;ої антивіруснl= 6;ї терапії з приводу геп = 72;титу В або С необхідно звернутися до відповід = 85;ої інформації про ці препарати.=

Ни= ркова недостатніl= 9;ть. Фармакокінk= 7;тику ефавірензу = 91; пацієнтів з нирковою недостатніl= 9;тю не вивчали, однак у зв'язку з тим, що в незміненомm= 1; стані в сечу виділяєтьсn= 3; менше 1 % дози, порушення функції нирок не повинно істотно впливати на = 087;роцес елімінації ефавірензу (= 076;ив. розділ «Спосіб застосуванl= 5;я та дози»). Досвід застосуванl= 5;я препарату пацієнтам і = 79; тяжкою нирковою недостатніl= 9;тю відсутній, тому для таких пацієнтів рекомендуєm= 0;ься проводити ретельну оцінку безпеки.

Па= цієнти літнього віку.

Визначи&= #1090;и відмінностo= 0; реакції пацієнтів літнього віку на препарат ві = 76; реакції мол = 86;дих пацієнтів неможливо, оскільки досліджень із достатньою кількістю пацієнтів відповідноk= 5;о віку не проводили.=

Ді= ти.

Д&= #1086;свід застосуванl= 5;я ефавірензу у дітей з масою тіла менше 40 кг у лікарській = 92;ормі – таблетки, вкриті оболонкою, відсутній. Тому ефавіренз н = 77; слід застосовувk= 2;ти для лікування цієї групи пацієнтів.=

Повідом&= #1083;ення про висип у 59 з 182 дітей (32 %) були зафікс = 86;вані під час лікування ефавірензоl= 4;, у шести випадках перебіг був важким. Можл= 080;во є необхіднісm= 0;ь застосовувk= 2;ти відповідні антигістамo= 0;нні препарати перед почат = 82;ом лікування.=

Ва= жлива інформація про допоміжні речовини.=

Лактоза.

Ефавіре&= #1085;з у таблетках, покритих оболонкою, містить лактозу, том= 091; пацієнтам з рідкісними спадковими формами непереносиl= 4;ості галактози, недостатніl= 9;тю лактази або синдромом глюкозо-гал = 72;ктозної мальабсорбm= 4;ії не слід застосовувk= 2;ти препарат. Пацієнти з такими захворюванl= 5;ями можуть прий = 84;ати розчин ефавірензу для пероральноk= 5;о застосуванl= 5;я, що не містит= 100; лактози.

Натрій.

Цей лікарський засіб містить натрій. Слід &#= 1073;ути обережним при застосуванl= 5;і пацієнтам, які застосовуюm= 0;ь натрій-конт = 88;ольовану дієту.

&nb= sp;

Жі= нки репродуктиk= 4;ного віку.

Жінки репродуктиk= 4;ного віку повинн = 10; пройти тест на вагітність перед початком прийому ефавірензу. Ефавіренз н = 77; можна призн = 72;чати у період вагітності, за винятком випадків, коли немає інших методів лікування.=

Ко= нтрацепція у жінок та чоловіків.=

Жінкам, які приймають ефавіренз, слід запобі = 75;ати вагітності. Завжди слід використовm= 1;вати бар’єрну контрацепцo= 0;ю разом з інши= 084;и методами контрацепцo= 0;ї (наприклад пероральниl= 4;и або гормональнl= 0;ми контрацептl= 0;вами). У зв’язку з тим, що період напіввиведk= 7;ння ефавірензу тривалий слід застосовувk= 2;ти адекватні методи контрацепцo= 0;ї ще протягом 12 тижнів післ = 03; завершення прийому ефа = 74;ірензу.

Ва= гітність.=

Було отримано сі = 84; ретроспектl= 0;вних повідомленn= 0; щодо дефектів розвитку нервової тр = 91;бки, включаючи менінгомієl= 3;оцеле, при застосу = 74;анні ефавірензу (за винятком таблеток у формах фіксованої комбінації, що містять ефавіренз) у 1 триместрі вагітності. Також були два повідомленl= 5;я (1 перспективl= 5;ий та 1 ретроспектl= 0;вний), про дефекти розвитку не = 88;вової трубки, при застосуванl= 5;я таблеток, що містить ефавіренз, емтріцітабo= 0;н та тенофові = 88;, у фіксовані = 81; комбінації. Причинний зв’язок з використанl= 5;ям ефавірензу = 85;е був встановленl= 0;й. Оскільки дефекти розвитку нервової тр = 91;бки виникають протягом перших 4 тижнів вагі = 90;ності (у цей час нервові трубки герметизуюm= 0;ься), потенційниl= 1; ризик буде стосуватисn= 3; жінок, які отримують ефавіренз у 1 триместрі вагітності.

Станом на липень 2013 р. було отримано 904 повідомленl= 5;я про народження 766 дитей від матерів, які застосовувk= 2;ли у І триместр= 110; вагітності ефавіренз. У однієї дитини був зафіксованl= 0;й вроджений д = 77;фект розвитку нервової трубки, част= 086;та та структур = 72; інших вроджених вад були подібними д = 86; тих, що спостерігаl= 3;ись у дітей, які народилися = 91; матерів, які приймали антиретровo= 0;русні лікарські засоби, що не містять ефавірензу. Частота дефекту роз = 74;итку нервової трубки у загальній популяції коливаєтьсn= 3; від 0,5 до 1 випадку на 1000 = новонароджk= 7;них.

Дослідж&= #1077;ння на тваринах установили, що ефавірен = 79; спричиняє тератогеннl= 0;й та ембріото = 82;сичний ефект.

За= стосування у період годування груддю.

Дослідж&= #1077;ння на щурах показало, що ефавіренз проникає у грудне молоко, досягаючи концентрацo= 0;й, що набагато перевищуютn= 0; концентрацo= 0;ї у плазмі крові матер = 10;. Невідомо, чи &#= 1087;роникає ефавіренз у грудне молоко люди = 85;и. Дані досліджень на тваринах свідчать пр = 86; те, що речовина може проникати у грудне моло = 82;о, тому жінкам, які приймають ефавіренз у період лактації, рекомендуєm= 0;ься припинити годування груддю. ВІЛ-інфіков = 72;ні матері в жодному раз = 10; не повинні годувати груддю, щоб уникнути передачі ВІ = 51;.

Фе= ртильність.

Вплив ефавірензу на фертильнісm= 0;ь самців та са= 084;ок щурів була оцінена лиш = 77; для доз, які спричиняютn= 0; системний вплив препарату. Н= 077; досліджуваl= 3;и вплив доз, еквівалентl= 5;их або нижчих таким, які впливали на пацієнтів, враховуючи рекомендовk= 2;ні дози застосуванl= 5;я ефавірензу. = 059; цих дослідженнn= 3;х ефавіренз н = 77; зменшував потяг до спарювання або фертиль = 85;ість у самців або самок (у дозах до 100 мг/l= 2;г на добу) і не впливав на рухомість сперми або потомство самців щурі = 74; (дози до 200 мг/кг). Репрод&= #1091;ктивна продуктивнo= 0;сть потомства, щ= 086; народилося = 91; самок, яким давали ефав = 10;ренз, не зазнала впливу.

 

Спеціальни&= #1093; досліджень щодо оцінки можливого впливу ефавірензу на здатніст = 00; керувати автомобілеl= 4; та іншими складними м = 77;ханізмами не проводил = 80;. Ефавіренз може спричи = 85;яти запаморочеl= 5;ня, зниження концентрацo= 0;ї та/або сонливість. Пацієнтів потрібно проінструкm= 0;увати про те, що у разі появи п= 086;дібних симптомів вони повинн = 10; уникати пот = 77;нційно небезпечниm= 3; видів діяльності, = 090;аких як керуванн = 03; автотранспl= 6;ртом і робота зі складними механізмамl= 0;.

&nb= sp;

С&= #1087;осіб застосуванl= 5;я та дози.

Ліку = 74;ання повинен проводити лікар, який м&#= 1072;є досвід терапії ВІЛ-інфекці = 11;.

Супутня антиретровo= 0;русна терапія. Ефавіренз слід застосовувk= 2;ти у комбінаці = 11; з іншими антиретровo= 0;русними препаратамl= 0;.

Реко = 84;ендовано приймати Ефавіренз натще. Встан= 086;влено зростання концентрацo= 0;ї препарату у = 087;лазмі крові при прийомі з їжею, що може призвести д = 86; збільшення частоти виникнення = 87;обічних ефектів.

Для поліпшення переносимоl= 9;ті небажаних я = 74;ищ з боку нервової системи рекомендуєm= 0;ься приймати препарат перед сном.

Дорослі та діти з масою тіла більше 40 кг. Рекомендовk= 2;ні дози Ефавірензу = 91; комбінації = 79; нуклеозидаl= 4;и-інгібітор&#= 1072;ми зворотної транскриптk= 2;зи разом, або без них, становить 600 мг перорально 1 раз на добу.

Корекція дозування.= Якщо Ефавіренз призначати разом з вориконазоl= 3;ом, підтримуючm= 1; дозу останнього потрібно збільшити д = 86; 400 мг кожні 12 годин; дозу Ефавірензу потрібно зменшити на 50 %, наприклад до 300 мг 1 раз на добу. При припиненні терапії вориконазоl= 3;ом початкове дозування Ефавірензу слід відновити.=

При с= 091;путньому введенні Ефавірензу = 79; рифампіцинl= 6;м пацієнтам з масою тіла від 50 кг рекомендуєm= 0;ься підвищення дози Ефавір = 77;нзу до 800 мг 1 раз на добу.

Ниркова недостатніl= 9;ть. Фармакокінk= 7;тику ефавірензу = 91; пацієнтів з нирковою недостатніl= 9;тю не вивчали, однак у зв'язку з тим, що в незмінному стані з сече= 102; виділяєтьсn= 3; менше 1 % дози ефавірензу, порушення функції нирок не повинно істотно впливати на процес елім = 10;нації ефавірензу.

Захворюван&= #1085;я печінки. Пацієнти із захворюванl= 5;ями печінки лег = 82;ого і середньог = 86; ступеня тяжкості можуть одер = 78;увати стандартну рекомендовk= 2;ну дозу ефавірензу. Пацієнтів слід ретельно об = 89;тежити щодо небажаних явищ, пов'язаних і= 079; препаратом, особливо симптомів з боку нервов = 86;ї системи.

 

Діти. Препарат застосуватl= 0;м дітям з масо= 102; тіла менше 40 кг не рекомендовk= 2;не.

&nb= sp;

П&= #1077;редозуванн= ;я.

У деяких пацієнтів, які випадково прийняли 600 мг= 2 рази на добу, відзначалоl= 9;я посилення с = 80;мптоматики з боку нервової системи. В од&#= 1085;ого пацієнта спостерігаl= 3;ися мимовільні м'язові скорочення.

У випадку передозуваl= 5;ня ефавірензу лікування повинно складатися із загальни = 93; підтримуючl= 0;х заходів, що включають контроль основних показників життєдіяльl= 5;ості організму і спостережеl= 5;ня за клінічни = 84; станом пацієнта. Дл= 103; виведення неабсорбовk= 2;ного препарату можна застосовувk= 2;ти активоване вугілля. Специфічноk= 5;о антидоту не = 84;ає. Оскільки ефавіренз активно зв'язується = 079; білками, малоймовірl= 5;о, що діаліз може видали = 90;и з крові істотну кількість препарату.=

 

П&= #1086;бічні реакції.

Ко= роткий опис профіл = 02; безпеки.

Довгост&= #1088;оковий профіль безпеки схе = 84; лікування, щ= 086; містять ефавіренз, оцінювали в контрольовk= 2;ному дослідженнo= 0; (006), у якому пацієнти отримували ефавіренз + з&#= 1080;довудин + ламівудин (n =3D 41= 2, середня тривалість 180 тижнів), ефавіренз + індинавір (n =3D 415, середня три = 74;алість 102 тижні), або індинавір + зидовудин + ламівудин (n =3D 401, середня тривалість 76&n= bsp;тижнів). Тривале застосуванl= 5;я ефавірензу = 74; цьому дослідженнo= 0; не було пов’язане з = 073;удь-якими новими проблемами = 79; безпеки.

Табличн&= #1080;й перелік побічних реакцій.

З боку імунної системи.<= /p>

нечасто<= /o:p>

Гіперчу= ;тливість

Пl= 6;рушення метаболізм= 091; та харчування

часто

Гіпертр= ;игліцериде = 84;ія *

нечасто<= /o:p>

Гіперхо= ;лестеринем = 10;я *

Пl= 9;ихічні розлади.<= /p>

часто

Патолог= ;ічні сновидіння, тривога, депресія, безсоння *

нечасто<= /o:p>

Афектив= ;на лабільніст= 100;, агресивніс= 090;ь, сплутаніст= 100; свідомості, ейфоричний настрій, галюцинаці= 111;, манія, паран&= #1086;я, психоз†, спроба самогубств= 072;, суїцидальн= 110; думки, катат&= #1086;нія *

рідко

Мар= ення‡, невро&#= 1079;‡, самог&#= 1091;бство†,*

З боку нервової системи.<= /p>

часто

Мозочкові порушення к&#= 1086;ординації та рівноваги= 224;, порушення уваги (3,6 %), запамороче= 085;ня (8,5 %), головний біль (5,7 %), сонливість (2,0 %)*

нечасто<= /o:p>

Зk= 3;удження, амнезія, атаксія, порушення координаці= 111;, судоми, порушення мислення,* тремор†

З боку органів зору.

нечасто<= /o:p>

Помутні= ;ння у полі зору<= span style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif'>

З боку органів слуху і лабіринту.

нечасто<= /o:p>

Шум у вухах= †, запамороче= 085;ня

З боку суди = 85;.

нечасто<= /o:p>

Поч= ервоніння̶= 4;

З боку шлунково-ки&#= 1096;кового тракту.

часто

Біль у животі, діарея, нудота, блювання

нечасто<= /o:p>

Панкреа= ;тит

З боку печінки і жовчовивід= 085;их шляхів.

часто

Підвище= ;ння аспартатам= 110;нотрансфер&= #1072;зи (АСТ)*, підвищення аланінамін= 086;трансфераз&= #1080; (АЛТ)*, підвищення гамма-глута&#= 1084;ілтрансфер= ази (ГГТ)*

нечасто<= /o:p>

Гострий панкреатит

рідко

Печ= інкова недостатні= 089;ть ‡,*

З боку шкіри та підшкірної клітковини.

дуже часто

Висип (11,6%)*

часто

Свербіж= ;

нечасто<= /o:p>

Мультиф= ;ормна еритема, синдром Стівенса-Дж&#= 1086;нсона*

рідко

Фот= оалергічниl= 1; дерматит†

З боку репродукти= 074;ної системи та функції мол&#= 1086;чних залоз.=

нечасто<= /o:p>

Гінеком= ;астія

Зага&#= 1083;ьні розлади та реакції у місці введе&#= 1085;ня.

часто

Втома

*,†,‡ Детал&#= 1100;ніше див. розділ «Опис окрем&= #1080;х побічних реакцій».

 

Опис окремих побічних реакцій

Інфор&#= 1084;ація щодо постмаркетl= 0;нгового спостережеl= 5;ня

† Ці побічні реакції бул = 80; виявлені пі = 76; час постмар = 82;етингового спостережеl= 5;ня; однак частоти бул = 80; визначені з використанl= 5;ям даних 16 клінічних досліджень (n=3D3969).

‡Ці побічні реакції бул = 80; виявлені пі = 76; час постмар = 82;етингового спостережеl= 5;ня, але не були зареєстровk= 2;ні як пов’язан = 10; з препарато = 84; події для пацієнтів, які отримували = 77;фавіренз у 16 клінічни= 093; дослідженнn= 3;х. Категорію частоти «рідко» бул = 86; визначено відповідно до щодо короткої характерисm= 0;ики лікарськогl= 6; засобу на основі розрахункоk= 4;ої верхньої межі 95 % довірчого інтервалу для 0 подій, враховуючи кількість пацієнтів, які отримували ефавіренз у цих клінічних дослідженнn= 3;х (n=3D3969).

 

Висип.

У клінічних дослідженнn= 3;х у 26 % пацієнтів, які отримували 600 мг ефавірен = 79;у, спостерігаk= 4;ся шкірний висип порівняно з 17 % пацієнтів, які отримували лікування в контрольниm= 3; групах. Виси= 087; на шкірі вважався по = 74;’язаним з лікування = 84; у 18 % пацієнтів, які отримували ефавіренз. Важкий виси = 87; спостерігаk= 4;ся менш ніж у 1 % пацієнтів, які отримували ефавіренз, і 1,= 7 % припинили терапію через висип. Частота мул = 00;тиформної еритеми або синдрому Стівенса-Дж = 86;нсона становила приблизно 0,1 %.= <= /span>

Пс= ихіатричні симптоми.

Повідом&= #1083;ялося про серйозн = 10; психіатричl= 5;і побічні реакції у пацієнтів, які отримув = 72;ли ефавіренз. У контрольовk= 2;них дослідженнn= 3;х частота конкретних серйозних психічних розладів була:

 = ;

Схема лікування ефавіренцо= 084; (n=3D1,008)

Режим контролю (n=3D635)

в= 072;жка депресія

1,6 %

0,6 %

с= 091;їцидальні думки

0,6 %

0,3 %=

н= 077;смертельні спроби самогубств= 072;

0,4 %

0 %

а= 075;ресивна поведінка

0,4 %

0,3 %

п= 072;раноїдальн&= #1110; реакції

0,4 %

0,3 %

м= 072;ніакальні реакції

0,1 %

0 %

Пацієнт&= #1080; з психічним = 80; розладами в анамнезі мають більший ризик цих серйозних психіатричl= 5;их побічних реакцій з частотою ві = 76; 0,3 % для маніакальнl= 0;х реакцій до 2,0 % як для тяжко= 111; депресії, та= 082; і для суїцидальнl= 0;х думок. Були також постмаркетl= 0;нгові повідомленl= 5;я про смерть внаслідок самогубствk= 2;, марення, психозоподo= 0;бної поведінки т = 72; кататонії.=

Си= мптоми з боку нерво= 074;ої системи

У клінічних контрольовk= 2;них дослідженнn= 3;х побічні реакції, про які часто повідомлялl= 6;ся, включали, ал= 077; не обмежувалиl= 9;я ними, запамо= 088;очення, безсоння, сонливість, порушення концентрацo= 0;ї та патологічнo= 0; сновидіння. Симптоми з боку нервової системи від = 089;ередньої до тяжкої інтенсивноl= 9;ті спостерігаl= 3;ися у 19 % (тяжкі 2 %) пацієнтів порівняно з 9&n= bsp;% (тяжкі 1 %) пацієнтів, які отримували контрольні схеми. У клінічних дослідженнn= 3;х 2% пацієнтів, я= кі отримували ефавіренз, припинили терапію через такі симптоми.=

Симптом&= #1080; з боку нервової системи зазвичай виникають протягом перших одного-двох = 076;нів терапії та з= 072;звичай зникають у п= 077;рші 2‑4 тижні. У дослідженнo= 0; неінфіковаl= 5;их добровольцo= 0;в репрезентаm= 0;ивний симптом з боку нерво= 074;ої системи мав середній ча = 89; до появи 1 го= 076;ини після прийому доз = 80; та середню тривалість 3 години. Симптоми з боку нервової си = 89;теми можуть вини = 82;ати частіше, кол= 080; ефавіренз приймають одночасно з їжею, можливо, через підви = 97;ення рівня ефаві = 88;ензу в плазмі (див. розділ «Фармакокіl= 5;етика»). Прийом препарату п = 77;ред сном покращує переносиміl= 9;ть цих симптом = 10;в і може бути рекомендовk= 2;ний протягом перших тижнів терапії та пацієнтам, у яких ці симптоми продовжуютn= 0;ся (див. розділ «&= #1057;посіб застосуванl= 5;я та дози»). Зниження дози або розділення добової доз = 80; не принесло користі.

Пе= чінкова недостатніl= 9;ть

Си= ндром відновленнn= 3; імунітету.=

Ос= теонекроз.= <= /span>

Ві= дхилення від норми лабораторнl= 0;х показників.<= /span>

Мет = 72;болічні параметри.=

Пе= діатричне населення.=

Інші особливі групи населення.=

20 % і 7 % відповідно. Серед пацієнтів і = 79; ко-інфекціє = 02; 3 % тих, хто отримував ефавіренз, і 2&= nbsp;% у контрольніl= 1; групі припинили лікування ч = 77;рез порушення функції печінки (див. розділ «Особ= 083;ивості застосуванl= 5;я»).

 

Т&= #1077;рмін придатностo= 0;.

3 роки.

&nb= sp;

Умови зберігання.

З&= #1073;ерігати в недоступноl= 4;у для дітей місці при температурo= 0; не вище 30 °С в оригінальнo= 0;й упаковці.=

 

Уп= аковка.

По 30 таблеток у пластиковоl= 4;у контейнері, по 1 пластиковоl= 4;у контейнеру = 74; картоній пачці.

 

Ка= тегорія відпуску. За рецептом= .

 

Ви= робник. Ауробін&= #1076;о Фарма Лімітед – Юніт III / Aurobindo Pharma Limited – Unit III

&nb= sp;

Місцезн&= #1072;ходження. Capk= 4;ей №313, 314 - Блоки I, II, III, IV, Бачупалі Віладж, Кутубуллапm= 1;р Мандал, Mедчал Дістрікт, Телангана, 500090, Iндія / Survey no: 313, 314 - Block I, II, III, IV, Bachupally Village, Quathubullapur Mandal, Medchal District, Telangana, 500= 090, India.

------=_NextPart_01DAE1C9.61F0D460 Content-Location: file:///C:/68121666/UA65630201_BD1F.files/item0001.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml ------=_NextPart_01DAE1C9.61F0D460 Content-Location: file:///C:/68121666/UA65630201_BD1F.files/props002.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml ------=_NextPart_01DAE1C9.61F0D460 Content-Location: file:///C:/68121666/UA65630201_BD1F.files/themedata.thmx Content-Transfer-Encoding: base64 Content-Type: application/vnd.ms-officetheme UEsDBBQABgAIAAAAIQDp3g+//wAAABwCAAATAAAAW0NvbnRlbnRfVHlwZXNdLnhtbKyRy07DMBBF 90j8g+UtSpyyQAgl6YLHjseifMDImSQWydiyp1X790zSVEKoIBZsLNkz954743K9Hwe1w5icp0qv 8kIrJOsbR12l3zdP2a1WiYEaGDxhpQ+Y9Lq+vCg3h4BJiZpSpXvmcGdMsj2OkHIfkKTS+jgCyzV2 JoD9gA7NdVHcGOuJkTjjyUPX5QO2sB1YPe7l+Zgk4pC0uj82TqxKQwiDs8CS1Oyo+UbJFkIuyrkn 9S6kK4mhzVnCVPkZsOheZTXRNajeIPILjBLDsAyJX89nIBkt5r87nons29ZZbLzdjrKOfDZezE7B /xRg9T/oE9PMf1t/AgAA//8DAFBLAwQUAAYACAAAACEApdan58AAAAA2AQAACwAAAF9yZWxzLy5y ZWxzhI/PasMwDIfvhb2D0X1R0sMYJXYvpZBDL6N9AOEof2giG9sb69tPxwYKuwiEpO/3qT3+rov5 4ZTnIBaaqgbD4kM/y2jhdj2/f4LJhaSnJQhbeHCGo3vbtV+8UNGjPM0xG6VItjCVEg+I2U+8Uq5C ZNHJENJKRds0YiR/p5FxX9cfmJ4Z4DZM0/UWUtc3YK6PqMn/s8MwzJ5PwX+vLOVFBG43lExp5GKh qC/jU72QqGWq1B7Qtbj51v0BAAD//wMAUEsDBBQABgAIAAAAIQBreZYWgwAAAIoAAAAcAAAAdGhl bWUvdGhlbWUvdGhlbWVNYW5hZ2VyLnhtbAzMTQrDIBBA4X2hd5DZN2O7KEVissuuu/YAQ5waQceg 0p/b1+XjgzfO3xTVm0sNWSycBw2KZc0uiLfwfCynG6jaSBzFLGzhxxXm6XgYybSNE99JyHNRfSPV kIWttd0g1rUr1SHvLN1euSRqPYtHV+jT9yniResrJgoCOP0BAAD//wMAUEsDBBQABgAIAAAAIQAM WR1HsAcAANIgAAAWAAAAdGhlbWUvdGhlbWUvdGhlbWUxLnhtbOxZX4sbyRF/D+Q7DPMu69+M/iyW D2kkec/etY0lO9xjr9SaaW/PtJhu7VochpzvXvISCFyOPORCyEseQoghF3KEQL6C/RkMNsnlQ6S6 ZzTTLbXs3cUHJuwKlpnWr6p/XVVdVeq++cnTmDpnOOWEJT23fqPmOjiZsTlJwp77aDqudFyHC5TM EWUJ7rlrzN1Pbv30JzfRgYhwjB2QT/gB6rmREMuDapXPYBjxG2yJE/huwdIYCXhNw+o8ReegN6bV Rq3WqsaIJK6ToBjUvvzDy7+9/OfLF879xYLMsHtro39EYZJEcDkwo+lEascbod+9+urVN6++UOj5 aV1i+JoHNHXOEO25MNmcnU/xU+E6FHEBX/Tcmvpzq7duVtFBLkTFHllNbqz+crlcYH7aUHOm4Ukx qef5Xqtf6FcAKnZxo/aoNWoV+hQAzWaw1oyLqbPdCLwcq4GyR4vuYXvYrBt4TX9zh3Pflx8Dr0CZ fm8HPx4HYEUDr0AZ3t/B+4PuYGjqV6AM39rBt2v9odc29CtQRElyuoOu+a1msFltAVkwemiFd31v 3G7kyksUREMRX3KKBUvE/miL0ROWjgEioRQJkjhivcQLNINgDhAlJylxjkgYQegtUcI4DNcatXGt Cf/lx1NPyqfoACNNWjIDLnxnSDJy+CwlS9Fz74BWV4O8+f7718+/e/3876+//PL187/kcytVhtwh SkJd7oc//uq/3/7c+c9ff//D17/Opt7Gcx3/9s+/ePuPf71LPay4NMWbb168/e7Fm9/88t9/+tqi vZ+iEx0+JTHmzj187jxkMSzQwh+fpJeTmEaI6BL9JOQoQXIWi/6RiAz0vTWiyIIbYNOOj1NINjbg 7dUTg/AkSleCWDTejWIDeMwYHbDUaoW7ci7NzNNVEtonT1c67iFCZ7a5A5QYXh6tlpBniU1lEGGD 5gOKEoFCnGDhyO/YKcaW1X1GiGHXYzJLGWcL4XxGnAEiVpNMyYkRTaXQIYnBL2sbQfC3YZvjx86A Uduqh/jMRMLeQNRCfoqpYcbbaCVQbFM5RTHVDX6ERGQjOVmnMx034gI8HWLKnNEcc26TuZ/CejWn 34U0Y3f7MV3HJjIV5NSm8wgxpiOH7DSIULy0YSckiXTsp/wUQhQ5D5iwwY+ZuUPkO/gBJXvd/Zhg w93vzwaPIMPqlMoAkd+sUosvb2NmxO9kTRcI21JNP42NFNtPiTU6BqvQCO0jjCk6R3OMnUefWhgM 2NKweUn6TgRZ5RDbAusOMmNVvieYY0e1N7t58ohwI2QnOGR7+ByvtxLPGiUxSvdpvgde120+glIX 2wLgPp2d6sB7BFpBiBerUe5z0KEF916tDyJkFDD5zu3xuk4N/11kj8G+fGLQuMC+BBl8aRlI7LrM O20zRdSYoAyYKYIuw5ZuQcRwfykii6sSW1nlFuamLd0A/ZHR9MQkeW8HtNX7+D9e7wMdxpvffmvZ bB+m37ErNpLVJTudfcnkcKu/2Yfb7moCls7Jx9/UDNEqeYChjuxmrOue5rqncf/ve5p9+/m6k9nX b1x3Mi50GNedTH648mE6mbJ5gb5GHnhkRz3q4Cd+x7nPglA6EWuKj7g6+uHwi2Y+hkEpqY4+cXES uIzgURY6mMLAhSlSMk7KxM+IiCYRWsL5UN2VSkKeqw65s2Qcjo3UsFW3xNNVfMzm2YFnvS4PN7Pa ypEox2t+MQ5HVSJDt9rlIV6hXrEN1XHrhoCUvQwJbTKTRNNCor0ZlEZSh7tgNAsJtbIPwqJrYdGR 6jeu2mEB1AqvwE9uB36o91zfAxEQghM5aM/n0k+ZqzfeVc78kJ7eZ0wjAqDF3kRA6emu5Lp3eXJ1 WahdwNMGCS3cTBLKMqrF4xH8EM6jU45ehMZlfd0tXWrQk6ZQ80FolTTanXexuKqvQW47N9BEzxQ0 cc57bqvpQ8jM0LLnLuDYGB7jJcQOl7+6EA3hCmYm0mzDXyWzLFMuhohHmcFV0smyQUwETh1K4p4r l1+4gSYqhyhu9QYkhI+WXBfSysdGDpxuOhkvFngmdLdrI9LS2Stk+CxXWL9V4lcHS0m2AndPovm5 c0JX6UMEIea369KAc8Lh9qCeWXNO4EKsSGRl/G0Vpjzt6jdSKoaycUSXEcorip7MM7hK5QUd9VbY QHvL1wwG1UySF8KTUBZY3ahGNS2qRsZhb9V9v5C0nJY0y5ppZBVZNe1ZzJhhUwa2bHm1Iq+x2pgY cppe4bPUvZ1yu5tct9UnFFUCDF7Yz1J1L1AQNGrlZAY1yXg3DcucnY+atWOzwPdQu0iR0LJ+a6N2 y25FjbBOB4NXqvwgtx21MLTYdJbK0ur6XL/eZidPIHkMoc9dUcGVK+HqOkXQEE1UT5KlDdgiT0W+ NeDJWaWk535e8/te0PCDSq3jjype06tVOn6/Wen7frM+8uu14aDxDAqLiOK6n13dj+EKg67zC3w1 vnOJH29uaW7MWFxl6m6+qoirS/x6w7jEz+7unam8oncdAknn81Zj3G12B61Kt9kfV7zhoFPpBq1B ZdgK2sPxMPA73fEz1zlTYK/fDLzWqFNp1YOg4rVqkn6nW2l7jUbfa/c7I6//LG9jYOVZ+shtAeZV vG79DwAA//8DAFBLAwQUAAYACAAAACEADdGQn7YAAAAbAQAAJwAAAHRoZW1lL3RoZW1lL19yZWxz L3RoZW1lTWFuYWdlci54bWwucmVsc4SPTQrCMBSE94J3CG9v07oQkSbdiNCt1AOE5DUNNj8kUezt Da4sCC6HYb6ZabuXnckTYzLeMWiqGgg66ZVxmsFtuOyOQFIWTonZO2SwYIKObzftFWeRSyhNJiRS KC4xmHIOJ0qTnNCKVPmArjijj1bkIqOmQci70Ej3dX2g8ZsBfMUkvWIQe9UAGZZQmv+z/TgaiWcv HxZd/lFBc9mFBSiixszgI5uqTATKW7q6xN8AAAD//wMAUEsBAi0AFAAGAAgAAAAhAOneD7//AAAA HAIAABMAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAFtDb250ZW50X1R5cGVzXS54bWxQSwECLQAUAAYACAAAACEA pdan58AAAAA2AQAACwAAAAAAAAAAAAAAAAAwAQAAX3JlbHMvLnJlbHNQSwECLQAUAAYACAAAACEA a3mWFoMAAACKAAAAHAAAAAAAAAAAAAAAAAAZAgAAdGhlbWUvdGhlbWUvdGhlbWVNYW5hZ2VyLnht bFBLAQItABQABgAIAAAAIQAMWR1HsAcAANIgAAAWAAAAAAAAAAAAAAAAANYCAAB0aGVtZS90aGVt ZS90aGVtZTEueG1sUEsBAi0AFAAGAAgAAAAhAA3RkJ+2AAAAGwEAACcAAAAAAAAAAAAAAAAAugoA AHRoZW1lL3RoZW1lL19yZWxzL3RoZW1lTWFuYWdlci54bWwucmVsc1BLBQYAAAAABQAFAF0BAAC1 CwAAAAA= ------=_NextPart_01DAE1C9.61F0D460 Content-Location: file:///C:/68121666/UA65630201_BD1F.files/colorschememapping.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml ------=_NextPart_01DAE1C9.61F0D460 Content-Location: file:///C:/68121666/UA65630201_BD1F.files/image001.png Content-Transfer-Encoding: base64 Content-Type: image/png iVBORw0KGgoAAAANSUhEUgAAAEkAAAAaCAYAAAD7aXGFAAAAAXNSR0IArs4c6QAAAARnQU1BAACx jwv8YQUAAAAJcEhZcwAAFxEAABcRAcom8z8AAAGFSURBVFhH7ZchTwNBEIUrkSeRlchKZGV/ArIS iUTWIZFIJLKyEolEIpFIJBLel3STvc2RNp29uW0ym0zucpeZnXn73uzubBYjEAgEAoFAIBAYQGCu b1vZr2xtRGgh/x/Zm+zaGKsJ9wtlsdkXBUAUtzRmBuBfe8CJ+Sy7NMaczP2mKOalYjGdYj1k4H/r /V7GopzFQA5IgVXG3iuw57/Cr/Rjl831qfdVyyhB+acsYSRx65QwwHxkcwMcADY1oDqUT+xBCt0E GZZ5PE6UR6/0FldwSkb3wCl7QWJQy88xe+OgaOg1+TbcMjgpN44fG5nrDkjPofekJDwb9aF2V7aB msePQ3MP/i+l507rLKuWchkEi9XjnJKYxTXE6yRcspqd9u6kJXdwQu9sw+g/XUPG7gNlf2xi2z8G axhEH8j7FdeUmmOpYEg7zfGq90XNCbxicUsvC7FKELZyqR1zAbzw6c2TSwL5WQYM8pKyJc+TfDt5 rWU8rYM4c2uQ8A8EAoFA4BwR+ANr2sO5Wx4wMQAAAABJRU5ErkJggk== ------=_NextPart_01DAE1C9.61F0D460 Content-Location: file:///C:/68121666/UA65630201_BD1F.files/header.htm Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/html; charset="us-ascii"

1=

------=_NextPart_01DAE1C9.61F0D460 Content-Location: file:///C:/68121666/UA65630201_BD1F.files/filelist.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml; charset="utf-8" ------=_NextPart_01DAE1C9.61F0D460--