ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

(VORICONAZOLE ZENTIVA)

Склад= :

діюча ре= човина: вориконазол;<= /span>

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить вориконазолу 50 мг або 200 мг;

допоміжні речовини: лактоза, моногідрат; крохмаль кукурудзяний прежелатинізований; натрію кроскармелоза; повідон К30; кремнію діоксид колоїдний безводний; магнію стеарат;

плівкова оболонка: Опадрай II білий OY-LS-28908, що містить: титану діоксид (Е 171); лактоза, моногідрат; гіпромелоза 15сР; гіпромелоза 3сР; гіпромелоза 5= 0сР, макрогол 4000.

Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.=

Основні фізико-хімічні властивості:

таблетки по 50 мг: білі до білого з відтінком= , круглі двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою, з кодуванням V50 з одного б= оку;

таблетки по 200 мг: білі до білого з відтінком, овальні двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою, з кодуванням V200 з= одного боку.

Фармакот= ерапевтична група.

Протигрибкові засоби для системного застосування. Похідні триазолу. К= од АТХ J02A C03.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Вориконазол є триазольною протигрибковою речовиною. Первинний механізм дії полягає у пригніченні реакції деметилювання 14α-ланостеролу, опосередкованої грибковим цитохромом P450, що є головною ланкою біосинтезу ергостеролу. Кумуляція 14α-метил-стеролу корелює з подальшою втратою ергостеролу мембранами грибкових клітин та може відповідати за протигрибкову активність вориконазолу.

Позитивний зв’язок між середніми, максимальними або мінімальними плазмовими концентрац= іями вориконазолу та ефективністю не був встановлений у ході терапевтичних досліджень та такий зв’язок не був продемонстрований у дослідженнях профілактики.

Дослідження показ= али позитивний зв’язок між плазмовими концентраціями вориконазолу та відхилення= ми у результатах печінкових проб і порушеннями з боку органів зору. Коригування = дози не було встановлено у дослідженнях профілактики.

Вориконазол in vitro продемонстрував протигрибкову активність проти широкого спектра видів Candida (включаючи резистентний до флуконазолу вид = С. krusei та резистентні штами С. glabrata і С. albicans)= та фунгіцидну активність проти всіх досліджених видів Aspergillus. Крім того, вориконазол in vitro продемонстрував фунгіцидну активність про= ти нових патогенних грибків, включаючи такі види як Scedosporium або Fusarium, чутливість яких до існуючих протигрибкових засобів є обмеженою. =

Клінічна ефективніст= ь (що визначається як часткова або повна відповідь) вориконазолу була продемонстрована для різних видів Aspergillus, включаючи A. flavu= s, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans, різних видів Candida, включаючи С. albicans, С. glabrata, С. kruse= i, С. parapsilosis та С. tropicalis, обмеженої кількості штамів видів С. dubliniensis, С. inconspicua та С. guilliermondii<= /i>, різних видів Scedosporium= , включаючи S. apiospermum, S. prolificans, та різних видів Fusarium.

Інші грибкові інфекц= ії, проти яких ефективний вориконазол (часто як з частковою, так і з повною відповіддю), включають окремі інфекції, спричинені різними видами Altern= aria, Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, різними видами Cladosporium, Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, різними видами Penicillium, включаючи P. marneffei, Phialoph= ora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis, та різними видами Trichosporon, вкл= ючаючи інфекції, спричинені T. beigelii.

In vitro активність = проти клінічних штамів спостерігалася для різних видів Acremonium, Alte= rnaria, Bipolaris, Cladophialophora, Histoplasma capsulatum, при цьому інгібування більшості штамів відбувалося при концентраціях вориконазолу 0,05-2 мкг/мл.<= /o:p>

Продемонстровано іn vitro активність препарату проти різних видів Curvularia та різних видів Sporot= hrix, але клінічна значущість цієї активності ще не з’ясована.<= /p>
Контрольні точки.= Перш ніж розпоча= ти терапію, необхідно отримати зразки грибкової культури та провести інші нале= жні лабораторні дослідження (серологічні, гістопатологічні) для виділення та ідентифікації патогенних мікроорганізмів, які є причиною інфекції. Терапію можна розпочати до того, як стануть відомі результати культуральних та лабораторних досліджень; однак, як тільки результати цих досліджень стануть доступними, слід відповідно скоригувати етіотропну терапію.

Види, що найчастіше спричиняють інфекційні захворювання у людини, включають С. albicans, С. parapsilosis, С. tropicalis, С. glabrata та С. krusei, причому для всіх = цих видів мінімальна інгібуюча концентрація (МІК) вориконазолу становить менше = ніж 1 мг/л.

Однак in vitro активність вориконазолу проти різних видів Can= dida не є однаковою. Зокрема, для С.&nbs= p;glabrata MIК вориконазолу для резистентних до флуконазолу штамів пропорційно вища, н= іж для штамів, чутливих до флуконазолу. Таким чином, слід докласти усіх можлив= их зусиль для ідентифікації Candida до рівня виду. Якщо доступні результати тестування чутливості збудників до протигрибкових препаратів, дані про МІК можуть бути інтерпретовані з використанням критеріїв меж чутливості, встановлених Європейським комітетом= з питань тестування чутливості збудників до антимікробних засобів (EUCAST).

Таблиця 1<= o:p>

Межі чутливості EUCAST

Види Candida та Aspergillus

Межові значення мінімальної інгібуючої концентрації (МІК) (мг/л)

≤ S (чутливий)

> R (резистентний)

Candida albicans¹<= /p>

0,06

0,25

Candida dubliniensis¹<= o:p>

0,0= 6Первинна профілактика інвазивних грибкових інфекцій – ефективність у реципієнтів трансплантації стовбурових гемопоетичних клітин без попередньо підтвердженої або підозрюваної інвазивної грибкової інфекції. Вориконазол порівнювали з ітраконазолом як засіб первинної профілактики= у відкритому порівняльному багатоцентровому дослідженні у дорослих і підліткі= в, що є реципієнтами алогенної трансплантації стовбурових гемопоетичних клітин, без попередньо попередньо підтвердженої або підозрюваної інвазивної грибков= ої інфекції. Успіх був визначений як можливість проводити профілактику досліджуваним препаратом протягом 100 днів після трансплантації стовбурових гемопоетичних клітин (безперервно протягом > 14 днів) і виживання без попередньо підтвердженої або підозрюваної інвазивної грибкової інфекції протягом 180 днів після трансплантації стовбурових гемопоетичних клітин. До модифікованої групи «вибірка пацієнтів, яким було призначено лікування» (ІТТ-група) увійшли 465 реципієнтів алогенної трансплантації стовбурових гемопоетичних клітин, з яких 45 % пацієнтів мали гострий мієлоїдний лейкоз. Кондиціонування було призначено 58 % усіх пацієнтів. Профілакт= ика з використанням досліджуваного препарату розпочиналась одразу після трансплантації стовбурових гемопоетичних клітин: 224 пацієнти отримували вориконазол і 241 пацієнт отримував ітраконазол. Середня тривалість профілактики досліджуваним препаратом в

ІТТ-групі становила 96 днів для вориконазолу і 68 днів для ітраконазолу.

Коефіцієнти ефективності та інші вторинні критерії оц= інки ефективності представлені в таблиці 3.

Таблиця 3

Критерії ефективності

Вориконазол N=3D224

Ітраконазол
N=3D241

Різниця у співвідношеннях і 95 % довірчий інтервал (ДІ)

P-значення

Ефективність на день 180*

109 (48,7 %)

80 (33,2 %)

16,4 %

(7,7 %, 25,1 %)**

0,0002**

Ефективність на день 100

121 (54,0 %)

96 (39,8 %)

15,4 %

(6,6 %, 24,2 %)**

0,0006**

Тривалість профілактики досліджуваним препаратом щонайменше 100 = днів

120 (53,6 %)

94 (39,0 %)

14,6 %

(5,6 %, 23,5 %)

0,0015

Коефіцієнт виживання до дня 180

184 (82,1 %)

197 (81,7 %)

0,4 %

(–6,6 %, 7,4 %)

0,9107

Розвиток попередньо підтвердженої або підозрюваної інвазивної грибков= ої інфекції до дня 180

3 (1,3 %)

5 (2,1 %)

–0,7 %

(–3,1 %, 1,6 %)

0,5390

Розвиток попередньо підтвердженої або підозрюваної інвазивної грибков= ої інфекції до дня 100

2 (0,9 %)

4 (1,7 %)

–0,8 %

(–2,8 %, 1,3 %)

0,4589

Розвиток попередньо підтвердженої або підозрюваної інвазивної грибков= ої інфекції в період застосування досліджуваного препарату=

0

3 (1,2 %)

–1,2 %

(–2,6 %, 0,2 %)

0,0813

* Первинний критерій ефективності дослідження.

= ** Різниця у співвідношеннях, значення 95 % ДІ та P-значення, отримані після поправки на рандомізацію.

Показники виникне= ння інвазивної грибкової інфекції до дня 180 і первинний критерій ефективності дослідження, тобто «ефективність на день 180», для пацієнтів з гострим мієл= оїдним лейкозом і кондиціонуванням відповідно, представлені в таблиці 4.

Таблиця 4=

Гострий мієлоїдний лейкоз

Критерії ефективності

Вориконазол

(N=3D98)

Ітраконазол

(N=3D109)

Різниця у співвідношеннях і 95 % довірчий інтервал (ДІ)

Виникнення інвазивної грибкової інфекції – день 180=

1 (1,0 %)

2 (1,8 %)

–0,8&= nbsp;% (–4,0 %, 2,4 %) **

Ефективність на день 180*

55 (56,1 %)

45 (41,3 %)

14,7&= nbsp;% (1,7 %, 27,7 %)***

* Первинний критерій ефективності дослідження.

= ** Демонструється не менша ефективність із запасом 5 %.=

= *** Різниця у співвідношеннях і 95 % ДІ отримані після поправки на рандомізацію.

Таблиця 5<= o:p>

Мієлоаблативний режим кондиціонування.

Критерії ефективності

Вориконазол

(N=3D125)

<= o:p>

Ітраконазол

(N=3D143)<= o:p>

Різниця у співвідношеннях і 95 % довірчий інтервал (ДІ)

Виникнення інвазивної грибкової інфекції – день 180=

2 (1,6 %)

3 (2,1 %)

–0,5&= nbsp;% (–3,7 %, 2,7 %) **

Ефективність на день 180*

70 (56,0 %)

53 (37,1 %)

20,1&= nbsp;% (8,5 %, 31,7 %)***

* Первинний критерій ефективності дослідження.

= ** Демонструється не менша ефективність із запасом 5 %.=

= *** Різниця у співвідношеннях і 95 % ДІ отримані після поправки на рандомізацію.

Вторинна профілактика інвазивної грибкової інфекції – ефективність у реципієнтів трансплантації стовбурових гемопоетичних клітин з попередньо підтвердженою або підозрюваною інвазивною грибковою інфекцією. Вориконазол досліджували як засіб вторинної профілактики у відкритому непорівняльному багатоцентровому дослідженні доро= слих реципієнтів алогенної трансплантації стовбурових гемопоетичних клітин з попередньо підтвердженою або підозрюваною інвазивною грибковою інфекцією. Первинним критерієм ефективності була частота розвитку попередньо підтвердж= ених або підозрюваних інвазивних грибкових інфекцій протягом першого року після трансплантації стовбурових гемопоетичних клітин. В ІТТ-групу входило 40 пацієнтів з попередніми інвазивними грибковими інфекціями, в тому числі 31 = – з аспергільозом, 5 – з кандидозом і 4 – з іншими видами інвазивної грибкової інфекції. Середня тривалість профілактики досліджуваним препаратом в ІТТ-гр= упі становила 95,5 дня.

Попередньо= підтверджені або підозрювані інвазивні грибкові інфекції виникли у 7,5 % (3/40) пацієнт= ів протягом першого року після трансплантації стовбурових гемопоетичних клітин, включаючи один випадок кандидемії, один випадок сцедоспоріозу (обидва були рецидивами попередньої інвазивної грибкової інфекції) і один випадок зигомікозу. Коефіцієнт виживання на день 180 становив 80,0 % (32/40), = а протягом 1 року - 70,0 % (28/40).

Тривалість терапії. Під час досліджень 705 пацієн= тів застосовували вориконазол довше

12 тижнів, а 164 пацієнти – довше 6 місяців.

Діти. 61 педіатричний пацієнт віком від 9 місяців до 15 років отримували лікування вориконазолом = із підтвердженими або підозрюваними інвазивними грибковими інфекціями. Ця група пацієнтів включала 34 пацієнти віком 2-12 років та пацієнтів віком 12-15 ро= ків. У більшості пацієнтів (57 із 61) попереднє застосування протигрибкових препаратів було неефективним. У терапевтичних дослідженнях брали участь 5 пацієнтів віком 12-15 років, а решта застосовували вориконазол у рамках інш= их програм. Основні захворювання цих пацієнтів включали злоякісні захворювання крові та апластичну анемію (27 пацієнтів) і хронічний гранулематоз (14 пацієнтів). Найпоширенішим грибовим захворюванням був аспергильоз (43 з 61 пацієнта, 70 %).

Дослідження щодо визначення інтерв= алу QT_с. Для оцінки впливу дослідних засобів на інтервал QT_с здорових добровольців було проведено плацебо-контрольоване, рандомізоване перехресне дослідження із разовим застосуванням досліджуваного препарату. У ході дослідження застосовувалися 3 дози вориконазолу та кетоконазолу перорально. Скориговане відносно плацебо середнє максимальне подовження інтервалу QTc порівняно з початковим рівнем становило 5,1, 4,8 та 8,2 мс після застосування 800, 1200 та 1600 мг вориконазолу відповідно та 7,0 мс після застосування 8= 00 мг кетоконазолу. У жодного учасника дослідження подовження інтервалу QTc не досягло ≥ 60 мс відносно початкового рівня. Перевищення потенційно клінічно значущого порога 500 мс у жодного учасника дослідження не спостерігалося.

Фармакок= інетика.

Загальні фармакокінетичні характеристики. Фармакокінетику вориконазолу досліджували у здорових добровольців, у г= рупі осіб з певними особливостями та у хворих. При пероральному застосуванні препарату у дозах 200 мг або 300 мг 2 рази на добу протягом 14 діб у пацієнтів із підвищеним ризиком розвитку аспергільозу (головн= им чином у пацієнтів зі злоякісними новоутвореннями лімфатичних та кровотворних тканин) фармакокінетичні характеристики, що досліджувалися, а саме – швидкі= сть та рівномірність абсорбції, кумуляція та нелінійний характер фармакокінетик= и, були аналогічні таким у здорових добровольців.

Фармакокінетика вориконазолу є нелінійною завдяки його інтенсивному метаболізму. При підвищ= енні дози збільшення експозиції є вищим, ніж пропорційне. Підраховано, що при пероральному застосуванні збільшення дози препарату з 200 мг до 300 мг 2 рази на добу призводить до підвищення його експозиції (A= UC_τ) в середньому в 2,5 раза. Пероральна навантажувальна доза 200 мг (або 1= 00 мг для пацієнтів з масою тіла нижче 40 кг) досягає експозиції, що відповідає 3 мг/кг при застосуванні внутрішньовенно. Пероральна навантажувальна доза 300= мг (або 150 мг для пацієнтів з масою тіла нижче 40 кг) досягає експоз= иції, що відповідає 4 мг/кг при застосуванні внутрішньовенно. При застосуванні навантажувальних доз вориконазолу перорально або внутрішньовенно його концентрація у плазмі крові, близька до рівноважної, досягається впродовж перших 24 годин терапії. Якщо режим навантажувальних доз не використовують, при багаторазовому застосуванні вориконазолу 2 рази на добу= у більшості пацієнтів його кумуляція з досягненням рівноважної концентрації у плазмі крові відбувається на шосту добу.

Абсорбція. Вориконазол швидко та майже повні= стю абсорбується після перорального застосування з C_max через 1-2 го= дини після застосування. Абсолютна біодоступність вориконазолу після його перорального застосування становить 96 %. При багаторазовому застосува= нні вориконазолу з їжею з високим вмістом жирів рівні C_max та AUCτ знижувалися на 34 % та 24 % відповідно. Зміна pH шлункового соку не впливає на абсорбцію вориконазолу.

Розподіл. Об’єм розподілу вориконазолу в рі= вноважному стані оцінюється на рівні 4,6 л/кг, що свідчить про його значний розпо= діл у тканини. Зв’язування вориконазолу з білками плазми крові оцінюється на рі= вні 58 %. Вориконазол був ідентифікований у кількостях, що можна виявити, у всіх зразках спинномозкової рідини, взятих у 8 пацієнтів у рамках благодійно-дослідницької програми.

Метаболізм. Дослідження іn vitro продемонстрували, що вориконазол метаболізується ізоферментами CYP2C19, CYP2C9 та CYP3A4 цитохрому P450. Вориконазол характеризується високою міжсуб’єктною варіабельністю фармакокінетики.=

Дослідження іn vivo продемонстрували, що CYP2C19 відіграє значн= у роль у метаболізмі вориконазолу. Цей фермент характеризується генетичним поліморфізмом. Наприклад, можна очікувати, що 15-20 % пацієнтам монголоїдної раси буде властивий повільний метаболізм цього препарату. Серед представників європеоїдної та негроїдної рас кількість осіб із повільним метаболізмом становить 35 %. Дослідження, проведені з участю здорових добровольців європеоїдної раси та японців, продемонстрували, що у «повільних метаболізаторів» вориконазолу експозиція препарату (AUCτ) в середньому= в 4 рази вища, ніж у групі порівняння – у гомозиготних «швидких метаболізаторів» вориконазолу. Гетерозиготні «швидкі метаболізатори» вориконазолу мають у середньому в 2 рази вищу експозицію препарату, ні= ж у групі порівняння – у гомозиготних «швидких метаболізаторів».

Головним метаболітом вориконазолу є N-оксид, що становить 72 % усієї кількості мічених радіоактивним ізотопом метаболітів, що циркулюють у плазмі крові. Ц= ей метаболіт характеризується мінімальною протигрибковою активністю та не впли= ває на загальну ефективність вориконазолу.

Екскреція. Вориконазол виводиться з організм= у шляхом печінкового метаболізму, менш ніж 2 % застосованої дози виводиться із сечею в незміненому вигляді.

При використанні міченого радіоактивним ізотопом вориконазолу в сечі визначалося приблизно 80 % радіоактивності після багаторазового внутрішньовенного застосування препарату та 83 % – після багаторазового перорального застосування. Більша частина (> 94 %) радіоактивних речов= ин виводилася з організму протягом перших 96 годин як після внутрішньовенного,= так і після перорального застосування вориконазолу.

Тривалість періоду напіввиведення вориконазолу залежить від дози та становить приблизн= о 6 годин після перорального застосування дози 200 мг. Завдяки нелінійній фармакокінетиці період напіввиведення не використовується для оцінки кумуля= ції або елімінації вориконазолу.

Фармакокінетика в особливих груп пацієнтів.

Стать. У дослідженні багаторазового заст= осування вориконазолу перорально рівні C_max та AUC_τу здорових молодих жінок були відповідно на 83 % та на 113 % вищими, ніж у здорових молодих чоловіків (18-45 років). У цьому ж дослідженні не спостерігалося жодних статистично значущих відмінностей між цими показниками у здорових чоловіків та жінок літнього ві= ку (≥ 65 років). У клінічній програмі не здійснювалася корекція дози залежно від ста= ті учасників досліджень. Профілі безпеки та концентрації у плазмі крові препар= ату у жінок та чоловіків були аналогічними. Таким чином, необхідності корекції = дози препарату залежно від статі немає.

Пацієнти літнього віку. У = дослідженні багаторазового застосування препарату перорально рівні C_max та A= UC_τу здорових чоловіків літнього віку (≥ 65 років) були відповідно= на 61 % та на 86 % вищими, ніж у здорових молодих чоловіків (18-45 років). Не спостерігалося жодних статистично значущих відмінностей рівнів C= _max та AUC_τу здорових жінок літнього віку

(≥ 65 років) та здорових молодих жінок (18-45 років).

У програмі не здійснювали корекцію дози залежно від віку. Спостерігався взаємозв’язок = між плазмовою концентрацією та віком. Профілі безпеки вориконазолу у молодих пацієнтів та пацієнтів літнього віку були подібними, тому необхідність у корекції дози для пацієнтів літнього віку відсутня (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Діти.<= span lang=3DUK style=3D'color:windowtext;mso-ansi-language:UK'> Рекомендована до= за препарату для перорального застосування дітям базується на фармакокінетично= му аналізі даних, отриманих від 112 дітей віком 2-12 років із порушенням імуні= тету та 26 дітей віком 12-17 років із порушенням імунітету. Застосування багаторазових доз 3, 4, 6, 7 та 8 мг/кг 2 рази на добу внутрішньовенно= та багаторазових доз 4 мг/кг, 6 мг/кг та 200 мг 2 рази на добу перорально (порошок для приготування суспензії для перорального застосуванн= я) оцінювалося під час 3 фармакокінетичних досліджень з участю дітей. Навантажувальні дози 6 мг/кг 2 рази на добу внутрішньовенно у перший д= ень, що супроводжувалися наступними дозами 4 мг/кг 2 рази на добу внутрішньовенно та 300 мг 2 рази на добу перорально (таблетки), оцінювалися під час одного фармакокінетичного дослідження з участю діт= ей. У даної категорії пацієнтів спостерігалася більш виражена міжсуб’єктна варіабельність порівняно з дорослими.

Порівняння фармакокінетичних параметрів дітей та дорослих показало, що очікувана загал= ьна експозиція (AUCτ) у дітей після введення навантажувальної дози 9 мг/кг внутрішньовенно була порівнянна з AUC_τу дорос= лих після застосування навантажувальної дози 6 мг/кг внутрішньовенно. AUC<= sub>τ у дітей після застосування підтримуючих доз 4 та 8 мг/= кг 2 рази на добу внутрішньовенно була порівнянна з AUC_τу дорос= лих після застосування 3 та 4 мг/кг 2 рази на добу внутрішньовенно. AUCτ у дітей після застосування підтримуючої дози 9 мг/кг (максимум 350 мг) 2 рази на добу перорально була порівнянна з AUC_{τ у
дорослих після застосування 200 мг 2 рази на добу перорально. Експозиц=
ія
вориконазолу після застосування дози 8 мг/кг внутрішньовенно в 2 =
рази
вища, ніж при застосуванні дози 9 мг/кг перорально.}=

Вища, ніж для дор= ослих, підтримуюча доза для внутрішньовенного застосування дітям відображає більшу здатність до елімінації у зв’язку з більшою масою печінки відносно маси тіл= а. При пероральному застосуванні біодоступність препарату може бути знижена у дітей із мальабсорбцією та дуже низькою відносно віку масою тіла. У таких випадках рекомендується застосовувати вориконазол внутрішньовенно.

Експозиція ворико= назолу у більшості дітей старшого віку була порівнянною з такою у дорослих при однаковому режимі дозування. Однак у деяких дітей старшого віку з низькою м= асою тіла спостерігалася нижча експозиція вориконазолу порівняно з такою у дорос= лих, імовірно тому, що у таких пацієнтів метаболізм вориконазолу відбувається шляхом, подібним до такого у дітей, а не у дорослих. З огляду на фармакокінетичний аналіз популяції діти віком 12-14 років з масою тіла менш= е 50 кг мають отримуват= и дози для дітей (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Порушення функції= нирок. У ході досліджен= ня застосування разової дози 200 мг пацієнтам із нормальною функцією ниро= к, із нирковою недостатністю легкого ступеня (кліренс креатиніну 41-60 мл= /хв) та тяжкого ступеня (кліренс креатиніну < 20 мл/хв) ступінь тяжкості порушення функції нирок мав незначний вплив на фармакокінетику вориконазолу. Зв’язування вориконазолу з білками плазми крові було схожим у пацієнтів із різним ступенем тяжкості порушення функції нирок (див. розділ «Спосіб застосування та дози» та «Особливості застосування»).

Порушення функції печінки. = Після разового перорального застосування препарату (200 мг) у пацієнтів із легким або помірним цирозом печінки (клас А та В за класифікацією Чайлда– П= ’ю) рівень AUC був на 233 % вищим порівняно з таким у пацієнтів з нормальн= ою функцією печінки. Порушення функції печінки не впливає на зв’язування ворик= оназолу з білками крові.

У ході дослідження багаторазового застосування препарату перорально рівень AUCτ був подібним у пацієнтів з помірним цирозом печінки (клас В за класифікацією Чайлда–П’ю), які застосовували підтримуючу дозу 100 мг 2 рази на добу, та у пацієнтів з нормальною функцією печінки, які застосовува= ли по 200 мг препарату 2 рази на добу. Дані щодо фармакокінетики препарат= у у пацієнтів із тяжким цирозом печінки (клас С за класифікацією Чайлда–П’ю) відсутні (див. розділ «Спосіб застосування та дози» та «Особливості застосування»).

Клінічні характеристики.

Показання.

Профілактика інвазивних грибкових інфекцій при алогенній трансплантації кісткового мозку= у пацієнтів з високим ризиком такого ускладнення.

Вориконазол застосовувати дорослим і дітям віком від 2 років для лікування:

– інвазивного аспергільозу;

– кандидемії, що не супроводжується нейтропенією;

– тяжких інвазивних інфекцій, спричинених Ca= ndida (включаючи С. krusei), резистентних до флуконазолу;

– тяжких грибкових інфекцій, спричинених видами Sc= edosporium і Fusarium.

Пацієнтам із прогресуючими інфекціями та інфекціями, = що потенційно загрожують життю, ВОРИКОНАЗОЛ ЗЕНТІВА <= /a>слід застосовувати як стартову терапію.

Протипоказання.

– Гіперчутливість до діючої речовини або до будь-якої допоміжної речовини препарату.

– Одночасне застосування із субстратами CYP3A4, терфенадином, астемізолом, цизапридом, пімозидом, хінідином або івабрадином, оскільки підвищення концентрацій цих лікарських засобів у плазмі крові може призвести до подовження інтервалу QT= с та зрідка – до розвитку шлуночкової тахікардії типу «пірует» (torsades de poin= tes) (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємоді= й»).

– Одночасне застосування із рифампіцином, карбамазепіном та фенобарбіталом, оскільки ці лікарські засоби здатні суттєво знижувати концентрації вориконазолу у плазмі крові (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

– Одночасне застосування стандартних доз вориконазолу із ефавірензом у дозі 400 мг= на добу або вище, оскільки застосування ефавірензу у таких дозах значно знижує концентрації вориконазолу у плазмі крові у здорових добровольців. Вориконаз= ол також значно підвищує концентрації ефавірензу у плазмі крові (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»); при застосуванні нижчих доз див. розділ «Особливості застосування»).=

– Одночасне застосування з високими дозами ритонавіру (400 мг або вище 2 рази на добу), оскільки застосування таких доз ритонавіру призводить до суттєвого зниження концентрації вориконазолу у плазмі крові у здорових добровольців (при застосуванні нижчих доз ритонавіру див. розділ «Особливості застосування»).=

– Одночасне застосування з алкалоїдами ріжків (ерготамін, дигідроерготамін), які є субстратами CYP3A4, оскільки підвищення плазмових концентрацій цих лікарськ= их засобів може призвести до ерготизму (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

– Одночасне застосування із сиролімусом, оскільки вориконазол може суттєво підвищувати = концентрації сиролімусу у плазмі крові (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засо= бами та інші види взаємодій»).

– Одночасне застосування із препаратами звіробою (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

– Одночасне застосування з венетоклаксом на початку лікування та під час фази титрування дози венетоклаксу, оскільки вориконазол, ймовірно, значно підвищ= ує концентрацію венетоклаксу в плазмі крові та збільшує ризик синдрому лізису пухлини (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

<= /span>

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та і= нші види взаємодій.

Вориконазол пригнічує активність та метаболізується ізоферментами цитохрому P450: CYP2C= 19, CYP2C9 та CYP3A4. Інгібітори або індуктори цих ізоферментів здатні відповід= но підвищувати або знижувати плазмові концентрації вориконазолу, а вориконазол= має потенціал підвищувати плазмові концентрації субстанцій, які метаболізуються цими ізоферментами цитохрому P450, зокрема речовин, які метаболізуються CYP= 3A4, оскільки вориконазол є сильним інгібітором CYP3A4, хоча збільшення AUC зале= жить від субстрату (див. таблицю нижче).

Дослідження лікар= ської взаємодії проводили з участю здорових добровольців чоловічої статі, які застосовували вориконазол 200 мг 2 рази на добу перорально та багатора= зово до досягнення рівноважного стану. Отримані результати також застосовні до і= нших груп пацієнтів та способів застосування.

Вориконазол слід застосовувати з обережністю пацієнтам, які одночасно приймають інші лікарсь= кі засоби, що пролонгують інтервал QT_с. Оскільки вориконазол також має потенціал підвищув= ати плазмові концентрації субстанцій, що метаболізуються ізоферментами CYP3A4 (деякі антигістамінні засоби, хінідин, цизаприд, пімозид та івабрадин), їх одночасне застосування протипоказано.

Інформацію щодо в= заємодії вориконазолу та інших лікарських засобів наведено у таблиці 3. Направлення стрілок для кожного параметра фармакокінетики базується на довірчому інтерв= алі 90 % геометричного середнього коефіцієнта.

Символи та скороч= ення, використані в таблиці, та їх значення: ↔ – знаходиться у межах

80-125 %; ↑ – вище 80-125 %; ↓ – нижче 80-125 %; * – двобічні взаємодії; AUC_τ – пл= оща під кривою над дозовим інтервалом; AUC_t– площа під кривою від ч= асу «0» до часу із показником, що визначається; AUC_0-_∞– <= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;mso-ansi-language:UK'>площа під кривою = від часу «0» до нескінченності; н/з – не застосовно.

Взаємодії в табли= ці наведено у такому порядку: одночасне застосування протипоказано, одночасне застосування вимагає підбору дози та ретельного клінічного та біологічного спостереження, одночасне застосування не має значущих фармакокінетичних взаємодій, але може спричиняти клінічну зацікавленість у даній терапевтичні= й галузі.

Таблиця 6

Лікарський засіб

(механізм взаємодії)=

Взаємодія

Середнє геометричне змін,= %

Рекомендації щодо одночас= ного застосування

Астемізол, цизаприд, пімозид, хінідин, терфенадин та івабрадин (CYP3A= 4-субстрати)

Хоча відповідні дослідження не проводили, підвищення концентрацій цих речовин у плазмі крові може призводити до под= овження інтервалу QT_с та рідко – до розвитку шлуночкової тахікардії ти= пу «пірует»

Протипоказано (див. розд= іл «Протипоказання»)

Карбамазепін та барбітурати тривалої дії, = наприклад фенобарбітал, мефобарбітал (потужні індуктори CYP450) <= /p>

Незважаючи на відсутність відповідних досліджень, вірогідно, що карбамазепін та барбітурати тривалої дії можуть значно знижувати плазмові концентрації вориконазолу.

Протипоказано (див. розд= іл «Протипоказання»)

Ефавіренз (ненуклеозидний інгібітор зворот= ної транскриптази) (індуктор CYP450; інгібітор та субстрат CYP3A4)=

400 мг 1 раз на добу разом із вориконазолом у дозі 200 мг 2 рази на добу*

300 мг 1 раз на добу одночасно з 400 мг вориконазолу 2 рази на добу*<= o:p>

C_max ефавірензу ↑ 38 = ;%

AUC_τефавірензу ↑ 44 %

C_max вориконазолу ↓ 61 %=

AUC_τвориконазолу ↓ 77 %=

Порівняно з 600 мг ефавірензу 1 раз на добу:
C_max ефавірензу ↔

AUC_τефавірензу ↑ 17 %

Порівняно із 200 мг вориконазолу 2 рази на добу:

C_max вориконазолу ↑ 23 %=

AUC_τвориконазолу ↓ 7 %<= o:p>

Одночасне застосування стандартних доз вориконазолу= з ефавірензом у дозі 400 мг 1 раз на добу або вище протипоказано (див. розділ «Протипоказання»)

При одночасному застосуванні вориконазолу = та ефавірензу підтримуючу дозу вориконазолу слід збільшити до 400 мг 2 = рази на добу, а дозу ефавірензу слід знизити до 300 мг 1 раз на добу. Після відміни вориконазолу слід повернутися до початкової дози ефавірензу (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Особливості застосування»= )

Алкалоїди ріжків, наприклад ерготамін та дигідроерготамін (субстрати CYP3A4)

Хоча відповідних досліджень не проводили, вориконазол може підвищувати плазмові концентрації алкалоїдів ріжків і призводити до розвитку ерготизму

Протипоказано (див. розділ «Протипоказання»)=

Рифабу= тин (потужний індуктор CYP450)

&= nbsp;

300 мг= 1 раз на добу

&= nbsp;

300 мг= 1 раз на добу (одночасно з вориконазолом 350 мг 2 рази на добу*)

&= nbsp;

&= nbsp;

300 мг= 1 раз на добу (одночасно з вориконазолом 400 мг 2 рази на добу*)

&= nbsp;

C_max вориконазолу ↓ = 69 %

AUC_τвориконазолу &= #8595; 78 %

Порівняно із 200 мг вориконазолу 2 рази на добу:

C_max вориконазолу ↓ = 4 %

AUC_τвориконазолу &= #8595; 32 %

C_max рифабутину ↑ 195 %

AUC_τрифабутину &= #8593; 331 %

Порівняно із 200 мг вориконазолу 2 рази на добу:

C_max вориконазолу ↑ 104 %

AUC_τвориконазолу &= #8593; 87 %

Слід уникати одночасного застосування вориконазолу та рифабутину, якщо тільки користь не переважає ризик.

Підтримуючу дозу вориконазолу можна підвищ= ити до 5 мг/кг внутрішньовенно 2 рази на добу або з 200 мг до 350 = ;мг перорально 2 рази на добу (зі 100 мг до 200 мг перорально 2 раз= и на добу у пацієнтів з масою тіла нижче 40 кг) (див. розділ «Спосіб застос= ування та дози»).

При одночасному застосуванні рифабутину та вориконазолу рекомендований ретельний моніторинг показників загального аналізу крові та побічних реакцій, пов’язаних із рифабутином (таких як ув= еїт)

Рифампіцин (потужний індуктор CYP450)

600 мг 1 раз на добу

C_max вориконазолу ↓ = 93 %

AUC_τвориконазолу &= #8595; 96 %

Протипоказано (див. розділ «Протипоказання»)=

Ритонавір

(інгібітор протеаз) (потужний індуктор CYP450; інгібітор та субстрат CYP3A4)

Високі дози

(400 мг 2 рази на добу)

Низькі дози

(100 мг 2 рази на добу)*

C_max та AUC_τритонавіру &#= 8596;

C_max вориконазолу ↓ 66 %

AUC_τвориконазолу &= #8595; 82 %

C_max ритонавіру ↓ 25&n= bsp;%

AUC_τритонавіру ↓ 13&n= bsp;%

C_max вориконазолу ↓ = 24 %

AUC_τвориконазолу &= #8595; 39 %

Одночасне застосування вориконазолу та вис= оких доз ритонавіру (400 мг та вище 2 рази на добу) протипоказано (див. розділ «Протипоказання»).

Одночасного застосування вориконазолу та н= изьких доз ритонавіру (100 мг 2 рази на добу) слід уникати, якщо тільки кор= исть не переважає ризик

Венетоклакс=

(субстрат CYP3A)=

Хоча дослідження не проводили, вориконазол, імовірно, суттєво підвищує концентрації венетоклаксу в плазмі.

Одноча= сне застосування вориконазолу протип= оказане на початку лікування та під час фази титрування дози венетоклаксу = (див. розділ «Протипоказання») <= /span>Необхідно зменшувати дозу венетоклаксу, як зазначен= о в інструкції із застосування венетоклаксу, під час стабільного щоденного дозування; рекомендується ретельний моніторинг ознак токсичності.<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-ansi-language:UK'>

Препарати звіробою

(індуктор CYP450; індуктор<= /o:p>

P-глікопротеїну)

300 мг тричі на добу (одночасне застосування із 400 мг вориконазолу разово)

У незалежному опублікованому дослідженні AUC_0-_=
∞ вориконазолу ↓ 59 %

Протипоказано (див. розділ «Протипоказання»)=

Еверолімус

(субстрат CYP3A4, субстрат р-глікопротеїну)

Хоча відповідні дослідження не проводили, відомо, що вориконазол може спричинити значне підвищення плазмової концентрації еверолімусу

Одночасне застосування еверолімусу та вориконазолу не рекомендується, оскільки вориконазол може спричиняти значне підвищення концентрації еверолімусу

Налоксегол (субстрат CYP3= A4)

Хоча дослідження не проводили, імовірно, що вориконазол може спричинити значне підвищення концентрації налоксеголу в плазмі крові=

Одночасне застосування вориконазолу та налоксе= голу не рекомендується, оскільки наразі недостатньо даних для надання чіт= ких указівок щодо дозування налоксеголу в такій ситуації (див. розділ «Особливості застосування»)

Флуконазол 200 мг 1 раз на добу (інгібітор CYP2C9, CYP2C19 та CYP3A4)

C_max вориконазолу ↑ 57 %

AUC_τвориконазолу &= #8593; 79 %

C_max флуконазолу – н/з<= o:p>

AUC_τфлуконазолу – н/з

Не встановлено, яке зниження доз= и та/або частоти застосування вориконазолу та флуконазолу необхідне для уникнення цього ефекту. При застосуванні вориконазолу безпосередньо після флуконазо= лу рекомендується моніторинг побічних реакцій, пов’язаних із вориконазолом

Феніто= їн

(субст= рат CYP2C9 та потужний індуктор CYP450)

&= nbsp;

300 мг 1 раз на добу<= /span>

300 мг 1 раз на добу (одночасно = з 400 мг вориконазолу 2 рази на добу)*

C_max вориконазолу ↓ 49 %

AUC_τвориконазолу &= #8595; 69 %

C_max фенітоїну ↑ 67 %

AUC_τфенітоїну &= #8593; 81 %

Порівняно із 200 мг вориконаз= олу 2 рази на добу:

C_max вориконазолу ↑ 34 %

AUC_τвориконазолу &= #8593; 39 %

Слід уникати одночасного застосування вори= коназолу та фенітоїну, якщо тільки користь не переважає ризик. При одночасному застосуванні фенітоїну та вориконазолу рекомендований ретельний контроль рівня фенітоїну у плазмі крові.

Фенітоїн можна застосовувати одночасно з вориконазолом за умови підвищення підтримуючої дози вориконазолу до 5 мг/кг внутрішньовенно 2 рази на добу або з 200 мг до 400 = ;мг перорально 2 рази на добу (зі 100 мг до 200 мг на добу перораль= но 2 рази на добу пацієнтам із масою тіла нижче 40 кг) (д= ив. розділ «Спосіб застосування та дози»)

Летермовір

(індуктор CYP2C9 і CYP2C19)

Вориконазол C_max ↓ 39 %

вориконазол AUC_0-12 ↓ 44 %

вориконазол C₁₂ ↓ 51 %<= /span>

Якщо є необхідність застосовувати вориконазол з летермовіром, то слід стежити за зниженням ефективності вориконазолу

Антико= агулянти

Варфарин (субстрат CYP2C9)

(разова доза 30 мг варфарину одночасно з 300 мг вориконазолу 2 рази на добу)

Інші пероральні кумарини, такі як фенпрокумон, аценокумарол (субстрати CYP2C9 = та CYP3A4)

Максимально протромбіновий час збільшувався приблизно вдвічі

Хоча відповідні дослідження не проводили, відомо, що вориконазол може підвищувати плазмові концентрації кумаринів та таким чином спричинити подовження протромбінового часу

Рекомендується ретельно контролювати протромбіновий час та інші відповідні показники згортання крові і здійсню= вати відповідну корекцію доз антикоагулянтів

Івакафтор (субстрат CYP3A4)

Взаємодію вориконазолу з івакафтором не вивчали, але слід не виключати вірогідність збільшення концентрації у плазмі крові івакафтору, що може збільшити ризик виникнення побічних реакцій

Рекомендується зниження дози івакафтору

Бензод= іазепіни, наприклад мідазолам, триазолам, алпразолам (субстрати CYP3A4)<= /span>

Хоча відповідні клінічні дослідження не проводили, очікується, що вориконазол може підвищувати плазмові концентрації бензодіазепінів, що метаболізуються CYP3A4, та призводити до подовження седативного ефекту

Слід розглянути можливість зниження дози бензодіазепінів

Толваптан (субстрат CYP3A)

&= nbsp;

Застосування вориконазолу не вивчали, але є вірогідність, що він знач= но збільшує плазмові концентрацію толваптану

Якщо необхідне одночасне застосування вориконазолу с толваптаном, дозу останнього слід зменшити

Імуносупресанти

(субстрати CYP3A4)

Сиролімус

разова доза 2 мг=

Циклоспорин
(при застосуванні реципієнтам, я= кі знаходяться у стабільному стані після трансплантації нирок та постійно застосовують циклоспорин)

&= nbsp;

&= nbsp;

&= nbsp;

&= nbsp;

&= nbsp;

&= nbsp;

&= nbsp;

&= nbsp;

&= nbsp;

&= nbsp;

Такрол= імус разова доза 0,1 мг/кг

У незалежному опублікованому дослідженні:<= o:p>

C_max сиролімусу ↑ у 6,6 раза, AUC0-_∞ сиролімусу ↑ в

11 разів

C_max циклоспорину ↑ 13 %

AUC_τциклоспорину ↑ 70 %

C_max такролімусу ↑ 117 %

AUCt такролімусу ↑ 221 %

Одночасне застосування протипоказано (див. р= озділ «Протипоказання»)

На початку терапії вориконазолом пацієнтам= , які вже застосовують циклоспорин, рекомендується зниження дози циклоспорину в 2 рази та ретельне спостереження за його рівнем. Підвищений рівень циклоспорину асоціюється із нефротоксичними ефектами. Після відміни вориконазолу слід ретельно контролювати рівень циклоспорину та у разі необхідності підвищити його дозу

На початку терапії вориконазолом пацієнтам= , які вже застосовують такролімус, рекомендується зниження дози такролімусу до третини від початкової дози та ретельний моніторинг рівня такролімусу. Підвищений рівень такролімусу асоціювався із нефротоксичними ефектами. Пі= сля відміни вориконазолу слід ретельно контролювати рівень такролімусу та підвищити його дозу згідно з показаннями

Опіати тривалої дії

(субст= рати CYP3A4)

&= nbsp;

Оксико= дон 10 мг разово

У незалежному опублікованому дослідженні:<= o:p>

C_max оксикодону ↑ в 1,7 раза AUC_0-_∞ оксикодону ↑ у 3,6 раза

Слід розглянути можливість зниження дози оксикодону= та інших опіатів тривалої дії, що метаболізуються CYP3A4 (наприклад гідрокодону).

Рекомендується ретельний та частий моніторинг побічних реакцій, асоційованих із опіатами

Метадон (субстрат CYP3A4)

32-100 мг один раз на добу

C_max R-метадону (активного) ↑ 31 %

AUC_τR-метадону (активного) ↑ 47 %

C_max S-метадону ↑ 65 %

AUC_τS-метадону↑ 103 %

Рекомендується постійний нагляд щодо розви= тку побічних реакцій та токсичних ефектів, асоційованих із підвищеними плазмо= вими концентраціями метадону, включаючи подовження інтервалу QT. Може бути необхідним зниження дози метадону

Нестер= оїдні протизапальні препарати (НПЗП)

(субст= рати CYP2C9)

&= nbsp;

Ібупро= фен (400 мг разово)

&= nbsp;

Диклоф= енак (50 мг разово)=

C_max S-ібупрофену ↑ 20 %

AUC_0-_∞ S-ібупрофену <= /span>↑ 100 %

C_max диклофенаку ↑ 114 %

AUC_0-_∞ диклофенаку ↑ 78 %

Рекомендується частий моніторинг щодо розвитку побі= чних реакцій та проявів токсичності, пов’язаних із НПЗП. Може бути необхідною корекція дози НПЗП

Омепра= зол

(інгіб= ітор CYP2C19; субстрат CYP2C19 та CYP3A4)

40 мг = 1 раз на добу*

C_max омепразолу ↑ 116 %

AUC_τомепразолу ↑ 280 %

C_max вориконазолу ↑ 15 %

AUC_τвориконазолу ↑ 41 %

Метаболізм інших інгібіторів протонної пом= пи, що є субстратами CYP2C19, також може пригнічуватися вориконазолом, що може призвести до підвищення їх плазмових концентрацій

Корекція дози вориконазолу не рекомендується.

На початку терапії вориконазолом пацієнтам, які вже застосовують омепразол (40 мг або вище), рекомендується зниження дози омепразолу вдвіч= і

Перора= льні контрацептиви

(субстрати CYP3A4, інгібіто= ри CYP2C19)

Норетистерон/етинілестрадіол

1 мг/0,035 мг 1 раз на добу

C_max етинілестрадіолу ↑ 36 %

AUC_τетинілестрадіолу ↑ 61 %

C_max норетистерону ↑ 15 %

AUC_τноретистерону ↑ 53 %

C_max вориконазолу ↑ 14 %

AUC_τвориконазолу ↑ 46 %

Рекомендований частий моніторинг щодо розвитку побі= чних реакцій, пов’язаних із застосуванням пероральних контрацептивів та вориконазолу

Опіати короткої дії <= /span>

(субстрати CYP3A4)

Альфентаніл
20 мкг/кг разово, одночасно з на= локсоном

Фентаніл

5 мкг/кг разово<= /span>

У незалежному опублікованому дослідженні:<= o:p>

AUC_0-_∞ альфентанілу <= /span>↑ в 6 разів

У незалежному опублікованому дослідженні:<= o:p>

AUC_0-_∞ фентанілу ↑ в 1,34 раза

Слід розглянути можливість зниже= ння дози альфентанілу, фентанілу та інших структурно подібних до альфентанілу опіа= тів короткої дії, що метаболізуються CYP3A4 (наприклад суфентанілу).

Рекомендований частий моніторинг= щодо пригнічення дихання та побічних реакцій, асоційованих із застосуванням опіатів

Статин= и, наприклад ловастатин (субстрати CYP3A4)

Хоча відповідні клінічні дослідження не пр= оводили, вориконазол, імовірно, здатний підвищувати плазмові рівні статинів, що метаболізуються CYP3A4, що може призводити до рабдоміолізу

Рекомендовано розглянути можливість зниження дози статинів=

Похідні сульфонілсечовини, наприклад толбутамід, гліпізид, глібурид (субстрати CYP2C9)

Хоча відповідні дослідження не проводили, вориконазол може підвищувати рівень похідних сульфонілсечовини у плазмі к= рові і, таким чином, спричиняти гіпоглікемію

Необхідний ретельний моніторинг рівня глюкози в крові. Рекомендовано розглянути доцільність зниження дози похідних сульфонілсечовини

Алкало= їди барвінку, наприклад вінкристин та вінбластин (субстрати CYP3A4)

Хоча відповідні клінічні дослідження не проводили, відомо, що вориконазол може підвищувати рівень алкалоїдів барв= інку у плазмі крові та призводити до розвитку нейротоксичних ефектів

Рекомендовано розглянути доцільність зниження дози алкалоїдів барвінк= у

Інші інгібітори ВІЛ-протеази, наприклад саквінавір, ампренавір та нелфінавір* (інгібітори CYP3A4)

Клінічні дослід= ження не проводили. Результати досліджень in vitro свідчать про те, що вориконазол може пригнічувати метабо= лізм інгібіторів ВІЛ-протеази та метаболізм вориконазолу може пригнічуватися інгібіторами ВІЛ-протеази

Рекомендований ретельний моніторинг пацієнтів щодо будь-яких проявів токсичності цих препаратів та/або відсутності їх ефективності, а також – розглянути доцільність корекції дози

Інші ненуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази (ННІЗТ), наприк= лад делавірдин, невірапін (субстрати та інгібітори CYP3A4 або індуктори CYP45= 0)

Клінічні дослід= ження не проводили. Дослі= дження іn vitro свідчать про = те, що метаболізм вориконазолу може пригнічуватися ННІЗТ та вориконазол може пригнічувати метаболізм ННІЗТ. За результатами досліджень впливу ефавірен= зу на вориконазол можна припустити, що метаболізм вориконазолу може бути індукований ННІЗТ

Рекомендований ретельний моніторинг щодо будь-яких проявів токсичності цих препаратів та/або відсутності їх ефективності, а також слід розглянути можливість корекції дози

Циметидин

(неспецифічний інгібітор CYP450 та підвищує рН шлункового соку)<= /o:p>

400 мг 2 рази на добу

C_max вориконазолу ↑ 18 %

AUC_τвориконазолу <= span lang=3DUK style=3D'mso-bidi-font-family:"Times New Roman CYR";mso-ansi-la= nguage: UK'>↑ 23 %

Не вимагає корекції дози

Дигокс= ин

(субст= рат P-глікопротеїну)

0,25 м= г 1 раз на добу<= /span>

C_max дигоксину ↔=

AUC_τдигоксину ↔

Не вимагає корекції дози

Індинавір

(інгібітор та субстрат CYP3A4) =

(800 мг 3 рази на добу)

C_max вориконазолу ↔=

AUC_τвориконазолу ↔

C_max індинавіру ↔=

AUC_τіндинавіру ↔

Не вимагає корекції дози

Антибіотики групи макролідів

Еритроміцин

(інгібітор CYP3A4)

1 г 2 рази на добу

Азитроміцин

500 мг 1 раз на добу<= /span>

C_max і AUC_τвориконазолу ↔

C_max і AUC_τвориконазолу ↔

Дія вориконазолу на еритроміцин або азитроміцин невідома

Не вимагає корекції дози

Мікофе= нолова кислота (субстрат УДФ-глюкуронілтрансферази)

1 г разово

C_max та AUCt мікофенолової кислоти ↔

Не вимагає корекції дози

Кортик= остероїди

Предні= золон

(субст= рат CYP3A4)

60&nbs= p;мг разово

C_max преднізону ↑ 11 %

AUC_0-_∞<=
/span> преднізону ↑34 %

Не вимагає корекції дози

Пацієнти, які отримують тривале лікування вориконазолом і кортикостероїдами (включаючи інгаляційні кортикостероїди, наприклад, будесонід та інтраназальні кортикостероїди), повинні перебувати під ретел= ьним наглядом щодо дисфункції кори надниркових залоз як під час лікування, так= і після припинення застосування вориконазолу (див. розділ «Особливості застосування»).

Ранітидин (підвищує рН шлункового соку)

150 мг 2 рази на добу

C_max та AUC _τвориконазолу ↔

Не вимагає корекції дози

Флуклоксацилін

[Індуктор CYP450]

Повідомлялося про значне зниження концентрації вориконазолу в плазмі крові.<= /span>

Якщо одночасне застосування вориконазолу з флуклоксациліном не можна виключити, слід проводити моніторинг на предмет потенційної втрати ефективності вориконазолу (наприклад, за допомогою терапевтичного моніторингу); може знадобитися збільшення дози вориконазол= у.

Особливості застосування.<= /i>

Гіперчутливість. Вориконазол слід застосовувати з обережністю пацієнтам із гіперчутливістю до інших азолів (див. розділ «Побічні реакції»).

Серцево-судинна система. Вориконазол асоціюється з подовженням інтервалу QT_с. При застосуванні вориконазолу рідко спостерігалися випадки шлуночкової тахікард= ії типу «пірует» у пацієнтів із такими чинниками ризику як кардіотоксична хіміотерапія в анамнезі, кардіоміопатія, гіпокаліємія та одночасна терапія лікарськими засобами, що можуть сприяти розвитку зазначеного вище стану. Вориконазол слід застосовувати з обережністю пацієнтам із потенційно проаритмічними станами, такими як:

– вроджене або на= буте подовження інтервалу QT_с;

– кардіоміопатія, особливо при наявності серцевої недостатності;

– синусова брадик= ардія;

– наявність симпт= омних аритмій;

– одночасне засто= сування лікарських засобів, які можуть подовжувати інтервал QT_с.

Слід здійснювати = моніторинг таких електролітних порушень як гіпокаліємія, гіпомагніємія та гіпокальцієм= ія, та у разі необхідності, проводити їх корекцію перед початком застосування вориконазолу та впродовж лікування. З участю здорових добровольців було проведено дослідження впливу на інтервал QT_с разового застосуван= ня вориконазолу в дозах, що до 4 разів перевищували звичайну добову дозу. У жодного учасника дослідження тривалість цього інтервалу не перевищувала потенційно клінічно значущого порога 500 мс (див. розділ «Фармакодинаміка»).

Гепатотоксичність. У ході досліджень при застосуванні вориконазолу нечасто спостерігалися серйозні реакції з боку печінки (включа= ючи клінічно виражений гепатит, холестаз та фульмінантну печінкову недостатніст= ь, у тому числі з летальним наслідком). Реакції з боку печінки спостерігалися у першу чергу у пацієнтів із тяжкими супутніми захворюваннями (особливо при злоякісних захворюваннях крові). Транзиторні реакції з боку печінки, включа= ючи гепатит та жовтяницю, спостерігалися у пацієнтів з відсутністю інших ідентифікованих чинників ризику. Порушення функції печінки були оборотними = та зазвичай нормалізувалися після відміни терапії (див. розділ «Побічні реакції»).

Моніторинг функцій печінки.= Пацієнтів, які застосовують ворик= оназол, слід регулярно оглядати щодо гепатотоксичності. Спостереження за пацієнтами повинно включати лабораторну оцінку функцій печінки (зокрема аспартатамінот= рансферази (АСТ) та аланінамінотрансферази (АЛТ)) на початку застосування препарату та щонайменше 1 раз на тиждень протягом першого місяця лікування. Тривалість лікування має бути настільки короткою, наскільки це можливо, однак якщо з огляду на оцінку співвідношення ризик-користь лікування продовжується, част= ота моніторингу може бути зменшеною до 1 разу на місяць за умови відсутності зм= ін результатів печінкових проб.

Якщо результати печінкових проб демонструють значуще підвищення, застосування во= риконазолу слід припинити, за винятком випадків, коли після медичної оцінки співвіднош= ення ризик-користь є доцільним продовження застосування препарату.

Моніторинг функціонального стану печінки слід проводити як для дітей, так і для доросл= их.

Серйозні побічні реакції з = боку шкіри.

§ = Фототоксичність. Застосування вориконазолу додатково пов’язували з появою таких реакцій фототоксичності як веснянки, лентиго, актинічний кератоз та псевдопорфірія. Усім пацієнтам, включаючи дітей, під = час застосування вориконазолу рекомендується уникати впливу прямих сонячних променів, носити захисний одяг та користуватися сонцезахисним засобом з вис= оким фактором захисту (SPF).

§&nb= sp; Плоскоклітинна карцинома шкіри (включаючи хворобу Боу= ена). Серед пацієнтів, у яких було зафіксовано плоскоклітин= ну карциному шкіри, були пацієнти, які раніше мали прояви реакцій фототоксично= сті. У випадку появи реакцій фототоксичності необхідно провести міждисциплінарні консультації лікарів, припинити застосування вориконазолу, а також розгляну= ти можливість застосування інших протигрибкових засобів і направити пацієнта до дерматолога. Якщо лікування вориконазолом продовжується, лікар-дерматолог м= ає систематично та регулярно оглядати пацієнта з метою раннього виявлення та лікування можливих передракових уражень. У разі виявлення передракових ураж= ень шкіри або плоскоклітинної карциноми застосування вориконазолу необхідно припинити (див. розділ «Довготривале лікування» нижче).
§ = Тяжкі побічні реакції з боку шкіри= . При застосуванні вориконазолу повідомляли про випадки тяжких побічних реакцій з боку шкіри, таких як синдром Стівенса-Джонсона, токсичний епідермальний некроліз та медикаментозна реакція з еозинофілією і системними проявами (DRESS), що можуть бути небезпечними для ж= иття або летальними. За станом пацієнтів з проявами висипу необхідно ретельно спостерігати і припинити застосування вориконазолу у випадку наявності ознак прогресу захворювання.<= o:p>

<= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:NL'>Явища з бо= ку надниркових залоз

Надниркова недостатність виникала в деяких пацієнтів унаслідок застосування інших азолів (наприклад, кетоконазолу).=

Зворотні випадки надниркової недостатності спостерігались у пацієнтів, які отримували вориконазол.
За пацієнтами, які проходять довготривале лікування вориконазолом і кортикостероїдами (у тому числі інгаляційними, наприклад будесонідом та інтраназальними кортикостероїдами), слід уважно спостерігати на предмет дисфункції кори надниркових залоз як під час лікування вориконазолом, так і після його завершення (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами= та інші види взаємодій»).

Довготривале лікування. У разі необхідності застосування препарату (лікування або профілактика) понад 180 днів (6 місяців) слід провести ретельну оцінку співвідношення користі та ризику; лікар повинен розглянути можливість обмеження прийому вориконазолу (див. розділ «Спосіб застосування= та дози» та «Фармакодинаміка»).=

Про розвиток нижчезазначених тяжких побічних реакцій повідомляли у зв’язку із тривалим застосуванням вориконазолу.

Були повідомлення = про випадки плоскоклітинної карциноми шкіри, пов’язані з довготривалим застосуванням препарату Вориконазол Зентіва.

У пацієнтів, які перенесли операції з трансплантац= ії, спостерігався неінфекційний періостит з підвищеними рівнями фтору і лужної фосфатази. Якщо у пацієнта розвивається скелетний біль, а рентгенологічні ознаки вказують на наявність періоститу, слід провести міждисциплінарні консультації лікарів та розглянути необхідність припинення застосування препарату Вориконазол Зентіва.

Побічні реакції з боку органів зору. Повідомляли про т= ривалі побічні реакції з боку органів зору, включаючи нечіткість зору, неврит зоро= вого нерва і набряк диска зорового нерва (див. розділ «Побічні реакції»).

Побічні реакції з боку нирок. Повідомляли про розвиток го= строї ниркової недостатності при застосуванні вориконазолу пацієнтами з тяжкими захворюваннями. Можливе зниження функції нирок при одночасному застосуванні вориконазолу з нефротоксичними лікарськими засобами та/або при супутніх ста= нах (див. розділ «Побічні реакці= ї»).

Моніторинг функції нирок. <= /i>Необхідний моніторинг щодо можливо= го порушення функції нирок, який повинен включати оцінку лабораторних показник= ів, особливо рівня креатиніну в сироватці крові.

Моніторинг функції підшлункової за= лози. При застосуванні препарату слід пр= оводити ретельний моніторинг пацієнтів, особливо дитячого віку, з такими факторами ризику розвитку гострого панкреатиту як нещодавно проведена хіміотерапія, трансплантація гемопоетичних стовбурових клітин. Може бути необхідним спостереження за рівнем амілази або ліпази в сироватці крові.

Діти. Безпека та ефективність застосування вориконазолу ді= тям віком до 2 років не встановлені (див. розділ «Побічні реакції» та «Фармакодинаміка»). ВОРИКОНАЗОЛ ЗЕНТІВА = рекомендовано застосовувати дітям віком від 2 років. У дітей підвищення рівня печінкових ферментів спостерігалося частіше (див. розділ «Побічні реакції»). Як доросл= им, так і дітям необхідний моніторинг функції печінки. У пацієнтів віком 2-12 р= оків пероральна біодоступність препарату може бути обмеженою у зв’язку з мальабсорбцією та дуже низькою масою тіла. Таким пацієнтам рекомендовано застосовувати вориконазол внутрішньовенно.

Серйозні побічні реакції з боку шкіри (включаючи плоскоклітинну карциному шкіри).= Частота розвитку реакцій фототоксичності у дітей є вищою. Оскільки повідомляли про прогресування плоскоклітинної карциноми, необхідно вда= тися до суворих заходів щодо забезпечення фотопротекції для цієї категорії пацієнтів. Дітям, які зазнали уражень, що призводять до фотостаріння, напри= клад лентигіноз та ефеліди, необхідно уникати перебування на сонці та рекомендов= ано дерматологічний нагляд навіть після закінчення лікування. = = Профілактика. У разі виникнення пов’язаних з лікуванням побічних реакцій (гепатотоксичніс= ть, тяжкі шкірні реакції, включаючи фототоксичність і плоскоклітинну карциному, тяжкі або тривалі розлади зору та періостит) слід розглянути можливість припинення застосування вориконазолу та призначення альтернативних протигрибкових препаратів.

Фенітоїн (субст= рат CYP2C9 та потужний індуктор CYP450). При одночасному застосуванні фенітоїну та вориконазолу рекомендовано проводити ретельний контроль рівня фенітоїну. Одночасного застосування вориконазолу та фенітоїну слід уникати, якщо тільки користь не переважає ризик (див. розділ «Взаємоді= я з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Ефавіренз (індуктор CYP450; інгібі= тор та субстрат CYP3A4). При одночасному застосуванні вориконазолу та ефавірензу дозу вориконазолу слід підвищити до 400 мг кожні 12 годин, а дозу ефавірензу – зменшити до 300 мг кожні 24 години (див. розділи «Спосіб застосування та дози», «Протипоказання» і «Взаємодія з і= ншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Рифабутин (потужний індуктор CYP45= 0). При одночасному застосуванні вори= коназолу та рифабутину необхідний ретельний моніторинг показників загального аналізу крові та побічних реакцій, які може спричинити рифабутин (таких як увеїт). Одночасного застосування вориконазолу та рифабутину слід уникати, якщо тіль= ки користь не переважає ризик (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Ритонавір (потужний індуктор CYP45= 0; інгібітор та субстрат CYP3A4). Слід уникати одночасного застосування вориконазолу та низьких доз ритонавіру (100 мг 2 рази на добу), якщо тільки користь для пацієнта від застосування вориконазолу не переважає ризик (див. розділ «Протипоказання» та «Взаємодія з = іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Еверолімус (субстрат CYP3А4, субст= рат р-глікопротеїну). Одночасне застосування еверолімусу та вориконазолу не рекомендується, оскіл= ьки передбачається, що вориконазол спричиняє значне підвищення концентрації еверолімусу. На даний час інформації щодо дозового режиму недостатньо (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Налоксегол (субст= рат CYP3A4). Одночасне застосування вориконазолу та налоксеголу не рекомендується, оскільки передбачається, що вориконазол значно підв= ищує концентрації налогексолу. Наразі недостатньо даних для надання чітких указі= вок щодо дозування налоксеголу в такій ситуації (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Метадон (субстрат CYP3A4).<= /u> При одночасному застосуванні мета= дону та вориконазолу рекомендовано проводити ретельне обстеження щодо розвитку побі= чних реакцій та проявів токсичності, які може спричинити метадон (включаючи подовження інтервалу QT_с), оскільки рівні метадону підвищуються = при одночасному застосуванні вориконазолу. Може виникнути необхідність у знижен= ні дози метадону (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Опіати короткої дії (субст= рати CYP3A4). При одночасному застосува= нні опіатів короткої дії та вориконазолу слід розглянути можливість зниження до= зи альфентанілу, фентанілу та інших опіатів короткої дії, що подібні за структ= урою до альфентанілу та метаболізуються CYP3A4 (таких як суфентаніл) (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Може бути необхідним частий моніторинг побічних реакцій, асоційованих із застосуванням опіатів (включаючи довшу тривалість моніторингу дихальних функцій), оскільки при одночасному застосуванні опіатів короткої дії з вориконазолом період напіввиведення альфентанілу подовжується в 4 рази, а також враховуючи,= що відповідно до незалежно опублікованих даних одного дослідження одночасне застосування фентанілу та вориконазолу призвело до підвищення середнього рі= вня AUC_0-∞ фентанілу.

Опіати тривалої дії (субстрати CYP3A4). При одночасному застосува= нні опіатів тривалої дії та вориконазолу слід розглянути можливість зниження до= зи оксикодону та інших опіатів тривалої дії, що метаболізуються CYP3A4 (наприк= лад гідрокодону). Може бути необхідним частий моніторинг побічних реакцій, асоційованих із застосуванням опіатів (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Флуконаз= ол (інгібітор CYP2C9, CYP2C19 та CYP3A4). Одночасне перорал= ьне застосування вориконазолу та флуконазолу призводить до значущого підвищення= С_max та AUC_τвориконазолу у здорових добровольців. Невідомо, яке зниження дози та/або частоти застосування вориконазолу та флуконазолу забезпечило б зникнення даного ефе= кту. При застосуванні вориконазолу безпосередньо після флуконазолу рекомендований моніторинг побічних реакцій, асоційованих із вориконазолом (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Допоміжні речовини=

Лактоза. Препарат містить лактозу, тому його не слід застосовувати пацієнтам з рідкісними спадковими станами, такими як непереносимість галактози, загальна недостатність лактази та мальабсорбція глюкози-галактози.

Натрій. Цей лікарський засіб містить менше 1 ммоль/л натрію (23 = мг) на таблетку. Пацієнтам, які дотримуються дієти з низьким умістом натрію, сл= ід повідомити, що цей лікарський засіб практично не містить натрію.=

= =

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність. Не існує достатньо даних щодо застосування в= ориконазолу вагітним жінкам.

Потенційний ризик при застосуванні препарату для людини невідомий.

ВОРИКОНАЗОЛ ЗЕНТІВА не слід застосовувати у період вагітності, за винятком випадків, ко= ли очікувана користь для жінки переважає потенційний ризик для плода.<= /p>
Жінкам репродуктивного віку, які можуть завагітніти, у період застосування препара= ту слід застосовувати ефективні протизаплідні засоби.

Період годування груддю= . Екскрецію вориконазолу в грудне = молоко не досліджували, тому годування груддю слід припинити на період терапії пре= паратом ВОРИКОНАЗОЛ ЗЕНТІВА.

Фертильність. Дослідження на тваринах не продемонстрували погіршення фертильності у самців та самок щурів.

=

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

ВОРИКОНАЗОЛ ЗЕНТІВА має помірний вплив на здатність керувати автотранспортом або іншими механізмами. Застосування препарату може спричиняти оборотні порушення зору, включаючи нечіткість зору, змінене/посилене зорове сприйняття та/або фотофо= бію. При виникненні таких симптомів пацієнтам слід уникати потенційно небезпечно= ї діяльності, наприклад керування автотранспортом або іншими механізмами.

Спосіб застосування та дози.

ВОРИКОНАЗОЛ ЗЕНТІВА слід застосовувати щонайменше за 1 годину перед або після прийому їжі.

Перед початком застосування препарату та протягом його застосування необхідний моніторинг порушень електролітного балансу, таких як гіпокаліємія, гіпомагніємія та гіпокальціємія, та у разі потреби – їх корек= ція (див= . розділ «Особливості застосування»).

Лікування.

Дорослі.= Для досягнення в перший день плазмових концентрацій, близьких до рівноважних, терапію препаратом слід розпочинати з відповідного режиму навантажувальних доз перорально або внутрішньовенно. З огляду на вис= оку біодоступність вориконазолу при його пероральному застосуванні (96 %),= при наявності клінічних показань можна змінювати шлях введення з внутрішньовенн= ого на пероральний і навпаки, використовуючи відповідні лікарські форми вориконазолу.

Детальні рекомендації щодо дозування наведен= і в таблиці 7.

Таблиця 7=

Схема застосування

При пероральному застосуванні=

Пацієнти з масою тіла 40 кг або= більше*

Пацієнти з масою тіла менше 40 кг*

Навантажувальні дози

(протягом перших 24 годин лікування)

400 мг кожні 12 годин

200 мг кожні 12 годин

Підтримуючі дози

(через 24 години від початку лікування)=

200 мг 2 рази на добу=

100 мг 2 рази на добу=

* У тому числі для пацієнтів віком від 15 років.

Тривалість лікування має бути якомога коротшою, залежно від клінічної та мікологічної відповіді пацієнта. У разі необхідності застосування препарату понад 180 дн= ів (6 місяців) слід провести ретельну оцінку співвідношення користі та ри= зику.

Корекція дози для дорослих.= Якщо у пацієнта адекватна відповід= ь на лікування відсутня, підтримуючу дозу можна збільшити до 300 мг 2 рази = на добу перорально. Пацієнтам із масою тіла менше 40 кг дозу препарату можна збільшити до 150 мг 2 рази на добу перорально.

Пацієнтам із непереносимістю застосування збільшених доз препарату слід поступово зменшувати дозу на 50 мг до досягнення підтримуючої дози 200 мг 2 рази на добу перорально (чи 100 мг 2 рази на добу перорально пацієнтам= із масою тіла менше ніж 40 кг).

Інформація = щодо застосування препарату для профілактики наведена нижче.
Профілактика у дорослих і дітей=

Профілактику потрібно почати в день трансплантації; її тривалість може становити до

100 днів. Профілактика повинна бути якомога коротшою залежно від ризику розвитку інвазивних грибкових інфекцій, які визначаються за ознаками нейтропенії або імуносупресії. Продовження профілактики до 180 днів після трансплантації можливо лише у разі триваючої імуносупресії або реакції «трансплантат проти хазяїна».

Дозування.

Рекомендований ре= жим дозування з метою профілактики такий самий, як і при лікуванні у відповідних вікових групах (див. таблиці 4 і 5).

Тривалість профіл= актики.

Безпека та ефекти= вність використання вориконазолу протягом більше 180 днів не були належним чином вивчені в клінічних випробуваннях.

Використання вори= коназолу як профілактики протягом більше 180 днів (6 місяців) вимагає ретельної оцінки співвідношення користі і ризику.

Наступна інформація відноситься як до лікування, так і до профілактики.=

Коригування дози.=

Коригування дози = у разі недостатньої ефективності або розвитку пов’язаних з лікуванням побічних реа= кцій не рекомендується при використанні препарату з метою профілактики.

У разі появи побі= чних реакцій, пов’язаних із лікуванням, слід розглянути можливість припинити застосування вориконазолу та розпочати застосування альтернативних протигрибкових засобів (див. розділ «Побічні реакц= ії» та «Фармакодинаміка»).

Підбір дози при одночасному застосуванні з іншими засобами. Фенітоїн можна застосовувати одночасно з вориконазолом за умови підвищ= ення підтримуючої дози вориконазолу з 200 мг до 400 мг 2 рази на добу перорально (зі 100 мг до 200 мг 2 рази на добу перорально пацієнт= ам із масою тіла менше 40 кг) (див. розділи «Особливості застосування» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Комбінації ворико= назолу та рифабутину слід за можливості уникати. Але у разі нагальної потреби застосування такої комбінації підтримуючу дозу вориконазолу можна збільшити= з 200 мг до 350 мг 2 рази на добу перорально (зі 100 мг до 200 мг 2 рази на добу перорально пацієнтам із масою тіла менше 40 кг) (див. розділи «Особливості застосування» та «Взаємодія з іншими лікарськими засоб= ами та інші види взаємодій»).

Одночасно з ворик= оназолом можна застосовувати ефавіренз за умови підвищення підтримуючої дози вориконазолу до 400 мг кожні 12 годин та зниження дози ефавірензу на 5= 0 %, тобто до 300 мг 1 раз на добу. Після відміни вориконазолу слід застосовувати початкову дозу ефавірензу (див. розділи «Особливості застосування» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Пацієнти літнього віку<= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-language:UK'>. Немає необхідності в корекції до= зи пацієнтам літнього віку.

Пацієнти з порушенням функції ниро= к. Порушення функції нирок не вплива= є на фармакокінетичні властивості вориконазолу при його пероральному застосуванн= і. Немає необхідності у корекції дози препарату пацієнтам із порушеннями функц= ій нирок від помірного до тяжкого ступеня (див. розділ «Фармакокінетика»).

Кліренс вориконазолу при гемодіалізі становить 121 мл/хв. Кількість вориконазо= лу, що виводиться протягом сеансу гемодіалізу тривалістю 4 години, недостатня д= ля виникнення необхідності в корекції дози препарату.

Пацієнти з порушенням функції печінки. Пацієнтам із цирозом печінки легкого та пом= ірного ступеня тяжкості (клас А або В за класифікацією Чайлда–П’ю) рекомендовано застосовувати звичайні режими навантажувальних доз, при цьому підтримуючу д= озу необхідно зменшити вдвічі (див. розділ «Фармакокінетика»).

Дослідження застосування вориконазолу пацієнтам із тяжким хронічним цирозом печінки (кл= ас С за класифікацією Чайлда–П’ю) не проводили.

Інформація щодо б= езпеки вориконазолу при застосуванні пацієнтам із відхиленнями у результатах печінкових проб (АСТ, АЛТ, лужна фосфатаза та загальний білірубін більше ні= ж у 5 разів перевищують верхню межу норми) обмежена.

Застосування преп= арату ВОРИКОНАЗОЛ ЗЕНТІВА асоціювалося із підвищенням рівня показників функцій печінки та клінічними ознаками ураження печінки, такими як жовтяниця, тому застосовува= ти препарат пацієнтам із порушенням функцій печінки тяжкого ступеня слід лише тоді, коли користь переважає потенційний ризик. Слід здійснювати ретельний нагляд за пацієнтами із порушенням функції печінки щодо розвитку токсичних ефектів препарату (див. розділ «П= обічні реакції»).

=

Діти. =

Препарат застосовувати дітям віком від 2 років. Безпека та ефективність застосування вориконазолу діт= ям віком до 2 років не встановлені.

Діти віком 2-12 років та діти віком 12-14 років із ма= сою тіла < 50 = ;кг.

Таблиця 8=

Рекомендована схе= ма лікування

Схема застосування

Внутрішньовенно

Перорально

Навантажувальні дози (протягом перших 24 годин<= span style=3D'mso-bidi-font-weight:bold'>)

9 мг/кг кожні 12 годин

Не рекомендується

Підтримуюча доза

(після перших 24 годин)

8 мг/кг 2 рази на добу

9 мг/кг 2 рази на добу (максимальна доза становить 350 мг 2 рази на добу)

Рекомендується розпочинати терапію із внутрішньовенного застосування, а можливість застосовувати ВОРИКОНАЗОЛ ЗЕНТІВА перорально слід розглянути лише після досягнення значущого клінічного покращення стану. Слід відзначити, що внутрішньовенна доза 8 мг/кг забезпечить експозицію вориконазолу прибл= изно у 2 рази більшу за експозицію при застосуванні дози 9 мг/кг перорально= .

Дітям віком 12-14 років з масою тіла ≥&nbs= p;50 кг та віком 15-17 років незалежно від маси тіла слід застосовувати такі ж = самі дози вориконазолу, як і для дорослих.

Підбір дози дітям віком 2-12 років та дітям віком 12-= 14 років з масою тіла < 50 кг. = Якщо відповідь пацієнта на лікування недостатня, дозу препарату можна збільшуват= и по 1 мг/кг (або по 50 мг, якщо початково застосовувати максимальну дозу 350 мг перорально). Якщо пацієнт не переносить лікування, дозу необхід= но знижувати по 1 мг/кг (або по 50 мг, якщо початково застосовувати максимальну дозу 350 мг перорально).

Застосування препарату пацієнтам віком 2-12 років із нирковою або печінковою недостатніс= тю не досліджували (див. розділ «Поб= ічні реакції» та «Фармакокінетика»).

Інформація щодо застосування препарату ВОРИКОНАЗОЛ ЗЕНТІВА як профілактика дітям наведена в= ище.

Передозування.

Повідомлялося про три випадки ненавмисного передозування. Усі три випадки спостеріга= лися у дітей при внутрішньовенному застосуванні препарату ВОРИКОНАЗОЛ ЗЕНТІВА в = дозі, до 5 разів вищій за рекомендовану. Єдиною побічною реакцією, про яку повідомляли, була фотофобія тривалістю 10 хвилин. Антидот до вориконазолу невідомий.

Кліренс вориконазолу при гемодіалізі становить 121 мл/хв. При передозуванні гемодіаліз може сприяти виведенню вориконазолу з організму.

Побічні реакції.
Профіль безпеки вориконазолу в дорослих ґрунтується на інформації з інтегрованої бази даних з безпеки, що охоплює більше 2000 осіб (включа= ючи 1603 дорослих пацієнти, які брали участь у терапевтичних дослідженнях)= та ще 270 дорослих пацієнтів з досліджень профілактики. Ця група пацієнті= в є достатньо різноманітною і включає пацієнтів зі злоякісними захворюваннями крові, ВІЛ-інфікованих пацієнтів із кандидозом стравоходу та рефрактерними грибковими інфекціями, пацієнтів без нейтропенії з кандидемією або аспергільозом та здорових добровольців.

До найпоширеніших побічних реакцій, про які повідомлялося, належали погіршання зору, пірексія, висипання, блювання, нудота, діарея, головний бі= ль, периферичні набряки, відхилення від норми результатів печінкових проб, порушення дихання та біль у животі.

Загалом побічні реакції за своїм ступенем тяжкості були від легкого = до помірного. Аналіз даних з безпеки не продемонстрував жодних клінічно значущ= их відмінностей залежно від віку, раси або статі.

Оскільки більшість досліджень були відкритими, нижче зазначено всі побічні реакції, що можуть мати причинно-наслідковий зв’язок = із застосуванням препарату. Побічні реакції визначено на основі об’єднаних дан= их щодо 1873 дорослих пацієнтів, які брали участь у терапевтичних дослідж= еннях (1603) і дослідженнях профілактики (270). Побічні реакції наведено за систе= мами і класами органів та за частотою: дуже часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 та < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 та < 1/100), рідко (≥ 1/10000 та < 1/1000), дуже рі= дко (< 1/10000) та частота невідома (неможливо оцінити за наявною інформацією). У межах кожної групи побічні реакції представлено в порядку зниження їхнього ступеня тяжкості.

= Інфекції та інвазії.

Часто: синусит.<= /span>

Нечасто: псевдомембранозний коліт.

Доброякісні, злоякісні та невстановлені новоутворення (включаючи кісту та поліпи).<= /o:p>

Невідомо: плоскоклітинна карцинома (включаючи хворобу Боуена)*.

З боку крові та лімфатичної системи.

Часто: агранулоцитоз¹, панцитопенія, тромбоцитопенія², лейкопенія, анемія.

Нечасто: недостатність кісткового мозку, лімфаденопат= ія, еозинофілія.

Рідко: синдром дисемінованого внутрішньосудинного згортання крові.

З= боку імунної системи.

Нечасто: гіперчутливість.

Рідко: анафілактоїдні реакції.

З= боку ендокринної системи.

Нечасто: недостатність надниркових залоз, гіпотиреоз.=

Рідко: гіпертиреоз.

Р= озлади метаболізму та харчування.

Дуже часто: периферичний набряк.

Часто: гіпоглікемія, гіпокаліємія, гіпонатріємія.

З= боку психіки.

Часто: депресія, галюцинації, тривожні стани, безсонн= я, ажитація, сплутаність свідомості.

З= боку нервової системи.

Дуже часто: головний біль.

Часто: судоми, синкопе, тремор, гіпертонія^{3,
парестезія, сонливість, запамороче=
ння.}

Нечасто: набряк головного мозку, енцефалопатія^{4<=
/sup>,
екстрапірамідні розлади⁵, периферична невропатія, атаксія, гіпес=
тезія,
дисгевзія.}

Рідко: печінкова енцефалопатія, синдром Гійєна–Барре, ністагм.

З= боку органів зору.

Дуже часто: погіршання зору⁶.Часто: крововиливи в сітківку.

Нечасто: розлади з боку зорового нерва⁷, набряк диска зорового нерва⁸, окулогірний криз, диплопія, склери= т, блефарит.

Рідко: атрофія зорового нерва, помутніння рогівки.

З= боку органів слуху та вестибулярної системи.

Нечасто: зниження слуху, вертиго, шум у вухах.

З= боку серця.

Часто: надшлуночкова аритмія, тахікардія, брадикардія.

Нечасто: фібриляція шлуночків, шлуночкова екстрасисто= лія, шлуночкова тахікардія, подовження інтервалу QT на електрокардіограмі, надшлуночкова тахікардія.

Рідко: шлуночкова тахікардія типу «пірует», повна атріовентрикулярна блокада, блокада ніжки пучка Гіса, вузловий ритм.

З= боку судин.

Часто: артеріальна гіпотензія, флебіт.

Нечасто: тромбофлебіт, лімфангіт.
З= боку респіраторної системи, грудної клітки та середостіння.

Дуже часто: утруднене дихання⁹.

Часто: гострий респіраторний дистрес-синдром, набряк легенів.

З= боку шлунково-кишкового тракту.

Дуже часто: діарея, блювання, біль у животі, нудота.<= o:p>

Часто: хейліт, диспепсія, запор, гінгівіт.=

Нечасто: перитоніт, панкреатит, набряк язика, дуодені= т, гастроентерит, глосит.

З= боку гепатобіліарної системи.

Дуже часто: відхилення від норми результатів печінкових проб.

Часто: жовтяниця, холестатична жовтяниця, гепатит10.

Нечасто: печінкова недостатність, гепатомегалія, холецистит, жовчокам’яна хвороба.

З= боку шкіри та підшкірної тканини.

Дуже часто: висипання.

Часто: ексфоліативний дерматит, алопеція, макулопапульозні висипання, свербіж, еритема.

Нечасто: синдром Стівенса–Джонсона, фототоксичність, пурпура, кропив’янка, алергічний дерматит, папульозні висипання, макульозні висипання, екзема.

Рідко: токсичний епідермал= ьний некроліз⁸, медикаментозна реакція з еозинофілією і системними проявами (DRESS)⁸, ангіоневротичний набряк, актинічний кера= тоз*, псевдопорфірія, мультиформна еритема, псоріаз, медикаментозна токсидермія.<= o:p>

Невідомо: шкірний червоний вовчак*, ластовиння*, лентиго*.

З= боку опорно-рухового апарату та сполучної тканини.

Часто: біль у спині.

Нечасто: артрит.

Невідомо: періостит*.

З= боку нирок та сечовивідних шляхів.

Часто: гостра ниркова недостатність, гематурія.<= /o:p>

Нечасто: некроз ниркових канальців, протеїнурія, нефр= ит.

З= агальні розлади та реакції у місці введення.

Дуже часто: пірексія.

Часто: біль у грудях, набряк обличчя¹¹, астенія, озноб.

Нечасто: реакція у місці введення, грипоподібні захворювання.

Р= езультати досліджень.

Часто: підвищення рівня креатиніну в крові.

Нечасто: підвищення рівня сечовини в крові, підвищення рівня холестерину в крові.

* Побічні реакції, виявлені= після виходу препарату на ринок.

¹Включаючи фебрильну нейтроп= енію та нейтропенію.

² Включаючи імунну тромбоцитопенічну пурпуру.

³ Включаючи ригідність потил= ичних м’язів і тетанію.

⁴ Включаючи гіпоксично-ішемі= чну енцефалопатію та метаболічну енцефалопатію.

⁵ Включаючи акатизію та паркінсонізм.

⁶ Див. пункт «Погіршання зор= у» в розділі «Побічні реакції».

⁷ Після виходу препарату на = ринок повідомляли про тривалий неврит зорового нерва (див. розділ «Особливості застосування»).

⁸ Див. розділ «Особливості застосування».

⁹ Включаючи задишку та задиш= ку при фізичному навантаженні.

¹⁰ Включаючи медикаментозне ураження печінки, токсичний гепатит, ураження клітин печінки та гепатотоксичність.

¹¹ Включаючи набряк навколо о= чей, набряк губ і набряк ротової порожнини.

Опис окремих побічних реакцій
З боку о= рганів зору. У ході досл= іджень дуже часто спостерігалося погіршання зору (зокрема нечіткість зору, фотофоб= ія, хлоропсія, хроматопсія, кольорова сліпота, ціанопсія, розлади з боку органів зору, наявність у полі зору райдужних кіл (гало), нічна сліпота, осцилопсія, фотопсія, мерехтлива скотома, зниження гостроти зору, зорова яскравість, випадіння поля зору, плаваючі помутніння склистого тіла та ксантопсія), пов’язане із застосуванням вориконазолу. Таке погіршання зору мало оборотний характер і в більшості випадків спонт= анно зникало протягом 60 хвилин; клінічно значущих довготривалих реакцій з боку = зору не спостерігалося. Після багаторазового застосування вориконазолу повідомля= ли про послаблення симптомів. Випадки погіршання зору в цілому були легкими, р= ідко призводили до відміни препарату та не асоціювалися з тривалими остаточними реакціями. Погіршання зору може бути пов’язане з високими концентраціями у плазмі крові та/або дозами препарату.

Механізм виникнення розладів зору невідомий, хоча, найвірогідніше, препарат впливає = на сітківку. Застосування вориконазолу спричиняло зниження амплітуди хвиль на електроретинограмі під час дослідження впливу вориконазолу на функцію сіткі= вки з участю здорових добровольців. Зміни на електроретинограмі не прогресували протягом 29 днів терапії та повністю зникали після відміни вориконазол= у.

Після виходу препарату на ринок повідом= ляли про тривалі побічні реакції з боку органів зору, див. розділ «Особли= вості застосування».<= /span>

З боку ш= кіри. У пацієнтів, які застосовували вор= иконазол у ході досліджень, дуже часто спостерігалися реакції з боку шкіри, але такі пацієнти одночасно застосовували багато інших лікарських засобів для лікування основного тяжкого захворювання. Більшість висипань були легкими або помірними за ступенем тяжкості. Під час застосування препарату ВОРИКОНАЗОЛ ЗЕНТІВА виникали тяжкі шкірні реакції, включаючи синдром Стівенса– Джонсона (нечасто), токсичний епідермальний некроліз (рідко) медикаментозну реакцію з еозинофілією і системними проявами (DRESS) (рідко) та мультиформну еритему (рідко) (див. розділ «Особливості застосування»).

При розвитку висипань слід ретельно спостерігати за станом пацієнта, а у разі прогресування уражень застосування препарату ВОРИКОНАЗОЛ ЗЕНТІВА слід припинити.

Повідомляли про рідкісні випадки розвитку серйозних реакцій фоточутливості, таких як ластовиння, лентиго та актинічний кератоз, особливо протягом тривалого застосування препарату (див. розд= іл «Особливості застосування»).

Повідомляли про випадки плоскоклітинної карциноми у пацієнтів, які застосовували ВОРИКО= НАЗОЛ ЗЕНТІВА впродовж тривалого часу; механізм цього явища не встановлений (див. розділ «Особливості застосування»).

Функціональні проби печінки. При застосуванні вориконазолу в хо= ді клінічної програми загальна частота випадків підвищення у > 3 рази від верхньої межі норми (не обов’язково вважалося побічною реакцією) рівня трансаміназ становила 18,0 % (319/1768) у дорослих і 25,8 % (73/283) у діте= й, які застосовували вориконазол для терапії та профілактики. Відхилення від н= орми показників функції печінки може бути пов’язано з високими плазмовими концентраціями та/або дозами препарату. Більшість відхилень від норми показників функції печінки зникали під час подальшого застосування препарату без корекції його дози або після корекції дози, включаючи відміну препарату= .

У пацієнтів з іншими тяжкими основними захворюваннями застосування вориконазо= лу було пов’язане з випадками серйозних гепатотоксичних реакцій. Такі реакції включали жовтяницю, гепатит і печінкову недостатність із летальним наслідком (див. розділ «Особливості застосування»).

Профілактика.

У дослідженні застосування вориконазолу та ітраконазолу з метою первинної профілактики у дорослих та підлітків що є реципієнтами алогенної трансплант= ації стовбурових гемопоетичних клітин, без попередньо підтвердженої або підозрюв= аної інвазивної грибкової інфекції повне припинення застосування вориконазолу у = зв'язку з побічними реакціями спостерігалося у 39,3 % пацієнтів порівняно з 39,6 % пацієнтів у групі прийому ітраконазолу. Пов’язані з лікуванням побічні реак= ції з боку печінки призвели до повного припинення застосування досліджуваного препарату у 50 пацієнтів (21,4 %), які отримували вориконазол, і у 18 паціє= нтів (7,1 %), які отримували ітраконазол.

Діти. Безпеку вориконазолу вивчали за участю 288 = дітей віком 2–12 років (169) та віком від 12 до 18 років (119), які застосовували вориконазол для профілактики (183) та терапії (105) в ході клінічних досліджень. Безпеку вориконазолу також вивчали за участю 158 дітей у віці від 2 до 12 років у ра= мках благодійно-дослідницьких програм. У цілому профіль безпеки вориконазолу в д= ітей був аналогічним такому в дорослих. Однак спостерігалася тенденція, пов’язан= а з частішим виявленням підвищення рівня печінкових ферментів у дітей порівняно= з дорослими (частота підвищення рівнів трансаміназ у дітей становила 14,2 % порівняно з 5,3 % у дорослих), відмічена у клінічних дослідженнях як побічна реакція. Постмаркетинговий досвід вказує на те, що у дітей частота розвитку побічних реакцій з боку шкіри (особливо еритема) може бути дещо вищою порів= няно з дорослими. У 22 пацієнтів віком до 2 років при застосуванні вориконазолу в рамках благодійно-дослідницької програми повідомлялося про наступні побічні реакції, причинно-наслідковий зв’язок яких із вориконазолом не може бути виключений: реакції фоточутливості (1), аритмія (1), панкреатит (1), підвищ= ення рівня білірубіну в крові (1), підвищення рівня печінкових ферментів (1), висипання (1) та набряк диска зорового нерва (1). Також повідомлялося про розвиток панкреатиту у дітей при застосуванні препарату в постмаркетинговий період.

Зві= тування про підозрювані побічні реакції. Звітування про = підозрювані побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити безперервний моніторинг співвідношення користі і ризикі= в, пов’язаних із застосуванням цього лікарського засобу. Лікарям слід звітувати про будь-які підозрювані побічні реакції відповідно до вимог законодавства.=

Термін придатності. 3 роки.

Умови зберігання.=

Не потребує спеціальних умов зберігання.

Зберігати у недоступному для дітей місці.<= /span>

Упаковка.

По 7 таблеток у ПВХ/алюмінієвому блістері. По 2 або 4 блістери у картонній пачці.

По 10 таблеток у ПВХ/алюмінієвому блістері. По 3 блістери<= span style=3D'mso-spacerun:yes'> у картонній пачці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник= и.

Фарматен С.А.

Фарматен Інтернешнл СА.

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження їх діяльності.

6, Дервенакіон, Палліні Аттікі, 15351, Греція.

Індастріал Парк Сейпс у префектурі Родопі, Блок № 5, Родопі, 69300, Греція.

Заявник.
Зентіва, к.с.<= o:p>

=

Місцезнаходження заявника.

Прага-10 Долні Мєхолупи, У кабеловни 130, поштовий індекс 10237, Чеська Республіка.
------=_NextPart_01D9FBB8.894BC9E0 Content-Location: file:///C:/68095F06/UA155240201_166F.files/preview.wmf Content-Transfer-Encoding: base64 Content-Type: image/x-wmf AQAJAAADBzAAAA8AmAAAAAAABAAAAAMBCAAFAAAACwIAAAAABQAAAAwCZAQbAwQAAAAuARgAHAAA APsC8/8AAAAAAACQAQAAAMwEQAASVGltZXMgTmV3IFJvbWFuIENZUgAAAAAAAAAAAAAAAAAEAAAA LQEAAAQAAAAtAQAABAAAAC0BAAAEAAAAAgEBAAUAAAAJAgAAAAINAAAAMgo6BNwCAQAEAAAAAAAa A2MEMQAGAAUAAAAJAgAAAAINAAAAMgo6BOICAQAEAAAAAAAaA2MEIAAGAAUAAAAJAgAAAAIDAAAA HgAHAAAAFgRjBBoDAAAAAAQAAAAnAf//HAAAAPsC8P8AAAAAAAC8AgAAAMwEQAASVGltZXMgTmV3 IFJvbWFuAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAEAAAALQEBAAQAAAAtAQEABAAAAC0BAQAEAAAAAgEBAAUA AAAJAgAAAAIaAAAAMgo9AG0BCgAEAAAAAAAaA2MEss3R0tDTytay3wYADAALAAoACQAMAAwADAAG AAwABQAAAAkCAAAAAg0AAAAyCj0A0wEBAAQAAAAAABoDYwQgAAkABQAAAAkCAAAAAhwAAAD7AgD4 AAAAAAAAvAIAAADMCUAAEFRpbWVzIE5ldyBSb21hbgAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAABAAAAC0BAgAE AAAALQECAAQAAAAtAQEABAAAAC0BAQAEAAAALQEBAAQAAAAtAQIABAAAAC0BAgAEAAAALQEBAAQA AAAtAQEABAAAAC0BAQAEAAAALQECAAQAAAAtAQIABAAAAC0BAQAEAAAALQEBAAQAAAAtAQEABAAA AAIBAQAFAAAACQIAAAACJgAAADIKUADyABIABAAAAAAAGgNjBOTr/yDs5eTo9+3u4+4g5+Dx8ggA CQAJAAQACwAIAAgACQAJAAkACAAHAAgABAAGAAgABwAIAAUAAAAJAgAAAAIZAAAAMgpQAH4BCQAE AAAAAAAaA2ME7vHz4uDt7f8gAAgABwAIAAkACAAJAAkACQAEAAUAAAAJAgAAAAImAAAAMgpQAMUB EgAEAAAAAAAaA2ME67Pq4PDx/Oru4+4g5+Dx7uHzCQAEAAkACAAIAAcACAAJAAgABwAIAAcABgAI AAcACAAIAAgABQAAAAkCAAAAAg0AAAAyClAATgIBAAQAAAAAABoDYwQgAAkABQAAAAkCAAAAAgQA AAACAQEABQAAAAkCAAAAAg0AAAAyCmIAoAEBAAQAAAAAABoDYwQgAAkABQAAAAkCAAAAAhwAAAD7 AvD/AAAAAAAAvAIAAADMBEAAElRpbWVzIE5ldyBSb21hbgAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAABAAAAC0B AwAEAAAALQEDAAQAAAAtAQMABAAAAAIBAQAFAAAACQIAAAACKAAAADIKdAA9ARMABAAAAAAAGgNj BMLO0MjKzs3Ax87LIMfFzdKywsAACwAMAAkADAAMAAwADAALAAgADAAMAAcACAAKAAwACgAGAAsA CwAFAAAACQIAAAACDQAAADIKdAADAgEABAAAAAAAGgNjBCAACQAFAAAACQIAAAACBAAAAAIBAQAF AAAACQIAAAACLAAAADIKhwA0ARYABAAAAAAAGgNjBChWT1JJQ09OQVpPTEUgWkVOVElWQSkFAAsA DAAMAAYACwAMAAwACwAJAAwACwAKAAkACQAKAAwACgAGAAsACwAFAAUAAAAJAgAAAAINAAAAMgqH AA0CAQAEAAAAAAAaA2MEIAAJAAUAAAAJAgAAAAIEAAAAAgEBAAUAAAAJAgAAAAINAAAAMgqZAKAB AQAEAAAAAAAaA2MEIAAJAAUAAAAJAgAAAAIcAAAA+wLw/wAAAAAAALwCAQAAzARAABJUaW1lcyBO ZXcgUm9tYW4AAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAQAAAAtAQQABAAAAC0BBAAEAAAALQEEABwAAAD7AvD/ AAAAAAAAkAEAAADMBEAAElRpbWVzIE5ldyBSb21hbgAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAABAAAAC0BBQAE AAAALQEFAAQAAAAtAQUABAAAAAIBAQAEAAAALQEEAAQAAAAtAQQABAAAAC0BBAAFAAAACQIAAAAC FAAAADIKrABfAAYABAAAAAAAGgNjBNHq6+DkOgsACAAIAAgACAAFAAQAAAAtAQUABAAAAC0BBQAE AAAALQEFAAUAAAAJAgAAAAINAAAAMgqsAI8AAQAEAAAAAAAaA2MEIAAHAAUAAAAJAgAAAAIcAAAA +wLw/wAAAAAAAJABAQAAzARAABJUaW1lcyBOZXcgUm9tYW4AAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAQAAAAt AQYABAAAAC0BBgAEAAAALQEGAAQAAAAtAQUABAAAAC0BBQAEAAAALQEFAAQAAAACAQEABAAAAC0B BgAEAAAALQEGAAQAAAAtAQYABQAAAAkCAAAAAiIAAAAyCr4AXwAPAAQAAAAAABoDYwTks/734CDw 5ffu4ujt4DoACAAEAAsACAAIAAQACAAHAAgACAAHAAgACAAIAAUABAAAAC0BBAAEAAAALQEEAAQA AAAtAQQABQAAAAkCAAAAAg0AAAAyCr4AzQABAAQAAAAAABoDYwQgAAQABAAAAC0BBQAEAAAALQEF AAQAAAAtAQUABQAAAAkCAAAAAhwAAAAyCr4A0QALAAQAAAAAABoDYwTi7vDo6u7t4Ofu6wAIAAgA CAAJAAcACAAJAAcABgAIAAgABQAAAAkCAAAAAg0AAAAyCr4AJwEBAAQAAAAAABoDYwQ7AAQABQAA AAkCAAAAAg0AAAAyCr4AKwEBAAQAAAAAABoDYwQgAAcABQAAAAkCAAAAAhwAAAD7AvD/AAAAAAAA kAEAAADMBEAAElRpbWVzIE5ldyBSb21hbgAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAABAAAAC0BBwAEAAAALQEH AAQAAAAtAQcABAAAAAIBAQAFAAAACQIAAAACDQAAADIK0ABfAAEABAAAAAAAGgNjBDEACAAFAAAA CQIAAAACDQAAADIK0ABnAAEABAAAAAAAGgNjBCAABAAFAAAACQIAAAACFwAAADIK0ABrAAgABAAA AAAAGgNjBPLg4evl8urgBwAHAAgACAAHAAcABwAHAAUAAAAJAgAAAAI3AAAAMgrQAKUAHQAEAAAA AAAaA2MELCDi6vDo8uAg7+uz4uru4u7+IO7h7uvu7eru/iwABAAFAAgABwAIAAkABwAHAAQACQAI AAMACAAHAAgACAAIAAwABQAIAAgACAAIAAgACQAHAAgADAAEAAUAAAAJAgAAAAINAAAAMgrQAHwB AQAEAAAAAAAaA2MEIAAFAAUAAAAJAgAAAAIpAAAAMgrQAIEBFAAEAAAAAAAaA2ME7LPx8ujy/CDi 7vDo6u7t4Ofu6/MKAAMABwAHAAkABwAHAAUACAAIAAgACQAHAAgACQAHAAYACAAIAAcABQAAAAkC AAAAAg0AAAAyCtAAFQIBAAQAAAAAABoDYwQgAAUABQAAAAkCAAAAAiMAAAAyCtAAGgIQAAQAAAAA ABoDYwQ1MCDs4yDg4e4gMjAwIOzjCAAIAAQACgAGAAUABwAIAAgABAAIAAgACAAEAAoABgAFAAAA CQIAAAACDQAAADIK0ACKAgEABAAAAAAAGgNjBDsABAAFAAAACQIAAAACDQAAADIK0ACOAgEABAAA AAAAGgNjBCAABwAFAAAACQIAAAACHAAAAPsC8P8AAAAAAACQAQEAAMwEQAASVGltZXMgTmV3IFJv bWFuAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAEAAAALQEIAAQAAAAtAQgABAAAAC0BCAAEAAAAAgEBAAQAAAAt AQgABAAAAC0BCAAEAAAALQEIAAUAAAAJAgAAAAIpAAAAMgrjAF8AFAAEAAAAAAAaA2ME5O7v7uyz 5u2zIPDl9+7i6O3oOiAIAAgACAAIAAoABAAPAAgABAAKAAkABwAIAAgABwAIAAgACAAFAAoABAAA AC0BBwAEAAAALQEHAAQAAAAtAQcABQAAAAkCAAAAAjgAAAAyCuMAAAEeAAQAAAAAABoDYwTr4Ory 7ufgLCDs7u3u47Pk8ODyOyDq8O717ODr/CAIAAgABwAHAAgABgAHAAQACgAKAAgACQAJAAcAAwAI AAgABwAIAAQACwAHAAgACQAHAAoABwAIAAgACwAFAAAACQIAAAACHwAAADIK4wDoAQ0ABAAAAAAA GgNjBOrz6vPw8+Tn/+3o6SAACAAHAAgABwAJAAcACQAGAAcACQAJAAkACgAFAAAACQIAAAACEwAA ADIK4wBRAgUABAAAAAAAGgNjBO/w5eblAAkACAAHAAsABwAFAAAACQIAAAACIgAAADIK4wB7Ag8A BAAAAAAAGgNjBOvg8ujts+fu4uDt6Ok7IAAIAAcABwAJAAkAAwAGAAgACAAHAAkACQAJAAQABAAF AAAACQIAAAACBAAAAAIBAQAFAAAACQIAAAACNwAAADIK9QBfAB0ABAAAAAAAGgNjBO3g8vCz/iDq 8O7x6uDw7OXr7ufgOyDv7uKz5O7tAAkABwAHAAgAAwAMAAUABwAIAAgABwAHAAcACAAKAAcACAAI AAYABwAEAAcACQAIAAgAAwAIAAgACQAFAAAACQIAAAACDQAAADIK9QA0AQEABAAAAAAAGgNjBCAA BAAFAAAACQIAAAACEAAAADIK9QA4AQMABAAAAAAAGgNjBMozMAALAAgACAAFAAAACQIAAAACDgAA ADIK9QBTAQIABAAAAAAAGgNjBDsgBAAEAAUAAAAJAgAAAAIXAAAAMgr1AFsBCAAEAAAAAAAaA2ME 6vDl7O2z/iAHAAgABwAKAAkAAwAMAAYABQAAAAkCAAAAAhcAAAAyCvUAmQEIAAQAAAAAABoDYwTk s+7q8ejkIAgAAwAIAAcABwAJAAgABwAFAAAACQIAAAACKwAAADIK9QDSARUABAAAAAAAGgNjBOru 6+6/5O3o6SDh5efi7uTt6Ok7IAAHAAgACAAIAAMACAAJAAkACQAFAAgABwAGAAgACAAIAAkACQAJ AAQAAwAFAAAACQIAAAACIgAAADIK9QBrAg8ABAAAAAAAGgNjBOzg4+2z/iDx8uXg8ODyOwAKAAcA BgAJAAMADAAGAAcABwAHAAcACAAHAAcABAAFAAAACQIAAAACDQAAADIK9QDWAgEABAAAAAAAGgNj BCAABwAFAAAACQIAAAACHAAAAPsC7f8AAAAAAACQAQAAAMwEQAASVGltZXMgTmV3IFJvbWFuAAAA AAAAAAAAAAAAAAAAAAAEAAAALQEJAAQAAAAtAQkABAAAAC0BCQAcAAAA+wIA+AAAAAAAAJABAAAA zAlAABBUaW1lcyBOZXcgUm9tYW4AAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAQAAAAtAQoABAAAAC0BCgAEAAAA LQEJAAQAAAAtAQkABAAAAC0BCQAEAAAAAgEBAAQAAAAtAQcABAAAAC0BBwAEAAAALQEHAAUAAAAJ AgAAAAIlAAAAMgoIAV8AEQAEAAAAAAAaA2ME7+uz4uru4uAg7uHu6+7t6uAACQAIAAMACAAHAAgA CAAHAAgACAAIAAgACAAIAAkACAAIAAUAAAAJAgAAAAINAAAAMgoIAeIAAQAEAAAAAAAaA2MEOgAD AAQAAAAtAQkABAAAAC0BCQAEAAAALQEJAAUAAAAJAgAAAAINAAAAMgoIAeUAAQAEAAAAAAAaA2ME IAAJAAQAAAAtAQcABAAAAC0BBwAEAAAALQEHAAUAAAAJAgAAAAIoAAAAMgoIAe4AEwAEAAAAAAAa A2MEzu/g5PDg6SBJSSDhs+vo6SBPWQAMAAkABwAIAAgABwAJAAgABQAFAAgACQADAAgACQAJAAgA DAALAAUAAAAJAgAAAAINAAAAMgoIAYkBAQAEAAAAAAAaA2MELQAGAAUAAAAJAgAAAAIOAAAAMgoI AY8BAgAEAAAAAAAaA2METFMJAAkABQAAAAkCAAAAAg0AAAAyCggBoQEBAAQAAAAAABoDYwQtAAYA BQAAAAkCAAAAAhMAAAAyCggBpwEFAAQAAAAAABoDYwQyODkwOAAIAAgACAAIAAgABQAAAAkCAAAA AhEAAAAyCggBzwEEAAQAAAAAABoDYwQsIPnuBAAIAAsACAAFAAAACQIAAAACDQAAADIKCAHuAQEA BAAAAAAAGgNjBCAACAAFAAAACQIAAAACGQAAADIKCAH2AQkABAAAAAAAGgNjBOyz8fLo8vw6IAAL AAQABwAHAAkABwAIAAMACAAFAAAACQIAAAACLwAAADIKCAE2AhgABAAAAAAAGgNjBPLo8uDt8yDk s+7q8ejkICjFIDE3MSk7IAcACQAHAAcACQAHAAgACQAEAAgABwAHAAkACAAIAAYACQAIAAgACAAI AAYABQAFAAUAAAAJAgAAAAIEAAAAAgEBAAUAAAAJAgAAAAIrAAAAMgoaAV8AFQAEAAAAAAAaA2ME 6+Dq8u7n4Cwg7O7t7uOz5PDg8jsgAAgABwAHAAcACAAGAAcABAAFAAoACAAJAAgABgADAAgACAAH AAcABAAHAAUAAAAJAgAAAAImAAAAMgoaAe8AEgAEAAAAAAAaA2ME47Pv8O7s5evu5+AgMTXx0Dsg BgADAAkACAAIAAoABwAIAAgABgAHAAYACAAIAAcACQAEAAQABQAAAAkCAAAAAg4AAAAyChoBbQEC AAQAAAAAABoDYwTjswYAAwAFAAAACQIAAAACNAAAADIKGgF2ARsABAAAAAAAGgNjBO/w7uzl6+7n 4CAz8dA7IOOz7/Du7OXr7ufgIAAJAAgACAAKAAcACAAIAAYABwAHAAgABwAJAAQABAAGAAMACQAI AAgACgAHAAgACAAGAAcABgAFAAAACQIAAAACKQAAADIKGgE6AhQABAAAAAAAGgNjBDUw8dAsIOzg 6vDu4+7rIDQwMDAuCAAIAAcACQAEAAQACgAHAAcACAAIAAYACAAIAAYACAAIAAgACAAEAAUAAAAJ AgAAAAINAAAAMgoaAcoCAQAEAAAAAAAaA2MEIAAHAAUAAAAJAgAAAAIEAAAALQEJAAQAAAAtAQkA BAAAAC0BCQAEAAAAAgEBAAUAAAAJAgAAAAINAAAAMgouAV8AAQAEAAAAAAAaA2MEIAAJAAUAAAAJ AgAAAAIEAAAAAgEBAAQAAAAtAQMABAAAAC0BAwAEAAAALQEDAAUAAAAJAgAAAAIlAAAAMgpCAV8A EQAEAAAAAAAaA2MEy7Pq4PDx/OrgIPTu8OzgLiAADAAEAAkACAAIAAcACAAJAAgABgAMAAgACAAL AAgABAAEAAQAAAAtAQUABAAAAC0BBQAEAAAALQEFAAUAAAAJAgAAAAJDAAAAMgpCAeUAJQAEAAAA AAAaA2ME0uDh6+Xy6ugsIOLq8OjysyDv67Pi6u7i7v4g7uHu6+7t6u7+LgAJAAcACAAIAAcABwAH AAkABAAGAAgABwAIAAkABwADAAUACQAIAAMACAAHAAgACAAIAAwABQAIAAgACAAIAAgACQAHAAgA DAAEAAUAAAAJAgAAAAINAAAAMgpCAfgBAQAEAAAAAAAaA2MEIAAHAAUAAAAJAgAAAAIEAAAALQEG AAQAAAAtAQYABAAAAC0BBgAEAAAAAgEBAAUAAAAJAgAAAAIgAAAAMgpUAV8ADgAEAAAAAAAaA2ME zvHt7uLtsyD0s+fo6u4LAAcACAAIAAcACAAEAAUACwAEAAYACAAHAAgABQAAAAkCAAAAAg0AAAAy ClQBxQABAAQAAAAAABoDYwQtAAUABQAAAAkCAAAAAikAAAAyClQBygAUAAQAAAAAABoDYwT1s+yz 9+2zIOLr4PHy6OLu8fKzOggABAAKAAQACAAIAAQABgAHAAcACAAHAAwACAAHAAgABwAMAAQABQAF AAAACQIAAAACDQAAADIKVAFaAQEABAAAAAAAGgNjBCAACAAFAAAACQIAAAACBAAAAC0BCAAEAAAA LQEIAAQAAAAtAQgABAAAAAIBAQAEAAAALQEIAAQAAAAtAQgABAAAAC0BCAAFAAAACQIAAAACIAAA ADIKZwFfAA4ABAAAAAAAGgNjBPLg4evl8uroIO/uIDUwDAAIAAgABwAHAAwABwAIAAUACAAIAAUA CAAIAAUAAAAJAgAAAAINAAAAMgpnAc4AAQAEAAAAAAAaA2MEIAAEAAUAAAAJAgAAAAIQAAAAMgpn AdIAAwAEAAAAAAAaA2ME7OM6AAoABgAGAAQAAAAtAQcABAAAAC0BBwAEAAAALQEHAAUAAAAJAgAA AAINAAAAMgpnAegAAQAEAAAAAAAaA2MEIAAFAAUAAAAJAgAAAAIQAAAAMgpnAe0AAwAEAAAAAAAa A2ME4bPrAAkAAwAJAAUAAAAJAgAAAAIxAAAAMgpnAQIBGQAEAAAAAAAaA2MEsyDk7iDhs+vu4+4g 5yDis+Tys+3q7uwsIAAEAAUACAAJAAUACQADAAgACQAGAAgABQAHAAUACQADAAgACAADAAoABwAI AAoABAAGAAUAAAAJAgAAAAIUAAAAMgpnAakBBgAEAAAAAAAaA2ME6vDz4+uzBwAJAAgABgAJAAMA BQAAAAkCAAAAAg0AAAAyCmcB0wEBAAQAAAAAABoDYwQgAAYABQAAAAkCAAAAAkMAAAAyCmcB2QEl AAQAAAAAABoDYwTk4u7u7/Pq67Mg8uDh6+Xy6ugsIOLq8OjysyDv67Pi6u7i7v4gAAgACAAIAAgA CQAHAAcACQAEAAUABwAHAAgACQAHAAcABwAJAAQABQAJAAcACAAJAAgAAwAFAAkACQADAAgABwAI AAgACAANAAUAHAAAAPsC8P8AAAAAAACQAQEAAMwEQAAQVGltZXMgTmV3IFJvbWFuAAAAAAAAAAAA AAAAAAAAAAAEAAAALQELAAQAAAAtAQsABAAAAC0BCwAHAAAA/AIAAAAAAAIAAAQAAAAtAQwADAAA AEAJIQDwAAAAAAAAAAEAiQBpAV8ABwAAAPwCAAD///8AAAAEAAAALQENAAQAAADwAQwABQAAAAkC AAAAAgQAAAACAQEABAAAAC0BBwAEAAAALQEHAAQAAAAtAQcABQAAAAkCAAAAAjUAAAAyCnkBXwAc AAQAAAAAABoDYwTu4e7r7u3q7v4sIOcg6u7k8+Lg7e3/7CBWNTAgCAAIAAgACAAIAAkABwAIAAwA BAAEAAYABQAHAAgACAAHAAgABwAJAAkABwAKAAUACwAIAAgABQAFAAAACQIAAAACDQAAADIKeQEz AQEABAAAAAAAGgNjBOcABgAFAAAACQIAAAACDQAAADIKeQE5AQEABAAAAAAAGgNjBCAABAAFAAAA CQIAAAACEAAAADIKeQE9AQMABAAAAAAAGgNjBO7k7QAIAAgACQAFAAAACQIAAAACEAAAADIKeQFW AQMABAAAAAAAGgNjBO7j7gAIAAYACAAFAAAACQIAAAACDQAAADIKeQFsAQEABAAAAAAAGgNjBCAA BAAFAAAACQIAAAACEQAAADIKeQFwAQQABAAAAAAAGgNjBOHu6vMIAAgABwAHAAUAAAAJAgAAAAIN AAAAMgp5AY4BAQAEAAAAAAAaA2MEOwAEAAUAAAAJAgAAAAINAAAAMgp5AZIBAQAEAAAAAAAaA2ME IAAHAAUAAAAJAgAAAAINAAAAMgp5AZkBAQAEAAAAAAAaA2MEIAAHAAUAAAAJAgAAAAIEAAAAAgEB AAQAAAAtAQgABAAAAC0BCAAEAAAALQEIAAUAAAAJAgAAAAIXAAAAMgqMAV8ACAAEAAAAAAAaA2ME 8uDh6+Xy6ugMAAgACAAHAAcADAAHAAgABQAAAAkCAAAAAg0AAAAyCowBpAABAAQAAAAAABoDYwQg AAQABQAAAAkCAAAAAhQAAAAyCowBqAAGAAQAAAAAABoDYwTv7iAyMDAIAAgABAAIAAgACAAFAAAA CQIAAAACDQAAADIKjAHUAAEABAAAAAAAGgNjBCAABAAFAAAACQIAAAACEAAAADIKjAHYAAMABAAA AAAAGgNjBOzjOgAKAAYABQAEAAAALQEHAAQAAAAtAQcABAAAAC0BBwAFAAAACQIAAAACDQAAADIK jAHtAAEABAAAAAAAGgNjBCAABAAFAAAACQIAAAACEQAAADIKjAHxAAQABAAAAAAAGgNjBOGz67MJ AAMACQAEAAUAAAAJAgAAAAINAAAAMgqMAQoBAQAEAAAAAAAaA2MEIAAEAAUAAAAJAgAAAAI4AAAA MgqMAQ4BHgAEAAAAAAAaA2ME5O4g4bPr7uPuIOcg4rPk8rPt6u7sLCDu4uDr/O2zCAAIAAQACQAD AAgACQAGAAgABAAGAAQACQADAAgACAAEAAkABwAIAAoABAAEAAgACAAHAAgABwAKAAMABQAAAAkC AAAAAg0AAAAyCowB2AEBAAQAAAAAABoDYwQgAAUABQAAAAkCAAAAAkMAAAAyCowB3QElAAQAAAAA ABoDYwTk4u7u7/Pq67Mg8uDh6+Xy6ugsIOLq8OjysyDv67Pi6u7i7v4gAAgACAAIAAgACQAHAAcA CQAEAAQABwAHAAgACAAHAAgABwAJAAQABAAIAAcACAAJAAgAAwAEAAkACQADAAgABwAIAAgACAAN AAUABwAAAPwCAAAAAAACAAAEAAAALQEMAAwAAABACSEA8AAAAAAAAAABAI4AjgFfAAQAAAAtAQ0A BAAAAPABDAAFAAAACQIAAAACBAAAAAIBAQAEAAAALQEHAAQAAAAtAQcABAAAAC0BBwAFAAAACQIA AAACNwAAADIKngFfAB0ABAAAAAAAGgNjBO7h7uvu7eru/iwg5yDq7uTz4uDt7f/sIFYyMDAgAAgA CAAIAAgACAAJAAcACAAMAAQABAAGAAUABwAIAAgABwAIAAcACQAJAAcACgAFAAsACAAIAAgABQAF AAAACQIAAAACDQAAADIKngE7AQEABAAAAAAAGgNjBOcABgAFAAAACQIAAAACDQAAADIKngFBAQEA BAAAAAAAGgNjBCAABAAFAAAACQIAAAACEAAAADIKngFFAQMABAAAAAAAGgNjBO7k7QAIAAgACQAF AAAACQIAAAACEAAAADIKngFeAQMABAAAAAAAGgNjBO7j7gAIAAYACAAFAAAACQIAAAACDQAAADIK ngF0AQEABAAAAAAAGgNjBCAABAAFAAAACQIAAAACEQAAADIKngF4AQQABAAAAAAAGgNjBOHu6vMI AAgABwAHAAUAAAAJAgAAAAINAAAAMgqeAZYBAQAEAAAAAAAaA2MELgAEAAUAAAAJAgAAAAINAAAA MgqeAZoBAQAEAAAAAAAaA2MEIAAHAAUAAAAJAgAAAAIcAAAA+wLz/wAAAAAAALwCAAAAzARAABJU aW1lcyBOZXcgUm9tYW4gQ1lSAAAAAAAAAAAAAAAAAAQAAAAtAQwABAAAAC0BDAAEAAAALQEMAAQA AAACAQEABQAAAAkCAAAAAg0AAAAyCq4BXwABAAQAAAAAABoDYwQgAAcABQAAAAkCAAAAAgQAAAAC AQEABAAAAC0BAwAEAAAALQEDAAQAAAAtAQMABQAAAAkCAAAAAjQAAAAyCsABXwAbAAQAAAAAABoD YwTU4PDs4Oru8uXw4O/l4vLo9+3gIOPw8+/gLiAADgAIAAgACwAIAAkACAAIAAgACAAIAAkACAAJ AAgACQAJAAkACAAEAAcACAAIAAkACAAEAAUABQAAAAkCAAAAAg0AAAAyCsABOwEBAAQAAAAAABoD YwQgAAkABQAAAAkCAAAAAgQAAAACAQEABAAAAC0BBQAEAAAALQEFAAQAAAAtAQUABQAAAAkCAAAA AosAAAAyCtIBXwBVAAQAAAAAABoDYwTP8O7y6OPw6OHq7uKzIOfg8e7h6CDk6/8g8ejx8uXs7e7j 7iDn4PHy7vHz4uDt7f8uIM/u9bPk7bMg8vDo4Ofu6/MuIMru5CDA0tUgSjAyQSBDMDMuAAsACAAI AAcACQAGAAgACQAIAAcACAAIAAMABgAGAAcABwAIAAgACQAEAAgACAAHAAUABwAJAAcABwAHAAoA CQAIAAYACAAEAAYABwAHAAcACAAHAAcACAAHAAkACQAHAAQABQALAAgABwADAAgACQADAAgABwAI AAkABwAGAAgACAAHAAQABQALAAgACAAEAAsACQALAAYABgAIAAgACwAFAAsACAAIAAQABAAAAC0B AwAEAAAALQEDAAQAAAAtAQMABQAAAAkCAAAAAg0AAAAyCtIB0QIBAAQAAAAAABoDYwQgAAkABQAA AAkCAAAAAgQAAAACAQEABAAAAC0BBQAEAAAALQEFAAQAAAAtAQUABQAAAAkCAAAAAg0AAAAyCuQB XwABAAQAAAAAABoDYwQgAAcABQAAAAkCAAAAAgQAAAACAQEABAAAAC0BBAAEAAAALQEEAAQAAAAt AQQABQAAAAkCAAAAAhwAAAAyCvcBXwALAAQAAAAAABoDYwTU4PDs4Oru6+7jswAOAAgACAALAAgA CAAIAAgACAAGAAUABQAAAAkCAAAAAiIAAAAyCvcBuwAPAAQAAAAAABoDYwT37bMg4uvg8fLo4u7x 8rMACAAJAAUAAwAHAAgACAAHAAwACQAHAAgABwAMAAUABQAAAAkCAAAAAg0AAAAyCvcBLgEBAAQA AAAAABoDYwQuAAQABAAAAC0BBQAEAAAALQEFAAQAAAAtAQUABQAAAAkCAAAAAg0AAAAyCvcBMgEB AAQAAAAAABoDYwQgAAcABQAAAAkCAAAAAgQAAAAtAQgABAAAAC0BCAAEAAAALQEIAAQAAAACAQEA BQAAAAkCAAAAAiMAAAAyCgkCXwAQAAQAAAAAABoDYwTU4PDs4Oru5Ojt4Oyz6uAuDQAIAAgACgAI AAcACAAIAAgACAAIAAoABAAHAAgABAAFAAAACQIAAAACDQAAADIKCQLeAAEABAAAAAAAGgNjBCAA CAAFAAAACQIAAAACBAAAAAIBAQAEAAAALQEHAAQAAAAtAQcABAAAAC0BBwAFAAAACQIAAAACiwAA ADIKHAJfAFUABAAAAAAAGgNjBMLu8Ojq7u3g5+7rILog8vDo4Ofu6/zt7v4g7/Du8ujj8Ojh6u7i 7v4g8OX37uLo7e7+LiDP5fDi6O3t6Okg7OX14O2z5+wg5LO/IO/u6//j4Log8yAACgAIAAgACQAH AAgACQAHAAYACAAIAAUABwAFAAcACAAJAAcABgAIAAkABwAJAAgADAAFAAkACAAIAAcACQAGAAgA CQAIAAcACAAIAAgADAAFAAgABwAIAAgACAAJAAkACAAMAAQABQALAAcACAAIAAkACAAJAAkACQAF AAoABwAHAAcACQADAAcACgAFAAkABAAEAAUACQAIAAgACAAGAAcABwAGAAgABQAFAAAACQIAAAAC BAAAAAIBAQAFAAAACQIAAAACBQAAABQCLgJfAAQAAAAuARkAQQAAADIKLgJfACQABAAAAAAAGgNj BO/w6OPts/fl7e2zIPDl4Or2s78g5OXs5fLo6/7i4O3t/yAxNAkACAAJAAYACQADAAgABwAJAAkA BAAUAAgABwAIAAcACgAEAAMAFQAIAAcACgAHAAcACQAIAAwACAAHAAkACQAHABQACAAIAAQAAAAu ARgAHAAAAPsC8P8AAAAAAACQAQAAAKEEQAASVGltZXMgTmV3IFJvbWFuAAAAAAAAAAAAAAAAAAAA AAAEAAAALQEOAAQAAAAtAQ4ABAAAAC4BGQAFAAAAFAIuApgBDQAAADIKLgKYAQEABAAAAAAAGgNj BOEACAAEAAAALgEYAAQAAAAtAQcABAAAAPABDgAFAAAAFAIAAAAABQAAAAkCAAAAAg0AAAAyCi4C oAEBAAQAAAAAABoDYwQtAAYABQAAAAkCAAAAAkYAAAAyCi4CpgEnAAQAAAAAABoDYwTr4O3u8fLl 8O7r8ywg7u/u8eXw5eTq7uLg7e6/IOPw6OHq7uLo7CAACAAHAAkACAAHAAcABwAIAAgACAAHAAQA FAAIAAkACAAHAAcACAAHAAkABwAIAAgABwAJAAgABAAUAAYACAAJAAkABwAIAAgACQAKAAQABQAA AAkCAAAAAgQAAAACAQEABQAAAAkCAAAAAmUAAAAyCkACXwA8AAQAAAAAABoDYwT26PLu9fDu7O7s IFA0NTAsIPnuILog4+7r7uLt7v4g6+Dt6u7+IOGz7vHo7fLl5/Mg5fDj7vHy5fDu6/MJAAkABwAI AAcACAAIAAoACAAKAAgACQAIAAgACAAEAAgACwAIAAgABwAIAAYACAAIAAgACAAJAAgADAAIAAgA BgAJAAcACAAMAAgACAADAAgABwAJAAkABwAHAAcABwAIAAcACAAGAAgABwAHAAcACAAIAAkABwAF AAAACQIAAAACBQAAABQCQAI5AgQAAAAuARkAIAAAADIKQAI5Ag4ABAAAAAAAGgNjBC4gyvPs8+v/ 9rP/IDE0BAAIAAwABwALAAcACAAHAAoAAwAHAAgACAAIAAQAAAAuARgAHAAAAPsC8P8AAAAAAACQ AQAAAKEEQAASVGltZXMgTmV3IFJvbWFuAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAEAAAALQEOAAQAAAAtAQ4A BAAAAC4BGQAFAAAAFAJAAqUCDQAAADIKQAKlAgEABAAAAAAAGgNjBOEACAAEAAAALgEYAAQAAAAt AQcABAAAAPABDgAFAAAAFAIAAAAABQAAAAkCAAAAAg0AAAAyCkACrQIBAAQAAAAAABoDYwQtAAYA BQAAAAkCAAAAAhMAAAAyCkACswIFAAQAAAAAABoDYwTs5fLo6wAKAAcABwAJAAgABQAAAAkCAAAA Ag0AAAAyCkAC3AIBAAQAAAAAABoDYwQtAAYABQAAAAkCAAAAAgQAAAACAQEABQAAAAkCAAAAAokA AAAyClMCXwBUAAQAAAAAABoDYwTx8uXw7uvzIOru8OXr/rog5yDv7uTg6/z47v4g4vLw4PLu/iDl 8OPu8fLl8O7r8yDs5ezh8ODt4OzoIOPw6OHq7uLo9SDq67Py6O0g8uAg7O7m5SAHAAcABwAIAAgA CAAHAAcABwAIAAgABwAIAAwABwAGAAYABgAJAAgACAAHAAgABwALAAgADAAGAAgABwAIAAcABwAI AAwABgAHAAgABgAIAAcABwAHAAgACAAJAAcABgAKAAcACgAIAAgABwAJAAcACgAJAAYABgAIAAkA CAAHAAgACAAJAAcABwAHAAkAAwAHAAkACQAGAAcABwAGAAoACAALAAcABAAFAAAACQIAAAACBAAA AAIBAQAFAAAACQIAAAACXAAAADIKZQJfADYABAAAAAAAGgNjBOKz5O/u4rPk4PLoIOfgIO/w7vLo 4/Do4eru4vMg4Ory6OLts/Hy/CDi7vDo6u7t4Ofu6/MuIAgAAwAIAAkACAAIAAMACAAHAAcACQAG AAYABwAEAAkACAAIAAcACQAGAAgACQAIAAcACAAIAAcABQAHAAcABwAJAAgACQADAAcABwAHAAUA CAAIAAgACQAHAAgACQAHAAYACAAIAAcABAAFAAUAAAAJAgAAAAINAAAAMgplAuEBAQAEAAAAAAAa A2MEIAAHAAUAAAAJAgAAAAIEAAAAAgEBAAUAAAAJAgAAAAJTAAAAMgp4Al8AMAAEAAAAAAAaA2ME z+7n6PLo4u3o6SDn4pL/5+7qIOyz5iDx5fDl5O2z7OgsIOzg6vHo7ODr/O3o7OggCwAIAAYACQAH AAkACAAJAAgACQAOAAYACAAFAAcABgAIAAgADgALAAMADAAOAAcABwAIAAcACAAKAAMACgAJAAQA DwAKAAcACAAHAAkACgAHAAgABwAJAAkACgAJAA4ABQAAAAkCAAAAAhAAAAAyCngC+wEDAAQAAAAA ABoDYwTg4e4ABwAIAAgABQAAAAkCAAAAAg0AAAAyCngCEgIBAAQAAAAAABoDYwQgAA4ABQAAAAkC AAAAAi8AAAAyCngCIAIYAAQAAAAAABoDYwTss+2z7ODr/O3o7Ogg7+vg5+zu4ujs6CALAAMACgAD AAoABwAJAAcACQAJAAoACQAOAAkACAAHAAYACgAIAAgACQAKAAgAAwAFAAAACQIAAAACBAAAAAIB AQAFAAAACQIAAAACKAAAADIKigJfABMABAAAAAAAGgNjBOru7fbl7fLw4Paz/+zoIOLu8OgABwAI AAkACQAHAAkABwAIAAcACQADAAcACgAJAAcACAAIAAgACQAFAAAACQIAAAACbgAAADIKigL0AEIA BAAAAAAAGgNjBOru7eDn7uvzIPLgIOX05ery6OLts/Hy/iDt5SDh8+Ig4vHy4O3u4uvl7ejpIPMg 9e7ksyDy5fDg7+Xi8uj37ej1IAcACAAJAAcABgAIAAgABwAHAAcABwAHAAgACQAIAAcABwAJAAgA CQADAAcABwAMAAcACQAHAAcACAAHAAgABwAIAAcABwAHAAkACAAIAAgABwAJAAgACQAHAAcABwAH AAgACQADAAcABwAHAAgABwAJAAcACAAHAAkACAAJAAkABwAEAAUAAAAJAgAAAAIEAAAAAgEBAAUA AAAJAgAAAAKFAAAAMgqcAl8AUQAEAAAAAAAaA2ME5O7x67Pk5uXt/CDy4CDy4Oro6SDn4pL/5+7q IO3lIOHz4iDv8O7k5ezu7fHy8O7i4O3o6SDzIOTu8euz5Obl7e3/9SDv8O70s+vg6vLo6uguAAgA CAAHAAgAAwAIAAsABwAJAAcABgAHAAcABAAHAAcABwAJAAkABAAGAAgABQAHAAYACAAHAAYACQAH AAMACAAHAAgABQAJAAgACAAIAAcACgAIAAkABwAHAAgACAAIAAcACQAJAAkAAwAHAAQACAAIAAcA CAADAAgACwAHAAkACQAHAAcABwAJAAgACAAJAAMACAAHAAcABwAJAAcACQAEAAUAAAAJAgAAAAIN AAAAMgqcAq0CAQAEAAAAAAAaA2MEIAAHAAUAAAAJAgAAAAIEAAAAAgEBAAUAAAAJAgAAAAKMAAAA MgqvAl8AVgAEAAAAAAAaA2MExO7x67Pk5uXt7f8g7+7q4Ofg6+gg7+7n6PLo4u3o6SDn4pL/5+7q IOyz5iDv6+Dn7O7i6OzoIOru7fbl7fLw4Paz/+zoIOLu8Ojq7u3g5+7r8yDy4CALAAgABwAIAAQA CAALAAcACQAJAAcABQAJAAgABwAHAAYABwAIAAkABQAJAAgABgAJAAcACAAIAAkACAAJAAUABgAI AAUABwAGAAgABwAFAAsAAwALAAUACQAIAAcABgAKAAgACAAJAAoACQAFAAcACAAJAAkABgAJAAcA CAAHAAkAAwAHAAoACQAFAAgACAAIAAkABwAIAAkABwAGAAgACAAHAAUABwAIAAUABQAAAAkCAAAA AgQAAAACAQEABQAAAAkCAAAAAiwAAAAyCsECXwAWAAQAAAAAABoDYwTis+T16Ovl7e3/7Ogg8yDw 5efz6/zyCAADAAkABwAJAAgABwAJAAkABwAKAAkADQAHAA0ACAAHAAcABwAIAAcABwAFAAAACQIA AAACXwAAADIKwQISATgABAAAAAAAGgNjBODy4PUg7+X3s+3q7uLo9SDv8O7hILMg7+7w8/jl7e3/ 7Ogg5yDh7urzIO7w4+Dts+Ig5+7w8y4gBwAHAAgABwANAAkABwAJAAMACgAHAAgACAAJAAcADQAJ AAgACAAIAA0AAwANAAkACAAJAAgACwAHAAkACQAHAAoACQANAAYADQAIAAgACAAHAA0ACAAIAAYA BwAKAAMACAANAAYACAAJAAcABQAFAAUAAAAJAgAAAAIEAAAAAgEBAAUAAAAJAgAAAAJtAAAAMgrU Al8AQQAEAAAAAAAaA2MEyu7w6OPz4uDt7f8g5O7n6CDt5SDh8+vuIOLx8uDt7uLr5e3uIPMg5O7x 67Pk5uXt7f/1IO/w7vSz6+Dq8ujq6C4ACwAIAAgACQAGAAcACAAHAAkACQAHAAQACAAIAAYACQAE AAkABwAEAAgABwAIAAgABQAIAAcABwAHAAkACAAIAAgABwAJAAgAAwAHAAQACAAIAAcACAADAAgA CwAHAAkACQAHAAcABwAJAAgACAAJAAMACAAHAAcABwAJAAcACQAEAAUAAAAJAgAAAAINAAAAMgrU Aj0CAQAEAAAAAAAaA2MEIAAHAAUAAAAJAgAAAAIEAAAAAgEBAAQAAAAtAQcABAAAAC0BBwAEAAAA LQEHAAUAAAAJAgAAAAIdAAAAMgrmAl8ADAAEAAAAAAAaA2MEwu7w6Oru7eDn7usgCgAIAAgACQAH AAgACQAHAAYACAAIAAgABAAAAC0BCAAEAAAALQEIAAQAAAAtAQgABQAAAAkCAAAAAg0AAAAyCuYC vwABAAQAAAAAABoDYwRpAAQABQAAAAkCAAAAAhYAAAAyCuYCwwAHAAQAAAAAABoDYwRuIHZpdHJv AAgABwAIAAQABQAGAAgABAAAAC0BBwAEAAAALQEHAAQAAAAtAQcABQAAAAkCAAAAAg0AAAAyCuYC 8QABAAQAAAAAABoDYwQgAAcABQAAAAkCAAAAAhAAAAAyCuYC+AADAAQAAAAAABoDYwTv8O4ACQAI AAgABQAAAAkCAAAAAhkAAAAyCuYCEQEJAAQAAAAAABoDYwTk5ezu7fHy8PMACAAHAAoACAAJAAcA BwAIAAcABQAAAAkCAAAAAhAAAAAyCuYCWAEDAAQAAAAAABoDYwTi4OIACAAHAAgABQAAAAkCAAAA Ag0AAAAyCuYCbwEBAAQAAAAAABoDYwQgAAcABQAAAAkCAAAAAjEAAAAyCuYCdgEZAAQAAAAAABoD YwTv8O7y6OPw6OHq7uLzIODq8uji7bPx8vwgAAkACAAIAAcACQAGAAgACQAIAAcACAAIAAcABwAI AAcABwAJAAgACQADAAcABwAIAAcABQAAAAkCAAAAAhQAAAAyCuYCMwIGAAQAAAAAABoDYwTv8O7y 6CAJAAgACAAHAAkABwAFAAAACQIAAAACJQAAADIK5gJjAhEABAAAAAAAGgNjBPjo8O7q7uPuIPHv 5ery8OAgAAsACQAIAAgABwAJAAYACAAHAAcACQAIAAcABwAIAAgABQAFAAAACQIAAAACBAAAAAIB AQAEAAAALQEHAAQAAAAtAQcABAAAAC0BBwAFAAAACQIAAAACFAAAADIK+AJfAAYABAAAAAAAGgNj BOLo5LPiIAgACQAIAAMACAAFAAQAAAAtAQgABAAAAC0BCAAEAAAALQEIAAUAAAAJAgAAAAIXAAAA Mgr4AogACAAEAAAAAAAaA2MEQ2FuZGlkYSALAAgACAAIAAQACAAIAAUABAAAAC0BBwAEAAAALQEH AAQAAAAtAQcABQAAAAkCAAAAAkAAAAAyCvgCxAAjAAQAAAAAABoDYwQo4urr/vfg/vfoIPDl5+jx 8uXt8u3o6SDk7iD06/Pq7u3g5wAFAAgABwAIAAwACAAHAAwACAAJAAUACAAHAAYACQAHAAcABwAJ AAcACQAJAAkABQAIAAgABQAJAAgACAAHAAgACQAHAAYABQAAAAkCAAAAAhcAAAAyCvgC0wEIAAQA AAAAABoDYwTu6/Mg4ujkIAgACQAHAAUACAAJAAgABQAEAAAALQEIAAQAAAAtAQgABAAAAC0BCAAF AAAACQIAAAACDgAAADIK+AIOAgIABAAAAAAAGgNjBNEuCwAEAAUAAAAJAgAAAAINAAAAMgr4Ah0C AQAEAAAAAAAaA2MEIAAEAAUAAAAJAgAAAAIWAAAAMgr4AiECBwAEAAAAAAAaA2MEa3J1c2VpIAAI AAYACAAGAAcABAAFAAQAAAAtAQcABAAAAC0BBwAEAAAALQEHAAUAAAAJAgAAAAIrAAAAMgr4Ak0C FQAEAAAAAAAaA2ME8uAg8OXn6PHy5e3y7bMg+PLg7OggAAcABwAFAAgABwAGAAkABwAHAAcACQAH AAkAAwAGAAsABwAHAAoACgAFAAUAAAAJAgAAAAIEAAAAAgEBAAQAAAAtAQgABAAAAC0BCAAEAAAA LQEIAAUAAAAJAgAAAAIOAAAAMgoLA18AAgAEAAAAAAAaA2ME0S4LAAQABQAAAAkCAAAAAg0AAAAy CgsDbgABAAQAAAAAABoDYwQgAAQABQAAAAkCAAAAAhcAAAAyCgsDcgAIAAQAAAAAABoDYwRnbGFi cmF0YQgABAAIAAgABgAIAAUACAAEAAAALQEHAAQAAAAtAQcABAAAAC0BBwAFAAAACQIAAAACDQAA ADIKCwOpAAEABAAAAAAAGgNjBCAABgAFAAAACQIAAAACDgAAADIKCwOvAAIABAAAAAAAGgNjBLMg AwAFAAQAAAAtAQgABAAAAC0BCAAEAAAALQEIAAUAAAAJAgAAAAIOAAAAMgoLA7cAAgAEAAAAAAAa A2ME0S4LAAQABQAAAAkCAAAAAg0AAAAyCgsDxgABAAQAAAAAABoDYwQgAAQABQAAAAkCAAAAAhcA AAAyCgsDygAIAAQAAAAAABoDYwRhbGJpY2FucwgABAAIAAQABwAIAAkABgAEAAAALQEHAAQAAAAt AQcABAAAAC0BBwAFAAAACQIAAAACXwAAADIKCwMAATgABAAAAAAAGgNjBCkg8uAg9PPt47P26OTt 8yDg6vLo4u2z8fL8IO/w7vLoIOLxs/Ug5O7x67Pk5uXt6PUg4ujks+IgBQAFAAcACAAGAAoABwAJ AAcAAwAJAAkACAAJAAgABQAIAAcABwAJAAgACQADAAcABwAHAAUACQAIAAgABwAJAAUACAAIAAQA BwAFAAgACAAHAAkABAAIAAsABwAJAAkABwAFAAgACQAJAAMACAAFAAQAAAAtAQgABAAAAC0BCAAE AAAALQEIAAUAAAAJAgAAAAIcAAAAMgoLA5QCCwAEAAAAAAAaA2MEQXNwZXJnaWxsdXMACgAGAAgA BwAGAAkABAAFAAQACAAGAAQAAAAtAQcABAAAAC0BBwAEAAAALQEHAAUAAAAJAgAAAAIOAAAAMgoL A90CAgAEAAAAAAAaA2MELiAFAAUABQAAAAkCAAAAAgQAAAACAQEABAAAAC0BBwAEAAAALQEHAAQA AAAtAQcABQAAAAkCAAAAAi4AAAAyCh0DXwAXAAQAAAAAABoDYwTK8LPsIPLu4+4sIOLu8Ojq7u3g 5+7rIAALAAgAAwAKAAsABwAIAAYACAAEAAsACAAIAAgACQAHAAgACQAHAAYACAAIAAsABAAAAC0B CAAEAAAALQEIAAQAAAAtAQgABQAAAAkCAAAAAhcAAAAyCh0DFwEIAAQAAAAAABoDYwRpbiB2aXRy bwQACAALAAgABAAFAAYACAAEAAAALQEHAAQAAAAtAQcABAAAAC0BBwAFAAAACQIAAAACDQAAADIK HQNNAQEABAAAAAAAGgNjBCAACwAFAAAACQIAAAACEAAAADIKHQNYAQMABAAAAAAAGgNjBO/w7gAJ AAgACAAFAAAACQIAAAACGQAAADIKHQNxAQkABAAAAAAAGgNjBOTl7O7t8fLw8wAIAAcACgAIAAkA BwAHAAgABwAFAAAACQIAAAACEAAAADIKHQO4AQMABAAAAAAAGgNjBOLg4gAIAAcACAAFAAAACQIA AAACDQAAADIKHQPPAQEABAAAAAAAGgNjBCAACwAFAAAACQIAAAACPgAAADIKHQPaASIABAAAAAAA GgNjBPTz7eOz9ujk7fMg4Ory6OLts/Hy/CDv8O7y6CDt7uLo9SAJAAcACQAHAAMACQAJAAgACgAH AAsABwAHAAcACQAIAAkAAwAHAAgABwALAAkACAAIAAcACQALAAkABwAIAAkABwAEAAUAAAAJAgAA AAIEAAAAAgEBAAQAAAAtAQcABAAAAC0BBwAEAAAALQEHAAUAAAAJAgAAAAIXAAAAMgowA18ACAAE AAAAAAAaA2ME7+Dy7uPl7e0JAAcABwAIAAYABwAJAAkABQAAAAkCAAAAAjoAAAAyCjADnQAfAAQA AAAAABoDYwTo9SDj8Ojh6rPiLCDi6uv+9+D+9+gg8uDqsyDi6OToAAkABwAFAAYACAAJAAgACAAD AAgABAAFAAkABwAIAAwACAAHAAwACAAJAAUABwAHAAgABAAFAAgACQAIAAkABQAAAAkCAAAAAg0A AAAyCjADgwEBAAQAAAAAABoDYwQgAAUABQAAAAkCAAAAAg0AAAAyCjADiAEBAAQAAAAAABoDYwT/ AAcABQAAAAkCAAAAAg4AAAAyCjADjwECAAQAAAAAABoDYwTqIAcABQAEAAAALQEIAAQAAAAtAQgA BAAAAC0BCAAFAAAACQIAAAACHQAAADIKMAObAQwABAAAAAAAGgNjBFNjZWRvc3Bvcml1bQgABwAH AAgACAAGAAgACAAHAAQACAAMAAQAAAAtAQcABAAAAC0BBwAEAAAALQEHAAUAAAAJAgAAAAINAAAA MgowA/YBAQAEAAAAAAAaA2MEIAAFAAUAAAAJAgAAAAIQAAAAMgowA/sBAwAEAAAAAAAaA2ME4OHu AAcACAAIAAUAAAAJAgAAAAINAAAAMgowAxICAQAEAAAAAAAaA2MEIAAFAAQAAAAtAQgABAAAAC0B CAAEAAAALQEIAAUAAAAJAgAAAAIZAAAAMgowAxcCCQAEAAAAAAAaA2MERnVzYXJpdW0sAAoACAAG AAgABgAEAAgADAAEAAQAAAAtAQcABAAAAC0BBwAEAAAALQEHAAUAAAAJAgAAAAINAAAAMgowA1kC AQAEAAAAAAAaA2MEIAAFAAUAAAAJAgAAAAIoAAAAMgowA14CEwAEAAAAAAAaA2ME9/Py6+jis/Hy /CD/6uj1IOTuIAAJAAcABwAIAAkACQADAAcABwAHAAUACAAHAAoABwAFAAgACQAFAAUAAAAJAgAA AAIEAAAAAgEBAAUAAAAJAgAAAAJPAAAAMgpCA18ALQAEAAAAAAAaA2MEs/Ht8/736PUg7/Du8ujj 8Ojh6u7i6PUg5+Dx7uGz4iC6IO7h7OXm5e3u/i4gAAMABwAJAAcADAAIAAkABwAHAAkACAAIAAcA CQAGAAgACQAIAAcACAAIAAkABwAEAAYABwAHAAgACAADAAgABgAHAAQACAAIAAoABwALAAcACQAI AAwABAAEAAUAAAAJAgAAAAINAAAAMgpCA68BAQAEAAAAAAAaA2MEIAAHAAUAAAAJAgAAAAIEAAAA AgEBAAUAAAAJAgAAAAKSAAAAMgpUA18AWgAEAAAAAAAaA2MEyuuz7bP37eAg5fTl6vLo4u2z8fL8 ICj57iDi6Oft4PfguvL88f8g/+og9+Dx8uru4uAg4OHuIO/u4u3gIOKz5O/u4rPk/Ckg4u7w6Oru 7eDn7uvzIOHz6+AgCwAIAAMACgADAAgACQAHAAUACAAJAAgABwAHAAkACAAJAAMABwAHAAcABQAG AAwACAAFAAgACQAGAAkABwAIAAcABwAHAAcABwAHAAUABwAHAAUACAAHAAcABwAHAAgACAAHAAUA BwAIAAgABQAJAAgACAAJAAcABQAIAAMACAAJAAgACAADAAgACAAFAAUACAAIAAgACQAHAAgACQAH AAYACAAIAAcABQAJAAcACAAIAAUABQAAAAkCAAAAAgQAAAACAQEABAAAAC0BBwAEAAAALQEHAAQA AAAtAQcABQAAAAkCAAAAAj4AAAAyCmcDXwAiAAQAAAAAABoDYwTv8O7k5ezu7fHy8O7i4O3gIOTr /yDws+ft6PUg4ujks+IgCQAIAAgACAAHAAoACAAJAAcABwAIAAgACAAHAAkABwAFAAgACAAHAAUA CAAEAAYACQAJAAcABQAIAAkACQADAAgABQAEAAAALQEIAAQAAAAtAQgABAAAAC0BCAAFAAAACQIA AAACHQAAADIKZwNaAQwABAAAAAAAGgNjBEFzcGVyZ2lsbHVzLAoABgAIAAcABgAIAAUABAAEAAgA BgAFAAQAAAAtAQcABAAAAC0BBwAEAAAALQEHAAUAAAAJAgAAAAINAAAAMgpnA6cBAQAEAAAAAAAa A2MEIAAFAAUAAAAJAgAAAAIaAAAAMgpnA6wBCgAEAAAAAAAaA2ME4urr/vfg/vfoIAgABwAIAAwA CAAHAAwACAAJAAUABAAAAC0BCAAEAAAALQEIAAQAAAAtAQgABQAAAAkCAAAAAiIAAAAyCmcDAAIP AAQAAAAAABoDYwRBLiBmbGF2dXMsIEEuIGYACgAEAAUABQAEAAgACAAIAAYABAAFAAoABAAFAAUA BQAAAAkCAAAAAh0AAAAyCmcDWwIMAAQAAAAAABoDYwR1bWlnYXR1cywgQS4IAAwABAAIAAgABQAI AAYABAAFAAoABAAFAAAACQIAAAACDQAAADIKZwOtAgEABAAAAAAAGgNjBCAABAAFAAAACQIAAAAC GQAAADIKZwOxAgkABAAAAAAAGgNjBHRlcnJldXMsIAAFAAcABgAGAAcACAAGAAQABAAFAAAACQIA AAACBAAAAAIBAQAEAAAALQEIAAQAAAAtAQgABAAAAC0BCAAFAAAACQIAAAACLgAAADIKeQNfABcA BAAAAAAAGgNjBEEuIG5pZ2VyLCBBLiBuaWR1bGFucywgAAoABAAIAAgABAAIAAcABgAEAAgACgAE AAgACQAEAAgACAAEAAgACQAGAAQACAAEAAAALQEHAAQAAAAtAQcABAAAAC0BBwAFAAAACQIAAAAC HQAAADIKeQP8AAwABAAAAAAAGgNjBPCz5+3o9SDi6OSz4gkABAAGAAkACQAHAAgACAAJAAkAAwAI AAQAAAAtAQgABAAAAC0BCAAEAAAALQEIAAUAAAAJAgAAAAINAAAAMgp5A1UBAQAEAAAAAAAaA2ME IAAIAAUAAAAJAgAAAAIZAAAAMgp5A10BCQAEAAAAAAAaA2MEQ2FuZGlkYSwgAAsACAAIAAgABAAI AAgABAAIAAQAAAAtAQcABAAAAC0BBwAEAAAALQEHAAUAAAAJAgAAAAIZAAAAMgp5A6ABCQAEAAAA AAAaA2ME4urr/vfg/vfoAAkABwAIAAwACAAHAAwACAAJAAQAAAAtAQgABAAAAC0BCAAEAAAALQEI AAUAAAAJAgAAAAINAAAAMgp5A/ABAQAEAAAAAAAaA2MEIAAIAAUAAAAJAgAAAAIOAAAAMgp5A/gB AgAEAAAAAAAaA2ME0S4LAAQABQAAAAkCAAAAAg0AAAAyCnkDBwIBAAQAAAAAABoDYwQgAAQABQAA AAkCAAAAAh0AAAAyCnkDCwIMAAQAAAAAABoDYwRhbGJpY2Fucywg0S4IAAQACAAEAAcACAAJAAYA BAAIAAsABAAFAAAACQIAAAACDQAAADIKeQNcAgEABAAAAAAAGgNjBCAABAAFAAAACQIAAAACHQAA ADIKeQNgAgwABAAAAAAAGgNjBGdsYWJyYXRhLCDRLggABAAIAAgABgAIAAUACAAEAAgACwAEAAUA AAAJAgAAAAINAAAAMgp5A7ICAQAEAAAAAAAaA2MEIAAEAAUAAAAJAgAAAAIXAAAAMgp5A7YCCAAE AAAAAAAaA2MEa3J1c2VpLCAIAAYACAAGAAcABAAFAAUABQAAAAkCAAAAAgQAAAACAQEABAAAAC0B CAAEAAAALQEIAAQAAAAtAQgABQAAAAkCAAAAAg4AAAAyCowDXwACAAQAAAAAABoDYwTRLgsABAAF AAAACQIAAAACDQAAADIKjANuAAEABAAAAAAAGgNjBCAABAAFAAAACQIAAAACHwAAADIKjANyAA0A BAAAAAAAGgNjBHBhcmFwc2lsb3NpcyAACAAIAAYACAAIAAYABAAEAAgABwAEAAYABAAEAAAALQEH AAQAAAAtAQcABAAAAC0BBwAFAAAACQIAAAACDgAAADIKjAPDAAIABAAAAAAAGgNjBPLgBwAHAAQA AAAtAQgABAAAAC0BCAAEAAAALQEIAAUAAAAJAgAAAAINAAAAMgqMA9EAAQAEAAAAAAAaA2MEIAAE AAUAAAAJAgAAAAIOAAAAMgqMA9UAAgAEAAAAAAAaA2ME0S4LAAQABQAAAAkCAAAAAg0AAAAyCowD 5AABAAQAAAAAABoDYwQgAAQABQAAAAkCAAAAAhwAAAAyCowD6AALAAQAAAAAABoDYwR0cm9waWNh bGlzLAAFAAYACAAIAAQABwAJAAQABAAGAAQABAAAAC0BBwAEAAAALQEHAAQAAAAtAQcABQAAAAkC AAAAAg0AAAAyCowDKQEBAAQAAAAAABoDYwQgAAQABQAAAAkCAAAAAjsAAAAyCowDLQEgAAQAAAAA ABoDYwTu4ezl5uXt7r8g6rPr/Oru8fKzIPjy4Oyz4iDi6OSz4ggACQAKAAcACwAHAAkACQADAAUA CAADAAgACAAHAAgABwAIAAQABQALAAcABwALAAMACAAEAAgACQAJAAMACAAEAAAALQEIAAQAAAAt AQgABAAAAC0BCAAFAAAACQIAAAACDQAAADIKjAMVAgEABAAAAAAAGgNjBCAABAAFAAAACQIAAAAC DgAAADIKjAMZAgIABAAAAAAAGgNjBNEuCwAEAAUAAAAJAgAAAAINAAAAMgqMAygCAQAEAAAAAAAa A2MEIAAEAAUAAAAJAgAAAAIjAAAAMgqMAywCEAAEAAAAAAAaA2MEZHVibGluaWVuc2lzLCDRLggA CAAIAAQABAAJAAQABwAIAAcABAAGAAQABAALAAQABQAAAAkCAAAAAg0AAAAyCowDkAIBAAQAAAAA ABoDYwQgAAQABQAAAAkCAAAAAh0AAAAyCowDlAIMAAQAAAAAABoDYwRpbmNvbnNwaWN1YSAEAAgA BwAIAAgABgAJAAQABwAIAAkABQAFAAAACQIAAAACBAAAAAIBAQAEAAAALQEHAAQAAAAtAQcABAAA AC0BBwAFAAAACQIAAAACDgAAADIKngNfAAIABAAAAAAAGgNjBPLgBwAHAAQAAAAtAQgABAAAAC0B CAAEAAAALQEIAAUAAAAJAgAAAAINAAAAMgqeA20AAQAEAAAAAAAaA2MEIAAGAAUAAAAJAgAAAAIO AAAAMgqeA3MAAgAEAAAAAAAaA2ME0S4LAAQABQAAAAkCAAAAAg0AAAAyCp4DggABAAQAAAAAABoD YwQgAAQABQAAAAkCAAAAAiAAAAAyCp4DhgAOAAQAAAAAABoDYwRndWlsbGllcm1vbmRpaQgACAAE AAQABQAEAAcABgAMAAgACAAIAAQABAAEAAAALQEHAAQAAAAtAQcABAAAAC0BBwAFAAAACQIAAAAC GQAAADIKngPgAAkABAAAAAAAGgNjBCwg8LPn7ej1IAAEAAYACQAEAAYACQAJAAcABgAFAAAACQIA AAACFAAAADIKngMcAQYABAAAAAAAGgNjBOLo5LPiIAgACQAJAAMACAAGAAQAAAAtAQgABAAAAC0B CAAEAAAALQEIAAUAAAAJAgAAAAIXAAAAMgqeA0cBCAAEAAAAAAAaA2MEU2NlZG9zcG8IAAcABwAI AAgABgAIAAgABQAAAAkCAAAAAhEAAAAyCp4DgwEEAAQAAAAAABoDYwRyaXVtBwAEAAgADAAEAAAA LQEHAAQAAAAtAQcABAAAAC0BBwAFAAAACQIAAAACHQAAADIKngOiAQwABAAAAAAAGgNjBCwg4urr /vfg/vfoIAQABgAIAAcACAAMAAgABwAMAAgACQAGAAQAAAAtAQgABAAAAC0BCAAEAAAALQEIAAUA AAAJAgAAAAIOAAAAMgqeAwECAgAEAAAAAAAaA2MEUy4IAAQABQAAAAkCAAAAAg0AAAAyCp4DDQIB AAQAAAAAABoDYwQgAAQABQAAAAkCAAAAAjcAAAAyCp4DEQIdAAQAAAAAABoDYwRhcGlvc3Blcm11 bSwgUy4gcHJvbGlmaWNhbnMsIAAIAAgABAAIAAYACAAHAAYADAAIAAwABAAGAAgABAAGAAgABgAI AAUABAAFAAQABwAIAAgABgAEAAYABAAAAC0BBwAEAAAALQEHAAQAAAAtAQcABQAAAAkCAAAAAhAA AAAyCp4D0wIDAAQAAAAAABoDYwTy4CAABwAIAAUABQAAAAkCAAAAAgQAAAACAQEABAAAAC0BBwAE AAAALQEHAAQAAAAtAQcABQAAAAkCAAAAAh0AAAAyCrADXwAMAAQAAAAAABoDYwTws+ft6PUg4ujk s+IIAAMABgAJAAkABwAGAAgACQAIAAMACAAEAAAALQEIAAQAAAAtAQgABAAAAC0BCAAFAAAACQIA AAACDQAAADIKsAOzAAEABAAAAAAAGgNjBCAABAAFAAAACQIAAAACFwAAADIKsAO3AAgABAAAAAAA GgNjBEZ1c2FyaXVtCgAIAAYACAAGAAQACAAMAAQAAAAtAQcABAAAAC0BBwAEAAAALQEHAAUAAAAJ AgAAAAINAAAAMgqwA/UAAQAEAAAAAAAaA2MELgAEAAUAAAAJAgAAAAINAAAAMgqwA/kAAQAEAAAA AAAaA2MEIAAHAAUAAAAJAgAAAAIEAAAAAgEBAAUAAAAJAgAAAAKRAAAAMgrDA18AWQAEAAAAAAAa A2MEsu34syDj8Ojh6u7isyCz7fTl6vazvywg7/Du8ugg/+ro9SDl9OXq8uji7ejpIOLu8Ojq7u3g 5+7rICj34PHy7iD/6iDnIPfg8fLq7uLu/iwg8uDqILMg5yAABQAJAAwABAAGAAYACAAJAAkABwAI AAkAAwAHAAMACgAKAAcABwAKAAQABAAEAAYACQAIAAgABwAJAAYACAAHAAkACAAGAAgACQAIAAcA BwAJAAgACQAJAAkABgAIAAgABwAJAAcACAAJAAcABgAIAAgABgAFAAgABwAHAAcACAAGAAgABwAH AAYABgAIAAcABwAIAAcACAAIAAgADAAEAAYABwAIAAcABwAEAAYABwAFAAUAAAAJAgAAAAIEAAAA AgEBAAQAAAAtAQcABAAAAC0BBwAEAAAALQEHAAUAAAAJAgAAAAJNAAAAMgrVA18ALAAEAAAAAAAa A2ME7+7i7e7+IOKz5O/u4rPk5P4pLCDi6uv+9+D+8vwg7urw5eyzILPt9OXq9rMJAAgACAAJAAgA CwAJAAgAAwAIAAkACAAIAAMACAAIAA0ABQAEAAkACAAHAAgADAAIAAcADAAHAAcACQAIAAcACAAI AAsAAwAKAAMACgAJAAgABwAKAAQABQAAAAkCAAAAAg0AAAAyCtUDugEBAAQAAAAAABoDYwS/AAMA BQAAAAkCAAAAAhwAAAAyCtUDvQELAAQAAAAAABoDYwQsIPHv8Oj36O3l7QAEAAkABwAJAAgACQAI AAkACQAHAAkABQAAAAkCAAAAAg0AAAAyCtUDFQIBAAQAAAAAABoDYwSzAAMABQAAAAkCAAAAAg0A AAAyCtUDGAIBAAQAAAAAABoDYwQgAAkABQAAAAkCAAAAAiIAAAAyCtUDIQIPAAQAAAAAABoDYwTw s+ft6OzoIOLo5ODs6CAACQADAAYACQAJAAoACQAJAAgACQAIAAcACgAIAAkABAAAAC0BCAAEAAAA LQEIAAQAAAAtAQgABQAAAAkCAAAAAhoAAAAyCtUDnAIKAAQAAAAAABoDYwRBbHRlcm5hcmlhCgAE AAUABwAGAAgACAAGAAQACAAEAAAALQEHAAQAAAAtAQcABAAAAC0BBwAFAAAACQIAAAACDgAAADIK 1QPeAgIABAAAAAAAGgNjBCwgBAAEAAUAAAAJAgAAAAIEAAAAAgEBAAQAAAAtAQgABAAAAC0BCAAE AAAALQEIAAUAAAAJAgAAAAIXAAAAMgroA18ACAAEAAAAAAAaA2MEQmxhc3RvbXkJAAQACAAGAAUA CAAMAAcABQAAAAkCAAAAAk8AAAAyCugDmgAtAAQAAAAAABoDYwRjZXMgZGVybWF0aXRpZGlzLCBC bGFzdG9zY2hpem9teWNlcyBjYXBpdGF0dXMABwAHAAYAEAAJAAcABgAMAAgABQAEAAUABAAIAAQA BgAEABEACQAEAAkABgAFAAgABgAHAAgABAAGAAgADAAHAAcABwAHABAABwAIAAgABAAFAAgABQAI AAYABAAAAC0BBwAEAAAALQEHAAQAAAAtAQcABQAAAAkCAAAAAhoAAAAyCugD5AEKAAQAAAAAABoD YwQsIPCz5+3o7OggBAAQAAkABAAGAAkACQAKAAkAEAAFAAAACQIAAAACFgAAADIK6ANAAgcABAAA AAAAGgNjBOLo5ODs6CAACAAJAAgABwAKAAkAEAAEAAAALQEIAAQAAAAtAQgABAAAAC0BCAAFAAAA CQIAAAACIAAAADIK6AODAg4ABAAAAAAAGgNjBENsYWRvc3Bvcml1bSwgCwAEAAgACAAIAAYACAAI AAYABAAIAAwABAAEAAUAAAAJAgAAAAIEAAAAAgEBAAUAAAAJAgAAAAKYAAAAMgr6A18AXgAEAAAA AAAaA2MEQ29jY2lkaW9pZGVzIGltbWl0aXMsIENvbmlkaW9ib2x1cyBjb3JvbmF0dXMsIENyeXB0 b2NvY2N1cyBuZW9mb3JtYW5zLCBFeHNlcm9oaWx1bSByb3N0cmF0dW0sIAsACAAHAAcABAAIAAQA CAAEAAgACAAGAAUABAAMAAwABAAFAAQABgAFAAUACwAIAAgABAAIAAQACAAIAAkABAAIAAYABQAH AAkABgAIAAgACAAFAAgABgAEAAUACwAGAAcACAAFAAgABwAIAAcABwAIAAYABQAIAAcACAAFAAgA BgAMAAgACAAGAAQABQAKAAgABgAHAAYACAAIAAUABAAIAAwABQAGAAgABgAFAAYACAAFAAgADAAE AAQABQAAAAkCAAAAAgQAAAACAQEABAAAAC0BCAAEAAAALQEIAAQAAAAtAQgABQAAAAkCAAAAAowA AAAyCgwEXwBWAAQAAAAAABoDYwRFeG9waGlhbGEgc3BpbmlmZXJhLCBGb25zZWNhZWEgcGVkcm9z b2ksIE1hZHVyZWxsYSBteWNldG9tYXRpcywgUGFlY2lsb215Y2VzIGxpbGFjaW51cwoACAAIAAgA CAAEAAgABAAIAAQABgAIAAQACAAEAAUABwAGAAgABAAEAAoACAAIAAYABwAHAAgABwAJAAQACAAH AAgABgAIAAYACQAEAAQABAANAAgACAAIAAYACAAEAAQACQAEAAwABwAHAAcABQAIAAwACAAFAAQA BgAEAAQACgAIAAcABwAEAAQACAAMAAcABwAHAAYABAAFAAQABAAIAAgABAAIAAgABgAEAAAALQEH AAQAAAAtAQcABAAAAC0BBwAFAAAACQIAAAACGgAAADIKDASiAgoABAAAAAAAGgNjBCwg8LPn7ejs 6CAEAAQACQAEAAYACQAJAAoACQAEAAUAAAAJAgAAAAIEAAAAAgEBAAQAAAAtAQcABAAAAC0BBwAE AAAALQEHAAUAAAAJAgAAAAIWAAAAMgofBF8ABwAEAAAAAAAaA2ME4ujk4OzoIAAIAAkACAAHAAoA CQAQAAQAAAAtAQgABAAAAC0BCAAEAAAALQEIAAUAAAAJAgAAAAIcAAAAMgofBKIACwAEAAAAAAAa A2MEUGVuaWNpbGxpdW0ACgAHAAgABAAHAAQABAAFAAQACAAMAAUAAAAJAgAAAAIOAAAAMgofBOsA AgAEAAAAAAAaA2MELCAEABAABAAAAC0BBwAEAAAALQEHAAQAAAAtAQcABQAAAAkCAAAAAhkAAAAy Ch8E/wAJAAQAAAAAABoDYwTi6uv+9+D+9+gACAAHAAgADAAIAAcADAAIAAkABAAAAC0BCAAEAAAA LQEIAAQAAAAtAQgABQAAAAkCAAAAAg0AAAAyCh8ETgEBAAQAAAAAABoDYwQgABAABQAAAAkCAAAA Ag4AAAAyCh8EXgECAAQAAAAAABoDYwRQLgoABAAFAAAACQIAAAACDQAAADIKHwRsAQEABAAAAAAA GgNjBCAABAAFAAAACQIAAAACWAAAADIKHwRwATMABAAAAAAAGgNjBG1hcm5lZmZlaSwgUGhpYWxv cGhvcmEgcmljaGFyZHNpYWUsIFNjb3B1bGFyaW9wc2lzIAAMAAgABgAIAAcABQAFAAcABAAEABAA CgAIAAQACQAEAAgACAAIAAgABgAIABEABgAEAAcACAAIAAYACQAGAAQACAAHAAUAEAAIAAcACAAI AAgABAAIAAcABAAIAAgABwAEAAcABQAFAAAACQIAAAACHAAAAPsCEAAHAAAAAAC8AgAAAMwBAgIi U3lzdGVtAHX48ZMIHKc9DBni93WAAfx1iAANCyinPQwEAAAALQEOAAQAAAAtAQ4ABQAAABMCYwQA AAUAAAATAmMEGgMFAAAAEwIAABoDBQAAABMCAAAAAAUAAAAUAgEAAQAFAAAAEwJiBAEABQAAABMC YgQZAwUAAAATAgEAGQMFAAAAEwIBAAEABQAAABQCAgACAAUAAAATAmEEAgAFAAAAEwJhBBgDBQAA ABMCAgAYAwUAAAATAgIAAgADAAAAAAA= ------=_NextPart_01D9FBB8.894BC9E0 Content-Location: file:///C:/68095F06/UA155240201_166F.files/item0001.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml ------=_NextPart_01D9FBB8.894BC9E0 Content-Location: file:///C:/68095F06/UA155240201_166F.files/props002.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml ------=_NextPart_01D9FBB8.894BC9E0 Content-Location: file:///C:/68095F06/UA155240201_166F.files/themedata.thmx Content-Transfer-Encoding: base64 Content-Type: application/vnd.ms-officetheme UEsDBBQABgAIAAAAIQDp3g+//wAAABwCAAATAAAAW0NvbnRlbnRfVHlwZXNdLnhtbKyRy07DMBBF 90j8g+UtSpyyQAgl6YLHjseifMDImSQWydiyp1X790zSVEKoIBZsLNkz954743K9Hwe1w5icp0qv 8kIrJOsbR12l3zdP2a1WiYEaGDxhpQ+Y9Lq+vCg3h4BJiZpSpXvmcGdMsj2OkHIfkKTS+jgCyzV2 JoD9gA7NdVHcGOuJkTjjyUPX5QO2sB1YPe7l+Zgk4pC0uj82TqxKQwiDs8CS1Oyo+UbJFkIuyrkn 9S6kK4mhzVnCVPkZsOheZTXRNajeIPILjBLDsAyJX89nIBkt5r87nons29ZZbLzdjrKOfDZezE7B /xRg9T/oE9PMf1t/AgAA//8DAFBLAwQUAAYACAAAACEApdan58AAAAA2AQAACwAAAF9yZWxzLy5y ZWxzhI/PasMwDIfvhb2D0X1R0sMYJXYvpZBDL6N9AOEof2giG9sb69tPxwYKuwiEpO/3qT3+rov5 4ZTnIBaaqgbD4kM/y2jhdj2/f4LJhaSnJQhbeHCGo3vbtV+8UNGjPM0xG6VItjCVEg+I2U+8Uq5C ZNHJENJKRds0YiR/p5FxX9cfmJ4Z4DZM0/UWUtc3YK6PqMn/s8MwzJ5PwX+vLOVFBG43lExp5GKh qC/jU72QqGWq1B7Qtbj51v0BAAD//wMAUEsDBBQABgAIAAAAIQBreZYWgwAAAIoAAAAcAAAAdGhl bWUvdGhlbWUvdGhlbWVNYW5hZ2VyLnhtbAzMTQrDIBBA4X2hd5DZN2O7KEVissuuu/YAQ5waQceg 0p/b1+XjgzfO3xTVm0sNWSycBw2KZc0uiLfwfCynG6jaSBzFLGzhxxXm6XgYybSNE99JyHNRfSPV kIWttd0g1rUr1SHvLN1euSRqPYtHV+jT9yniResrJgoCOP0BAAD//wMAUEsDBBQABgAIAAAAIQCl Xn0txwYAANcbAAAWAAAAdGhlbWUvdGhlbWUvdGhlbWUxLnhtbOxZz24bRRi/I/EOo723sRMnjaM6 VezYDbRpo9gt6nG8Hu9OM7uzmhkn9a1Kj0ggREEcqARcOCAgUou4tO/gPkOgCIrUV+Cbmd31Tryh SRtBBc0h3p39ff//zDe7Fy/diRjaJUJSHje86vmKh0js8wGNg4Z3o9c5t+whqXA8wIzHpOGNifQu rb77zkW8okISEQT0sVzBDS9UKlmZm5M+LGN5nickhmdDLiKs4FYEcwOB94BvxObmK5WluQjT2EMx joDt5JvJT5PHkwN0fTikPvFWM/5tBkJiJfWCz0RXcycZ0ddP9ycHkyeTR5ODp3fh+gn8fmxoBztV TSHHssUE2sWs4YHoAd/rkTvKQwxLBQ8aXsX8eXOrF+fwSkrE1DG0BbqO+UvpUoLBzryRKYJ+LrTa qdUvrOf8DYCpWVy73W61qzk/A8C+D5ZbXYo8a53lajPjWQDZy1nercpipebiC/wXZnSuN5vNxXqq i2VqQPayNoNfrizV1uYdvAFZ/OIMvtZca7WWHLwBWfzSDL5zob5Uc/EGFDIa78ygdUA7nZR7Dhly tlEKXwb4ciWFT1GQDXm2aRFDHquT5l6Eb3PRAQJNyLCiMVLjhAyxD4newlFfUKwF4hWCC0/ski9n lrRsJH1BE9Xw3k8wFM2U34vH3794/BAd7j863P/58N69w/0fLSOHagPHQZHq+bef/PngLvrj4VfP 739WjpdF/K8/fPjLk0/LgVBOU3WefX7w26ODZ1989Pt390vgawL3i/AejYhE18ge2uYRGGa84mpO +uJ0FL0Q0yLFWhxIHGMtpYR/W4UO+toYszQ6jh5N4nrwpoB2Uga8PLrtKNwNxUjREslXwsgBbnLO mlyUeuGKllVwc28UB+XCxaiI28Z4t0x2C8dOfNujBPpqlpaO4a2QOGpuMRwrHJCYKKSf8R1CSqy7 Ranj103qCy75UKFbFDUxLXVJj/adbJoSbdAI4jIusxni7fhm8yZqclZm9TrZdZFQFZiVKN8jzHHj ZTxSOCpj2cMRKzr8KlZhmZLdsfCLuLZUEOmAMI7aAyJlGc11AfYWgn4FQwcrDfsmG0cuUii6U8bz Kua8iFznO60QR0kZtkvjsIh9T+5AimK0xVUZfJO7FaLvIQ44PjbcNylxwv3ybnCDBo5K0wTRT0ai JJaXCXfytztmQ0xMq4Em7/TqiMZ/17gZhc5tJZxd44ZW+ezLByV6v6ktew12r7Ka2TjSqI/DHW3P LS4G9M3vzut4FG8RKIjZLeptc37bnL3/fHM+rp7PviVPuzA0aD2L2MHbjOHRiafwIWWsq8aMXJVm EJewFw06sKj5mEMqyU9pSQiXurJBoIMLBDY0SHD1AVVhN8QJDPFVTzMJZMo6kCjhEg6TZrmUt8bD QUDZo+iiPqTYTiKx2uQDu7ygl7OzSM7GaBWYA3AmaEEzOKmwhQspU7DtVYRVtVInllY1qpkm6UjL TdYuNod4cHluGizm3oQhB8FoBF5egtcEWjQcfjAjA+13G6MsLCYKZxkiGeIBSWOk7Z6NUdUEKcuV GUO0HTYZ9MHyJV4rSKtrtq8h7SRBKoqrHSMui97rRCnL4GmUgNvRcmRxsThZjPYaXn1xftFDPk4a 3hDOzXAZJRB1qedKzAJ4P+UrYdP+pcVsqnwazXpmmFsEVXg1Yv0+Y7DTBxIh1TqWoU0N8yhNARZr SVb/+UVw61kZUNKNTqbFwjIkw7+mBfjRDS0ZDomvisEurGjf2du0lfKRIqIbDvZQn43ENobw61QF ewZUwusP0xH0Dby70942j9zmnBZd8Y2Zwdl1zJIQp+1Wl2hWyRZuGlKug7krqAe2lepujDu9Kabk z8iUYhr/z0zR+wm8jVgY6Aj48DZZYKQrpeFxoUIOXSgJqd8RMEiY3gHZAu9/4TEkFbzTNr+C7Opf W3OWhylrOFSqbRogQWE/UqEgZAvaksm+lzCrpnuXZclSRiajCurKxKrdJ7uE9XQPXNJ7u4dCSHXT TdI2YHBH88+9TyuoH+ghp1hvTifL915bA//05GOLGYxy+7AZaDL/5yrm48F0V7X0hjzbe4uG6AfT MauWVQUIK2wF9bTsX1GFU261tmPNWDy/mCkHUZy1GBbzgSiBd0pI/4P9jwqf2a8jekPt8W3orQg+ bmhmkDaQ1efs4IF0g7SLfRic7KJNJs3KujYdnbTXss36jCfdXO4RZ2vNThLvUzo7H85ccU4tnqWz Uw87vrZrx7oaInu0RGFpmB1sTGDMl7Xily/evw2BXodvCCOmpEkm+I4lMMzQXVMHUPxWoiFd/QsA AP//AwBQSwMEFAAGAAgAAAAhAA3RkJ+2AAAAGwEAACcAAAB0aGVtZS90aGVtZS9fcmVscy90aGVt ZU1hbmFnZXIueG1sLnJlbHOEj00KwjAUhPeCdwhvb9O6EJEm3YjQrdQDhOQ1DTY/JFHs7Q2uLAgu h2G+mWm7l53JE2My3jFoqhoIOumVcZrBbbjsjkBSFk6J2TtksGCCjm837RVnkUsoTSYkUiguMZhy DidKk5zQilT5gK44o49W5CKjpkHIu9BI93V9oPGbAXzFJL1iEHvVABmWUJr/s/04GolnLx8WXf5R QXPZhQUoosbM4CObqkwEylu6usTfAAAA//8DAFBLAQItABQABgAIAAAAIQDp3g+//wAAABwCAAAT AAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAABbQ29udGVudF9UeXBlc10ueG1sUEsBAi0AFAAGAAgAAAAhAKXWp+fA AAAANgEAAAsAAAAAAAAAAAAAAAAAMAEAAF9yZWxzLy5yZWxzUEsBAi0AFAAGAAgAAAAhAGt5lhaD AAAAigAAABwAAAAAAAAAAAAAAAAAGQIAAHRoZW1lL3RoZW1lL3RoZW1lTWFuYWdlci54bWxQSwEC LQAUAAYACAAAACEApV59LccGAADXGwAAFgAAAAAAAAAAAAAAAADWAgAAdGhlbWUvdGhlbWUvdGhl bWUxLnhtbFBLAQItABQABgAIAAAAIQAN0ZCftgAAABsBAAAnAAAAAAAAAAAAAAAAANEJAAB0aGVt ZS90aGVtZS9fcmVscy90aGVtZU1hbmFnZXIueG1sLnJlbHNQSwUGAAAAAAUABQBdAQAAzAoAAAAA ------=_NextPart_01D9FBB8.894BC9E0 Content-Location: file:///C:/68095F06/UA155240201_166F.files/colorschememapping.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml ------=_NextPart_01D9FBB8.894BC9E0 Content-Location: file:///C:/68095F06/UA155240201_166F.files/header.htm Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/html; charset="windows-1251"

1

------=_NextPart_01D9FBB8.894BC9E0 Content-Location: file:///C:/68095F06/UA155240201_166F.files/filelist.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml; charset="utf-8" ------=_NextPart_01D9FBB8.894BC9E0--