ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

ЛІНЕЗОЛІД<= /b>

(LINEZOLID)<= /o:p>

=

Скл= ад:

дію= ча речовина: лінезолiд (linezolid);

1 таблетка містить лінезолiду 600 мг;

допоміжні речовини:<= /i> крохмаль кукурудзяний, целюлоза мікрокристалічна, гідроксипропілцелюлоза, натрію крохмальгліколят, магнію стеарат, оболонка (гіпромелоза, титану діокси= д (Е 171), макрогол, пропіленгліколь).

Лікарська форма.= Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Осн= овні фізико-хімічні властивості: таблетки овальної форми, верхня і нижня поверхні опу= клі, вкриті плівковою оболонкою білого або майже білого кольору.

Фармакотерапевтична група. = Антибактеріальні = засоби для системного застосування.
Код АТХ J01X X08.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка<= /i>

Лінезолід — синтетичний антибактеріальний препарат, що належить до нового класу антимікробних засобів — оксазолідинон= ів. Він виявляє активність in vitro= проти аеробних грампозитивних бактерій та анаеробних мікроорганізмів. Лінезолід вибірково пригнічує синтез білків бактерій через унікальний механізм дії. В= ін безпосередньо зв’язується із рибосомами бактерій (23S з 50S-субодиниць) та перешкоджає утворенню функціонального ініціюючого комплексу 70S (важливого компонента процесу трансляції).

Поширеність набутої резистентності окремих в= идів може змінюватися географічно та у часі, тому бажано спиратися на місцеві відомос= ті стосовно резистентності мікроорганізмів, особливо при лікуванні тяжких інфекцій. У разі необхідності, коли рівень поширеності резистентності мікроорганізмів на місцевому рівні є таким, що користь від застосування лікарського засобу, принаймні стосовно до деяких видів інфекцій, викликає сумніви, слід звернутися за консультацією до експерта.

Чутливі мікроорганізми

Грампозитивні аер= обні мікроорганізми: Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium*, Staphylococcus aureus*, коагулазонегативні стафіл= ококи, Streptococcus agalactiae*, Streptoc= occus pneumoniae*, Streptococcus pyogenes*, стрептококи групи C<= /i>, стрептококи групи G.

Грампозитивні ана= еробні мікроорганізми: Clostridium perfringens, Peptostreptococcus anaerobius, види Peptostreptococcus.

Резистентні мікроорганізми: Haemophilus influenza, Moraxella catarrhalis, види Neisseria, Enterobacte= riaceae, види Pseudomonas.

* Клінічна ефективність була продемонстрована щодо чутливих штамів згідно з затвердженими показаннями.

Хоча лінезолід демонструє деяку активність in vitro проти Legionella, Chlamydia pneumoniae та Mycoplasma pneumoniae, недостатньо даних для підтвердження клінічної ефективності в цих випадках.

Перехресна резистентність

Механізм дії лінезоліду відрізняється від та= кого інших класів антибіотиків. Дослідження клінічних штамів (метицилінрезистент= них стафілококів, ванкоміцинрезистентних ентерококів, а також пеніцилін- і еритроміцинрезистентних стрептококів) іn vitro показують, що лінезол= ід зазвичай активний щодо мікроорганізмів, стійких до одного чи декількох інших класів антимікробних агентів.

Стійкість до лінезоліду пов’язана з точковими мутаціями в 23S рРНК.

Фармакокінетика<= /i>

Лікарський засіб Лінезолід містить лінезолід, = що є біологічно активною речовиною та метаболізується до неактивних похідних.

Абсорбція=

Лінезолід інтенсивно всмоктується після перорального застосування. Максимальна концентрація у плазмі крові досягаєт= ься приблизно через 1–2 години після застосування, а абсолютна біодоступні= сть препарату становить близько 100 %. Тому лінезолід можна застосовувати перорально або внутрішньовенно без корекції дози.

Лінезолід можна застосовувати незалежно від прийому їжі. Час до досягнення максимальної концентрації збільшується з 1,5= до 2,2 години, а C_max знижується приблизно на 17 % у разі застосування лінезоліду з їжею з високим вмістом жирів. Проте загальна експ= озиція, яка оцінюється за AUC_0–_=
¥, подібна в обох випадках.

Розподіл<= /u>

Дослідження фармакокінетики показали, що лінез= олід швидко розподіляється у тканинах з доброю перфузією. Приблизно 31 % лінезоліду зв’язується з білками плазми крові, і це не залежить від концент= рації препарату. Об’єм розподілу лінезоліду в рівноважному стані у здорових дорос= лих добровольців становить у середньому 40–50 л.

Після багатократного введення концентрацію лінезоліду визначали в різних рідинах в обмеженої кількості учасників-добро= вольців у дослідженнях фази 1. Відношення концентрації лінезоліду в слині до концентрації у плазмі крові становило 1,2:1, а відношення концентрації лінезоліду в поті до концентрації у плазмі крові — 0,55:1.

Метаболізм

Лінезолід переважно метаболізується шляхом окислення морфолінового кільця з утворенням двох неактивних похідних карбон= ової кислоти з розімкненим кільцем: метаболіту аміноетоксіоцтової кислоти (А) і метаболіту гідроксіетилгліцину (В). Передбачається, що метаболіт А утворюєт= ься ферментативним шляхом, тоді як утворення метаболіту В опосередковується неферментативним механізмом, що включає хімічне окислення в умовах in vitro. Дослідження in vitro продемонстрували, що ліне= золід мінімально метаболізується з можливою участю у цьому процесі системи цитохр= ому людини Р450. Проте метаболічні шляхи лінезоліду до кінця не вивчені.

Виведення=

Ненирковий кліренс становить приблизно 65 = ;% від загального кліренсу лінезоліду. У рівноважному стані приблизно 30 % дози препарату виявляється в сечі у вигляді лінезоліду, 40 % — у вигля= ді метаболіту В і 10 % — у вигляді метаболіту А. Середній нирковий кліренс лінезоліду становить 40 мл/хв, що вказує на канальцеву реабсорбцію. Лінезол= ід у калі практично не визначається, тоді як приблизно 6 % дози препарату виявляється в калі у вигляді метаболіту В і 3 % — у вигляді метаболіту= А.

Незначна нелінійність кліренсу спостерігалася = при підвищенні дози лінезоліду, що, очевидно, є наслідком нижчого ниркового і нениркового кліренсу цього препарату при його вищих концентраціях. Проте ця= різниця у кліренсі була незначна і не впливала на уявний період напіввиведення.

Пац= ієнти з нирковою недостатністю. Фармакокінетика лінезоліду не змінюється у пацієнтів = із будь-яким ступенем ниркової недостатності; проте два основні метаболіти лінезоліду кумулюються у пацієнтів з нирковою недостатністю зі збільшенням = їх накопичення у пацієнтів з вищим ступенем тяжкості ниркової дисфункції. Фармакокінетика лінезоліду та двох його метаболітів також була досліджена у пацієнтів із термінальною стадією ниркової недостатності (ТСНН), які знаходяться на гемодіалізі. У цьому дослідженні 14 пацієнтів отримували 600 мг лінезоліду кожні 12 годин протягом 14,5 дня. Оскільки незалежно від функції нирок досягалися однакові концентрації лінезоліду у плазмі крові, то для пацієнтів із нирковою недостатністю не потрібно провод= ити корекцію дози. Проте, враховуючи відсутність інформації про клінічну значущ= ість накопичення основних метаболітів, слід зважити доцільність застосування лінезоліду пацієнтам за наявності ниркової недостатності і потенційних ризи= ків накопичення таких метаболітів. І лінезолід, і два метаболіти виводяться за допомогою гемодіалізу. Інформації про вплив перитонеального діалізу на фармакокінетику лінезоліду немає.

Пац= ієнти з печінковою недостатністю. Фармакокінетика лінезоліду не змінювалася у 7 пацієнтів із порушенням функції печінки легкого або середнього ступе= ня тяжкості (клас А або B за шкалою Чайлда — П’ю). На підставі наявних даних для пацієнтів із порушенням функції печінки легкого і середнь= ого ступеня тяжкості коригування дози не рекомендоване. Фармакокінетика у паціє= нтів із порушенням функції печінки тяжкого ступеня не оцінювалася.

Діт= и та підлітки (віком до 18 років)= . Даних щодо переносності та ефективності лінезоліду у дітей та підлітків (ві= ком до 18 років) недостатньо, щоб рекомендувати застосування лінезоліду цій віковій групі (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

П= отрібні подальші дослідження для визначення безпечних та ефективних режимів дозуван= ня. За даними фармакокінетичних досліджень, кліренс лінезоліду (у перерахунку на к= ілограм маси тіла) після одноразової дози та після багаторазових доз був вищим у ді= тей (віком від 1 тижня до 12 років), ніж у дорослих, але зменшувався з віком. <= o:p>

У дітей віком від 1 ти= жня до 12 років застосування лінезоліду у дозі 10 мг/кг кожні 8 годин= щоденно забезпечує експозицію, яка наближається до такої, що досягається у дорослих= при застосуванні препарату в дозі 600 мг 2 рази на добу.

У новонароджених систе= мний кліренс лінезоліду (у перерахунку на кілограм маси тіла) швидко підвищується протягом першого тижня життя. Тому при застосуванні лінезоліду у дозі 10 мг/кг кожні 8 годин= щоденно системна експозиція буде найвищою у перший день життя. Однак протягом першо= го тижня життя не очікується надлишкової кумуляції препарату в такому режимі дозування, оскільки кліренс препарату швидко підвищується протягом означено= го періоду.

У підлітків (віком від 12 до 17 років) фармакокінетика лінезоліду була подібна до такої у доро= слих при застосуванні препарату у дозі 600 мг. Отже, у підлітків, які отримувати= муть препарат у дозі 600 мг кожні 12 годин щоденно, буде спостерігатися така ж с= ама експозиція, як і у дорослих осіб при застосуванні такої ж дози.<= /span>

П= ісля одноразового або багаторазового введення лінезоліду у дітей з вентрикулопер= итонеальними шунтами, які отримували 10 мг/кг лінезоліду кожні 12 або кожні 8 годин, спостерігалися різні концентрації лінезоліду в спинномозковій рідині. Т= ерапевтичні концентрації в спинномозковій рідині не досягалися та не підтримувалися постійно. Тому використання лінезоліду для емпіричного лікування дітей з інфекціями центральної нервової системи не рекомендується.

Пац= ієнти літнього віку. Фармакокінетика лінезоліду в ос= іб віком від 65 років суттєво не змінюється.

Жін= ки. Для жінок характерний нижчий об’єм розподілу, ніж для чоловіків, а середній кліренс (скоригований за масою тіла) знижений приблизно на 20 %. Концентрація лінезоліду в плазмі крові вища у жінок, що частково може пояснюватися різницею у масі тіла. Прот= е, оскільки середнє значення періоду напіввиведення у чоловіків і жінок суттєв= о не відрізняється, не очікується, що концентрація у плазмі крові жінок значно перевищуватиме таку, що добре переноситься, отже корекція дози не потр= ібна.

Клі= нічні характеристики

Показання

Ноз= окоміальна пневмонія.

Нег= оспітальна пневмонія.

Лінезолід показаний дорослим для лікування негоспітальної пневмонії та нозокоміальної пневмонії, якщо відомо або є підозра, що вони спричинені чутливими грампозитивними бактеріями. При визначенні доцільності лікування лінезолідом слід брати до уваги результати мікробіологічних досліджень або інформацію про поширеність резистентності до антибактеріальних препаратів серед грампозитивних бактерій (див. розділ «Фармакологічні властивості. Фармакодинаміка»).

Лінезолід не активний проти інфекцій, спричине= них грамнегативними збудниками. Тому, якщо така інфекція підтверджена або підозрюється, слід одночасно розпочинати специфічну терапію проти грамнегативних мікроорганізмів.

Уск= ладнені інфекції шкіри та м’яких тканин (див. розділ «Особливості застосування»).=

Лінезолід показаний дорослим для лікування ускладнених інфекцій шкіри та м’яких тканин тільки тоді, коли мікробіологіч= ні дослідження підтвердили, що інфекція спричинена чутливими грампозитивними бактеріями.

Лінезолід не активний проти інфекцій, спричине= них грамнегативними збудниками. Лікарський засіб слід застосовувати пацієнтам з ускладненими інфекціями шкіри та м’яких тканин із підтвердженою або підозрю= ваною супутньою інфекцією грамнегативними мікроорганізмами, тільки якщо немає аль= тернативних варіантів лікування (див. розділ «Особливості застосування»). В такому разі= потрібно одночасно розпочати лікування грамнегативної інфекції.
Застосування лінезоліду слід розпочинати лише в умовах стаціонару та після консультації з відповідним спеціалістом, таким як мікробіолог або інфекціоніст.

Варто брати до уваги= офіційні рекомендації щодо належного застосування антибактеріальних засобів.<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;mso-fareast-font-family:Calibri;mso-ans= i-language: UK;mso-bidi-font-weight:bold'>

Про= типоказання

Гіперчутливість до лінезоліду або до будь-якого іншого компонента лікарського засобу.

Лінезолід не слід застосовувати пацієнтам, які приймають будь-які медичні препарати, що пригнічують моноаміноксидазу А та В (наприклад фенелзин, ізокарбоксазид, селегілін, моклобемід), або протягом двох тижнів після прий= ому таких препаратів.

За винятком випад= ків, коли є можливість ретельного спостереження та моніторингу артеріального тиску, Л= інезолід не слід призначати пацієнтам у таких випадках:

- неконтрольована артеріальна гіпертензія, феохромоцитома, карциноїд, тиреотоксикоз, біполярна депресія, шизоафективний розлад, гострі епізоди запаморочення;

- одночасний прий= ом інгібіторів зворотного захоплення серотоніну, трициклічних антидепресантів, агоністів 5-НТ₁-рецепторів серотоніну (триптани), прямих та непрямих симпатоміметиків (включаючи адренергічні бронходилататори, псевдоефедрин, фенілпропаноламін), вазопресо= рів (епінефрин, норепінефрин), допамінергічних сполук (допамін, добутамін), пет= идину або буспірону.

Слід припинити гр= удне годування на період застосування препарату (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

=

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

= Інгібітори моноаміноксидази

Лінезолід є неселективним інгібітором моноаміноксидази (МАО) оборотної дії. У дослідженнях взаємодії лікарських препаратів та дослідженнях щодо безпеки застосування лінезоліду було отримано дуже обмежену кількість даних про застосування лінезоліду для лікування пацієнтів, які отримують супутнє лікування препаратами, що створюють певні ризики внаслідок пригнічення МАО. Тому застосування лінезоліду за таких обставин не рекомендоване, якщо немож= ливо проводити пильне спостереження та моніторинг стану пацієнта (див. розділи «Протипоказання», «Особливості застосування»).

= Потенційні взаємодії, що призводять до підвищення артеріального тиску

У здорових добровольців із нормальним артеріальним тиском лінезолід посилює підйом артеріального тиску, спричинений псевдоефедрином та фенілпропаноламі= ну гідрохлоридом. Одночасне застосування лінезоліду і псевдоефедрину або фенілпропаноламіну гідрохлориду призводить до зростання систолічного артеріального тиску в середньому на 30–40 мм рт. ст. порівня= но зі зростанням на 11–15 мм рт. ст. під впливом винятково лінезоліду, на 14–18 мм рт. ст. під впливом винятково псевдоефедрину або фенілпропаноламіну та на 8–11 мм рт. ст. = при застосуванні плацебо. Аналогічних досліджень за участю пацієнтів із гіпертензією не проводили. Рекомендовано ретельно підбирати дози препаратів, які виявляють вазопресорний вплив, зокрема дофамінергічних препаратів, щоб отримати бажаний результат при комбінованому застосуванні лінезоліду з цими препаратами.

= Потенційні серотонінергічні взаємодії

Потенційні взаємодії між лінезолідом і декстрометорфаном вивчали у дослідженні з участю здорових добровольців. Учасники отримували декстрометорфан (дві дози по 20 мг з інтервалом 4 години) у комбінації з лінезолідом або без нього. У здорових добровольців, які отримували лінезолід і декстрометорфан,= не спостерігали проявів серотонінового синдрому (сплутаність свідомості, марен= ня, занепокоєння, тремор, патологічний рум’янець, посилене потовиділення, гіперпірексія).

Досвід післяреєстраційного використання: було отримано одне повідомлення щодо виникнення проявів, подібних до проявів серотонінового синдрому, у пацієнта, який приймав лінезолід і декстрометорфан — ці прояви зникли після припинення прийому обох препаратів.

Протягом клінічного застосування лінезоліду і серотонінергічних препаратів, включаючи антидепресанти, такі як селективні інгібітори зворотного захоплення серотон= іну (СІЗЗС), опіоїди, повідомлялося про випадки розвитку серотонінового синдром= у. Таким чином, хоча комбіноване застосування цих препаратів протипоказане (ди= в. розділ «Протипоказання»), лікування пацієнтів, для яких лікування як лінезолідом, так і серотонінергічними препаратами має вирішальне значення, описано у розділі «Особливості застосування».

Застосування у поєднанні з насиченими тираміном продуктами

У пацієнтів, які отримували лінезолід і тирамін у кількості менш ніж 100 = ;мг, не спостерігали значного вазопресорного ефекту. Це свідчить про те, що потр= ібно уникати лише надлишкового споживання продуктів та напоїв із великим вмістом тираміну (а саме: зрілих сирів, дріжджових екстрактів, недистильованих алкогольних напоїв та ферментованих продуктів із соєвих бобів, таких як соєвий соус).

Лікарські засоби, які метаболізуються за допомогою цитохрому P450

Лінезолід не зазнає метаболічних перетворень під впливом ферментативної системи цитохромів Р450 та не пригнічує функції жодного з клінічно значущих ізоформ цитохрому Р450 людини (1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4). Аналогічно лінезолід= не спричиняє індукції ізоферментів цитохрому Р450 у щурів. Тому не очікується впливу лінезоліду на фармакокінетику інших лікарських засобів, які метаболізуються СYP450.

Рифампіцин. Вплив рифампіцину на фармакокінетику лінезоліду вивчали у 16 здорових дорослих добровольців чоловічої статі, яким вводили лінезолід (600 мг двічі на добу протягом 2,5 дня) у комбінації з рифампіцином (600 мг один раз на добу протягом 8 днів) та без. Рифампі= цин знижував показники C_max та AUC лінезоліду в середньому на 21&nbs= p;% (90 % ДІ [довірчий інтервал]: 15–27) та 32 % (90 % ДІ: 27–37) відповідно. Механізм такої взаємодії та її клінічне значення невідомі.=

Варфарин. При додаванні варфарину до курсу лікування лінезолідом у рівноважному стані спостерігали 10 % зниження середнього максимального МНВ (міжнародного нормалізованого відношення) при одночасному застосуванні, при цьому AUC МНВ знижувалась на 5 %. Однак отриманих да= них недостатньо для оцінки клінічного значення такої взаємодії.

=

Особливості застосування=

Міє= лосупресія

Повідомлялос= я про виникнення мієлосупресії (включаючи анемію, лейкопенію, панцитопенію і тромбоцитопенію) у пацієнтів, які отримували лінезолід. У тих випадках, де результат був відомий, після припинення прийому лінезоліду спостерігалося в= ідновлення гематологічних показників до рівнів, які були до початку лікування. Ризик р= озвитку цих ефектів, очевидно, пов’язаний із тривалістю лікування. Пацієнти літнього віку, які отримують лінезолід, мають підвищений ризик розвитку дискразії крові порівняно з молодшими пацієнтами. Тромбоцитопенія частіше спостерігається у пацієнтів із тяжкою нирко= вою недостатністю, незалежно від того, перебувають вони на діалізі чи ні, та у пацієнтів з помірною або тяжкою печінковою недостатністю. Тому рекомендуєть= ся ретельний моніторинг картини крові у пацієнтів: у яких наявна анемія, гранулоцитопенія або тромбоцитопенія; які отримують супутні лікарські засоб= и, що можуть знижувати рівень гемоглобіну, пригнічувати кровотворення або негативно впливати на кількість чи функцію тромбоцитів; у яких наявна гостра ниркова недостатність або печінкова недостатність від помірного до тяжкого ступеня; які отримують терапію впрод= овж більше 10–14 днів. Лінезолід слід призначати таким пацієнтам лише за умови ретельн= ого моніторингу рівня гемоглобіну, показників загального аналізу крові та кільк= ості тромбоцитів.

Якщо під час ліку= вання лінезолідом виникає значна мієлосупресія, лікування потрібно припинити, за винятком випадків, коли продовження терапії вважаєть= ся абсолютно необхідним; у такому разі слід здійснювати інтенсивний моніторинг показників загального аналізу крові та застосовувати відповідні стратегії лікування.

Крім того, рекомендується проводити щотижневий контроль показник= ів загального аналізу крові (зокрема рівня гемоглобіну, тромбоцитів, загальної та диференційованої кількості лейкоцитів) у пацієнтів, які отримують лінезолід, незалежно від початкових показників аналізу крові.

У дослідженнях із застосуванням нез= ареєстрованого лікарського засобу за гуманітарною програмою в групі пацієнтів, які отримували лінезолід більше 28 днів (максимальна рекомендована тривалі= сть лікування), спостерігали підвищення частоти виникнення тяжкої анемії. Такі пацієнти частіше потребували переливання крові. Про випадки анемії з потреб= ою у переливанні крові також повідомляли у постмаркетинговий період. Така анемія частіше виникала у пацієнтів, які отримували лінезолід більше 28 днів.=

У постмаркетинговий період повідомлялося про випадки сидеробластної анемії. У випадках, коли час початку захворювання був відомий, більшість паці= єнтів отримували лінезолід понад 28 днів. Більшість пацієнтів повні= стю або частково одужали після скасування лінезоліду з лікуванням анемії або без нього.=

Дис= баланс летальності в клінічному дослідженні у пацієнтів з інфекціями, спричиненими використанням катетерів

У відкритому досл= ідженні з участю тяжкохворих пацієнтів із внутрішньосудинними інфекціями, спричинен= ими використанням катетерів, у пацієнтів, які отримували лінезолід, спостерігалася підвищена летальність порівняно з групами лікування ванкоміц= ином / диклоксациліном / оксациліном [78/363 (21,5 %) проти 58/363 (16,0 %)].

Основним фактором, що впливав на летальність, був грампозитивний інфекційний статус = на початку дослідження.

Рівень летальності був подібним у пацієнтів= з інфекціями, спричиненими винятково грампозитивними мікроорганізмами (співвідношення шансів 0,96; 95 % ДІ: 0,58–= 1,59), але був значно вищим (р =3D 0,0162) у групі лінезоліду у пацієнтів з будь-я= ким іншим збудником або без нього на початку дослідження (співвідношення шансів 2,48; 95 % ДІ: 1,38–4,46). Найбільший дисбаланс спостерігався під час лікув= ання та протягом 7 днів після припинення прийому досліджуваного лікарського засо= бу. Більшість пацієнтів, які приймали лінезолід, інфікувалися грамнегативними збудниками під час дослідження та померли від інфекцій, спричинених грамнегативними збудниками, та полімікробних інфекцій. Отже, при ускладнених інфекціях шкіри та м’яких тканин у пацієнтів із підтвердженою або підозрюва= ною супутньою інфекцією грамнегативними мікроорганізмами лінезолід слід застосовувати, ли= ше коли немає альтернативних варіантів лікування (див. розділ «Показання»). В такому разі потрібно одночасно розпочати лікування грамнегативної інфекції. <= /o:p>

Антибіотикоасоційована діарея та коліт

Про антибіотикоасоційовану діарею та антибіотикоасоційований коліт, включно із псевдомембранозним колітом і діареєю, спричиненою Clostridium difficile, повідомляли при застосуванні майже всіх антибіотиків, зокрема лінезоліду. Тяжкість проявів може варіюватися від лег= кої діареї до коліту з летальним наслідком. Тому важливо враховувати цей діагно= з у пацієнтів, у яких розвивається серйозна діарея під час або після застосуван= ня лінезоліду. Якщо підозрюється або підтверджу= ється антибіотикоасоційована діарея чи антибіотикоасоційова= ний коліт, слід припинити поточне лікування антибактеріальними засобами, зокрем= а лінезолідом, і негайно розпочати адекватні терапевтичні заходи. Лікарські засоби, що пригнічують перистальтику, у цій ситуації протипоказані.

Лактоацидоз

При застосуванні лінезоліду повідомлялося про розвиток лактоацидозу. Пацієнтам, у яких під ч= ас прийому лінезоліду виникають о= знаки та симптоми метаболічного ацидозу, = зокрема періодична нудота або блювання, біл= ь у животі, низький рівень бікарбонату або гіпервентиляція, потрібно негайно звернутися по медичну допомогу. У разі виникнення лактоаци= дозу слід зважити переваги від продовження застосування лінезоліду і потенційні ризики.

Мітохондріальна = дисфункція

Лінез= олід пригнічує синтез мітохондріального білка. Внаслідок цього пригнічення можуть виникати такі побічні ефекти, = як лактоацидоз, анемія та нейропатія (оптична і периферична); ці явища частіше спостерігаються у разі застосування препарату довше=
28 днів.

Серотоніновий синдром

Надходили спонтанні повідомлення про розвиток серотонінового синдрому, пов’язаного з одночасним застосуванням лінезоліду й серотонінергічних препаратів, включаючи антидепресанти, такі як селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну (СІЗЗС) та опіоїди (= див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Т= ому одночасне застосування лінезоліду і серотонінергічних засобів протипоказане (див. розділ «Протипоказання»), за винятком випадків, коли лікування лінезолідом та супутніми серотонінергічними засобами є необхідним. У такому= разі пацієнт повинен перебувати під ретельним наглядом для виявлення ознак та симптомів серотонінового синдрому, таких як когнітивна дисфункція, гіперпірексія, гіперрефлексія та порушення координації рухів.

Якщо виникають вказані симптоми, лікар повинен розглянути можливість припи= нення застосування одного або обох препаратів; після припинення лікування серотонінергічним= засобом можуть виникнути симптоми с= касування.

Рабдоміоліз

По= відомлялося про випадки рабдоміолізу при застосуванні лінезоліду. Лінезолід слід застосовувати з обережністю пацієнтам із факторами, що сприяють розвитку рабдоміолізу. Якщо спостерігаються ознаки або симптоми рабдоміолізу, потріб= но припинити застосування лінезоліду та розпочати відповідну терапію.

Гіпонатріємія та синдром невідповідної секреції антидіуретичного гормону

У деяких пацієнтів, які приймали лінезолід, спостерігалися гіпонатріємія та/а= бо синдром невідповідної секреції антидіуретичного гормону (СНАДГ). Рекомендується регулярно контролювати = рівень натрію в сироватці крові у пацієнтів із ризиком гіпонатріємії, зокрема у лю= дей літнього віку або інших пацієнтів, які приймали лікарські засоби, що можуть зменшити рівень натрію в крові (наприклад, тіазидні діуретики, такі як гідрохлортіазид).

Периферична нейропатія та нейропатія зорового нерва

По= відомлялося про розвиток периферичної нейропатії, а також нейропатії та невриту зорового нерва, які іноді прогресували до втрати зору, у пацієнтів, які отримували лікування лінезолі= дом. Такі повідомлення насамперед стосувалися пацієнтів, у яких терапія тривала більше 28 днів (максимальна рекомендована тривалість лікування). =

Усі пацієнти повинні повідомляти лікарю про виникнення симптомів порушень зору, таких як зміни гостроти зору, зміни кольорового сприйняття, нечіткість зору= або випадання частини поля зору. У подібних випадках рекомендовано терміново провести огляд з направленням до офтальмолога, коли є потреба. Якщо пацієнт приймає Лінезолід протягом більш ніж рекомендовані 28 днів, йому необх= ідно регулярно перевіряти зір.

У разі розвитку периферичної нейропатії або нейропатії зорового нерва треба зважити користь подальшого лікування Лінезолідом і потенційні ризики.

Мо= жливе підвищення ризику розвитку нейропатій при застосуванні лінезоліду пацієнтам, які проходять або нещодавно проходили терапію антибактеріальними препаратами для лікування туберкульозу.

Судоми=

Ві= домо про випадки судом у пацієнтів, які отримували терапію лінезолідом. У більшості випадків пацієнти мали такий фактор ризику, як судоми в анамнезі. Пацієнтам= необхідно повідомляти лікарів, якщо у них раніше виникали судоми.
Інгібітори моноаміноксидази=

Лінезолід є оборотним несел= ективним інгібітором моноаміноксидази (МАО); проте у дозах, які застосовують для антибактеріальної терапії, він не проявляє антидепресивного ефекту. Існують дуже обмежені дані досліджень взаємодії з іншими лікарськими засобами щодо безпеки лінезоліду при застосуванні пацієнтам із супутніми захворюваннями та/або при застосуванні із супутніми препаратами, як= і можуть створювати ризик через<= span style=3D'letter-spacing:-.15pt'> інгібування МАО. Тому застосування лінезоліду за таких обставин не рекомендоване, якщо неможливо проводити пильне спостереження та моніторинг стану пацієнта (див. розділи «Протипоказання» і «Взаємодія з іншими лікарсь= кими засобами та інші види взаємодій»).

Застосування у поєднанні з насиченими тираміном продуктами

Па= цієнтам слід рекомендувати уникати споживання великої кількості продуктів, багатих = на тирамін (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Суперінфекція

Вплив терапії лінезолідом на нормальну мікрофлору в клінічних дослідженнях не оцінювався.

Застосування анти= біотиків може іноді призвести до надмірного росту нечутливих організмів. Наприклад, приблизно у 3 % пацієнтів, які отримували рекомендовані дози лінезоліду, під час клінічних досліджень спостерігався медикаментозний кандидоз. У разі виникнення супе= рінфекції під час терапії слід вжити відповідних заходів.

Особливі групи пацієнтів

Пацієнтам із тяжкою нирковою недостатністю лінезолід слід застосовувати з особливою обережністю та лише тоді, коли очікувана користь перева= жає потенційний ризик (див. розділи «Спосіб застосування та дози» і «Фармаколог= ічні властивості. Фармакокінетика»).

Призначати лінезолід пацієнтам із тяжкою печінковою недостатністю= рекомендується лише тоді, коли очікувана користь переважає потенцій= ний ризик (див. розділи «Спосіб застосування та дози» і «Фармакологічні властивості. Фармакокінетика»).

Порушення фертильності

Лінез= олід оборотно знижував фертильність та спричиняв відхилення морфологічних показників сперматозоїдів у дорослих самців щурів при рівнях експозиції, приблизно таких, що очікуються у людей; про можливість впливу лінезоліду на репродуктивну функцію чоловіків невідомо (див. розділ «Фармакологічні властивості. Фармакодинаміка»).

Клінічні випробу= вання

Безпе= ка та ефективність лінезоліду при застосуванн= і його протягом більше 28 днів не встановлені.<= /p>
Контрольовані клі= нічні дослідження не включали пацієнтів з діабетичними ураженнями стопи, пролежня= ми або ішемічними ураженнями, тяжкими опіками або гангреною. Тому досвід застосування лінезоліду для лікування цих станів обмежений.=

Вміст натрію

Лікарський засіб Лінезолід, таблетки, вкриті плівковою оболонкою, містить менше 1 ммоль натрію (23 мг) на таблетку. Пацієнтам, які дотримуються дієти з низьким вмістом натрію, слід повідомити, що цей лікарський засіб практично не містить натрі= ю.

Зас= тосування у період вагітності або годування груддю=

Застосування у період вагітност= і. Д= ані щодо застосування лінезоліду вагітним жінкам обмежені. Результати досліджень на тваринах продемонстрували наявність репродуктивної токсичності. Існує потен= ційний ризик для людини. Лінезолід не слід застосовувати у період вагітності, окрім випадків, коли очікувана користь перевищує потенційний ризик.

Застосування у період грудного = годування. Результати досліджень на тваринах показали, що лінезолід та його метаболіти можуть проникати у грудне молоко. Отже, жінці слід припинити годування грудьми на час лікування преп= аратом.

Ф= ертильність. У дослідженнях на тваринах лінезолід спричиняв зниження фертильності.

Зда= тність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами. Необхідно поперед= жати пацієнтів про можливість розвитку запаморочення або симптомів порушення зору (див. розділ «Особливості застосування» та «Побічні реакції») під час прийо= му лінезоліду та рекомендувати їм не керувати автомобілем і не працювати з інш= ими механізмами у разі виникнення цих симптомів.

Спо= сіб застосування та дози

Лінезолід як початкову терапію можна застосовувати у формі розчину для інфузій, таблеток, вкритих плівковою оболонкою, або суспензії для пероральн= ого застосування.

Пацієнтів, які починають лікування парентеральною формою препарату, можна перевести на пероральну форму за наявності клінічних показань. В такому разі корекція дози не потрібна, оскільки біодоступність<= span style=3D'letter-spacing:-.15pt'> лінезоліду при пероральном= у застосуванні становить приб= лизно 100 %.

Рекомендоване дозування та тривалість лікування для дорослих<= /i>

Тривалість лікування залежить від збудника, локалізац= ії та тяжкості інфекції, а також від клінічного ефекту терапії.

Наведені нижче рекомендації щодо тривалості<= span style=3D'letter-spacing:-.2pt'> терапії ґрунтуються на результатах клінічних досліджень. Скорочені схеми лікування можуть бути придатними для деяких типів інфекцій, але їх не оціню= вали в клінічних дослідженнях.

Максимальна тривалість лікування становить 28 днів. Безпека та ефективність лінезоліду при застосуванн= і більше 28 днів не встановлені (див. розділ «Особливості застосування»).

Немає потреби збільшувати рекомендов= ану дозу або тривалість лікування при інфекціях, що супроводжуються бактеріємією.

Рекомендації щодо дозування= лінезоліду у формі розчин= у для інфузій і таблеток / гранул для оральної суспе= нзії є ідентичними і наведені нижче:

Інфекції

Дозування<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;mso-fareast-font-family:Calibri;mso-b= idi-font-weight: bold'>

Тривалість лікування

Нозокоміальна пневмонія

600 мг двічі на добу

10–14 днів поспіль

Негоспітальна пневмонія

Ускладнені інфекції шкіри та м’яких тканин
600 мг двічі на добу

Люди літнього віку

Корекція дози не потрібна.

Поруше= ння функції нирок

Корекція дози не потрібна (див. розділи «Особливості застосування» та «Фармакологічні властивості. Фармакокінетика»).

Тяжкі порушення функції нирок (тобто CLCr < 30 мл/хв)

Корекція дози не потрібна. Через відсутні= сть даних щодо клінічної значущості підвищеної (до 10 разів) експозиції двох основних метаболітів лінезоліду у пацієнтів із тяжкою нирковою недостатністю препарат слід застосовувати з особливою обережністю таким пацієнтам і лише тоді, коли очікувана користь переважає потенційний ризик.

Оскільки приблизно 30 % дози лінезоліду виводиться про= тягом 3 годин гемодіалізу, пацієнтам, які отримують таке лікування, препарат потрібно = призначати після діалізу. Основні метаболіти лінезоліду частково виводяться при гемодіалізі, але концентрації цих метаболітів після процедури залишаються значно вищими, ніж у пацієнтів з нормальною функцією нирок або з нирковою недостатністю легкого та помірного ступеня тяжкості.

Тому лінезолід слід застосовувати з особливою обережністю пацієнтам із тяжкою нирковою недостатністю,<= span style=3D'letter-spacing:-.15pt'> які перебувають на діалізі, і лише = тоді, коли очікувана користь переважає потенційний ризик.

На цей час немає досвіду застосування лінезоліду пацієнтам, які перебувають на безперервному амбулаторному перитонеальному діалізі (АПД) або отримують лікування ниркової недостатност= і альтернативними методами (окрім гемодіалізу).

Порушення функції печінки

Корекція дози не потрібна. Однак через обмеженіс= ть клінічних даних лінезолід рекомендується застосовувати таким пацієнтам лише тоді, коли очік= увана користь переважає потенційний ризик (див. розділи «Особливості застосування» та «Фармакологічні властивості»).

Спосіб застосування

Рекомендовану дозу лінезолід= у слід застосовувати перорально двічі на добу.

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою, можна приймати<= span style=3D'letter-spacing:-.15pt'> незалежно від прийому їжі.

Діти

Безпека та ефективність застосування лін= езоліду дітям (віком до 18 років) не встановлена. Наявні на цей час дані наведені в розділах «Побічні реакції», «Фармакологічні властивості», а= ле жодних рекомендацій щодо дозування надати неможливо.

Передозування

Специфічний антидот невідомий.

Не було зареєстровано випадків передозування. =

У разі передозува= ння показане симптоматичне лікування разом із проведенням заходів для підтримки рівня клубочкової фільтрації. Приблизно 30 % прийнятої дози лікарського засобу виводиться протягом 3 годин гемодіалізу, але немає даних щодо виведення лінезоліду під час процедур перитонеального діалізу або гемоперфу= зії. Два основних метаболіти лінезоліду= також виводяться шляхом гемодіалізу.

Поб= ічні реакції

Нижченаведені дані про побічні реакції отриман= о з клінічних досліджень, у яких більше 6000 дорослих пацієнтів приймали рекомендовані дози лінезоліду протягом періоду до 28 днів.

Найчастіше повідомлялося про діарею (8,9 %), нудоту (6,9 %), блювання (4,3 %) та головний біль (4,2 %).

Найчастішими побічними реакціями, що призводил= и до скасування препарату, були: головний біль, діарея, нудота та блювання. Приблизно 3 % пацієнтів припинили лікування через розвиток зумовлених лікарським засобом побічних реакцій.

Додатково до переліку включено побічні реакції, про які повідомлялося у постмаркетинговий період. Оскільки частоту виникнення цих реакцій не можна встановити за наявними даними, вона зазначена як «частота невідом= а».

Для визначення частоти побічних реакцій використано таку класифікацію: дуже часто (≥ 1/10), часто (> = ;1/100, < 1/10), нечасто (> 1/1000, < 1/100), рідко (> = 1/10000, < 1/1000), дуже рідко (< <= /span>1/10000) і частота невідома (не можна встановити на підставі наявних даних).

&nb= sp;

Система органів

Часто

Нечасто

Рідко

Дуже рідко

Частота невідома

Інфекції та інвазії

К= андидоз, оральний кандидоз, вагінальний кандидоз, грибкові інфекції

Антибіотико-асоційовані коліти, зокрема псевдомембра-нозний коліт*, вагініт

=

Система кровообігу та лімфатична система=

Тромбоцитопенія*, анемія*†<= /span>

Панцитопенія*, л= ейкопенія*, нейтропенія, еозинофілія

Сидеробластна анемія*

Мієлосупресія*<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;letter-spacing:-.5pt;mso-ansi-languag= e:UK; mso-bidi-font-weight:bold'>

Імунна система

=

=

Анафілаксія

=

Метаболізм та харчування=

=

Гіпонатріємія<= o:p>

Лактоацидоз*<= o:p>

=

Психіка

Безсоння<= o:p>

=

=

=

Нервова система<= /o:p>

Головний біль, спотворення смаку (металічний присмак), запаморочення<= /span>

Судоми*, периферична нейроп= атія*,гіпестезія, парестезія<= o:p>

=

=

Серотоніновий <= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;mso-ansi-language:UK;mso-fareast-lang= uage: UK;mso-bidi-font-weight:bold'>синдром**=

Органи зору

=

Зорова нейропатія*, = затуманення зору* =

Дефект поля зору*

=

Неврит зорового нерва*, втрата зору*, зміна= гостроти зору*, зміна сприйняття кольору*

Органи слуху та рівноваги

=

Шум у вухах

=

=

=

Серцева система<= /o:p>

=

Аритмія (тахікардія)

=

=

=

Судини

Артеріальна гіпертензія

Транзиторна ішемічна атака

флебіт, тромбофлебіт

=

=

Шлунково-кишковий тракт

Діарея, нудота, блювання, локальний або генералізований біль у животі, запор, диспепсія

П= анкреатит,

г= астрит, здуття живота, сухість у роті, глосит, часті рідкі випорожнення, стоматит= , патології або зміна кольору язика

Знебарвлення поверхні зубів

=

Гепатобіліарна система

В= ідхилення показників функціональних печінкових проб, збільшення рі= внів аланін-амінотрансферази [АЛТ], аспартат-амінотрансферази [АСТ] або лужної фосфатази

Підвищення загального білірубіну

=

=

=

Шкіра та підшкірна клітковина

Свербіж, висип

Ангіоедема,

к= ропив’янка,

д= ерматит, надмірне потовиділення,

б= ульозні ураження шкіри

Токсичний епідермальний некроліз, синдром Стівенса — Джонсона, алергічний васкуліт<= o:p>

=

Алопеція=

Опорно-руховий апарат та сполучна тканина<= o:p>

Рабдоміоліз*

=

Нирки і сечовидільна система

Підвищення азоту сечовини крові

Ниркова недостатність,

підвищення рівня креатиніну, поліурія

=

=

Репродуктивна система та молочні залози

=

Вульвовагінальні порушення

=

=

=

Загальний стан та місце введення

Гарячка, локалізований біль

Гарячка, втома, біль у місці ін’єкції, спрага

=

=

=

Результати досліджень

= Біохімія:

підвищення рівнів лактатдегідрогенази, креатинінкінази, ліпази, аміла= зи або постпрандіального (не натще) рівня глюкози, зниження рівнів загального білка, альбуміну, натрію та кальцію, підвищення або зниження рівнів калію= або бікарбонату

= Гематологія:

підвищення кількості нейтрофілів або еозинофілів, зниження рівня гемоглобіну, гематокриту або кількості еритроцитів, підвищення або знижен= ня кількості тромбоцитів або лейкоцитів<= o:p>

= Біохімія:

підвищення рівня натрію або кальцію, зниження рівня глюкози без голодування, підвищення або зниження рівня хлоридів

= Гематологія:

підвищення кількості ретикулоцитів, зниження кількості нейтрофілів

=

=

=

* Див. розділ «Особливості засто= сування».

** Див. розділи «Протипоказання» і «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій».

† Під час контрольованих клінічних досліджень,= у яких лінезолід застосовували у період до 28 днів, у 2,0 % пацієнтів відзначалася анемія. Під час застосування незареєстрованого лікарського зас= обу за гуманітарною програмою серед пацієнтів з інфекціями, що загрожують життю, та супутніми захворюваннями відсоток пацієнтів, у яких виникла анемія після прийому лінезоліду протягом ≤ 28 днів, становив 2,5 % (33 з 1326) порівняно з 12,3 % (53 з 430) при лікуванні > 28 днів. Частка зафіксован= их випадків тяжкої анемії, спричиненої застосуванням лікарського засобу, коли було потрібне переливання крові, становила 9 % (3 з 33) у пацієнтів, які лікувалися протягом ≤ 28 днів, та 15 % (8 з 53) у тих,= хто лікувався протягом > 28 днів.

В рідких випадках побічні реакції, пов’язані із застосуванням лінезоліду, були тяжкого ступеня: локалізований абдомінальний біль, транзиторний ішемічний напад та артеріальна гіпертензія.

Діти

Дані про безпеку лікарського засобу, отримані під час клінічних досліджень за уч= астю понад 500 дітей (від народження до 17 років), не вказують на відмінності у профілі безпеки лінезоліду у дітей порівняно з дорослими пацієнтами.

Повідомлення п= ро підозрювані побічні реакції

Повідомлення<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;mso-ansi-language:UK'> про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має велике значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення<= /span> користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їхнім законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та= відсутності ефективності = лікарського засобу через = Автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf.dec= .gov.ua.

Термін придатності. 2,5 роки.

Умови зберігання. Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 25 °С.<= /o:p>

Зберігати в недоступному для дітей місці.

Упаковка. По 10 таблеток у блістері, по 1 блістеру в пач= ці з картону.

Категорія відпуску. За рецептом.

=

Виробник. <= /span>АТ «Лубнифарм».

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності. Україна, 37500, Полтавська обл., м. Лубни, вул. Барвінкова, 16.

Інфекції	Дозування<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;mso-fareast-font-family:Calibri;mso-b= idi-font-weight: bold'>	Тривалість лікування
Нозокоміальна пневмонія	600 мг двічі на добу	10–14 днів поспіль
Негоспітальна пневмонія
Ускладнені інфекції шкіри та м’яких тканин	600 мг двічі на добу

Система органів	Часто	Нечасто	Рідко	Дуже рідко	Частота невідома
Інфекції та інвазії	К= андидоз, оральний кандидоз, вагінальний кандидоз, грибкові інфекції	Антибіотико-асоційовані коліти, зокрема псевдомембра-нозний коліт*, вагініт	=
Система кровообігу та лімфатична система=	Тромбоцитопенія, анемія†<= /span>	Панцитопенія, л= ейкопенія, нейтропенія, еозинофілія	Сидеробластна анемія*		Мієлосупресія*<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;letter-spacing:-.5pt;mso-ansi-languag= e:UK; mso-bidi-font-weight:bold'>
Імунна система	=	=	Анафілаксія	=
Метаболізм та харчування=	=	Гіпонатріємія*<= o:p>*	Лактоацидоз**<= o:p>*	=
Психіка	Безсоння*<= o:p>*		=	=	=
Нервова система<= /o:p>	Головний біль, спотворення смаку (металічний присмак), запаморочення<= /span>	Судоми, периферична нейроп= атія,гіпестезія, парестезія*<= o:p>*	=	=	Серотоніновий <= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;mso-ansi-language:UK;mso-fareast-lang= uage: UK;mso-bidi-font-weight:bold'>синдром**=
Органи зору	=	Зорова нейропатія, = затуманення зору =	Дефект поля зору*	=	Неврит зорового нерва, втрата зору, зміна= гостроти зору, зміна сприйняття кольору
Органи слуху та рівноваги	=	Шум у вухах	=	=	=
Серцева система<= /o:p>	=	Аритмія (тахікардія)	=	=	=
Судини	Артеріальна гіпертензія	Транзиторна ішемічна атака флебіт, тромбофлебіт		=	=
Шлунково-кишковий тракт	Діарея, нудота, блювання, локальний або генералізований біль у животі, запор, диспепсія	П= анкреатит, г= астрит, здуття живота, сухість у роті, глосит, часті рідкі випорожнення, стоматит= , патології або зміна кольору язика	Знебарвлення поверхні зубів	=
Гепатобіліарна система	В= ідхилення показників функціональних печінкових проб, збільшення рі= внів аланін-амінотрансферази [АЛТ], аспартат-амінотрансферази [АСТ] або лужної фосфатази	Підвищення загального білірубіну	=	=	=
Шкіра та підшкірна клітковина	Свербіж, висип	Ангіоедема, к= ропив’янка, д= ерматит, надмірне потовиділення, б= ульозні ураження шкіри	Токсичний епідермальний некроліз, синдром Стівенса — Джонсона, алергічний васкуліт*<= o:p>*	=	Алопеція=
Опорно-руховий апарат та сполучна тканина<= o:p>			Рабдоміоліз*	=
Нирки і сечовидільна система	Підвищення азоту сечовини крові	Ниркова недостатність, підвищення рівня креатиніну, поліурія		=	=
Репродуктивна система та молочні залози	=	Вульвовагінальні порушення	=	=	=
Загальний стан та місце введення	Гарячка, локалізований біль	Гарячка, втома, біль у місці ін’єкції, спрага	=	=	=
Результати досліджень	= Біохімія: підвищення рівнів лактатдегідрогенази, креатинінкінази, ліпази, аміла= зи або постпрандіального (не натще) рівня глюкози, зниження рівнів загального білка, альбуміну, натрію та кальцію, підвищення або зниження рівнів калію= або бікарбонату = Гематологія: підвищення кількості нейтрофілів або еозинофілів, зниження рівня гемоглобіну, гематокриту або кількості еритроцитів, підвищення або знижен= ня кількості тромбоцитів або лейкоцитів*<= o:p>*	= Біохімія: підвищення рівня натрію або кальцію, зниження рівня глюкози без голодування, підвищення або зниження рівня хлоридів = Гематологія: підвищення кількості ретикулоцитів, зниження кількості нейтрофілів	=	=	=

Судоми=

Порушення функції печінки