ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

БОРТЕЗОМІБ-ВІСТА

(BORTEZOMIB-VISTA)

Склад:<= /b>

діюча речовина: bortezomib;

1 флакон містить бортезомібу = 3,5 мг;

допоміжна речовина: маніт (Е 421).

Лікарська форма. Порошок для приготування роз= чину для ін’єкцій.

Основні фізико-хімічні властивості: білий або майже білий порошок або таблетка.

Фармакотерапевтична група. Антинеопластичні та імуномодулюючі засоби. Антинеопластичні засоби. Інші антинеопластичні засоби. Бортезоміб. Код АТХ L01X X32.<= /span>

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Механізм дії. Бортезоміб є інгібітором протеасом, що пригніч= ує хімотрипсиноподібну дію протеасоми 26S у клітинах ссавців. Протеасома 26S є великим протеїновим комплексом, який бере участь у розщепленні основних біл= ків. Цей шлях відіграє основну роль у регуляції обігу специфічних білків, тим са= мим підтримуючи гомеостаз всередині клітини. Пригнічення протеасоми 26S спричин= яє гальмування протеолізу і каскад реакцій, що призводить до апоптозу.

Бортезоміб є високоселективни= м до протеасоми. При концентрації 10 мкМ бортезоміб не пригнічує жоден із великої кількості перевірених рецепторів та протеаз і є більше ніж у 1500 разів селективнішим до протеасоми, ніж до ензимів. Кінетика пригнічення протеасоми була вирахувана in vitro; борте= зоміб дисоціював протеасому з t½ 20 хвилин і, таким чином, показав, що пригнічення протеасоми бортезомібом є оборотним. Бортезоміб, спричиняючи пригнічення протеасоми, впливає на ракові клітини багатьма шляхами, включаю= чи, але не обмежуючись, зміну регуляторного білка, що контролює розвиток циклу клітини та активацію фактора ядра NF-kB. Пригнічення протеасоми призводить = до зупинки циклу клітини та апоптозу. NF-kB – це фактор транскрипції, активація якого необхідна для багатьох аспектів розвитку пухлини, включаючи ріст та виживання клітини, ангіогенез, взаємодію клітина-клітина та метастазування.= При мієломі бортезоміб впливає на здатність клітин мієломи взаємодіяти з мікросередовищем кісткового мозку. Експерименти показали, що бортезоміб є цитотоксичним до багатьох типів ракових клітин і що ракові клітини більш схильні до апоптозу, спричиненого бортезомібом, ніж нормальні клітини.

In vivo бортезоміб спричиняє уповільнення росту багатьох експериментальних людських пухлин, включаючи множинну мієлому.=

Дані досліджень впливу бортезомібу in vitro, ex vivo та моделей на тваринах вказують на те, що він підвищує диференціацію та активн= ість остеобластів та пригнічує функцію остеокластів. Ці ефекти спостерігали у пацієнтів з множинною мієломою, які одночасно хворіли на остеолітичну хворобу на пізній стадії та застосовували бортезоміб. Фармакокінетика.=

Абсорбція. Після внутрішньовенного болюсного введення доз= 1,0 мг/м² та 1,3 мг/м² в 11 пацієнтів з множинною мієломою та кліренсом креатиніну понад 50 мл/хв середній максимум концентра= ції першої дози бортезомібу у плазмі крові становив 57 та 112 нг/мл відповідно.= При наступних дозах середній максимум концентрації бортезомібу у плазмі крові спостерігався у межах від 67 до 106 нг/мл для дози 1,0 мг/м² та = від 89 до 120 нг/мл для дози 1,3 мг/м².

Після внутрішньовенного болюс= ного або підшкірного введення у дозі 1,3 мг/м² пацієнтам з множинною мієломою (n=3D14 у групі внутрішньовенного введення та n=3D17 у групі підшк= ірного введення) загальний системний вплив після введення повторних доз (AUClast) = був еквівалентним для підшкірного та внутрішньовенного введень. Cmax після підшкірного введення (20,4 нг/мл) була нижчою, ніж після внутрішньовенного введення (223 нг/мл). Середнє геометричне співвідношення AUClast становило = 0,99 та 90 % довірчий інтервал становив 80,18‑122,80 %.

Розподіл. Середній об’єм розподілу (Vd) бортезомібу знаходиться у межах від 1659= до 3294 літрів при одно- або багаторазовому введенні 1,0 мг/м²= або 1,3 мг/м² пацієнтам з множинною мієломою. Це говорить про те, що бортезоміб розподіляється значною мірою у периферичних тканинах. При концентраціях бортезомібу 0,01‑1,0 мкг/мкл зв’язування лікарського за= собу з білками крові становить 83 %. Фракція бортезомібу, зв’язаного з білк= ами плазми крові, не залежала від концентрації.

Метаболізм. В умовах in vitro метаболізм бортезомібу здійснювався в основному ферментами цитохрому Р₄₅₀, 3A4, 2C19 та 1А2. Головним шляхом метаболізму є деборонація до двох метаболітів, які пот= ім піддаються гідроксилюванню до інших метаболітів. Деборовані бортезомібом метаболіти інактивуються як інгібітори протеасоми 26S.

Виведення. Середній період напіввиведення (Т_{1/2)
бортезомібу після багаторазового введення становить від 40 до 193 годин.
Бортезоміб виводиться швидше після застосування першої дози порівняно з
наступними дозами. Середній загальний кліренс становив 102 та 112 л/год піс=
ля
першої дози 1,0 мг/м² та 1,3 мг/м² відповідно та знах=
одився
у межах від 15 до 32 л/год та від 18 до 32 л/год після наступних доз 1=
,0
мг/м² та 1,3 мг/м² відповідно.}

Особливі групи хворих.

Порушення функції печінки. Вплив порушення функції печі= нки на фармакокінетику бортезомібу оцінювали у І фазі досліджень впродовж першо= го циклу лікування з участю 60 пацієнтів переважно з солідними пухлинами = та різними ступенями порушення функцій печінки; дози бортезомібу варіювалися в= ід 0,5 до 1,3 мг/м².

Легкий ступінь порушення функ= цій печінки не змінював AUC бортезомібу порівняно з таким при нормальній функції печінки. Середні значення AUC бортезомібу збільшувалися приблизно на 60&nbs= p;% у пацієнтів із порушенням функції печінки середньої тяжкості та тяжкого ступеня. Для цих пацієнтів рекомендується корекція дози та ретельний моніто= ринг у ході лікування.

Порушення функцій нирок. Фармакокінетичні дослідження проводилися з участю пацієнтів з різною функцією нирок, які були поділені за значенням кліренсу креатиніну (CrCL) на такі групи: норма (CrCL ≥&nbs= p;60 мл/хв/1,73м², n=3D12), легкі порушення (CrCL=3D40‑59 = мл/хв/1,73м², n=3D10), порушення функцій середньої тяжкості (CrCL=3D20‑39 мл/х= в/1,73м², n=3D9) та тяжкі (CrCL<20 мл/хв/1,73м², n=3D3). Пацієнти, які перебували на діалізі та отримували дозу після діалізу, також були включені= у дослідження (n=3D8). Пацієнтам внутрішньовенно вводили дозу бортезомібу 0,7= -1,3 мг/м² двічі на тиждень. Дія бортезомібу (стандартизована доза AU= C та C_max) була порівнянною в усіх групах.

Вік. Фармакокінетичні параметри бортезомібу визначали при застосуванні бортезомібу 2 рази на тиждень шляхом внутрішньовенних болюсних ін’єкці= й у дозі 1,3 мг/м² 104 пацієнтам дитячого віку (2R= 09;16 років), хворих на гострий лімфобластний лейкоз або гостру мієлоїдну лейкемі= ю. Згідно з даними популяційного фармакокінетичного аналізу, значення кліренсу бортезомібу підвищуються зі збільшенням площі поверхні тіла. Середнє геометричне (%CV) кліренсу становило 7,79 (25 %) л/год/м², об’єм розподілу у рівноважному стані становив 834 (39 %) л/м^{2,
період напіввиведення – 100 (44 %) годин. Після поправки на площу пове=
рхні
тіла, інші демографічні показники, такі як вік, маса тіла та стать не мали
клінічно значущого впливу на значення кліренсу бортезомібу.
Значення кліренсу бортезомібу у дітей з поправкою на площу поверхні ті=
ла
були порівнянними з такими у дорослих.}

Клінічні характеристики.

Показання.<= /i>

Лікування множинної мієломи у складі комбінованої терапії з мелфаланом та преднізоном, у пацієнтів, які раніше не отримували лікування та яким не можна проводити високодозову хіміотерапію з трансплантацією гемопоетичних стовбурових клітин (терапія пе= ршої лінії). Лікування прогресуючої множинної мієломи як монотерапія або у складі комбінованої терапії з пегільованим ліпосомальним доксорубіцином або дексаметазоном у пацієнтів, які отримали щонайменше одну лінію терапії та перенесли трансплантацію гемопоетичних стовбурових клітин або які не є кандидатами для проведення трансплантації (терапія другої лінії).

Лікування множинної мієломи у складі комбінованої терапії з дексаметазоном або дексаметазоном та талідомі= дом у пацієнтів, які раніше не отримували лікування та які є кандидатами для проведення високодозової хіміотерапії з трансплантацією гемопоетичних стовбурових клітин (індукційна терапія).

Лікування мантійноклітинної лімфоми у складі комбінованої терапії з ритуксимабом, циклофосфамідом, доксорубіцином та преднізоном у пацієнтів, які раніше не отримували лікуван= ня та які не є кандидатами для проведення трансплантації гемопоетичних стовбур= ових клітин.

Протипоказання.

Підвищена чутливість до бортезомібу, бору або будь-якої з допоміжних речовин лікарського засобу.

Гострі дифузні інфільтративні легеневі та перикардіальні захворювання.

У разі застосування Бортезоміб-Віста в комбінації з іншими лікарськими засобами див. інструкції= для медичного застосування цих лікарських засобів щодо додаткових протипоказань= .

Особливі заходи безпеки.=

Загальні застереження. Бортезоміб-Віста - цитотокси= чний лікарський засіб. Тому слід дотримуватися обережності при його розчиненні та застосуванні. Рекомендується використовувати рукавички та захисний одяг для запобігання контактам зі шкірою. Слід суворо дотримуватися відповідних методів асептики при маніпуляціях з Бортезоміб-Віста, оскільки лікарський з= асіб не містить консервантів.

Повідомляли про летальні випа= дки через помилкове інтратекальне введення бортезомібу. Бортезоміб-Віста слід застосовувати тільки внутрішньовенно або підшкірно. НЕ ЗАСТОСОВУВАТИ Б= ОРТЕЗОМІБ-ВІСТА ІНТРАТЕКАЛЬНО.

Інструкція щодо приготування розчину. Приготуван= ня розчину має здійснювати лише кваліфікований медичний персонал.

Для внутрішньовенного введення перед застосуванням вміст флакона розчинити у 3,5 мл 0,9 % розчину натрію хлориду для ін’єкцій. Розчинення відбувається менш ніж за 2 хвилини. Після розчинення 1 мл розчину містить 1 мг бортезомібу. Отриманий розчин має бути прозорий та безбарвний, рН розчину 4‑7. Приготований розчин перевірити візуально = на відсутність часточок та безбарвність перед застосуванням. Якщо присутні часточки або змінився колір, розчин не застосовувати.

Для підшкір= ного введення перед застосуванням вміст кожного флакона розчинити у 1,4 мл 0,9 % розчину натрію хлориду для ін’єкцій. Розчинення відбувається менш ніж за 2 хвилини. Після розчинення 1 мл розчину містить 2,5 мг бортезомібу. Отриманий розчин має бути прозорий та безбарвний, рН розчину 4‑7. Приготований розчин перевірити візуально на відсутність часточок та безбарвність перед застосуванням. Якщо присутні часточки або змінився колір, розчин не застосовувати.

Процедура належної утилізації. Лише для одноразового застосування. Невикористаний лікарський засіб або його залишок утилізувати відповідно до місцевих вимог.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Дослідження in vitro продемонстрували, що бортезоміб є слабким інгібітором ізоферментів цитохрому Р₄₅₀ ‑ 1А2, 2С9, 2С19, 2D6 та 3А4. Оскільки CYP2D6 мало впливає на метаболізм бортезомібу, у повільних метаболізаторів цього ферменту не очікується зміни загального розподілу лікарського засобу.

Дослідження взаємодії лікарсь= ких засобів, що оцінювали вплив кетоконазолу, потужного інгібітору CYP3A4, на фармакокінетику бортезомібу (після внутрішньовенного застосування), продемонстрували збільшення AUC бортезомібу в середньому на 35 % (CI90 % [1,032 до 1,772]) на основі даних, отриманих від 12 пацієнтів. Тому рекомендується ретельний моніторинг пацієнтів, яким застосовують бортезоміб одночасно з потужними інгібіторами CYP3A4 (такими як кетоконазол, ритонавір).

Дослідження впливу омепразолу, потужного інгібітору CYP2C19, на фармакокінетику бортезомібу (після внутрішньовенного застосування) не продемонстрували значного впливу на фармакокінетику бортезомібу у 17 пацієнтів, які брали участь у дослідженні. У ході досліджень впливу рифампіцину, потужного індуктора CYP3А4, з уч= астю 6 пацієнтів було виявлено зменшення AUC бортезомібу (після внутрішньовенного застосування) у середньому на 45 %. Тому одночасне застосування бортезомібу з потужними індукторами CYP3А4 (такими як рифампіц= ин, карбамазепін, фенітоїн, фенобарбітал та екстракт звіробою) не рекомендуєтьс= я, оскільки ефективність бортезомібу може бути знижена.

У цьому ж дослідженні дексаметазон, слабший індуктор CYP3A4, суттєво не змінював фармакокінетики бортезомібу на основі даних, отриманих від 7 пацієнтів.
Дослідження взаємодії лікарсь= ких засобів та впливу мелфалану і преднізону на фармакокінетику бортезомібу (пі= сля внутрішньовенного застосування) з участю 21 пацієнта продемонстрували збільшення AUC бортезомібу у середньому на 17 %, що не є клінічно важливим.

Під час клінічних досліджень у хворих на цукровий діабет, які застосовували пероральні гіпоглікемічні засо= би, зареєстровані випадки гіпо- та гіперглікемії. Пацієнти, які застосовують пероральні антидіабетичні препарати, під час лікування Бортезомібом-Віста повинні контролювати рівень глюкози в крові та коригувати дозу антидіабетич= них засобів.

Особливості застосування.

Якщо Бортезоміб-Віста застосовувати у комбінації з іншими лікарськими засобами, перед початком лікування слід звернутися до інструкцій для медичного застосування цих лікарських засобів. Якщо застосовувати талідомід, особливу увагу слід зверн= ути на діагностику вагітності та засоби контрацепції.

Інтратекаль= не застосування. Повідомля= ли про летальні наслідки через помилкове інтратекальне введення бортезомібу. Лікарський засіб Бортезоміб-Віста слід застосовувати тільки внутрішньовенно= або підшкірно.

НЕ ЗАСТОСОВУВАТИ ЛІКАРСЬКИЙ ЗАСІБ Бортезоміб-Віста ІНТРАТЕКАЛЬНО. Шлунково-кишкові ускладнення. Лікування бортезомі= бом дуже часто може спричиняти шлунково-ки= шкову токсичність, включаючи нудоту, діарею, запор та блювання. Повідомляли про випадки непрохідності кишечнику (частота визначена як нечасто), тому пацієн= ти із запором мають перебувати під медичним наглядом.=

Гематологічні ускладнення. Дуже ч= асто при терапії бортезомібом спостерігається гематологічна токсичність (тромбоц= итопенія, нейтропенія та анемія). Під час досліджень застосування бортезомібу пацієнт= ам із рецидивуючою множинною мієломою та у складі комбінованої терапії з ритуксимабом, циклофосфамідом, доксорубіцином та преднізоном (схема лікуван= ня VcR-CAP) пацієнтам з раніше не лікованою мантійноклітинною лімфомою однією з найчастіших реакцій гематологічної токсичності була оборотна тромбоцитопені= я. Кількість тромбоцитів, як правило, була найменшою на 11-й день кожного циклу лікування бортезомібом та поверталася до початкового рівня до початку нового циклу. Кумулятивної тромбоцитопенії не спостерігалося. У середньому найнижча виміряна кількість тромбоцитів становила близько 40 % такої на початку лікування у дослідженнях застосування бортезомібу як монотерапії пацієнтам з множинною мієломою та 50 % - у дослідженнях застосування бортезомібу пацієнтам із мантійноклітинною лімфомою. У пацієнтів із прогресивною мієломою тяжкість тромбоцитопенії була пов’язана з кількістю тромбоцитів перед лікуванням: при початковому рівні т= ромбоцитів <75000/мкл у 90 % з 21 пацієнта кількість тромбоцитів була ≤25000/мкл протягом досліджень, у тому числі у 14 % <10000/мк= л, тоді як при початковому рівні тромбоцитів >75000/мкл лише у 14 % із= 309 пацієнтів кількість тромбоцитів становила ≤25000/мкл.

У пацієнтів із мантійноклітинною лімфомою тромбоцитопенія ≥ІІІ ступеня тяжкості спостерігалася частіше у групі пацієнтів, які отримували бортезоміб (VcR-CAP), ніж у пацієнтів, які отриму= вали лікування за схемою R-CHOP (ритуксимаб, циклофосфамід, доксорубіцин, вінкри= стин та преднізон). Загальна частота випадків кровотеч усіх ступенів тяжкості, а також кровотеч щонайменше ІІІ ступеня тяжкості була подібною в обох групах.= У групі лікування за схемою VcR-CAP 22,5 % пацієнтів потребували перелив= ання тромбоцитарної маси порівняно з 2,9 % пацієнтів у групі лікування за схемою R-CHOP. Повідомляли про випадки шлунково-кишкових та внутрішньочереп= них крововиливів, асоційованих із застосуванням бортезомібу. Тому кількість тромбоцитів слід контролювати перед введенням кожної дози. Слід призупинити терапію Бортезомібом-Віста, якщо кількість тромбоцитів знижується до <25000/мкл при монотерапії або до ≤30000/мкл під час застосування у комбінації з мелфаланом та преднізоном. Слід оцінити співвідношення користь/ризик від лікування, особливо у разі помірної або тяжкої тромбоцитопенії та факторів ризику кровотеч.

Протягом терапії лікарським засобом Бортезоміб-Віста необхідно часто проводити повний аналіз крові з підрахунком лейкоцитарної формули та вмісту тромбоцитів. Слід розглянути можливість переливання тромбоцитарної маси, якщо це клінічно виправдано.

У пацієнтів із мантійноклітинною лімфомою спостерігалися випадки оборотної нейтропенії між циклами лікування, кумулятивної нейтропенії не спостерігалося. Кількість лейкоцитів, як правил= о, була найменшою на 11-й день кожного циклу лікування бортезомібом та поверта= лася до початкового рівня до початку нового циклу. Під час дослідження застосува= ння бортезомібу пацієнтам із мантійноклітинною лімфомою колонієстимулюючий факт= ор отримували 78 % пацієнтів у групі лікування за схемою VcR-CAP та 61&nb= sp;% пацієнтів у групі лікування за схемою R-CHOP. Оскільки у пацієнтів з нейтропенією існує підвищений ризик розвитку інфекцій, слід контролювати їх щодо симптомів інфекції та вживати відповідних лікувальних заходів. Для лікування гематологічної токсичності слід розглянути можливість застосування колонієстимулюючого фактора гранулоцитів. Якщо початок нового циклу лікування був відкладений декілька разів, слід розглянути можливість профілактичного застосування колонієстимулюючого фактора гранулоцитів.

Реактивація Herpes zoster. Слід розглянути необхідність проведення противірусної профілактики пацієнтам, які лікуються Бортезомібом-Віста. У ході ІІІ фази досліджень з участю пацієнтів= із нелікованою множинною мієломою загальна частота реактивації вірусу Herpes zoster (оперізувального лишаю) була вищою у групі пацієнтів, які отриму= вали комбінацію Бортезоміб-Віста + мелфалан + преднізон (14 %), порівняно з групою пацієнтів, які отримували комбінацію мелфалан + преднізон (4 %)= .

Серед пацієнтів із мантійноклітинною лімфомою частота випадків оперізувального лишаю становила 6,7 = % у групі лікування за схемою VcR-CAP та 1,2 % у групі лікуван= ня за схемою R-CHOP.

Реактивація та інфікування вірусом гепатиту В (ВГВ). Перед початком лікування із застосуванням ритуксимабу в комбінаці= ї з Бортезоміб-Віста слід провести аналіз на ВГВ у пацієнтів з факторами ризику. Носіїв ВГВ та пацієнтів з гепатитом В в анамнезі слід ретельно обстежувати = щодо клінічних ознак та лабораторних показників протягом та після комбінованого лікування ритуксимабом та Бортезомібом-Віста. Слід розглянути можливість антивірусної профілактики.

Прогресивна мультифокальна лейкоенцефалопатія (ПМЛ). Дуже рідко повідомляли про випадки інфекції вірусу Джона Каннінге= ма, яка спричиняла ПМЛ із летальним наслідком у пацієнтів, які отримували бортезоміб. Пацієнти, у яких діагностували ПМЛ, отримували імуносупресивну терапію в анамнезі або одночасно з Бортезомібом-Віста. Більшість випад= ків ПМЛ діагностували протягом перших 12 місяців після початку лікування бортезомібом. Слід регулярно обстежувати пацієнтів щодо появи нових або погіршення вже існуючих неврологічних симптомів, що можуть бути ознаками ПМ= Л, що необхідно враховувати під час диференційної діагностики захворювань центральної нервової системи (ЦНС). Якщо виникає підозра на ПМЛ, слід напра= вити пацієнта до лікаря з досвідом лікування прогресивної мультифокальної лейкоенцефалопатії та вжити необхідних діагностичних заходів. При підтвердж= енні діагнозу ПМЛ застосування Бортезоміб-Віста слід припинити.

Периферична невропатія. Лікува= ння бортезомібом дуже часто асоціюється з периферичною невропатією, переважно сенсорною. Однак повідомляли про випадки тяжкої рухової невропатії з або без сенсорної периферичної невропатії. Як правило, частота розвитку периферичної невропатії досягає максимуму на 5-му циклі лікування бортезомібом.

Рекомендується ретельний моніторинг стану пацієнтів щодо симптомів невропатії, таких як відчуття печіння, гіперестезі= я, гіпестезія, парестезія, дискомфорт, невропатичний біль або слабкість.<= /o:p>

У ході ІІІ фази дослідження, у якому порівню= вали внутрішньовенне застосування бортезомібу з підшкірним, частота периферичної невропатії ІІ ступеня тяжкості становила 24 % у групі підшкірного застосування та 41 % у групі внутрішньовенного застосування. Периферич= на невропатія ІІІ ступеня тяжкості виникала у 6 % пацієнтів у групі підшкірного застосування та 16 % пацієнтів у групі внутрішньовенного застосування.

При появі або погіршенні перебігу периферичн= ої невропатії пацієнтам слід пройти неврологічний огляд; може бути необхідна корекція дози, режиму застосування або зміна шляху введення на підшкірний. Невропатію лікували підтримуючими заходами. Необхідний регулярний нагляд за симптомами невропатії, спричиненої лікуванням, а також неврологічний огляд пацієнтів, яким застосовують Бортезоміб-Віста у комбінації з лікарськими засобами, асоційованими з невропатією (такими як талідомід); слід розглянути необхідність зниження дози або припинення лікування. Крім периферичної невропатії, можливий вплив вегетативної невропатії на деякі побічні реакції, такі як постуральна гіпотензія та гострий запор із кишковою непрохідністю. Інформація щодо вегетативної невропатії та її впливу на ці побічні реакції обмежена.

Судоми. У пацієнтів із судомами = або у хворих на епілепсію в анамнезі відомі нечасті випадки розвитку судом. При лікуванні пацієнтів, які мають будь-які фактори розвитку судом, необхідна особлива обережність.

Гіпотензія. Терапія бортезомібом час= то супроводжується постуральною/ортостатичною гіпотензією. У більшості випадків вона буває слабкого або помірного ступеня тяжкості та спостерігається впрод= овж усього лікування. Пацієнти, у яких розвивалася ортостатична гіпотензія при застосуванні бортезомібу (внутрішньовенно), не мали симптомів ортостатичної гіпотензії перед лікуванням цим лікарським засобом. Більшість пацієнтів потребувала лікування ортостатичної гіпотензії, у меншої кількості пацієнтів спостерігалися випадки втрати свідомості. Ортостатична/постуральна гіпотенз= ія не була чітко пов’язана з болюсною інфузією бортезомібу, механізм її розвитку невідомий. Можливо, він пов’язаний з вегетативною невропатією. Вегетативна невропатія може бути пов’язана із застосуванням бортезомібу або бортезоміб = може погіршувати основний стан, у т.ч. діабетичну або амілоїдну невропатію. Слід дотримуватися обережності при лікуванні пацієнтів, які мають в анамнезі втр= ату свідомості та застосовують лікарські засоби з гіпотензивним ефектом, а також при зневодненні на тлі діареї або блювання. При розвитку ортостатичної гіпотензії рекомендується гідратація, введення глюкокортикоїдів та/або симпатоміметиків; при необхідності слід зменшити дозу гіпотензивних препара= тів. Пацієнтів слід проінструктувати про необхідність звернення до лікаря у разі появи запаморочення, переднепритомного стану або втрати свідомості.

Синдром оборотної задньої енцефалопатії (PRES)= . Повідомляли про випадки виникнення PRES у пацієнтів, які лікуються бортезомібом. PRES є рідкісним оборотним неврологічним порушенням, симптома= ми якого є судоми, артеріальна гіпертензія, головний біль, летаргія, сплутаніс= ть свідомості, сліпота та інші неврологічні порушення та порушення з боку орга= нів зору. Для підтвердження діагнозу слід проводити сканування мозку, бажано з використанням магнітно-резонансної томографії (МРТ). При появі PRES, лікува= ння Бортезомібом-Віста потрібно відмінити.

Серцева недостатність. При застосуванні бортезомібу повідомляли про випадки розвитку або погіршення перебігу існуючої застійної серцевої недостатності та/або зменшення об’єму викиду лівого шлуночка. Розвитку ознак та симптомів серцевої недостатності = може сприяти затримка рідини в організмі. Пацієнтам із факторами ризику або із захворюванням серця слід перебувати під наглядом.

Дослідження ЕКГ. Спостерігались окремі ви= падки подовження інтервалу QT у клінічних дослідженнях; причина не була встановле= на.

Порушення функції легень. У пацієнтів, які застосовували бортезоміб, рідко спостерігалися випадки гостр= их дифузних інфільтративних захворювань легень невідомої етіології, таких як пневмоніт, інтерстиціальна пневмонія, легенева інфільтрація та синдром гост= рої дихальної недостатності (СГДН). Деякі з цих випадків мали летальні наслідки. Перед початком лікування рекомендується проводити рентгенологічне обстеження з метою отримання інформації про початковий стан легень та порівняння у разі потенційного порушення функцій легень, спричиненого лікуванням.

У разі появи нових або погіршення існуючих легеневих симптомів (таких як кашель, диспное) слід швидко провести діагнос= тику та вжити відповідних лікувальних заходів. Необхідно зважити переваги/ризики подальшого лікування Бортезомібом-Віста. У клінічних дослідженнях два пацієнти з двох, яким застосовували високу дозу цитарабіну (2 г/м^=
2 на день) у вигляді безперервної 24-годинної інфузії з даунорубіцином та бортезомібом при рецидивній гострій мієломній лейкемії, померли від СГДН на початку курсу лікування. Тому цей специфічний режим одночасного застосуванн= я з високими дозами цитарабіну (2 г/м² на добу) у вигляді безперервн= ої 24-годинної інфузії не рекомендується.

Порушення функцій нирок. У пацієнтів із множинною мієломою часто спостерігаються порушення функцій нир= ок. Рекомендований ретельний моніторинг таких пацієнтів. Порушення функцій печінки. Бортезоміб метаболізується печінковими ферментами. У пацієнтів із середнім та тяжким ступенями порушення функцій печінки концентрація бортезомібу може збільшуватися; таким пацієнтам необхідно проводити лікування зменшеними дозами та слід ретельно спостерігати за їх станом щодо ознак токсичності. Реакції з боку печінки. Рідко повідом= ляли про випадки гострої печінкової недостатності у пацієнтів, які лікувалися бортезомібом одночасно з іншими лікарськими засобами, та у пацієнтів із серйозними супутніми медичними станами. Також повідомляли про випадки підви= щення рівня печінкових ферментів, гіпербілірубінемію та гепатит, що минали після відміни бортезомібу.

Синдром лізису пухлини. У зв’я= зку з тим, що бортезоміб є цитотоксичним агентом, що може швидко вбивати пухлин= ні плазматичні клітини, виникає можливість розвитку ускладнень, пов’язаних із синдромом лізису пухлини. До групи ризику у першу чергу входять пацієнти з високою пухлинною масою до початку лікування. Рекомендовано ретельний моніторинг таких пацієнтів та вжиття необхідних заходів.<= /p>
Застереження щодо одночасного застосування інших лікарських засобів. Пацієнти мають знаходитися під пильним наглядом лікаря при комбінації бортезомібу із потужними інгібіторами CYP3A4. Слід дотримуватись обережності при комбінації бортезомібу з субстратами CYP= 3A4 або CYP2С9.

Перед початком застосування лікарського засо= бу Бортезоміб-Віста слід відкоригувати функцію печінки у разі її порушення та дотримуватись обережності при застосуванні препаратів пацієнта= м, які приймають пероральні гіпоглікемічні засоби.

Потенційно імунокомплексно-опосередковані реакції. Імунокомплексно-опосередковані реакції, такі як сироваткова хворо= ба, поліартрит з висипанням та проліферативний гломерулонефрит, спостерігалися нечасто. Бортезоміб слід відмінити при розвитку серйозних реакцій.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Контрацепція у жінок та чоловіків.

Чоловіки та жінки репродуктивного віку повинні застосовувати ефективні засоби контрацепції протягом лікування та впродовж 3 місяців після закінчення лікування. Вагітність.

Клінічних даних щодо застосування бортезомібу вагітним немає. Тератогенні властивості бортезомібу повністю не досліджені.

У ході доклінічних дослідже= нь бортезоміб у максимальних переносимих дозах не впливав на ембріональний розвиток щурів та кролів протягом органогенезу. Дослідження пре- та постнатального розвитку у тварин не проводили. Бортезоміб-Віста не рекомендується застосовувати у період вагітності, окрім випадків, коли клінічний стан жінки потребує такого лікування. Якщо Бортезоміб-Віста застосовуати у період вагітності або якщо вагітність настає в ході лікування цим лікарським засобом, пацієнта слід проінформувати про потенційний шкідли= вий вплив на плід.

Талідомід – лікарський засі= б з відомим тератогенним впливом на людину, що спричиняє тяжкі вроджені вади, я= кі загрожують життю. Талідомід протипоказаний для застосування у період вагітн= ості та жінкам репродуктивного віку. Пацієнтам, які застосовують Бортезоміб-Віст= а у комбінації з талідомідом, слід дотримуватися вимог щодо запобігання вагітно= сті. Додаткову інформацію див. в інструкції для медичного застосування талідомід= у. Годування груддю.

Невідомо, чи проникає бортез= оміб у грудне молоко, але для запобігання розвитку тяжких небажаних ефектів у ди= тини жінкам не рекомендується годувати груддю під час лікування Бортезомібом-Віс= та.

Фертильність.

Досліджень щодо впливу бортезом= ібу на фертильність не проводили.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Бортезоміб має помірний вплив на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами. Застосування бортезомібу дуже часто може бути пов’язане із втомою, часто - запамороченням, ортостатичною/постуральною гіпотензією або порушенням зору, нечасто – непритомністю. Тому пацієнти мають бути уважні при керуванні = автотранспортом або роботі з іншими механізмами, а також уникати керування автотранспорту або роботи з іншими механізмами при виникненні цих симптомів= .=

Спосіб застосування та дози.<= o:p>

Лікування слід розпочинати під наглядом кваліфікованого лікаря з досвідом застосування протипухлинних засобів. Приготування розчину має здійснювати лише кваліфікований медичний персонал.

Прогресуюча множинна мієлома (пацієнти, які отримали щонайменше одну лі= нію терапії). Монотерапія.

Рекомендована доза бортезомібу для дорослих становить 1,3 мг/м² площі поверхні тіла внутрішньовенно або підшкірно 2 рази на тиждень впродовж 2 тижнів (1-й, 4-й, 8-й та 11-й дні) з подальшою 10-денною перервою (12–21-й дні). Цей 3-тижневий період вважається циклом лікування. У разі досягнення повної клінічної відповіді рекомендуєть= ся проведення двох додаткових циклів лікування. Пацієнтам із частковою відпові= ддю на лікування, але неповною ремісією, рекомендується продовження терапії Бортезомібом-Віста, але не більше 8 циклів. Між введеннями послідовних доз Бортезомібу-Віста має проходити не менше 72 годин.

Рекомендації щодо корекції дози та відновлення застосування лікарського засобу Бортезоміб-Віста як монотерапії.

У разі розвитку будь-якого негематологічного токсичного ефекту III ступеня або гематологічної токсичності ІV ступеня, за винятком невропатій, лікування Бортезомібом-Віста необхідно призупинити.

Після зникнення симптомів токсичності застосува= ння лікарського засобу можна відновити в дозі, зменшеній на 25 % (дозу 1,3 мг/м²зменшити до 1 мг/м²; дозу 1 мг/м²⁼ зменшити до 0,7 мг/м²). Якщо симптоми токсичності не зникаю= ть або проявляються знову при застосуванні зменшеної дози, варто розглянути можливість відміни Бортезомібу-Віста, якщо тільки переваги від його застосування не перевищують ризик.

Невропатичний біль та/або периферична невропатія.=

При появі невропатичного болю та/або периферичн= ої невропатії дозу лікарського засобу слід змінити (див. таблицю 1). Хворим із тяжкою невропатією в анамнезі Бортезоміб-Віста варто застосовувати лише піс= ля ретельної оцінки співвідношення користь/ризик.

Рекомендована* зміна дози при розвитку спричиненої Бортезомібом-Вістаневропатії

Таблиця 1

Тяжкість невропатії

Зміна дози та частоти введення

І ступінь (асимптоматична; згасання глибоких сухожильних рефлексів або парестезія) без болю або втра= ти функцій

Доза та режим введення не потребують корекції

І ступінь з болем або ІІ ступінь (симптоми помірної тяжкості; обмеження інструментальної повсякден= ної активності)**

Зменшити дозу до 1 мг/м2 або змінити режим лікування Бортезомібом-Віста до 1,3 мг/м^{2
1 раз на тиждень}

ІІ ступінь з болем або ІІІ ступінь (тяжкі симптоми; обмеження повсякденного догляду за собою)***

Призупинити застосування Бортезомібу-Віста до зникнення симптомів токсичності. Після цього віднови= ти лікування, зменшивши дозу до 0,7 мг/м² 1 раз на тиждень

ІV ступінь (наслідки, що загрожують життю; необхідне негайне втручання) та/або тяжка вегетативна невропатія

Відмінити застосування лікарського засобу Бортезоміб-Віста

* На основі змін дозувань у ІІ та ІІІ фазах досліджень множинної мієломи та у постмаркетинговому періоді.

** Інструментальна повсякденна активність включає приготування їжі, покупки, користування телефоном тощо.<= o:p>

*** Повсякденний догляд за со= бою включає купання, одягання/роздягання, прийом їжі, користування туалетом, пр= ийом лікарських засобів, непостільний режим тощо.

Комбінована терапія з пегільованим ліпосомальним доксорубіцином.

Рекомендована доза бортезомібу для дорослих становить 1,3 мг/м² площі поверхні тіла внутрішньовенно або підшкірно 2 рази на тиждень упродовж 2 тижнів (1-й, 4-й, 8-й та 11-й дні) з подальшою 10-денною перервою (12–21-й дні). Цей тритижне= вий період вважається циклом лікування. Між введеннями послідовних доз Бортезомібу-Віста має проходити не менше 72 годин.

Пегільований ліпосомальний доксорубіцин застосовувати у дозі 30 мг/м² на 4-й = день циклу лікування Бортезомібом-Віста шляхом одногодинної внутрішньовенної інф= узії після ін’єкції лікарського засобу Бортезоміб-Віста.

Слід застосовувати д= о 8 циклів такої комбінованої терапії у разі, якщо захворювання не прогресує та пацієнти добре переносять лікування. Пацієнти, які досягли повної ремісії, можуть продовжувати лікування впродовж щонайменше 2 циклів після досягнення повної відповіді, навіть якщо це вимагає проведення більше 8 циклів лікуван= ня. Пацієнти, у яких рівні парапротеїну продовжують знижуватися після 8 циклів, також можуть продовжувати лікування, поки лікування переноситься і спостерігається відповідь на лікування.

Комбінована терапія з дексаметазоном.
Рекомендована доза бортезомібу становить 1,3 мг= /м² площі поверхні тіла внутрішньовенно або підшкірно 2 рази на тиждень впродов= ж 2 тижнів (1-й, 4-й, 8-й та 11-й дні) з подальшою 10-денною перервою (12–21-й дні). Цей тритижневий період вважається циклом лікування. Між введеннями послідовних доз Бортезомібу-Віста має проходити не менше 72 годин. Дексамет= азон застосовувати перорально у дозі 20 мг у 1-й, 2-й, 4-й, 5-й, 8-й, 9-й, 11-й = та 12‑й дні циклу лікування Бортезомібом-Віста.

Пацієнти, у яких спостерігається відповідь на лікування або стабілізація захворювання після чотирьох циклів, можуть продовжувати лікування даною комбінацією впродовж максимум чотирьох додаткових циклів.

Для отримання додатк= ової інформації щодо дексаметазону див. інструкцію для медичного застосування да= ного лікарського засобу.

Рекомендації щодо корекції доз комбінованої терапії пацієнтам з прогресуючою множинною мієломою.

Див. рекомендації що= до корекції дози лікарського засобу Бортезоміб-Віста при монотерапії, наведені вище.

Нелікована множинна мієлома у пацієнтів, які не є кандидатами для проведення трансплантації гемопоетичних стовбурових клітин.

Комбінована терапія з мелфала= ном та преднізоном.

Бортезоміб-Віста необхідно вводити внутрішньове= нно або підшкірно у комбінації з пероральним мелфаланом та пероральним преднізо= ном впродовж дев’яти 6-тижневих циклів лікування (див. таблицю 2).

У циклах 1‑4 Бортезоміб-Віста вводити дві= чі на тиждень (1-й, 4-й, 8-й, 11-й, 22-й, 25-й, 29-й та 32-й дні).<= /span>

У циклах 5‑9 Бортезоміб-Віста вводити 1 р= аз на тиждень (1-й, 8-й, 22-й та 29-й дні). Між введеннями послідовних доз Бортезомібу-Віста має проходити не менше 72 годин. Мелфалан та преднізон застосовувати перорально у 1-й, на 2-й, 3-й та 4-й день першого тижня кожно= го циклу.

Рекомендований режим дозування Бортезоміб-Віста при комбінованому застосуванні з мелфаланом та преднізоном=

Таблиця 2

Бортезоміб-Віста 2 рази на тиждень (1-4 цикли)

Тиждень

1

2

3

4

5

6

Б= ортезоміб-Віста

(1,3 мг/м²)

1 день

--

--

4 день

8 день

11 день

Перерва

22 день

25 день

29 день

32 день

Перерва

M= (9 мг/м²)

P (60 мг/м²)

1 день

2 день

3 день

4 день

--

--

Перерва

--

--

--

--

Перерва

Бортезоміб-Віста 1 раз на т= иждень (5-9 цикли)

Тиждень

1

2

3

4

5

6

Бортезоміб-Віста

(1,3 мг/м²)

1 день

8 день

Перерва

22 день

29 день

Перерва

M= (9 мг/м²)

P (60 мг/м²)

1 день

2 день

3 день

4 день

--

Перерва

--

--

Перерва

M <= /span>- мелфалан, P - преднізон.

Рек= омендації щодо корекції дозування та відновлення комбінованої терапії з мелфаланом та преднізоном.

Перед початком нового циклу лікування:

кількість тромбоцитів має бути ≥70×10⁹/л та абсолютна кількість нейтрофілів має бути ≥ 1,0×10⁹/л.

негематологічна токсичність повертається= до І ступеня або до початкового рівня.

Кор= екція дози під час наступних циклів терапії Бортезомібом-Віста у комбінації<= /o:p>

з мелфаланом та преднізоном

Таб= лиця 3

Т= оксичність

З= міна дози або припинення лікування

Гематологічна токсичність п= ід час циклу:

·      якщо пролонгована нейтропенія або тромбоцитопенія IV ступеня, або тромбоцитопенія з кровотечею розвинулася у попередньому циклі

Р= озглянути зменшення дози мелфалану на 25 % у наступному циклі

·      якщо кількість тромбоцитів ≤30×= 10⁹/л або абсолютна кількість нейтрофілів ≤0,75×10⁹/л у = день введення Бортезоміб-Віста (крім 1-го дня)

В= ідкласти введення дози лікарського засобу Бортезоміб-Віста

·      якщо кілька доз Бортезомі= бу-Віста у циклі пропущені (≥3 доз під час введення два рази на тиждень або ≥2 доз під час введення 1 раз на тиждень)

Д= озу лікарського засобу Бортезоміб-Віста слід зменш= ити на 1 рівень (з 1,3 мг/м² до 1 мг/м² або з 1 мг/м2 до 0,7 мг/м²)

Негематологічні токсичності ≥ІІІ ступеня

Л= ікування Бортезомібом-Віста слід відкласти до полегшення симптомів до початков= ного рівня або до І ступеня тяжкості. Потім Бортезоміб-Віста можна знову вводи= ти зі зменшенням дози на 1 рівень (з 1,3 мг/м² до 1 мг/м2 або з 1 мг/м² до 0,7 мг/м²). У разі пов’язаних= із застосуванням Бортезомібу-Віста невропатичного болю та/або периферичної невропатії слід утримувати та/або змінювати дозу лікарського засобу Бортезоміб-Віста, як зазначено у таблиці 1.

Для додаткової інформації стосовно мелфалану та преднізону див. інструкцію для медичного застосування= цих лікарських засобів.

Нелікована множинна мієлома у пацієнтів, які є кандидатами для проведен= ня трансплантації гемопоетичних стовбурових клітин (індукційна терапія).
Комбінована терапія з дексаметазоном.

Рекомендована доза бортезомібу становить 1,3 мг= /м² площі поверхні тіла внутрішньовенно або підшкірно 2 рази на тиждень впродов= ж 2 тижнів (1-й, 4-й, 8-й та 11-й дні) з подальшою 10-денною перервою (12–21-й дні). Цей 3-тижневий період вважається циклом лікування. Між введеннями послідовних доз лікарського засоб= у Бортезоміб-Віста має проходити не менше 72 годин.

Дексаметазон застосовувати перорально у дозі 40= мг у 1-й, на 2-й, 3-й, 4-й, 8-й, 9-й, 10-й та 11-й дні циклу лікування Бортезомібом-Віста.

Застосовувати 4 цикли лікування даною комбінаці= єю.

Комбінована терапія з дексаметазоном та талідомідом.<= /i>

Рекомендована доза бортезомібу становить 1,3 мг= /м² площі поверхні тіла внутрішньовенно або підшкірно 2 рази на тиждень впродов= ж 2 тижнів (1-й, 4-й, 8-й та 11-й дні) з подальшою 17-денною перервою (12-28-й дні). Цей 4-тижневий період вважається циклом лікування. Між введеннями послідовних доз лікарського засоб= у Бортезоміб-Віста має проходити не менше 72 годин.

Дексаметазон застосовувати перорально у дозі 40= мг у 1-й, на 2-й, 3-й, 4-й, 8-й, 9-й, 10-й та 11-й дні циклу лікування Бортезомібу-Віста.

Талідомід застосовувати перорально у дозі 50 мг= на добу у 1-14-й дні циклу, при переносимості лікарського засобу дозу слід збільшити до 100 мг на добу на 15-28-й дні циклу, у подальшому дозу можна збільшити до 200 мг на добу, починаючи з другого циклу (див. таблицю 4).

Застосовувати 4 цикли лікування. Пацієнтам зі щонайменше частковою відповіддю на лікування рекомендовано отримати 2 додат= кових цикли терапії.

Рекомендований режим дозуванн= я лікарського засобу Бортезоміб-Ві= ста

при комбінованому застосуванн= і з дексаметазоном та талідомідом пацієнтам

з нелікованою множинною мієло= мою, які є кандидатами для проведення

трансплантації гемопоетичних стовбурових клітин.=

Та= блиця 4

Бортезоміб-Віста+Dx

Цикли 1-4=

Тиждень

1

2

3

Бортезоміб-Віста (1,3 мг/м²)

День 1, 4=

День 8, 11

Перерва <= /p>

Dx (40 мг)

День 1, 2, 3, 4<= /span>

День 8, 9, 10, 11

-

=

Бортезоміб-Віста + Dx+Т

Цикл 1

Тиждень

1

2

3

4

Бортезоміб-Віста (1,3 = мг/м²)

День 1, 4=

День 8, 11

Перерва

Перерва

Т (50 мг)=

Щоденно

Щоденно

-

-

Т (100 мг)^а=

-

-

Щоденно

Щоденно

Dx (40 мг)

День 1, 2, 3, 4<= /span>

День 8, 9, 10, 11

-

-

Цикли 2-4^b<= /o:p>

Бортезоміб-Віста (1,3 = мг/м²)

День 1,4<= /p>

День 8, 11

Перерва

Перерва

Т (200 мг)^а=

Щоденно

Щоденно

Щоденно

Щоденно

Dx (40 мг)

День 1, 2, 3, 4<= /span>

День 8, 9, 10, 11

-

-

Dx - дексаметазон; Т - талідомід<= o:p>

^а Дозу талідоміду підвищувати до 100 мг з 3-го тижня 1-го циклу, якщо переноситься доза 50 мг, та до 200 мг, якщо переноситься доза 100 мг.<= /o:p>

^b Пацієнтам, у яких спостерігається часткова відповідь після 4 циклів лікування, можна провести щонайбільше 6 циклів лікування.=

Рекомендації щодо корекції дози пацієнтам, які є кандидатами для провед= ення трансплантації.

Для корекції дози при виникненні невропатій див. таблицю 1.

За необхідності застосування лікарського засобу Бортезоміб-Ві= ста з іншими хіміотерапевтичними засобами інформацію щодо корекції дози цих лікарських засобів при виникненні токсичності див. в інструкціях для застос= ування цих лікарських засобів.

Нелікована мантійноклітинна лімфома.

Комбінована терапія з ритуксимабом, циклофосфамідом, доксорубіцином т преднізоном (схема лікування VcR-CAP).

Рекомендована доза бортезомібу становить 1,3 мг= /м² площі поверхні тіла внутрішньовенно або підшкірно 2 рази на тиждень впродов= ж 2 тижнів (1-й, 4-й, 8-й та 11-й дні) з подальшою 10-денною перервою (12‑= ;21-й дні). Цей тритижневий період вважається циклом лікування. Між введеннями послідовних доз лікарського засоб= у Бортезоміб-Віста має проходити не менше 72 годин. Застосовувати 6 циклів лікування. Пацієнтам, у яких відповідь на лікування була вперше продемонстрована протя= гом 6-го циклу лікування, рекомендовано отримати 2 додаткових цикли терапі= ї.

Лікарські засоби, які застосовують шляхом внутрішньовенних інфузій у 1-ий день кожного 3-тижневого циклу лікування Бортезомібом-Віста: ритуксимаб у дозі 375 мг/м², циклофосфамід -= 750 мг/м², доксорубіцин - 50 мг/м².

Преднізон застосовувати перорально у дозі 100 м= г/м² у перший, на другий, третій, четвертий та п’ятий дні кожного циклу лікування Бортезомібом-Віста.

Рекомендації щодо корекції дозування для пацієнтів з нелікованою мантійноклітинною лімфомою.

Перед початком нового циклу лікування:

§&nb= sp; кількість тромбоцитів має бути ≥100000 кл/мкл та абсолютна кількі= сть нейтрофілів має бути ≥1500 кл/мкл,

§&nb= sp; кількість тромбоцитів має бути ≥75000 кл/мкл у пацієнтів з інфільтрацією кісткового мозку або секвестрацією селезінки,

§&nb= sp; рівень гемоглобіну ≥8 г/дл,

§&nb= sp; негематологічна токсичність повернулася до І ступеня або до початкового рівня.

Слід призупинити застосування лікарського засобу Бортезоміб-Ві= ста при появі будь-якої не гематологічної токсичності ≥ІІІ ступеня тяжкос= ті (за винятком невропатії), пов’язаної із застосуванням Бортезоміб-Віста, або гематологічної токсичності ≥ІІІ ступеня тяжкості. Рекомендації щодо корекції доз див. у таблиці 5.

Для лікування гематологічної токсичності можна застосовувати колонієстимулюючі фактори гранулоцитів. Якщо початок нового ц= иклу лікування був відкладений декілька разів, слід розглянути можливість профілактичного застосування колонієстимулюючого фактора гранулоцитів. Слід оцінити необхідність переливання тромбоцитарної маси для лікування тромбоцитопенії.

Кор= екція дози під час терапії для пацієнтів з нелікованою мантійноклітинною лімфомою=

Таб= лиця 5

Т= оксичність

З= міна дози або припинення лікування

Гематологічна токсичність

·      Нейтропенія ≥IІІ ступеня, що супроводжується гарячкою, нейтропенія IV ступеня, що триває більше 7 днів, кількість тромбоцитів <10000 кл/мкл.

С= лід призупинити застосування лікарського засобу Бортезоміб-Віста на термін до= 2 тижнів, поки абсолютна кількість нейтрофілів не відновиться до ≥750 кл/мкл, а кількість тромбоцитів - до ≥ 25000 кл/мкл.

Якщо після цього токсичність не зменшується (показники крові не відновлюються до вказ= аних вище значень), слід відмінити застосування лікарського засобу Бортезоміб-Віста.

Якщо токсичність зменшується (абсолютна кількість нейтрофілів відновлюється до ≥= ;750 кл/мкл, а кількість тромбоцитів - до ≥25000 кл/мкл), застосування лікарського засобу Бортезоміб-Віста можна відновити зі зменшенням дози на 1 рівень (з 1,3 мг/м² до 1 мг/м^{2<=
/sup>
або з 1 мг/м² до 0,7 мг/м²).} =

·      Якщо кількість тромбоцитів становить < 25000 кл/мкл або абсолютна кількість нейтрофілів становить < 750 кл/мкл у день застосування Бортезомі= б-Віста (за винятком 1-го дня кожного циклу лікування)

В= ідкласти введення дози лікарського засобу Бортезоміб-Віста.

Негематологічна токсичність ≥ ІІІ ступеня, пов’язана = із застосуванням Бортезомібу-Віста.

Л= ікування Бортезомібом-Віста слід призупинити до полегшення симптомів як мініму= м до ІІ ступеня тяжкості. Потім Бортезоміб-Віста можна знову вводити зі зменшенням дози на 1 рівень (з 1,3 мг/м² до 1 мг/м^{2<=
/sup>
або з 1 мг/м² до 0,7 мг/м²). У разі пов’язаних із
застосуванням лікарського засоб=
у Бортезоміб-Віста
невропатичного болю та/або периферичної невропатії слід утримувати та/або
змінювати дозу Бортезомібу-Віста, як зазначено у таблиці 1.}

Якщо Бортезоміб-Віста застосовувати з іншими хіміотерапевтичними засобами, див. інструкції для застосування цих лікарських засобів щодо інформації про корекцію їх дози при виникненні токсичності.

Особливі гр= упи пацієнтів.

Пацієнти літнього віку. На даний час немає даних, що вказують на необхідність корекції дози для пацієнтів віком від 65 років. Досліджень застосування лікарсько= го засобу Бортезоміб-Віста пацієнтам літнього віку з нелікованою множин= ною мієломою, які є кандидатами для проведення лікування високодозовою хіміотерапією з трансплантацією гемопоетичних стовбурових клітин, немає. То= му не можна надати рекомендацій стосовно корекції дози цій групі пацієнтів. У дослідженні застосування лікарськ= ого засобу Бортезоміб-Віста пацієнтам з нелікованою мантійноклітинною лімфомою діапазон віку 42,9 % пацієнтів становив 65‑74 роки та 10,4 % ‑ ≥75 років. Пацієнти віком від 75 років гірше переносили лікування в обох групах (схеми VcR-CAP та R-CHOP).<= s>

Пацієнти з порушеннями функцій печінки. Пацієнтам з легкими порушеннями функцій печінки корекція дози не потрібна. Пацієнтам із помірними та тяжкими порушеннями функцій печінки слід розпочинати лікування Бортезомібом-Віста з дози 0,7 мг/м² впродовж першого циклу лікув= ання з подальшим поступовим збільшенням дози до 1,0 мг/м² або зменшен= ням дози до 0,5 мг/м² залежно від переносимості лікарського засобу пацієнтом.

Рекомендації щодо зміни початкових доз лікарського засобу= Бортезоміб-Віста пацієнтам з порушеннями функції печінки.

Таблиця 6

Ступінь порушення функцій печінки*

Рівень білірубіну

Рівні АСТ=

Корекція початкової дози

Легкий

≤ 1,0 х ВМН

> ВМН<= /p>

Не потрібна

> 1,0х -1,5х ВМН

Будь-які<= /p>

Не потрібна

Помірний

> 1,5х-3х ВМН

Будь-які<= /p>

Зменшення дози лікарського засобу Бортезоміб-= Віста до 0,7 мг/м² у першому циклі лікування. Подальше збільшення до= зи до 1,0 мг/м²або зменшення дози до 0,5 мг/м² залежно від переносимості лікарського з= асобу.

Тяжкий

> 3х ВМН

Будь-які<= /p>

АСТ – аспартатамінотрансфераз= а; ВМН – верхня межа норми.

* На основі класифікації Робочої групи дисфунк= ції органів Національного інституту раку ступенів тяжкості порушення функції печінки (легкий, помірний та тяжкий).

Пацієнти з порушеннями функцій нирок.

На фармакокінетику бортезомібу не впливає ниркова недостатність від легкого до середнього ступеня тяжкості (кліренс креатиніну >20 мл/хв/1,73 м^{2),
тому корекції доз не потрібні для цієї групи пацієнтів. Невідомо, чи вплива=
є тяжкий
ступінь ниркової недостатності на фармакокінетику бортезомібу (кліренс
креатиніну <20 мл/хв/1,73 м²). Оскільки діаліз може зменшити
концентрацію бортезомібу, лікарський засіб слід вводити після процедури
діалізу.}=

Спосіб застосування.

Бортезоміб-Віста застосовувати шляхом внутрішньовенного або підшкірного введення. Випадкові інтратекальні введення лікарського засобу призводили до летального наслідку. Внутрішньовенно.=

Розчин безпосередньо після приготування вводити шляхом 3‑5-секундної внутрішньовенної болюсної ін’єкції через периферичний або центральний венозний катетер, який після ін’єкції слід про= мити 0,9 % розчином натрію хлориду для ін’єкцій. Між введеннями послідовних= доз лікарського засобу Бортезо= міб-Віста має проходити не менше 72 годин.

Підшкірно. Розчин безпосередньо після приготування = вводити шляхом підшкірної ін’єкції під кутом 45‑90, вибираючи ділянки на стег= нах (лівого або правого) або животі (зліва або справа). Слід чергувати місця введення лікарського засобу.

Якщо при підшкірних ін’єкціях виникають небажані реакції у місці введення, можна вводити розчин лікарського засобу Бортезоміб-Віста з меншою концентрацією підшкірно (1 мг/мл замість 2,5 мг/мл) або вводити Бортезоміб-Віста внутрішньовенно.

Діти.
Безпека та ефективні= сть застосування бортезомібу дітям (віком до 18 років) не встановлені. Даних, доступних на даний час, недостатньо, щоб встановити рекомендації з дозування дітям.

Передозування.

Симптоми. У пацієнтів перевищення рекомендованої дози більш ніж удвічі супроводжувалося гострим зниженням артеріального тиску та тромбоцитопенією з летальним наслідком.

Лікування. Специфічний антидот до бортезомібу невідомий. У разі передозування рекомендується ретельно контролювати показники гемодинам= іки (інфузійна терапія, вазопресорні та/або ізотропні лікарські засоби) і температуру тіла.

Побічні реакції.

Серед тяжких побічних реакцій впродовж лікування бортезомібом нечасто повідомляли про зупинку сер= ця, синдром лізису пухлини, легеневу гіпертензію, синдром оборотної задньої енцефалопатії (PRES), гострі дифузні інфільтративні легеневі розлади та рід= ко – про вегетативну невропатію. Найчастішими побічними реакціями в ході лікуван= ня бортезомібом є нудота, діарея, запор, блювання, слабкість, пірексія, тромбоцитопенія, анемія, нейтропенія, периферична невропатія (включаючи сенсорну), головний біль, парестезія, зниження апетиту, диспное, висипання, оперізувальний лишай та міалгія.

Множинна мієлома.

Побічні реакції, наведені у таблиці 7, вважають= ся можливо пов’язаними із застосуванням бортезомібу. Ці побічні реакції базуют= ься на згрупованих даних, отриманих від 5476 пацієнтів, з яких 3996 пацієн= там застосовували бортезоміб = у дозі 1,3 мг/м². Загалом бортезоміб застосовували для лікування множинної мієломи 3974 пацієнтам. Побічні реакції згруповані за системами органів та частотою виникнення. Частоту визначали як: дуже часто (>1/10), часто (≥1/100 до <1/10), нечасто (≥1/1000 до <1/100), рідко (≥1/10000 до <1/1000), дуже рідко (<1/10000), невідомо (не можна визначити з наявн= их даних). У кожній групі побічні реакції наведені у порядку зменшення провів. Також включені побічні реакції, які не спостерігалися в ході клінічних досліджень, але про які повідомляли у постмаркетинговому періоді.

Таблиця 7

Системи органів

Частота

Побічні реакції

Інфекції та інвазії

Часто

Оперізувальний лишай (включ= аючи дисемінований та з очними ускладненнями), пневмонія*, простий герпес*, грибкова інфекція*.<= /span>

Нечасто

І= нфекції*, бактеріальні інфекції*, вірусні інфекції*, сепсис (включаючи септичний шо= к)*, бронхопневмонія, герпесвірусна інфекція*, герпетичний менінгоенцефалі= т^#, бактеріємія (включаючи стафілококову), ячмінь, грип, запалення підшкірної клітковини; інфекції, пов’язані з пристроєм введення; інфекції шкіри*, ву= шні інфекції*, стафілококова інфекція, зубна інфекція*.

Рідко

М= енінгіт (включаючи бактеріальний), вірусна інфекція Епштейна-Барра, генітальний герпес, тонзиліт, мастоїдит, поствірусний синдром втоми.

Доброякіс= ні новоутворення, злоякісні та невстановлені (включаючи кісти та поліпи)

Рідко

З= лоякісна пухлина, плазмоцитарна лейкемія, нирково-клітинна карцинома, пухлинне розростання, грибоподібний мікоз, доброякісне новоутворення*.<= /span>

З боку системи крові та лімфатичної системи=

Дуже часто

Тромбоцитопенія*, нейтропен= ія*, анемія*.

Часто

Лейкопенія*, лімфопенія*.

Нечасто

Панцитопенія*, фебрильна нейтропенія, коагулопатія*, лейкоцитоз*, лімфаденопатія, гемолітична анем= ія^#.

Рідко

Синдром дисемінованого внутрішньосудинного згортання крові, тромбоцитоз*, синдром підвищеної в’язкості крові, тромбоцитопатія, тромбот= ична мікроангіопатія, тромбоцитопенічна пурпура, інші хвороби крові та кровотворних органів, геморагічний діатез, лімфоцитарна інфільтрація.

З боку імунної системи

Нечасто

Ангіоневротичний набряк#, гіпе= рчутливість*.

Рідко

А= нафілактичний шок, амілоїдоз, імунокомплексно-опосередковані реакції ІІІ типу.

З боку ендокринної системи

Н= ечасто<= o:p>

С= индром Кушинга*, гіпертиреоз*, поруше= ння секреції антидіуретичного гормону.

Рідко

Г= іпотиреоз.

Метаболічні порушення=

Дуже часто

З= ниження апетиту.

Часто

Зневоднення, гіпокаліємія*, гіпонатріємія*, порушення рівня глюкози у крові*, гіпокальціємія*, поруше= ння рівня ферментів*.

Нечасто

Синдром лізису пухлини, погіршення стану пацієнтаª*, гіпомагніємія*, гіпофосфатемія*, гіперкаліємія*, гіперкальціємія*, гіпернатріємія*, порушення рівня сечової кислоти*, цукровий діабет*, затримка рідини.

Рідко

Гіпермагніємія*, ацидоз, порушення електролітного балансу*, гіперволемія, гіпохлоремія*, гіповолем= ія, гіперхлоремія*, гіперфосфатемія*, метаболічні розлади, недостатність вітамінів групи В, недостатність вітаміну В₁₂, подагра, збільш= ення апетиту, непереносимість алкоголю.

З боку психіки

Часто

Розлади настрою*, тривожний розлад*, розлади сну*.

Нечасто

Психічний розлад*, галюцинації*, психотичний розлад*, сплутаність свідомості*, збудження.

Рідко

Суїцидальні думки*, розлад адаптації, делірій, зниження лібідо.

З боку нервової системи

Дуже часто

Невропатії*, периферична сенсорна невропатія, дизестезія*, невралгія*.

Часто

Рухова невропатія*, втрата свідомості (в т.ч. синкопе), запаморочення*, дисгевзія*, летаргія, головн= ий біль*.

Нечасто

Тремор, сенсорно-рухова периферична невропатія, дискінезія*, порушення координації та рівноваги*, втрата пам’яті (без деменції)*, енцефалопатія*, синдром оборотної задньої енцефалопатії^#, нейротоксичність, судомні розлади*, постгерпесна невралгія, розлади мовлення*, синдром «неспокійних ніг», мігрень, ішіас, розлади уваги, порушення рефлексів*, паросмія.

Рідко

Крововилив у мозок*, внутрішньочерепний крововилив (у т.ч. субарахноїдальний)*, набряк мозку, транзиторна ішемічна атака, кома, порушення вегетативної нервової системи, вегетативна невропатія, параліч черепно-мозкового нерва*, параліч*, парез= *, пресинкопе, синдром ураження мозкового стовбура, цереброваскулярний розлад, ураження нервових корінців, психомоторна гіперактивність, стиснення спинного мозку, інші когнітивні розлади, моторні дисфункції, інші розлади нервової системи, радикуліт, слинотеча, гіпотонія, синдром Гієна-Барре^#, демієлінізувальна полінейропатія^#.

З боку органів зору

Часто

Набряк очей*, порушення зор= у*, кон’юнктивіт*.

Нечасто

Очні кровотечі*, інфекції повік*, запалення очей*, диплопія, сухість очей*, подразнення очей*, очний біль, збільшення сльозовиділення, виділення з очей,<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'> халязіон^#, блефарит^#.

Рідко

Ураження рогівки*, екзофтал= ьм, ретиніт, скотома, інші хвороби очей (та повік), набутий дакріоденіт, фотофобія, фотопсія, невропатія зорового нерва^#, різні ступені погіршення зору (до сліпоти)*.

З боку органів слуху та вестибулярного апар= ату

Часто

Вертиго*.=

Нечасто

Дизакузія (в т.ч. тиніт)*, послаблення слуху (до глухоти), дискомфорт у вухах*.

Рідко

Вушна кровотеча, вестибуляр= ний нейроніт, інші захворювання вуха.

З боку серця

Нечасто

Тампонада серця^#, кардіопульмональний шок*, фібриляція серця (в т.ч. передсердь), серцева недостатність (у т. ч. лівого та правого шлуночків)*, аритмія*, тахікарді= я*, відчуття серцебиття, стенокардія, перикардит (у т. ч. перикардіальний ексудат), кардіоміопатія*, дисфункція шлуночків*, брадикардія.=

Рідко

Тріпотіння передсердь, інфа= ркт міокарда*, атріовентрикулярна блокада*, серцево-судинні розлади (в т. ч. кардіогенний шок), тріпотіння-мерехтіння, нестабільна стенокардія, поруше= ння клапанів серця*, недостатність коронарної артерії, зупинка синусового вуз= ла.

З боку судинної системи

Часто

Гіпотензія*, ортостатична гіпотензія, гіпертензія*.

Нечасто

Порушення мозкового кровооб= ігу^#, тромбоз глибоких вен*, кровотеча*, тромбофлебіт (у т. ч. поверхневий), судинний колапс (у т. ч. гіповолемічний шок), флебіт, припливи*, гематома= (у т. ч. паранефральна)*, порушення периферичного кровообігу*, васкуліт, гіперемія (включаючи очну)*.

Рідко

Емболія периферичних судин, лімфатичний набряк, блідість, еритромелалгія, розширення судин, знебарвле= ння судин, венозна недостатність.

З боку дихальної системи<= /i>

Часто

Диспное*, носова кровотеча, інфекції нижніх/верхніх дихальних шляхів*, кашель*.

Нечасто

Легенева емболія, плевральн= ий випіт, набряк легенів (включаючи гострий), легеневий внутрішньоальвеолярн= ий крововилив^#, бронхоспазм, хронічне обструктивне захворювання легенів*, гіпоксемія*, погіршення прохідності дихальних шляхів*, гіпоксія, плеврит*, гикавка, ринорея, дисфонія, свистяче дихання.=

Рідко

Легенева недостатність, гос= трий респіраторний дистрес-синдром, апное, пневмоторакс, колапс легені, легене= ва гіпертензія, кровохаркання, гіпервентиляція легенів, ортопное, пневмоніт, респіраторний алкалоз, тахіпное, фіброз легенів, бронхіальні розлади*, гіпокапнія*, інтерстиціальна хвороба легенів, інфільтрація легенів, відчу= ття стискання у горлі, сухість у горлі, збільшення секреції верхніх дихальних шляхів, подразнення горла, кашльовий синдром верхніх дихальних шляхів.

З боку шлунково-кишкового тракту=

Дуже часто

Нудота та блювання*, діарея= *, запор.

Часто

Шлунково-кишкова кровотеча = (у т. ч. слизових оболонок)*, диспепсія, стоматит*, здуття живота, орофарингеальний біль*, біль у животі (у т. ч. шлунково-кишковий та біль у ділянці селезінки)*, захворювання ротової порожнини*, метеоризм.

Нечасто

Панкреатит (у т. ч. хронічний)*, блювання кров’ю, набрякання губ*, шлунково-кишкова непрохідн= ість (у т. ч. непрохідність тонкого кишечнику, ілеус)*, дискомфорт у животі, виразки у ротовій порожнині*, ентерит*, гастрит*, кровотеча з ясен, гастроезофагеальна рефлюксна хвороба*, коліт (у т. ч. спричинений Clostridium difficile)*, ішемічн= ий коліт^#, запалення шлунково-кишкового тракту*, дисфагія, синдром подразнення кишечнику, інші шлунково-кишкові розлади, обкладений язик, ро= злад шлунково-кишкової моторики*, захворювання слинних залоз*.

Рідко

Гострий панкреатит, перитон= іт*, набряк язика*, асцит, езофагіт, хейліт, нетримання калу, атонія сфінктера заднього проходу, фекалома*, шлунково-кишкові виразки та перфорації*, гіпертрофія ясен, мегаколон, ректальні виділення, утворення пухирців у ротоглотці*, біль у губах, періодонтит, анальна тріщина, зміна ритму випорожнень, прокталгія, аномальні випорожнення.

З боку гепатобіліарної системи

Часто

Порушення рівнів печінкових ферментів*.

Нечасто

Гепатотоксичність (у т. ч. розлади печінки), гепатит*, холестаз.

Рідко

Печінкова недостатність, гепатомегалія, синдром Бадда-Кіарі, цитомегаловірусний гепатит, печінковий крововилив, холелітіаз.

З боку шкіри та підшкірних тканин

Часто

Висипання*, свербіж*, ерите= ма, сухість шкіри.

Нечасто

Мультиформна еритема, кропив’янка, гострий фебрильний нейтрофільний дерматоз, токсичні шкірні висипання, токсичний епідермальний некроліз^#, синдром Стівенса-Джонсона^#, дерматит*, хвороби волосся*, петехії, екхі= моз, подразнення шкіри, пурпура, затвердіння шкіри*, псоріаз, гіпергідроз, ніч= не потіння, пролежні^#, акне*, пухирі*, порушення пігментації шкір= и*.

Рідко

Шкірні реакції, лімфоцитарна інфільтрація Джесснера, синдром долонно-підошовної еритродизестезії, підшкірний крововилив, сітчасте ліведо, індурація шкіри, папули, реакції фоточутливості, себорея, холодний піт, інші розлади шкіри, еритроз, вираз= ки шкіри, захворювання нігтів.

З боку опорно-рухового апарату

Дуже часто

М’язово-скелетний біль*.

Часто

М’язові спазми*, біль у кінцівках, м’язова слабкість.

Нечасто

Посмикування м’язів, набряк= ання суглобів, артрит*, скутість суглобів, міопатії*, відчуття тяжкості.<= /o:p>

Рідко

Рабдоміоліз, дисфункція скронево-щелепного суглоба, фістула, суглобовий випіт, біль у щелепі, захворювання кісток, інфекції та запалення м’язово-скелетної системи та сполучної тканини*, синовіальна кіста.

З боку нирок та сечовидільної системи<= /o:p>

Часто

Ниркова недостатність*.

Нечасто

Гостра ниркова недостатніст= ь, хронічна ниркова недостатність*, інфекції сечовивідних шляхів*, ознаки та симптоми розладів сечовивідних шляхів*, гематурія*, затримка сечі, розлад= и сечовипускання*, протеїнурія, азотемія, олігурія*, полакіурія.

Рідко

Подразнення сечового міхура= .

З боку репродуктивної системи та молочних з= алоз

Нечасто

Вагінальна кровотеча, генітальний біль*, еректильна дисфункція.

Рідко

Тестикулярні розлади*, прос= татит, розлади молочних залоз у жінок, чутливість придатків яєчок, запалення придатків яєчок, біль у ділянці таза, виразки вульви.

В= роджені, сімейні та генетичні розлади

Рідко

Аплазія, мальформації шлунково-кишкового тракту, іхтіоз.

Загальні ускладнення та реакції у місці введення

Дуже часто

Пірексія*, втома, астенія.<= o:p>

Часто

Набряки (у т. ч. периферичн= і), озноб, біль*, гарячка*.

Нечасто

Порушення загального фізичн= ого здоров’я*, набряк обличчя*, реакції у місці ін’єкції*, захворювання слизо= вих оболонок*, біль у грудній клітці, порушення ходи, відчуття холоду, екстравазація*, ускладнення, пов’язан= і зі встановленням катетера*, відчуття спраги*, дискомфорт у грудній клітці, відчуття зміни температури тіла*, біль, пов’язаний з ін’єкцією*.

Рідко

Летальний наслідок (включаю= чи раптовий), поліорганна недостатність, кровотечі у місці введення*, грижа = (у т. ч. хіатальна)*, погіршення загоєння*, запалення, флебіт у місці ін’єкц= ії*, болючість, виразка, подразнення, некардіальний біль за грудниною, біль у місці введення катетера, відчуття чужорідного тіла.

Зміни лабораторних показників

Часто

Зниження маси тіла.

Нечасто

Гіпербілірубінемія*, відхил= ення рівня білків від норми*, збільшення маси тіла, відхилення у аналізі крові= *, збільшення рівня C-реактивного білка.

Рідко

Відхилення від норми газів крові*, відхилення на електрокардіограмі (у т. ч. пролонгація інтервалу Q= T)*, відхилення від норми міжнародного нормалізованого відношення*, підвищення кислотності шлунка, підвищення ступеня агрегації тромбоцитів, підвищення рівня тропоніну І, ідентифікація вірусів у серологічних реакціях*, відхил= ення в аналізі сечі*.

Процедурні ускладнення=

Нечасто

Падіння, сплутаність свідомості.

Рідко

Трансфузійні реакції, переломи*, тремтіння*, пошкодження обличчя, пошкодження суглобів*, опіки, розрив шкіри, процедурний біль, радіаційні ураження*.

Х= ірургічні та медичні процедури

Рідко

Активація макрофагів.<= /o:p>

* Групування більш ніж одного терміну MedDRA.

^#З постмаркетингових джерел.
ª Погіршення стану паціє= нта – загальний термін, що визначається як втрата маси тіла більш ніж на 5 = ;%, зниження апетиту, погане харчування і відсутність фізичної активності, часто асоціюється зі зневодненням, депресією, імунною дисфункцією і низьким рівнем холестерину. Погіршення стану пацієнта не є окремим захворюванням чи синдро= мом; імовірніше, це неспецифічні прояви основного фізичного, розумового або психосоціального стану.

Мантійноклітинна лімфома.

Профіль безпеки застосування бортезомібу у 240 пацієнтів із мантійноклітинною лімфомою, які отримували бортезоміб у дозі 1,3 мг/м² у комбінації з ритуксимабом, циклофосфамідом, доксорубіцином та преднізоном (VcR-CAP), та у 242 пацієнтів, які отримували ритуксимаб, циклофосфамід, доксорубіцин та преднізон (R-CHOP), був загалом подібним до профілю безпеки у пацієнтів із множинною мієломою; головні відмінності наведені нижче. Додатковими побічни= ми реакціями, що спостерігалися при застосуванні бортезомібу у складі комбінов= аної терапії (VcR-CAP), були інфекція вірусу гепатиту В (<1 %) та ішемія міокарда (1,3 %). Схожа частота випадків в обох групах лікування свідч= ить про зв’язок цих побічних реакцій не лише з бортезомібом. Застосування Бортезомібу-Віста пацієнтам із мантійноклітинною лімфомою супроводжувалося = на ≥5 % більшою частотою гематологічних побічних реакцій (нейтропен= ія, тромбоцитопенія, лейкопенія, анемія, лімфопенія), випадків периферичної сенсорної невропатії, артеріальної гіпертензії, пірексії, пневмонії, стомат= иту та хвороб волосся порівняно з застосуванням пацієнтам з множинною мієломою.=

Побічні реакції з частотою ≥1 %, схо= жою або вищою частотою у групі лікування за схемою VcR-CAP, що можливо або вірогідно були пов’язані з лікарськими засобами, що входять до складу комбінованої терапії за схемою VcR-CAP, наведені у таблиці 8. Також наведені побічні реакції, які спостерігалися у групі лікування за схемою VcR-CAP та,= за оцінкою дослідників, можливо або вірогідно були пов’язані з бортезомібом, з огляду на досвід застосування під час досліджень у пацієнтів із множинною мієломою.

Побічні реакції згруповані за системами органів= та частотою виникнення. Частоту визначали як: дуже часто (>1/10), часто (≥1/100 до <1/10), нечасто (≥1/1000 до <1/100), рідко (≥1/10000 до <1/1000), дуже рідко (<1/10000), невідомо (не можна визначити з наявних даних). У кожній групі побічні реакції наведені у поряд= ку зменшення проявів.

Таблиця 8

Системи органів

Частота

Побічна реакція

І= нфекції та інвазії

Дуже часто

Пневмонія*.

Часто

С= епсис (включаючи септичний шок)*, оперізувальний лишай (включаючи дисемінований= та з очними ускладненнями), герпесвірусна інфекція*, бактеріальні інфекції*, інфекції верхніх/нижніх дихальних шляхів*, грибкова інфекція*, простий герпес*.

Нечасто

Г= епатит В, інфекції*, бронхопневмонія.

З боку системи крові та лімфатичної системи

Дуже часто

Тромбоцитопенія*, фебрильна нейтропенія, нейтропенія*, лейкопенія*, анемія*, лімфопенія*.

Нечасто

Панцитопенія*.

З боку імунної системи

Часто

Гіперчутливість*.

Нечасто

А= нафілактична реакція.

М= етаболічні порушення

Дуже часто

З= ниження апетиту.

Часто

Гіпокаліємія*, порушення рі= вня глюкози у крові*, гіпонатріємія*, цукровий діабет*, затримка рідини.

Нечасто

Синдром лізису пухлини.

З боку психіки

Часто

Розлади сну*.

З боку нервової системи

Дуже часто

Периферична сенсорна невропатія, дизестезія*, невралгія*.

Часто

Невропатії*, рухова невропатія*, втрата свідомості (в т. ч. синкопе), енцефалопатія*, сенсорно-рухова периферійна невропатія, запаморочення*, дисгевзія*, вегетативна невропатія.

Нечасто

Порушення вегетативної нерв= ової системи.

З боку органів зору

Часто

Порушення зору*.=

З боку органів слуху та вестибулярного апарату

Часто

Дизакузія (в т. ч. тиніт)*.=

Нечасто

Вертиго*, послаблення слуху= (до глухоти).

З боку серця

Часто

Фібриляція серця (в т. ч. передсердь), аритмія*, серцева недостатність (в т. ч. лівого та правого шлуночків)*, ішемія міокарда, дисфункція шлуночків*.

Нечасто

Серцево-судинні розлади (в = т. ч. кардіогенний шок).

З боку судинної системи

Часто

Гіпертензія*, гіпотензія*, ортостатична гіпотензія.

З боку дихальної системи

Часто

Диспное*, кашель*, гикавка.=

Нечасто

Гострий респіраторний дистрес-синдром, легенева емболія, пневмоніт, легенева гіпертензія, набряк легенів (включаючи гострий).

З боку шлунково-кишкового тракту

Дуже часто

Нудота та блювання*, діарея= *, стоматит*, запор.

Часто

Шлунково-кишкова кровотеча = (у т. ч. слизових оболонок)*, здуття живота, диспепсія, орофарингеальний біл= ь*, гастрит*, виразки у ротовій порожнині*, дискомфорт у животі, дисфагія, запалення шлунково-кишкового тракту*, біль у животі (у т. ч. шлунково-кишковий та біль у ділянці селезінки)*, захворювання ротової порожнини*.

Нечасто

Коліт (у т. ч. спричинений = Clostridium difficile)*.

З боку гепатобіліарної системи

Часто

Гепатотоксичність (у т. ч. розлади печінки).

Нечасто

Печінкова недостатність.

З боку шкіри та підшкірних тканин

Дуже часто

Хвороби волосся*.

Часто

Свербіж*, дерматит*, висипання*.

З боку опорно-рухового апарату

Часто

М’язові спазми*, м’язово-скелетний біль*, біль у кінцівках.

З боку нирок та сечовидільної системи

Часто

Інфекції сечовивідних шляхі= в*.

З= агальні ускладнення та реакції у місці введення

Дуже часто

Пірексія*, втома, астенія.<= o:p>

Часто

Набряки (у т. ч. периферичн= і), озноб, реакції у місці ін’єкції*, гарячка*.

З= міни лабораторних показників

Часто

Гіпербілірубінемія*, відхил= ення рівня білків від норми*, зниження маси тіла, збільшення маси тіла.

* Групування більш ніж одного терміна MedDRA.

Опис окремих побічних реакцій= .

Реактивація вірусу Herpes zoster.

Множинна мієлома.

Противірусну профілак= тику проводили 26 % пацієнтів, які застосовували комбінацію бортезомібу з мелфаланом та преднізоном. Оперізувальний лишай у цій групі спостерігався у 17 % пацієнтів, які не застосовували противірусні засоби, порівняно з 3 % пацієнтів, які застосовували противірусні засоби.

Мантійноклітинна лімфома.

Противірусну профілактику проводили 57 % пацієнтів, які застосовували бортезоміб у складі комбінованої терапії за сх= емою VcR-CAP. Оперізувальний лишай у цій групі спостерігався у 10,7 % пацієнтів, які не застосовували противірусні засоби, порівняно з 3,6 %= пацієнтів, які застосовували противірусні засоби.

Реактивація та інфікування вірусом гепатиту В (ВГВ).<= /i>

Мантійноклітинна лімфома.

Повідомляли про випадки інфекції гепатиту В з летальним наслідком у 0,8 % пацієнтів (n=3D2) у групі, яка отримувала лікування за схемою R-CHOP (ритуксимаб, циклофосфамід, доксорубіцин, вінкри= стин та преднізон), та у 0,4 % пацієнтів (n=3D1), які отримували бортезоміб= у складі комбінованого лікування за схемою VcR-CAP (ритуксимаб, циклофосфамід, доксорубіцин та преднізон). Загальна частота випадків гепатиту В була схожо= ю в обох групах лікування (0,8 % у групі VcR-CAP проти 1,2 % у групі R-CHOP).

Периферична невропатія під час комбінованого лікування.

Множинна мієлома.

Під час досліджень, у яких бортезоміб застосову= вали як індукційне лікування у комбінації з дексаметазоном (дослідження IFM-2005= -01) та дексаметазоном-талідомідом (дослідження MMY-3010), спостерігалася периферична невропатія (див. таблицю 9).

Частота виникнення периферичн= ої невропатії (ПН) впродовж індукційного лікування за ступенями токсичності та необхідністю переривання лікування через ПН

Таблиця 9

Показники периферичної невропатії

IFM-2005-01

MMY-3010

VDDx

(N=3D239)=

VcDx

(N=3D239)=

TDx

(N=3D126)=

VcTDx

(N=3D130)=

Частота ПН (%)

Всі ступені ПН

≥ ІІ ступеня ПН<= /o:p>

≥ ІІІ ступеня ПН=

3

1

˂1

15

10

5

12

2

0

45

31

5

Переривання лікування через= ПН (%)

˂1

2

1

5

VDDx – вінкристин, доксорубіц= ин, дексаметазон; VcDx – бортезоміб, дексаметазон; TDx – талідомід, дексаметазо= н; VcTDx – бортезоміб, талідомід, дексаметазон.

Периферична невропатія включає периферичну невропатію, периферичну моторну невропатію, периферичну сенсорну невропатію та поліневропатію.

Мантійноклітинна лімфома.

Частота випадків периферичної невропатії, що спостерігалися під час дослідження застосування бортезомібу у комбінації з ритуксимабом, циклофосфамідом, доксорубіцином та преднізоном, наведена у таблиці 10.

Частота випадків периферичної невропатії (ПН) у дослідженні застосування бортезомібу пацієнтам з мантійноклітинною лімфомою за ступенями токсичності та необхідністю перерив= ання лікування через ПН.

Таблиця 10<= /p>

Показники периферичної невропатії

VcR-CAP
(N=3D240)=

R-CHOP

(N=3D242)=

Частота ПН (%)

Всі ступені ПН

≥ ІІ ступеня ПН<= /o:p>

≥ ІІІ ступеня ПН=

30

18

8

29

9

4

Переривання лікування через= ПН (%)

2

< 1

VcR-CAP – бортезоміб, ритукси= маб, циклофосфамід, доксорубіцин та преднізон; R-CHOP – ритуксимаб, циклофосфамі= д, доксорубіцин, вінкристин та преднізон.

Периферична невропатія включа= є: периферичну сенсорну невропатію, периферичну невропатію, периферичну моторну невропатію та периферичну сенсомоторну невропатію.

Пацієнти літнього віку з мантійноклітинною лімфомою.<= /i>

У групі лікування за схемою VcR-CAP вік 42,9&nb= sp;% пацієнтів становив 65‑74 роки, а 10,4 % ‑≥75 років. = Хоча пацієнти віком від 75 років гірше переносили застосування обох схем лікуван= ня, показник частоти серйозних побічних реакцій становив 68 % у групі VcR-= CAP порівняно з 48 % у групі R-CHOP.

Відомі відмінності профілю безпеки лікарського засобу Бортезоміб-Віста при застосуванні внутрішньовенн= о та підшкірно.

Під час дослідження = ІІІ фази у пацієнтів, яким вводили бортезоміб підшкірно, частота виникнення побічних реакцій ІІІ ступеня токсичн= ості або вище, спричинених лікуванням, була на 13 % нижчою порівняно з тако= ю у пацієнтів, яким вводили бортезомібвнутрішньо= венно, а також на 5 % нижчою була частота переривання лікування бортез= омібом. Загальна частота виникнення д= іареї, болю у нижній частині живота, абдомінального болю, астенічних станів, інфек= цій верхніх дихальних шляхів та периферичних невропатій була на 12‑15&nbs= p;% нижчою у групі підшкірного введення порівняно з групою внутрішньовенного введення. Також частота виникнення периферійних невропатій ІІІ ступеня або вище була нижчою на 10 % та частота переривання терапії через периферичну невропатію була нижчою на 8 %.

У 6 % пацієнтів= виникали реакції у місці підшкірного введення, переважно почервоніння. У середн= ьому прояви зникали протягом 6 днів, модифікація дози була потрібна 2 пацієнтам. У двох пацієнтів (1 %) були серйозні реакції: 1 випа= док свербежу та 1 випадок почервоніння.

Частота летальних випадків протягом лікування становила 5 % у групі підшкірного введення= та 7 % у групі внутрішньовенного введення. Частота летальності від прогресування захворювання в групі підшкірного введення становила 18 %= та 9 % у групі внутрішньовенного введення.

Повторне лікування пацієнтів з рецидивом множинної мієломи.<= /span>

У дослідженні застосування бортезомібу як повторного лікування з участю 130 пацієнтів з рецидивом множинної мієломи, у яких раніше відзначалася щонайменше часткова відповідь на лікування, яке включало бортезоміб, побічні реакції всіх ступенів тяжкості, що виникали у щонайменше 25 % пацієнтів, переважно включали тромбоцитопенію (55 = ;%), невропатію (40 %), анемію (37 %), діарею (35 %) та запор (28 %). Периферійна невропатія усіх ступенів тяжкості та периферійна невропатія ≥ІІІ ступеня спостерігалися у 40 % та 8,5 % пацієнтів відповідно.

Пов= ідомлення про підозрювані побічні реакції.

Повідомлення про підозрювані побічні реакції після реєстрації лікарського засобу є важли= вою процедурою. Це дозволяє продовжувати моніторинг співвідношення «користь/риз= ик» для відповідного лікарського засобу. Медичним працівникам необхідно повідом= ляти про будь-які підозрювані побічні реакції через національну систему повідомл= ень.

Термін придатності. 3 роки.

Умови зберігання.<= /span>

Зберігати в оригінальній упаковці у захищеному = від світла місці при температурі не вище 25 ºС. Зберігати у недоступн= ому для дітей місці.

Відновлений розчин є хімічно і фізично стабільн= им протягом 8 годин при температурі 25 ºС в оригінальному флаконі.

Несумісність. Не слід змішувати цей лікарський засіб з іншими лікарськими засобами, окрім наведених у розділі «Спосіб застосування та доз= и».

Упаковка. По 3,5 мг порошку у скляних прозорих флаконах. Флакони закупорені гумо= вими пробками, які обжаті алюмінієвими ковпачками з поліпропіленовими дисками. П= о 1 флакону у картонній коробці.

<= /p>
Категорія відпуску. За рецептом.

<= /p>
Виробник.

Сіндан Фарма С.Р.Л.

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

Бул. Іона Михалаче, 11, секто= р 1, 011171, Бухарест, Румунія.

Тяжкість невропатії	Зміна дози та частоти введення
І ступінь (асимптоматична; згасання глибоких сухожильних рефлексів або парестезія) без болю або втра= ти функцій	Доза та режим введення не потребують корекції
І ступінь з болем або ІІ ступінь (симптоми помірної тяжкості; обмеження інструментальної повсякден= ної активності)**	Зменшити дозу до 1 мг/м2 або змінити режим лікування Бортезомібом-Віста до 1,3 мг/м^{2 1 раз на тиждень}
ІІ ступінь з болем або ІІІ ступінь (тяжкі симптоми; обмеження повсякденного догляду за собою)***	Призупинити застосування Бортезомібу-Віста до зникнення симптомів токсичності. Після цього віднови= ти лікування, зменшивши дозу до 0,7 мг/м² 1 раз на тиждень
ІV ступінь (наслідки, що загрожують життю; необхідне негайне втручання) та/або тяжка вегетативна невропатія	Відмінити застосування лікарського засобу Бортезоміб-Віста

Т= оксичність	З= міна дози або припинення лікування
Гематологічна токсичність п= ід час циклу: · якщо пролонгована нейтропенія або тромбоцитопенія IV ступеня, або тромбоцитопенія з кровотечею розвинулася у попередньому циклі	Р= озглянути зменшення дози мелфалану на 25 % у наступному циклі
· якщо кількість тромбоцитів ≤30×= 10⁹/л або абсолютна кількість нейтрофілів ≤0,75×10⁹/л у = день введення Бортезоміб-Віста (крім 1-го дня)	В= ідкласти введення дози лікарського засобу Бортезоміб-Віста
· якщо кілька доз Бортезомі= бу-Віста у циклі пропущені (≥3 доз під час введення два рази на тиждень або ≥2 доз під час введення 1 раз на тиждень)	Д= озу лікарського засобу Бортезоміб-Віста слід зменш= ити на 1 рівень (з 1,3 мг/м² до 1 мг/м² або з 1 мг/м2 до 0,7 мг/м²)
Негематологічні токсичності ≥ІІІ ступеня	Л= ікування Бортезомібом-Віста слід відкласти до полегшення симптомів до початков= ного рівня або до І ступеня тяжкості. Потім Бортезоміб-Віста можна знову вводи= ти зі зменшенням дози на 1 рівень (з 1,3 мг/м² до 1 мг/м2 або з 1 мг/м² до 0,7 мг/м²). У разі пов’язаних= із застосуванням Бортезомібу-Віста невропатичного болю та/або периферичної невропатії слід утримувати та/або змінювати дозу лікарського засобу Бортезоміб-Віста, як зазначено у таблиці 1.

Бортезоміб-Віста+Dx	Цикли 1-4=
Тиждень	1	2	3
Бортезоміб-Віста (1,3 мг/м²)	День 1, 4=	День 8, 11	Перерва <= /p>
Dx (40 мг)	День 1, 2, 3, 4<= /span>	День 8, 9, 10, 11	-
= Бортезоміб-Віста + Dx+Т	Цикл 1
Тиждень	1	2	3	4
Бортезоміб-Віста (1,3 = мг/м²)	День 1, 4=	День 8, 11	Перерва	Перерва
Т (50 мг)=	Щоденно	Щоденно	-	-
Т (100 мг)^а=	-	-	Щоденно	Щоденно
Dx (40 мг)	День 1, 2, 3, 4<= /span>	День 8, 9, 10, 11	-	-
Цикли 2-4^b<= /o:p>
Бортезоміб-Віста (1,3 = мг/м²)	День 1,4<= /p>	День 8, 11	Перерва	Перерва
Т (200 мг)^а=	Щоденно	Щоденно	Щоденно	Щоденно
Dx (40 мг)	День 1, 2, 3, 4<= /span>	День 8, 9, 10, 11	-	-

Т= оксичність	З= міна дози або припинення лікування
Гематологічна токсичність
· Нейтропенія ≥IІІ ступеня, що супроводжується гарячкою, нейтропенія IV ступеня, що триває більше 7 днів, кількість тромбоцитів <10000 кл/мкл.	С= лід призупинити застосування лікарського засобу Бортезоміб-Віста на термін до= 2 тижнів, поки абсолютна кількість нейтрофілів не відновиться до ≥750 кл/мкл, а кількість тромбоцитів - до ≥ 25000 кл/мкл. Якщо після цього токсичність не зменшується (показники крові не відновлюються до вказ= аних вище значень), слід відмінити застосування лікарського засобу Бортезоміб-Віста. Якщо токсичність зменшується (абсолютна кількість нейтрофілів відновлюється до ≥= ;750 кл/мкл, а кількість тромбоцитів - до ≥25000 кл/мкл), застосування лікарського засобу Бортезоміб-Віста можна відновити зі зменшенням дози на 1 рівень (з 1,3 мг/м² до 1 мг/м^{2<= /sup> або з 1 мг/м² до 0,7 мг/м²).} =
· Якщо кількість тромбоцитів становить < 25000 кл/мкл або абсолютна кількість нейтрофілів становить < 750 кл/мкл у день застосування Бортезомі= б-Віста (за винятком 1-го дня кожного циклу лікування)	В= ідкласти введення дози лікарського засобу Бортезоміб-Віста.
Негематологічна токсичність ≥ ІІІ ступеня, пов’язана = із застосуванням Бортезомібу-Віста.	Л= ікування Бортезомібом-Віста слід призупинити до полегшення симптомів як мініму= м до ІІ ступеня тяжкості. Потім Бортезоміб-Віста можна знову вводити зі зменшенням дози на 1 рівень (з 1,3 мг/м² до 1 мг/м^{2<= /sup> або з 1 мг/м² до 0,7 мг/м²). У разі пов’язаних із застосуванням лікарського засоб= у Бортезоміб-Віста невропатичного болю та/або периферичної невропатії слід утримувати та/або змінювати дозу Бортезомібу-Віста, як зазначено у таблиці 1.}

Ступінь порушення функцій печінки*	Рівень білірубіну	Рівні АСТ=	Корекція початкової дози
Легкий	≤ 1,0 х ВМН	> ВМН<= /p>	Не потрібна
> 1,0х -1,5х ВМН	Будь-які<= /p>	Не потрібна
Помірний	> 1,5х-3х ВМН	Будь-які<= /p>	Зменшення дози лікарського засобу Бортезоміб-= Віста до 0,7 мг/м² у першому циклі лікування. Подальше збільшення до= зи до 1,0 мг/м²або зменшення дози до 0,5 мг/м² залежно від переносимості лікарського з= асобу.
Тяжкий	> 3х ВМН	Будь-які<= /p>

Системи органів	Частота	Побічна реакція
І= нфекції та інвазії	Дуже часто	Пневмонія*.
Часто	С= епсис (включаючи септичний шок), оперізувальний лишай (включаючи дисемінований= та з очними ускладненнями), герпесвірусна інфекція, бактеріальні інфекції, інфекції верхніх/нижніх дихальних шляхів, грибкова інфекція, простий герпес.
Нечасто	Г= епатит В, інфекції*, бронхопневмонія.
З боку системи крові та лімфатичної системи	Дуже часто	Тромбоцитопенія, фебрильна нейтропенія, нейтропенія, лейкопенія, анемія, лімфопенія*.
Нечасто	Панцитопенія*.
З боку імунної системи	Часто	Гіперчутливість*.
Нечасто	А= нафілактична реакція.
М= етаболічні порушення	Дуже часто	З= ниження апетиту.
Часто	Гіпокаліємія, порушення рі= вня глюкози у крові, гіпонатріємія, цукровий діабет, затримка рідини.
Нечасто	Синдром лізису пухлини.
З боку психіки	Часто	Розлади сну*.
З боку нервової системи	Дуже часто	Периферична сенсорна невропатія, дизестезія, невралгія.
Часто	Невропатії, рухова невропатія, втрата свідомості (в т. ч. синкопе), енцефалопатія, сенсорно-рухова периферійна невропатія, запаморочення, дисгевзія*, вегетативна невропатія.
Нечасто	Порушення вегетативної нерв= ової системи.
З боку органів зору	Часто	Порушення зору*.=
З боку органів слуху та вестибулярного апарату	Часто	Дизакузія (в т. ч. тиніт)*.=
Нечасто	Вертиго*, послаблення слуху= (до глухоти).
З боку серця	Часто	Фібриляція серця (в т. ч. передсердь), аритмія, серцева недостатність (в т. ч. лівого та правого шлуночків), ішемія міокарда, дисфункція шлуночків*.
Нечасто	Серцево-судинні розлади (в = т. ч. кардіогенний шок).
З боку судинної системи	Часто	Гіпертензія, гіпотензія, ортостатична гіпотензія.
З боку дихальної системи	Часто	Диспное, кашель, гикавка.=
Нечасто	Гострий респіраторний дистрес-синдром, легенева емболія, пневмоніт, легенева гіпертензія, набряк легенів (включаючи гострий).
З боку шлунково-кишкового тракту	Дуже часто	Нудота та блювання, діарея= , стоматит*, запор.
Часто	Шлунково-кишкова кровотеча = (у т. ч. слизових оболонок), здуття живота, диспепсія, орофарингеальний біл= ь, гастрит, виразки у ротовій порожнині, дискомфорт у животі, дисфагія, запалення шлунково-кишкового тракту, біль у животі (у т. ч. шлунково-кишковий та біль у ділянці селезінки), захворювання ротової порожнини*.
Нечасто	Коліт (у т. ч. спричинений = Clostridium difficile)*.
З боку гепатобіліарної системи	Часто	Гепатотоксичність (у т. ч. розлади печінки).
Нечасто	Печінкова недостатність.
З боку шкіри та підшкірних тканин	Дуже часто	Хвороби волосся*.
Часто	Свербіж, дерматит, висипання*.
З боку опорно-рухового апарату	Часто	М’язові спазми, м’язово-скелетний біль, біль у кінцівках.
З боку нирок та сечовидільної системи	Часто	Інфекції сечовивідних шляхі= в*.
З= агальні ускладнення та реакції у місці введення	Дуже часто	Пірексія*, втома, астенія.<= o:p>
Часто	Набряки (у т. ч. периферичн= і), озноб, реакції у місці ін’єкції, гарячка.
З= міни лабораторних показників	Часто	Гіпербілірубінемія, відхил= ення рівня білків від норми, зниження маси тіла, збільшення маси тіла.