ЗАТВЕРДЖЕНО

ІНСТРУКЦІЯ=

для медичного застосування лікарського засоб= у

ЕПІРУБІЦИН «ЕБЕВЕ»

(EPIRUBICIN «EBEWE»)

Склад:

діюча речовина: епірубіцин;

1 мл концентрату містить 2 мг епірубіцину гідрохлориду;

допоміжні речовини: натрію хлорид, ки= слота хлористоводнева розведена, вода для ін’єкцій.

Лікарська форма. Концентрат для роз= чину для інфузій.

Основні фізико-хім= ічні властивості: проз= орий розчин червоного кольору, який не містить часток.

Фармакотерапевтична група. Антинеопластичні засоби. Антрацикліни та споріднені сполуки.

Код АТХ L01D B03.<= /span>

Фармакологічні власт= ивості.

Фармакодинаміка.=

Епірубіцин є активною субстанцією групи антрациклінів. Фармакодинаміка аналогічна іншим антрациклінам-цитостатикам; антимікробні властивості не використовуються. Епірубіцин негативно впливає на всі фази клітинного циклу та найбільш актив= ний у фазах S і G2 клітинного циклу. Після інтеркаляції між парами основ ДНК епірубіцин стабілізує комплекс «топоізомераза II — ДНК» та призводить до необоротного розриву ниток ДНК.

Фармакокінетика.=

Пі= сля внутрішньовенного введення (40–100 мг/м²) крива виведення епірубіцину з плазми кро= ві є трифазною: t½µ: 3–4,8 хвилини; t½ß: 1,1–2,6 години; t½g (термінальний період напіввиведення): 18–45 годин.

Еп= ірубіцин має великий об’єм розподілу (32–46 л/кг). Плазмовий кліренс становить 40–75 л/год. У разі порушення функції печінки плазмовий кліренс знижується.<= /o:p>

Еп= ірубіцин інтенсивно біотрансформується у печінці в епірубіцинол (13-OH-епірубіцин), глюкуроніди епірубіцину та епірубіцинол і аглікони. 4'-O-глюкуронідація відрізняє епірубіцин від доксорубіцину і може пояснювати швидшу елімінацію епірубіцину та його зменшену токсичність. Рівні основного метаболіту, епіру= біцинолу, у плазмі крові (13-OH-епірубіцину) відповідно нижче і фактично паралельні до рівнів незміненої активної субстанції.

Бі= ліарна екскреція епірубіцину та його метаболітів становить приблизно 35 % введеної дози. Виведення 11–15 % епірубіцину та його метаболітів відбувається перева= жно нирками; приблизно 5–7 % виводиться нирками у незміненому стані.=

При внутрішньоміхуровому введенні епірубіцину для лікування поверхневого раку сечового міхура тканини пухлини абсорбують у 2–10 разів більше епірубіцину,= ніж здорові тканини.

Клінічні характеристики.

Показання.

Епірубіцин призначений для лікування широкого спектра новоутворень, включаючи:

• рак молочної залози;

• злоякісні лімфоми;

• саркоми м’яких тканин;

• рак шлунка;

• рак печінки;

• рак підшлункової залози;<= /p>
• рак прямої кишки;

• рак шийно-лицьової ділянки;

• рак легенів;

• рак яєчників;

• лейкемію.

Внутріш= ньоміхурове введення епірубіцину показане при лікуванні поверхневого раку сечового міхура (перехідноклітинний рак, карцинома in situ) та для профілактики рецидиву після трансуретральної резекції.

Протипоказання.

-<= span style=3D'font:7.0pt "Times New Roman"'>      =    Підвищена чутливість до епірубіцину гідрохлориду або до будь-якого іншого компонента = лікарського засобу, до інших антрациклінів та антраценедіонів.

-<= span style=3D'font:7.0pt "Times New Roman"'>      =    Період годування груддю.

Внутріш= ньовенне введення протипоказане: при персистуючій мієлосупресії, міокардіопатії, у разі попереднього лікування максимальними сумарними дозами епірубіцину гідрохлориду та/або антрацендіон= ами, при нещодавно перенесеному інфаркті міокарда, тяжкій аритмії, при наявності генералізованої інфекції, пацієнтам із тяжким порушенням функції печінки, нестабільною стенокардією, вираженим запаленням слизової оболонки ротової п= орожнини та/або шлунково-кишкового тракту.

Терапія= епірубіцином протипоказана пацієн= там з активною депресією функції кісткового мозку внаслідок раніше проведених кур= сів лікування із застосуванням інших протипухлинних засобів або радіотерапії та пацієнтам, які вже отримували лікування із застосуванням максимальних кумулятивних доз епірубіцину гідрохлориду та/або інших антрациклінів (напри= клад, доксорубіцину та даунорубіцину).

Порушен= ня функції серця, у тому числі в анамнезі, а саме: прогресуюча серцева недоста= тність, міокардіальна недостатність IV ступеня (недостатність у стані спокою), тяжка аритмія та порушення провідності з серйозними гемодинамічними порушеннями, гострі запальні захворювання серця, нестабільна стенокардія, гострий інфаркт міокарда або інфаркт міокарда в анамнезі, що спричинив серцеву недостатність III та IV ступеня, міокардіопатія.

Протипо= казано застосовувати в комбінації з вакциною проти жовтої гарячки.

Внутрішньоміхурове введення протип= оказано пацієнтам з інфекціями сечовивідних шляхів, інвазивною пухлиною, що пророст= ає у м’язовий шар сечового міхура, із запаленням сечового міхура, при великому об’ємі залишкової сечі, зморщеному сечовому міхурі та пацієнтам з гематуріє= ю. Особлива увага потрібна у разі труднощів у проведенні катетеризації (зокрема уретральна непрохідність, спричинена значним внутрішньоміхуровим новоутворенням).

&n= bsp;

Особливі заходи безпеки.

Розчин = для інфузій має готувати спеціально навчений персонал тільки в асептичних умова= х. Вагітним медичним працівникам заборонено працювати з препаратом.=

Під час приготування розчину слід вдягти відповідний захисний одяг (одноразові рукавички, окуляри, робочий халат та маску) в призначеному для цієї мети приміщенні, переважно з належною вентиляцією.

Робоча = зона повинна бути пристосована для розчинення препарату (бажано з системою з ламінарним потоком повітря); робоча поверхня повинна бути захищена одноразо= вим абсорбуючим папером на пластиковій основі.

Обов’яз= ковим є дотримання правил з використання та утилізації цитостатичних засобів.<= /o:p>

Усі зас= оби, що використовуються при введенні препарату чи прибиранні, включаючи рукавички, слід зібрати в одноразові пакети для токсичних відходів з метою подальшої утилізації при високій температурі.

У разі попадання на шкіру слід промити уражену ділянку водою з милом або розчином натрію бікарбонату. Не терти шкіру за допомогою щітки. Завжди мити руки піс= ля зняття рукавичок.

Слід вж= ити всіх запобіжних заходів, щоб не допустити попадання лікарського засобу в очі. У = разі попадання лікарського засобу в очі промити великою кількістю води та/або 0,= 9 % розчином хлориду натрію та звернутися за медичною допомогою. Уражені ділянк= и має уважно оглянути спеціаліст.

У разі випадкового забруднення предметів розчином препарату їх слід промити 1 % розчином натрію гіпохлориту, а потім великою кількістю води.

Лікуван= ня епірубіцином повинні проводити ті= льки кваліфіковані лікарі, які мають досвід застосування протипухлинних препарат= ів.

Тільки = для одноразового використання. Залишки утилізувати. Використовувати тільки свіжоприготовлені і прозорі розчини.

&n= bsp;

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та і= нші види взаємодій.

Епірубіцин можна застосовувати у комбінації з іншими протипухлинними засобами, але надзвичай= но важливо ніколи не змішувати його з цими препаратами в одному шприці. Стан пацієнтів слід контролювати у зв’язку з імовірністю розвитку адитивної токсичної дії. Адитивна токсична дія особливо негативно впливає на кістковий мозок, інші органи кровотворення і травний тракт. Застосування епірубіцину в комбінованій хіміотерапії одночасно з іншими кардіотоксичними препаратами, а також сумісне застосування кардіоактивних препаратів (наприклад, блокаторів кальцієвих каналів), вимагає ретельного контролю функції серця протягом усь= ого курсу лікування.

Епірубіцин екстенс= ивно метаболізується печінкою. Пригнічення функції печінки внаслідок супутньої терапії може погіршити метаболізм, фармакокінетику, терапевтичну ефективніс= ть та/або токсичність епірубіцину.

Антрацикліни, включаючи епірубіцин, слід застосовувати в комбінації з іншими кардіотоксич= ними препаратами тільки за умови ретельного моніторингу серцевої функції пацієнт= а. Пацієнти, які застосовують антрацикліни після припинення терапії іншими кардіотоксичними препаратами, особливо препаратами з тривалими періодами напіввиведення, такими як трастузумаб, можуть також знаходитися у групі підвищеного ризику розвитку кардіотоксичності.

Період напіввиведе= ння трастузумабу становить приблизно 28–38 днів, і препарат може знаходитися у кровообігу до 27 тижнів після припинення лікування трастузумабом. Таким чин= ом, лікарям у разі можливості слід уникати проведення терапії на основі антрациклінів протягом 27 тижнів після припинення лікування трастузумабом. = Якщо антрацикліни застосовували до цього, рекомендується проводити ретельний моніторинг функції серця.

Можливе виражене порушення кровотворення у випадку (попередньої) терапії із застосуванням препаратів, які впливають на кістковий мозок (а саме: цитостатичні препарат= и, сульфамід, хлорамфенікол, дифеніл, похідні амідопірину, антиретровірусні засоби).

Спостерігалася взаємодія епірубіцину гідрохлориду з циметидином, дексверапамілом, дексразоксаном, доцетакселом, інтерфероном α2b, паклітакселом = та хініном:

• введення дози циметидину призводило до 50 % збільшення площі під кривою (АUС) епірубіцину, таким чином, слід припинити прийом циметидину на період лікування епірубіци= ном;

• дексверапаміл мо= же змінювати фармакокінетику епірубіцину і посилювати пригнічення функції кісткового мозку;

• введення паклітакселу перед застосуванням лікарського засобу Епірубіцин «Ебеве» може призвести до підвищення плазмових концентрацій незміненого епірубіцину та й= ого метаболітів, проте останні не є ні токсичними, ні активними. При застосуван= ні таксанів (паклітакселу або доцетакселу) після препарату Епірубіцин «Ебеве» = змін у його фармакокінетиці не спостерігалося. Цю комбінацію можна застосовувати= при багатоступінчастому введенні двох лікарських препаратів. Слід проводити інф= узію епірубіцину гідрохлориду і паклітакселу з інтервалом як мінімум у 24 години= між застосуванням цих двох засобів;

• після введення дексразоксану у високих дозах (900 мг/м² та 1200 мг/м^{2)
було відзначено підвищення системного кліренсу епірубіцину гідрохлориду та
зниження значення AUC. Пацієнти, які отримують комбіновану терапію
антрациклінами та дексразоксаном, можуть частіше відзначати у себе
мієлосупресію;}

• в одному з досліджень було виявлено, що доцетаксел може підвищувати концентрації метаболітів епірубіцину в плазмі крові у разі безпосереднього прийому після= епірубіцину гідрохлориду;

• сумісне призначе= ння α2b-інтерферону може спричинити зниження і граничного періоду напіврозпаду, і повного кліре= нсу епірубіцину;

• хінін може прискорювати початковий розподіл епірубіцину з крові в тканини та впливати = на розподіл епірубіцину в еритроцитах.

Епірубіцин метаболізується переважно у печінці. Пригнічення функції печінки внаслідок супутньої терапії може погіршити метаболізм, фармакокінетику, терапевтичну ефективність та/або токсичність епірубіцину.

Слід уникати вакцинації пацієнтів, які отримують епірубіцин, живою вакциною. Вбиті або інактивовані вакцини можна вводити, однак такі вакцини можуть бути менш ефективними.

При одночасному застосуванні з епірубіцином лікарські засоби, які спричиняють затримку екскреції сечової кислоти (наприклад, сульфонаміди, деякі діуретики), можуть підвищити ризик розвитку гіперурикемії.

Слід враховувати можливість вираженого порушення гемопоезу при (попередньому) лікуванні препаратами, що впливають на кістковий мозок (тобто цитостатичні засоби, сульфонаміди, хлорамфенікол, дифенілгідантоїн, похідні амідопірину, антиретровірусні засоби).

Посилення мієлосупресії можливе у пацієнтів, які проходили комбіновану терапію антрацикліном і дексразоксаном.

<= /span>

Особливості застосування.<= /i>

Лікування повинно проводитися винятково під контролем кваліфікованого лікаря, який має досвід застосування протипухлинних препаратів. Застосування лікарського засобу слід проводити строго відповідно до інструкції.

Пацієнти повинні відновитися від гострої токсичності (наприклад, від ст= оматиту, нейтропенії, тромбоцитопенії та генералізованих інфекцій), що виникла у результаті попередньої цитотоксичної терапії, до початку лікування епірубіцином.

Лікування високими дозами епірубіцину гідрохлориду (наприклад, ≥ = 90 мг/м² кожні 3–4 тижні) спричиняє побічні прояви, загалом подібні= до тих, що виникають при застосуванні стандартних доз
(< 90 мг/м² кожні 3–4 тижні), може збільшитися ступінь тяжкості нейтропенії та стоматиту/мукозиту.

Лікування високими дозами епірубіцину гідрохлориду потребує особливої у= ваги у зв’язку з можливістю клінічних ускладнень внаслідок глибокої мієлосупресі= ї.

Поверхні, забруднені епірубіцином, слід прибирати з використанням розчи= ну натрію гіпохлориту 10 %. Одержана зміна кольору свідчить про окислювальну інактивацію епірубіцину гідрохлориду. У разі попадання на шкіру або слизові оболонки слід промити уражену ділянку водою з милом.

Серцева функція. Кардіотоксичність є ризиком при лікуванні антрациклінами і може про= являтися у вигляді ранніх (гострих) або пізніх (відстрочених) проявів.

Ранні (тобто гострі) порушення. Ранні прояви кардіотоксичності епірубіцину полягають в основному у розвитку синусової тахікардії та/або змінах кривої електрокардіограми (ЕКГ), таких як неспецифічні зміни S-T сегмента T-хвилі. Також зареєстровані повідомлення про випадки тахікардії, включаючи передчасне скорочення шлуноч= ка, шлуночкову тахікардію і брадикардію, а також передсердно-шлуночкову і міжшлуночкову блокаду. Такі ефекти зазвичай не є передумовою для подальшого розвитку уповільненої кардіотоксичності, вони рідко є клінічно значущими і = зазвичай їх не слід розглядати як показання для припинення лікування епірубіцином. <= o:p>

Пізні (тобто уповіль= нені) порушення. Уповільнена кардіотоксичність зазвичай розвивається на завершальному етапі курсу лікування епірубіцином або через 2–3 місяці після завершення терапії, але також зареєстровані повідомлення про її пізніші прояви (через декілька місяців або років після завершення лікування). Уповільнена кардіоміопатія проявляється зменшенням фракції викиду лівого шлуночка (ФВЛШ) та/або симптомами застійної серцевої недостатності (ЗСН), такими як задишка, набряк легенів, ортостатичний набряк, кардіомегалія і гепатомегалія, олігур= ія, асцити, плевральний випіт і ритм галопу.

Застійна серцева недостатність із загрозою = для життя є найтяжчою формою кардіоміопатії, спричиненої антрациклінами, і відображає токсичність лікарського засобу, що обмежує кумулятивну дозу.

Ризик розвитку застійної серцевої недостатності швидко зростає у пацієн= тів, які застосовують вищі кумулятивні дози епірубіцину гідрохлориду понад 900 м= г/м²; перевищувати подібну кумулятивну дозу слід тільки з особливою обережністю.<= o:p>

Слід оцінювати серцеву функцію пацієнтів до початку лікування епірубіци= ном і ретельно її контролювати у процесі терапії з метою мінімізації ризику виникнення серйозної серцевої недостатності.

Ризик можна зменшити за допомогою регулярного моніторингу фракції викиду лівого шлуночка під час проведення курсу лікування зі швидким припиненням введення= епірубіцину гідрохлориду при перших ознаках порушення функції. Належним способом повтор= ної оцінки функції серця є оцінка ФВЛШ за допомогою багатоступінчастої радіоізотопної ангіографії (MUGA) або ехокардіографії (ЕхоКГ). Рекомендують базову оцінку функції серця за допомогою ЕКГ і сканування MUGA або ЕхоКГ, особливо для пацієнтів із факторами ризику, що збільшують імовірність кардіотоксичності. Слід проводити повторне визначення ФВЛШ за допомогою MUGA або ЕхоКГ, особливо при застосуванні більш високих, кумулятивних доз антрацикліну. Техніка, яку використовують для оцінки при подальшому спостер= еженні, повинна бути відповідною.

Враховуючи можливий ризик розвитку кардіоміопатії, перевищувати кумулятивну дозу епіру= біцину гідрохлориду 900 мг/м² слід з особливою обережністю.

Фактори ризику кардіотоксичності можуть спостерігатися у пацієнтів з активним або прихованим серцево-судинним захворюванням, у пацієнтів, які одержували попередньо або одночасно з епірубіцином променеву терапію ділянки середостіння/ділянки перикарда, у пацієнтів, які раніше одержували лікування іншими антрациклінами або антрацендіонами, а також при одночасному застосув= анні інших лікарських засобів, які можуть пригнічувати скорочувальну здатність серця, або кардіотоксичних лікарських засобів (наприклад, трастузумабу) (ди= в. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та ін= ші види взаємодій»); у підвищеній зоні ризику знаходяться пацієнти літнього віку.

Серцева недостатність [клас II–= IV за класифікацією Нью-Йоркської кардіологічної асоціації (NYHA)] спостерігаєтьс= я у пацієнтів, які проходять монотерапію трастузумабом або комбіновану терапію з антрациклінами, такими як епірубіцин. Вона може варіювати від помірної до тяжкої і спричиняти летальний наслідок.

Трастузумаб і антрацикліни, наприклад епірубіцин, не слід застосовувати у комбінації, я= кщо не проводиться ретельний контроль серцевої функції пацієнта під час добре контрольованих клінічних випробувань. Пацієнти, які раніше одержували антрацикліни, також знаходяться у зоні підвищеного ризику розвитку кардіотоксичності при застосуванні трастузумабу, хоча ризик є меншим, ніж п= ри одночасному застосуванні трастузумабу та антрациклінів.

Оскільки зазначений період напіввиведення трастузумабу становить приблизно 28-38 дні= в, трастузумаб може знаходитися у кровообігу до 27 тижнів після припинення його застосування. Пацієнти, які отримують антрацикліни, наприклад епірубіцин, п= ісля припинення лікування трастузумабом, можуть знаходитися у підвищеній зоні ри= зику розвитку кардіотоксичності. Таким чином, лікарям, при можливості, слід уник= ати проведення терапії на основі антрацикліну протягом 24 тижнів після припинен= ня лікування трастузумабом. Якщо застосовуються антрацикліни, наприклад епірубіцин, рекомендується проводити ретельний моніторинг функції серця пацієнта.<= /o:p>

Якщо з’являються симптоми серцевої недостатності при застосуванні трастузумабу п= ісля лікування епірубіцином, необхідно застосовувати стандартні препарати.<= /o:p>

Слід проводити особливо ретельний моніторинг серцевої функції пацієнтів, які одержують високі кумулятивні дози, а також пацієнтів, які входять до групи факторів ризику. Однак кардіотоксичність, пов’я= зана з епірубіцином, може розвиватися і при нижчих кумулятивних дозах, незалежно в= ід того, присутні чи відсутні фактори ризику.

Імовірно, що токсичність епірубіцину гідрохлориду та інших антрациклінів або антрацендіонів є адитивною.

Гематологічна токсич= ність. Як і інші цитотоксичні засоби, епірубіцин може спричиняти мієлосупресію. Гематологічн= ий профіль слід оцінювати до початку і в ході кожного циклу лікування епірубіцином, включаючи диференціальний підрахунок лейкоцитів. Дозозалежна = оборотна лейкопенія та/або гранулоцитопенія (нейтропенія) є переважним проявом гематологічної токсичності епірубіцину гідрохлориду і найпоширенішим проявом гострої токсичності даного лікарського засобу, що обмежує дозу. <= /o:p>

Зазвичай лейкопенія і нейтропенія проявляються у більш тяжкій формі при застосуванні високих доз, досягаючи у більшості випадків найнижчого рівня між 10-м і 14-м днями після введення цього лікарського препарату; вони зазвичай мають тимчасовий характер, причому рівень лейкоцитів і нейтрофілів у більшості випадків повертається до норми на 21-й день.

Також можуть спостерігатися тромбоцитопенія та анемія. Клінічні наслідки тяжкої мієлосупресії включають гарячку, інфекцію, сепсис/септицемію, септичний шок, крововилив, гіпоксію тканин або летальний наслідок.

Вторинний лейкоз. Вторинний лейкоз, із передлейкемічною фазою або без неї, спостерігається у пацієнтів,= які одержували антрацикліни, зокрема епірубіцин. Вторинний лейкоз спостерігаєть= ся частіше, якщо подібні лікарські препарати застосовують у комбінації з антинеопластичними засобами, що руйнують ДНК, у комбінації з променевою терапією, якщо проводилося інтенсивне попереднє лікування пацієнтів цитотоксичними препаратами або при підвищених дозах антрациклінів. Подібним видам лейкозу може передувати латентний період тривалістю від 1 до
3 років.

Реакції з боку шлунково-кишкового тракту. Епірубіцин чинить еметогенну дію. = Вже на початку застосування діючої речовини може розвинутися мукозит/стоматит та, у тяжких випадках, за кілька днів може прогресувати до утворення виразок на слизовій оболонці. У більшості пацієнтів цей побічний ефект зникає на треть= ому тижні лікування.

Функція печінки. Основним шляхом виведення епірубіц= ину гідрохлориду є гепатобіліарна система.

До початку і в процесі терапії епірубіцином рекомендується проводити функціональні печінкові тести (визначати рівні аланінамінотрансферази (АЛТ)= , аспартатамінотрансферази (АСТ), лужної фосфатази і білірубіну) з метою виключення печінкової недоста= тності.

У пацієнтів із підвищеними печінковими рівнями (білірубіну та АСТ) спостерігається зменшення кліренсу препарату з подальшим зростанням загальн= ої токсичності епірубіцину гідрохлориду. Для таких пацієнтів рекомендують зменшення дози. Пацієнтам із порушеною функцією печінки не слід приймати епірубіцин.

Функція нирок. Слід рег= улярно перевіряти рівні креатиніну сироватки крові до початку і під час лікування. Пацієнтам із підвищеним рівнем креатиніну сироватки крові (> 5 мг/дл) необхідна корекція дози.

Реакції у місці введ= ення. Флебоскл= ероз може виникнути у результаті ін’єкції у судини невеликого ро= зміру або повторних ін’єкцій в о= дну і ту ж саму вену. Дотримання рекомендованих методик введення сприяє мінімізац= ії ризику розвитку флебіту/тромбофлебіту у місці ін’єкції.

Екстравазація. Екстрава= зація епірубіцину гідрохлориду у процесі внутрішньовенного введення може спричиняти місцеві больові відчуття, тяжкі пошкодження (утворення пухирів, тяжкий целюліт) і некроз тканини. При появі ознак екстравазації у ході внутрішньовенного введ= ення епірубіцину гідрохлориду слід негайно припинити інфузію цього лікарського засобу. Побічний ефект екстравазації можна попередити або зменшити за допом= огою негайного застосування спеціальної терапії, наприклад, дексразоксаном (див. відповідні інструкції до застосування). Біль пацієнта можна полегшити шляхом охолодження місця ін’єкції з підтриманням охолодженого стану протягом 24 годин із застосуванням гіалуронової кислоти і диметилсульфоксиду (ДМСО). За станом пацієнта слід в= ести особливо ретельне спостереження надалі, оскільки некроз тканин може розвива= тися через кілька тижнів. Якщо відбувається екстравазація, слід проконсультувати= ся з пластичним хірургом щодо можливої резекції ураженої ділянки.=

Інше. Як і у р= азі застосування інших цитотоксичних препаратів, при застосуванні епірубіцину гідрохлориду були зареєстровані окремі випадки розвитку тромбофлебіту і тромбоемболії, включаючи легеневу емболію (у деяких випадках летальну).

Синдром лізису пухли= ни. Епірубіцин може спричинити гіперур= икемію як результат екстенсивного катаболізму пуринів, що супроводжує швидкий лізис неопластичних клітин (синдром лізису пухлини). Тому після початку лікування слід контролювати рівні у крові сечової кислоти, калію, кальцію фосфату і креатиніну. Поповнення втрати рідини, підлужування сечі і призначення алопуринолу для попередження гіперурикемії можуть зменшити імовірність ускладнень синдрому лізису пухлини.

Пригнічення імунітету/підвищена схильність до інфекцій. = Введення живих або атенуйованих живих вакцин пацієнтам, у яких імунна система ослабл= ена хіміотерапевтичними засобами, включаючи епірубіцин, може призвести до тяжких або летальних інфекцій (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Слід уникати введення живих вакцин пацієнтам, які приймають епірубіцин. Вбиті або інактивовані вакцини можна вводити, однак такі вакцини можуть бути менш ефективними.<= /span>

Вплив на репродуктивну систему. Епірубіцин може чинити генотоксичну дію. Чоловікам та жінкам, які приймають епірубіцин, слід користуватися відповідн= ими контрацептивними засобами під час терапії та протягом 6 місяців після завершення терапії. Пацієнтам, які хочуть мати дітей, після завершення тера= пії рекомендується отримати генетичну консультацію (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Додаткові попередження та застереження щодо = інших шляхів введення.

Внутрішньоміхурове в= ведення. Введення епірубіц= ину гідрохлориду може спричинити появу симптомів хімічного циститу (таких як дизурія, поліурія, ніктурія, утруднення сечовипускання, гематурія, дискомфо= рт у ділянці сечового міхура, некроз стінки сечового міхура) та спазм сечового міхура. Особливу увагу слід звернути на проблеми катетеризації (наприклад, обструкція уретри при масивних інтравезикальних пухлинах).

Інтраартеріальне вве= дення. Інтраартеріальне введення епірубіц= ину гідрохлориду (транскатетерна емболізація артерій з метою локальної чи реґіонарної первинної гепатоцелюлярної карциноми чи метастазів у печінку) м= оже спричинити (окрім загальнотоксичних проявів, якісно подібних до тих, що вин= икають після внутрішньовенного застосування епірубіцину гідрохлориду) локальні або реґіонарні прояви у вигляді гастродуоденальних виразок (імовірно, пов’язани= х із рефлюксом препарату в артерії шлунка) і звуження жовчних проток внаслідок спричиненого препаратом склерозуючого холангіту.

Цей шлях введення може призвести до великих некрозів перфузованих ткани= н.

Добавки. = Цей лікарський засіб містить 0,154= ммоль (3,54 мг) натрію/мл. Цей факт слід брати до уваги в разі перебування пацієнтів на дієті з контрольованим вмістом натрію.

Епірубіцин може спричинити забарвлення сечі у червоний колір протягом 1= –2 діб після введення.

Термін придатності= розчину для інфузій після розведення.

Хімічна та фізична стабільність готового розч= ину Епірубіцин «Ебеве», розведеного відповідним середовищем для інфузій (5 % розчином глюк= ози, 0,9 % розчином хлориду натрію) до одержання концентрацій 0,1 мг/мл та 1 мг/= мл, була доведена протягом 28 днів при зберіганні у холодильнику.

У разі зберігання при кімнатній температурі ці розчини залишаються стійкими протягом 4 днів у місцях, захищених та незахищ= ених від світла.

З мікробіологічної точки зору розведений розч= ин слід використовувати негайно. Якщо розчин не використовується одразу ж, за терміном та умовами його зберігання повинна стежити відповідальна особа. Пе= ріод зберігання розчину зазвичай не повинен перевищувати 24 години при температу= рі 2–8 °C, якщо тільки він не готувався у контрольованих і валідованих асептичних умовах.

Для внутрішньоміхурового введення рекомендуєт= ься використовувати розчини в дозі 30–80 мг епірубіцину гідрохлориду на 50 мл фізіологічного розчину.

Ризик мікробної контамінації існує на всіх ет= апах виготовлення.

Застосування у пер= іод вагітності або годування груддю.

Вагітність. Перед початком лікування жінок репродуктивного віку слід виключити можливість вагітності, а протягом самого лікування жінки повинні користуватися ефективними засобами контрацепції.

Ек= спериментальні дані, отримані на тваринах, дають підставу припускати, що при застосуванні вагітним епірубіцин може спричиняти ушкодження плода, тому його не можна застосовувати у період вагітності.

Як= що епірубіцин застосовувати у період вагітності або пацієнтка вагітніє під час застосуван= ня цього препарату, її слід проінформувати про потенційну небезпеку для плода.=

Не= має жодних досліджень з участю вагітних жінок. Епірубіцин слід застосовувати у період вагітності, тільки якщо потенційна користь для жінки переважає потенційний ризик для плода.

Годування груддю. Чи екстра= гується епірубіцин у грудне молоко, залишається невідомим. У зв’язку з тим, що бага= то препаратів, у тому числі й антрацикліни, проникають у грудне молоко, а тако= ж у зв’язку з можливістю серйозних побічних проявів, спричинених епірубіцином, у немовлят, яких годують груддю, жінкам слід припинити годування груддю до початку застосування препарату.

Фертильність.<= /u> Епірубі= цин може спричинити пошкодження хромосом сперматозоїдів людини. Чоловіки, які отриму= ють лікування епірубіцином, повинні використовувати ефективні засоби контрацепц= ії і, якщо це доречно і можливо, звернутися за порадою щодо збереження сперми = у зв’язку з можливістю необоротного безпліддя, спричиненого терапією.

Епірубіцин може спричинити аменорею і передчасне настання менопаузи у жінок.

<= /span>

Здатність впливати= на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Досліджень щодо впливу лікарського засобу на здатність керувати автотранспортом та працювати з механізмами не проводили.=

Епірубіцин може спричиняти гострі напади нудо= ти та блювання, запаморочення, які можуть призводити до тимчасового порушення здатності керувати автотранспортом та працювати з механізмами.

Спосіб застосування та дози.

Епірубіцин призначений тільки для внутрішньовенного або внутрішньоміхурового введення.

Внутрішньовенне введення.

Рекомендується вводити Епірубіцин = «Ебеве» через катетер інфузійною системою вільним вливанням сольового розчину внутрішньовенно, переконавшись, що голка правильно введена у вену. При влив= анні слід дотримуватися обережності з метою уникнення появи синців (див. розділ «Особливості застосування»). У разі появи синців слід негайно припинити інфузію.

Схема застосування при стандартному дозуванні.

При монотерапії епірубіцину гідрох= лоридом рекомендована доза для дорослих становить
60–90 мг/м² поверхні тіла. Епірубіцину гідрохлорид слід вводити = внутрішньовенно протягом 3–5 хвилин. Введення препарату слід повторити з інтервалами у 21 д= ень відповідно до стану крові/кісткового мозку.

При розвитку токсичних ефектів, зо= крема тяжкої нейтропенії/нейтропенічної пропасниці та тромбоцитопенії (які можуть= зберігатися до 21-го дня), введення препарату відтерміновувати або знижувати подальші д= ози.

Схема застосування при призначенні високих доз.

При лікуванні у високих дозах епір= убіцину гідрохлорид можна вводити шляхом внутрішньовенних болюсних ін’єкцій тривалі= стю 3–5 хвилин або шляхом внутрішньовенних інфузій тривалістю до 30 хвилин.

Рак легенів.

При монотерапії у високих дозах еп= ірубіцину гідрохлорид для лікування карциноми легенів слід вводити відповідно до нижчезазначених схем:

= ·      = дрібноклітинний рак легенів (у пацієнтів, які раніше не отримували лікування): 120 мг/м2 в
1-й день кожні 3 тижні.

·      = недрібноклітинний рак легенів (епідермоїдний, сквамозний та аденокарцинома) у пацієнтів, які раніше не отримували лікування: 135 мг/м² у 1-й день або 45 мг/м²= у 1-й, 2-й, 3-й дні кожні 3 тижні.

Рак молочної залози.

Дози до 135 мг/м² (при моноте= рапії Епірубіцином «Ебеве») та до 120 мг/м² (при комбінованій терапії), що вводили кожні = 3–4 тижні, були ефективними та добре переносилися пацієнтками з раком молочної залози.

При ад’ювантній хіміотерапії раку = молочної залози на початкових стадіях з ураженням регіональних лімфатичних вузлів рекомендовані дози епірубіцину гідрохлориду варіюють від 100 мг/м^=
2 (одноразово у 1-й день курсу) до 120 мг/м² (у розділених дозах у= 1-й та 8-й дні курсу) в комбінації з циклофосфамідом і 5-фторурацилом внутрішньовенно, а також тамоксифеном перорально. Курси повторювати з періодичністю у 3–4 тижні.

Препарат слід вводити шляхом внутрішньовенної болюсної ін’єкції протягом 5-10 хвилин або внутрішньовенної інфузії протягом не більше 30 хвилин.

Рекомендоване застосування нижчих = доз (60–75 мг/м² або 105–120 мг/м² у схемах дозування для високих доз) паціє= нтам зі зниженим резервом кісткового мозку внаслідок попереднього лікування із застосуванням хіміотерапії та/або променевої терапії, пацієнтам літнього ві= ку або з пухлинною інфільтрацією кісткового мозку. Загальну дозу на цикл можна розділити для прийому протягом        2–3 послідовних днів.

У таблиці нижче наведені загальні рекомендації щодо доз при монотерапії і комбінованій хіміотерапії різних пухлин:

Онкологічне захворювання

Доза епірубіцину гідрохлориду (мг/м²)^a

Монотерапія

Комбінована терапія

Розповсюджений рак яєчників=

60–90

50–100

Рак шлунка

60–90

50

Дрібноклітинний бронхіальний рак=

120

120

Рак сечового міхура

50 мг/ 50 мл або 80 мг/ 50 мл (к= арцинома in situ)

Профілактика:<= /p>
50 мг/ 50 мл щотижня протягом 4 = тижнів, потім щомісячно протягом 11 місяців

a<= span lang=3DUK style=3D'font-size:11.0pt;mso-ansi-language:UK'> Дози зазвичай = вводити у 1-й день курсу або в 1-й, 2-й та 3-й дні курсу з інтервалами у 21 день.=

Комбінована терапія.

Якщо Епірубіцин «Ебеве» застосовув= ати в комбінації з іншими цитостатичними засобами, дозу слід відповідно знижувати. Зазвичай застосовувані дози наведені в таблиці вище.

Порушення функція печінки.

Епірубіцину гідрохлорид виводиться переважно гепатобіліарною системою. Дози для пацієнтів із порушеннями функц= ій печінки необхідно знижувати залежно від рівня білірубіну в сироватці крові таким чином:

Рівень білірубіну в сироватці крові

Зниження дози

24–51 мкмоль/л=

50 %

> 51 мкмоль/л

75 %

Порушення функції ни= рок.

Оскільки ниркова екскреція епірубі= цину гідрохлориду незначна, зниження доз для пацієнтів із помірними порушеннями функцій нирок не потрібне. Проте корекція доз може бути необхідна для паціє= нтів із рівнем креатиніну в сироватці крові понад 5 мг/дл.

Внутрішньоміхурове введення.<= /o:p>

Епірубіцину гідрохлорид може бути = введений внутрішньоміхурово для лікування поверхневого раку сечового міхура та карци= номи in situ. Епірубіцин не слід застосовувати внутрішньоміхурово для лікування інвазивних пухлин, що проник= ли через стінку сечового міхура; у таких випадках ефективніша системна хіміотерапія або хірургічне втручання (див. розділ «Протипоказання»). Епірубіцину гідрохлорид також успішно застосовують для внутрішньоміхурової профілактики рецидивів після трансуретральної резекції поверхневих пухлин сечового міхура.

Для лікування поверхневого раку се= чового міхура рекомендують наступну схему, використовуючи таблицю розведення: 8 інстиляцій на тиждень в дозі 50 мг/50 мл (розведення фізіологічним розчином= або дистильованою стерильною водою).

Якщо спостерігається місцева токси= чність: рекомендують зменшення дози до 30 мг/50 мл.

Карцинома in situ: до 80 мг/50 мл (залежно від індивідуальної переносимос= ті пацієнта).

Для профілактики: 4 введення на ти= ждень в дозі 50 мг/50 мл з подальшими 11 інстиляціями такої ж дози на місяць.<= /o:p>

Спосіб застосування.

Епірубіцин «Ебеве» неефективний при пероральному прийомі і його не слід вводити внутрішньом’язово або інтратекально.

Внутрішньовенне застосування.

Внутрішньовенне введення повинно т= ривати протягом 5–10 хвилин через систему для внутрішньовенних інфузій. При цьому = слід переконатися, що голка правильно введена у вену, причому флакон із 0,9 % розчином натрію хлориду повинен вже бути встановлений. Ця техніка знижує ри= зик екстравазації препарату та забезпечує можливість промивання вени 0,9 % розч= ином натрію хлориду наприкінці введення препарату. Витікання Епірубіцину «Ебеве»= з вени протягом введення може призвести до ураження тканин і навіть до некроз= у. Венозний склероз можливий у результаті ін’єкції у тонкі судини або при повторних ін’єкціях в одну і ту саму вену.

Внутрішньоміхурове застосування.

Розчин Епірубіцину «Ебеве», що вво= диться через катетер, слід лишати у сечовому міхурі протягом 1 години, після чого пацієнт повинен випорожнити сечовий міхур. Щоб уникнути невчасного розведен= ня сечею, пацієнта необхідно проінструктувати про те, що йому не слід вживати = рідину за 12 годин до інстиляції. У процесі інстиляції пацієнта необхідно час від = часу перевертати з боку на бік для забезпечення більш рівномірного впливу розчину препарату на стінки сечового міхура.

Приготування розчину.

Епірубіцин «Ебеве» слід розводити = 0,9 % розчином натрію хлориду або 5 % розчином глюкози.

Препарат слід використати протягом= 24 годин після першого проколювання пробки флакона. Невикористаний розчин слід знищити.

При зберіганні розчину для ін’єкці= й у холодильнику препарат може желатинізуватися. Відновлення консистенції відбувається через 2–4 години за умов кімнатної температури (15–25 ºС)= і похитування флакона з розчином.

Розведення розчинів, що використовують для інстиляції у сечовий міхур.<= o:p>

Необхідна доза епірубіцину

Об’єм розчину епірубіцину гідрохлориду 2 мг/мл<= /p>

Об’єм розчинника (стерильної води для ін’єкцій або стерильного 0,9 % розчину натрію хлориду

Загальний об’єм для інстиляції у сечовий міхур<= /p>

30 мг

15 мл

35 мл

50 мл

50 мг

25 мл

25 мл

50 мл

80 мг

40 мл

10 мл

50 мл

Діти. Ефектив= ність і безпеку застосування препарату для лікування дітей не досліджували.

Передозування.

Гостре передозуван= ня епірубіцину може спричинити тяжку мієлосупресію (в основному лейкопенію і тромбоцитопен= ію), токсичні прояви з боку травного тракту (в основному мукозит) і серцеві ускладнення (гостру дегенерацію міокарда протягом 24 годин). Латентна серце= ва недостатність спостерігалась у разі застосування антрациклінів від декількох місяців (до 6 місяців) до декількох років після завершення лікування (див. розділ «Особливості застосування»). П= ацієнтів слід ретельно обстежувати. Якщо з’являються симптоми серцевої недостатності, пацієнтів слід лікувати традиційними способами.

Лікування. Лікування симптоматичне; у разі розвитку тяжкої мієлосупресії слід провести загальні підтримуючі заходи, а саме: переливання крові, застосуван= ня антибіотиків та ізолювання хворого у стерильній кімнаті.<= /p>
Епірубіцин не можна видалити за допомогою діалізу.

<= /span>

Побічні реакції.
Частота нижченаведених побічних реакцій епірубіцину класифікується таким чином: дуже часті (≥ 1/10); часті (від= ≥ 1/100 до < 1/10); нечасті (від ≥ 1/1000 до < 1/100); рідкісні (від ≥ 1/10000 до < 1000); поодинокі (< 1/10000); невідомо (частоту= не можна оцінити на підставі наявних даних).

Очікується, що у більш ніж 10 % пацієнтів, які проходять лікування, виникнуть побічні реакції. Найчастішими побічними реакціями є мієлосупресія= , розлади травного тракту, анорексія, алопеція, інфекція.

Інфекції= та інвазії. Часті: інфекція. Невідомо: септичний шок (може = бути наслідком мієлосупресії), сепсис, пневмонія.

Доброякі= сні, злоякісні та неспецифічні новоутворення (у тому числі кісти та поліпи). Рідкісні: гострий лімфолейкоз, гостра мієлопоетична лейкемія, втори= нний гострий мієлоїдний лейкоз з або без прелейкемічної фази у пацієнтів, які приймали епірубіцин у комбінації з антинеопластичними діючими речовинами, я= кі спричиняють пошкодження ДНК. Такий лейкоз має короткий латентний період (1–3 роки).

З боку к= рові та лімфатичної системи. Дуже часті: мієлосупресія (лейкопенія, гранулоцитопенія, нейтропенія, анемія та фебриль= на нейтропенія). При терапії високими дозами розвивається оборотна тяжка нейтр= опенія (< 500 нейтрофілів/мм³ протягом < 7 днів). Нечасті: тромбо= цитопенія. Невідомо: кровотечі та гіпоксія тканин внаслідок мієлосупресії.<= /span>

З боку і= мунної системи. Рідкісні: анафілаксія (анафілактичні/анафілактоїдні реакції із шоком або без нього, включаючи висипання, свербіж, пропасницю, озноб).

З боку о= бміну речовин та харчування. Часті: анорексія, зневоднення. Рідкісні: гіперурикемія.

З боку н= ервової системи. Рідкісні: запаморочення.

З боку о= рганів зору. Невідомо: кон’юнктивіт, кератит.

З боку с= ерцевої системи. Рідкісні: застійна серцева недостатність (диспное, набряк, гепатомегалія, асцит, набряк легенів, плевральний випіт, = ритм галопу), кардіотоксичність (зміни ЕКГ, аритмія, кардіоміопатія), вентрикуля= рна тахікардія, брадикардія, атріовентрикулярна блокада, блокада ніжок пучка Гі= са, артеріальна гіпотензія.

З боку с= удинної системи. Часті: раптові припливи. Нечасті: флебіт, тромбофлебіт. Невідомо: шок, тромбоемболічні події, зокрема емболія легенев= ої артерії (в окремих випадках – з летальним наслідком).

З боку шлунково-кишкового тракту. Часті: мукозит (зазвичай розвивається через 5-10 днів після початку лікування), езофагіт, гіперпігментація слизової оболонки ротової порожнини, стоматит, нудота, блювання, діарея (яка може спричинити дегідратацію), біль у ділянці живота, виразковий стоматит, біль у роті, печіння слизової оболонки та пігментація = щік. Невідомо: ерозії, утворення виразок, біль або відчуття жару, кровотеча з ро= та, гіперпігментація слизової оболонки ротової порожнини.

З боку ш= кіри та підшкірно-жирової клітковини. Дуже часті: алоп= еція (зустрічається у 60-90 % пацієнтів; у чоловіків супроводжується припиненням росту волосся на обличчі). Алопеція дозозалежна та у більшості випадків оборотна. Рідкісні: кропив’янка, локальні еритематозні реакції вздовж вени,= що використовувалася для ін’єкції. Невідомо: локальна токсичність, висипання, свербіж, еритема, припливи, зміни в шкірі та нігтях (гіперпігментація), чутливість до світла, підвищена чутливість опроміненої шкіри (ретроспективна реакція на опромінення).

З боку н= ирок та сечових шляхів. Дуже часті: забарвлен= ня сечі у червоний колір на 1-2 доби після введення препарату.

З боку репродуктивної системи та молочних залоз. Рідкісні: аменорея, азооспермія.

Загальні порушення та стан місця введення. Часті: еритема в місці інфузії. Рідкісні: нездужання, астенія, гарячка, озноб, гіперпірексія= . Невідомо: флебосклероз, місцевий біль, целюліт тяжкого ступеня, некроз тканин після випадкового паравенозного введення.

Лаборато= рні показники. Рідкісні: зміни рівнів трансаміназ. Невідо= мо: безсимптомне зменшення фракції викиду лівого шлуночка.

Травми, = отруєння та процедурні ускладнення. Часті: хімічний цистит, іноді геморагічний, спостерігався після внутрішньоміхурового застосування.

Після внутрішньоміхурового введення.

Оскільки невелика кількість активної речовини резорбується після внутрішньоміхурової інстиляції, тяжкі системні реакції на лікарські засоби,= а також алергічні реакції спостерігаються дуже рідко.

Часто повідомлялося про місцеві реакції – відчуття печіння та почас= тішання сечовипускання (полакіурія). Повідомлялося про окремі випадки бактеріального або хімічного циститу (див. розділ «Особливості застосування»). Зазвичай ці побічні реакції є оборотним= и.

Термін придатності. 2 роки.<= /p>

Умови зберігання. Зберігати в оригін= альній упаковці у недоступному для дітей місці при температурі від +2 до +8 °С.

Несумісність.

Епірубіцин «Ебеве» не слід змішувати з гепари= ном через їхню хімічну несумісність. При застосуванні епірубіцину гідрохлориду в комбінації з іншими цитостатиками не слід змішувати їх в одному шприці. Крім цього, епірубіцин не слід розводити лужними розчинами (спричиняє гідроліз).=

Упаковка. По 5 мл (10 мг) аб= о 25 мл (50 мг), або 50 мл (100 мг), або 100 мл (200 мг) у флаконі; по 1 флакону= в коробці.

Категорія відпуску. За рецептом.<= /o:p>

Виробник.

ФАРЕВА Унтерах ГмбХ

або

ЕБЕВЕ Фарма Гес.м.б.Х. Нфг. КГ.

Місцезнаходження виробника та його адреса мі= сця провадження діяльності.

Мондзеєштрассе 11, 4866 Унтерах ам Аттерзеє, Австрія.

Мондзеєштрассе 11, 4866 Унтерах ам Аттерзеє, Австрія.

Онкологічне захворювання	Доза епірубіцину гідрохлориду (мг/м²)^a
Монотерапія	Комбінована терапія
Розповсюджений рак яєчників=	60–90	50–100
Рак шлунка	60–90	50
Дрібноклітинний бронхіальний рак=	120	120
Рак сечового міхура	50 мг/ 50 мл або 80 мг/ 50 мл (к= арцинома in situ) Профілактика:<= /p> 50 мг/ 50 мл щотижня протягом 4 = тижнів, потім щомісячно протягом 11 місяців
a<= span lang=3DUK style=3D'font-size:11.0pt;mso-ansi-language:UK'> Дози зазвичай = вводити у 1-й день курсу або в 1-й, 2-й та 3-й дні курсу з інтервалами у 21 день.=

Рівень білірубіну в сироватці крові	Зниження дози
24–51 мкмоль/л=	50 %
> 51 мкмоль/л	75 %

Необхідна доза епірубіцину	Об’єм розчину епірубіцину гідрохлориду 2 мг/мл<= /p>	Об’єм розчинника (стерильної води для ін’єкцій або стерильного 0,9 % розчину натрію хлориду	Загальний об’єм для інстиляції у сечовий міхур<= /p>
30 мг	15 мл	35 мл	50 мл
50 мг	25 мл	25 мл	50 мл
80 мг	40 мл	10 мл	50 мл