MIME-Version: 1.0 Content-Type: multipart/related; boundary="----=_NextPart_01D878FE.C24E7E60" Данный документ является веб-страницей в одном файле, также называемой файлом веб-архива. Если вы видите это сообщение, значит данный браузер или редактор не поддерживает файлы веб-архива. Скачайте браузер, поддерживающий веб-архивы, например Windows® Internet Explorer®. ------=_NextPart_01D878FE.C24E7E60 Content-Location: file:///C:/681160F9/UA157470101_A6F9.htm Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/html; charset="us-ascii"

ІНСТРУК= ;ЦІЯ

для медичного застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу

 

ІБРАНС<= /o:p>

(IBRANCE®)

&n= bsp;

С= клад:

д= 110;юча речовина: палбl= 6;цикліб;

1 капсула містить 75 мг, 1= 00 мг або 125 мг палб&= #1086;циклібу;<= /p>

допом= іжні речовини: ц&#= 1077;люлоза мікрокристk= 2;лічна, лактози мон = 86;гідрат, натрію крохмальглo= 0;колят (тип А), кремнію діо = 82;сид колоїдний, магнію стеарат, желатин, зал= 110;за оксид червоний (Е = ;172), заліза окси = 76; жовтий (Е 172),  титану діоксид (Е 171), шелаку Glaze 45% розчин в етанолі, спирт ізопропілоk= 4;ий, амонію гідроксид 28&nbs= p;%, спирт N-бутиловий, пропіленглo= 0;коль, симетикон.

 

Лікар= ська форма. Капсули.

Основ= ні фізико-хімі = 95;ні властивостo= 0;:

капс= ули по 75 мг:

&= #1085;епрозорі тверді капсули розміру № 2 з корпусом світло-пома = 88;анчевого кольору (з написом білого кольору «PBC 75») та кришкою світло-пома = 88;анчевого кольору (з написом білого кольору «Pfizer»); &#= 1082;апсула містить порошок від майже білог = 86; до жовтого кольору;

капс= ули по 100 мг:

&= #1085;епрозорі тверді капсули розміру № 1 з корпусом світло-пома = 88;анчевого кольору (з написом білого кольору «PBC 100») та кришкою к= 072;рамельного кольору (з написом білого коль = 86;ру «Pfizer»); капсула містить порошок від майже білог = 86; до жовтого кольору;

капс= ули по 125 мг:

&= #1085;епрозорі тверді капсули розміру № 0 з корпусом карамельноk= 5;о кольору (з написом білого кольору «PBC 125»= ;) та кришкою к= 072;рамельного кольору (з написом білого коль = 86;ру «Pfizer»); капсула містить порошок від = 084;айже білого до жовтого кольору.

 

Фарма= котерапевтl= 0;чна група.

А= ;нтинеоплас = 90;ичні засоби. Інгібітори циклінзалеk= 8;ної кінази (CDK). Код АТХ L01E F01.

&n= bsp;

Ф= армакологіm= 5;ні властивостo= 0;

Фарl= 4;акодинамік= 072;

Механіk= 9;м дії

Палбо&= #1094;икліб є високоселеl= 2;тивним оборотним інгібітороl= 4; циклінзалеk= 8;ної кінази (CDK) 4 та 6. Циклін D1 та CDK4/6 є компонентаl= 4;и багатьох низхідних сигнальних шляхів, які активують клітинну проліферацo= 0;ю.

Фармакl= 6;динамічні ефекти

Через пригніченнn= 3; CD= K4/6 палбоц&= #1080;кліб знижує проліферацo= 0;ю клітин, блокуючи перехід клітин від фази G1 до фази= S клітинного циклу. = 58;естування палбоцикліk= 3;у на лініях клітин раку молочної залози з ідентифікоk= 4;аним молекулярнl= 0;м профілем показали високу акти = 74;ність проти люмінальноk= 5;о раку молочн = 86;ї залози, особливо ER-позитивног&#= 1086; раку молочної за = 83;ози. = 59; протестоваl= 5;их клітинних лініях втра = 90;а ретинобласm= 0;оми (Rb) була пов’язана з втратою активності палбоцикліk= 3;у. &= #1054;днак у ході подальшого дослідженнn= 3; на свіжих зразках пухлин не бу= 083;о виявлено жо = 76;ного зв’язку між експресією RB1 та від= ;повіддю пухлини. Також не сп= 086;стерігалос&= #1103; жодного причинно-на = 89;лідкового зв’язку при вивченні відповіді н = 72; лікування п = 72;лбоциклібо&#= 1084; in vivo = 85;а моделях ксе = 85;отрансплан&#= 1090;атів пухлин, отриманих у пацієнтів (моделі PDX). Наявні клінічні дані предст = 72;влено нижче (див. Кл&= #1110;нічна ефективнісm= 0;ь і безпека).<= /p>

= &#= 1045;лектрофізі= ологія серця

Вплив палбоцикліk= 3;у на інтервал QT, коригованиl= 1; відповідно до частоти серцевих скорочень (QTc), оцінювали з використанl= 5;ям електрокарk= 6;іограми (ЕКГ), підібраної за часом, шля&#= 1093;ом оцінювання змін у порівнянні = 79; початковимl= 0; значеннями = 10; відповідниm= 3; фармакокінk= 7;тичних даних, отриманих у 77 пацієнтів з = 087;оширеним раком молочної залози= . = 55;албоцикліб не подовжував QTc у клінічно значущих межах у разі застосуванl= 5;я рекомендовk= 2;ної дози 125 мг оди&= #1085; раз на день (р&= #1077;жим 3/1)

= &#= 1050;лінічна ефективнісm= 0;ь і безпека=

= &#= 1056;андомізова= не дослідженнn= 3; 3 фази PALOMA-2: Ібранс у комбінації = 79; летрозолом=

Ефектив = 85;ість застосуванl= 5;я палбоцикліk= 3;у у поєднанні = 079; летрозолом = 87;орівняно із застосуванl= 5;ям летрозолу т = 72; плацебо оцінювали в міжнародноl= 4;у рандомізовk= 2;ному подвійному сліпому плацебо-кон = 90;рольованом&#= 1091; багатоцентl= 8;овому дослідженнo= 0; з паралельниl= 4;и групами, проведеномm= 1; за участю жіно = 82; з ER-позитивним, HER2-негативним місцево пош = 80;реним раком молочної залози, який не піддається резекції аб = 86; променевій терапії з лікувальноn= 2; метою, або за участю жіно = 82; з метастати = 95;ним раком молочної залози, які р&#= 1072;ніше не отримували системного лікування поширеного захворюванl= 5;я.<= o:p>

Загалом 666 жінок в період післ = 03; менопаузи було рандомізовk= 2;но 2:1 в групу ліку= ;вання палбоцикліk= 3;ом та летрозолом або плацебо та летрозолом = 10; стратифікоk= 4;ано за локалізаціn= 8;ю захворюванl= 5;я (вісцелярне = 074; порівнянні = 79; невісцелярl= 5;им), періодом бе = 79; ознак захворюванl= 5;я з моменту закінчення (нео)ад’юван= 090;ної терапії до рецидиву захворюванl= 5;я (метастази  de novo ≤12 місяців в порівнянні = 79; метастазамl= 0;  de novo >12 місяців), а також за типом попередньоo= 1; (нео)ад’юван= 090;ної протипухлиl= 5;ної терапії (ная= 074;ність попередньоo= 1; гормональнl= 6;ї терапії в порівнянні = 79; відсутністn= 2; попередньоo= 1; гормональнl= 6;ї терапії). <= /span>Пацієнти з прогресуючl= 0;м симптоматиm= 5;ним вісцелярниl= 4; захворюванl= 5;ям з ризиком небезпечниm= 3; для життя ускладнень = 74; короткострl= 6;ковій перспективo= 0; (у тому числі хворі з маси= 074;ним неконтрольl= 6;ваним випотом [плеври, пери&#= 1082;арда, очеревини], легеневим лімфангітоl= 4; і ураженням печінки більш ніж на 50 %) не могли бути залуче = 85;і у дослідженнn= 3;.

Пацієнт = 80; продовжуваl= 3;и отримувати призначене лікування д = 86; об’єктивноk= 5;о прогресуваl= 5;ня захворюванl= 5;я, погіршення симптомів, неприйнятнl= 6;ї токсичностo= 0;, смерті або відкликаннn= 3; згоди участ = 10; у досліджен = 85;і. Перехресна зміна лікування у групах= не дозволяласn= 3;.

Пацієнт = 80; були ретельно розподіленo= 0; за початков = 80;ми демографічl= 5;ими та прогностичl= 5;ими характерисm= 0;иками у групу лікування палбоцикліk= 3;ом та летрозолом = 10; групу лікування плацебо та летрозолом. Медіана = 074;іку пацієнтів, включених в це дослідженнn= 3;, становила 62 роки (діапазон 28–89), 48,3 % пацієнтів отримували хіміотерапo= 0;ю і 56,3 % отримували антигормонk= 2;льну терапію у ск= 083;аді (нео)ад’юван= 090;ного лікування д = 86; діагностувk= 2;ння поширеного раку молочної залози, а 37,2 % пацієнтів н = 77; отримували ніякої попередньоo= 1; системної терапії у складі (нео)ад’юван= 090;ного лікування. = У більшості пацієнтів (97,4 %) були метастази в початковомm= 1; стані, 23,6 % пацo= 0;єнтів мали тільки кісткове захворюванl= 5;я і 49,2 % пацієнтів мали вісцелярне захворюванl= 5;я.<= o:p>

Первинн = 86;ю кінцевою точкою дослідженнn= 3; була виживаністn= 0; без прогресуваl= 5;ня захворюванl= 5;я (ВБП), визначена з = 72; критеріями оцінки відп = 86;віді у пацієнтів = 110;з солідними пухлинами (RECIST) v1= .1, за оцінкою дослідника. Вторинні кінцеві точки ефективносm= 0;і включали обR= 17;єктивну відповідь, клінічну відповідь, б= 077;зпеку та зміну якості житт = 03;.<= o:p>

= На дату проведення зрізу даних 26 лютого 2016 р. k= 6;ослідження досягло своєї основної мети – встановленl= 5;я поліпшення виживаностo= 0; без прогресуваl= 5;ня захворюванl= 5;я. = Спостережу= ;ване відношення ризиків ста = 85;овило 0,576 (95 % довірчий інтервал [ДІ]: 0,46, 0,72) на користь застосуванl= 5;я палбоцикліk= 3;у та летрозол = 91;, р-значення <0,0000= 01 однобічногl= 6; стратифікоk= 4;аного лог-рангово = 75;о критерію. Пі= 089;ля додатковогl= 6; 15-місячного періоду под = 72;льшого спостережеl= 5;ня (дата провед= 077;ння зрізу даних = 211; 31 травня 2017 р.) виконано оновлений аналіз первинної і вторинних к = 10;нцевих точок. Загал= 086;м було зареєстровk= 2;но 405 явищ ВБП: 245 n= 3;вищ (55,2 %) у групі палбоцикліk= 3;у й летрозолу = 090;а 160 явищ (72,1 %) у групі препарату порівняння. = 056;езультати вивчення ефективносm= 0;і на основі первинного = 81; оновленого аналізів з у= 088;ахуванням даних дослі = 76;ження PALOMA‑2, = 79;а оцінками дослідника та незалежногl= 6; експертногl= 6; комітету, наведено в таблиці 1.

=  

 

Таблиц = 03; 1.<= b>     Д = 86;слідження PALOMA-2 (вибірка «п= ;ацієнти, яким призначено лікування»): = Результати оцінки ефективнос= 090;і на дати пров&= #1077;дення зрізу даних для первинного й оновленого аналізів

 

 

       &nbs= p;  Показник

 

П&= #1077;рвинний аналіз

(д= ата зрізу даних –

26 = лютого 2016 р.)

О&= #1085;овлений аналіз

(д= ата зрізу даних –

31 = травня 2017 р.)

 

ІБРА= НС

плюс летрозол

(N = =3D 444)

П&= #1083;ацебо

плюс летрозол

(N = =3D 222)

ІБРА= НС

плюс летрозол

(N = =3D 444)

П&= #1083;ацебо

плюс летрозол

(N = =3D 222)

Вижи= ваність без прогресува= 085;ня за оцінкою дослідника

    К= ;іль= кість випадків (%)<= /p>

194 (43,7)

137 (61,7)

245 (55,2)

160 (72,1)

    М= едіана ВБП [місяців = (95 % ДІ)]

24,8 (22,1; НО)

14,5 (12,9; 17,1)

27,6 (22,4; 30,3)

14,5 (12,3; 17,1)

    = Спі= ввідношеннn= 3; ризиків [(95 % Д= 030;) та p-значення]

0,576 (0,463; 0,718), p < 0,000001=

0,563 (0,461; 0,687), p < 0,000001=

Вижи= ваність без прогресува= 085;ня за оцінкою незалежног= 086; комітету

Кіль= кість випадків (%)<= /p>

152 (34,2)

96 (43,2)

193 (43,5)

118 (53,2)

Медіана ВБП [місяців = (95 % ДІ)]

30,5 (27,4; НО)

19,3 (16,4; 30,6)

35,7 (27,7; 38,9)

19,5 (16,6; 26,6)

Співві= 076;ношення ризиків (95 % Д = 30;) і од= ;нобічне р-значення

0,653 (0,505; 0,844), p =3D 0,000532<= /p>

0,611 (0,485; 0,769), p =3D 0,000012<= /p>

О&= #1042;* [% (95 % Д= І)]

46,4 (41,7; 51,2)

38,3 (31,9; 45,0)

47,5 (42,8; 52,3)

38,7(32,3; 45,5)

О&= #1042;* (про= яви захворюван= 085;я, що можуть бути виміря&#= 1085;і)

[% (95% ДІ)]=

60,7 (55,2; 65,9)

49,1 (41,4; 56,9)

62,4 (57,0; 67,6)

49,7 (42,0; 57,4)

Ч&= #1050;В* [% (9= 5 % ДІ)]<= /span>

85,8 (82,2; 88,9)

71,2 (64,7; 77,0)

85,6 (82,0; 88,7)

71,2 (64,7; 77,0)

N = – кількі&= #1089;ть пацієнтів; ДI = – довірч&= #1080;й інтервал; НО <= /span>– не піддається оцінюванню; ОВ <= span lang=3DUK>– об’єктивна відповідь; ЧКВ&nbs= p;– частота клінічної відповіді; ВБП – виживаніст= 100; без прогресува= 085;ня.

*В&#= 1090;оринні кінцеві точки ефективнос= 090;і на підставі підтвердже= 085;их і непідтверд= 078;ених відповідей &#= 1079;гідно з RECIST 1.1.=

 

=  

= 41;уло проведено серії аналізів ВБ = 55; всередині підгруп на п= 110;дставі прогностичl= 5;их факторів і початкових = 93;арактерист&#= 1080;к для дослідженнn= 3; внутрішньоo= 1; стабільносm= 0;і ефекту лікування. <= /span>Зниження ризику прогресуваl= 5;ня захворюванl= 5;я або смерті н= 072; користь групи застосуванl= 5;я палбоцикліk= 3;у та летрозол = 91; спостерігаl= 3;ося в усіх окремих під = 75;рупах пацієнтів, визначених за факторам = 80; стратифіка&= #1094;ії і початковимl= 0; характерисm= 0;иками, про що свідчать ре = 79;ультати первинного = 81; оновленого аналізів.<= o:p>

&#= 1053;а дату провед = 77;ння зрізу даних 31&= nbsp;травня 2017 р. це зн&#= 1080;ження ризику <= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk46334073'>на корl= 0;сть  &= #1075;рупи застосуванl= 5;я палбоцикліk= 3;у та летрозол = 91; &#= 1081; надалі спостерігаl= 3;ося в таких підгрупах: (1) пацієнти з вісцеральнl= 0;ми метастазамl= 0; (СР 0,62 [95 % ДІ: 0,47; 0,81], медіана виживаностo= 0; без прогресуваl= 5;ня [мВБП] 19,3 місяц= ;я порівняно з 12,= 3 місяця, або без вісцеральнl= 0;х метастазів (= 057;Р 0,50 [95 % ДІ: 0,37; 0,67], мВБП 3= 5,9 місяця порівняно і = 79; 17,0 місяця) та (2) пацієнти тільки із захворюванl= 5;ями кісток (СР 0,41 [95 % ДІ: 0,26; 0,63], мВБП 36,2 м= ісяця порівняно з 11,= 2 місяця) або пацієнт = 80; із захворюванl= 5;ями не тільки кі= 089;ток (СР 0,62 [95 % ДІ: 0,50; 0,78], мВБП 24,2 місяц&= #1103; порівняно з 14,= 5 місяця). Аналогічно зниження ризику прогресуваl= 5;ня захворюванl= 5;я або смерті в групі палбоцикліk= 3;у в комбінаці = 11; з летрозоло = 84; спостерігаl= 3;ося у 512 пацієнті&#= 1074;, у яких було отримано позитивний результат і = 84;уногістохі&#= 1084;ічного (ІГХ) аналізу пухлини на експресію білка Rb (СР 0,543 [95 % ДІ: 0,433; 0,681], мВБП 27,4 l= 4;ісяця порівняно з 13,= 7 місяця). Для 51 пацієн= 090;а з відсутністn= 2; експресії Rb, підтверджеl= 5;ою ІГХ дослідженнn= 3;м, різниця між групами терапії пал = 73;оциклібом в комбінаці = 11; з летрозоло = 84; та плацебо в комбінації = 79; летрозолом = 85;е була статистичнl= 6; значущою (СР 0,= 868 [95 % ДІ: 0,424; 1,777], мВБП 23,2=  порівняно з 18,5 місяця).

 

Додатко = 74;і показники ефективносm= 0;і (об’єктивна відповідь і час до першо= 111; відповіді п = 91;хлини [ЧПВ]), які оцін= ;ювалися в підгрупах пацієнтів з вісцеральнl= 0;м захворюванl= 5;ям або без нього, стано= 084; на дату проведення зрізу даних 31 травня 2017 р. наведено в таблиці&n= bsp;2.

= Таблиця 2.=      Резуль = 90;ати дослідженн= 103; PALOMA-2 щодо ефективнос= 090;і у пацієнтів з вісцеральн= 080;м та невісцерал= 100;ним захворюван= 085;ям (пацієнти <= span lang=3DUK>Intent-to-Treat, станом на дату проведення зрізу даних 31 травня 2017 р.)

 

 

Показник

&#= 1042;ісцеральне захворюван= 085;я

&#= 1053;евісцераль= не захворюван= 085;я

= ІБРАНС

= плюс летрозол

(N=  =3D 214)

= Плацебо<= /p>

= плюс летрозол

(N=  =3D 110)

= ІБРАНС

= плюс летрозол

(N=  =3D 230)

= Плацебо<= /p>

= плюс летрозол

(N=  =3D 112)

ОВ [% (95 % = 044;І)]

59,8=

(52,9; 66= ,4)

46,4=

(36,8; 56= ,1)

36,1=

(29,9; 42= ,7)

31,3=

(22,8; 40= ,7)

ЧПВ, медіана [міс= яців (діапазон)<= span lang=3DUK style=3D'mso-fareast-font-family:SimSun'>]

5,4<= /o:p>

(2,0; 30,= 4)

5,3<= /o:p>

(2,6; 27,= 9)

3,0<= /o:p>

(2,1; 27,= 8)

5,5<= /o:p>

(2,6; 22,= 2)

N – кількі&= #1089;ть пацієнтів; ДI – довірч&= #1080;й інтервал; ОВ = ;– об’єкт&= #1080;вна відповідь на підставі підтвердже= 085;их і непідтвер&#= 1076;жених відповідей згідно з RECIST 1.1.; ЧПВ – час до першої відповіді пухлини.

&#= 1057;таном на дату = 87;роведення онов= леного аналізу медіана час = 91; від рандомі = 79;ації до другої лінії подал = 00;шої терапії становила 38,8 місяця в гру= 087;і палбоцикліk= 3;у в комбінації = 79; летрозолом = 10; 28,8 місяця в групі плацебо &#= 1074; комбінації = 79; летр&= #1086;золом, СР 0,73 (95 % ДІ: 0,58; 0,91).

=  

Ранk= 6;омізоване дослідженнn= 3; 3 фази PALOMA-3: Ібранс у комбінації = 79; фулвестранm= 0;ом

Ефектив = 85;ість застосуванl= 5;я палбоцикліk= 3;у у поєднанні = 079; фулвестранm= 0;ом порівняно і = 79; застосуванl= 5;ям фулвестранm= 0;у та плацебо о= 094;інювали в міжнародноl= 4;у рандомізовk= 2;ному подвійному сліпому багатоцентl= 8;овому дослідженнo= 0; з паралельниl= 4;и групами, проведеномm= 1; за участю жіно = 82; з HR-позитивним, HER2-негативним місцево поширеним раком молочної залози, який не піддаєть = 89;я резекції аб = 86; променевій терапії з лі= 082;увальною метою, або за &= #1091;частю жінок з метастатичl= 5;им раком молочної за = 83;ози незалежно від статусу менопаузи, у яких прогресуваl= 3;о захворюванl= 5;я після раніш = 77; проведеної = 75;ормонально&#= 1111; терапії у складі (нео)ад’юван= 090;ної терапії або при метастазах.<= /span>

Загал&= #1086;м 521 жінку в період пре/п= 077;ри- та постмено = 87;аузи з прогресув = 72;нням захворюванl= 5;я протягом 12 місяців або = 087;о завершенню ад’ювантноo= 1; гормональнl= 6;ї терапії, або протягом 1 місяця або п= 110;сля завершення = 87;опередньої гормональнl= 6;ї терапії поширеного захворюванl= 5;я було рандомізовk= 2;но у співвідношk= 7;нні 2:1 до групи застосуванl= 5;я палбоцикліk= 3;у та фулвестр = 72;нту або плацебо та фулвестранm= 0;у. Пацієнтки були страти = 92;іковані за задокументl= 6;ваною чутливістю до попередньоo= 1; гормональнl= 6;ї терапії, ста= 090;усом менопаузи н = 72; момент включення у дослідженнn= 3; (в період пре/пери- або постменопаm= 1;зи) та наявніст = 02; метастазів = 91; внутрішні органи. Жінк= 080; в період пре/&#= 1087;ерименопау= зи отримували агоніст ЛГР = 43; гозерелін. <= /span>Пацієнти з прогресуючl= 0;м/метастати&#= 1095;ним симптоматиm= 5;ним вісцелярниl= 4; захворюванl= 5;ям з ризиком не= 073;езпечних для життя ускладнень = 74; короткострl= 6;ковій перспективo= 0; (у тому числі хворі з маси= 074;ним неконтрольl= 6;ваним випотом [пле= 074;ри, перикарда, о= 095;еревини], легеневим лімфангітоl= 4; і ураженням печінки більш ніж на 50 %) не могли бути залуче = 85;і у дослідженнn= 3;.

Пацієнт = 80; продовжуваl= 3;и отримувати призначене лікування д = 86; об’єктивноk= 5;о прогресуваl= 5;ня захворюванl= 5;я, погіршення симптомів, неприйнятнl= 6;ї токсичностo= 0;, смерті або відкликаннn= 3; згоди на участь у дос= 083;ідженні. Перехресна зміна лікування у групах= не дозволяласn= 3;.<= o:p>

Пацієнт = 80; були ретельно розподіленo= 0; за початков = 80;ми демографічl= 5;ими і прогностичl= 5;ими характерисm= 0;иками у групи палбоцикліk= 3;у та фулвестранm= 0;у і групу плацебо та фулвестранm= 0;у. <= /span>Медіана віку включених в дослідженнn= 3; пацієнтів становила 57 років (діапазон ві= 076; 29 до 88). Більшіс= 090;ь учасників дослідженнn= 3; належали до європеоїднl= 6;ї раси, мали зареєстровk= 2;ну чутливість до попередньоo= 1; гормональнl= 6;ї терапії та були в періоді пос = 90;менопаузи.<= span class=3DFontStyle51> Приблизно 20 % пацієнтів були в періоді пре/= 087;ерименопау&= #1079;и. Всі пацієнти попередньо отримували системну терапію, і більшість пацієнтів кожної груп = 80; лікування попередньо отримували хіміотерапo= 0;ю з приводу первинного діагнозу. <= /span>Більш ні= 078; половина пацієнтів (6= 2 %) мали функціоналn= 0;ний статус за ECOG PS 0<= span class=3DFontStyle51>, = у 60 % пацієнтів були метастази у внутрішні о = 88;гани і 60 % пацієнтів отримали більш ніж 1 попередню гормональнm= 1; терапію з приводу первинного діагнозу.=

Первинl= 5;ою кінцевою точкою дослідженнn= 3; була вижива = 85;ість без прогресуваl= 5;ня захворюванl= 5;я, визначеногl= 6; за критеріями RECI= ST 1.1, за оцінкою k= 6;ослідника. Додаткові аналізи ВБП було визначено н = 72; підставі оцінки незалежної центральноo= 1; радіологічl= 5;ої експертизи. = Вторинні кінцеві точки включали об’єктивну відповідь, ч= 072;стоту клінічної відповіді, загальну виживаністn= 0; (ЗВ), безпеку і час до погіршення симптомів з = 72; кінцевою точкою інтенсивноl= 9;ті болю.=

Дослідж = 77;ння досягло своєї основної кінцевої точки – тривалої ВБ = 55; за оцінками дослідника при проміжному аналізі 82 % запланованl= 0;х даних ВБП; результати = 73;ули вищими заздалегідn= 0; визначеної межі ефективносm= 0;і Хейбіттла – = 055;ето (α =3D 0,00135), демонструюm= 5;и статистичнl= 6; значуще под = 86;вження виживаностo= 0; без прогресуваl= 5;ня захворюванl= 5;я і клінічно значущий ефект лікув = 72;ння.<= o:p>

Більш детальну ін = 92;ормацію щодо ефективносm= 0;і наведено у таблиці 3.=

Після  подальшогl= 6; спостережеl= 5;ня (середній ча= 089; – 45 місяців) був проведений остаточний аналіз ЗВ на основі 310 вип&#= 1072;дків (60 % рандомізовk= 2;них пацієнтів). Р&#= 1110;зниця в медіанній ЗВ становил = 72; 6,9 місяця між групою палбоцикліk= 3;у в комбінаці = 11; з фулвестранm= 0;ом та групою пл= 072;цебо в комбінаці = 11; з фулвестранm= 0;ом; цей результат н = 77; був статистичнl= 6; значущим ві = 76;повідно до попередн = 00;о визначеногl= 6; (однобічног = 86;) рівня значущості 0,02= 35. У групі плацебо в комбінації = 79; фулвестранm= 0;ом 15,5 % рандомізовk= 2;них пацієнтів отримували палбоцикліk= 3; та інші інгібітори циклінзалеk= 8;ної кінази як подальше лікування після прогресуваl= 5;ня захворюванl= 5;я.

Резульm= 0;ати щодо ВБП, оцінюваної дослідникоl= 4;, та остаточн = 10; дані щодо ЗВ, отримані в д= 086;слідженні PALOMA-3, представл&#= 1077;но в таблиці 3.

 

Табл&= #1080;ця 3. Результати &= #1097;одо ефективносm= 0;і, дослідженнn= 3; PALOMA-3 (за оцінкою дослідника, пацієнти Intent-to-Treat)<= u>

 

Показник=

Оновлен&#= 1080;й аналіз (дата закінчення збору даних &= #8211; 23 жовтня 2015 року)

 

Ібр= 072;нс + фулвестран= 090;

(N=3D347)

Пла= 094;ебо + фулвестран= 090;

(N=3D174)

Вижи= ;ваність без прогресува= 085;ня (ВБП)

= Кількість випадків (%)

200 (57,6)

133 (76,4)

Мед= 110;ана [місяців (95 % ДІ)]

= 11,2 (9,5; 12,9)

= 4,6 (3,5; 5,6)

Від= 085;ошення ризиків (95 % Дg= 0;) і р-значення<= o:p>

= 0,497 (0,398; 0,620), p<0,000001

Вторинн&#= 1110; кінцеві точки ефективнос= 090;і

Об’єкти&#= 1074;на відповідь= [% (95 % ДI)]

= 26,2 (21,7; 31,2)

= 13,8 (9,0; 19,8)

Об’єкти&#= 1074;на відповідь= (прояви захворюван= 085;я, які піддаються вимірюванн= 102;= ) [% (95 % ДI)]

= 33,7 (28,1; 39,7)

= 17,4 (11,5; 24,8)

= Частота клінічної відповіді [% (95&nb= sp;% ДІ)]

= 68,0 (62,8; 72,9)

= 39,7 (32,3; 47,3)

Загал= ьна виживаніст= 100; (ЗВ), остаточні дані

(дата зрізу даних — 13 квітня 2018 р.)=

= Кількість випадків (%)

= 201 (57,9)

= 109 (62,6)

= Медіана [місяців (95 % ДІ)]

= 34,9 (28,8; 40,0)

= 28,0 (23,6; 34,6)

= Співвідношk= 7;ння ризиків (95 % Дg= 0;) і p-значення= †

0,814 (0,644; 1,029)

= p =3D 0,0429†*

=  

= &#= 1063;КВ &#= 8211; частота клінічної відповіді; ДI&n= bsp;&#= 8211; <= /span>довірчий інтервал; = N &#= 8211; <= /span>кількість пацієнтів; ОВ – &= #1086;б’єктивна відповідь.=

&#= 1042;торинні кінцеві точки ефективносm= 0;і на підставі підтверджеl= 5;их і непідтвер = 76;жених відповідей згідно з RECIST 1.1.

* Не має статистичнl= 6;ї значущості.

† = 54;днобічне p-= 079;начення, отримане на основі логарифмічl= 5;ого рангового критерію, зі стратифікаm= 4;ією за наявніст = 02; вісцеральнl= 0;х метастазів = 90;а чутливості до попередньоo= 1; ендокринно&#= 1111; терапії на момент ранд = 86;мізації.=

=  

= Зниження ризику прогресуваl= 5;ня захворюванl= 5;я або смерті н= 072; користь групи застосуванl= 5;я палбоцикліk= 3;у та фулвестранm= 0;у спостерігаl= 3;ося в усіх окремих підгрупах пацієнтів, визначених за показникамl= 0; стратифікаm= 4;ії і початковимl= 0; характерисm= 0;иками. <= /span>Ефект був показовим у жінок у = 87;ре/перимено&= #1087;аузі (СР 0,46 [95 % ДI: 0,28; 0,75]) і жінок у постменопаm= 1;зі (СР 0,52 [95 % ДI: 0,40; 0,66]), а також у пацієнтів з метастазамl= 0; у внутрішні органи= (СР 0,50 [95 % ДI: 0,38; 0,65]) і пацієнтів без метаста = 79; у внутрішні органи= (СР 0,48 [95 % ДI: 0,33; 0,71]). = 50;ористь також спостерігаl= 3;ась незалежно в = 10;д ліній попередньоo= 1; терапії за наявності метастазів при 0 (СР 0,59 [95 % ДI: 0,37; 0,93]), 1 (СР 0,46 [95 % Д= ;I: 0,32; 0,64]), 2 (СР 0,48 [95 % ДI: 0,30; 0,76]) або ≥3 ліній (СР 0,59 [95 % ДI: 0,28; 1,22]). Додаткові показники ефективносm= 0;і (ОВ і ЧПВ), які оцінювали в підгрупах пацієнтів з вісцелярниl= 4; захворюванl= 5;ям або без нього, показ= 072;но в таблиці 4= .

 

Таблиця 4. Результати = 76;ослідження PALOMA-3 щодо ефект&#= 1080;вності при вісцеральнl= 6;му та невісцералn= 0;ному захворюванl= 5;і (пацієнт = 80; Intent-to-Treat)<= u>

 

Вісц= ;еральне захворюван= 085;я

Неві= ;сцеральне захворюван= 085;я

 

Показник

Ібра= ;нс + фулвестран= 090; (N=3D206)

Плац= ;ебо + фулвестран= 090; (N=3D105)

Ібра= ;нс + фулвестран= 090;

(N=3D141)=

Плац= ;ебо + фулвестран= 090; (N=3D69)

ОВ [% (95&nb= sp;% ДI)]

= 35,0 (28,5; 41,9)

= 13,3 (7,5; 21,4)

= 13,5 (8,3; 20,2)

= 14,5 (7,2; 25,0)

= ЧПВ, медіана [місяців (діапазон)]

= 3,8 (3,5; 16,7)

= 5,4 (3,5; 16,7)

= 3,7 (1,9; 13,7)

= 3,6 (3,4; 3,7)

= N – кількіс = 90;ь пацієнтів; ДI – довірчи = 81; інтервал; OВ – об’єкти = 74;на відповідь на підставі пі = 76;тверджених і непідтвердk= 8;ених відповідей відповідно до RECIST 1.1; ЧПВ – час до першої відповіді пухлини.

Було зібрано інформацію про симптом = 80;, про які пові= 076;омляли пацієнти, і проведено загальну оцінку якості житт = 03; з використанl= 5;ям анкети, розр= 086;бленої Європейськl= 6;ю організаціn= 8;ю досліджень = 10; лікування раку EORTC QLQ-C30, і модуля для раку молочних залоз EORTC QLQ-BR23. Загалом 335 пацієнтів і = 79; групи застосуванl= 5;я палбоцикліk= 3;у та фулвестр = 72;нту і 166 пацієнтів= із групи монотерапіo= 1; фулвестранm= 0;ом відповіли н = 72; анкету на початку д= 086;слідження і принаймні під час 1-го візиту післ = 03; його початку.=

Час до погіршення був заздалегідn= 0; встановленl= 0;й як час між початковим рівнем болю = 110; першим виникненняl= 4; збільшення ≥ 10 балів у порівнянні = 79; початковим станом за шкалою больового с = 80;мптому. = Включення палбоцикліk= 3;у до схеми лікування фулвестранm= 0;ом значно затримувалl= 6; час до погіршення симптомів болю в порів= 085;янні з застосуванl= 5;ям плацебо та фулвестранm= 0;у (в середньом= 091; 8,0 місяця порівняно з 2,8 місяця= , СР 0,64 [95 % ДІ: 0,49; 0,85]; p<0,001).

Європеl= 1;ське агентство з оцінки лікарських засобів відхилило вимогу надавати ре = 79;ультати досліджень = 87;репарату Ібранс в усі= 093; субпопуляцo= 0;ях педіатричнl= 0;х пацієнтів при лікуванні раку молочної за = 83;ози (див. інформацію про застосуванl= 5;я дітям у розділі «Сп = 86;сіб застосуванl= 5;я та дози»).

 = ;

Ф= 072;рмакокінет&= #1080;ка

Фарма&= #1082;окінетику палбоцикліk= 3;у оцінювали у пацієнтів і = 79; солідними пухлинами, в тому числі з поширеним раком молочної залози, та у здорових добровольцo= 0;в.

Абсорбm= 4;ія

Серед&= #1085;є значення Cmax палбоцикліk= 3;у зазвичай досягаєтьсn= 3; через 6–12 годин після пероральноk= 5;о застосуванl= 5;я. <= /span>Середня абсолютна біодоступнo= 0;сть палбоцикліk= 3;у після пероральноk= 5;о застосуванl= 5;я дози 125 мг становить 46 %.  При застосуванl= 5;і доз у діапазоні від 25 мг до 225 мг площа під кривою (AUC) та Cmax зростали в цілому пропорційнl= 6; дозі. Рівноважни&= #1081; стан досягався протягом 8 діб після застосуванl= 5;я препарату один раз на д&#= 1086;бу. <= /span>При повторюванl= 6;му застосуванl= 5;і один раз на добу палбоцикліk= 3; накопичуваk= 4;ся із середнім коефіцієнтl= 6;м кумуляції 2,4 (діапазон 1,5–4,2).

= &#= 1042;плив їжі

Абсор&= #1073;ція та експозиція палбоцикліk= 3;у при застосу = 74;анні натще були дуже низькими пр = 80;близно у 13 % пацієнтів.  Прийом їжі підвищував експозицію палбоцикліk= 3;у у цій невеликій підгрупі пацієнтів, але не призводив д = 86; клінічно значущих зм = 10;н експозиції палбоцикліk= 3;у у решти пацієнтів. <= /p>

Порів&= #1085;яно із застосуванl= 5;ям палбоцикліk= 3;у зранку натщ = 77;, середні значення AUCinf та Cmax палбоцикліk= 3;у збільшилисn= 0; на 21 % та 38 % при застосуванl= 5;і з їжею з високим вмістом жир = 91;, на 12 % та 27 % при застосуванl= 5;і з їжею з низьким вмі = 89;том жиру та на 13 % та 24 %, якщо їжу з помірним вмістом жир = 91; приймали за 1 годину до та через 2 години післ = 03; застосуванl= 5;я дози палбоцикліk= 3;у. Крім того, прийом їжі значно знизив міжсуб’єктl= 5;у та внутрішн = 00;осуб’єктну варіабельнo= 0;сть експозиції палбоцикліk= 3;у. <= /span>На підставі ци = 93; результатіk= 4; палбоцикліk= 3; слід застос = 86;вувати під час їди (&= #1076;ив. розділ «Спо = 89;іб застосуванl= 5;я та дози»).

Розподo= 0;л

ЗвR= 17;&#= 1103;зування палбоцикліk= 3;у з білками плазми кров = 10; людини in vitro становит = 00; ~85 % незалежно від концентрацo= 0;ї препарату. i= 7;ереднє значення індексу фракції незміненогl= 6; палбоцикліk= 3;у (fu) у плазмі крові людин = 80; in vivo підвищувалk= 2;сь інкрементаl= 3;ьно при погірше = 85;ні функції печінки. Чіткої залежності = 84;іж середнім значенням індексу фракції нез = 84;іненого палбоцикліk= 3;у (fu) у плазмі крові людин = 80; in vivo та погіршенняl= 4; функції нирок не встановленl= 6;.  In vitro поглинання палбоцикліk= 3;у в гепатоцитаm= 3; людини відбуваєтьl= 9;я головним чином за доп= 086;могою пасивної дифузії. Палбоцикліk= 3; не є субстратом OATP1B1 і OATP1B3.

= &#= 1041;іотрансфор= мація

Дослі&= #1076;ження in vivo та in vitro продемон= стрували, що у людини палбоцикліk= 3; метаболізуn= 8;ться у печінці. <= /span>Після пероральноk= 5;о одноразовоk= 5;о застосуванl= 5;я [14C] палбоцикліk= 3;у у дозі 125 мг у людини основними метаболічнl= 0;ми шляхами палбоцикліk= 3;у були окислення т = 72; сульфуваннn= 3;, а допоміжни = 84;и шляхами – ацилювання = 90;а глюкуронувk= 2;ння. <= /span>Палбоци = 82;ліб у плазмі був основною циркулюючоn= 2; речовиною, щ= 086; вивільнилаl= 9;ь з лікарськогl= 6; засобу.<= /p>

Більш&= #1072; частина препарату була виведена у в= 080;гляді метаболітіk= 4;. <= /span>У калі основним метаболітоl= 4; лікарськогl= 6; засобу був кон’юга = 90; сульфаміноk= 4;ої кислоти та палбоцикліk= 3;у, на нього припадало 25,8 %= застосован = 86;ї дози. Дослідженн&= #1103; in vitro і = 79; застосуванl= 5;ям гепатоцитіk= 4; людини, печі= 085;кових цитозольниm= 3; та S9 фракцій і рекомбінанm= 0;них ферментів сульфотранl= 9;ферази (SULT) проде&= #1084;онстрували= ;, що в основному CYP3A та SULT2A1 беруть участь у метаболізмo= 0; палбоцикліk= 3;у.

= &#= 1042;иведення

Серед&= #1085;є геометричнk= 7; уявного загального = 82;ліренсу (CL/F) палбоцикліk= 3;у становило 63 л/год, серед&= #1085;є геометричнk= 7; періоду напіввиведk= 7;ння з плазми крові становило 28,8 години у пацієнтів і = 79; поширеним раком молочної залози. У 6 здорових добровольцo= 0;в чоловічої статі, які отримали одноразову пероральну дозу [14C] палбоцикліk= 3;у,  у середньому 92 % застосова&#= 1085;ої радіоактивl= 5;ої дози було виведено протягом 15 діб переважно з калом (74 % дози= ), 17 % дози – з сечею. Вивед= ення незміненогl= 6; палбоцикліk= 3;у з калом і сеч&#= 1077;ю становило 2 % і 7 % від введеної дози відповідно.<= o:p>

= In vitro па = 83;боцикліб не є інгібітороl= 4; CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 та 2D6, не є індуктором CYP1= A2, 2B6, 2C8 та 3A4 у клінічно значущих ко = 85;центраціях.<= /span>

= Оцінюва = 85;ня, що проводилосn= 3; in vitro, продемонстl= 8;увало, що палбоцикліk= 3; має низький потенціал інгібуваннn= 3; активності = 90;ранспортер&#= 1072; органічних аніонів (OAT)1, OAT3, транспортеl= 8;а органічних катіонів (OCT)2, транспортнl= 6;го поліпептидm= 1; органічних аніонів (OATP)1B1, OATP1B3 та транспо = 88;тних білків жовчних солей (BSEP) у клінічно значущих концентрацo= 0;ях.

= &#= 1054;собливі популяції<= /span>

Вік, стать та мас= 072; тіла<= /p>

За результатаl= 4;и популяційнl= 6;го аналізу фар = 84;акокінетик&#= 1080; у 183 пацієнтів із раком (50 чол= ;овіків та 133 жінки віком від 22 до= 89 років та з масою тіла в діапазоні від 38 до 123 кг) стать не впливала на експозицію палбоцикліk= 3;у, вік і маса тіла не мали клінічно важливого впливу на експозицію палбоцикліk= 3;у.

= &#= 1044;іти

Фармакl= 6;кінетика палбоцикліk= 3;у у пацієнтів = 074;іком < 18 років не оцінюваласn= 0;.

Порm= 1;шення функції печінки<= /p>

Дані, отримані у дослідженнo= 0; фармакокінk= 7;тики за участю суб’єктів з різними рівнями функції печ = 10;нки, свідчать пр = 86; зниження експозиції незміненогl= 6; палбоцикліk= 3;у (незмінений AUCinf) на 17 % у суб’єктів з легким порушенням функції печінки (кла= 089; А за Чайлдом – П’ю) та підвищення на 34  % і 77 % у суб’єктів з = 087;омірним (клас В за Чайлдом – П’= 102;) і тяжким (клас С за Чайлдом – П’= 102;) порушенням функції печінки відповідно, = 091; порівнянні = 79; суб’єктами = 79; нормальною функцією печінки. Максимальнk= 7; значення експозиції незміненогl= 6; палбоцикліk= 3;у (незмінений Cmax) підвищувалl= 6;сь на 7 %, 38 % та 72 % при легкому, пом= 110;рному та тяжкому порушенні функції печінки від = 87;овідно, у порівнянн = 10; з суб’єктам = 80; з нормально = 02; функцією печінки. Додатково, з= 072; результатаl= 4;и популяційнl= 6;го аналізу фармакокінk= 7;тики за участю 183 пацієнтів з поширеним раком, з яких у 40 пацієнтів був легкий ступінь пор = 91;шення функції печінки за класифікацo= 0;єю Національнl= 6;го інституту раку (NCI) (загал = 00;ний білірубін ≤= ; верхньої межі норми т= 072; аспартатамo= 0;нотрансфер= 072;за (АСТ) > верхньої межі норми або загальний білірубін >1,0 до 1,5 верхньої межі норми т= 072; будь-який АС= 058;), легкий ступінь порушення функції печ = 10;нки не впливав н= 072; &= #1092;армакок = 10;нетику палбоцикліk= 3;у.

= &#= 1055;орушення функції нирок

Дані, отримані у дослідженнo= 0; фармакокінk= 7;тики за участю суб’єктів з різними рівнями функції нир = 86;к, свідчать пр = 86; підвищення загальної експозиції палбоцикліk= 3;у (AUCi= nf) на 39 %, 42 % та 31 % при легкому (60 мл/хв ≤ кл = 10;ренс креатиніну < 90 мл/хв), пом = 10;рному (30 мл/хв ≤ кліренс креатиніну <60 мл/хв) та тяжкому (кліренс креатиніну < 30 мл/хв) порушенні функції нирок відповідно, = 091; порівнянні = 79; суб’єктами = 79; нормальною = 92;ункцією нирок (кліренс креатиніну ˃ 90 мл/хв). Максимальнk= 7; значення експозиції палбоцикліk= 3;у (Cmax= ) підвищувалl= 6;сь на 17 %, 12 % та 15 % прl= 0; легкому, помірному т = 72; тяжкому порушенні функції нирок відповідно, = 091; порівнянні = 79; суб’єктами = 79; нормальною функцією нирок. Додат= 082;ово, за результатаl= 4;и популяційнl= 6;го аналізу фар = 84;акокінетик&#= 1080; за участю 183 пацієнтів з поширеним раком, з яких у 73 пацієнтів був легкий ступінь порушення функції нир = 86;к та у 29 пацієнтів був помірни = 81; ступінь пор = 91;шення функції нирок, легки= 081; та помірний = 089;тупінь порушення функції нирок не впливав на ф= 072;рмакокінет&= #1080;ку палбоцикліk= 3;у. <= /span>Фармако = 82;інетика палбоцикліk= 3;у не досліджу = 74;алася у пацієнтів, які потребують гемодіалізm= 1;.

= &#= 1045;тнічна приналежніl= 9;ть

У дослідженнo= 0; фармакокінk= 7;тики за участю здорових добровольцo= 0;в значення AUCinf і Cmax палбоцикліk= 3;у після застосуванl= 5;я однієї дози перорально = 73;ули на 30 % і 35 % вищи = 84;и у добровольцo= 0;в з Японії в порівнянні = 79; такими у добровольцo= 0;в неазійськоk= 5;о походження. Проте дані спостережеl= 5;ня не відтворюваl= 3;ись закономірнl= 6; у наступних дослідженнn= 3;х за участю пацієнтів з Японії та Азії з раком молочної залози при застосуванl= 5;і кількох доз. &#= 1168;рунтуючись на аналізі кумулятивнl= 6;ї фармакокінk= 7;тики, даних з безпеки та ефективносm= 0;і серед монголоїднl= 6;ї та немонгол = 86;їдних популяцій, к= 086;ригування дози для пацієнтів = монk= 5;олоїдної раси не вваk= 8;ається потрібним.=

 

К= 083;інічні характерисm= 0;ики

По= ;казання

Ібl= 8;анс показаний для лікування гормон-реце = 87;тор-позитив&= #1085;ого (HR-позитивног&= #1086;), негативногl= 6; за рецептором епідермальl= 5;ого фактора рос = 90;у людини 2 (HER2) місцево поширеного або метаста = 90;ичного раку молочної залози:

•        &= nbsp; в комбінації = 79; інгібітороl= 4; ароматази;=

•        &= nbsp; в комбінації = 79; фулвестранm= 0;ом у жінок, які п&= #1086;передньо отримували ендокринну терапію (див. розділ «Фармакодиl= 5;аміка»).

У жінок в пременопауk= 9;і і перименопаm= 1;зі ендокринну терапію слі = 76; проводити у комбінації = 79; агоністом лютеїнізуюm= 5;ого гормон-рилі = 79;ингового гормону (ЛГРГ).

 

Прот = 80;показання

Гіперчу = 90;ливість до активної речовини аб = 86; до будь-якої з допоміжни = 93; речовин препарату. Застосуванl= 5;я препаратів, що містять <= /span>звіробій (див. розділ «Взаємодія = 79; іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»).

 

Особлиk= 4;і заходи безп = 77;ки

Будь-як = 80;й невикористk= 2;ний препарат аб = 86; упаковку слід утилізуватl= 0; відповідно до місцевих вимог.

 

Взає = 84;одія з іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій<= /span>

Палбо&= #1094;икліб метаболізуn= 8;ться головним чи = 85;ом за допомого = 02; CYP3A та ферментm= 1; сульфотранl= 9;ферази SULT2A1. In vivo п&= #1072;лбоцикліб є слабким інгібітороl= 4; CYP3A, активністn= 0; якого змінюється = 91; часі.<= /p>

= Вплив інших препаратів на фармакокінk= 7;тику палбоцикліk= 3;у

= Вплив інгібіторіk= 4; C= YP3A

Одноч&= #1072;сне багаторазоk= 4;е застосуванl= 5;я дози ітраконазоl= 3;у 200 мг щодня та одноразове = 79;астосуванн&#= 1103; 125 мг палбоцикліk= 3;у підвищує за = 75;альну експозицію (AUC= inf) та максимальнm= 1; концентрацo= 0;ю (Cmax) палбоцикліk= 3;у приблизно н = 72; 87 % та 34 % відповідно, порівняно з одноразовиl= 4; застосуванl= 5;ям палбоцикліk= 3;у у дозі 125 мг окремо.<= /p>

Слід уникати одночасногl= 6; застосуванl= 5;я з потужними інгібітораl= 4;и CYP3A, в тому числ= 110; з кларитроміm= 4;ином, індинавіроl= 4;, ітраконазоl= 3;ом, кетоконазоl= 3;ом, лопінавіроl= 4;/ритонавіро&#= 1084;, нефазодоноl= 4;, нелфінавірl= 6;м, позаконазоl= 3;ом, саквінавірl= 6;м, телапревірl= 6;м, телітроміцl= 0;ном, вориконазоl= 3;ом та грейпфру = 90;ами або грейпфрутоk= 4;им соком (див. розділи «Сп = 86;сіб застосуванl= 5;я та дози» і «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

При застосуванl= 5;і зі слабкими або помірни = 84;и інгібітораl= 4;и CYP3A корекція дози не потрібна.=

= &#= 1042;плив індукторів CYP3= A

Одноч&= #1072;сне застосуванl= 5;я багаторазоk= 4;их доз 600 мг рифампіну т = 72; разової доз = 80; палбоцикліk= 3;у 125 мг знижувало показники AUCinf= та Cmax палбоцикліk= 3;у на 85 % та 70 % відповідно, порівняно з монотерапіn= 8;ю палбоцикліk= 3;ом в дозі 125 мг.

Слід уникати одночасногl= 6; застосуванl= 5;я з потужними індукторамl= 0; CYP3A, в тому числ= 110; з карбамазепo= 0;ном, ензалутаміk= 6;ом, фенітоїном, рифампіном та  <= /span>звіробо = 08;м продірявлеl= 5;им (див. розділи «Протипокаk= 9;ання» та «Особлив = 86;сті застосуванl= 5;я»).

Суміс&= #1085;е багаторазоk= 4;е застосуванl= 5;я помірного індуктора CYP3A модафінілу = 74; дозі 400 мг та р= азової дози препарату Ібранс 125 мг знижувало AUCinf= та Cmax палбоцикліk= 3;у приблизно н = 72; 32 % та 11 % відповідно, порівняно з одноразовиl= 4; застосуванl= 5;ям дози препарату Ібранс 125 мг окремо. = 55;ри одночасномm= 1; застосуванl= 5;і з помірними індукторамl= 0; CYP3A коригуваннn= 3; дози не потр= 110;бне (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

= Вплив лікарських засобів, які знижують ки = 89;лотність

За умови суміс = 85;ого застосуванl= 5;я після прийому їжі (вживання помірно жирної їжі) о&#= 1076;норазової дози препарату Ібранс 125 мг та багаторазоk= 4;их доз інгібітору протонної помпи (ІПП) рабепразолm= 1; знижувало Cmax палбоцикліk= 3;у на 41 % і мало обмежений вплив на AUCinf (зниження на 13 %) порівняно з одноразовиl= 4; застосуванl= 5;ям дози препарату Ібранс.<= /p>

Сумісне застосуванl= 5;я натще однор = 72;зової дози препар = 72;ту Ібранс та багаторазоk= 4;их доз інгібітору протонної помпи рабепразолm= 1; натще знижувало AUCinf= та Cmax на 62 % та 80 % відповідно, порівняно з одноразовиl= 4; застосуванl= 5;ям препарату Ібранс окре = 84;о. Тому Ібранс слід прийма = 90;и з харчовими продуктами, краще під ча= 089; їди (див. розділи «Сп = 86;сіб застосуванl= 5;я та дози» та «Фармакокіl= 5;етика»).

З огляду на зменшений вплив на pH шлунка анта = 75;оністів рецепторів H2 та місцевих антацидів, порівняно з інгібітораl= 4;и протонної п = 86;мпи, очікується, що вплив цих лікарських = 79;асобів на експозицію палбоцикліk= 3;у за умови застосуванl= 5;я після їди буде відсутнім.

Вплив палбоцикліk= 3;у на фармакокінk= 7;тику інших препаратів

Палбоцl= 0;кліб є слабким часозалежнl= 0;м інгібітороl= 4; CYP3A за умови пр = 80;йому щоденної дози 125 мг у рівноважноl= 4;у стані. Одночасне багаторазоk= 4;е застосуванl= 5;я палбоцикліk= 3;у та мідазоламу підвищувалl= 6; значення AUCinf та Cmax мідазо&#= 1083;аму на 61 % та 37 % відповідно, порівняно і = 79; застосуванl= 5;ям мідазоламу окремо. 

Може бути потрібне зниження дози чутлив = 80;х субстратів CYP3A із вузьким терапевтичl= 5;им індексом (наприклад алфентанілm= 1;, циклоспориl= 5;у, дигідроергl= 6;таміну, ерготаміну, еверолімусm= 1;, фентанілу, пімозиду, хі= 085;ідину, сиролімусу та такролімусm= 1;), оскільки препарат Ібранс може підвищуватl= 0; їхню експозицію.

= Можливі лікарські взаємодії між палбоци = 82;лібом і летрозоло = 84;

Дані, отримані у клінічному дослідженнo= 0; за участю пацієнтів і = 79; раком молочної залози, продемонстl= 8;ували відсутністn= 0; взаємодії між палбоцикліk= 3;ом та летрозолом при їхньому сумісному застосуванl= 5;і.

= &#= 1042;плив тамоксифенm= 1; на експозицію палбоцикліk= 3;у

Дані дослідженнn= 3; за участю здорових до = 73;ровольців-ч&= #1086;ловіків показали, що експозиція палбоцикліk= 3;у при одночасномm= 1; застосуванl= 5;і однієї дози палбоцикліk= 3;у з багаторазоk= 4;ими дозами тамоксифенm= 1; була зіставною з отриманою при монотерапіo= 1; палбоцикліk= 3;ом.

= Лікарські взаємодії між палбоцикліk= 3;ом і фулвестра = 85;том

Дані, отримані в клінічному дослідженнo= 0; за участю пацієнтів з раком молочної залози, продемонстl= 8;ували, що клінічно значуща вза = 08;модія між палбоцикліk= 3;ом та фулвестр = 72;нтом при одночасномm= 1; застосуванl= 5;і цих лікарсь = 82;их засобів відсутня.<= o:p>

Можливі лікарські взаємодії між палбоцикліk= 3;ом і пероральниl= 4;и контрацептl= 0;вами

= 44;ослідження лікарських взаємодій палбоцикліk= 3;у з пероральниl= 4;и контрацептl= 0;вами не проводилисn= 3; (див. розділ «Застосуваl= 5;ня у період вагітності = 72;бо годування груддю»).

= 44;ослідження застосуванl= 5;я з транспорт = 77;рами in vitro

= На основ= 110; даних, отриманих у = in vitro дос&= #1083;ідженнях, очікується, що палбоцикліk= 3; пригнічує активні = 89;ть транспортеl= 8;ів P-глікопроте= 111;ну (P-gp) у кишечнику т = 72; білка резистентнl= 6;сті раку молочної залози= (BCRP). Тому застосуванl= 5;я палбоцикліk= 3;у з лікарськи = 84;и засобами, як= 110; є субстратамl= 0; P-gp (наприклад k= 9; дигоксином, дабігатранl= 6;м, колхіцином) або BCRP (наприклад з &#= 1087;равастатин= ом, розувастатl= 0;ном, сульфасалаk= 9;ином), може збільшуватl= 0; їхній терапевтичl= 5;ий ефект і побічні реакції.=

На підставі даних in vitro, палбоцикліk= 3; може пригнічуваm= 0;и поглинання транспортеl= 8;ів органічних катіонів OCT1, а потім – збіл= 100;шувати експозицію лікарських засобів – су= 073;стратів цих транспортеl= 8;ів (наприклад метформіну).

 

О= ;собливості застосуванl= 5;я

Жі = 85;ки в пре/перимен = 86;паузному періоді

Оваріал = 00;на абляція або супресія агоністом ЛГРГ є обов’= 103;зковою умовою для жінок в пре/п&#= 1077;рименопауз= ному періоді, яки= 084; призначено лікування препаратом Ібранс в комбінації = 79; інгібітороl= 4; ароматази, щ= 086; обумовлено механізмом дії інгібіторіk= 4; ароматази. = Дослідж = 77;ння проводилисn= 0; лише для комбінованl= 6;ї терапії палбоцикліk= 3;ом та фулвестранm= 0;ом жінок в пре/перимен = 86;паузному періоді у поєднанні з агоністом &#= 1051;ГРГ.<= /p>

Критичl= 5;е вісцеральнk= 7; захворюванl= 5;я

Безпека = 110; ефективнісm= 0;ь застосуванl= 5;я палбоцикліk= 3;у пацієнтам з критичним вісцелярниl= 4; захворюванl= 5;ям не досліджуваl= 3;ись (див. розділ «Фармакодиl= 5;аміка»).

Гематоl= 3;огічні порушення<= /span>

У разі розвитку нейтропеніo= 1; ступеня 3 або 4 рекомендуєm= 0;ься тимчасове припинення застосуванl= 5;я препарату, зниження дози або відтермінуk= 4;ання початку циклу лікування. <= /span>Слід здійснюватl= 0; відповідниl= 1; контроль (див. розділи «Спосіб застосуванl= 5;я та дози» і &l= aquo;Побічні реакції»).

Інтерсm= 0;иціальна хвороба легень (ІХЛ)&nbs= p;/ пневмоніт<= /span>

Тяжкі, небезпечні для життя аб= 086; летальні ви = 87;адки ІХЛ та/або пневмоніту можуть виникати у пацієнтів, які отримую = 90;ь препарат Іб = 88;анс у комбінаці = 11; з ендокринноn= 2; терапією.=

У клінічних дослідженнn= 3;х (PALOMA-1, PALOMA-2, PALOMA-3) у 1,4 % пац = 10;єнтів, які отримували Ібранс, були зареєстровk= 2;ні ІХЛ/пневмон = 10;т будь-якого ступеня тяжкості, у 0,1 % – 3 ступен&#= 1103;, а явищ 4 ступеня чи летальних випадків не спостерігаl= 3;ося. Крім того, випадки ІХЛ/пневмон = 10;ту, у тому числі летальні, були зареєстровk= 2;ні в післяреєстl= 8;аційний період (див. розділ «Поб= ;ічні реакції»).

Необхіk= 6;но спостерігаm= 0;и за станом пацієнтів для своєчасногl= 6; виявлення симптомів з боку легень, які вказуют = 00; на ІХЛ/пневмон = 10;т (таких як гіпоксія, кашель, задишка). Якщо у паціє= 085;та з’явилися нові або посилилися вже існуючі респіраторl= 5;і симптоми й підозрюєтьl= 9;я розвиток ІХЛ/пневмон = 10;ту, слід негайн = 86; призупинитl= 0; застосуванl= 5;я препарату І = 73;ранс та направит = 80; пацієнта на обстеження. Пацієнтам і = 79; тяжкою ІХЛ або пневмон = 10;том застосуванl= 5;я препарату Ібранс необхідно повністю припинити (див. розділ «&= #1057;посіб застосуванl= 5;я та дози»).

Інфекці = 11;

Оскільк = 80; Ібранс чинить мієлосупреl= 9;ивну дію, можлива схильність пацієнтів д = 86; розвитку інфекцій.

Повідом = 83;ялося про вищі рівні інфекцій у п= 072;цієнтів, які отримували Ібранс в рандомізовk= 2;них клінічних дослідженнn= 3;х, у порівнянн = 10; з пацієнтам = 80; відповідноo= 1; групи порів = 85;яння. = Інфекції 3 і 4 ступеня виникали відповідно = 91; 5,6&nbs= p;% і 0,9 % паці= ;єнтів, які отримували Ібранс в будь-якій комбінації (див. розділ «Побічні реакції»).

= &#= 1053;еобхідно контролюваm= 0;и стан пацієн = 90;ів щодо виникнення симптомів інфекції та лікувати відповідно до рекомендацo= 0;й (див. розділ «&= #1057;посіб застосуванl= 5;я та дози»).

Лікар&= #1110; повинні інформуватl= 0; пацієнтів про необхід = 85;ість негайного повідомленl= 5;я про будь-які &#= 1074;ипадки лихоманки.

= &#= 1055;орушення функції печінки

= Оскільки дані відсутні, Ібранс слід застосовувk= 2;ти з обережністn= 2; пацієнтам з помірними і тяжкими порушеннямl= 0; функції печінки (див. розділи «Сп = 86;сіб застосуванl= 5;я та дози» і «Фармакокіl= 5;етика»).<= o:p>

= &#= 1055;орушення функції нирок

= Оскільки дані відсутні, Ібранс слід призначати = 79; обережністn= 2; пацієнтам з тяжкими пор = 91;шеннями функції нирок (див. розділи «Сп = 86;сіб застосуванl= 5;я та дози» і «Фармакокіl= 5;етика»).<= o:p>

= &#= 1054;дночасне застосуванl= 5;я з інгібітораl= 4;и або індукторамl= 0; CYP3A4

Потужні інгібітори CYP3= A4 можуть призвести д = 86; підвищення токсичностo= 0; препарату (див. розділ «Взаємодія = 79; іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»). Слід уникат = 80; одночасногl= 6; застосуванl= 5;я потужних інгібіторіk= 4; CYP3A з палбоцикліk= 3;ом. = Одночасне застосуванl= 5;я слід розглядати = 90;ільки після ретельної оцінки потенційноo= 1; користі і ризику= . Якщо неможливо уникнути одночасногl= 6; застосуванl= 5;я препарату Ібранс із потужним ін = 75;ібітором CYP3A, дозу препарату Ібранс слід знизити &#= 1076;о 75 мг один раз на добу. = 55;ісля припинення застосуванl= 5;я потужного інгібітору дозу препарату Ібранс слід = 079;більшити (по закінчен= 085;і 3–5 періодів напіврозпаk= 6;у інгібітору) до тієї дози, яку приймал = 80; до початку застосуванl= 5;я потужного інгібітору C= YP3A (див. розділ «Взаємодія = 79; іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»).

= 54;дночасне застосуванl= 5;я індукторів CYP3A може привести до = 086;слаблення дії палбоцикліk= 3;у, а згодом – до &= #1074;трати ефективносm= 0;і. = Тому слід уникат = 80; одночасногl= 6; застосуванl= 5;я палбоцикліk= 3;у з потужними індукторамl= 0; CYP3A4. Коригув = 72;ння дози не потрібне пр = 80; застосуванl= 5;і палбоцикліk= 3;у з помірними індукторамl= 0; CYP3A (див. розділ «Взаємодія = 79; іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»).

Жінки= репродукти = 74;ного віку або їхн= 110; партнери

Жінки ре= 087;родуктивно&= #1075;о віку або їхн= 110; партнери-чо = 83;овіки повинні використовm= 1;вати високоефекm= 0;ивні методи контрацепцo= 0;ї при застосуванl= 5;і препарату Ібранс (див. р&= #1086;зділ «Застосуваl= 5;ня у період вагітності = 72;бо годування груддю»).=

= &#= 1051;актоза

Цей лікарський = 79;асіб містить лактозу. <= /span>Його не слід призначати пацієнтам з рідкісними спадковими порушеннямl= 0; толерантноl= 9;ті до галактоз = 80;, загальною лактазною недостатніl= 9;тю або глюкозо-= 075;алактозною мальабсорбm= 4;ією.

Натрій=

Цей лікарський засіб містить мен = 96; ніж 1 ммоль (23 м = 75;) натрію на ка= 087;сулу, тобто практично н = 77; містить натрію.

 

Засто= сування у період ваг= 110;тності або годування груддю

= Жінки репродуктиk= 4;ного віку/контра = 94;епція = жінок і чоловіків

Жінки ре= 087;родуктивно&= #1075;о віку, які отримують цей лікарський = 79;асіб, або їхні партнери-чо = 83;овіки повинні вик = 86;ристовуват&#= 1080; надійні методи контрацепцo= 0;ї (наприклад, подвійний бар’єрний метод контрацепцo= 0;ї) під час терапії і вп= 088;одовж не менш 3 тижнів або 14 тижнів післ = 03; завершення терапії для жінок і чоловіків в = 10;дповідно (див. розділ <= span class=3DFontStyle51>&l= aquo;Взаємодія з іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»).

Вагітнo= 0;сть

Дані щод= 086; застосуванl= 5;я палбоцикліk= 3;у вагітним жінкам відсутні аб = 86; наявні у обмеженій кількості. = Дослідженн= ;я на тваринах продемонстl= 8;ували репродуктиk= 4;ну токсичністn= 0;. Ібранс не ре= 082;омендуєтьс&= #1103; застосовувk= 2;ти вагітним і ж= 110;нкам репродуктиk= 4;ного віку без використанl= 5;я протизапліk= 6;них засобів.<= o:p>

= &#= 1043;одування груддю

Не проводилисn= 3; дослідженнn= 3; впливу палб = 86;циклібу на вироблення молока у людей і тварин, його присутностo= 0; в грудному молоці або його впливу на немовлят, які знаходятьсn= 3; на грудному вигодовуваl= 5;ні. Невідомо, чи проникає палбоцикліk= 3; у грудне молоко. Годування груддю заборонено пацієнтам, які отримують лікування палбоцикліk= 3;ом.

= &#= 1060;ертильніст= ь

У доклінічниm= 3; дослідженнn= 3;х репродуктиk= 4;ності не виявлено впливу на естральний цикл (у самиц&#= 1100; щурів) або спарювання та фертильнісm= 0;ь у щурів (чоловічої або жіночої статі). = 55;роте клінічних даних щодо впливу палбоцикліk= 3;у на фертильнісm= 0;ь у людей немає. Ґрунтуючис&= #1100; на даних щод= 086; впливу на репродуктиk= 4;ну систему у самців (дегенераці = 03; сім’яних канальців, епідидималn= 0;на гіпосперміn= 3;, знижена кон = 94;ентрація та рухливість сперматозоo= 1;дів, знижена секреція простати), отриманих у доклінічниm= 3; дослідженнn= 3;х безпеки, фертильнісm= 0;ь у самців мож= 077; бути порушена пр = 80; застосуванl= 5;і палбоцикліk= 3;у. Тому чоловікам слід розглянути доцільністn= 0; консерваціo= 1; сперми до початку застосуванl= 5;я препарату Ібранс.

 

З&#= 1076;атність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспl= 6;ртом або іншими механізмамl= 0;

Препа= 088;ат Ібранс має незначний вплив на шви= 076;кість реакції при керуванні автотранспl= 6;ртом або роботі з іншими механізмамl= 0;. Проте через ризик виникнення втомлюваноl= 9;ті протягом лікування препаратом Ібранс слід рекомендувk= 2;ти пацієнтам бути обережними під час керування автотранспl= 6;ртом або роботи з іншими меха = 85;ізмами.

 

Спосіб застосуванl= 5;я та дози

= &#= 1051;ікування препаратом Ібранс має ініціюватиl= 9;ь та проводитисn= 3; під наглядо = 84; лікаря, який має досвід застосуванl= 5;я протипухлиl= 5;них лікарських засобів.=

Дозl= 0;

= 56;екомендова&#= 1085;а доза становить 125 мг палбоци&#= 1082;лібу перорально 1 раз на добу протягом 21 дн&= #1103; поспіль із подальшою 7-денною перервою (ре= 078;им 3/1), щоб утворити повний цикл = 079; 28 днів. Лікува= ння препаратом Ібранс слід продовжуваm= 0;и доти, доки зберігаєтьl= 9;я клінічна ефективнісm= 0;ь терапії, або до появи йог= 086; неприйнятнl= 6;ї токсичної д = 10;ї.

При одночасномm= 1; застосуванl= 5;і з палбоцикл = 10;бом інгібітор ароматази слід застосовувk= 2;ти за схемою, зазначеною = 74; інструкції для медичного застосуванl= 5;я цього лікар = 89;ького засобу. При лікуванні жінок в пре- або перименопаm= 1;зному періоді комбінованm= 1; терапію палбоцикліk= 3;ом та інгібіто = 88;ом ароматази с = 83;ід завжди поєднувати = 79; агоністом ЛГРГ (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

При одночасномm= 1; застосуванl= 5;і з палбоцикл = 10;бом рекомендовk= 2;на доза фулвестранm= 0;у становить 500 мг внутрішньоl= 4;’язово, яку застосо = 74;ують в 1-й, на 15-й і 29-й день лікування, а потім – 1 раз на місяць. Для отримання більш детальної і = 85;формації див. інструкцію для медичного з = 72;стосування фулвестранm= 0;у. Жінкам в пре/перимен = 86;паузному періоді перед початком та під час комбінованl= 6;ї терапії палбоцикліk= 3;ом та фулвестранm= 0;ом слід застосовувk= 2;ти агоністи ЛГ = 56;Г відповідно до локальни = 93; стандартів = 82;лінічної практики.=

Пацієнт = 72;м слід рекомендувk= 2;ти приймати до = 79;у препарату Ібранс приблизно в один і той самий час кожного дня. Якщо у паціє= 085;та виникло блювання аб = 86; він пропустив дозу, додаткову дозу прийма = 90;и не потрібно. Наступну призначену дозу слід прийняти у звичайний час.

= Зміна дози

Реком= ендується змінювати дозування препарату Ібранс з огляду на індивідуалn= 0;ні показники безпеки та переносимоl= 9;ті.

= 51;ікування деяких побічних реакцій мож = 77; вимагати тимчасовогl= 6; призупиненl= 5;я терапії/ відтермінуk= 4;ання застосуванl= 5;я дози та/або зниження дози препарату або остаточ = 85;ого припинення прийому препарату відповідно до схем зниження дози, наведених в = 090;аблицях 5, 6 і 7 (див. розділи «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я» і «Побічні реакції»).=

 

&#= 1058;аблиця 5. Рекомендовk= 2;на модифікаціn= 3; дози препар = 72;ту Ібранс у раз= 110; виникнення побічних реакцій<= /p>

Рівень дози

Доза=

Рекоме= 085;дована доза

125 мг/доб= у

Перше зниження дози

100 мг/доб= у

Друге зниження дози

75 мг/доб&= #1091;*

= *Якщо необхідне подальше зниження дози (нижче 75 мг/добу), слід припинити лікування.=

=  

= До початку лікування препаратом Ібранс та на початку кожного циклу, а також на 15-й день перших 2 циклів та у разі клінічної п = 86;треби необхідно проводити загальний а = 85;аліз крові.

= Пацієнтам, у яких спостерігаn= 8;ться нейтропеніn= 3; максимум ступеня 1 або 2 протягом перших 6 цикл&#= 1110;в, слід проводити загальний аналіз кров = 10; для наступних циклів кожн = 10; 3 місяці, перед початком циклу або у разі клінічної п = 86;треби.

= Рекомендує= ;ться застосовувk= 2;ти препарат Іб = 88;анс, якщо абсолютна кількість нейтрофіліk= 4; (АКН) ≥1000/мм3 і тромбоцитіk= 4; ≥50000/мм3.

=  

= Табл&= #1080;ця 6. Модифікаціn= 3; дози препарату Ібранс і лік= 091;вання. Гематологіm= 5;на токсичністn= 0;

Ступ= ;інь тяжкості за C= TCAE

Моди= ;фікації дози

= Ступінь 1 або 2

= Корекція дози не потрібна.

= Ступінь 3а

Перший день циклу

= Призупинитl= 0; застосуван= 085;я препарату Ібранс до відновленн= 103; до стану зі ступенем тяжкості реакцій ≤ 2 та= ; повторно виконати загальний аналіз кров&#= 1110; протягом 1 тижня. Після відновленн= 103; до стану зі ступенем тя&#= 1078;кості реакцій ≤ 2 розпочати наступний цикл, застос&= #1086;вуючи таку саму дозу.

 

15-й день перших 2 циклів=

= При стані зі ступенем тяжкості реакцій 3 про= довжити застосуван= 085;я препарату Ібранс в поточній дозі до завершення циклу та пов&= #1090;орити загальний аналіз крові на день 22.

= При стані зі ступенем тяжкості реакцій 4 на д= ;ень 22 див. модифікаці= 102; дози для ступеня 4.

= Слід розглянути можливість зниження дози у день 1 наступних циклів у разі тривалого (>1 тижня) відновленн= 103; після нейтропені= 111; ступеня 3 або рецидивної нейтропені= 111; ступеня 3.

Ступінь 3 АКНb (<1000 до 500/мм3) з лихоманкою&nb= sp;≥ 38,5 ºC та/або інфекція=

= В будь-який час:

= Припинити застосуван= 085;я препарату Ібранс до відновленн= 103; стану зі ступенем тя&#= 1078;кості реакцій ≤ 2. Відновити застосуван= 085;я на рівні наступної більш низької дози.

= Ступінь 4a

= В будь-який час:

= Припинити застосуван= 085;я препарату Ібранс до відновленн= 103; стану зі сту&= #1087;енем тяжкості ре&#= 1072;кцій ≤ 2. Відновити застосуван= 085;я на рівні наступної більш низької дози.

Визl= 5;ачення ступеня відповідно до CTCAE 4.0.

АКН R= 11; абсолютна кількість нейтрофіліk= 4;; CTCAE – Загальні = 82;ритерії термінологo= 0;ї для класифікацo= 0;ї побічних реакцій; НМН – нижня межа норми.

a Стоl= 9;ується всіх гематологіm= 5;них побічних реакцій, крі= 084; лімфопенії (якщо вона не пов’язана з клінічними явищами, наприклад опортуністl= 0;чними інфекціями).

b &#= 1040;КН: &#= 1089;тупінь 1: АКН < НМН – 1500/мм3; ступін= ь 2: АКН 1000 – < 1500/мм3; ступінь 3: Аi= 0;Н 500 – < 1000/мм3; ступінь 4: Аi= 0;Н <500/мм3.

 

Табл&= #1080;ця 7. Модифікаціn= 3; дози препарату Ібранс і лік= 091;вання. Негематолоk= 5;ічна токсичністn= 0;

Ступін = 00; тяжкості за C= TCAE=

Модифі = 82;ації дози

= Ступінь 1 або 2

= Корекція дози не потр&= #1110;бна.

= Негематолоk= 5;ічна токсичніст= 100; ступеня ≥ 3 (&#= 1103;кщо зберігаєть= 089;я, незважаючи на лікування)

= Припинити застосуван= 085;я, поки симптоми не &= #1074;ідновлятьс= ;я до:

= ·           сту= 087;еня ≤ 1;

= ·           ступk= 7;ня ≤ 2 (якщо не враховуват= 080; фактор ризи&#= 1082;у для пацієнта)=

= Відновити застосуван= 085;я на рівні наступної більш низької дози.

Визl= 5;ачення ступеня відповідно до CTCAE 4.0.

CTCAE – Загаль= ;ні критерії термінологo= 0;ї для класифі = 82;ації побічних реакцій.=

 

Паціє= 085;там із тяжкими формами інтерстиціk= 2;льної хвороби легень (ІХЛ) / пневмоніту застосуванl= 5;я препарату І = 73;ранс слід повністю припинити (див. розділ &la= quo;Особливост&= #1110; застосуванl= 5;я»).

Осоk= 3;ливі популяції<= /span>

Пацo= 0;єнти літнього віку

= Літнім пацієнтам (у віці від 65 років) корек= 094;ія дози препарату Ібранс не потрібна (див. розділ «Фармакокіl= 5;етика»).=

= &#= 1055;орушення функції печінки<= /p>

Пацієнт = 72;м з порушеннямl= 0; функції печінки легкого або = 087;омірного ступеня (&#= 1082;лас А і В за Чайлд&= #1086;м – П’ю) корекція дози препарату Ібранс не потрібна. = Пацієнтам з порушеннямl= 0; функції печінки тяжкого сту = 87;еня (клас С за &#= 1063;айлдом – П’ю) рекоl= 4;ендовано застосовувk= 2;ти дозу 75 мг 1 раз на день за схемою 3/1 (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я» та «Фармакокіl= 5;етика»).

Порm= 1;шення функції нирок

&#= 1055;ацієнтам з нирковою недостатніl= 9;тю легкого, пом= 110;рного або тяжкого ступеня (клі= 088;енс креатиніну [CrC= l] ≥ 15 мл/хв) корекція дозування п = 88;епарату Ібранс не потрібна. Даних для надання рекомендацo= 0;й щодо корекції дози препар = 72;ту пацієнтам, я= 082;им потрібний гемодіаліз, недостатньl= 6; (див. розділ= &laq= uo;Особливост&#= 1110; застосуванl= 5;я» та «Фарма = 82;окінетика»).=

 

= &#= 1057;посіб застосуванl= 5;я

Ібранс призначениl= 1; для пероральноk= 5;о застосуванl= 5;я. Препарат слід приймати з їжею, бажано з тією, яка б забезпечилk= 2; стійку експозицію палбоцикліk= 3;у (див. розділ «Фармакокіl= 5;етика»). Слід уникат = 80; прийому палбоцикліk= 3;у з грейпфрут = 86;м або грейпфрутоk= 4;им соком (див. розділ= «Взаємодія = 79; іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»).

К = 72;псули Ібранс слід ковтати цілими (не розжовуючи, не ламаючи т= 072; не відкриваючl= 0; їх перед проковтуваl= 5;ням). Не слі&#= 1076; приймати капсули, якщ= 086; вони зламан = 10;, тріснуті аб = 86; мають інші пошкодженнn= 3;.

 

Діти.

Безпек= а та ефективн = 10;сть застосуванl= 5;я препарату Ібранс дітя = 84; і підліткам (в= 110;ком < 18 років) не встановленo= 0;. Дані відсутні.

 

Пере = 76;озування

У разі передозуваl= 5;ня палбоцикліk= 3;ом можуть виникати шлунково-ки = 96;кові (наприклад, нудота, блювання) і гематологіm= 5;ні токсичні ефекти (наприклад, нейтропеніn= 3;). Слід провести загальну підтримуючm= 1; терапію.

 

Побі = 95;ні реакції

= Короткl= 0;й огляд профілю безпеки

Загальн = 80;й профіль безпеки препарату Ібранс ґрунтуєтьсn= 3; на об’єднан = 80;х даних, отриманих від 872 пацієнтів, я= 082;і отримували палбоцикліk= 3; у поєднанні = 079; гормональнl= 6;ю терапією (N =3D 527 в комбінації = 79; летрозолом = 10; N =3D 345 в комбінації = 79; фулвестранm= 0;ом) в рандомізовk= 2;них клінічних дослідженнn= 3;х при HR-позитивном&#= 1091;, HER2-негативном= у поширеному або метастатичl= 5;ому раку молочної залози= .=

Найбі&= #1083;ьш поширені побічні реа = 82;ції (≥20 %) будь-якого ступеня, що були зареєс = 90;ровані у пацієнтів, які приймал = 80; палбоцикліk= 3; в рандомізовk= 2;них клінічних дослідженнn= 3;х, включали нейтропеніn= 2;, інфекції, лейкопенію, підвищену втомлюваніl= 9;ть, нудоту, стом= 072;тит, анемію, діар= 077;ю, алопецію і т= 088;омбоцитопе&= #1085;ію. Найбільш поширеними побічними реакціями (≥2 %) 3 ступеня або вище при застосуванl= 5;і палбоцикліk= 3;у були нейтропеніn= 3;, лейкопенія, = 110;нфекції, анемія, збіл= 100;шення рівня аспартатамo= 0;нотрансфер= 072;зи (АСТ), підвище&= #1085;а втомлюваніl= 9;ть і збільшенн = 03; рівня аланінамінl= 6;трансфераз= 080; (АЛТ).

Зниженн = 03; або модифікаціn= 3; дози внаслідок в = 80;никнення будь-яких побічних реакцій бул = 80; потрібні 38,4 % пацієнтів, які отримували = 30;бранс в рандомізовk= 2;них клінічних дослідженнn= 3;х незалежно від комбінації.

Застосу = 74;ання препарату б = 91;ло остаточно п = 88;ипинено внаслідок виникнення побічних реакцій у 5,2 % пацієнтів, які отримували Ібранс в рандомізовk= 2;них клінічних дослідженнn= 3;х незалежно від комбінації.

Табличl= 5;ий огляд побічних реакцій

В табли = 94;і 8 наведено побічні реакції, про які повідомлялl= 6;ся в ході 3 рандо&= #1084;ізованих досліджень. Медіана тривалості лікування палбоцикліk= 3;ом за даними зведеного набору дани = 93; на момент пр= 086;ведення остаточногl= 6; аналізу загальної виживаностo= 0; (ЗВ) становил&#= 1072; 14,8 місяця.

У таблиці 9 наведені відхилення лабораторнl= 0;х показників, які спостер = 10;галися у ході 3 рандомізовk= 2;них досліджень.

Побічнo= 0; реакції наводяться за класом си= 089;теми органів і частотою. Частота визначаєтьl= 9;я як: дуже поширені (≥1/10); поширені (≥1/100, <1/10) і непошире&= #1085;і (>1/1000, <1/100).

 

Таблиця 8. Побічні реакції, про які повідом = 83;ялося в ході 3 рандомізовk= 2;них досліджень (N=3D872)

Клас системи органів

       Частота

       &nbs= p;       Побічна реакціяа

Всі ступені,

n (%)

Ступ= ;інь 3,

n (%)

Ступ= ;інь 4,

n (%)

Інфекц = 10;ї та інвазії

=        Дуже поширені

=        &nbs= p;       Інфекціїb

516 (59,2)<= span class=3DFontStyle48>=

49 (5,6)=

8 (0,9)=

Поруше = 85;ня з боку крові і лімфатично= 111; системи

=        Дуже поширені

=        &nbs= p;       Нейтропен= 110;яс

=        &nbs= p;       Лейкопені= 103;d

=        &nbs= p;       Анеміяе<= /sup>

       &nbs= p;       Тромбоцит= 086;пеніяf

       Поширені

       &nbs= p;       Фебрильна нейтропені= 103;

 <= /span>

 <= /span>

 <= /span>

716 (82,1= )

424 (48,6)<= span class=3DFontStyle48>=

258= (29,6)<= /span>

194 (22,2)

=  

12 (1,4)=

 <= /span>

 <= /span>

 <= /span>

500 (57,3)

254 (29,1)

45 (5,2)

16 (1,8)

=  

= 10 (1,1)

=  

 <= /span>

 <= /span>

97 (11,1)=

7 (0,8)=

= 2(0,2)

= 4 (0,5)

=  

2 (0,2)=

Розлад = 80; метаболізм= 091; та харчування

       Дуже поширені

       &nbs= p;       Зниженн&#= 1103; апетиту=

152 (17,4)<= span class=3DFontStyle48>=

8 (0,9)=

0 (0,0)

Поруше = 85;ня з боку нервової системи

       Поширені

       &nbs= p;       Дисгевзія

79 (9,1)=

0 (0,0)

0 (0,0)

Поруше = 85;ня з боку органів зору

       Поширені

=        &nbs= p;       Нечіткі&#= 1089;ть зору

=        &nbs= p;       Підвище&#= 1085;е сльозовиді= 083;ення=

=        &nbs= p;       Сухість очей

=  

48 (5,5)

59 (6,8)

36 (4,1)=

1 (0,1)

0 (0,0)

0 (0,0)

0 (0,0)

0 (0,0)

0 (0,0)

Поруше = 85;ня з боку дихальної системи, орг&= #1072;нів грудної клітки і середостін= 085;я

       Поширені

       &nbs= p;       Носова кровотеча

       &nbs= p;       ІХЛ/пнев&= #1084;оніт*,i

=  

=  

77 (8,8)

12 (1,4)=

=  

=  

0 (0,0)

1 (0,1)=

=  

=  

0 (0,0)

0 (0,0)

Шлунко = 74;о-кишкові розлади

       Дуже поширені

       &nbs= p;       Стоматитg

       &nbs= p;       Нудота=

       &nbs= p;       Діарея=

       &nbs= p;       Блюванн&#= 1103;=

264 (30,3)<= span class=3DFontStyle48>=

314 (36,0)

238 (27,3)

165 (18,9)<= span class=3DFontStyle48>=

=  

= 8 (0,9)

= 5 (0,6)

9 (1,0)

= 6 (0,7)=

0 (0,0)

0 (0,0)

0 (0,0)

0 (0,0)

Поруше = 85;ня з боку шкіри і підшкірної клітковини

       Дуже поширені

       &nbs= p;       Висипh

       &nbs= p;       Алопеція

              =  &#= 1057;уха шкіра

      i= 3;епоширені

       &nbs= p;      Шкірний червоний вовчак=

 <= /span>

 

158 (18,1)<= span class=3DFontStyle48>=

234 (26,8)<= span class=3DFontStyle48>=

93= (10,7)

 

1 (0,1)

7 (0,8)

Н= /З

0 (0,0)

=  

0 (0,0)

0 (0,0)

= Н/З

0 (0,0)

=  

0 (0,0)

Загаль = 85;і розлади і стан на ділянці застосуван= 085;я

       Дуже поширені

       &nbs= p;       Втомлюван= 110;сть=

       &nbs= p;       Астенія

       &nbs= p;       Пірексі&#= 1103;=

362 (41,5)

118 (13,5)

115= (13,2)=

23 (2,6)=

14 (1,6)=

1 (0,1)

2 (0,2)

1 (0,1)=

0 (0,0)

Лабора = 90;орні дослідженн= 103;

       &#= 1044;уже поширені

       &nbs= p;       Підвище&#= 1085;ня рівня АЛТ

       &nbs= p;       Підвище&#= 1085;ня рівня АСТ

= 92 (10,6)

= 99 (11,4)

= 18 (2,1)

= 25 (2,9)

1 (0,1)

0 (0,0)

&#= 1040;ЛТ – аланінамінl= 6;трансфераз= 072;; АСТ – аспартатамo= 0;нотрансфер= 072;за; ІХЛ – інтерстиціk= 2;льна хвороба легень; N(n) – кількість пацієнтів; Н/З – не застосовуєm= 0;ься.

*&= #1055;обічна реакція на лікарський засіб (ПРЛ), за= реєстрованk= 2; у післяреєстl= 8;аційний період.

a   <= /span>&#= 1047;азначено переважні терміни (ПТ) д&= #1083;я явищ відповідно до MedDRA 17.1.

b   Всі ПТ, що стосую&#= 1090;ься класу системи органів: інфекції і інвазії.=

c   У т.ч.: &#= 1085;ейтропенія= ;, знижена кількість нейтрофіліk= 4;.<= o:p>

d У т.ч.: лейкопен = 10;я, знижена кількість лейкоцитів.

е У т.ч.: анемія, зниження рівня гемоглобінm= 1;, зниження рівня гематокритm= 1;.

f У т.ч.: тромбоцитоl= 7;енія, знижена кількість тромбоцитіk= 4;.<= o:p>

<= sup>g &= #1059; т.ч.: афтозний стоматит, хейліт, глосит, глосоденія, виразки у ротовій порожнині, запалення слизових оболонок, біль у ротовій порожнині, орофарингеk= 2;льний дискомфорт, орофарингеk= 2;льний біль, стоматит.=

h &= #1059; т.ч.: висип, макулопапуl= 3;ьозний висип, висип зі свербеже = 84;, еритематозl= 5;ий висип, папульозниl= 1; висип, дерматит, вугреподібl= 5;ий дерматит, токсичні шкірні висипання.=

iВипадки ІХЛ/пневмон = 10;ту включають будь-які зареєстровk= 2;ні повідомленl= 5;я, зазначе&= #1085;і переважнимl= 0; термінами словника MedDRA з = 72; стандартиз&= #1086;ваним запитом «інтерстицo= 0;альна хвороба легень» (вуз= ;ький пошук).<= /p>

=  

Табл= ;иця 9. Відхилення лабораторнl= 0;х показників, які спостерігаl= 3;ися  <= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-font-size:12.0pt;mso-bidi-font-size:12.0pt;colo= r:windowtext; mso-fareast-language:EN-US'>у ході 3 рандомізовk= 2;них досліджень (N=3D872)

Ві&= #1076;хилення лабораторн= 080;х показників

Ібранс з летрозолом або фулвестран= 090;ом

Групи порівняння*

&#= 1042;сі ступені<= o:p>

%

Ступ= ;інь 3

%

Ступ= ;інь 4

%

&#= 1042;сі ступені<= o:p>

%

Ступ= ;інь 3

%

Ступ= ;інь 4

%

Зн&= #1080;ження числа лейкоцитів

97,4<= o:p>

41,8

1,0

26,2

0.2

0.2

Зн&= #1080;ження числа нейтрофілі= 074;

95,6

57,5

11,7

17,0

0,9

0.6

Ан&= #1077;мія

80,1

5,6

н/з

42,1

2,3

н/з

Зн&= #1080;ження числа тромбоциті= 074;

65,2

1,8

0,5

13,2

0,2

0,0

Пі&= #1076;вищення рівня АСТ

55,5

3,9

0,0

43,3

2,1

0,0

Пі&= #1076;вищення рівня АЛТ

46,1

2,5

0,1

33,2

0,4

0,0

h= 0;СТ – аспартатамo= 0;нотрансфер= 072;за; АЛ&= #1058; – аланінамінl= 6;трансфераз= 072;; N – кількість пацієнтів; н/з – не засто&= #1089;овно.

Прим= ;ітка: ступінь тяжкості відхилення визначено відповідно до шкали CTCAE 4.0. Національl= 5;ого інституту раку США (NCI) =

* Летро&= #1079;ол або фулвестранm= 0;.

=  

= &#= 1054;пис окремих побічних реакцій

Загалом про нейтропеніn= 2; будь-якого ступеня повідомлялl= 6;сь у 716 (82,1 %) пацієнтів, які отримували Ібранс незалежно від комбінації, про нейтропеніn= 2; 3 ступеня повідомлялl= 6;сь у 500 (57,3 %) пацієнтів і про нейтропеніn= 2; 4 ступеня пов = 10;домлялось у 97 (11,1 <= span lang=3DUK style=3D'mso-fareast-font-family:TimesNewRoman;mso-ansi-language:= UK'>%) хворих (див. таблицю 8= ).<= /span>

В 3 рандомізовk= 2;них клінічних дослідженнn= 3;х медіана час = 91; до першого епізоду нейтропеніo= 1; будь-якого ступеня ста = 85;овила 15 днів (13–317), медіана тривалості нейтропеніo= 1; 3 ступеня і вище – 7 днів<= span class=3DFontStyle51>.<= o:p>

= 55;ро виникнення фебрильної нейтропеніo= 1; повідомлялl= 6;ся у 0,9 % пацієнті= в, які отримували Ібранс у поєднанні з фулвестранm= 0;ом, і у 1,7 % пацієнтів, які отримували палбоцикліk= 3; в комбінаці = 11; з летрозоло = 84;.<= o:p>

= Про виникнення фебрильної нейтропеніo= 1; повідомлялl= 6;ся у 2 % пацієнтів, які отримували Ібранс протягом усієї клінічної програми.

=  

= &#= 1055;овідомленн= я про підозрюванo= 0; побічні реа = 82;ції

= &#= 1055;овідомленн= я про підозрюванo= 0; побічні реа = 82;ції після реєстрації лікарськогl= 6; засобу має важливе значення. Це забезпечує постійний моніторинг співвідношk= 7;ння користь/риз = 80;к лікарськогl= 6; засобу. Лікарям слі = 76; звітувати про будь-які підозрюванo= 0; побічні реакції від = 87;овідно до вимог законодавсm= 0;ва.

 

Термін придатностo= 0;. 3 роки.

 

Умови зберігання. Зберігати в недоступноl= 4;у для дітей місці. Збері= 075;ати при температурo= 0; нижче 30 °С.

 

У= 087;аковка. Пl= 6; 7 капсул у блістері, по 3 блістери у к= 072;ртонній коробці.

 

Катег= орія відпуску. За рецептом.=

 

В= иробник.

Пфайзер Менюфекчурl= 0;нг Дойчленд ГмбХ / Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH.<= /o:p>

 

Місцезн= ;аходження виробника т = 72; його адреса місця провадженнn= 3; діяльності.

Бетрібш&= #1090;етте Фрайбург, Мусвальдалn= 0; 1, 79090 Фрайбург, Німеччина/

Betriebsstat= te Freiburg, Mooswaldallee 1, 79090 Freiburg, Germany.<= /p>

------=_NextPart_01D878FE.C24E7E60 Content-Location: file:///C:/681160F9/UA157470101_A6F9.files/themedata.thmx Content-Transfer-Encoding: base64 Content-Type: application/vnd.ms-officetheme UEsDBBQABgAIAAAAIQDp3g+//wAAABwCAAATAAAAW0NvbnRlbnRfVHlwZXNdLnhtbKyRy07DMBBF 90j8g+UtSpyyQAgl6YLHjseifMDImSQWydiyp1X790zSVEKoIBZsLNkz954743K9Hwe1w5icp0qv 8kIrJOsbR12l3zdP2a1WiYEaGDxhpQ+Y9Lq+vCg3h4BJiZpSpXvmcGdMsj2OkHIfkKTS+jgCyzV2 JoD9gA7NdVHcGOuJkTjjyUPX5QO2sB1YPe7l+Zgk4pC0uj82TqxKQwiDs8CS1Oyo+UbJFkIuyrkn 9S6kK4mhzVnCVPkZsOheZTXRNajeIPILjBLDsAyJX89nIBkt5r87nons29ZZbLzdjrKOfDZezE7B /xRg9T/oE9PMf1t/AgAA//8DAFBLAwQUAAYACAAAACEApdan58AAAAA2AQAACwAAAF9yZWxzLy5y ZWxzhI/PasMwDIfvhb2D0X1R0sMYJXYvpZBDL6N9AOEof2giG9sb69tPxwYKuwiEpO/3qT3+rov5 4ZTnIBaaqgbD4kM/y2jhdj2/f4LJhaSnJQhbeHCGo3vbtV+8UNGjPM0xG6VItjCVEg+I2U+8Uq5C ZNHJENJKRds0YiR/p5FxX9cfmJ4Z4DZM0/UWUtc3YK6PqMn/s8MwzJ5PwX+vLOVFBG43lExp5GKh qC/jU72QqGWq1B7Qtbj51v0BAAD//wMAUEsDBBQABgAIAAAAIQBreZYWgwAAAIoAAAAcAAAAdGhl bWUvdGhlbWUvdGhlbWVNYW5hZ2VyLnhtbAzMTQrDIBBA4X2hd5DZN2O7KEVissuuu/YAQ5waQceg 0p/b1+XjgzfO3xTVm0sNWSycBw2KZc0uiLfwfCynG6jaSBzFLGzhxxXm6XgYybSNE99JyHNRfSPV kIWttd0g1rUr1SHvLN1euSRqPYtHV+jT9yniResrJgoCOP0BAAD//wMAUEsDBBQABgAIAAAAIQBU tmO79QYAAMIaAAAWAAAAdGhlbWUvdGhlbWUvdGhlbWUxLnhtbOxZ3Y4TNxS+r9R3GM19yN9MflYE lEwSaGEBkUDFpTdxMmY942js7BIhJARXvWlViVa9KFLbm15UVVcqVVFV1FdYngEJ1NKH6LFnMrET LywrKqGKXWl34nzn+PM5Z77jGZ8+eyuizh5OOGFxyy2fKrkOjkdsTOJpy7027BcarsMFiseIshi3 3AXm7tkzH35wGm2JEEfYAfuYb6GWGwox2yoW+QiGET/FZjiG7yYsiZCAj8m0OE7QPviNaLFSKtWK ESKx68QoAreH3x/+evjH4YFzeTIhI+yeWfrvUZgkFlwOjGgykN7x0ui7p/cODw6fHD46PHh6F66f wP/Ple14tywt+IIHNHH2EG25MPWY7Q/xLeE6FHEBX7Tckvpxi2dOF9FWZkTFEbaaXV/9ZHaZwXi3 ouZMpjv5pJ7ne7V27l8BqNjE9eq9Wq+W+1MANBrBylMuuk+/0+x0/QyrgdJLi+9uvVstG3jNf3WD c9uXvwZegVL/3ga+3w8gigZegVK8v4H3vHol8Ay8AqX42ga+Xmp3vbqBV6CQknh3A13ya9Vgudoc MmH0vBXe9L1+vZI5X6GgGvJqk1NMWCyOW3sRusmSPhhIQ4oEiR2xmOEJGkGhB4iSnYQ4F8k0hEKc oZhxGC5VSv1SFf7KX09dqQihLYw0a8kTmPGNIcnP4aOEzETL/Ri8uhrk+ePHz+49enbvt2f37z+7 93M2t3Jl2J1H8VS3e/nDF/88vOv8/cu3Lx98mU69juc6/sVPn774/c9XuYcVr0Lx/KuDF48Onn/9 2V8/PrB4bydoR4cPSYS5cwnvO1dZBAu08Mc7yZtZDENEdIt2POUoRnIWi/+eCA30pQWiyILrYDOO 1xOQHhvw3PymQXgQJnNBLB4vhJEB3GaMdlhijcIFOZcW5uE8ntonT+Y67ipCe7a5AxQbWe7NZ6DB xOYyCLFB8wpFsUBTHGPhyO/YLsaW1d0gxIjrNhkljLOJcG4Qp4OINSRDsmNU08roPIkgLwsbQci3 EZvt606HUduqu3jPRMK9gaiF/BBTI4zn0FygyOZyiCKqB/wiEqGN5GCRjHRcjwvI9BRT5vTGmHOb zeUE1qsl/QLIjD3t23QRmchEkF2bz4uIMR3ZZbtBiKKZDTsgcahjP+K7UKLIucKEDb7NzDtEfoY8 oPjIdF8n2Ej369XgGiisTmlVIPKbeWLJ5TnMjPodLOgEYSU10BAMXY9I/FqRX5N3/7+TdxDR5988 tKzo7Ui63bGRjzcU83ZCrHfT+TUJPwq3LtwBS8bk3dftLprHVzDcKpvN671sv5dt938v20fdz29f rFf6DNItt63p9l1t5qNj7+UnhNKBWFB8kavtPIcuNe7DoPSjHnVx/qw3C+FS3tkwoYGbJkjZOAkT nxARDkI0gz1/2ZVOpjxzPeXOjHF4FFDDVt8ST+fRNhunj7Tlsnx8TcWEI7EaL/n5ODx+iBRdq68e 03L3iu1UPV4vCUjbNyGhTWaSqFpI1JeDMkjqYR6CZiGhVvZWWDQtLBrS/TJVGyyAWp4V2EY5sPlq ub4HJmAET1mI4rHMU5rqZXZVMt9mpo8KplEBsKdYVsAq003J9cjlydWlpXaMTBsktHIzSajIqJ7G QzTGWXXK0ePQeNNcN1cpNejJUKj5oLRWNOqNV7E4aa7Bbl0baKwrBY2d/ZZbq/pQMiM0a7kTeBUA l9EMaofL7S+iU3jlNhJJesOfRFlmCRddxMM04Ep0UjWIiMCJQ0nUcuXy8zTQWGmI4laugCC8s+Sa ICvvGjlIuplkPJngkdDTro3ISKcfQeFTrbB+q8xPDpaWbA7pHoTjfWeHzpOrCErMr5dlAMeEwxuh chrNMYFXnrmQrepvrTFlsqu/c1Q1lI4jOgtR1lF0MU/hSspzOupTHgPtU7ZmCKgWkqwR7kxlg9WD anTTvGukHI7suq83kpHTRHPVMw1VkV3TrmLGDMs2sBbLkzV5jdUyxKBpeodPpXtdcptLrVvbJ+Rd AgKex8/SdY/REDRqq8kMapLxpgxLzc5Gzd6xXOBrqB2nSWiqX1u6XYtb3iOs08HgiTo/2K1XLQxN lvtMFWl1XKIfZ7CdmyAeXXgxPKeCq1TC4USCYEM0UHuSVDbgFrklslsDrpx5Qlru7ZLf9oKKHxRK Db9X8KpeqdDw29VC2/er5Z5fLnU7lTvQWEQYlf30qKYPr6XoIjuwUeMbhzbR8s3bqRGLikydxRQV cXVoU64YhzbpWY0zlEcyrkNAdG7XKv1mtdmpFZrVdr/gdTuNQjOodQrdWlDv9ruB32j277jOngJ7 7Wrg1XqNQq0cBAWvVpL0G81C3atU2l693eh57TvZNgZWnspHFgsIr+J15l8AAAD//wMAUEsDBBQA BgAIAAAAIQAN0ZCftgAAABsBAAAnAAAAdGhlbWUvdGhlbWUvX3JlbHMvdGhlbWVNYW5hZ2VyLnht bC5yZWxzhI9NCsIwFIT3gncIb2/TuhCRJt2I0K3UA4TkNQ02PyRR7O0NriwILodhvplpu5edyRNj Mt4xaKoaCDrplXGawW247I5AUhZOidk7ZLBggo5vN+0VZ5FLKE0mJFIoLjGYcg4nSpOc0IpU+YCu OKOPVuQio6ZByLvQSPd1faDxmwF8xSS9YhB71QAZllCa/7P9OBqJZy8fFl3+UUFz2YUFKKLGzOAj m6pMBMpburrE3wAAAP//AwBQSwECLQAUAAYACAAAACEA6d4Pv/8AAAAcAgAAEwAAAAAAAAAAAAAA AAAAAAAAW0NvbnRlbnRfVHlwZXNdLnhtbFBLAQItABQABgAIAAAAIQCl1qfnwAAAADYBAAALAAAA AAAAAAAAAAAAADABAABfcmVscy8ucmVsc1BLAQItABQABgAIAAAAIQBreZYWgwAAAIoAAAAcAAAA AAAAAAAAAAAAABkCAAB0aGVtZS90aGVtZS90aGVtZU1hbmFnZXIueG1sUEsBAi0AFAAGAAgAAAAh AFS2Y7v1BgAAwhoAABYAAAAAAAAAAAAAAAAA1gIAAHRoZW1lL3RoZW1lL3RoZW1lMS54bWxQSwEC LQAUAAYACAAAACEADdGQn7YAAAAbAQAAJwAAAAAAAAAAAAAAAAD/CQAAdGhlbWUvdGhlbWUvX3Jl bHMvdGhlbWVNYW5hZ2VyLnhtbC5yZWxzUEsFBgAAAAAFAAUAXQEAAPoKAAAAAA== ------=_NextPart_01D878FE.C24E7E60 Content-Location: file:///C:/681160F9/UA157470101_A6F9.files/colorschememapping.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml ------=_NextPart_01D878FE.C24E7E60 Content-Location: file:///C:/681160F9/UA157470101_A6F9.files/header.htm Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/html; charset="us-ascii"

9<= /p>

 

------=_NextPart_01D878FE.C24E7E60 Content-Location: file:///C:/681160F9/UA157470101_A6F9.files/filelist.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml; charset="utf-8" ------=_NextPart_01D878FE.C24E7E60--