ЗАТВЕРДЖЕi= 3;О

І i= 3; С Т Р У К Ц І Я<= /span>

для медичного застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу

= КСОСПАТА<= /b>

(XOSPATA^®)

Склад: <= /p>
ді= ;юча речовина: гілn= 0;теритиніб;

1 таблетк&#= 1072;, вкрита плівковою оболонкою, містить 40 мг гільтеритиl= 5;ібу (у вигляді фумарату); =

до= ;поміжні речовини: маніт (E 421), k= 5;ідроксипро= 087;ілцелюлоза, гідроксипр&= #1086;пілцелюлоз= ;а низькозаміm= 7;ена, магнію стеарат; плівкова оболонка: гі= 087;ромелоза, тальк, макрогол, титану діок = 89;ид, заліза окси = 76; жoвтий (Е172).

Лі= ;карська форма. Таблетк= 080;, вкриті плівковою оболонкою.=

Ос= ;новні фізико-хімі = 95;ні властивостo= 0;: кру = 75;лі, світло-жовт= 10; таблетки, вкриті плів = 82;овою оболонкою, марковані тисненням з логотипом компанії і цифрою «235» на= одному боці таблетки.

Фармакотер&= #1072;певтична група. Пр= отипухлиннo= 0; засоби, інгібітори протеїнкінk= 2;з.

Код АТХ= ; L01E X13.

Фармаколог&= #1110;чні властивостo= 0;.

Фармакодин&= #1072;міка.

Механі= зм дії

Гільте= ритинібу фумарат є інгібітороl= 4; FLT3 і AXL.

Гільте= ритиніб пригнічує передачу сигналів і проліферацo= 0;ю рецептора FLT3 в клітинах, екзогенно експресуючl= 0; FLT3, включаючи FLT3-ITD, F= LT3-D835Y та FLT3-ITD-D835Y, надалі викликає апоптоз в лейкозних клітинах, що експресуютn= 0; FLT3-ITD.

Фармако = 76;инамічні ефекти

У пацієнтів і = 79; рецидивуючl= 0;м або рефракт = 77;рним гострим мієлоїдний лейкозом (ГМЛ), які отримували гільтеритиl= 5;іб у дозі 120 мг, сп = 86;стерігалос&#= 1100; значне (> 90 %) інгібуваннn= 3; фосфорилювk= 2;ння FLT3, яке було шв = 80;дким (протягом 24 годин після першої дози) і тривалим; характерисm= 0;ики були підтверджеl= 5;і кількісним аналізом інгібіторнl= 6;ї активності плазми (PIA) ex vivo.

= 055;одовження інтервалу QT

П= ;ов’язане з концентрацo= 0;єю подовження QTcF порівняно з початковим рівнем спостерігаl= 3;ося при дозах гільтеритиl= 5;ібу в діапазоні від 20 до 450 мг. Прогнозоваl= 5;а середня змі = 85;а від початковогl= 6; рівня QTcF при середньому рівноважноl= 4;у стані C_max (282,0 нг/мл) при добовій доз= 10; 120 мг становила 4,96 м= ;сек (з верхнім однобічним 95&n= bsp;% ДІ =3D 6,20 мсек).

= 050;лінічна ефективнісm= 0;ь і безпека=

= 056;ецидивуючи&= #1081; або рефрактернl= 0;й ГМЛ

Е= ;фективніст= 00; та безпеку оцінювали в клінічному випробуванl= 5;і (фаза 3) з активним контролем (2215-CL-03= 01).

= 050;лінічне випробуванl= 5;я ADMIRAL (2215-CL-0301)

ADMIRA= L – це було відкрите, багатоцентl= 8;ове, рандомізовk= 2;не клінічне випробуванl= 5;я (фаза 3) за учас= ;тю дорослих пацієнтів і = 79; рецидивуючl= 0;м або рефрактернl= 0;м ГМЛ із мутацією FLT3, визначеною за допомого= 02; тесту LeukoStrat® CDx FLT3 Mutation Assay. У цьому досл= 110;дженні 371 пацієнт був рандомізовk= 2;ний у співвідно = 96;енні 2:1 для отримання гільтеритиl= 5;ібу або одного з нижчезазнаm= 5;ених типів хіміотерапo= 0;ї порятунку (247 осіб у групі гільтеритиl= 5;ібу та 124 особи у групі хіміотерапo= 0;ї порятунку):

∙ цитарабін 20 мг двічі на день шляхом підшкірної ін’єкції (SC) або внутрішньоk= 4;енної інфузії (IV) протягом 10 днів (з 1 по 10 день) (LoDAC);

∙ азацитидин 75 мг/м² один раз на добу підшкірно або внутрішньоk= 4;енно протягом 7 днів (з 1 по 7 день);

∙ мітоксантрl= 6;н 8 мг/м², етопозид 100 мг/м² і цитарабін 1000 мг/м² 1 раз на день внутрішньоk= 4;енно протягом 5 днів (з 1 по 5 день) (MEC);

∙ гранулоцитk= 2;рний колонієстиl= 4;улюючий фактор 300 мкг/м= ;² 1 раз на добу підшкірно протягом 5 днів (з 1 по 5 де = 85;ь), флударабін 30 мг/м² 1 раз на добу внутрішньоk= 4;енно протягом 5 дн&#= 1110;в (2–6 дні), цитарабін 2000 мг/м² 1 раз на добу внутрі = 96;ньовенно протягом 5 днів (дні 2–6), ідарубіцин 10 мг/м² 1 раз на добу внутрішньоk= 4;енно протягом 3 дн&#= 1110;в (дні 2–4) (FLAG Ida).

В= ;ключені у випробуванl= 5;я пацієнти мали рециди = 74; або підтверджеl= 5;у рефрактернo= 0;сть після терапії першої ліні= 11; ГМЛ і були розподіленo= 0; за відповіддn= 2; на попередн= 08; лікування ГМЛ і попередньо обраною хіміотерапo= 0;єю, тобто високої або низької інтенсивноl= 9;ті. Хоча дослідженнn= 3; включало пацієнтів з = 088;ізними цитогенетиm= 5;ними аномаліями, пов’язанимl= 0; з ГМЛ, пацієнти з гострим промієлоциm= 0;арним лейкозом (ГПЛ) або ГМЛ, пов’язанимl= 0; з терапією, були виключені.=

Ш= ;істнадцять пацієнтів були рандомізовk= 2;ні, але не отримували лікування в дослідженнo= 0; (1 пацієнт у групі гільтеритиl= 5;ібу та 15 пацієнті&= #1074; у групі хіміотерапo= 0;ї). Гільтеритиl= 5;іб застосовувk= 2;ли перорально = 91; початковій дозі 120 мг на день до появ= 080; неприйнятнl= 6;ї токсичностo= 0; або відсутностo= 0; клінічної к = 86;ристі. Дозволялосn= 3; зменшувати дозу до усун= 077;ння (зменшення проявів) побічних реакцій, а для тих пацієнтів, у яких не було відповіді н = 72; початкову дозу 120 мг, булl= 6; дозволено з = 73;ільшення дози.

З пацієнтів, які були попередньо відібрані для отримання хіміотерапo= 0;ї порятунку, 60,5 % були рандомізовk= 2;ні до підгрупи терапії вис = 86;кої інтенсивноl= 9;ті та 39,5 % – до підгрупи низької інтенсивноl= 9;ті. Курси терап= 10;ї MEC і FLAG Ida хворі отримували протягом дв = 86;х циклів, залежно від відповіді н = 72; перший цикл. Терапію LoDAC та азацитидин застосовувk= 2;ли безперервнl= 0;ми 4-тижневими циклами до п= 086;яви неприйнятнl= 6;ї токсичностo= 0; або відсутн = 86;сті клінічної користі.

Д= ;емографічн= 10; та базові (вихідні) характерисm= 0;ики були добре збалансоваl= 5;і між двома гр= 091;пами лікування. Середній ві = 82; на момент ра= 085;домізації становив 62 роки (діапазон ві= 076; 20 до 84 років) у групі гільтеритиl= 5;ібу та 62 роки (діап= ;азон від 19 до 85 рокі = 74;) у групі хіміотерапo= 0;ї порятунку. У дослідженнo= 0; 42 % пацієнтів були віком від 65 років, а 12&nb= sp;% – від 75 років. i= 5;’ятдесят чотири відсотки пацієнтів с = 90;ановили жінки. Більшість пацієнтів у дослідженнo= 0; були представниl= 2;ами європеоїднl= 6;ї раси (59,3 %); 27,5 % – монголоїднl= 6;ї раси, 5,7 % – негроїдної= , 4 % інших рас і у 3= ,5 % раса була невідома. Більшість пацієнтів (83,8 = %) мали 0 або 1 оцінку за шкалою ECOG. Пацієнти мали такі підтверджеl= 5;і мутації: тільки FLT3 ITD (88,4 %), тільки FLT3 TKD (8,4 %) або як FLT3 ITD, так і FLT3 TKD (1,9 %). Дванадцять відсотків пацієнтів отримували попереднє лікування іншим інгібітороl= 4; FLT3. Більшість пацієнтів мали ГМЛ із цитогенетиl= 2;ою середнього ризику (73 %), 10 % мали несприятлиk= 4;і, 1,3 % мали сприятливі = 10; 15,6 % мали некласифікl= 6;вані дані цитоге = 85;етичного аналізу.=

Д= ;о лікування гільтеритиl= 5;ібом 39,4 % пацієнтів мали підтверджеl= 5;ий діагноз пер = 74;инного рефрактернl= 6;го ГМЛ, при цьому більшість і = 79; вказаних пацієнтів були класифіковk= 2;ні як рефрактернo= 0; після 1 циклу індукційноo= 1; хіміотерапo= 0;ї, у 19,7 % спостерігаk= 4;ся рецидив ГМЛ після алогенної трансплантk= 2;ції гемопоетичl= 5;их стовбуровиm= 3; клітин (ТГСК) і 41 % мав рецидив ГМЛ без алогенної ТГСК.

П= ;ервинною кінцевою точкою визначення ефективносm= 0;і для остаточногl= 6; аналізу був = 087;оказник   загальної виживаностo= 0; (ЗВ) у популяції з наміром лікуватися (ITT= ); оцінювався від дати рандомізацo= 0;ї до летально = 75;о наслідку з будь-якої причини (кількість п= 088;оаналізова&= #1085;их подій становила 261). Пацієнти, рандомізовk= 2;ні до групи гільтеритиl= 5;ібу, мали значно вищий (довши= 081; по часу) показник загальної виживаностo= 0; порівняно з групою традиційноo= 1; хіміотерапo= 0;ї (HR 0,637; 95 % ДІ 0,490–0,830; однобічне значення p 0,0004). Медіана ЗВ становила 9,3 місяця для пацієнтів, які отримув = 72;ли гільтеритиl= 5;іб, і 5,6 місяця для тих, хто отримував хіміотерапo= 0;ю. Ефективнісm= 0;ь додатково підтверджуk= 4;алася показникамl= 0; частоти повної ремісії (CR)/повної ремісії з ча= 089;тковим гематологіm= 5;ним відновленнn= 3;м (CRh) (таблиця 1, ді&= #1072;грама ).

Таблиц= 103; 1

&= #1055;оказники загальної виживаностo= 0; та повної ремісії в клінічному випробуванl= 5;і ADMIRAL у пацієнті= 074; із рецидивуючl= 0;м або рефрактернl= 0;м ГМЛ

Показник <= /span>

Гільте&= #1088;итиніб
(N =3D 247)

Хіміот&= #1077;рапія

(N =3D 124)

Загальна виживаніст= 100;

Лет = 72;льні випадки, n (%)

171 (69,2)

90 (72,6)

Медіана, в місяцях (95 % Дg= 0;)

9,3 (7,7, 10,7)

5,6 (4,7, 7,3)

Коефіцієнт ризику (95 % ДІ)

0,637 (0,490, 0,830)

значення p (однобічне)

0,0004

1-річна виживаніст= 100;, %
(95 % ДІ)

37,1 (30,7, 43,6)

16,7 (9,9, 25)

Повна ремісія

CRa (95 % ДІ= ;b)

21,1 % (16,1, 26,7)

10,5 % (5,7, 17,3)

CRhc (95 % ДІ= ;b)

13 % (9, 17,8)

4,8 % (1,8, 10,2)

CR/CRh (95 % ДІb)

34 % (28,1, 40,3)

15,3 % (9,5, 22,9)

ДI – дові= ;рчий інтервал<= /span>

^a Статус CR визначався як абсолютн = 72; кількість нейтрофіліk= 4; ≥ 1,0 × 10⁹/л, тромбоцитіk= 4; ≥ 100 × 10⁹/л, нормальний показник кісткового мозку з < 5 % бластів, ймо= 074;ірно, це були еритроцити, трансфузія тромбоцитіk= 4; і відсутністn= 0; ознак екстрамедуl= 3;ярної лейкемії.=

^b 95 % ДІ розраховувk= 2;ли за допомого= 02; точного мет = 86;ду на основі біноміальнl= 6;го розподілу.=

^с= Статус CRh визначався як бласти кісткового = 84;озку < 5 %, часткове гематологіm= 5;не відновленнn= 3;, абсолютна кількість нейтрофіліk= 4; ≥ 0,5 × 10⁹/л і тромбоцитіk= 4; ≥ 50 × 10⁹/л, відсутністn= 0; ознак можливості екстрамедуl= 3;ярної лейкемії та відсутністn= 0; бути класиф= 10;кованим як CR.

&= #1043;рафік Каплана – &= #1052;айєра у клінічному випробуванl= 5;і ADMIRAL (загальна виживаністn= 0; як функція часу в місяц= 103;х)

<= o:p>

Д= ;ля пацієнтів, які досягли CR/= CRh, середній ча = 89; до першої відповіді становив 3,7 місяця (діап= 072;зон від 0,9 до 10,6 місяця) у групі гільтеритиl= 5;ібу та 1,2 місяця (дo= 0;апазон від 1 до 2,6 місяця) у групі хіміотерапo= 0;ї порятунку. Середній ча = 89; досягнення найкращої в= 10;дповіді на CR/CRh станови = 74; 3,8 місяця (діапазон ві= 076; 0,9 до 16 місяців) у групі гільтеритиl= 5;ібу та 1,2 місяця (діапазон ві= 076; 1 до 2,6 місяця) у групі хіміо = 90;ерапії порятунку.=

= 050;лінічне випробуванl= 5;я CHRYSALIS (2215-CL-0101)

Д= ;одаткове (підтримуюч = 77;) клінічне випробуванl= 5;я 2215-CL-0101 ескалації дози (фаза 1/2) включало 157 па= цієнтів з мутацією FLT3 ГМЛ, які отримували 1 або більше 1 попередньоo= 1; лінії (циклу) терапії в групі комбінованl= 6;ї дози (тобто 80 мг, 120 мг або 200 мг= ); 31,2 % хворих отримали 1 попередню лінію терапії, а 68,8 % отримали більше 1 лінії терапії.=

Ч= ;астота відповіді (CR/CRh), що спостерігаl= 3;ася в досліджен = 85;і 2215-CL-0101 у пацієнтів, які отримували = 73;ільше ніж 1 лінію попередньоo= 1; терапії, ста= 085;овила 21,4 % і 15,7 % для дози 120 мг і комбінованl= 6;го дозування відповідно. = 052;едіанний показник ЗВ становив 7,2 місяця та 7,1 місяця для дози 120 мг і комбінованl= 6;го дозування відповідно.

= 044;іти

Є= ;вропейське агентство з лікарських засобів відклало зобов’язанl= 5;я подати результати досліджень = 83;ікарського засобу Ксосп= ата в одній або кількох підгрупах педіатричнl= 6;ї популяції при лікуван = 85;і гострого мієлоїдногl= 6; лейкозу. Інформацію щодо застосуванl= 5;я в педіатрії див. у розді= ;лі «Діти».

Фармак= 086;кінетика

Абсорбція

Після пероральноk= 5;о прийому гільтеритиl= 5;ібу пікові концентрацo= 0;ї в плазмі спостерігаl= 3;ись при середні = 93; показниках t_макс=у діапазоні приблизно між 4 і 6 годинами у з= 076;орових добровольцo= 0;в і пацієнтів = 079; рецидивуючl= 0;м або рефрактернl= 0;м гострим мієлоїдний лейкозом (ГМЛ). Гіль&= #1090;еритиніб піддається абсорбції першого всмоктуванl= 5;я з оціночною швидкістю абсорбції (k_{a)
0,43 год^-1 та
часовою
затримкою 0,34
години на
основі
популяційнl=
6;го
PK-моделюванн&#=
1103;.
Середня
максимальнk=
2;
стаціонарнk=
2;
концентрацo=
0;я
(С_макс)
становить 282,0
нг/мл (CV % =3D 50,8), а
площа під
кривою
концентрацo=
0;ї
в плазмі
протягом
24-годинного
інтервалу
після дозув
=
72;ння
(AUC_0-24)
становить 6180
нг•год/мл (CV % =3D 46=
,4)
після
щоденного
прийому 120 мг
гільтеритиl=
5;ібу.
Після
прийому оди
=
85;
раз на день
стабільний
рівень в
плазмі
досягаєтьсn=
3;
за 15 днів з
приблизно
10-кратним
накопиченнn=
3;м.}

Вплив їжі

У здорових дорослих показники С_{мах<=
/sub>
і AUC
гільтеритиl=
5;ібу
знизилися
приблизно н
=
72;
26 % і менше ніж
на 10 %
відповідно
при
одночасномm=
1;
прийомі одн
=
86;разової
дози 40 мг
гільтеритиl=
5;ібу
з їжею з висо&#=
1082;им
вмістом
жирів у
порівнянні
=
79;
впливом
гільтеритиl=
5;ібу
натще. Серед=
085;ій
показник t_{м&#=
1072;х}
сповільнювk=
2;вся приб
=
83;изно
на 2 години,
коли
гільтеритиl=
5;іб
приймаєтьсn=
3; з їжеn=
2;
з високим
вмістом
жирів.}

Розпод= іл

За популяційнl= 0;ми оцінками центральниl= 1; і периферич = 85;ий об’єми розподілу становили 1092 &= #1083; і 1100 л відповідно. Ці дані вказують на те, що гільте&#= 1088;итиніб широко розподіляєm= 0;ься в тканинах з= 072; межами плазми, що може вказувати н = 72; значний розподіл в тканинах. Зв= 217;язування з білками плазми in vivo у людини становить приблизно 90 %, при цьому гільтеритиl= 5;іб в першу черг= 091; зв’язуєтьсn= 3; з альбуміно = 84;.

Біотра= нсформація

За даними досліджень in vitro гільтеритиl= 5;іб в основному метаболізуn= 8;ться через систему цитохрому CYP3A4. Первинні ме = 90;аболіти у людей включають сполуки М17 (утворюютьс= 03; за допомого= 02; N-деалкілува= 085;ня і окислення), М16 і М10 (обидва утворюютьсn= 3; за допомого= 02; N-деалкілува= 085;ня); також ці метаболіти спостерігаn= 2;ться й у тварин. Ні один з цих трьох метаболітіk= 4; не перевищуваk= 4; 10 % від загального впливу вихідної лікарської субстанції. Фармакологo= 0;чна активність метаболітіk= 4; відносно рецепторів FLT3 і AXL на сьогодн= ;і не вс= тановлена.

Трансп= ортери лікарської взаємодії<= span style=3D'font-size:12.0pt;mso-ansi-language:UK'>

Експер= именти in vitro про&= #1076;емонструва= ;ли, що гільтеритиl= 5;іб є субстрато = 84; P-gp і BCRP. Гільтеритиl= 5;іб в клінічно значущих концентрацo= 0;ях потенційно може пригнічуваm= 0;и BCRP, P-gp і ОСТ1 (див. розділ «Вза= 08;модія з іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»).

Виведення<= /o:p>

Після одноразовоk= 5;о введення радіоактивl= 5;о міченого [¹⁴ = 57;] гільтеритиl= 5;ібу він в основному в = 80;водиться з фекаліями, причому кількісно в = 89;тановлено, що 64,5 % від загальної введеної дози виділяєтьсn= 3; з фекаліями. Приблизно 16,4 % від загальної дози виводилося = 79; сечею у вигл= 103;ді незміненогl= 6; лікарськогl= 6; засобу і мет= 072;болітів. Концентрацo= 0;я гільтеритиl= 5;ібу в плазмі знижуваласn= 3; двоекспонеl= 5;ційно, середній розрахункоk= 4;ий період напіввиведk= 7;ння в популяції = 089;тановив 113 годин. Розрахункоk= 4;ий уявний кліренс (CL/F) на = 086;снові популяційнl= 6;ї ФК-моделі становить 14,85 л/год.

Лінійн= ість/неліні = 81;ність дози

За&= #1075;алом гільт= еритиніб показав лінійну доз = 86;залежну фармакокінk= 7;тику після однор = 72;зового та багаторазоk= 4;ого введення в дозах від 20 до= 450 мг у пацієнтів з рецидивуючl= 0;м або рефракт = 77;рним ГМЛ.

Особли= ві популяції<= span style=3D'font-size:12.0pt;mso-ansi-language:UK'>

Бу&= #1074; проведений популяційнl= 0;й фармакокінk= 7;тичний аналіз для оцінки впливу внутрішніх = 10; зовнішніх коваріат на прогнозоваl= 5;ий вплив гільтеритиl= 5;ібу у пацієнтів = 079; рецидивуючl= 0;м або рефрактернl= 0;м ГМЛ. Коваріативl= 5;ий аналіз показав, що показники віку (від 20 до 90 років) і маси тіла (від 36 до 157 кг) мали статистичнl= 6; значущий вплив; однак прогнозоваl= 5;а зміна рівні = 74; експозиції гільтеритиl= 5;ібу була меншою, ніж в 2 рази.

Печінк= ова недостатніl= 9;ть

Вплив печінкової недостатноl= 9;ті на фармакок= 10;нетику гільтеритиl= 5;ібу вивчався у с= 091;б’єктів з легкою (клас А за класифікацo= 0;єю Чайлда – П’ю) і помірною (клас В за класифікацo= 0;єю Чайлда – П’ю) печінковою недостатніl= 9;тю. Результати свідчать, що вплив незв’= 03;заного гільтеритиl= 5;ібу у суб’єктів = 079; легкою або помірною печінковою недостатніl= 9;тю можна порівняти з впливом у су= 073;’єктів з нормально= 02; функцією печінки. Впл= 080;в легкої печінкової недостатноl= 9;ті [як визначен= 086; NCI-ODWG] на експозицію гільтеритиl= 5;ібу також оцінювався = 79; використанl= 5;ям популяційнl= 6;ї PK-моделі; одержані результати демонструюm= 0;ь невелику різницю в показниках прогнозоваl= 5;ої стаціонарнl= 6;ї експозиції гільтеритиl= 5;ібу у порівнянн= 10; з типовим пацієнтом і = 79; рецидивуючl= 0;м або рефрактернl= 0;м ГМЛ і нормал= 100;ною функцією печінки.

Гільте= ритиніб не вивчався = 091; пацієнтів з = 090;яжкою печінковою недостатніl= 9;тю (клас С за шкалою Чайл = 76;а – П’ю).

Нирков= а недостатніl= 9;ть

Сп&= #1077;ціального дослідженнn= 3; для оцінки впливу ниркової недостатноl= 9;ті на фармакок= 10;нетику гільтеритиl= 5;ібу не проводилосn= 3;. Ефект засто = 89;ування при легкій або помірні = 81; нирко= вій недостатноl= 9;ті оцінювали з використанl= 5;ям популяційнl= 6;ї фармакокінk= 7;тичної моделі. Рівень креатиніну = 74; плазмі кров= 10; (маркер нирк= 086;вої функції) був ідентифікоk= 4;аний як статисти = 95;но значущий коваріантнl= 0;й параметр. Однак прогнозоваl= 5;е збільшення впливу гільтеритиl= 5;ібу було меншим, ніж в 2 рази. Вп= ;лив засто= сування при тяжкій н= 080;рковій недостатноl= 9;ті на системну експозицію гільтеритиl= 5;ібу не досліджу = 74;ався (див. розділ «&= #1057;посіб застосуванl= 5;я та дози»).

Кл= ;інічні характерисm= 0;ики.

По&#= 1082;азання.

Лікарський засіб Ксоспата показаний як монотерапіn= 3; для дорослих пацієнтів з рецидивуючl= 0;м або рефрактернl= 0;м гострим мієлоїдний лейкозом (ГМЛ) з мутацією FLT3.

Протипо = 82;азання.

Підвище = 85;а чутливість до діючої речовини аб = 86; будь-якої з допоміжних речовин.

Взаємод= 10;я з іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій.=

Гільте= ритиніб в основному метаболізуn= 8;ться ферментами CYP3= A, які можуть бути індуковані або інгібов = 72;ні деякими супутніми лікарськимl= 0; засобами.

Вплив інших лікарських засобів на терапію лік = 72;рським засобом Ксоспата =

Ін= ;дуктори CYP3A/P-gp

Слід уникати одночасногl= 6; застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу Ксоспата з потужними індукторамl= 0; CYP3A/P-gp (наприклад з фенітоїно = 84;, рифампіцинl= 6;м та звіробоєм), оскільки вони можуть знизити концентрацo= 0;ю гільтеритиl= 5;ібу в плазмі. У здорових су = 73;’єктів, які приймал = 80; разову дозу 20 мг гільтери = 90;инібу, одночасне застосуванl= 5;я рифампіцинm= 1; (600 мг), потужного індуктора CYP3A/P-gp, знизило середню Cmax гі= льтеритиніk= 3;у на 27 % і середню AUC на 70 % відповідно = 91; порівнянні = 79; суб’єктами, яким давали одноразову дозу тільки гільтеритиl= 5;ібу (див. розділ «&= #1054;собливості застосуванl= 5;я»).

Ін= ;гібітори CYP3A, P-gp та/або BCRP=

Потужні інгібітори CYP3= A, P-gp та/або BCRP (наприклад вориконазоl= 3;, ітраконазоl= 3;, позаконазоl= 3;, кларитроміm= 4;ин, еритроміциl= 5;, каптоприл, карведилол, ритонавір, азитроміциl= 5;) можуть підвищуватl= 0; концентрацo= 0;ю гільтеритиl= 5;ібу в плазмі. Разова доза 10 мг гільтери = 90;инібу, яка вводиться разом з ітраконазоl= 3;ом (200 мг один раз на день протягом 28 днів), потужн&#= 1080;м інгібітороl= 4; CYP3A, P-gp та BCRP, у здорових суб’єктів призвів приблизно д = 86; 20 % збільшення середнього Cmax та у 2,2 раза збільшення середнього AUC<= sub>inf відносно суб’єктів, яким вводил = 80; лише одну дозу гільтеритиl= 5;ібу. Вплив гільтеритиl= 5;ібу збільшувавl= 9;я приблизно в 1,5 раза у хвори= 093; з рецидивуючl= 0;м або рефрактернl= 0;м ГМЛ при одночасномm= 1; призначеннo= 0; з потужним інгібітороl= 4; CYP3A, P-gp та/або BCRP (див= ;. розділ «Осо = 73;ливості застосуванl= 5;я»).

Вплив л= 110;карського засобу Ксоспата на інші лікарські засоби

Гільте = 88;итиніб як інгібіто = 88; або індукто = 88;

Гільтер = 80;тиніб не є інгібітороl= 4; або індукто = 88;ом CYP3A4 або інгібітороl= 4; МАТЕ1 in vivo. Фар&= #1084;акокінетик= ;а мідазоламу (чутливого с= 091;бстрату CYP3A4) істотно не змінилася (C_{max<=
/sub>
і AUC збільшили=
ся
приблизно н
=
72;
10 %) після
щоденного
прийому
гільтеритиl=
5;ібу
(300 мг) протягоl=
4;
15 днів у
пацієнтів з FLT=
3-мутованим
рецидивуючl=
0;м
або
рефрактернl=
0;м
ГМЛ. Крім
того,
фармакокінk=
7;тика
цефалексинm=
1;
(чутливого
субстрату М
=
40;ТЕ1)
істотно не
змінилася (Сmax}i AUC зменшилися менш ніж на 10 %) після щоденного прийому гільтеритиl= 5;ібу (200 мг) протя= гом 15 днів у пацієнтів з FLT= 3-мутованим рецидивуючl= 0;м або рефрактернl= 0;м ГМЛ.

Гільтер = 80;тиніб є інгібітороl= 4; P-gp, BCRP та ОСТ1 in vitro. Ос&= #1082;ільки клінічних даних немає, не можна вик= 083;ючити, що гільтери = 90;иніб може пригнічуваm= 0;и ці транспор = 90;ери в терапевтичl= 5;ій дозі. Рекомендуєm= 0;ься дотримуватl= 0;ся обережностo= 0; при одночас = 85;ому застосуванl= 5;і гільтеритиl= 5;ібу з субстрата = 84;и P-gp (наприклад такими, як дигоксин, дабігатранm= 1; етексилат), BCRP (наприклад мітоксантрl= 6;ном, метотрексаm= 0;ом, розувастатl= 0;ном) і ОСТ1 (наприклад метформіноl= 4;).

Вплив н= 072; рецептори 5Н= 058;_2В або неспецифічl= 5;ий сигма-рецеп = 90;ор

З огляду на дан= ;і in vitro гільтеритиl= 5;іб може знижувати дію лікарсь = 82;их засобів, націлених н = 72; рецептор 5НТ_2В або неспецифічl= 5;ий сигма-рецеп = 90;ор (наприклад, есциталопрk= 2;м, флуоксетин, сертралін).

Уникайт = 77; одночасногl= 6; застосуванl= 5;я цих лікарсь = 82;их засобів з лікарським засобом Ксоспата, якщо їх використанl= 5;я не вважаєть = 89;я необхідним для догляду за пацієнто = 84;.

Особлив = 86;сті застосуванl= 5;я.

Синд= ;ром диференціюk= 4;ання

Г= ільтеритинo= 0;б був пов'язаний з синдромом д = 80;ференціюва&#= 1085;ня (див. розділ «&= #1055;обічні реакції»).

С= индром диференціюk= 4;ання пов’язаний = 79;і швидкою проліферацo= 0;єю і диференціюk= 4;анням мієлоїдних клітин і мож= 077; бути небезпечниl= 4; для життя чи смертельниl= 4;, якщо його не лікувати. Симптоми та клінічні прояви синд = 88;ому диференціюk= 4;ання включають лихоманку, задишку, плевральниl= 1; випіт, перикардіаl= 3;ьний випіт, набря= 082; легенів, гіпотензію, швидке збільшення = 84;аси тіла периф= еричний набряк, виси= 087; і ниркову дисфункцію.

П= ри підозрі на синдром диференціюk= 4;ання слід почати терапію кортикостеl= 8;оїдами разом з моніторингl= 6;м гемодинаміl= 2;и до зникненн= 03; симптомів.=

Я= кщо тяжкі ознак = 80; та/або симптоми зберігаютьl= 9;я більше 48 годин після початку прийому кортикостеl= 8;оїдів, прийом ліка = 88;ського засобу Ксос = 87;ата слід припинити, поки ознаки = 110; симптоми не = 087;ерестануть бути серйозними (див. розділи &= laquo;Спосіб застосуванl= 5;я та дози» і «П&#= 1086;бічні реакції»).

П= рийом кортикостеl= 8;оїдів можна зменшити пі = 89;ля зникнення симптомів, але їх слід приймати ще як мінімум протягом 3 днів. Симпто= 084;и синдрому диференціюk= 4;ання можуть повторитисn= 3; при передчасноl= 4;у припиненні лікування кортикостеl= 8;оїдами.

= 57;индром задньої оборотної енцефалопаm= 0;ії (PRES)

П= овідомлялоl= 9;я про синдром задньої оборотної енцефалопаm= 0;ії (PRES) у пацієнті = 74;, які отримув = 72;ли лікарський засіб Ксоспата (див. розділ «&= #1055;обічні реакції»). PRES – це рідкісне оборотне неврологічl= 5;е захворюванl= 5;я, яке може проявлятисn= 3; симптомами, = 103;кі швидко розвиваютьl= 9;я, включаючи судоми, головний біль, сплутаністn= 0; свідомості, = 079;орові та неврологічl= 5;і порушення, з гіпертонієn= 2; та порушени = 84; психічним статусом аб = 86; без них. Якщо є підозра на PR= ES, це повинно бути підтверджеl= 5;о візуалізацo= 0;єю стану голов = 85;ого мозку, переважно магнітно-ре = 79;онансною томографієn= 2; (МРТ). Рекомендуєm= 0;ься припинення застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу Ксоспата пацієнтам, = 091; яких розвиваєтьl= 9;я PRES (див. розділ = 80; «Спосіб застосуванl= 5;я та дози» і «П&#= 1086;бічні реакції»).

Подовження інтервалу = QТ

П= ри лікуванні гільтеритиl= 5;ібом виникала тривала реполяризаm= 4;ія шлуночків с = 77;рця (інтервал QT) (дl= 0;в. розділ «Поб= 10;чні реакції»). Подовження інтервалу QT спостерігаn= 8;ться в перші три місяці лікування г= 10;льтеритині&#= 1073;ом. Таким чином, електрокарk= 6;іограму (ЕКГ) слід виконувати до початку л= 110;кування, на 8 і 15 день циклу 1 та до початку нас = 90;упних трьох місяців лікування. Слід дотрим = 91;ватися обережностo= 0; у разі застосуванl= 5;я пацієнтам з відповідниl= 4; серцевим анамнезом. Гіпокаліємo= 0;я або гіпомагнієl= 4;ія може збільшити ризик подовження інтервалу QT. Тому гіпокаліємo= 0;ю та гіпомагнієl= 4;ію слід коригувати до і під час лікування л= 10;карським засобом Ксоспата.=

Л= ікування лікарським засобом Ксоспата повинно бут = 80; перерване у пацієнтів з QTcF > 500 мсек (див. р&= #1086;зділ «Спосіб застосуванl= 5;я та дози»).

Р= ішення про відновленнn= 3; лікування гільтеритиl= 5;ібом після встановленl= 6;го факту подов = 78;ення інтервалу QT має бути засноване н = 72; ретельному розгляді переваг і ризиків. Якщ= 086; лікарський засіб Ксоспата повторно призначаєтn= 0;ся в зменшеній дозі, ЕКГ слід проводити через 15 днів п= рийому засобу та до початку наступних трьох місяців лікування. У клінічних дослідженнn= 3;х у 12 пацієнтів = QTcF > 500 мсек. Три пацієнти перервали і відновили лікування без рецидив = 91; подовження інтервалу QT.

Панкреатит= ;

Н= аявні повідомлеl= 5;ня про розвито = 82; панкреатит&= #1091;. Пацієнтів, у яких розвиваютьl= 9;я ознаки та симптоми, що вказують на панкреатит, слід обстежити і = 082;онтролюват&= #1080; їхній стан. Прийом ліка = 88;ського засобу Ксоспата слід перервати і відновити в зменшеній дозі, коли ознаки і симптоми панкреатитm= 1; зникнуть (ди= 074;. розділ «Спо = 89;іб застосуванl= 5;я та дози»).

= 42;заємодії

С= пільне введення індукторів CYP3= A/P-gp може призвести д = 86; зниження впливу гіль = 90;еритинібу і, отже, до ризику відсутностo= 0; ефективносm= 0;і. Тому слід уникати одночасногl= 6; застосуванl= 5;я гільтеритиl= 5;ібу з потужними індукторамl= 0; CYP3A4/P-gp (див. розді = 83; «Взаємодія з іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»).

Необ= ;хідно дотримуватl= 0;ся обережностo= 0; при одночасномm= 1; призначеннo= 0; гільтеритиl= 5;ібу з лікарськимl= 0; засобами, як= 110; є потужними = 110;нгібіторам&= #1080; CYP3A, P-gp, та/або засобами, що збільшують кількість протеїну, який сприяє розвитку раку грудей (BCRР) (це, зокрема, так= 110; препарати, я= 082; ворик= оназол, ітраконазоl= 3;, позаконазоl= 3; та кларитроміm= 4;ин), оскільки вони можуть збільшити експозицію гільтеритиl= 5;ібу. Слід розглянути альтернатиk= 4;ні лікарські засоби, які не так сильн= 086; інгібують активність CYP3= A, P-gp та/або BCRP. У ситуаціях, к= 086;ли немає задовільниm= 3; терапевтичl= 5;их альтернатиk= 4;, пацієнти повинні перебувати під ретельн = 80;м наглядом що = 76;о проя&= #1074;ів токсичностo= 0; під час прийому гільтеритиl= 5;ібу (див. розділ «&= #1042;заємодія з іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»).

Г= ільтеритинo= 0;б може зменшити ді= 02; лікарських засобів, які націлені на рецептори 5НТ2В або неспецифічl= 5;і сигма-рецеп = 90;ори. Тому слід уникати одночасногl= 6; застосуванl= 5;я гільтеритиl= 5;ібу з цими препа= 088;атами, якщо тільки їх використанl= 5;я не вважаєть = 89;я за необхідн = 77; для догляду за пацієнто = 84; (див. розділ «&= #1042;заємодія з іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»).

= 45;мбріофоета&#= 1083;ьна токсичністn= 0; і контрацеп = 94;ія

В= агітні жінки повинні бут = 80; проінформоk= 4;ані про потенційниl= 1; ризик для плода (див. ро&= #1079;діл «Зас = 90;осування у період вагітності або годуван = 85;я груддю»). Жінкам= репродуктl= 0;вного віку слід рекомендувk= 2;ти пройти тест на вагітніс = 90;ь за сім днів до початку лікування п = 88;епаратом Ксоспата і використовm= 1;вати ефективну к = 86;нтрацепцію під час тера= 087;ії та як мінімум про = 90;ягом 6 місяців після її при= 087;инення. Жінкам, які використовm= 1;ють гормональнo= 0; протизапліk= 6;ні засоби, слід додати бар’= 08;рний метод контрацепцo= 0;ї. Чоловікам, які мають жі= 085;ок-партнеро= к репродуктиk= 4;ного віку , слід рекомендувk= 2;ти використовm= 1;вати ефективні засоби контрацепцo= 0;ї під час ліку= 074;ання і протягом я= 082; мінімум 4 місяців після прийо = 84;у останньої дози лікарс= 00;кого засобу Ксос = 87;ата.

Заст= ;осування у період вагітності або годування груддю.

Жінки репродуктиk= 4;ного віку / Контра&#= 1094;епція у чоловіків = 110; жінок

Жінкам репродуктl= 0;вного віку рекомендуєm= 0;ься пройти тестування на вагітніс = 90;ь за сім днів до початку лікування п = 88;епаратом Ксосп= ата та викор= истовувати ефективні методи контрацепцo= 0;ї (методи, за як&= #1080;х ймовірністn= 0; вагітності становить менше 1 %) протягом пр = 80;йому препарату т = 72; 6-ти місяців після лікування. Невідомо, чи може гільте = 88;итиніб знизити ефективнісm= 0;ь гормональнl= 0;х контрацептl= 0;вів, тому жінкам, які викорис = 90;овують гормональнo= 0; контрацептl= 0;ви, слід додати бар’єрний метод контрацепцo= 0;ї. Чоловікам з репродуктиk= 4;ним потенціалоl= 4; слід рекомендувk= 2;ти використовm= 1;вати ефективну контрацепцo= 0;ю під час ліку= 074;ання і протягом щонайменше 4 місяців після прийо = 84;у останньої дози лікарс= 00;кого засобу Ксоспата (див. розділ «&= #1054;собливості застосуванl= 5;я»).

Вагітн= 10;сть

При заст= 086;суванні вагітним жінкам гіль = 90;еритиніб може нанест = 80; суттєву шкоду плоду. Дані про при= 081;ом гільт= еритинібу вагітними жінками відсутні аб = 86; обмежені. Репродуктиk= 4;ні дослідженнn= 3; на щурах показали, що гільтеритиl= 5;іб спричиняє пригн= ічення росту плода, загибель ем = 73;ріона та плода і тератогеннo= 0;сть. Лікарський засіб Ксосп = 72;та не рекомендуєm= 0;ься вагіт= ;ним та жінкам ре= 087;родуктивно&= #1075;о віку, які не використовm= 1;ють ефективні засоби контрацепцo= 0;ї.

Год= ;ування груддю

Невідом = 86;, чи виділяєтьсn= 3; гільтеритиl= 5;іб або його метаболіти = 79; грудним молоком. Ная= 074;ні дані на тваринах показали екскрецію г= 10;льтеритині&#= 1073;у та його метаболітіk= 4; з молоком тварин лактуючих щурів та їх розподіл в т= 082;анинах дитинчат щурів через молоко.

Не можна виключити ризик для дітей, які перебуваютn= 0; на грудному вигодовуваl= 5;ні. Годування груддю слід припинити під час лікування п = 88;епаратом Ксос&= #1087;ата і протягом я= 082; мінімум дво = 93; місяців після прийо = 84;у останньої дози.

Фер= ;тильність=

Немає даних про вплив гільт = 77;ритинібу на фертильнісm= 0;ь людини.

= Здатні= 089;ть впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспl= 6;ртом або іншим= и механізмамl= 0;.

Гі&= #1083;ьтеритиніб має незначний вплив на зда= 090;ність керувати автомобілеl= 4; та іншими механ= ізмами. Повідомлялl= 6;ся про запамор = 86;чення у пацієнтів, які приймають л= 10;карський засіб Ксосп = 72;та, і це слід враховуватl= 0; при оцінці здатності керувати автомобілеl= 4; або користуватl= 0;ся іншими меха = 85;ізмами (див. розділ «&= #1055;обічні реакції»).

Спосіб застосуванl= 5;я та дози. <= /span>

Лікуван = 85;я препаратом Ксосп= ата повинен почин= ати і контролюваm= 0;и лікар, який має досвід застосуванl= 5;я протираковl= 6;ї терапії.

Перед прийомом гільтеритиl= 5;ібу пацієнти з рецидивом або рефрактернl= 0;м ГМЛ повинні = 084;ати підтверджеl= 5;ня мутації FMS-подібної тирозинкінk= 2;зи 3 (FLT3) (внутрішня тандемна дуплікація [TTD] або домен тирозинкінk= 2;зи [TKD]) за допомогою валідованоk= 5;о тесту.

Лікуван = 85;я препаратом Ксосп= ата може бути відновлене = 91; пацієнтів після трансплантk= 2;ції гемопоетичl= 5;их стовбуровиm= 3; клітин (HSCT) (див. &= #1090;аблицю 2).

Дозува = 85;ня

Рекомен = 76;ована початкова доза становить 120 м= г гільтеритиl= 5;ібу (три таблетк= 080; по 40 мг) один раз на добу.

Хімічни = 81; склад крові, включаючи креатинфосm= 2;окінази, слід оцінювати д = 86; початку лік = 91;вання, на 15-й день і щомісяця протягом всього курс = 91; лікування.=

Електро = 82;ардіограму (ЕКГ) слід виконувати = 76;о початку лікування гільтеритиl= 5;ібом, на 8 і 15 день 1 циклу і до початку наступних трьох місяц= 10;в лікування (д= 080;в. розділи «Сп = 86;сіб застосуванl= 5;я та дози» і «П&#= 1086;бічні реакції»).

Лікуван = 85;я слід продовжуваm= 0;и до того часу, &= #1087;оки у пацієнта н= 077; зникне клінічна користь від = 083;ікарського засобу Ксоспата аб = 86; поки не виникне неприйнятнk= 2; токсичніст&#= 1100;. Відповідь може бути відкладена, тому слід розглянути можливість продовженнn= 3; лікування в запропоновk= 2;ній дозі на терм= 110;н до 6 місяців, щоб надати час для нале= 078;ної клінічної відповіді.=

При відсутностo= 0; відповіді [пацієнт не досяг повно= 11; ремісії (CRc)] після 4 тижнів лікування, доза може бути збільш = 77;на до 200 мг (п’ять таблеток по 40 мг) один раз на день, якщо це нормальн = 86; переноситьl= 9;я або клінічн = 86; виправдано.

Коригуванн= ;я дози

&= #1058;аблиця 2

Рекомен= ;дації щодо перер= ивання лікування, зменшення т = 72; скасування дози лікарс= 00;кого засобу Ксоспата у пацієнтів з рецидивуючl= 0;м або рефракт = 77;рним ГМЛ

Критеl= 8;ії

Дозувk= 2;ння лікарськог= 086; засобу Ксоспата

Синдрl= 6;м диференцію= 074;ання <= /span>

• При підозрі на синдром диференцію= 074;ання   призl= 5;ачають кортикосте= 088;оїди і починають моніторинг гемодинамі= 082;и (див. розділ «= ;Особливост= 10; застосуван= 085;я»).

• Припиняють прийом гільтерити= 085;ібу, якщо серйозні ознаки та/або симптоми зберігають= 089;я більше 48 годи= ;н після початку прийому кортикосте= 088;оїдів.

•= Відновлюю= 090;ь прийом гільтерити= 085;ібу в тій же дозі, коли існуют&#= 1100; ознаки та симптоми поліпшення до ступеня 2^&#=
1072; чи нижче.

Синдрl= 6;м задньої оборотної енцефалопа= 090;ії

• Припинити прийом гільтерити= 085;ібу.

Інтерk= 4;ал QTcF > 500 мсек

• Перервати прийом гільтерити= 085;ібу.

• Відновити прийом гільтерити= 085;ібу в=

зменшk= 7;ній дозі (80 мг або 120 мг^б), коли інтервал QTcF повертаєть= 089;я в межі 30 мсек від вихідного рівня або ≤ 480 мсек.

Інтерk= 4;ал QTcF подовживс= 103; > 30 мсек на ЕКГ на 8-й день циl= 2;лу 1=

• Підтвердит= 080; за допомогою ЕКГ на 9-й денn= 0;.

• У раз= 110; підтвердже= 085;ня слід розгля&#= 1085;ути можливість зниження дози до 80 мг.

Панкрk= 7;атит

• Перервати прийом гільтерити= 085;ібу до того часу, поки панкреатит не зникне.

• Відновити лікування гільтерити= 085;ібом в=

зменшk= 7;ній дозі (80 мг або 120 мг^б).

Інша токсичніст= 100; ступеня 3^а або вище, пов= ’язана з лікуванням.

• Перервати прийом гільтерити= 085;ібу до того часу, поки токсичніст= 100; не зникне або не зменш&= #1080;ться до ступеня 1^&#=
1072;.

• Відновити лікування гільтерити= 085;ібом в=

зменшk= 7;ній дозі (80 мг або 120 мг^б).

Заплаl= 5;ована HSCT

• Перервати лікування гільтерити= 085;ібом за тиждень до введення режиму «без супутнього лікування» для підготовки до HSCT. <= span style=3D'font-size:12.0pt;mso-ansi-language:UK'>

•= Лікування можна відновити через 30 днів після HSCT, якщо приживленн= 103; пройшло успішно, у пацієнта не було гострого відторгнен= 085;я «трансплан= 090;ат проти господаря»

³ 2 ступеня і він знаходився в стані ремісії CRc.^c

^а Ступінь 1 = –- легка токсичністn= 0;, ступінь 2 – помірна токсичністn= 0;, ступінь 3 – тя&= #1078;ка токсичністn= 0;, ступінь 4 – небезпечна для життя токсичністn= 0;.

^б Добова доза може бути зменшена з 120 мг до 80 мг або k= 9; 200 до 120 мг.

^с <= span style=3D'font-size:12.0pt;mso-ansi-language:UK'>CRc визначаєтьl= 9;я як частота ремісії всі = 93; CR (визначення= CR   диk= 4;. у розділі «Ф= 072;рмакодинам&= #1110;ка»), CRp [досягнутий CR, за винятком неповного відновленнn= 3; тромбоцитіk= 4; (< 100 × 10⁹/л)] та CRi (досягнуті всі критері= 11; CR, завинятко= м неповного гематологіm= 5;ного відновленнn= 3; із залишковою нейтропеніn= 8;ю < 1 × 10⁹/л з повним відновленнn= 3;м тромбоцитіk= 4; або без нього).

Лікарсь = 82;ий засіб Ксоспата слід приймати приблизно в один і той же час кожного дня. Якщо доза пропущена а = 73;о не прийнята = 074; звичайний час, дозу слід прийня = 90;и як можна швидше в той же день, а пацієнти по = 74;инні повернутисn= 3; до звичайного графіка на наступний день. Якщо після прийому зас = 86;бу виникає блю = 74;ання, пацієнти не повинні приймати іншу дозу, ал&#= 1077; повинні повернутисn= 3; до звичайного графіка на наступний день.

Хв= ;орі похилого віку

Пацієн= там віком ³ 65 років корекція дози не потрібна (див. розділ «<= span style=3D'mso-bidi-font-weight:bold'>Фарма = 82;окінетика»)<= b>

Печінк = 86;ва недостатніl= 9;ть

Корекці= 03; дози не потрібна дл= 03; пацієнтів з = 083;егкою (клас А за класифікацo= 0;єю Чайлда – П’ю) або помірно= 02; (клас В за класифікацo= 0;єю Чайлда – П’ю) печінковою недостатніl= 9;тю. Лікарський засіб Ксоспата не рекомендуєm= 0;ься застосовувk= 2;ти пацієнтам з = 090;яжкою печінковою недостатніl= 9;тю (клас С за кла&= #1089;ифікацією Чайлда – П’ю), оскільки безпека і ефективнісm= 0;ь застосуванl= 5;я цій популяції пацієнтів н = 77; оцінювалисn= 3; (див. розділ «Фармакокін= ;етика»).

Нирков = 72; недостатніl= 9;ть

Пацієнт = 72;м з нирковою недостатніl= 9;тю легкого або середнього ступеня тяжкості корекція дози не потрібна.=

Немає клінічного досвіду зас = 90;осування паціє= нтам з тяжкою нир= 082;овою недостатніl= 9;тю (див. розділ «<= span style=3D'mso-bidi-font-weight:bold'>Фарма = 82;окінетика»).

Спосіб застосуванl= 5;я

Лікарсь = 82;ий засіб Ксоспата призначениl= 1; для пероральноk= 5;о застосуванl= 5;я.

Таблетк = 80; можна приймати з ї= 078;ею або без неї.

Таблетк = 80; слід ковтати цілими, запиваючи водою, їх не можна розла = 84;увати або п= одрібнюватl= 0;.

Ді= ;ти

Безпека = 110; ефективнісm= 0;ь застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу Ксоспата дітям= ; (віком до 18 років) дотепер не встановленo= 0;.

Немає даних щодо з= 072;стосування<= span style=3D'mso-spacerun:yes'> дітям= ;. Через зв’яз = 91;вання з 5НТ_2В in vitro (див. &= #1088;озділ «Взаємодія = 79; іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій») існує потенційниl= 1; вплив на розвиток серця у пацієнтів віком до 6 місяців.

Передоз = 91;вання.

Сп&= #1077;цифічного антидоту дл= 03; діючої речовини лі = 82;арського засобу Ксос = 87;ата не встановленl= 6;. У разі передозуваl= 5;ня лікування препаратом Ксоспата слід припин = 80;ти. Пацієнти повинні перебувати = 87;ід ретельним наглядом що = 76;о виявлення ознак або симптомів побічних ре = 72;кцій, також має бути розпочато відповідне симптоматиm= 5;не і підтримуючk= 7; лікування з огляду на тривалий період напіввиведk= 7;ння, який станов = 80;ть 113 годин.

Побічні реакції.

Резюме профілю безпеки

Безпека застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу Ксоспата оцінюваласn= 3; в клінічних дослідженнn= 3;х у 319 пацієнтів з рецидивую = 95;им або рефрактернl= 0;м ГМЛ, які отри&#= 1084;али принаймні одну дозу гільтеритиl= 5;ібу ( 120 мг).

Найбіль = 96; частими побічними реакціями п = 88;и застосуванl= 5;і гільтеритиl= 5;ібу були підвищ = 77;ння рівня аланінамінl= 6;трансфераз= 080; (ALT) (82,1 %), підвищення рівня аспартатамo= 0;нотрансфер= 072;зи (AST) (80,6 %), підвищення лужної фосфатази крові (68,7 %), підвищення рівня креатинфосm= 2;окінази (53,9 %), діарея (35,1 %), стомлюваніl= 9;ть (30,4 %), нудота (29,8 %), запор (28,2 %), кашель (28,2 %), периферичнo= 0; набряки (24,1 %), задишка (24,1 %), запаморочеl= 5;ня (20,4 %), гіпотензія (17,= 2 %), біль в кінцівках (14,7 = %), астенія (13,8 %), артралгія (12,5 = %) та біль у м’я&#= 1079;ах (12,5 %).

Найбіль = 96; частими серйозними побічними р = 77;акціями були гостре = 091;раження нирок (6,6 %), діарея (4,7 %), підвищення ALT = (4,1 %), задишка (3,4 %), підвищення рівня AST (3,1 %) і гіпотензія (2,8= %). Інші клінічно значущі серйозні побічні реа = 82;ції включали синдром диференціюk= 4;ання (2,2 %), подовження інтервалу QT на електрокарk= 6;іограмі (0,9 %) та синдроl= 4; задньої оборотної енцефалопаm= 0;ії (0,6 %).

Таб= ;личний перелік побічних реакцій

Побічні реакції, які спостерігаl= 3;ися під час клінічних досліджень, перераховаl= 5;і нижче за катег= оріями частоти. Категорії частоти визначаютьl= 9;я таким чином: дуже часто (>&n= bsp;1/10); часто (від > 1/100 до < 1/10); нечасто (від ≥ 1/1000 до < 1/100); рідко (від ≥ 1/10000 до < 1/1000); дуже рідко (< 1/10000); невідомо (неможливо оцінити за наявними да = 85;ими). У кожній частотній групі небажані ре = 72;кції представлеl= 5;о в порядку зменшення ї = 93;ньої тяжкості.=

Таблиця 3

Побі= ;чні реакції

Поб= 10;чна реакція на ЛЗ =	Всі ступені токсичност= 110;, %	Стуl= 7;ень токсичност= 110; ≥3, %	Кат = 77;горія частоти
3 боку імунної системи	=	=	=
Ан= афілактичнk= 2; реакція	1,3	1,3	ча= сто
Роз = 83;ади нервової системи
За= памороченнn= 3;	20,4	0,3	ду= же часто
Си= ндром задньої оборотної енцефалопа= 090;ії	0,6	0,6	не= часто
Сер = 94;еві розлади
По= довження інтервалу QT на електрокар= 076;іограмі	8,8	2,5	ча= сто
Пе= рикардіальl= 5;ий випіт	4,1	0,9	ча= сто
Пе= рикардит	1,6	0=	ча= сто
Се= рцева недостатні= 089;ть	1,3	1,3	ча= сто
Суд = 80;нні розлади
Гі= потонія	17,2	7,2	ду= же часто
Рес = 87;іраторні, торакальні &#= 1088;озлади та розлади середостін= 085;я
Ка= шель	28,2	0,3	ду= же часто
За= дишка	24,1	4,4	ду= же часто
Си= ндром диференціа= 094;ії	3,4	2,2	ча= сто
Шлу = 85;ково-кишков&= #1110; розлади
Пр= онос	35,1	4,1	ду= же часто
Ну= дота	29,8	1,9	ду= же часто
За= пор	28,2	0,6	ду= же часто
Гепатобіл= 10;арні розлади
Підвиm= 7;ення рівня аланінамін= 086;трансфераз&= #1080;*	82,1	12,9	ду= же часто
Підвиm= 7;ення рівня аспартатам= 110;нотрансфер&= #1072;зи*	80,6	10,3	ду= же часто
Роз = 83;ади з боку опорно-рухо&#= 1074;ого апарату та с&= #1087;олучної тканини
Кр= еатинфосфоl= 2;іназа підвищена*	53,9	6,3	ду= же часто
Лу= жна фосфатаза в крові підвищена*	68,7	1,6	ду= же часто
Бі= ль в кінцівці	14,7	0,6	ду= же часто
Ар= тралгія	12,5	1,3	ду= же часто
Мі= алгія	12,5	0,3	ду= же часто
Ск= елетно-м’яз = 86;вий біль	4,1	0,3	ча= сто
Роз = 83;ади з боку нирок і сечовивідн= 080;х шляхів=
Го= стре ураження нирок	6,6	2,2	ча= сто
Заг = 72;льні розлади і стан в місці в ве= дення
Вт= ома	30,4	3,1	ду= же часто
Пе= риферичний набряк	24,1	0,3	ду= же часто
Ас= тенія	13,8	2,5	ду= же часто

* Частота заснована н = 72; даних центральноo= 1; лабораторіo= 1;.

Опис окремих побічних реакцій

Синдро = 84; диференцію&= #1074;ання

З 319 пацієнтів, які отримували = 83;ікарський засіб Ксоспата в клінічних дослідженнn= 3;х, 11 (3 %) мали синдром диференціюk= 4;ання. Синдром диф = 77;ренціюванн&#= 1103; пов’язаний = 79;і швидкою проліферацo= 0;єю і диференціюk= 4;анням мієлоїдних клітин і мож= 077; бути небезпечниl= 4; для життя аб= 086; смертельниl= 4;, якщо його не &#= 1083;ікувати. Симптоми та клінічні прояви синд = 88;ому диференціюk= 4;ання у пацієнтів, які отримув = 72;ли лікарський засіб Ксосп = 72;та, включали лихоманку, задишку, пле= 074;ральний випіт, перикардіаl= 3;ьний випіт, набря= 082; легенів, гіпотензію, швидке збіл= 00;шення маси тіла, периферичнl= 0;й набряк, виси= 087; та ниркову дисфункцію. = 059; деяких випадках сп = 86;стерігався супутній гострий фебрильний нейтрофільl= 5;ий дерматоз. Синдром диференціюk= 4;ання виникав вже через один день і у період до 82 днів після ініціації л= 10;карського засобу Ксос = 87;ата і спостерігаk= 4;ся з або без супутнього лейкоцитозm= 1;. 3 11 пацієнтів, m= 1; яких розвин = 91;вся синдром диференціюk= 4;ання, 9 (82 %) одужали після лікування або після припинення прийому лікарськогl= 6; засобу Ксоспата. Рекомендацo= 0;ї в разі підозри на синдром диф = 77;ренціюванн&#= 1103; див. m= 1; розділах «Спосіб застосуванl= 5;я та дози» і «Осо= ;бливості застосуванl= 5;я».

Синдро = 84; PRES<= /o:p>

З 319 пацієнтів, які отримували = 83;ікарський засіб Ксосп = 72;та в клінічних дослідженнn= 3;х, 0,6 % мали синдром задньої оборотної енцефалопаm= 0;ії (PRES). Син= 076;ром PRES – це рідкісне оборотне неврологічl= 5;е захворюванl= 5;я, яке може проявлятисn= 3; симптомами, = 103;кі швидко розвиваютьl= 9;я, включаючи судоми, головний біль, сплутаністn= 0; свідомості, = 079;орові та неврологічl= 5;і порушення, з асоційованl= 6;ю гіпертензіn= 8;ю або без неї. Симптоми зн = 80;кли після припинення лікування (див. розділи «Спосіб застосуванl= 5;я та дози» і «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

Подовж = 77;ння інтервалу QT

З 317 пацієнтів, які отримували гільтеритиl= 5;іб в дозі 120 мг і в яких проводилосn= 3; порівняння тривалості = 10;нтервалу QTc з вихідним рівнем в клінічних дослідженнn= 3;х, у 4 пацієнтів (= 1 %) відзначавсn= 3; QTcF > 500 мсек. Крім того, при всіх дозах 12 пацієнтів (= 2,3 %) з рецидивуючl= 0;м/рефрактер&#= 1085;им ГМЛ мали мак= 089;имальний постбазовиl= 1; інтервал QTcF > 500 мсек (ди = 74;. розділи «Сп = 86;сіб застосуванl= 5;я та дози» і «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

= 055;овідомленн&= #1103; про підозрюванo= 0; побічні реа = 82;ції

Повідомлен&= #1085;я про побічні реакції після реєст = 88;ації лікарськогl= 6; засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношk= 7;ння користь/риз = 80;к при застосуванl= 5;і цього лікарськогl= 6; засобу. Медичним та фармацевтиm= 5;ним працівникаl= 4;, а також пацієнтам або їх законним представниl= 2;ам слід повідо = 84;ляти про усі випадки підозрюванl= 0;х побічних реакцій та відсутностo= 0; ефективносm= 0;і лікарськогl= 6; засобу чере = 79; Автоматизоk= 4;ану інформаційl= 5;у систему з фармаконагl= 3;яду за посиланням: https://= aisf= .dec<= /span>.gov<= /span>.ua.
=

Термін придатностo= 0;. 4 рок = 80;.

Умов= ;и зберігання. Збер= ;ігати при температурo= 0; не вище 30 = °С.<= /p>
Зберіг= ати в оригінальнo= 0;й упаковці в захищеному від світла місці.

Упаковка. П= 086; 21 таблетці, вкритій плівковою оболонкою, у блістері; по 4 блістери в картонній коробці.

Ка= ;тегорія відпуску. За рецептом.

Виробни = 82;.

Дk= 7;лфарм Меппел Б.В., Нідерланди / Delp= harm Meppel B.V., the Netherlands

Мі= ;сцезнаходж = 77;ння виробника т = 72; його адреса місця провадженнn= 3; діяльності.

Хогемат 2, = 7942 ДЖ Меппел, Нідерланди &nbs= p;/ Hоgemaat 2, 7942 JG Meppel, <= /span>the Netherlands.

Заявник.

Астеллас Фарма Юроп Б.В., Нідерланди / As= tellas Pharma Europe B.V., the Netherlands.

Місц= ;езнаходжен = 85;я заявника.

Силь= ;віусвег, 62, 2333 ВЕ Лейден, Нідk= 7;рланди / Sylviusweg, 62, 2333 BE Leiden, the Netherlands.

Показник <= /span>	Гільте&= #1088;итиніб (N =3D 247)	Хіміот&= #1077;рапія (N =3D 124)
Загальна виживаніст= 100;
Лет = 72;льні випадки, n (%)	171 (69,2)	90 (72,6)
Медіана, в місяцях (95 % Дg= 0;)	9,3 (7,7, 10,7)	5,6 (4,7, 7,3)
Коефіцієнт ризику (95 % ДІ)	0,637 (0,490, 0,830)
значення p (однобічне)	0,0004
1-річна виживаніст= 100;, % (95 % ДІ)	37,1 (30,7, 43,6)	16,7 (9,9, 25)
Повна ремісія
CRa (95 % ДІ= ;b)	21,1 % (16,1, 26,7)	10,5 % (5,7, 17,3)
CRhc (95 % ДІ= ;b)	13 % (9, 17,8)	4,8 % (1,8, 10,2)
CR/CRh (95 % ДІb)	34 % (28,1, 40,3)	15,3 % (9,5, 22,9)

Критеl= 8;ії	Дозувk= 2;ння лікарськог= 086; засобу Ксоспата
Синдрl= 6;м диференцію= 074;ання <= /span>	• При підозрі на синдром диференцію= 074;ання призl= 5;ачають кортикосте= 088;оїди і починають моніторинг гемодинамі= 082;и (див. розділ «= ;Особливост= 10; застосуван= 085;я»). • Припиняють прийом гільтерити= 085;ібу, якщо серйозні ознаки та/або симптоми зберігають= 089;я більше 48 годи= ;н після початку прийому кортикосте= 088;оїдів. •= Відновлюю= 090;ь прийом гільтерити= 085;ібу в тій же дозі, коли існуют&#= 1100; ознаки та симптоми поліпшення до ступеня 2^&#= 1072; чи нижче.
Синдрl= 6;м задньої оборотної енцефалопа= 090;ії	• Припинити прийом гільтерити= 085;ібу.
Інтерk= 4;ал QTcF > 500 мсек	• Перервати прийом гільтерити= 085;ібу. • Відновити прийом гільтерити= 085;ібу в= зменшk= 7;ній дозі (80 мг або 120 мг^б), коли інтервал QTcF повертаєть= 089;я в межі 30 мсек від вихідного рівня або ≤ 480 мсек.
Інтерk= 4;ал QTcF подовживс= 103; > 30 мсек на ЕКГ на 8-й день циl= 2;лу 1=	• Підтвердит= 080; за допомогою ЕКГ на 9-й денn= 0;. • У раз= 110; підтвердже= 085;ня слід розгля&#= 1085;ути можливість зниження дози до 80 мг.
Панкрk= 7;атит	• Перервати прийом гільтерити= 085;ібу до того часу, поки панкреатит не зникне. • Відновити лікування гільтерити= 085;ібом в= зменшk= 7;ній дозі (80 мг або 120 мг^б).
Інша токсичніст= 100; ступеня 3^а або вище, пов= ’язана з лікуванням.	• Перервати прийом гільтерити= 085;ібу до того часу, поки токсичніст= 100; не зникне або не зменш&= #1080;ться до ступеня 1^&#= 1072;. • Відновити лікування гільтерити= 085;ібом в= зменшk= 7;ній дозі (80 мг або 120 мг^б).
Заплаl= 5;ована HSCT	• Перервати лікування гільтерити= 085;ібом за тиждень до введення режиму «без супутнього лікування» для підготовки до HSCT. <= span style=3D'font-size:12.0pt;mso-ansi-language:UK'> •= Лікування можна відновити через 30 днів після HSCT, якщо приживленн= 103; пройшло успішно, у пацієнта не було гострого відторгнен= 085;я «трансплан= 090;ат проти господаря» ³ 2 ступеня і він знаходився в стані ремісії CRc.^c