MIME-Version: 1.0 Content-Type: multipart/related; boundary="----=_NextPart_01DAACFA.70177D40" Данный документ является веб-страницей в одном файле, также называемой файлом веб-архива. Если вы видите это сообщение, значит, данный браузер или редактор не поддерживает файлы веб-архива. Загрузите браузер, поддерживающий веб-архивы, например Windows® Internet Explorer®. ------=_NextPart_01DAACFA.70177D40 Content-Location: file:///C:/68129A81/UA173230101_CE2A.htm Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/html; charset="windows-1251"

ІНСТ= РУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

 <= /p>

Долутегравір 50 мг, Ламівудин= 300 мг та Тенофовіру Дизопроксилу Фумарат 300 мг

(Dolutegravir 50 mg, Lamivudine 300 mg and Tenofovir Disoproxil Fumarate 300 mg)

 

Склад:

діючі речовини: долутегравір, ламівудин, тенофовіру дизопроксилу фумарат; =

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить долутегравір натрію еквівалентно долутегравіру 50 мг, ламівудину 300 мг, тенофовіру дизопроксилу фумар= ату 300 мг;

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна, крохмаль прежелатинізований, натрію кроскармелоза, магнію стеарат, маніт (Е 421), заліза оксид жовтий (Е 172), натрію крохмальгліколят, повідон, натрію стеарилфумарат, покриття Instacoat universal white A05E00041;

склад покриття Instacoat universal white A05E00041: гіпромелоза, триацетин, титану діоксид    (E 171).

 <= /p>

Лікарська форма. <= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:RU'>Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості: таблетки капсулоподібної форми, вкриті плівковою оболонкою від білого до майже білого кольору, з тисненням «F67» з одного бо= ку і гладкі з іншого.

 

Фармакотерапевтична група.

Про= тивірусні засоби для системного застосування. Противірусні засоби прямої д= ії. Противірусні засоби = для лікування ВІЛ-інфекції, комбінації. Код АТХ J05A R27.

 

Фармакологічні властивості.

= Фармакодинаміка.=

Долутегравір

Механізм дії

Дол= утегравір пригнічує ВІЛ-інтегразу, зв’язуючись з активним центром ферменту інтегрази і блокуючи етап інтеграції ретровірусної дезоксирибонуклеїнової кислоти (ДНК), який є основним для циклу реплікації вірусу імунодефіциту людини (ВІЛ).

Ламівудин + тенофовір

Механізм дії та фармакодинамі= чні ефекти. Ламівудин, негативний енанті= омер 2’-дезокси-    3’-тіацитидину, є аналогом дидезоксинуклеозиду. Тенофовіру дизопроксилу фумарат перетворюється in vivo на тенофовір, нуклеозид монофосфат (нуклеотид) – аналог  аденозинмонофосфату.

Лам= івудин і тенофовір фосфорилюються клітинними ферментами для утворення ламівудину т= рифосфату та тенофовіру дифосфату відповідно.

Лам= івудину трифосфат та тенофовіру дифосфат конкурентно пригнічують ВІЛ-1 зворотну транскриптазу (RT), що призводить до переривання ланцюга ДНК. Обидві речови= ни активні проти ВІЛ-1 та ВІЛ-2, а також проти вірусу гепатиту В.

Резистентність. Штами ВІЛ-1 зі зменшеною сприйнятливістю до тенофовіру та мутація K65R у зворотній транскриптазі були відібрані in vitro. Вона також може виникати in viv= o після неефективної схеми лікування, що включала тенофовір.

У клінічних дослідженнях у раніше лікованих пацієнтів оцінювали противірусну активність тенофовіру проти штамів ВІЛ-1, резистентн= их до нуклеозидних інгібіторів. Отримані результати вказують на те, що пацієнт= и, у яких ВІЛ пройшов 3 або більше мутацій, пов’язаних з аналогом тимідину (thymidine‑analogue associated mutations – TAMs), що включали або M41L, або L210W мутацію зворотної транскриптази, показували зменшену реакцію на лікування тенофовіром.

У багатьох випадках, коли схема лікування з ламівудином є неефективною (хоч і менш часто, коли схема лікування містить інгібітор протеази, стимульований ритонавіром), мутації M184V можуть виявлятися на ранній стадії лікування. Мутація M184V спричиняє високий рівень стійкості до ламівудину (зниження чутливості більш ніж у 300 разів). Реплікація вірусу з мутацією M184V є мен= шою, ніж у незміненого вірусу. Дані in v= itro свідчать про те, що продовження лікування ламівудином в складі антиретровірусної терапії, незважаючи на розвиток M184V, може забезпечити залишкову антиретровірусну активність (вірогідно, через порушення вірусної рухливості). Клінічна значимість цих даних не встановлена. Тому підтримувал= ьне лікування ламівудином за наявності мутації M184V можна розглянути тільки у = разі високого ризику неефективності основної схеми лікування нуклеозидними інгібіторами зворотної транскриптази.

Пер= ехресна резистентність, спричинена мутацією M184V, обмежена нуклеозидними/ нуклеотидними інгібіторами класу антиретровірусних агентів. M184V забезпечує повну перехресну резистентність до емтрицитабіну. Для зидовудину і ставудину зберігається антиретровірусна активність проти стійкого до ламівудину ВІЛ-1. Абакавір зберігає антиретровірусну дію проти резистентного до ламівудину ВІ= Л-1, що має тільки мутацію M184V. Мутація M184V демонструє зниження чутливості до диданозину до 4-х разів; клінічне значення цього явища невідоме.=

Клінічні результати. У разі застосування тенофові= ру та ламівудину разом з ефавіренцом раніше не лікованим пацієнтам з ВІЛ-1 час= тка пацієнтів з ВІЛ-РНК < 50 копій/мл становила 76,3 % і 67,8 % на= 48 та 144 тижні відповідно.

= Фармакокінетика.

Долутегравір  

Фармакокінетика долутегравіру аналогічна у здор= ових та ВІЛ-інфікованих осіб. Варіабельність фармакокінетики долутегравіру низька або середня. В дослідженнях фази І у здорових добровольців КВb% для показни= ків площі під кривою «концентрація-час» (AUC) та максимальної концентрації (Cmax) коливався від ~20 до 40&nb= sp;%, а Ct –= від 30 до 65 % у всіх дослідженнях. Варіабельність фармакокінетики долутегравіру була вищою у ВІЛ-інфікованих пацієнтів порівняно зі здоровими добровольцями. Варіабельність у пацієнта (КВw%) є більш низькою, ніж варіабельність між пацієнтами.

Всмоктування

Долутегравір швидко всмоктується після перораль= ного застосування з середнім Tmax                     2–3 години після при= йому таблетки.

Прийом їжі збільшував ступінь і сповільнював швидкість всмоктування долутегравіру. Біодоступність долутегравіру залежить= від складу продуктів харчування: продукти з низьким,  середнім  і  високим  вмістом жирів відповідно збільшували AU= C(0-= ¥) долутегравіру на 33 %, 41 % та 66 %, збільшували Cmax на 46 %, 52 % і 67 %, подовжували T= max до 3, 4 та 5 годин з 2 годин в умовах прийому натще. Вказане підвищення фармакокінетичних показників може бути клінічно значущим, якщо у пацієнта і= снує певна резистентність до препаратів класу інгібіторів інтегрази. Таким чином, препарат рекомендується застосовувати під час прийому їжі пацієнтам, інфікованим ВІЛ, з резистентністю до препаратів класу інгібіторів інтегрази (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Абсолютна біодоступність долутегравіру не визначалася.

Розподіл

Долутегравір має високу здатність до зв’язування (> 99 %) з білками плазми крові, що було встановлено на основі даних = in vitro. Видимий об’єм розподілу становить 17–20 л у пацієнтів, інфікован= их ВІЛ, на основі популяційного аналізу фармакокінетики. Загальні співвідношен= ня концентрацій радіоактивності, пов’язаної з препаратом, у крові та плазмі коливаються в діапазоні від 0,441 до 0,535, що вказує на мінімальний зв’язок радіоактивності з клітинними компонентами крові. Незв’язана частка долутегравіру в плазмі збільшується при низькому рівні сироваткового альбум= іну (< 35 г/л), що можна побачити у пацієнтів з печінковою недостатністю середнього ступеня тяжкості.

Долутегравір визначається у спинномозковій ріди= ні (СМР). У 13 пацієнтів, які раніше не отримували лікування і на момент аналі= зу знаходилися на стабільному режимі застосування долутегравіру в комбінації з абакавіром/ламівудином, концентрація долутегравіру в СМР в середньому стано= вила 18 нг/мл (що є на рівні концентрації незв’язаної частки препарату в плазмі = та перевищує IC50).

Долутегравір визначається у статевих шляхах чоловіків та жінок. AUC у шийково-піхвових виділеннях, тканині шийки матки = та тканині піхви становила 6–10 % відповідного показника у плазмі, визначеного= у рівноважному стані. AUC у сім’яній рідині та тканині прямої кишки становила відповідно 7 та 17 % аналогічного показника у плазмі, визначеного у рівноважному стані.

Біотрансформація=

Долутегравір переважно метаболізується в процесі глюкуронізації ферментом UGT1A1 і незначною мірою – ферментом CYP3A. Долутегравір циркулює головним чином у плазмі крові; виведення нирками незміненої діючої речовини досить низьке (< 1 % дози). 53 % загальної до= зи препарату, введеної перорально, виводиться в незміненому вигляді з фекаліям= и. Невідомо, повністю чи частков= о це пов’язано з неабсорбованим препаратом або екскрецією з жовчю кон’югату глюкуроніду, який може в подальшому розкладатися з утворенням вихідної спол= уки в просвіті кишечнику. 32 % загальної дози препарату, введеної перорально, виділяється з сечею у вигляді глюкуроніду долутегравіру (18,9 % загальної дози), метаболіту N-деалкілування (3,6 % загальної дози) та метаболіту, утвореного шляхом окислення на бензиловому вуглеці (3 % загальної дози).

Виведення

Період напіввиведення долутегравіру становить ~= 14 годин. Видимий загальний кліренс препарату з плазми крові (CL/F) становить приблизно 1 л/годину у пацієнтів, інфікованих ВІЛ, що було встановле= но на основі популяційного аналізу фармакокінетики.

Тенофовіру дизопроксиилу фумарат

Тенофовіру дизопроксилу фумарат – це розчинний у воді ефір пропрепарату, який швидко перетворюється in vivo на тенофо= вір та формальдегід.

Тенофовір перетворюється внутрішньоклітинно на тенофо= віру монофосфат та на активний компонент – тенофовіру дифосфат.

Всмоктування

Після перорального введення ВІЛ-інфікованим пацієнтам тенофовіру дизопроксилу фумарат швидко всмоктується та перетворюється на тенофовір. Після застосування одноразової дози комбінації ламівудину/тенофо= віру дизопроксилу фумарату 300 мг/300 мг здоровим добровольцям середнє значення = Cmax (± SD)<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-font-kerning:14.0pt;mso-ansi-language:UK'> тенофовіру становило<= /span> 312 (± 68) нг/мл, = AUC – 2754 нг·год/мл (± 586). Cереднє значення (± SD) Тmax тенофовіру становило 2,06 (± 0,61) години.

При пероральному застосуванні тенофовіру дизопроксилу фумарату пацієнтам натще пероральна біодоступність становила приблизно 25 %. Прийом тенофовіру дизопроксилу фумарату з багатою на жири їжею підвищувало пероральну біодоступність, при цьому значення AUC тенофовіру збільшувалося приблизно на 40 %, а Cmax – приблизно на 14 %. Проте введення тенофовіру дизопроксилу фумарату з легкою їжею не мало істотного впливу на фармакокінетику тенофовіру.

Розподіл

Після внутрішньовенного введення сталий об’єм розподілу тенофовіру стан= овив приблизно 800 мл/кг. Зв’= язування in vitro тенофовіру з білк= ами плазми або сироватки крові становило менше 0,7 та 7,2 % відповідно в діапазоні концентрацій тенофовіру від 0,01 до 25 мкг/мл.

Виведення

Тенофовір головним чином виводиться нирками як шляхом фільтрації, так і активною тубулярною транспор= тною системою, при цьому після внутрішньовенного введення приблизно 70–80 % дози виводиться в незміненому вигляді із сечею. Загальний кліренс спостеріг= ався на рівні приблизно 230 мл/год/кг (близько 300 мл/хв). Нирковий кліренс спостерігався на рівні швидкості гломерулярної фільтрації приблизно 160 мл/год/кг (близько 210 мл/хв). Це вказує на те, що тубулярна секреція є важливою частиною виведення тенофовіру. Після перорального застосування остаточний період напіввиведення тенофовіру становить від 12 до 18 годин.

У дослідженні було встановлено, що тенофовір виводить= ся шляхом активної тубулярної секреції, проходячи проксимальні канальцеві кліт= ини за допомогою транспортерів органічних іонних транспортерів людини (hOAT) 1 = та 3 та виводиться з сечею за допомогою резистентного до багатьох лікарських зас= обів білка 4 (multidrug resistant protein 4 – MRP 4).

Дослідження in vitro показали, що ні тенофовір, ні тенофовіру дизопроксилу фумарат не є субстратами ферментної системи CYP450.

Вік та стать пацієнта

Обмежені дані досліджень тенофовіру у жінок вказують = на те, що стать пацієнта не має значного впливу на фармакокінетику тенофовіру. Фармакокінетичні дослідження за участю  дітей та підлітків (до 18 років), а тако= ж пацієнтів літнього віку (понад 65 років) не проводили.

Ниркові порушення<= /i>

Параметри фармакокінетики тенофовіру визначалися після введення одноразової дози 245 мг тенофовіру дизопроксилу 40 неінфікова= ним ВІЛ та HBV пацієнтам з нирковими порушеннями різного ступеня, що визначалися відповідно до вихідного значення кліренсу креатиніну (КК) (нормальна функція нирок, якщо КК > 80 мл/хв; невеликі порушен= ня – при КК 50–79 мл/хв; помірні – при КК 30–49 мл/хв та тяжкі – = при КК 10–29 мл/хв). Порівняно з пацієнтами з нормальною функцією нир= ок середня експозиція (% CV) тенофовіру збільшилася з 2 185 (12 %) нг·год/мл в осіб з КК > 80 мл= /хв до відповідно 3064 (30 %) нг·год/мл, 6009 (42 %) нг·год/мл та 15 985 (45 %) нг·год= /мл у пацієнтів з незначними, помірними та тяжкими порушеннями функції нирок. Очікується, що збільшення інтервалу між введеннями препарату призведе до бі= льш високих пікових концентрацій в плазмі крові та менших рівнів Cmin у пацієнтів з нирковими порушеннями порівняно з пацієнтами, що мають нормальну функцію нирок. Клінічне значення цього невідоме.

У пацієнтів з термінальною стадією захворювання нирок (КК < 10 мл/хв), які потребували гемодіалізу, концентрації тенофовіру між діалізами значно збільшувалися протягом 48 годин, досяг= аючи середнього значення Cmax 1 032 нг/мл та середнього значення AUC0‑48h 42 857 нг·год/мл.

Рекомендовано, щоб інтервал між введеннями тенофовіру дизопроксилу фумарату в дозі 245 мг був змінений у пацієнтів із клірен= сом креатиніну < 50 мл/хв і у пацієнтів, які вже мають термінальну= стадію порушення функції нирок та потребують діалізу (див. розділ «Спосіб застосув= ання та дози»).

Фармакокінетика тенофовіру у пацієнтів, які не перебувають на гемодіалізі, з кліренсом креатиніну < 10 мл/хв та у паціє= нтів з термінальною стадією порушення функції нирок, які перебувають на перитонеальному або інших формах діалізу, не досліджувалася.

Порушення з боку печінки. Одноразову дозу тенофовіру дизопроксилу 245 мг вводили неінфікованим ВІЛ та гепатитом B пацієнтам з різними ступенями печінкових порушень, що визначалися відповідно до класифікації Ча= йлда – П’ю – Туркота. Параметри фармакокінетики тенофовіру істотно не змінювалис= я у пацієнтів з порушеннями печінки, що вказувало на відсутність потреби у коригуванні дози. Середні (% CV) значення Cmax та AUC0-W= 34; тенофовіру становили 223 (34,8 %) нг/мл та 2 050 (50,8 %) нг·год/мл відповідно у осіб без печінков= их порушень, 289 (46,0 %) нг/мл та 2 310 (43,5 %) нг·год/мл у осіб з помірними порушеннями функції печінки та 305 (24,8 %) нг/мл та 2 740 (44,0 %) нг·год/мл у осіб з тяжкими печінковими порушеннями.

Внутрішньоклітинна фармакокінетика. У мононуклеарних клітинах периферійної крові людини, що не відтворюються, період напіввиведення тенофовіру дифосфату становить приблизно 50 годин, тоді як цей показни= к у стимульованих фітогемоглютиніном PBMCs становив приблизно 10 годин.

Ламівудин

Лам= івудин швидко всмоктується після перорального застосування.

Біо= доступність ламівудину становить 80–85 %.

Піс= ля одноразового застосування комбінації ламівудину/тенофовіру дизопроксилу фум= арату 300 мг/300 мг у здорових добровольців середнє значення (± SD) Cma= x ламівудину становило 2,24 мкг/мл (± 0,69), а відповідне значення = AUC становило 10,54 мкг= /год/мл (± 2,94). Середнє значення (± SD) Tmax ламівудину= становило 2,15 години (± 0,87). Одночасне застосування ламівудину з їжею призвод= ить до затримки tmax та зниження Cmax на 47 %. Проте кіль= кість ламівудину, що всмоктується (згідно з показником AUC), не змінюється.<= /o:p>

Розподіл

Дос= лідження показали, що після внутрішньовенного застосування середній об’єм розподілу ламівудину становить 1,3 л/кг. Ламівудин демонструє лінійну фармакокінетику= у терапевтичному діапазоні доз та показує обмежене зв’язування з основними білками плазми крові (< 36 % сироваткового альбуміну in vitro).

Метаболізм<= /u>

Лам= івудин проходить через мале коло виведення. Ламівудин переважно виводиться в незміненому вигляді нирками. Імовірність метаболічної взаємодії з ламівудин= ом низька через те, що незначна кількість ламівудину метаболізується печінкою (5–10 %) та рівень зв’язування з білками плазми крові низький.

Виведення

Період напіввиведення ламівудину становить від 5 до 7 годин. Період напіввиведення внутрішньоклітинного ламівудину трифосфату – приблизно 22 години. Середній системний кліренс ламівудину становить прибли= зно 0,32 л/год/кг з переважно нирковим кліренсом (більше 70 %), включаючи канальцеву секрецію через органічну катіонну транспортну систему.

Окремі групи пацієнтів

Ниркові порушення<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-font-kerning:14.0pt;mso-ansi-language:UK'>

Дос= лідження показали, що ниркові порушення впливають на виведення ламівудину. Зниження = дози рекомендується пацієнтам з кліренсом креатиніну ≤ 50 мл/хв.=

 

Клінічні характеристики.

Показання.<= /i>

Лікування дорослих, інфіков= аних вірусом імунодефіциту людини (ВІЛ).

 <= /b>

Протипоказання.

Під= вищена чутливість до діючих речовин або до будь-якої допоміжної речовини.

Одн= очасне застосування з дофетилідом.

Одн= очасне застосування з лікарськими засобами з вузьким терапевтичним вікном, які є субстратами переносника органічних катіонів 2 (OCT2), включаючи фампридин (також відомий як далфампридин).

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Долутегравір

Вплив інших препаратів на фармакокінетику долутегравіру

Якщо існує резистентність до препаратів класу інгібіторів інтегрази, необхідно не допустити впливу факторів, які зменшують концентрацію долутегравіру.

Дол= утегравір переважно виводиться шляхом метаболізму під дією ферменту UGT1A1. Долутегра= вір також є субстратом UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4, Pgp та BCRP (білок резистентності раку молочної залози); таким чином, лікарські засоби, які індукують ці ферм= енти, можуть знизити плазмову концентрацію долутегравіру і зменшити його терапевтичний ефект. Одночасне застосування долутегравіру з іншими лікарськ= ими засобами, які пригнічують ці ферменти, може підвищити плазмову концентрацію долутегравіру.

Всмоктування долутегравіру зменшується певними антацидними препаратами (див. таблицю 1).

Вплив долутегравіру на фармакокінетику інших препаратів

In vivo долутегравір не впливає на мідазолам – детектор CYP3A4. З огляду на іn vivo та = іn vitro дані не очікується впливу= долутегравіру на фармакокінетику лікарських засобів, які є субстратами будь-якого основно= го ферменту або переносника, такого як CYP3A4, CYP2C9 та P-gp.<= /p>

In vitro долутегравір пригнічує нирковий білок ˗ переносник органічних катіонів 2 (OCT2) і мультипереносник препаратів та переносник токсинів екструзії 1 (MATE-1). In vivo у пацієнтів спостерігалося зниження кліренсу креатиніну на 10–14 % (секреторна фракція залежить від переносника OCT2 та MATE-1). In vivo долутегравір може підвищув= ати плазмові концентрації лікарських засобів, виведення яких залежить від OCT2 = або MATE-1 (таких як дофетилід, метформін).

In vitro долутегравір пригнічує ниркові переносники захоплення субстратів, переносники органічних аніонів OAT1 та OAT3. З огляд= у на недостатній вплив субстрату тенофовіру на фармакокінетику ОАТ in vivo, пригнічення ОАТ1 in vivo малоймовірне. Пригнічення OAT3 не досліджувалося in vivo. Долутегравір може збільшувати плазмові концентрації лікарських засобів, виведення яких залежить від OAT3.

Вст= ановлені та можливі взаємодії з певними антиретровірусними та іншими лікарськими засобами перелічено в таблиці 1 нижче, в якій підвищення позначається симво= лом ↑, зниження – ↓, відсутність змін – ↔, площа під кривою «концентрація-час» – AUC, максимальна зареєстрована концентрація – Cma= x, концентрація в кінці періоду дозування – Cτ.

 

 

 

 

 

Таблиця 1

Взаємодії лікарських засобів<= o:p>

Групи лікарських засобів

Взаємодія, середнє геометричне значення зміни (%)

Рекомендації щодо одночасного застосування

Противірусні препарати проти ВІЛ-1

Ненуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази

Етравірин (без бустованих інгібіторів протеази)

Долутегравір ¯

AUC ¯ 71 %

Cmax ¯ 52 %

Cτ ¯ 88 %

Етравірин «

(стимуляція ферментів UGT1A1 та CYP3A)

Етравірин без бустованих інгібіторів протеази знижує концентрацію долутегравіру в плазмі крові. Рекомендована доза долутегравіру для дорослих становить 50 мг 2 рази на д= обу при лікуванні етравірином без бустованих інгібіторів протеази.  Долутегравір не можна застосовувати з етравірином без одночасного прийому атазанавіру/ритонавіру, дарунавіру/ритонавіру або лопінавіру/ритонавіру пацієнтам з резистентніст= ю до препаратів класу інгібіторів інтегрази.

Лопінавір/

ритонавір + етравірин<= /o:p>

Долутегравір «

AUC ­ 11 %

Cmax ­ 7 %

Cτ ­ 28 %

LPV «

RTV «

Немає необхідності в корекц= ії дози.

Дарунавір/

ритонавір + етравірин =

Долутегравір ¯

AUC ¯ 25 %

Cmax ¯ 12 %

Cτ ¯ 36%

DRV «

RTV «

Немає необхідності в корекц= ії дози.

Ефавіренц=

Долутегравір ¯

AUC ¯ 57 %

Cmax ¯ 39 %

Cτ ¯ 75 %

Ефавіренц « (історичні контролі)<= /o:p>

(стимуляція ферментів UGT1A1 та CYP3A)

Рекомендована доза долутегравіру для дорослих становить 50 мг 2 рази на добу при одночасному застосуванні з ефавіренцом.

Якщо є резистентність до препаратів класу інгібіторів інтегрази, необхідно розглядати питання про альтернативні комбінації, які не включають ефавіренц.

Невірапін=

Долутегравір ¯

(не досліджувався, очікується аналогічне зменшення впливу, яке спостерігається при застосуванні ефавіренцу, у зв’язку з індукцією)<= /o:p>

Рекомендована доза долутегравіру для дорослих становить 50 мг 2 рази на добу при одночасному застосуванні з невірапіном.

Якщо є резистентність до препаратів класу інгібіторів інтегрази, необхідно розглядати питання про альтернативні комбінації, які не включають невірапін.

Рилпівірин

Долутегравір «

AUC ­ 12 %

Cmax ­ 13 %

Cτ ­ 22 %

Рилпівірин «

Немає необхідності в корекц= ії дози.

Нуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази

Тенофовір=

Долутегравір «

AUC ­ 1 %

Cmax ¯ 3 %

Cτ  ¯ 8 %

Тенофовір «

Немає необхідності в корекц= ії дози.

Інгібітори протеази<= /i>

Атазанавір

Долутегравір ­

AUC ­ 91 %

Cmax ­ 50 %

Cτ ­ 180 %

Атазанавір « (історичні контролі)<= /o:p>

(пригнічення ферментів UGT1A1 та CYP3A)

Немає необхідності в корекц= ії дози.

Препарат не слід застосовув= ати у дозі, що перевищує 50 мг 2 рази добу, при одночасному застосуванні з ат= азанавіром через недостатність даних.

Атазанавір/

ритонавір=

Долутегравір ­

AUC ­ 62 %

Cmax ­ 34 %

Cτ ­ 121 %

Атазанавір «

Ритонавір «

(пригнічення ферментів UGT1A1 та CYP3A)

Немає необхідності в корекц= ії дози.

Препарат не слід застосовув= ати у дозі, що перевищує 50 мг 2 рази добу, при одночасному застосуванні з атазанавіром через недостатність даних.

Типранавір/ ритонавір (TPV+= RTV)

Долутегравір ¯

AUC ¯ 59 %

Cmax ¯ 47 %

Cτ ¯ 76 %

(стимуляція ферментів UGT1A1 та CYP3A)

Рекомендована доза долутегравіру для дорослих становить 50 мг 2 рази на добу при одночасному застосуванні з  типранавіром/ритонавіром. Якщо є резистентність до препаратів класу інгібіторів інтегрази, необхідно уникати цієї комбінації.

Фосампренавір/ ритонавір (FPV+RTV)

Долутегравір¯

AUC ¯ 35 %

Cmax ¯ 24 %

Cτ ¯ 49 %

(стимуляція ферментів UGT1A1 та CYP3A)

Немає необхідності в корекц= ії дози за відсутності резистентності до препаратів класу інгібіторів інтегр= ази.

Якщо є резистентність до препаратів класу інгібіторів інтегрази, необхідно розглядати питання про альтернативні комбінації, які не включають фосампренавір/ритонавір.<= /o:p>

Дарунавір/

ритонавір=

Долутегравір ¯

AUC ¯ 22 %

Cmax ¯ 11 %

C24 ¯ 38 %

(стимуляція ферментів UGT1A1 та CYP3A)

Немає необхідності в корекц= ії дози.

Лопінавір/

ритонавір=

Долутегравір «

AUC ¯ 4 %

Cmax « 0 %

C24 ¯ 6 %

Немає необхідності в корекц= ії дози.

Інші противірусні препарати=

Даклатасвір

Долутегравір = «
AUC = ­ 33 %
Cmax = ­ 29 %
Ct ­ 45 %

Даклатасвір «

 

Даклатасвір суттєво не змін= ює концентрації долутегравіру в плазмі крові. Долутегравір не змінює концентрації даклатасвіру в плазмі крові

Немає необхідності в корекц= ії дози.

Інші препарати

Блокатор калієвих каналів

Фампридин (також відомий як далфампридин)

Фампридин = ­

О= дночасне застосування з долутегравіром може спричинити судоми через підвищення концентрації фампридину в плазмі крові внаслідок пригнічення транспортера OCT2; одночасне застосування не досліджувалося. Одночасне застосування фампридину з долутегравіром протипоказане.

Протисудомні препарати

Карбамазепін

 

Долутегравір ¯

AUC ¯ 49 %
Cmax = ¯ 33 %
Ct ¯ 73 %

Рекомендована доза долутегравіру становить 50 мг 2 рази на добу при одночасному застосуванні= з карбамазепіном. Пацієнтам з резистентністю до інгібіторів інтегрази слід = за можливості призначити препарати, альтернативні карбамазепіну. =

Окскарбазепін

Фенітоїн =

Фенобарбітал

 

Долутегравір ¯

(не досліджувався, очікується зниження у зв’язку зі стимуляцією ферме= нтів

UGT1A1 та CYP3A, очікується зниження експозиції, подібне до такого= при застосуванні з карбамазепіном)  <= o:p>

Рекомендована доза долутегравіру становить 50 мг два рази на добу при одночасному застосуван= ні з вказаними стимуляторами метаболізму.  Пацієнтам з резистентністю до інгібіторів інтегрази слід за можлив= ості призначити комбінації, альтернативні вказаним стимуляторам метаболізму.

Азольні протигрибкові препа= рати

Кетоконазол

Флуконазол

Ітраконазол

Посаконазол 

Вориконазол

Долутегравір «

(не досліджувався)

Немає необхідності в корекц= ії дози. З огляду на дані про інші інгібітори CYP3A4 суттєвого підвищення не очікується.

Рослинні препарати

Звіробій<= /p>

Долутегравір ¯

(не досліджувався, очікується зниження у зв’язку зі стимуляцією ферме= нтів UGT1A1 та CYP3A, очікується зниження експозиції, подібне до такого при застосуванні з карбамазепіном)

Рекомендована доза долутегр= авіру становить 50 мг 2 рази на добу при одночасному застосуванні зі звіробоєм.  Пацієнтам з резистент= ністю до інгібіторів інтегрази слід за можливості призначити комбінації, які не включають звіробій.

Антациди та біодобавки

Антациди, які містять магні= й/алюміній

Долутегравір ¯

AUC ¯ 74 %

Cmax ¯ 72 %

(комплексне зв’язування з полівалентними іонами)

Антациди, які містять магній/алюміній, необхідно приймати окремо від долутегравіру (щонайменше через 2 години після або за 6 годин до його прийому).

Біодобавки з кальцієм<= /o:p>

Долутегравір ¯

AUC ¯ 39 %

Cmax ¯ 37 %

C24 ¯ 39 %

(комплексне зв’язування з полівалентними іонами)

Біодобавки з кальцієм, залі= зом або полівітаміни необхідно приймати окремо від долутегравіру (щонайменше через 2 години після або за 6 годин до його прийому).

Біодобавки з залізом

Долутегравір ¯

AUC ¯ 54 %

Cmax ¯ 57 %

C24 ¯ 56 %

(комплексне зв’язування з полівалентними іонами)

Полівітаміни

Долутегравір ¯

AUC ¯ 33 %

Cmax ¯ 35 %

C24 ¯ 32 %

(комплексне зв’язування з полівалентними іонами)

Кортикостероїди<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:RU'>

Преднізон=

Долутегравір «

AUC ­ 11 %

Cmax ­ 6 %

Cτ ­ 17 %

Немає необхідності в корекц= ії дози.

Протидіабетичні препарати <= /span>

Метформін=

Метформін ­

При сумісному застосуванні долутегравіру у дозуванні 50 мг один раз на добу

Показники метформіну:

AUC ­ 79 %
Cmax = ­ 66 %

При сумісному застосуванні долутегравіру у дозуванні 50 мг два рази на добу

Показники метформіну:

AUC ­ 145 %
Cmax  ­ 111 %

Слід розглянути корекцію до= зи метформіну на початку та при завершенні одночасного застосування долутегравіру з метформіном для підтримання глікемічного контролю. Для пацієнтів з помірним ступенем ниркової недостатності слід розглянути коре= кцію дози метформіну при його одночасному застосуванні з долутегравіром, тому що при підвищеній концентрації метформіну підвищуєть= ся ризик лактоацидозу у пацієнтів з помірним ступенем ниркової недостатності= .

Протитуберкульозні препарат= и

Рифампіцин

Долутегравір ¯

AUC ¯ 54 %

Cmax ¯ 43 %

Cτ ¯72 %

(стимуляція ферментів UGT1A1 та CYP3A)

Рекомендована доза долутегравіру становить 50 мг 2 рази на добу при одночасному застосуванні= з рифампіцином за відсутності резистентності до препаратів класу інгібіторів інтегрази.

Якщо існує резистентність до препаратів класу інгібіторів інтегрази, необхідно уникати цієї комбінації= (див. розділ «Особливості застосування»).

Рифабутин

Долутегравір «

AUC ¯ 5 %

Cmax ­ 16 %

Cτ ¯ 30 %

(стимуляція ферментів UGT1A1 та CYP3A)

Немає необхідності в корекц= ії дози.

Пероральні контрацептиви

Етинілестрадіол (EE) та Норелгестромін (NGMN)

Долутегравір «

EE «

AUC ­ 3 %

Cmax ¯ 1 %

NGMN «

AUC ¯ 2 %

Cmax ¯ 11 %

Долутегравір не має фармакодинамічного впливу на лютеїнізуючий гормон (ЛГ), фолікулостимулююч= ий гормон (ФСГ) та прогестерон. Немає необхідності в корекції дози пероральн= их контрацептивів при їх одночасному прийомі з долутегравіром.

Аналгетики

Метадон <= /p>

Долутегравір «

Метадон «

AUC ¯ 2 %

Cmax « 0 %

Ct ¯ 1 %

Немає необхідності в корекц= ії дози жодного з препаратів.

 

Діти

Дос= лідження взаємодії проводилися лише у дорослих.

 

Ламівудин та тенофовір

Дос= лідження лікарської взаємодії при застосуванні таблеток ламівудину та тенофовіру дизопроксилу не проводилися. Дослідження лікарської взаємодії проводилися з ламівудином або тенофовіру дизопроксилом, діючими речовинами цієї комбінаці= ї з фіксованою дозою.

Дос= лідження взаємодії проводилися тільки у дорослих.

Ламівудин

Імо= вірність метаболічних взаємодій низька через обмежений метаболізм і зв’язування з білками плазми та майже повний нирковий кліренс.

Одночасне застосування комбінації триметоприм/сульфаметоксазол збільшує на 40 % концентрацію ламівудину за рахунок триметоприму; компонент сульфаметоксазол не взаємодіє. Коригування дози не потрібне. Ламівудин не впливає на фармакокінетику триметоприму або сульфаметоксазолу. Коли одночасне застосув= ання є виправданим, пацієнти повинні перебувати під клінічним наглядом. Одночасне застосування ламівудину з більш високими дозами ко-тримоксазолу, що застосовується для лікування пневмонії, спричиненої Pneumocystis carinii = (PCP), та токсоплазмозу, не рекомендується.

Слід враховувати можливість взаємодії з іншими лікарськими засобами, що застосовуються одночасно, особл= иво коли основним способом їх елімінації є активна ниркова секреція через орган= ічну катіонну транспортну систему, як, наприклад, у триметоприму. Інші лікарські засоби (зокрема ранітидин, циметидин) виводяться лише частково за допомогою цього механізму; також доведено, що вони не взаємодіють з ламівудином. Анал= оги нуклеозидів (наприклад диданозин, зидовудин) не виводяться за цим механізмо= м і їхня взаємодія з ламівудином є малоймовірною.

Спостерігалося незначне підвищення Cmax (28 %) зидовудину при одночасному застосуванні з ламівудином, проте AUC суттєво не змінюється. Зидовудин не впливає на фармакокінетику ламівудину.

Через подібність ламівудин = не слід застосовувати одночасно з іншими цитидиновими аналогами, такими як емтрицитабін. Також комбінацію не слід приймати з будь-якими іншими лікарсь= кими засобами, що містять ламівудин.

Ламівудин in vitro пригнічує внутрішньоклітинне фосфорилювання кладрибіну, що призводить до потенційного ризику втрати ефективності кладрибіну у разі їх поєднання в клінічних умовах. Деякі клінічні результати також підтримують можливу взаєм= одію між ламівудином та кладрибіном. Тому одночасне застосування ламівудину з кладрибіном не рекомендується.

Метаболізм ламівудину не передбачає CYP3A, що робить взаємодію з лікарськими засобами, які метаболізуються цією системою (наприклад з інгібіторами протеази), малоймовірною.

Одночасне введення розчину сорбіту (3,2 г, 10,2 г, 13,4 г) з одноразовою дозою 300 мг ламівудину, розч= ину орального, призвело до дозозалежного зменшення відповідно на 14 %, 32 = % та 36 % AUC∞ ламівудину і на 28 %, 52 % та 55 % Cmax ламівуди= ну у дорослих. Якщо це можливо, слід уникати тривалого одночасного застосування препарату з лікарськими засобами, що містять сорбіт або інші поліспирти осмотичної дії, або моносахаридні спирти (наприклад ксиліт, маніт, лактитол, мальтит). Необхідний більш частий моніторинг вірусного навантаження на ВІЛ-= 1, коли тривалого одночасного застосування уникнути неможливо.

Тенофовіру дизопроксил

За результатами експеримент= ів in vitro та з огляду на відомий шлях елімінації тенофовіру потенціал опосе= редкованої CYP450 взаємодії тенофовіру з іншими лікарськими засобами є низьким.

Одночасне застосування не рекомендується

Ламівудин та таблетки тенофовіру дизопроксилу не слід застосовувати одночасно з іншими лікарськими засобами, що містять тенофовіру дизопроксил або тенофовіру алафенамід.=

Ламівудин та таблетки тенофовіру дизопроксилу не слід застосовувати одночасно з адефовіру дипівок= силом.

Тенофовіропосередковані взаєм= одії

Диданозин. Одночасне застосування тенофовіру дизопроксилу фумарату та диданозину не рекомендуєть= ся.

Лікарські засоби, що виводять= ся нирками. Оскільки тенофовір головним чином виводиться нирками, одночасне застосування тенофовіру дизопроксилу фумарату з лікарськими засобами, що пригнічують функцію нирок або конкуруют= ь за активну тубулярну секрецію через транспортні білки hOAT 1, hOAT 3 або MRP 4 (наприклад, цидофовір), може збільшити концентрацію тенофовіру та/або препаратів, що одночасно застосовуються, в сироватці крові.

Слід уникати одночасного застосування тенофовіру дизопроксилу фумарату з нефротоксичними лікарськими засобами (наприклад, аміноглікозиди, амфотерицин B, фоскармет, ганцикловір, пентамідин, ванкоміцин, цидофовір або інтерлейкін‑2).

Зва= жаючи на те, що такролімус може впливати на функцію нирок, рекомендується проводи= ти ретельний контроль стану пацієнта при його призначенні разом з тенофовіру дизопроксилу фумаратом.

Інші взаємодії. Взаємодії тенофовіру дизопроксилу з іншими лікарськими засобами наведено в таблиці 2 (в якій підвищення позначається символом «↑», зниження – «↓», відсутніс= ть змін – «↔».

Таблиця 2

Групи лікарських засобів

Взаємодія, середнє геометричне значення зміни (%)

Рекомендації щодо одночасного застосування

ПРОТИІНФЕКЦІЙНІ

Антиретровірусні засоби

Інгібітори протеази

Атазанавір/ритонавір/<= /o:p>

тенофо= віру дизопр= оксил

(300 мг /100 мг /300 мг 1 р= аз на добу)

Атазанавір:

AUC ↓ 25 %

Cmax ↓ 2= 8 %

Cmin ↓ 2= 6 %

 

Тенофовір:

AUC ↑ 37 %

Cmax ↑ 3= 4 %

Cmin = ↑ 29 %<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:RU'>

Корекція дози не потрібна. Посилення дії тенофовіру може потенціювати пов’язані з тенофовіром побічні реакції, включаючи ниркові розлади. Функцію нирок слід ретельно контролюв= ати.

Лопінавір/ритонавір/ тенофовіру дизопроксил

(400 мг /100 мг / 300 мг 2 рази на добу)

Значного впливу на фармакокінетичні параметри лопінавіру/ритонавіру не спостерігалося.<= /o:p>

Тенофовір:

AUC ↑ 32 %

Cmax ↔

Cmin = ↑ 51 % =

Корекція дози не потрібна. Посилення дії тенофовіру може потенціювати пов’язані з тенофовіром побічн= і реакції, включаючи ниркові розлади. Функцію нирок слід ретельно контролювати<= /o:p>

Дарунавір/ритонавір/ тенофовіру дизопроксил

(300 мг/100 мг 2 рази на до= бу / 300 мг 1 раз на добу)

Значного впливу на фармакокінетичні параметри дарунавіру/ритонавіру не спостерігалось.<= /o:p>

Тенофовір:

AUC 22 %

Cmin = ↑ 37 %<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:RU'>

Корекція дози не потрібна. Посилення дії тенофовіру може потенціювати пов’язані з тенофовіром побічні реакції, включаючи ниркові розлади. Функцію нирок слід ретельно контролюв= ати.

Нуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази<= /p>

Диданозин/

тенофо= віру дизопроксил

Диданозин

AUC ↑ 40–60 = %

При одночасному застосуванні може зростати ризик розвитку побічних реакцій, пов’язаних із застосуванням диданозину (таких як панкреатит, лактоацидоз), при цьому кількість клітин= CD4 може суттєво зменшуватися.

Також застосування диданози= ну у дозі 250 мг одночасно з тенофовіром в кількох різних комбінаціях була пов= ’язана з високим рівнем вірусологічної недостатності в межах декількох протестов= аних комбінацій для лікування ВІЛ-1 інфекції.

Адефов= іру дипівоксил/ тенофовіру дизопроксил

AUC ↔

Cmax = ↔

Т= енофовіру дизопроксилу фумарат та ламівудин 300 мг/300 мг не слід одночасно признач= ати з адефовіру дипівоксилом.

Ентекавір/тенофовіру дизопроксил

AUC ↔

Cmax = ↔

П= ри одночасному застосуванні тенофовіру дизопроксилу фумарату та ламівудину 3= 00 мг/300 мг з ентекавіром клінічно значущої фармакокінетичної взаємодії не спостерігалось.

Противірусні засоби проти гепатиту C

Ледіпасвір/софосбувір (90 мг/400 мг 1 раз на добу) + атазанавір/ритонавір  (300&nbs= p;мг 1 раз на добу / 100 мг 1 раз на добу) +

емтрицитабін/тенофовіру

дизопроксил

(200 мг/ 300 мг 1 раз на до= бу)1

Ледіпасвір:

AUC ↑ 96 %

Cmax ↑ 6= 8 %

Cmin ↑ 1= 18 %

Софосбувір:

AUC ↔

Cmax ↔

GS-3310072

AUC ↔

Cmax ↔

Cmin ↑ 4= 2 %

Атазанавір:

AUC ↔

Cmax ↔

Cmin ↑ 6= 3 %

Ритонавір:

AUC ↔

Cmax ↔

Cmin ↑ 4= 5 %

Емтрицитабін:

AUC ↔

Cmax ↔

Cmin ↔

Тенофовір:

AUC ↔

Cmax ↑ 4= 7 %

Cmin ↑ 4= 7 %

Підвищ= ення концентрації тенофовіру в плазмі крові внаслідок одночасного застосування тенофовіру дизопроксилу, ледіпасвіру/ софосбувіру та атазанавіру/ритонаві= ру може посилити побічні реакції, пов’язані з тенофовіру дизопроксилом, включаючи порушення функції нирок. Безпека тенофовіру дизопроксилу при застосуванні з ледіпасвіром/ софосбувіром та

фармак= окінетичним підсилювачем (наприклад ритонавіром або кобіцистатом) не встановлена.

Комбін= ацію слід застосовувати з обережністю під постійним контролем функції нирок, я= кщо альтернативи недоступні.

Ледіпасвір/софосбувір<= /o:p>

(90 мг/400 мг 1 раз на добу= ) +

дарунавір/ритонавір

(800 мг 1 раз на добу / 100=  мг 1 раз на добу) + емтрицитабін/тенофовіру

дизопроксил

(200 мг/300 мг 1 раз на доб= у)1

Ледіпасвір:

AUC ↔

Cmax&= nbsp;↔

Cmin&= nbsp;↔

Софосбувір:

AUC ↓ 27 %

Cmax&= nbsp;↓ 37 %

GS-3310072:

AUC ↔

Cmax&= nbsp;↔

Cmin&= nbsp;↔

Дарунавір:

AUC ↔

Cmax&= nbsp;↔

Cmin&= nbsp;↔

Ритонавір:

AUC ↔

Cmax&= nbsp;↔

Cmin&= nbsp;↑ 48 %

Емтрицитабін:

AUC ↔

Cmax&= nbsp;↔

Cmin&= nbsp;↔

Тенофовір:

AUC ↑ 50 %

Cmax&= nbsp;↑ 64 %

Cmin ↑ 59 %

Підвищ= ення концентрації тенофовіру в плазмі крові внаслідок одночасного застосування тенофовіру дизопроксилу, ледіпасвіру/ софосбувіру та дарунавіру/ ритонаві= ру може посилити побічні реакції, пов’язані з тенофовіру дизопроксилом, включаючи порушення функції нирок. Безпека тенофовіру дизопроксилу при застосуванні з ледіпасвіром/ софосбувіром та фармакокінетичним підсилювач= ем (наприклад ритонавіром або кобіцистатом) не встановлена. Комбінацію слід застосовувати з обережністю під постійним контролем функції нирок, якщо альтернативи недоступні.=

Ледіпасвір/софосбувір (90 мг/400 мг 1 раз на добу) +

ефавіренц/емтрицитабін/

тенофовіру дизопроксил

(600 мг/ 200 мг/300 мг

1 раз на добу)

Ледіпасвір:=

AUC ↓ 34 %

Cmax&= nbsp;↓ 34 %

Cmin&= nbsp;↓ 34 %

Софосбувір:

AUC ↔

Cmax&= nbsp;↔

GS-3310072:

AUC ↔

Cmax&= nbsp;↔

Cmin&= nbsp;↔

Ефавіренц:

AUC ↔

Cmax&= nbsp;↔

Cmin&= nbsp;↔

Емтрицитабін:

AUC ↔

Cmax&= nbsp;↔

Cmin&= nbsp;↔

Тенофовір:

AUC ↑ 98 %

Cmax&= nbsp;↑ 79 %

Cmin ↑ 163 %

Корекц= ія дози не потрібна. Підвищений вплив тенофовіру може посилити побічні реакц= ії, пов’язані із застосуванням тенофовіру дизопроксилу, включаючи порушення функції нир= ок. Функцію нирок слід ретельно контролювати.

Ледіпасвір/софосбувір (90 мг/400 мг 1 раз на добу) +

емтрицитабін/

рилпівірин/тенофовіру<= /o:p>

дизопроксил

(200 мг/25 мг/300 мг <= /o:p>

1 раз на добу)

Ледіпасвір:

AUC ↔

Cmax&= nbsp;↔

Cmin&= nbsp;↔

Софосбувір:

AUC ↔

Cmax&= nbsp;↔

GS-3310072:

AUC ↔

Cmax&= nbsp;↔

Cmin&= nbsp;↔

Емтрицитабін:

AUC ↔

Cmax&= nbsp;↔

Cmin&= nbsp;↔

Рилпівірин:

AUC ↔

Cmax&= nbsp;↔

Cmin&= nbsp;↔

Тенофовір:

AUC ↑ 40 %

Cmax&= nbsp;↔

Cmin ↑ 91 %

Корекц= ія дози не потрібна. Підвищений вплив тенофовіру може посилити побічні реакції, пов’язані із застосуванням тенофовіру дизопроксилу, включаючи порушення функції нирок. Функцію нирок слід ретельно контролювати.

Ледіпасвір/софосбувір (90&n= bsp;мг/400 мг 1 раз на добу) +

долутегравір (50 мг 1 раз на добу) + емтрицитабін/тенофовіру

дизопроксил

(200 мг/300 мг 1 раз на доб= у)

Софосбувір:

AUC ↔

Cmax&= nbsp;↔

GS-3310072

AUC ↔

Cmax&= nbsp;↔

Cmin&= nbsp;↔

Ледіпасвір:

AUC ↔

Cmax&= nbsp;↔

Cmin&= nbsp;↔

Долутегравір =

AUC ↔

Cmax&= nbsp;↔

Cmin&= nbsp;↔

Емтрицитабін:

AUC ↔

Cmax&= nbsp;↔

Cmin&= nbsp;↔

Тенофовір:

AUC ↑ 65 %

Cmax&= nbsp;↑ 61 %

Cmin ↑ 115 %

Корекц= ія дози не потрібна. Підвищений вплив тенофовіру може посилити побічні реакц= ії, пов’язані із застосуванням тенофовіру дизопроксилу, включаючи порушення функції нирок. Функцію нирок слід ретельно контролювати.

Софосбувір/велпатасвір=

(400 мг/100 мг 1 раз на доб= у) +

атазанавір/ритонавір

(300 мг 1 раз на добу / 100=  мг 1 раз на добу) +

емтрицитабін/тенофовіру

дизопроксил

(200 мг/300 мг 1 раз на доб= у)

Софосбувір:

AUC ↔

Cmax ↔

GS-3310072:=

AUC ↔

Cmax ↔

Cmin ↑ 4= 2 %

Велпатасвір:

AUC ↑ 142 %

Cmax ↑ 5= 5 %

Cmin ↑ 3= 01 %

Атазанавір:

AUC ↔

Cmax ↔

Cmin ↑ 3= 9 %

Ритонавір:

AUC ↔

Cmax ↔

Cmin ↑ 2= 9 %

Емтрицитабін:

AUC ↔

Cmax ↔

Cmin ↔

Тенофовір:

AUC ↔

Cmax ↑ 5= 5 %

Cmin ↑ 3= 9 %

Cmax&= nbsp;↑ 55 %

Cmin ↑ 52 %

Підвищення концентрації тен= офовіру в плазмі крові внаслідок одночасного застосування тенофовіру дизопроксилу, софосбувіру/велпатасвіру та

атазанавіру/ритонавіру може=

посилити побічні реакції, п= ов’язані з тенофовіру дизопроксилом,<= o:p>

включаючи порушення функції нирок. Безпека тенофовіру дизопроксилу при застосуванні з

софосбувіром/велпатасвіром = та

фармакокінетичним підсилюва= чем (наприклад ритонавіром або кобіцистатом) не встановлена.<= /span>

Комбінацію слід застосовува= ти з обережністю під постійним контролем функції нирок.

Софосбувір/велпатасвір=

(400 мг/100 мг 1 раз на доб= у) +

лопінавір/ритонавір

(800 мг/200 мг 1 раз на доб= у) +

емтрицитабін/тенофовіру

дизопроксил

(200 мг/300 мг 1 раз на доб= у)

Софосбувір:=

AUC ↓ 29 %

Cmax&= nbsp;↓ 41 %

GS-3310072:

AUC ↔

Cmax&= nbsp;↔

Cmin&= nbsp;↔

Велпатасвір:

AUC  ↔

Cmax&= nbsp; ↓ <= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-ansi-language:UK'>30 %

Cmin&= nbsp;↑ 63 %

Лопінавір:=

AUC ↔

Cmax&= nbsp;↔

Cmin&= nbsp;↔

Ритонавір:

AUC ↔

Cmax&= nbsp;↔

Cmin&= nbsp;↔

Емтрицитабін:

AUC ↔

Cmax&= nbsp;↔

Cmin&= nbsp;↔

Тенофовір:

AUC ↔

Cmax&= nbsp;↑ 42 %

Cmin ↔

Підвищення концентрації тенофовіру в плазмі крові внаслідок одночасного застосування тенофовіру дизопроксилу, софосбувіру/велпатасвіру та

лопінавіру/ритонавіру може<= o:p>

посилити побічні реакції, п= ов’язані з тенофовіру дизопроксилом,<= o:p>

включаючи порушення функції нирок. Безпека тенофовіру дизопроксилу при застосуванні з

софосбувіром/велпатасвіром = та

фармакокінетичним підсилюва= чем (наприклад ритонавіром або кобіцистатом) не встановлена.<= /span>

Комбінацію слід застосовува= ти з обережністю під постійним контролем функції нирок.

Софосбувір/велпатасвір=

(400 мг/100 мг 1 раз на доб= у) +

ралтегравір (400 мг

2 рази на добу) +

емтрицитабін/тенофовіру

дизопроксил

(200 мг/300 мг 1 раз на доб= у)

Софосбувір:

AUC ↔

Cmax&= nbsp;↔

GS-3310072:

AUC ↔

Cmax&= nbsp;↔

Cmin&= nbsp;↔

Велпатасвір:=

AUC ↔

Cmax&= nbsp;↔

Cmin&= nbsp;↔

Ралтегравір:=

AUC ↔

Cmax&= nbsp;↔

Cmin&= nbsp;↓ 21 %

Емтрицитабін:

AUC ↔

Cmax&= nbsp;↔

Cmin&= nbsp;↔

Тенофовір:=

AUC ↑ 40 %

Cmax&= nbsp;↑ 46 %

Cmin ↑ 70 %

Корекц= ія дози не потрібна. Підвищений вплив тенофовіру може посилити побічні реакц= ії, пов’язані із застосуванням тенофовіру дизопроксилу, включаючи порушення функції нирок. Функцію нирок слід ретельно контролювати.

Софосбувір/велпатасвір=

(400 мг/100 мг 1 раз на доб= у) +

ефавіренц/емтрицитабін/

тенофовіру дизопроксил

(600 мг/200 мг/300 мг 1 раз= на добу)

Софосбувір:=

AUC ↔

Cmax&= nbsp;↑ 38 %

GS-3310072:

AUC ↔

Cmax&= nbsp;↔

Cmin&= nbsp;↔

Велпатасвір:=

AUC ↓ 53 %

Cmax ↓ 47 %

Cmin&= nbsp;↓ 57 %

Ефавіренц:=

AUC ↔

Cmax&= nbsp;↔

Cmin&= nbsp;↔

Емтрицитабін:

AUC ↔

Cmax&= nbsp;↔

Cmin&= nbsp;↔

Тенофовір:=

AUC ↑ 81 %

Cmax&= nbsp;↑ 77 %

Cmin ↑ 121 %

Очікується, що одночасне застосування софосбувіру/ велпатасвіру та ефавіренцу знизить концентрацію велпатасвіру в плазмі крові.  Одночасне застосування софосбувіру/велпатасвіру зі схемами, що містять ефавіренц, не рекомендуєт= ься.

Софосбувір/велпатасвір=

(400 мг/100 мг 1 раз на доб= у) +

емтрицитабін/

рилпівірин/тенофовіру<= /o:p>

дизопроксил

(200 мг/25 мг/300 мг 1 раз = на добу)

Софосбувір:

AUC ↔

Cmax ↔

GS-3310072:=

AUC ↔

Cmax ↔

Cmin ↔

Велпатасвір:

AUC ↔

Cmax ↔

Cmin ↔

Емтрицитабін:

AUC ↔

Cmax ↔

Cmin ↔

Рилпівірин:

AUC ↔

Cmax ↔

Cmin ↔

Тенофовір:

AUC ↑ 40 %

Cmax ↑ 4= 4 %

Cmin ↑ 8= 4 %

Корекція дози не потрібна. Підвищений вплив тенофовіру може посилити побічні реакції, пов’язані із застосуванням тенофовіру дизопроксилу, включаючи порушення функції нирок. Функцію нирок слід ретельно контролювати.

Софосбувір/велпатасвір/

воксилапревір

(400 мг/100 мг/ 100 мг + 100 мг 1 раз на добу)3 +

даруна= вір (800 мг 1 раз на добу) +

ритонавір (100 мг 1 раз на добу) + емтрицитабін/тенофовіру

дизопроксил

(200 мг/245 мг 1 раз на доб= у)

Софосбувір:

AUC ↔

Cmax&= nbsp;↓ 30 %

Cmin&= nbsp;N/A

GS-3310072:

AUC ↔

Cmax&= nbsp;↔

Cmin&= nbsp;N/A

Велпатасвір:

AUC ↔

Cmax&= nbsp;↔

Cmin&= nbsp;↔

Воксилапревір:

AUC ↑ 143 %

Cmax&= nbsp;↑ 72 %

Cmin&= nbsp;↑ 300 %

Дарунавір:

AUC ↔

Cmax&= nbsp;↔

Cmin&= nbsp;↓ 34 %

Ритонавір:

AUC ↑ 45 %

Cmax&= nbsp;↑ 60 %

Cmin&= nbsp;↔

Емтрицитабін:

AUC ↔

Cmax&= nbsp;↔

Cmin&= nbsp;↔

Тенофовір:

AUC ↑ 39 %

Cmax&= nbsp;↑ 48 %

Cmin ↑ 47 %

Підвищення концентрації тенофовіру в плазмі крові внаслідок одночасного застосування тенофовіру дизопроксилу, софосбувіру/велпатасвіру/ воксилапревіру та дарунавіру=

/ритонавіру може

посилити побічні реакції, п= ов’язані з тенофовіру дизопроксилом,<= o:p>

включаючи порушення функції нирок. Безпека тенофовіру дизопроксилу при застосуванні з

софосбувіром/велпатасвіром/ воксилапревіром та

фармакокінетичним підсилюва= чем (наприклад ритонавіром або кобіцистатом) не встановлена.<= /span>

Комбінацію слід застосовува= ти з обережністю під постійним контролем функції нирок.

Софосбувір

(400 мг 1 раз на добу) +

ефавіренц/емтрицитабін/

тенофовіру дизопроксил

(600 мг/200 мг/300 мг 1 раз= на добу)

Софосбувір:

AUC ↔

Cmax ↓ 1= 9%

GS-3310072:=

AUC ↔

Cmax ↓ 2= 3 %

Ефавіренц:

AUC ↔

Cmax ↔

Cmin ↔

Емтрицитабін:

AUC ↔

Cmax ↔

Cmin ↔

Тенофовір:

AUC ↔

Cmax ↑ 2= 5 %

Cmin ↔

К= орекція дози не потрібна.

 <= /p>

1 Дані, отримані при одночасному прийомі з ледіпасвіром/софосбувіром. Поетапний

прийом (з інтервалом 12 годин) дав подібні результати.

2 Переважний циркулюючий метаболіт софосбувіру.

3 Дослідження проводилося з додатковою дозою воксилапревіру 100 мг для досягнення

концентрації воксилапревіру, очікуваної для пацієнтів, інфікованих вірусом гепатиту С.=

 <= /p>

Дослідження, проведені з інши= ми лікарськими засобами. Не спостерігалось клінічно значущих фармакокінетичних взаємодій при застосуванні ламівудину/тенофовіру дизопроксилу фумарату 300 мг/300 мг з ем= трицитабіном, ламівудином, індинавіром, ефавіренцом, нелфінавіром, саквінавіром (бустованим ритонавіром), метадоном, рибавірином, рифампіцином, такролімусом або гормональним контрацептивом норгестимом/етинілестрадіолом.=

Вплив їжі. Препарат слід приймати під ч= ас їди, оскільки їжа підвищує біодоступність тенофовіру.

 

Особливості застосування.

Долутегравір

Рез= истентність до препаратів класу інгібіторів інтегрази, яка викликає особливе занепокоєн= ня

При= ймаючи рішення про застосування долутегравіру у разі резистентності до препаратів класу інгібіторів інтегрази, необхідно врахувати, що активність долутеграві= ру суттєво зменшується при інфікуванні пацієнта штамами вірусу, які приховують вторинні мутації Q148+ ≥ 2 від G140A/C/S, E138A/K/T, L74I. Незрозуміл= о, наскільки долутегравір забезпечує додаткову ефективність при наявності такої резистентності до препаратів класу інгібіторів інтегрази.=

Реакції підвищеної чутливості

При застосуванні долутегравіру повідомлялося про реакції підвищеної чутливості,= які характеризуються висипом, структурними змінами, а іноді – дисфункцією орган= ів, включаючи тяжкі реакції з боку печінки. Долутегравір та інші препарати, які викликають підозру щодо можливості виникнення реакцій підвищеної чутливості, необхідно відмінити відразу, якщо виникають симптоми реакцій підвищеної чутливості (включаючи сильний висип або висип, який супроводжується підвище= нням рівня печінкових ферментів, гарячку, загальне нездужання, втомлюваність, бі= ль у м’язах або суглобах, утворення пухирів, ураження слизової оболонки ротової порожнини, кон’юнктивіт, набряк обличчя, еозинофілію, ангіоневротичний набр= як, але не обмежуючись ними). Необхідно контролювати клінічний статус, включаючи дослідження рівня печінкових амінотрансфераз та білірубіну. У разі виникнен= ня реакцій підвищеної чутливості затримка відміни лікування долутегравіром або іншими діючими речовинами, які потенційно можуть спричинити реакції підвище= ної чутливості, може призвести до розвитку алергічної реакції, що загрожує житт= ю.

Синдром імунної реактивації

У ВІЛ-інфікованих пацієнтів з тяжким імунодефіцитом на момент початку комбінованої антиретровірусної терапії (КАРТ) може виникнути запальна реакц= ія на безсимптомні або залишкові опортуністичні збудники і викликати серйозні клінічні прояви або погіршення симптомів. Зазвичай такі реакції спостерігал= ися протягом перших декількох тижнів або місяців після початку КАРТ. Відповідни= ми прикладами є цитомегаловірусний ретиніт, генералізовані та/або фокальні мікобактеріальні інфекції та пневмонія, спричинена Pneumocystis jirovecii. Будь-які запальні симптоми потрібно оцінити і у разі необхідності почати лікування. Також повідомлялося про аутоімунні захворювання (такі як хвороба Грейвса), які виникали в умовах реконструкції імунної системи. Однак час виникнення захворювання, про який повідомлялося, є більш варіабельним, і ці явища можуть виникнути через багато місяців після початку лікування.=

У деяких пацієнтів з одночасним інфікуванням вірусом гепатиту В та/або С спостерігалося підвищення біохімічних показників функції печінки на початку лікування долутегравіром. Контроль біохімічних показників функції печінки рекомендується здійснювати у пацієнтів з одночасним інфікуванням вірусом гепатиту В та/або С. З особливою обережністю необхідно ставитися до початку= або підтримання ефективної терапії гепатиту В, якщо терапія на основі долутегра= віру розпочинається у пацієнтів з одночасним інфікуванням вірусом гепатиту В.

 

Опортуністичні інфекції

Пацієнтів необхідно попередити про те, що долутегравір або будь-який ін= ший антиретровірусний препарат не виліковує ВІЛ-інфекцію, і про те, що у них мо= жуть виникнути опортуністичні інфекції та інші ускладнення ВІЛ-інфекції. Отже, пацієнти повинні залишатися під ретельним клінічним спостереженням лікарів,= які мають досвід лікування захворювань, асоційованих з ВІЛ-інфекцією.

Взаємодії препаратів

Якщ= о в пацієнта існує резистентність до препаратів класу інгібіторів інтегрази, необхідно не допустити дії факторів, які зменшують вплив долутегравіру. До таких факторів належать одночасне застосування лікарських засобів, які зменшують концентрацію долутегравіру (таких як антациди, які містять магній/алюміній, біодобавки з залізом та кальцієм, полівітаміни та стимулят= ори, етравірин (без бустованих інгібіторів протеази), типранавір/ритонавір, рифампіцин, звіробій та деякі протиепілептичні препарати).

Долутегравір підвищує концентрацію метформіну. Для підтримки глікемічно= го контролю може бути потрібна корекція дози метформіну на початку лікування долутегравіром та метформіном. Метформін виводиться нирками, і тому важливо контролювати функцію нирок при сумісному застосуванні з долутегравіром. Комбінація цих препаратів може підвищити ризик лактоацидозу у пацієнтів з помірним ступенем ниркової недостатності (стадія 3а, кліренс креатиніну [CrCl] 45–59 мл/хв), тому рекомендується  особлива увага. Лікарю слід розглянути можливість зниження дози метформіну.

Остеонекроз

Хоча етіологія остеонекрозу і вважається багатофакторною (включаючи застосування кортикостероїдів, біфосфонатів, вживання алкоголю, тяжку імуносупресію, підвищений індекс маси тіла), про випадки цього захворювання повідомлялося у пацієнтів з пізньою стадією ВІЛ-інфекції та/або при тривалому впливі КАРТ. Пацієнтів необхідно попередити про необхідність консультації з лікарем, якщ= о у них виникли ломота та біль у суглобах, скованість у суглобах або утруднення рух= ів.

Маса тіла та метаболічні параметри

Під= час антиретровірусної терапії можливе збільшення маси тіла пацієнта та рівня ліпідів і глюкози у крові. Такі зміни частково можуть бути пов’язані зі ступенем контролю захворювання та способом життя. Щодо підвищення рівня ліп= ідів у деяких випадках є докази впливу лікування, тоді як щодо збільшення маси т= іла немає жодних вагомих доказів залежності від того чи іншого лікування. Слід встановити рекомендації щодо моніторингу рівня ліпідів та глюкози в крові п= ід час лікування ВІЛ. У разі клінічної необхідності потрібно коригувати ліпідні розлади.

 = ;

Ламівудин та долутегравір=

Схема лікування двома препаратами – долутегравіром у дозі 50 мг один раз на добу та ламівудином у дозі 300 мг о= дин раз на добу – застосовується лише д= ля лікування ВІЛ-1 за відсутності відомої або прогнозованої резистентності до класу інгібіторів інтегрази або до ламівудину.

 

Ламівудин та тенофовір

Передача ВІЛ<= /o:p>

Хоча було доведено, що ефективна супресія вірусу антиретровірусними препаратами суттєво зменшує ризик його передачі статевим шляхом, залишковий ризик виклю= чати не можна. Необхідно вжити запобіжних заходів для попередження передачі віру= су відповідно до національних рекомендацій.

Мітохондріальні дисфункції. Було продемонстровано, що нуклеотидні та нуклеозидні аналоги = in vitro та in vivo спричиняють мітохондріальні порушення різного ступеня. Були повідомлення про мітохондріальні дисфункції у ВІЛ-негативних немовлят, які зазнали впливу нуклеозидних аналогів внутрішньоутробно або у постнатальний період; ці повідомлення переважно стосувалися лікування схемами, що містять зидовудин. Серед побічних реакцій головним чином повідомлялося про гематологічні поруш= ення (анемія, нейтропенія), метаболічні порушення (гіперлактатемія, гіперліпідем= ія). Ці явища часто були транзиторними. Повідомлялося про пізні неврологічні порушення (гіпертонія, судоми, аномальна поведінка). Будь-яка дитина, навіт= ь з ВІЛ-негативним статусом, яка зазнала впливу нуклеозидних або нуклеотидних аналогів внутрішньоутробно і у якої спостерігаються тяжкі клінічні прояви невідомої етіології, зокрема, неврологічні порушення, повинна знаходитись п= ід клінічним та лабораторним наглядом. У разі появи відповідних симптомів потр= ібно провести повне обстеження щодо виникнення мітохондріальних дисфункцій. Також слід дотримуватися рекомендацій щодо застосування антиретровірусної терапії вагітним жінкам для запобігання вертикальної трансмісії ВІЛ.

Маса тіла та метаболічні параметри

Під= час антиретровірусної терапії можливе збільшення маси тіла пацієнта та рівня ліпідів і глюкози у крові. Такі зміни частково можуть бути пов’язані зі ступенем контролю захворювання та способом життя. Щодо підвищення рівня ліп= ідів у деяких випадках є докази впливу лікування, тоді як щодо збільшення маси т= іла немає жодних вагомих доказів залежності від того чи іншого лікування. Слід встановити рекомендації щодо моніторингу рівня ліпідів та глюкози в крові п= ід час лікування ВІЛ. У разі клінічної необхідності потрібно коригувати ліпідні розлади.

Синдром імунної реактивації

У ВІЛ-інфікованих пацієнтів з тяжким імунодефіцитом на момент початку комбінованої антиретровірусної терапії (КАРТ) може виникнути запальна реакц= ія на безсимптомні або залишкові опортуністичні збудники і викликати серйозні клінічні прояви або погіршення симптомів. Зазвичай такі реакції спостерігал= ися протягом перших декількох тижнів або місяців після початку КАРТ. Відповідни= ми прикладами є цитомегаловірусний ретиніт, генералізовані та/або фокальні мікобактеріальні інфекції та пневмонія, спричинена Pneumocystis carinii. Будь-які запальні симптоми потрібно оцінити і у разі необхідності почати лікування. Також повідомлялося про аутоімунні захворювання (такі як хвороба Грейвса), які виникали в умовах реконструкції імунної системи. Однак час виникнення захворювання, про який повідомлялося, є більш варіабельним, і ці явища можуть виникнути через багато місяців після початку лікування.=

Остеонекроз

Хоча етіологія остеонекрозу і вважається багатофакторною (включаючи застосування кортикостероїдів, біфосфонатів, вживання алкоголю, тяжку імуносупресію, підвищений індекс маси тіла), про випадки цього захворювання повідомлялося у пацієнтів з пізньою стадією ВІЛ-інфекції та/або при тривалому впливі КАРТ. = Пацієнтів необхідно попередити про необхідність консультації з лікарем, якщо у них виникли ломота та біль у суглобах, скованість у суглобах або утруднення рух= ів.

Вплив на нирки = та кістки у дорослих

Вплив на нирки

Тенофовір головним чином виводиться нирками за рахунок поєднання гломерулярної фільтрації та клубочк= ової секреції. Надходили повідомлення про ниркову недостатність, ниркові порушен= ня, підвищений рівень креатиніну, гіпофосфатемію та проксимальну тубулопатію (включаючи синдром Фанконі) при застосуванні тенофовіру дизопроксилу фумара= ту в клінічній практиці.

Порушення функції нирок

Безпека застосування тенофо= віру щодо нирок досліджувалася тільки у пацієнтів з незначними порушеннями нирко= вої функції (кліренс креатиніну < 80 мл/хв).

Таким чином, кліренс у паці= єнтів з порушенням функції нирок зменшується. Пацієнтам з порушенням функції нирок слід застосовувати Долутег= равір 50 мг, Ламівудин 300 мг та Тенофовіру Дизопроксилу Фумарат 300 мг, тільки я= кщо користь перевищує потенційний ризик від застосування препарату.<= /span>

У пацієнтів з помірним або тяжким порушенням функції нирок у зв’язку зі зниженням ниркового кліренсу п= еріод напіввиведення ламівудину збільшується. Пацієнтам з кліренсом креатиніну &l= t; 50 мл/хв рекомендується зниження дози ламівудину.

Пацієнтам з кліренсом креатиніну < 50 мл/хв застосування препарату Долутегравір 50 мг, Ламівуд= ин 300 мг та Тенофовіру Дизопроксилу Фумарат 300 мг не рекомендується, оскільки неможливо зменшити дозу діючої речовини комбінованого лікарського засобу.

Рек= омендується проведення розрахунку кліренсу креатиніну в усіх пацієнтів до початку лікув= ання тенофовіру дизопроксилу фумаратом та спостереження за функцією нирок протяг= ом лікування у разі клінічної необхідності. Регулярний моніторинг розрахунково= го кліренсу креатиніну та фосфату сироватки крові слід проводити у пацієнтів з ризиком розвитку ниркової недостатності.

Якщо рівень фосфату у сироват= ці крові < 1,5 мг/дл (0,48 ммоль/л) або кліренс креатиніну зменшений до < 50 мл/хв, у будь-якого пацієнта, який отримує тенофовіру дизопроксилу фумарат, слід провести повторну оцінку функції нирок протягом 1 тижня, включаючи визначення рівня глюкози в крові, калію в крові= та концентрації глюкози в сечі (див. розділ «Побічні реакції»). Потрібно також розглянути необхідність відміни лікування тенофовіру дизопроксилу фумаратом пацієнтам зі зменшенням кліренсу креатиніну до < 50 мл/хв або зменшенням рівня фосфату в сироватці крові до < 1,0 мг/дл (0,32 ммоль/л).

Слід уникати застосування препарату одночасно з нефротоксичними лікарськими засобами (наприклад аміноглікозидами, амфотерицином B, фоскарнетом, ганцикловіром, пентамідином, ванкоміцином, цидофовіром та інтерлейкіном-2). Якщо одночасно= го застосування тенофовіру дизопроксилу фумарату та нефротоксичних засобів уникнути неможливо, слід щотижня перевіряти функцію нирок.

Дорос= лі пацієнти з кліренсом креатиніну < 50 мл/хв, включаючи пацієнтів на гемодіалізі

Дані щодо безпеки та ефективн= ості застосування тенофовіру дизопроксилу пацієнтам з порушеннями функції нирок обмежені. Тому тенофовіру дизопроксил слід застосовувати лише тоді, коли потенційна користь від лікування переважає потенційний ризик. Пацієнтам з тяжким порушенням функції нирок (кліренс креатиніну < 30 мл/хв) та пацієнтам, які потребують гемодіалізу, застосування ламівудину/тенофовіру не рекомендується.

Вплив на кістки=

У контрольованому клінічному дослідженні у обох групах лікування спостерігалось зменшення мінеральної щільності кісток хребта, проте зміни біологічних показників кісткової ткани= ни в порівнянні з початковими показниками були значно більшими у групі, що отримувала тенофовіру дизопроксилу фумарат, ніж у групі, що отримувала став= удин (кожен у комбінації з ламівудином та ефавіренцом), на 144-му тижні. Зниження мінеральної щільності кістки стегна було значущим у цій групі до 96 тижня л= ікування. Проте підвищеного ризику перелому або підтвердження клінічно значимих анома= лій кісткової тканини протягом 144 тижнів не спостерігалося.<= /p>

Кісткові аномалії (що рідко сприяють виникненню перелому) можуть бути пов’язані з проксимальною нирковою тубулопатією. Якщо є підозра на аномалії кісток, слід отримати відповідну консультацію лікаря.

Пацієнти літнього віку

Пацієнти літнього віку мають більшу ймовірність погіршення функції ниро= к, отже, слід бути обережним при лікуванні ламівудином/тенофовіру дизопроксилу фумаратом цих пацієнтів.

Опортуністичні інфекції

Пацієнтів необхідно попередити про те, що ламівудин/тенофовір або будь-= який інший антиретровірусний препарат не виліковує ВІЛ-інфекцію, і про те, що у = них можуть виникнути опортуністичні інфекції та інші ускладнення ВІЛ-інфекції. Отже, пацієнти повинні залишатися під ретельним клінічним спостереженням лікарів, які мають досвід лікування захворювань, асоційованих з ВІЛ-інфекці= єю.

Панкреатит

Слід негайно припинити прийом препарату, якщо з’являються клінічні симптоми або лабораторні порушення, що свідчать про розвиток панкреатиту.

Функція печінки

Безпека та ефективність застосування препарату = не встановлені для пацієнтів зі значними основними порушеннями печінки. Пацієн= ти з раніше існуючою дисфункцією печінки, включаючи хронічний активний гепатит, мають підвищену частоту порушень функції печінки під час КАРТ, і їхній стан слід контролювати відповідно до стандартної практики. Якщо є дані про погіршення захворювання печінки у таких пацієнтів, слід розглянути питання = про переривання або припинення лікування.

Дані щодо безпеки та ефективності застосування тенофовіру дизопроксилу пацієнтам з трансплантованою печінкою дуже обмежені= .

Дані щодо безпеки та ефективності застосування тенофовіру дизопроксилу пацієнтам, інфікованим вірусом гепатиту B, з декомпенсованим захворюванням печінки та з показником за шкалою Чайлда – П’ю <= span style=3D'mso-no-proof:yes'>– Туркотта (CPT) > 9, обмежені. Ці пац= ієнти можуть мати підвищений ризик виникнення серйозних печінкових або ниркових п= обічних реакцій. Тому в цій групі  пацієнті= в слід ретельно контролювати гепатобіліарні та ниркові показники. Пацієнти з хроні= чним гепатитом В або С, які отримують комбіновану антиретровірусну терапію, мають підвищений ризик виникнення тяжких та потенційно летальних побічних реакцій= з боку печінки. У разі супутньої противірусної терапії гепатиту В або С необх= ідно звернутися також до відповідної інформації для медичного застосування цих лікарських засобів.

Пацієнти, одночасно інфіковані вірусом гепатиту В та С

У пацієнтів з хронічним гепатитом B або С, які отримують антиретровірусну терапію, спостерігається підвищений ризик виникнення серйозних та потенційно летальних побічних реакцій з боку печінки. Лікарям слід керуватися діючими рекомендаціями з лікування ВІЛ-інфекції для належного контролю ВІЛ-інфекції= у пацієнтів, які інфіковані вірусом гепатиту В. У разі сумісного застосування= з іншими антивірусними препаратами для лікування гепатиту В і С слід звернути= ся до відповідної інструкції для медичного застосування цих препаратів.

Лам= івудин і тенофовір активні проти вірусу гепатиту B при застосуванні у cкладі антиретровірусної комбінованої терапії для контролю ВІЛ-інфекції. Комбінація тенофовіру дизопроксилу фумарату у дозі 300 мг та ламівудину у дозі 300 мг = не вивчалася для лікування вірусу гепатиту B.

Ком= бінація ламівудину та тенофовіру дизопроксилу фумарату 300 мг/300 мг не призначена = для лікування хронічної інфекції вірусу гепатиту B.

Піс= ля припинення лікування комбінацією ламівудину та тенофовіру дизопроксилу фума= рату 300 мг/300 мг у пацієнтів, одночасно інфікованих вірусом гепатиту В та ВІЛ, може виникнути тяжке загострення гепатиту. Протягом щонайменше 6 місяців пі= сля припинення лікування ламівудином та тенофовіру дизопроксилу фумаратом 300 мг/300 мг слід кожного місяця контролювати функціональний стан печінки за клінічними та лабораторними показниками. У разі необхідності може бути виправданим поновлення лікування гепатиту B. Для пацієнтів з розвиненим захворюванням печінки або цирозом припинення лікування не рекомендується, о= скільки загострення гепатиту після лікування може призводити до печінкової декомпенсації.

За= гострення гепатиту=

Спалахи захворювання під час лікування =

Спонтанні загострення при хронічному гепатиті В відносно поширені і характеризуються тимчасовим підвищенням рівня аланінамінотрансферази (АЛТ) у сироватці крові. Після початку противірусної терапії рівень сироваткової АЛТ може збільшитися у деяких пацієнтів (див. розділ «Побічні реакції»). У пацієнтів із компенсованим захворюванням печінки підвищення АЛТ у сироватці крові зазвичай не супроводжується підвищенням концентрації білірубіну в сироватці крові або декомпенсацією печінки. Пацієнти з цирозом можуть мати більш високий ризик декомпенсації печінки після загострення гепатиту, а тому під час терапії слід уважно стеж= ити за станом таких пацієнтів.

Спалахи захворювання після припинення лікування =

Повідомлялося про загострення гепатиту у пацієн= тів, які припинили терапію гепатиту В. Загострення після лікування зазвичай пов’язані з підвищенням ДНК вірусу гепатиту В, і в більшості випадків, вірогідно, минають самостійно. Однак повідомлялося про тяжкі загострення, зокрема летальні. Функцію печінки слід регулярно контролювати як клінічно, = так і лабораторно протягом принаймні 6 місяців після припинення терапії гепатиту В. Якщо необхідно, можливе відновлення терапії гепатиту = В. У пацієнтів із запущеною хворобою печінки або цирозом припинення лікування не рекомендується, оскільки загострення гепатиту після припинення лікування мо= же призвести до декомпенсації печінки.

Спалахи захворювання печінки особливо серйозні,= а іноді й летальні у пацієнтів з декомпенсованою хворобою печінки.

Па= цієнти з ВІЛ та коінфекцією вірусом гепатиту С= або D

Нем= ає даних щодо ефективності застосування тенофовіру пацієнтам, коінфікованим вірусом гепатиту С або D.

Па= цієнти з ВІЛ та коінфекцією вірусом гепатиту В

Чер= ез ризик розвитку резистентності ВІЛ тенофовіру дизопроксил слід застосовувати лише у складі відповідної комбінованої антиретровірусної терапії пацієнтам з коінфекцією ВІЛ та вірусом гепатиту В. У пацієнт= ів з уже існуючими порушеннями функції печінки, включаючи хронічний активний гепатит, спостерігається підвищена частота порушень функції печінки під час комбінованої антиретровірусної терапії (КАРТ), і такі пацієнти повинні перебувати під наглядом лікаря відповідно до стандартної практики. За наявн= ості ознак погіршення перебігу захворювання печінки у таких пацієнтів слід розглянути питання про переривання або припинення лікування. Однак слід зазначити, що підвищення АЛТ може бути частиною кліренсу вірусу гепатиту В = під час терапії тенофовіром.

Супутнє введення інших лікарських засобів<= /o:p>

Слід уникати одночасно= го або з коротким інтервалом застосування ламівудину/тенофовіру дизопроксилу з нефротоксичними лікарськими засобами. Якщо одночасного застосування ламівудину/тенофовіру дизопроксилу та нефротоксичн= их препаратів уникнути неможливо, слід щотижня контролювати функцію нирок.=

Повідомлялося про випадки гос= трої ниркової недостатності після початку застосування високих доз або декількох нестероїдних протизап= альних препаратів (НПЗП) у ВІЛ-1- інфікованих пацієнтів, які отримували терапію з тенофовіру дизопроксилом та мали фактори ризику порушення функції нирок. Як= що ламівудин/тенофовіру = дизоп= роксил застосовують одночасно з НПЗП, слід проводити постійний контроль функції ни= рок.

Препарат не слід застосовувати одночасно з іншими лікарськими засобами, що містять тенофовіру дизопроксилу фумарат, тенофовіру алафенамід, адефовіру дипівоксил, ламівудин або емтрицитабін.

Пов= ідомлялося про вищий ризик порушення функції нирок у ВІЛ-1-інфікованих пацієнтів, які отримують тенофовіру дизопроксил у комбінації з інгібітором протеази, підсиленим ритонавіром або кобіцистатом. У таких пацієнтів необхідний пості= йний контроль функції нирок. Для ВІЛ-1-інфікованих пацієнтів з факторами ризику порушення функції нирок одночасне застосування тенофовіру дизопроксилу з інгібітором протеази з підсиленою активністю слід ретельно оцінювати.<= /o:p>

Одн= очасне застосування тенофовіру дизопроксилу та диданозину не рекомендується.<= /o:p>

Одн= очасне застосування ламівудину з кладрибіном не рекомендується.<= /p>

Потрійна терапія з нуклеозидами/нуклеотидами=

Надходили повідомлення про ви= соку частоту вірусологічно невдалого лікування та появу резистентності на ранній стадії у ВІЛ-пацієнтів, якщо тенофовіру дизопроксилу фумарат поєднували з ламівудином та абакавіром, а також з ламівудином та диданозином за схемою введення 1 раз на добу.

За= стосування з певними противірусними засобами проти вірусу гепатиту С=

Показано, що одночасне застосування тенофовіру дизопроксилу з ледіпасвіром/ софосбувіром або софосбувіром/велпатасвіром збільшує плазмову концентрацію тенофовіру, особливо при застосуванні разом = із терапією ВІЛ, що містить тенофовіру дизопроксил та фармакокінетичний підсил= ювач (ритонавір або кобіцистат). Безпека застосування тенофовіру дизопроксилу під час терапії ледіпасвіром/софосбувіром або софосбувіром/велпатасвіром з фармакокінетичним підсилювачем не встановлена. Потенційні ризики та переваг= и, пов’язані з одночасним застосуванням ледіпасвіру/софосбувіру або софосбувір= у/велпатасвіру з тенофовіру дизопроксилом у поєднанні з підсиленим інгібітором ВІЛ-протеази (наприклад атазанавіром або дарунавіром), слід враховувати, особливо у пацієнтів з підвищеним ризиком порушення функції нирок. Тому стан пацієнтів, які отримують ледіпасвір/софосбувір або софосбувір/велпатасвір одночасно з тенофовіру дизопроксилом у поєднанні з підсиленим інгібітором ВІЛ-протеази, слід контролювати щодо виникнення побічних реакцій, пов’язаних із тенофовіру дизопроксилом.

Допоміжні речовини

Цей лікарський засіб містить натрій. Слід бути обережним при застосуванні пацієнтам, які дотримуються дієти з контрольованим вмістом натрію.

 

Зас= тосування у період вагітності або годування груддю.

Долутегравір

Жінки репродуктивного віку

Жін= ок репродуктивного віку слід проконсультувати щодо потенційно= го ризику виникнення дефектів нервової трубки у плода при застосуванні долутегравіру та розглянути ефективні заходи контрацепції. Якщо жінка планує завагітніти, слід оцінити переваги та ризики лікування долутегравіром.=

Вагітність<= /i>

У дослідженні результатів народжуваності у Ботс= вані було продемонстровано незначне збільшення дефектів нервової трубки: зареєстровано 7 випадків дефектів нерв= ової трубки, зафіксованих під час 3591 пологів (0,19 %; 95 % ДІ 0,09 %, 0= ,40 %)  у жінок, які застосовували схему лікування, що містила  долутегравір= , з моменту запліднення, у порівнянні з 21 випадком на 19 361  пологи (0,11 %: 95 % ДІ 0,07 %, 0,17 %)= у жінок, які застосовували схему лікування, що не містить долутегравіру, з моменту запліднення.

У цьому ж дослідженні два новонароджених, матері яких приймали долутегравір під час вагітності, на 4448 пологів (0,04 %) мали дефект нервової трубки у порівнянні з п’ятьма випадками на 6748 (0,07 %) пологів у жінок, які застосовували схему лікування, що не містить долутегравіру.

Частота виникнення дефектів нервової трубки в загальній сукупності населення становить 0,5–1 випадок на 1000 народжених (0,05–0,1 %). Більшість дефектів нервової трубки виникають протягом перших 4 тижнів ембріонального розвитку після зачаття (приблизно через 6 тижнів після останньої менструаці= ї). Якщо планується вагітність або якщо вагітність підтверджена протягом першого триместру під час лікування долутегравіром, слід оцінити переваги і ризики прийому долутегравіру та розглянути перехід на інші антиретровірусні схеми лікування, враховуючи термін вагітності та критичний період розвитку дефекту нервової трубки.

Дані, проаналізовані з реєстру випадків прийому антиретровірусних лікарських засобів під час вагітності (Antiretroviral Pre= gnancy Registry), не вказують на підвищений ризик розвитку основних дефектів плода= у понад 600 жінок, які приймали долутегравір під час вагітності. Проте цих да= них недостатньо для вирішення питання щодо ризику дефектів нервової трубки.

У дослідженнях репродуктивної токсичності долутегравіру на тваринах не = було виявлено несприятливого впливу на розвиток плода, у тому числі дефектів нервової трубки. В дослідженнях репродукти= вної токсичності у тварин долутегравір показав здатність проникати крізь плацент= у.

Більше 1000 результатів впливу долутегравіру на жінок у другому та третьому триместрах вагітності свідчать= про відсутність підвищеного ризику фето/неонатальної токсичності. Долутегравір можна застосовувати у другому та третьому триместрах вагітності лише у разі= , якщо очікувана користь для жінки перевищує потенційний ризик для плода.

Годування груддю

Долутегравір екскретується у  грудне молоко людини у невеликих кілько= стях.

Інформації щодо впливу долутегравіру на новонароджених/немовлят недостатньо.

ВІЛ= -інфікованим жінкам за жодних обставин не рекомендується годувати груддю немовлят, щоб уникнути передачі ВІЛ.

Фертильність

Дані про вплив долутегравіру на репродуктивну функцію чоловіків і жінок відсутні. Дослідження на тваринах не показують вп= ливу долутегравіру на репродуктивну функцію самців і самок.

Ламівудин та тенофовір

Вагітність

Ламівудин та тенофовіру дизопроксилу фумарат, 300 мг/300 мг, слід застосовувати у період вагітності тільки у разі, якщо потенційна користь для жінки виправдовує ризик для плода/дитини.

Опубліковані дані показують= , що застосування тенофовіру дизопроксилу в третьому триместрі=

вагітності знижує ризик передачі вірусу гепатиту В від матері до дитини, якщо тенофовіру дизопрок= сил дають матерям у комбінації з імуноглобуліном проти гепатиту В та вакциною п= роти гепатиту В для немовлят.

У трьох контрольованих клінічних дослідженнях 327 вагітних жінок з хронічним гепатитом В застосову= вали тенофовіру дизопроксил (245 мг) один раз на добу з 28 до 32 тижнів вагітнос= ті та протягом 1–2 місяців після= пологів; жінки та їхні немовлята перебували під наглядом протягом 12 місяців після пологів. Ці дані не виявили жодних небезпечних проявів.

Ламівудин

При прийнятті рішення про застосування антиретровірус= них препаратів для лікування ВІЛ-інфекції у вагітних жінок і, відповідно, для зниження ризику вертикальної передачі ВІЛ новонародженому слід брати до ува= ги дані досліджень на тваринах, а також клінічний досвід застосування вагітним жінкам.

Дослідження на тваринах показали, що ламівудин збільш= ує ранню ембріональну летальність у кролів, але не у щурів. Було показано, що ламівудин проникає через плаценту. Понад 1000 результатів досліджень у перш= ому триместрі та понад 1000 результатів досліджень у другому та третьому тримес= трах вагітності доводять відсутність шкідливого впливу на розвиток плода та новонародженого. Ламівудин можна застосовувати під час вагітності, якщо це клінічно необхідно. Ризик виникнення вад розвитку у людини є малоймовірним,= що підтверджується зазначеним великим обсягом даних.

Для коінфікованих гепатитом пацієнток, які застосовую= ть лікарські засоби, що містять у своєму складі ламівудин, і згодом вагітніють, слід розглянути можливість рецидиву гепатиту при припиненні прийому ламівуд= ину.

Мітохондріа= льна дисфункція. In vitro та in vivo застосування нуклеоз= идних і нуклеотидних аналогів продемонструвало, що вони спричинюють різний ступінь пошкодження мітохондрій. Існують повідомлення про мітохондріальну дисфункцію у немовлят, які зазнали впливу нуклеозидних аналогів в утробі та= /або в післяпологовий період.

Тенофовіру дизопроксил

Велика кількість даних про застосування препарату вагітними (більше 1000 завершених вагітностей) вказує на відсутність мальформації або токсичності для ембріона/новонародженого, пов’язаної з тенофовіру дизопроксилу фумаратом. За результатами досліджень на тваринах не було виявлено токсичного впливу на репродуктивну функцію. Застосування тенофовіру дизопроксилу фумарату можливе у період вагітності, якщо це необхідно.

Годування груддю

Як правило, ВІЛ-інфікованим матерям не рекомендується годувати дітей груддю, щоб уникнути передачі ВІЛ дитині.<= /p>

Ламівудин

Після перорального застосування ламівудин екскретується в грудне молоко людини в концентраціях, подібних до концентрацій в сироватці крові. 

На основі даних, взятих у більш ніж 200 пар мати/дитина, концентрація ламівудину в сироватці крові у немовлят, які перебувають на грудному вигодовуванні у матерів, які отримували лікування від ВІЛ, була дуже низькою (< 4 % від концентрації в сироватці крові матерів) і поступово знижувалася до невизнач= уваних рівнів, коли немовлята на грудному вигодовуванні досягали 24-тижневого віку. Відсутні дані щодо безпеки застосування ламівудину дітям віком до 3 місяців= .  

Після прийо= му одноразової дози 200 мг зидовудину у ВІЛ-інфікованих жінок середня концентр= ація зидовудину була однаковою у грудному молоці та сироватці крові.<= /span>

ВІЛ-інфікованим жінкам рекомендується по можливості не годувати груддю немовлят за будь-яких умов, щоб уникнути передачі ВІЛ-інфек= ції.

Тенофовіру дизопроксил

Було виявлено, що тенофовір проникає у грудне молоко жінки. Існує недостатня кількість інформації щодо впливу тенофовіру на новонароджених/немовлят. Тому лікарський засіб не слід застосовувати під час годування груддю.

Фертильність

Ламівудин

Дослідження на тваринах показали, що ламівудин не впливає на фертильність.

Тенофовіру дизопроксил<= /p>

Клінічні дані щодо впливу тенофовіру дизопроксил= у на фертильність обмежені.

Дослідження на тваринах не вказують на шкідливий вплив тенофовіру дизопроксилу на фертильність.

 

Зда= тність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Дос= лідження, які б вивчали здатність препарату впливати на швидкість реакції при керуван= ні автотранспортом або роботі з іншими механізмами, не проводилися. Однак пацієнтів необхідно поінформувати про випадки виникнення запаморочення при лікуванні тенофовіру дизопроксилу фумаратом. При виникненні запаморочення пацієнтам слід утриматися від керування автотранспортом або роботи з іншими механізмами.

 

Спосіб застосування та дози.

Для лікування ВІЛ-інфекції, резистентної до інших лікарських засобів, подібних до долутегравіру 50 мг, ламівудину 300 мг та тенофовіру дизопроксилу фумарату 300 мг, зазвичай призначають по 1 таблетці на добу.

Таблет= ку запивають достатньою кількістю рідини, препарат можна приймати незалежно від прийому їжі.

<= i>Діти.                                  =                                                  <= /i>

Цей лікарський засіб = не призначається дітям.

 

Передозування.

Долутегравір

На сьогодні досвід передозування долутегравіру обмежений.

На основі обмеженого досвіду застосування однократних високих доз (до 250 мг з= доровим добровольцям) не було виявлено інших специфічних симптомів, крім тих, які вказані як побічні реакції. Специфічне лікування при передозуванні долутегравіру відсутнє. У разі передозування пацієнт повинен отримувати симптоматичне лікування з відповідним контролем, якщо це необхідно. Оскільки долутегравір значною мірою зв’язується з білками плазми крові, малоймовірно= , що він буде суттєво видалятися при гемодіалізі.<= /p>

Ламівудин та тенофовір

Ламівудин

У разі передозування за пацієнтом необхідно спостеріг= ати для виявлення ознак токсичності, крім тих, які вказані як побі= чні реакції. У разі потреби слід застосувати стандартне підтримуюче лікування.<= /span> Ламівудин виводиться за допомогою гемодіалізу, перитонеального діалізу у дуже малих кількостях (4-годинний діаліз), тому п= ри передозуванні можна використати постійний гемодіаліз, хоча відповідних досліджень не проводили.

Тенофовіру дизопроксил

Симптоми

У разі передозування пацієнт повинен перебувати під наглядом для виявлення ознак токсичності та за необхідності застосовувати стандартне підтримуюче лікування.

Лікування

Тенофовір може видалятися за допомогою гемодіалізу, медіанне значення кліренсу тенофовіру становить 134 мл/хв. Виведення тенофовіру за допомогою перитонеального діалізу не досліджувалося.

 <= /b>

Побічні реакції.

Долутегравір

Короткий опис профілю безпеки

Найтяжчою побічною реакцією, що спостерігалася в одного пацієнта, була реакція гіперчутливості, яка включала висип і тяжкі ураження печінки. Найпоширенішими побічними реакціями, що виникали під час лікування, були нудота (13 %), діарея (18 %) та головний біль (13=  %).

Небажані реакції, які вважалися  можливо пов’язаними із застосуванням долутегравіру, зазначені за системами організму, класами органів та абсолютною частотою виникнення. Час= тота виникнення визначається таким чином: дуже часто (≥ 1/10), часто (X= 05; 1/100 – < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 – < 1/100), рідко (≥ 1= /10 000 – < 1/1000), дуже рідко (< 1/10 000).

Таблиця 3

Системи організму

Частота

Побічні реакції

З боку імунної системи

Нечасто

Підвищена чутливість, синдр= ом імунної реактивації*

З боку психіки

Часто=

Безсоння, патологічні сни, депресія, тривога

Нечасто

Суїцидальні думки* або спро= би самогубства* (особливо у пацієнтів з депресією або психічним захворювання= м в анамнезі), <= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:RU'>панічні атаки

Рідко

Завершені суїциди*, особлив= о у пацієнтів з наявною депресією в анамнезі або психічним захворюванням=

З боку нервової системи

Дуже часто=

Головний біль

Часто=

Запаморочення

З боку травного тракту

Дуже часто=

Нудота, діарея

Часто=

Блювання, метеоризм, біль у верхній частині живота, біль у животі, відчуття дискомфорту в животі=

З боку гепатобіліарної системи

Нечасто

Гепатит

Рідко

Гостра печінкова недостатні= сть, підвищення рівня білірубіну**

Частота невідома

Стеатоз печінки<= /span>

З боку шкіри та підшкірних тканин

Часто=

Висип, свербіж

З боку кістково-м’язової тканини

Нечасто

Артралгія, біль у м’язах

З= агальні розлади

Часто=

Втомлюваність

В= ідхилення показників лабораторних аналізів від норми

Часто=

Підвищення рівнів аланінамінотрансферази (АЛТ) та/або аспартатамінотрансферази (АСТ), підвищення рівня креатинфосфокінази (КФК), збільшення маси тіла

* = Див. нижче в розділі «Опис окремих побічних реакцій».=

** У поєднанні з підвищенням рівня трансаміназ.   

 <= /p>

Опис окремих побічних реакцій

Зміни показників лабораторних біохімічних аналізів=

Підвищення рівня сироваткового креатиніну виникало протягом першого тижня лікування долутегравіром та зберігалося протягом 48 тижнів. Через 48 тижнів лікування відмічалося серед= нє відхилення від вихідного показника, що становило 9,96 мкмоль/л. Підвищ= ення рівня креатиніну було подібним при різних фонових режимах. Зміни не вважают= ься клінічно значущими, оскільки вони не відображають зміни швидкості клубочков= ої фільтрації.

Одночасне інфікування вірусом гепатиту В або С=

В дослідження фази ІІІ пацієн= тів з одночасним інфікуванням вірусом гепатиту В та/або С дозволялося включати = за умови, що вихідні біохімічні показники функції печінки не перевищують верхню межу норми більше ніж у 5 разів. Загалом профіль безпеки у пацієнтів, одноч= асно інфікованих вірусом гепатиту В та/або С, був аналогічним профілю безпеки у пацієнтів без одночасного інфікування вірусом гепатиту В або С, хоча патологічно змінені показники АСТ (аспартатамінотрансфераза) та АЛТ (аланінамінотрансфераза) були вищими в підгрупі з одночасним інфікуванням вірусом гепатиту В та/або С у всіх групах лікування. Підвищення біохімічних показників функції печінки, що відповідало синдрому імунної реактивації, спостерігалося у деяких пацієнтів з одночасним інфікуванням вірусом гепатит= у В та/або С на початку лікування долутегравіром, особливо у тих, у кого було відмінено лікування гепатиту В.

Синдром імунної реактивації

У ВІЛ-інфікованих пацієнтів з тяжким імунодефіцитом на початку комбінованої антиретровірусної терапії (КА= РТ) може виникнути запальна реакція на безсимптомні або залишкові опортуністичні інфекції. Також повідомлялося про аутоімунні захворювання (такі як хвороба Грейвса та аутоімунний гепатит); однак час виникнення захворювання, про який повідомлялося, є більш варіабельним, і ці явища можуть виникнути через бага= то місяців після початку лікування.

Метаболічні параметри

Під час антиретровірусної тер= апії маса тіла пацієнта та рівень ліпідів і глюкози в крові можуть підвищуватися= .

 <= /p>

Ламівудин&nb= sp;+ тенофовір

Ламівудин

Небажані реакції, які вважалися можливо пов’язаними із застосуванням ламівудину, зазначені за системами організму, класами органів та абсолютною частотою їх виникнення.

Частота виникнення визначається таким чином: дуже часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 – < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 – < 1/100), р= ідко (≥ 1/10 000 – < 1/1000), дуже рідко (< 1/10 000), невідомо (час= тота не може бути оцінена з доступних даних).

З боку системи крові та лімфатичної системи: <= /i>нечасто – нейтропенія, анемія (інколи тяжка), тромбоцитопенія; дуже рідко – істинна еритроцитарна аплазія.

З боку метаболізму: дуже рідко – лактоацидоз.

З боку нервової системи: часто – головний біль, безс= оння; дуже рідко – периферична нейропатія (парестезія).

З боку дихальної системи: часто – кашель, симптоми застуди.

З боку травного тракту: часто – діарея, нудота, блювання, біль у животі/спазми, рідко – панкреатит, підвищення рівня амілази сироватки.=

З боку гепатобіліарної системи: нечасто – транзиторне підви= щення рівня печінкових ферментів; рідко – гепатит.

З боку шкіри та підшкірної тканини: часто – в= исипання, алопеція; рідко – ангіоневротичний набряк.

Порушення опорно-рухового апа= рату і сполучної тканини: часто – артралгія, м’язові розлади; рідко – рабдоміоліз.

Загальні розлади та реакції в мі= сці введення: часто – втомлюваність, погане са= мопочуття, гарячка.

Опис окремих побічних реакцій

У ВІЛ-інфікованих пацієнтів з тяжким імунодефіцитом на момент початку комбінованої антиретровірусної терапії (КАРТ) може виникнути запальна реакц= ія на безсимптомні або залишкові опортуністичні збудники. Також повідомлялося про аутоімунні захворювання (такі як хвороба Грейвс= а), які виникали в умовах реконструкції імунної системи. Однак час виникнення захворювання, про який повідомлялося, є більш варіабельним, і ці явища можу= ть виникнути через багато місяців після початку лікування. <= /p>

Повідомлялося про випадки остеонекрозу, особливо у пацієнтів із загальновизнаними факторами ризику, прогресуючою ВІЛ-інфекцією або довготривалою комбінованою антиретровірусною терапією (КАРТ). Частота невідома.

Тенофовіру дизопроксил

Резюме профілю безпеки= =

ВІЛ-1 та гепатит В=  

Рідко повідомлялося про випадки порушень=  функції нирок, ниркової недостатності та нечасті випадки проксимальної ниркової тубулопатії (в тому числі синдром Фанконі), що іноді призводили до кісткових аномалій (рідко – до переломів) у пацієнтів, які приймали тенофов= іру дизопроксилу фумарат. Для пацієнтів, які приймають препарат, рекомендується контроль за функцією нирок (див. розділ «Особливості застосування»).= =

ВІЛ-1 =

Побічні реакції у разі лікування тенофовіру диз= опроксилу фумаратом у поєднанні з іншими антиретровірусними препаратами можуть очікуватися приблизно в однієї третини пацієнтів. Це зазвичай явища з боку шлунково-кишкового тракту від легкого до помірного ступеня тяжкості. Прибли= зно 1 % пацієнтів, які отримували лікування тенофовіру дизопроксилу фумара= том, припинили лікування через явища з боку шлунково-кишкового тракту.

Гепатит В

Побічні реакції у разі лікування тенофовіру дизопроксилу фумаратом (здебільшого незначні) можуть очікуватися приблизно = у 25 % пацієнтів. Під час клінічних досліджень за участю пацієнтів, інфікованих вірусом гепатиту В, найчастішою побічною реакцією на тенофовіру дизопроксилу фумарат була нудота (5,4 %).

Повідомлялося про випадки сильного загострення гепатиту у пацієнтів, які отримували терапію, а також у пацієнтів, які припинили лікування гепатиту В.

 

Таблиця 2. Зведена таблиця побічних реакцій, пов’язаних із прийомом тенофовіру дизопроксилу фумарату, на основі клінічно= го дослідження та постмаркетингового аналізу

Класи систем органів та час= тота

Побічні реакції<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>

Порушення харчування та обм= іну речовин

Дуже часто

Гіпофосфатемія1<= o:p>

Нечасто

Гіпокаліємія1

Рідко

Лактоацидоз

З боку нервової системи

Дуже часто

Запаморочення

Часто

Головний біль

З боку травної системи

Дуже часто

Діарея, блювання, нудота

Часто

Біль у животі, здуття живот= а, метеоризм

Нечасто

Панкреатит

З боку гепатобіліарної сист= еми

Часто

Підвищений рівень трансамін= аз

Рідко

Жирова дегенерація печінки, гепатит

З боку шкіри та підшкірної целюлярної тканини

Дуже часто

Висипання=

Рідко

Ангіоневротичний набряк

З боку м’язово-скелетної системи та сполучної тканини

Нечасто

Рабдоміоліз1, м’язова слабкість1

Рідко

Остеомаляція (проявляється = як біль у кістках та нечасто є однією з причин переломів)1, 2, міопатія1

З боку сечовидільної систем= и

Нечасто

Підвищений креатинін, проксимальна ниркова тубулопатія (у тому числі синдром Фанконі)

Рідко

Гостра ниркова недостатніст= ь, ниркова недостатність, гострий тубулярний некроз, нефрит (у тому числі гострий інтерстиціальний нефрит)2, нефрогенний нецукровий діаб= ет

Системні порушення та порушення, пов’язані зі способом застосування

Дуже часто

Астенія

Часто

Втома

1 Побічна реакція може виникнути як наслідок проксимальної ниркової тубулопатії. Не вважається, що вона причинно пов’язана з тенофовіру дизопроксилу фумаратом за відсутності цього захворювання.=

2 Побічна реакція була встановлена під час постмаркетингового дослідження, але не спостерігалася під час рандомізованих контрольованих досліджень або програми розширеного доступу до тенофовіру дизопроксилу фумарату. Категорія частоти була встановлена зі статистичних розрахунків на основі загальної кількості пацієнтів, які приймали тенофовіру дизопроксилу фумарат у межах рандомізованих контрольованих досліджень та програми розширеного доступу (n=  =3D 7319).

 

Опис окремих побічних реакцій=

ВІЛ-1 та гепатит В

Ниркова недостатність

Оскільки препарат може призвести до поруше= ння функції нирок, рекомендується контроль за функцією нирок (див. розділи «Особливості застосування» та «Резюме профілю безпеки»). Проксимальна ниркова тубулопатія загалом була вилікувана або спостерігалося поліпшення п= ісля припинення прийому тенофовіру дизопроксилу фумарату. Проте у деяких пацієнт= ів процес зниження кліренсу креатиніну повністю не припинився, незважаючи на в= ідміну застосування тенофовіру дизопроксилу фумарату. Пацієнти з ризиком порушення функції нирок (наприклад пацієнти з вихідними факторами ризику ниркових порушень, пацієнти з прогресуючим ВІЛ-захворюванням або пацієнти, які отрим= ують супутнє лікування нефротоксичності) мають підвищений ризик неповного відновлення функції нирок, незважаючи на припинення прийому тенофовіру дизопроксилу фумарату.

Лактоацидоз

Повідомлялося про випадки лактоацидозу при застосуванні тенофовіру дизопроксилу окремо або в комбінації з іншими антиретровірусними препаратами.

Пацієнти зі сприятливими факторами, такі як паці= єнти з декомпенсованим захворюванням печінки або пацієнти, які отримують супутні препарати, що можуть спричинити лактоацидоз, мають підвищений ризик виникне= ння тяжкого лактоацидозу під час лікування тенофовіру дизопроксилом, у тому чис= лі з летальним наслідком.

ВІЛ-1

Метаболічні відхилення= . Маса тіла та рівень ліпідів і глюкози в крові можуть зростати при антиретровірусній терапії.

Синдром імунної реактивації. У ВІЛ-інфікованих пацієнтів з тяжкою імунною недостатністю на час введення КАРТ може виникнути запальна реакція на асимптоматичні або залишкові опортуністичні патогени. Також повідомлялося п= ро аутоімунні захворювання (такі як хвороба Грейвса або аутоімунний гепатит); = однак зареєстрований час до виникнення хвороби дуже варіювався і ці явища можуть спостерігатися через багато місяців після початку лікування.

Остеонекроз. = Випадки остеонекрозу спостерігалися у пацієнтів із загальновизначеними факторами ризику, розвиненим ВІЛ-захворюванням або тривалим впливом КАРТ. Частота виникнення зазначеного явища невідома.=

Гепатит В

Загострення гепатиту протягом лікування. В межах досліджень за участю пацієнтів, які раніше не приймали нуклеозиди, підвищення рівня АЛТ протягом лікування з перевищенням верхньої межі норми в 10 разів та перевищенням початкового рівня у 2 рази спостерігалося у 2,6 % пацієнтів, які отримували лікування тенофовіру дизопроксилу фумаратом. Підвищення рівня АЛТ мало середній час прояву 8 тижнів, корегувалося тривалим лікуванням. У більшості випадків такі підвищення АЛТ пов’язувалися з ≥ 2 log10 ко= пій/мл зменшенням вірусного навантаження, що передувало або збігалося з підвищенням АЛТ. Протягом лікування рекомендується контроль за функцією печінки.=

Загострення гепатиту після припинення лікування. Після припинення терапії гепатиту В у пацієнтів, інфікованих вірусом гепатиту В, виникали клінічні та лабораторні ознаки загострення гепатиту.

Інші особливі групи пацієнтів=

Пацієнти літнього віку. Дослідження дії тенофовіру дизопроксилу фумарату на пацієнтів вік= ом від 65 років не проводилося. Пацієнти літнього віку більш схильні мати знижену функцію нирок, тому під час лікування тенофовіру дизопроксилу фумар= атом цієї популяції слід дотримуватися обережності.=

Пацієнти з нирковою недостатн= істю. Оскільки тенофовіру дизопроксилу фумарат може призвести до нефротоксичності, рекомендується контролювати функцію нирок у пацієнтів з нирковою недостатністю, які приймають препарат.=

Повідомлення про побічні реакції після реєстрац= ії лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їхнім законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакці= й та відсутності ефективності лікарського засобу через Автоматизовану інформацій= ну систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf= .dec.gov.ua.

 <= /b>

Термін придатності.

3 роки.

 <= /b>

Умови зберігання.

Зберігати при температурі не вище 25 °С в оригінальній упаковці. <= /o:p>

Збе= рігати у недоступному для дітей місці.

 

Упаковка.

По = 30 або по 90 таблеток у пластиковому контейнері, що містить  два саше з силікагелем.

По 180 таблеток у пластиков= ому контейнері, що містить три саше з силікагелем.

 

Категорія відпуску.

За рецептом.

 

Виробник.

Маклеодс Фармасьютикалс Лімітед.

 

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.=

Віледж Тхеда, ПО Лодхімайра, Техсіл Бадді, Дістрікт Солан, Хімачал Прадеш, 174101, Індія.

------=_NextPart_01DAACFA.70177D40 Content-Location: file:///C:/68129A81/UA173230101_CE2A.files/preview.wmf Content-Transfer-Encoding: base64 Content-Type: image/x-wmf AQAJAAADpSAAAAsAmAAAAAAABAAAAAMBCAAFAAAACwIAAAAABQAAAAwCIQQxAwQAAAAuARgAHAAA APsC8P8AAAAAAAC8AgAAAMwEQAASVGltZXMgTmV3IFJvbWFuAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAEAAAA LQEAAAQAAAAtAQAABAAAAC0BAAAEAAAAAgEBAAUAAAAJAgAAAAIaAAAAMgpaAIEBCgAEAAAAAAAw AyAEss3R0tDTytay3wYADAALAAoACQAMAAwADAAGAAwABQAAAAkCAAAAAg0AAAAyCloA5wEBAAQA AAAAADADIAQgAAkABQAAAAkCAAAAAgQAAAACAQEABQAAAAkCAAAAAk8AAAAyCmwABgEtAAQAAAAA ADADIATk6/8g7OXk6Pft7uPuIOfg8fLu8fPi4O3t/yDrs+rg8PH86u7j7iDn4PHu4fMACAAJAAkA BAALAAgACAAJAAkACQAIAAcACAAEAAYACAAHAAgACAAHAAgACQAIAAkACQAJAAQACQAEAAkACAAI AAcACAAJAAgABwAIAAcABgAIAAcACAAIAAgABQAAAAkCAAAAAg0AAAAyCmwAYgIBAAQAAAAAADAD IAQgAAkABQAAAAkCAAAAAgQAAAACAQEABQAAAAkCAAAAAg0AAAAyCn4AtAEBAAQAAAAAADADIAQg AAkABQAAAAkCAAAAAgQAAAACAQEABQAAAAkCAAAAAoAAAAAyCpEAggBOAAQAAAAAADADIATE7uvz 8uXj8ODis/AgNTAg7OMsIMvg7LPi8+To7SAzMDAg7OMg8uAg0uXt7vTu4rPw8yDE6Ofu7/Du6vHo 6/Mg1PPs4PDg8iAzMDAg7OMLAAgACQAIAAgACAAHAAgACAAJAAQACAAFAAgACAAEAAsABwAEAAQA DAAIAAsABAAJAAgACAAJAAkABQAIAAgACAAEAAsABwAEAAgACAAEAAoACAAJAAgADAAIAAkABAAI AAgABAALAAkABgAIAAkACAAIAAkABwAJAAkACAAGAA4ACAALAAgACAAIAAgABQAIAAgACAAEAAsA BwAFAAAACQIAAAACDQAAADIKkQDlAgEABAAAAAAAMAMgBCAACQAFAAAACQIAAAACBAAAAAIBAQAF AAAACQIAAAACDQAAADIKowCOAAEABAAAAAAAMAMgBCgABQAFAAAACQIAAAACggAAADIKowCTAE8A BAAAAAAAMAMgBERvbHV0ZWdyYXZpciA1MCBtZywgTGFtaXZ1ZGluZSAzMDAgbWcgYW5kIFRlbm9m b3ZpciBEaXNvcHJveGlsIEZ1bWFyYXRlIDMwMCBtZykADAAIAAQACAAFAAgACAAGAAgACAAEAAYA BwAIAAgABAAMAAgABAAGAAoACAAMAAQACAAIAAgABAAIAAgACAAIAAgACAAEAAwACAAGAAgACAAI AAYACgAIAAgACAAFAAgACAAEAAYABgAMAAQABwAIAAgABgAIAAgABAAEAAYACQAIAAwACAAGAAgA BQAIAAgACAAIAAgABAAMAAgABQAFAAAACQIAAAACDQAAADIKowDaAgEABAAAAAAAMAMgBCAACQAF AAAACQIAAAACHAAAAPsC8P8AAAAAAAC8AgEAAMwEQAASVGltZXMgTmV3IFJvbWFuAAAAAAAAAAAA AAAAAAAAAAAEAAAALQEBAAQAAAAtAQEABAAAAC0BAQAEAAAAAgEBAAUAAAAJAgAAAAINAAAAMgq2 AHEAAQAEAAAAAAAwAyAEIAAIAAUAAAAJAgAAAAIEAAAAAgEBAAUAAAAJAgAAAAIUAAAAMgrIAHEA BgAEAAAAAAAwAyAE0err4OQ6CwAIAAgACAAIAAUABQAAAAkCAAAAAg0AAAAyCsgAoQABAAQAAAAA ADADIAQgAAgABQAAAAkCAAAAAhwAAAD7AvD/AAAAAAAAkAEBAADMBEAAElRpbWVzIE5ldyBSb21h bgAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAABAAAAC0BAgAEAAAALQECAAQAAAAtAQIAHAAAAPsC8P8AAAAAAACQ AQAAAMwEQAASVGltZXMgTmV3IFJvbWFuAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAEAAAALQEDAAQAAAAtAQMA BAAAAC0BAwAEAAAAAgEBAAQAAAAtAQIABAAAAC0BAgAEAAAALQECAAUAAAAJAgAAAAIjAAAAMgra AHEAEAAEAAAAAAAwAyAE5LP+97Mg8OX37uLo7eg6IAgABAALAAgABAAFAAgABwAIAAgABwAIAAgA CAAFAAQABAAAAC0BAwAEAAAALQEDAAQAAAAtAQMABQAAAAkCAAAAAmEAAAAyCtoA4AA5AAQAAAAA ADADIATk7uvz8uXj8ODis/AsIOvg7LPi8+To7Swg8uXt7vTu4rPw8yDk6Ofu7/Du6vHo6/Mg9PPs 4PDg8jsACAAIAAgABwAHAAcABgAIAAcACAADAAgABAAHAAgABwAKAAMACAAHAAgACQAJAAQABQAH AAcACQAIAAkACAAIAAMACAAHAAcACAAJAAYACAAJAAgACAAHAAcACQAIAAcABQAJAAcACgAHAAgA BwAHAAQABQAAAAkCAAAAAg0AAAAyCtoAfQIBAAQAAAAAADADIAQgAAgABQAAAAkCAAAAAg0AAAAy CtoAhQIBAAQAAAAAADADIAQgAAcABQAAAAkCAAAAAhwAAAD7AvD/AAAAAAAAkAEAAADMBEAAElRp bWVzIE5ldyBSb21hbgAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAABAAAAC0BBAAEAAAALQEEAAQAAAAtAQQAHAAA APsC8P8AAAAAAAC8AgAAAMwEQAASVGltZXMgTmV3IFJvbWFuAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAEAAAA LQEFAAQAAAAtAQUABAAAAC0BBQAcAAAA+wIA+AAAAAAAALwCAAAAzAlAABBUaW1lcyBOZXcgUm9t YW4AAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAQAAAAtAQYABAAAAC0BBgAEAAAALQEFAAQAAAAtAQUABAAAAC0B BQAEAAAALQEGAAQAAAAtAQYABAAAAC0BBQAEAAAALQEFAAQAAAAtAQUABAAAAAIBAQAEAAAALQEE AAQAAAAtAQQABAAAAC0BBAAFAAAACQIAAAACRwAAADIK7QBxACgABAAAAAAAMAMgBDEg8uDh6+Xy 6uAsIOLq8Ojy4CDv67Pi6u7i7v4g7uHu6+7t6u7+LCAIAA4ABwAHAAgACAAHAAcABwAHAAQADgAI AAcACAAJAAcABwAOAAkACAADAAgABwAIAAgACAAMAA4ACAAIAAgACAAIAAkABwAIAAwABAAOAAUA AAAJAgAAAAIWAAAAMgrtAMIBBwAEAAAAAAAwAyAE7LPx8ujy/AAKAAMABwAHAAkABwAHAAQAAAAt AQUABAAAAC0BBQAEAAAALQEFAAUAAAAJAgAAAAINAAAAMgrtAPQBAQAEAAAAAAAwAyAEIAAOAAQA AAAtAQMABAAAAC0BAwAEAAAALQEDAAUAAAAJAgAAAAI7AAAAMgrtAAICIAAEAAAAAAAwAyAE5O7r 8/Ll4/Dg4rPwIO3g8vCz/iDl6uKz4uDr5e3y7e4IAAgACAAHAAcABwAGAAgABwAIAAMACAANAAkA BwAHAAgAAwAMAA0ABwAHAAgAAwAIAAcACAAHAAkABwAJAAgABAAAAC0BBQAEAAAALQEFAAQAAAAt AQUABQAAAAkCAAAAAg0AAAAyCu0A9wIBAAQAAAAAADADIAQgAAQABQAAAAkCAAAAAgQAAAACAQEA BAAAAC0BAwAEAAAALQEDAAQAAAAtAQMABQAAAAkCAAAAAh0AAAAyCv8AcQAMAAQAAAAAADADIATk 7uvz8uXj8ODis/AIAAgACAAHAAcABwAGAAgABwAIAAMACAAFAAAACQIAAAACKQAAADIK/wDGABQA BAAAAAAAMAMgBPMgNTAg7OMsIOvg7LPi8+To7fMgBwAIAAgACAAEAAoABgAEAAUACAAHAAoAAwAI AAcACAAJAAkABwAGAAUAAAAJAgAAAAIQAAAAMgr/AFQBAwAEAAAAAAAwAyAEMzAwAAgACAAIAAUA AAAJAgAAAAINAAAAMgr/AGwBAQAEAAAAAAAwAyAEIAAEAAUAAAAJAgAAAAIOAAAAMgr/AHABAgAE AAAAAAAwAyAE7OMKAAYABAAAAC0BBAAEAAAALQEEAAQAAAAtAQQABQAAAAkCAAAAAg4AAAAyCv8A gAECAAQAAAAAADADIAQsIAQABQAFAAAACQIAAAACRwAAADIK/wCJASgABAAAAAAAMAMgBPLl7e70 7uKz8PMg5Ojn7u/w7urx6OvzIPTz7ODw4PLzIDMwMCDs4zsHAAcACQAIAAkACAAIAAMACAAHAAcA CAAJAAYACAAJAAgACAAHAAcACQAIAAcABQAJAAcACgAHAAgABwAHAAcABwAIAAgACAAEAAoABgAE AAQAAAAtAQMABAAAAC0BAwAEAAAALQEDAAUAAAAJAgAAAAINAAAAMgr/ALICAQAEAAAAAAAwAyAE IAAHAAUAAAAJAgAAAAIEAAAAAgEBAAQAAAAtAQIABAAAAC0BAgAEAAAALQECAAUAAAAJAgAAAAIo AAAAMgoSAXEAEwAEAAAAAAAwAyAE5O7v7uyz5u2zIPDl9+7i6O3oOgAIAAgACAAIAAoABAAPAAgA BAAMAAgABwAIAAgABwAIAAgACAAFAAQAAAAtAQQABAAAAC0BBAAEAAAALQEEAAUAAAAJAgAAAAIN AAAAMgoSAQkBAQAEAAAAAAAwAyAEIAAMAAUAAAAJAgAAAAJqAAAAMgoSARUBPwAEAAAAAAAwAyAE 9uXr/uvu5+Ag7LPq8O7q8Ojx8uDrs/ft4Cwg6vDu9ezg6/wg7/Dl5uXr4PLo7bPn7uLg7ejpLCDt 4PLws/4gAAkABwAIAAwACAAIAAYABwALAAoAAwAHAAgACAAHAAgACQAHAAcABwAIAAMACAAJAAcA BAALAAcACAAIAAcACgAHAAgABwALAAkACAAHAAsABwAIAAcABwAJAAkAAwAGAAgACAAHAAkACQAJ AAQACwAJAAcABwAIAAMADAAEAAUAAAAJAgAAAAIEAAAAAgEBAAUAAAAJAgAAAAKGAAAAMgokAXEA UgAEAAAAAAAwAyAE6vDu8erg8Ozl6+7n4Cwg7ODj7bP+IPHy5eDw4PIsIOzg7bPyICjFIDQyMSks IOfg67Pn4CDu6vHo5CDm7uLy6OkgKMUgMTcyKSwg7eDy8LP+IAcACAAIAAcABwAHAAgACgAHAAgA CAAGAAcABAANAAoABwAGAAkAAwAMAA0ABwAHAAcABwAIAAcABwAEAA0ACgAHAAkAAwAHAA0ABQAJ AA0ACAAIAAgABQAEAA0ABgAHAAgAAwAGAAcADQAIAAcABwAJAAgADAALAAgACAAHAAkACQAMAAUA CQAMAAgACAAIAAUABAAMAAkABwAHAAgAAwAMAAQABQAAAAkCAAAAAgQAAAACAQEABQAAAAkCAAAA AiwAAAAyCjYBcQAWAAQAAAAAADADIATq8O717ODr/OPrs+ru6//yLCDv7uKzBwAIAAgABwAKAAcA CAAHAAYACAADAAcACAAIAAcABwAEABAACQAIAAgAAwAFAAAACQIAAAACagAAADIKNgEVAT8ABAAA AAAAMAMgBOTu7Swg7eDy8LP+IPHy5eDw6Ov08+zg8ODyLCDv7urw6PLy/yBJbnN0YWNvYXQgdW5p dmVyc2FsIHdoaXRlIAAIAAgACQAEABAACQAHAAcACAADAAwAEAAHAAcABwAHAAgACQAIAAkABwAK AAcACAAHAAcABAAQAAkACAAHAAgACQAHAAcABwAQAAUABwAGAAQABwAHAAgABwAEAA8ABwAHAAMA BwAHAAUABgAHAAMADwALAAcAAwAEAAcABAAFAAAACQIAAAACBAAAAAIBAQAFAAAACQIAAAACGgAA ADIKSQFxAAoABAAAAAAAMAMgBEEwNUUwMDA0MTsLAAgACAAJAAgACAAIAAgACAAEAAUAAAAJAgAA AAINAAAAMgpJAcEAAQAEAAAAAAAwAyAEIAAHAAUAAAAJAgAAAAIEAAAAAgEBAAUAAAAJAgAAAAKY AAAAMgpbAXEAXgAEAAAAAAAwAyAE8err4OQg7+7q8Ojy8v8gSW5zdGFjb2F0IHVuaXZlcnNhbCB3 aGl0ZSBBMDVFMDAwNDE6IOOz7/Du7OXr7ufgLCDy8Ojg9uXy6O0sIPLo8uDt8yDks+7q8ejkICAg IAcABwAIAAcACAAJAAkACAAHAAgACQAHAAcABwAIAAUABwAGAAQABwAHAAgABwAEAAgABwAHAAMA BwAHAAUABgAHAAMACAALAAcAAwAEAAcACAALAAgACAAJAAgACAAIAAgACAADAAgABgADAAkACAAI AAoABwAIAAgABgAHAAQACAAHAAgACQAHAAkABwAHAAkACQAEAAgABwAJAAcABwAJAAcACAAIAAMA CAAHAAcACQAIAAQABAAEAAQABQAAAAkCAAAAAgQAAAAtAQIABAAAAC0BAgAEAAAALQECAAQAAAAC AQEABAAAAC0BBAAEAAAALQEEAAQAAAAtAQQABQAAAAkCAAAAAhcAAAAyCm4BcQAIAAQAAAAAADAD IAQoRSAxNzEpLgUACQAFAAgACAAIAAUABAAEAAAALQECAAQAAAAtAQIABAAAAC0BAgAFAAAACQIA AAACDQAAADIKbgGlAAEABAAAAAAAMAMgBCAACAAFAAAACQIAAAACBAAAAAIBAQAEAAAALQEAAAQA AAAtAQAABAAAAC0BAAAFAAAACQIAAAACDQAAADIKgAFxAAEABAAAAAAAMAMgBCAACQAFAAAACQIA AAACBAAAAAIBAQAEAAAALQEAAAQAAAAtAQAABAAAAC0BAAAFAAAACQIAAAACJQAAADIKkgFxABEA BAAAAAAAMAMgBMuz6uDw8fzq4CD07vDs4C4gAAwABAAJAAgACAAHAAgACQAIAAYADAAIAAgACwAI AAQABAAEAAAALQEEAAQAAAAtAQQABAAAAC0BBAAFAAAACQIAAAACQwAAADIKkgH3ACUABAAAAAAA MAMgBNLg4evl8uroLCDi6vDo8rMg7+uz4uru4u7+IO7h7uvu7eru/i4ACQAHAAgACAAHAAcABwAJ AAQABgAIAAcACAAJAAcAAwAFAAkACAADAAgABwAIAAgACAAMAAUACAAIAAgACAAIAAkABwAIAAwA BAAFAAAACQIAAAACDQAAADIKkgEKAgEABAAAAAAAMAMgBCAABwAFAAAACQIAAAACBAAAAAIBAQAE AAAALQECAAQAAAAtAQIABAAAAC0BAgAFAAAACQIAAAACIAAAADIKpQFxAA4ABAAAAAAAMAMgBM7x 7e7i7bMg9LPn6OruCwAHAAgACAAHAAgABAALAAsABAAGAAgABwAIAAUAAAAJAgAAAAINAAAAMgql Ad0AAQAEAAAAAAAwAyAELQAFAAUAAAAJAgAAAAIXAAAAMgqlAeIACAAEAAAAAAAwAyAE9bPss/ft syAIAAQACgAEAAgACAAEAAsABQAAAAkCAAAAAh8AAAAyCqUBGwENAAQAAAAAADADIATi6+Dx8uji 7vHyszogAAcABwAIAAcADAAIAAcACAAHAAwABAAFAAsABAAAAC0BBAAEAAAALQEEAAQAAAAtAQQA BQAAAAkCAAAAAlUAAAAyCqUBggExAAQAAAAAADADIATy4OHr5fLq6CDq4O/x8+vu7+7ks+Ht7r8g 9O7w7OgsIOLq8OjysyDv67Pi6u7i7v4gAAcABwAIAAgABwAHAAcACQALAAcABwAJAAcABwAIAAgA CQAIAAgAAwAIAAkACAADAAsACQAIAAgACgAJAAQACwAIAAcACAAJAAcAAwAKAAkACAADAAgABwAI AAgACAAMAAQABQAAAAkCAAAAAgQAAAACAQEABQAAAAkCAAAAAk0AAAAyCrcBcQAsAAQAAAAAADAD IATu4e7r7u3q7v4g4rPkIOGz6+7j7iDk7iDs4Onm5SDhs+vu4+4g6u7r/O7w8wgACAAIAAgACAAJ AAcACAAMAAcACAADAAgABwAIAAMACAAIAAYACAAHAAgACAAHAAoABwAJAAsABwAHAAgAAwAIAAgA BgAIAAcABwAIAAgABwAIAAgABwAFAAAACQIAAAACDQAAADIKtwG9AQEABAAAAAAAMAMgBCwABAAF AAAACQIAAAACDQAAADIKtwHBAQEABAAAAAAAMAMgBCAABwAFAAAACQIAAAACTAAAADIKtwHIASsA BAAAAAAAMAMgBOcg8ujx7eXt7f/sIKtGNje7IOcg7uTt7uPuIOHu6vMgsyDj6+Dk6rMg5yAABgAH AAcACQAHAAkABwAJAAkABwAKAAcABwAJAAgACAAHAAcABgAHAAgACAAJAAgABgAIAAcACAAIAAcA BwAGAAMABgAGAAgABwAIAAcAAwAGAAYABAAFAAAACQIAAAACBAAAAAIBAQAEAAAALQEEAAQAAAAt AQQABAAAAC0BBAAFAAAACQIAAAACFgAAADIKygFxAAcABAAAAAAAMAMgBLPt+O7j7i4AAwAJAAsA CAAGAAgABAAEAAAALQEDAAQAAAAtAQMABAAAAC0BAwAFAAAACQIAAAACDQAAADIKygGiAAEABAAA AAAAMAMgBCAABwAFAAAACQIAAAACBAAAAAIBAQAEAAAALQEAAAQAAAAtAQAABAAAAC0BAAAFAAAA CQIAAAACDQAAADIK3AFxAAEABAAAAAAAMAMgBCAACQAFAAAACQIAAAACBAAAAAIBAQAEAAAALQEA AAQAAAAtAQAABAAAAC0BAAAFAAAACQIAAAACNAAAADIK7gFxABsABAAAAAAAMAMgBNTg8Ozg6u7y 5fDg7+Xi8uj37eAg4/Dz7+AuIAAOAAgACAALAAgACQAIAAgACAAIAAgACQAIAAkACAAJAAkACQAI AAQABwAIAAgACQAIAAQABQAEAAAALQEEAAQAAAAtAQQABAAAAC0BBAAFAAAACQIAAAACDQAAADIK 7gFNAQEABAAAAAAAMAMgBCAABwAFAAAACQIAAAACBAAAAAIBAQAFAAAACQIAAAACLwAAADIKAQJx ABgABAAAAAAAMAMgBM/w7vLo4rPw8/HtsyDn4PHu4egg5Ov/IAsACAAIAAcACQAIAAMACAAHAAcA CQADABAABgAHAAcACAAIAAkAEAAIAAgABwAQAAUAAAAJAgAAAAIuAAAAMgoBAj0BFwAEAAAAAAAw AyAE8ejx8uXs7e7j7iDn4PHy7vHz4uDt7f8ABwAJAAcABwAHAAoACQAIAAYACAAPAAYABwAHAAcA CAAHAAcACAAHAAkACQAHAAUAAAAJAgAAAAIRAAAAMgoBAvMBBAAEAAAAAAAwAyAELiDP8AQADwAL AAgABQAAAAkCAAAAAg4AAAAyCgECGQICAAQAAAAAADADIATu8ggABwAFAAAACQIAAAACIgAAADIK AQIoAg8ABAAAAAAAMAMgBOjis/Dz8e2zIOfg8e7h6AAJAAgAAwAIAAcABwAJAAMADwAGAAcABwAI AAgACQAFAAAACQIAAAACDQAAADIKAQKaAgEABAAAAAAAMAMgBCAADwAFAAAACQIAAAACGgAAADIK AQKpAgoABAAAAAAAMAMgBO/w/+zuvyDks78JAAgABwAKAAgAAwAPAAgAAwADAAUAAAAJAgAAAAIO AAAAMgoBAvMCAgAEAAAAAAAwAyAELiAEAAQABQAAAAkCAAAAAgQAAAACAQEABAAAAC0BBAAEAAAA LQEEAAQAAAAtAQQABQAAAAkCAAAAAikAAAAyChMCcQAUAAQAAAAAADADIATP8O7y6OKz8PPx7bMg 5+Dx7uHoIAsACAAIAAcACQAIAAMACAAHAAcACQADAAcABgAHAAcACAAIAAkABQAFAAAACQIAAAAC JQAAADIKEwICAREABAAAAAAAMAMgBOTr/yDrs+rz4uDt7f8gwrLLAAgACAAHAAQACAADAAcABwAI AAcACQAJAAcABgAKAAUACwAFAAAACQIAAAACDQAAADIKEwJ+AQEABAAAAAAAMAMgBC0ABgAFAAAA CQIAAAACKQAAADIKEwKEARQABAAAAAAAMAMgBLPt9OXq9rO/LCDq7uzhs+3g9rO/AwAJAAkABwAH AAkABAADAAQACQAHAAgACgAIAAMACQAHAAkAAwADAAUAAAAJAgAAAAINAAAAMgoTAgcCAQAEAAAA AAAwAyAELgAEAAUAAAAJAgAAAAINAAAAMgoTAgsCAQAEAAAAAAAwAyAEIAAJAAUAAAAJAgAAAAIW AAAAMgoTAhQCBwAEAAAAAAAwAyAEyu7kIMDS1QALAAgACAAEAAsACQALAAUAAAAJAgAAAAINAAAA MgoTAlICAQAEAAAAAAAwAyAEIAAGAAUAAAAJAgAAAAIRAAAAMgoTAlgCBAAEAAAAAAAwAyAESjA1 QQYACAAIAAsABQAAAAkCAAAAAg0AAAAyChMCeQIBAAQAAAAAADADIAQgAAQABQAAAAkCAAAAAhAA AAAyChMCfQIDAAQAAAAAADADIARSMjcACgAIAAgABQAAAAkCAAAAAg0AAAAyChMClwIBAAQAAAAA ADADIAQuAAQABAAAAC0BAAAEAAAALQEAAAQAAAAtAQAABQAAAAkCAAAAAg0AAAAyChMCmwIBAAQA AAAAADADIAQgAAkABQAAAAkCAAAAAgQAAAACAQEABQAAAAkCAAAAAg0AAAAyCiYCcQABAAQAAAAA ADADIAQgAAkABQAAAAkCAAAAAgQAAAACAQEABAAAAC0BAQAEAAAALQEBAAQAAAAtAQEABQAAAAkC AAAAAjQAAAAyCjgCcQAbAAQAAAAAADADIATU4PDs4Oru6+7js/ftsyDi6+Dx8uji7vHysy4ADgAI AAgACwAIAAgACAAIAAgABgAFAAgACQAFAAQABwAIAAgABwAMAAkABwAIAAcADAAFAAQABQAAAAkC AAAAAg0AAAAyCjgCRQEBAAQAAAAAADADIAQgAAgABQAAAAkCAAAAAgQAAAACAQEABAAAAC0BAgAE AAAALQECAAQAAAAtAQIABQAAAAkCAAAAAiMAAAAyCkoCcQAQAAQAAAAAADADIATU4PDs4Oru5Ojt 4Oyz6uAuDQAIAAgACgAIAAcACAAIAAgACAAIAAoABAAHAAgABAAFAAAACQIAAAACDQAAADIKSgLw AAEABAAAAAAAMAMgBCAACAAFAAAACQIAAAACBAAAAAIBAQAEAAAALQEEAAQAAAAtAQQABAAAAC0B BAAFAAAACQIAAAACHQAAADIKXQJxAAwABAAAAAAAMAMgBMTu6/Py5ePw4OKz8AsACAAIAAcABwAH AAYACAAHAAgAAwAIAAUAAAAJAgAAAAINAAAAMgpdAskAAQAEAAAAAAAwAyAEIAAHABwAAAD7AvD/ AAAAAAAAkAEAAADMBEAAEFRpbWVzIE5ldyBSb21hbgAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAABAAAAC0BBwAE AAAALQEHAAQAAAAtAQcABwAAAPwCAAAAAAACAAAEAAAALQEIAAwAAABACSEA8AAAAAAAAAABAFgA XwJxAAcAAAD8AgAA////AAAABAAAAC0BCQAEAAAA8AEIAAUAAAAJAgAAAAIEAAAAAgEBAAQAAAAt AQIABAAAAC0BAgAEAAAALQECAAUAAAAJAgAAAAIdAAAAMgpvAnEADAAEAAAAAAAwAyAEzOX14O2z 5+wg5LO/DQAHAAgACAAIAAQABgAKAAQACAAEAAQABAAAAC0BBAAEAAAALQEEAAQAAAAtAQQABQAA AAkCAAAAAg0AAAAyCm8CxQABAAQAAAAAADADIAQgAAcAHAAAAPsC8P8AAAAAAACQAQEAAMwEQAAQ VGltZXMgTmV3IFJvbWFuAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAEAAAALQEIAAQAAAAtAQgABAAAAC0BCAAH AAAA/AIAAAAAAAIAAAQAAAAtAQoADAAAAEAJIQDwAAAAAAAAAAEAVABxAnEABAAAAC0BCQAEAAAA 8AEKAAUAAAAJAgAAAAIEAAAALQEEAAQAAAAtAQQABAAAAC0BBAAEAAAAAgEBAAUAAAAJAgAAAAIy AAAAMgqCAnEAGgAEAAAAAAAwAyAExO7r8/Ll4/Dg4rPwIO/w6OPts/fzuiDCsssLAAgACAAHAAcA BwAGAAgABwAIAAMACAAHAAkACAAJAAYACQADAAgABwAHAAYACgAFAAsABQAAAAkCAAAAAg0AAAAy CoICMgEBAAQAAAAAADADIAQtAAYABQAAAAkCAAAAAmoAAAAyCoICOAE/AAQAAAAAADADIASz7fLl 4/Dg5/MsIOfikv/n8/736PH8IOcg4Ory6OLt6Owg9uXt8vDu7CD05fDs5e3y8yCz7fLl4/Dg5+gg syAAAwAJAAcABwAGAAgABwAGAAcABAAGAAYACAAFAAcABgAHAAwACAAJAAcABwAGAAYABgAHAAcA BwAJAAgACQAJAAoABgAJAAcACQAHAAgACAAKAAYACQAHAAgACgAHAAkABwAHAAYAAwAJAAcABwAG AAgABwAGAAkABgADAAQABQAAAAkCAAAAAgQAAAACAQEABQAAAAkCAAAAAhAAAAAyCpQCcQADAAQA AAAAADADIATh6+4ACAAIAAgABQAAAAkCAAAAAoUAAAAyCpQCiQBRAAQAAAAAADADIATq8/736CDl 8uDvILPt8uXj8OD2s78g8OXy8O7is/Dz8e3uvyDk5efu6vHo8Ojh7u3z6uvlv+3u4u6/IOro8evu 8uggKMTNyiksIP/q6OkguiAABwAHAAwACAAJAAwABwAHAAcACQAMAAMACQAHAAcABgAIAAcACQAD AAMADAAIAAcABwAIAAgACAADAAgABwAHAAkACAADAAwACAAHAAYACAAHAAcACQAIAAkACAAIAAkA BwAHAAgABwADAAkACAAIAAgAAwAMAAcACQAHAAgACAAHAAkACwAFAAsACwALAAUABAALAAcABwAJ AAkACwAHAAQABQAAAAkCAAAAAgQAAAACAQEABQAAAAkCAAAAAmsAAAAyCqYCcQBAAAQAAAAAADAD IATu8e3u4u3o7CDk6/8g9ujq6/Mg8OXv67Pq4PazvyDis/Dz8fMgs+zz7e7k5fSz9ujy8yDr/uTo 7eggKMKyyykuCAAHAAkACAAIAAkACQAKAAQACAAIAAcABAAJAAkABwAIAAcABAAIAAcACQAIAAMA BwAHAAkAAwADAAgACAADAAgABwAHAAcABwADAAoABwAJAAgACAAHAAoAAwAJAAkABwAHAAkACAAM AAgACQAJAAkABAAFAAoABQALAAUABAAFAAAACQIAAAACDQAAADIKpgJEAgEABAAAAAAAMAMgBCAA BwAFAAAACQIAAAACBAAAAAIBAQAFAAAACQIAAAACGQAAADIKuQJxAAkABAAAAAAAMAMgBMvg7LPi 8+To7QALAAcACgADAAgABwAIAAkACQAFAAAACQIAAAACDQAAADIKuQK5AAEABAAAAAAAMAMgBCAA BQAFAAAACQIAAAACDQAAADIKuQK+AAEABAAAAAAAMAMgBCsACQAFAAAACQIAAAACDQAAADIKuQLH AAEABAAAAAAAMAMgBCAABAAFAAAACQIAAAACGQAAADIKuQLLAAkABAAAAAAAMAMgBPLl7e707uKz 8AAHAAcACQAIAAkACAAIAAMACAAFAAAACQIAAAACDQAAADIKuQIOAQEABAAAAAAAMAMgBCAABwAH AAAA/AIAAAAAAAIAAAQAAAAtAQoADAAAAEAJIQDwAAAAAAAAAAEASAC7AnEABAAAAC0BCQAEAAAA 8AEKAAcAAAD8AgAAAAAAAgAABAAAAC0BCgAMAAAAQAkhAPAAAAAAAAAAAQBQALsCvgAEAAAALQEJ AAQAAADwAQoABQAAAAkCAAAAAgQAAAACAQEABAAAAC0BAgAEAAAALQECAAQAAAAtAQIABQAAAAkC AAAAAkcAAAAyCssCcQAoAAQAAAAAADADIATM5fXg7bPn7CDks78g8uAg9ODw7ODq7uTo7eDss/ft syDl9OXq8uguDQAHAAgACAAIAAQABgAKAAcACAAEAAQABwAMAAgABwALAAgACAAKAAgABwAIAAgA CAAIAAgACgAEAAgACAAEAAcABwALAAcABwAMAAgABAAEAAAALQEEAAQAAAAtAQQABAAAAC0BBAAF AAAACQIAAAACDQAAADIKywKnAQEABAAAAAAAMAMgBCAABwAFAAAACQIAAAACQAAAADIKywKuASMA BAAAAAAAMAMgBMvg7LPi8+To7Swg7eXj4PLo4u3o6SDl7eDt8rPu7OXwIDKSAAsABwAKAAMACAAH AAgACQAJAAQABwAJAAcABgAHAAcACQAIAAkACQAJAAcABwAJAAcACQAHAAMACAAKAAcACAAHAAgA BQAFAAAACQIAAAACDQAAADIKywK3AgEABAAAAAAAMAMgBC0ABgAFAAAACQIAAAACFgAAADIKywK9 AgcABAAAAAAAMAMgBOTl5+7q8egACAAHAAYACAAHAAcACQAFAAAACQIAAAACDQAAADIKywLxAgEA BAAAAAAAMAMgBC0ABgAFAAAACQIAAAACEAAAADIKywL3AgMABAAAAAAAMAMgBCAgIAAEAAQABAAF AAAACQIAAAACDQAAADIKywIDAwEABAAAAAAAMAMgBCAABAAHAAAA/AIAAAAAAAIAAAQAAAAtAQoA DAAAAEAJIQDwAAAAAAAAAAEANgHNAnEABAAAAC0BCQAEAAAA8AEKAAUAAAAJAgAAAAIEAAAAAgEB AAQAAAAtAQQABAAAAC0BBAAEAAAALQEEAAUAAAAJAgAAAAIOAAAAMgreAnEAAgAEAAAAAAAwAyAE M5IIAAUABQAAAAkCAAAAAg0AAAAyCt4CfgABAAQAAAAAADADIAQtAAYABQAAAAkCAAAAAn8AAAAy Ct4ChABNAAQAAAAAADADIATys+D26PLo5Ojt8ywguiDg7eDr7uPu7CDk6OTl5+7q8ejt8+rr5e7n 6OTzLiDS5e3u9O7is/DzIOTo5+7v8O7q8ejr8yD08+zg8ODyIAAHAAMABwAJAAkABwAJAAgACQAJ AAcABAAQAAcAEAAHAAkABwAIAAgABgAIAAoAEAAIAAkACAAHAAYACAAHAAcACQAJAAcABwAIAAcA CAAGAAkACAAHAAQAEAAJAAcACQAIAAkACAAIAAMACAAHABAACAAJAAYACAAJAAgACAAHAAcACQAI AAcADwAJAAcACgAHAAgABwAHAAQABQAAAAkCAAAAAgQAAAACAQEABAAAAC0BBAAEAAAALQEEAAQA AAAtAQQABQAAAAkCAAAAAiIAAAAyCvACcQAPAAQAAAAAADADIATv5fDl8uLu8P668vzx/yAACQAH AAgABwAHAAgACAAIAAwABwAHAAcABwAHAA4ABAAAAC0BAgAEAAAALQECAAQAAAAtAQIABQAAAAkC AAAAAhYAAAAyCvAC7AAHAAQAAAAAADADIARpbiB2aXZvAAQACAAOAAgABAAIAAgABAAAAC0BBAAE AAAALQEEAAQAAAAtAQQABQAAAAkCAAAAAg0AAAAyCvACIgEBAAQAAAAAADADIAQgAA4ABQAAAAkC AAAAAlIAAAAyCvACMAEvAAQAAAAAADADIATt4CDy5e3u9O7is/AsIO3z6uvl7ufo5CDs7u3u9O7x 9ODyICjt8+rr5e7y6OQpIAAJAAcADgAHAAcACQAIAAkACAAIAAMACAAEAA4ACQAHAAcACAAHAAgA BgAJAAgADgAKAAgACQAIAAkACAAHAAkABwAHAA4ABQAJAAcABwAIAAcACAAHAAkACAAFAA4ABQAA AAkCAAAAAg0AAAAyCvACtAIBAAQAAAAAADADIASWAAgABQAAAAkCAAAAAg0AAAAyCvACvAIBAAQA AAAAADADIAQgAA4ABQAAAAkCAAAAAhcAAAAyCvACygIIAAQAAAAAADADIATg7eDr7uMgIAcACQAH AAgACAAGAAQABAAFAAAACQIAAAACBAAAAAIBAQAFAAAACQIAAAACKQAAADIKAgNxABQABAAAAAAA MAMgBODk5e3u5+jt7O7t7vTu8fTg8vMuBwAIAAcACQAIAAYACQAJAAoACAAJAAgACQAIAAcACQAH AAcABwAEAAUAAAAJAgAAAAINAAAAMgoCAw0BAQAEAAAAAAAwAyAEIAAHAAUAAAAJAgAAAAIEAAAA AgEBAAUAAAAJAgAAAAJ6AAAAMgoVA3EASgAEAAAAAAAwAyAEy+Dss+Lz5OjtILMg8uXt7vTu4rPw IPTu8fTu8Ojr/v7y/PH/IOrrs/Lo7e3o7Ogg9OXw7OXt8uDs6CDk6/8g8/Li7vDl7e3/IOsLAAcA CgADAAgABwAIAAkACQAHAAMABwAHAAcACQAIAAkACAAIAAMACAAHAAkACAAHAAkACAAIAAkACAAM AAwABwAHAAcABwAHAAcACAADAAcACQAJAAkACQAKAAkABwAJAAcACAAKAAcACQAHAAcACgAJAAcA CAAIAAcABgAHAAcACAAIAAgABwAJAAkABwAGAAgABQAAAAkCAAAAAhkAAAAyChUDswIJAAQAAAAA ADADIATg7LPi8+To7fMABwAKAAMACAAHAAgACQAJAAcABQAAAAkCAAAAAg0AAAAyChUD9wIBAAQA AAAAADADIAQgAAQABQAAAAkCAAAAAgQAAAACAQEABQAAAAkCAAAAAlAAAAAyCicDcQAuAAQAAAAA ADADIATy8Oj07vH04PLzIPLgIPLl7e707uKz8PMg5Oj07vH04PLzIOKz5O/u4rPk7e4uBwAIAAkA CQAIAAcACQAHAAcABwAIAAcABwAEAAcABwAJAAgACQAIAAgAAwAIAAcABwAIAAkACQAIAAcACQAH AAcABwAHAAgAAwAIAAkACAAIAAMACAAJAAgABAAFAAAACQIAAAACDQAAADIKJwPEAQEABAAAAAAA MAMgBCAABwAFAAAACQIAAAACBAAAAAIBAQAFAAAACQIAAAACdgAAADIKOgNxAEcABAAAAAAAMAMg BMvg7LPi8+To7fMg8vDo9O7x9ODyIPLgIPLl7e707uKz8PMg5Oj07vH04PIg6u7t6vPw5e3y7e4g 7/Do4+2z9/P+8vwgwrLLAAsABwAKAAMACAAHAAgACQAJAAcACQAHAAgACQAJAAgABwAJAAcABwAJ AAcABwAJAAcABwAJAAgACQAIAAgAAwAIAAcACQAIAAkACQAIAAcACQAHAAcACQAHAAgACQAHAAcA CAAHAAkABwAJAAgACQAJAAgACQAGAAkAAwAIAAcADAAHAAcACQAKAAUACwAFAAAACQIAAAACDQAA ADIKOgOjAgEABAAAAAAAMAMgBC0ABgAFAAAACQIAAAACHAAAADIKOgOpAgsABAAAAAAAMAMgBDEg 5+Lu8O7y7fMgAAgACQAGAAgACAAIAAgABwAJAAcABAAFAAAACQIAAAACBAAAAAIBAQAFAAAACQIA AAACjAAAADIKTANxAFYABAAAAAAAMAMgBPLw4O3x6vDo7/Lg5/MgKFJUKSwg+e4g7/Do5+Lu5Ojy /CDk7iDv5fDl8Oji4O3t/yDr4O32/uPgIMTNyi4gzuHo5OKzIPDl9+7i6O3oIODq8uji7bMgBwAI AAcACQAHAAcACAAJAAkABwAHAAYABwAGAAUACgAJAAUABAAGAAsACAAGAAkACAAJAAYACAAIAAgA CQAHAAcABgAIAAgABQAJAAcACAAHAAgACQAIAAcACQAJAAcABQAIAAcACQAJAAwABgAHAAUACwAL AAsABAAFAAwACAAJAAgACAADAAUACAAHAAgACAAIAAkACQAJAAUABwAHAAcACQAIAAkAAwAEAAUA AAAJAgAAAAIEAAAAAgEBAAUAAAAJAgAAAAIZAAAAMgpeA3EACQAEAAAAAAAwAyAE7/Du8uggwrLL AAkACAAIAAcACQAEAAoABQALAAUAAAAJAgAAAAINAAAAMgpeA7gAAQAEAAAAAAAwAyAELQAGAAUA AAAJAgAAAAIXAAAAMgpeA74ACAAEAAAAAAAwAyAEMSDy4CDCsssIAAQABwAHAAQACgAFAAsABQAA AAkCAAAAAg0AAAAyCl4D9gABAAQAAAAAADADIAQtAAYABQAAAAkCAAAAAhwAAAAyCl4D/AALAAQA AAAAADADIAQyLCDgIPLg6u7mIAAIAAQABAAHAAQABwAHAAcACAALAAUABQAAAAkCAAAAAi8AAAAy Cl4DRAEYAAQAAAAAADADIATv8O7y6CDis/Dz8fMg4+Xv4PLo8vMgwi4JAAgACAAHAAkABAAIAAMA CAAHAAcABwAGAAYABwAJAAcABwAJAAcABwAFAAoABAAFAAAACQIAAAACDQAAADIKXgPtAQEABAAA AAAAMAMgBCAABwAFAAAACQIAAAACBAAAAAIBAQAEAAAALQECAAQAAAAtAQIABAAAAC0BAgAFAAAA CQIAAAACFgAAADIKcQNxAAcABAAAAAAAMAMgBNDl5+jx8uUACgAHAAYACAAHAAwABwAFAAAACQIA AAACDQAAADIKcQOqAAEABAAAAAAAMAMgBO0ACAAFAAAACQIAAAACFgAAADIKcQOyAAcABAAAAAAA MAMgBPLts/Hy/C4ADAAIAAQABwAMAAcABAAFAAAACQIAAAACDQAAADIKcQPoAAEABAAAAAAAMAMg BCAACQAEAAAALQEEAAQAAAAtAQQABAAAAC0BBAAFAAAACQIAAAACGQAAADIKcQPxAAkABAAAAAAA MAMgBNjy4OzoIMKyywAPAAcABwAKAAkACQAKAAUACwAFAAAACQIAAAACDQAAADIKcQNEAQEABAAA AAAAMAMgBC0ABgAFAAAACQIAAAACXwAAADIKcQNKATgABAAAAAAAMAMgBDEg57Mg5+zl7fjl7e7+ IPHv8Ojp7f/y6+jis/Hy/iDk7iDy5e3u9O7is/DzIPLgIOzz8uD2s/8gCAAJAAYAAwAJAAYACgAH AAkACwAHAAkACAAMAAkABwAJAAgACQAJAAkABwAHAAgACQAIAAMABwAHAAwACQAIAAgACAAHAAcA CQAIAAkACAAIAAMACAAHAAgABwAHAAgACgAHAAcABwAJAAMABwAEAAcAAAD8AgAAAAAAAgAABAAA AC0BCgAMAAAAQAkhAPAAAAAAAAAAAQB3AHMDcQAEAAAALQEJAAQAAADwAQoABQAAAAkCAAAAAgQA AAACAQEABAAAAC0BBAAEAAAALQEEAAQAAAAtAQQABQAAAAkCAAAAAlAAAAAyCoMDcQAuAAQAAAAA ADADIARLNjVSIPMg5+Lu8O7y7bPpIPLw4O3x6vDo7/Lg57Mg4fPr6CDis+Sz4fDg7bMgDAAIAAgA CgAHAAcABwAGAAgACAAIAAgABwAJAAMACQAHAAcACAAHAAkABwAHAAgACQAJAAcABwAGAAMABwAI AAcACAAJAAcACAADAAgAAwAIAAgABwAJAAMABwAEAAAALQECAAQAAAAtAQIABAAAAC0BAgAFAAAA CQIAAAACFwAAADIKgwPBAQgABAAAAAAAMAMgBGluIHZpdHJvBAAIAAcACAAEAAUABgAIAAQAAAAt AQQABAAAAC0BBAAEAAAALQEEAAUAAAAJAgAAAAIOAAAAMgqDA/MBAgAEAAAAAAAwAyAELiAEAAcA BQAAAAkCAAAAAjEAAAAyCoMD/gEZAAQAAAAAADADIATC7u3gIPLg6u7mIOzu5uUg4ujt6Org8ugg AAoACAAJAAcABwAHAAcABwAIAAsABwAKAAgACwAHAAcACAAJAAkACQAHAAcABwAJAAcABAAAAC0B AgAEAAAALQECAAQAAAAtAQIABQAAAAkCAAAAAhYAAAAyCoMDyQIHAAQAAAAAADADIARpbiB2aXZv AAQACAAGAAgABAAIAAgABAAAAC0BBAAEAAAALQEEAAQAAAAtAQQABQAAAAkCAAAAAg0AAAAyCoMD 9wIBAAQAAAAAADADIAQgAAQABQAAAAkCAAAAAgQAAAACAQEABQAAAAkCAAAAAmIAAAAyCpYDcQA6 AAQAAAAAADADIATvs/Hr/yDt5eX05ery6OLt7r8g8fXl7Ogg67Pq8+Lg7e3/LCD57iDi6uv+9+Dr 4CDy5e3u9O7is/AuCQADAAcACAAHAAUACQAHAAcACQAHAAcABwAJAAgACQAIAAMABwAHAAcABwAK AAkABQAIAAMABwAHAAgABwAJAAkABwAEAAYACwAIAAUACAAHAAgADAAIAAcACAAHAAUABwAHAAkA CAAJAAgACAADAAgABAAFAAAACQIAAAACDQAAADIKlgMWAgEABAAAAAAAMAMgBCAABwAFAAAACQIA AAACBAAAAAIBAQAFAAAACQIAAAACDQAAADIKqANxAAEABAAAAAAAMAMgBNMACwAFAAAACQIAAAAC DQAAADIKqAN8AAEABAAAAAAAMAMgBCAACAAFAAAACQIAAAACjAAAADIKqAOEAFYABAAAAAAAMAMg BOrrs+2z9+3o9SDk7vHrs+Tm5e3t//Ug8yDw4O2z+OUg67Pq7uLg7ej1IO/g9rO67fKz4iDu9rPt /uLg6+gg7/Du8ujis/Dz8e3zIODq8uji7bPx8vwgBwAIAAMACQADAAgACQAJAAcACAAIAAgABwAI AAMACAALAAcACQAJAAcABwAIAAcABwAIAAcACQADAAsABwAHAAgAAwAHAAgACAAHAAkACQAHAAcA CQAHAAkAAwAHAAkABwADAAgABwAIAAkAAwAJAAwACAAHAAgACQAHAAkACAAIAAcACQAIAAMACAAH AAcACQAHAAcABwAHAAcACQAIAAkAAwAHAAcABwAEAAUAAAAJAgAAAAIEAAAAAgEBAAUAAAAJAgAA AAI0AAAAMgq6A3EAGwAEAAAAAAAwAyAE8uXt7vTu4rPw8yDv8O7y6CD48uDss+IgwrLLAAcABwAJ AAgACQAIAAgAAwAIAAcADQAJAAgACAAHAAkADQALAAcABwAKAAMACAANAAoABQALAAUAAAAJAgAA AAINAAAAMgq6A1MBAQAEAAAAAAAwAyAELQAGAAUAAAAJAgAAAAJcAAAAMgq6A1kBNgAEAAAAAAAw AyAEMSwg8OXn6PHy5e3y7ej1IOTuIO3z6uvl7ufo5O3o9SCz7eOz4bPy7vCz4i4gzvLw6Ozg7bMg CAAEAA0ACAAHAAYACQAHAAcABwAJAAcACQAJAAcADQAIAAgADQAJAAcABwAIAAcACAAGAAkACAAJ AAkABwANAAMACQAGAAMACAADAAcACAAIAAMACAAEAA0ADAAHAAgACQAKAAcACQADAAQABQAAAAkC AAAAAgQAAAACAQEABQAAAAkCAAAAAoUAAAAyCs0DcQBRAAQAAAAAADADIATw5efz6/zy4PLoIOLq 4Ofz/vL8IO3gIPLlLCD57iDv4Pazuu3y6Cwg8yD/6uj1IMKyyyDv8O7p+O7iIDMg4OHuIOGz6/z4 5SDs8/Lg9rPpLCAACAAHAAYABwAIAAcABwAHAAcACQALAAgABwAHAAYABwAMAAcABwALAAkABwAL AAcABwAEAAsACwAIAAsACQAHAAkAAwAHAAkABwAJAAQACwAHAAsABwAHAAkABwALAAoABQALAAsA CQAIAAgACQALAAgACAALAAgACgAHAAgACAAKAAgAAwAIAAcACwAHAAoACgAHAAcABwAJAAMACQAE AAQABQAAAAkCAAAAAhwAAAD7AhAABwAAAAAAvAIAAADMAQICIlN5c3RlbQB2kCZjBYymIQsZ4sl2 gAHOdqx62AqYpiELBAAAAC0BCgAEAAAALQEKAAUAAAAUAgAAAAAFAAAAEwIgBAAABQAAABMCIAQw AwUAAAATAgAAMAMFAAAAEwIAAAAABQAAABQCAQABAAUAAAATAh8EAQAFAAAAEwIfBC8DBQAAABMC AQAvAwUAAAATAgEAAQAFAAAAFAICAAIABQAAABMCHgQCAAUAAAATAh4ELgMFAAAAEwICAC4DBQAA ABMCAgACAAMAAAAAAA== ------=_NextPart_01DAACFA.70177D40 Content-Location: file:///C:/68129A81/UA173230101_CE2A.files/themedata.thmx Content-Transfer-Encoding: base64 Content-Type: application/vnd.ms-officetheme UEsDBBQABgAIAAAAIQDp3g+//wAAABwCAAATAAAAW0NvbnRlbnRfVHlwZXNdLnhtbKyRy07DMBBF 90j8g+UtSpyyQAgl6YLHjseifMDImSQWydiyp1X790zSVEKoIBZsLNkz954743K9Hwe1w5icp0qv 8kIrJOsbR12l3zdP2a1WiYEaGDxhpQ+Y9Lq+vCg3h4BJiZpSpXvmcGdMsj2OkHIfkKTS+jgCyzV2 JoD9gA7NdVHcGOuJkTjjyUPX5QO2sB1YPe7l+Zgk4pC0uj82TqxKQwiDs8CS1Oyo+UbJFkIuyrkn 9S6kK4mhzVnCVPkZsOheZTXRNajeIPILjBLDsAyJX89nIBkt5r87nons29ZZbLzdjrKOfDZezE7B /xRg9T/oE9PMf1t/AgAA//8DAFBLAwQUAAYACAAAACEApdan58AAAAA2AQAACwAAAF9yZWxzLy5y ZWxzhI/PasMwDIfvhb2D0X1R0sMYJXYvpZBDL6N9AOEof2giG9sb69tPxwYKuwiEpO/3qT3+rov5 4ZTnIBaaqgbD4kM/y2jhdj2/f4LJhaSnJQhbeHCGo3vbtV+8UNGjPM0xG6VItjCVEg+I2U+8Uq5C ZNHJENJKRds0YiR/p5FxX9cfmJ4Z4DZM0/UWUtc3YK6PqMn/s8MwzJ5PwX+vLOVFBG43lExp5GKh qC/jU72QqGWq1B7Qtbj51v0BAAD//wMAUEsDBBQABgAIAAAAIQBreZYWgwAAAIoAAAAcAAAAdGhl bWUvdGhlbWUvdGhlbWVNYW5hZ2VyLnhtbAzMTQrDIBBA4X2hd5DZN2O7KEVissuuu/YAQ5waQceg 0p/b1+XjgzfO3xTVm0sNWSycBw2KZc0uiLfwfCynG6jaSBzFLGzhxxXm6XgYybSNE99JyHNRfSPV kIWttd0g1rUr1SHvLN1euSRqPYtHV+jT9yniResrJgoCOP0BAAD//wMAUEsDBBQABgAIAAAAIQCl Xn0txwYAANcbAAAWAAAAdGhlbWUvdGhlbWUvdGhlbWUxLnhtbOxZz24bRRi/I/EOo723sRMnjaM6 VezYDbRpo9gt6nG8Hu9OM7uzmhkn9a1Kj0ggREEcqARcOCAgUou4tO/gPkOgCIrUV+Cbmd31Tryh SRtBBc0h3p39ff//zDe7Fy/diRjaJUJSHje86vmKh0js8wGNg4Z3o9c5t+whqXA8wIzHpOGNifQu rb77zkW8okISEQT0sVzBDS9UKlmZm5M+LGN5nickhmdDLiKs4FYEcwOB94BvxObmK5WluQjT2EMx joDt5JvJT5PHkwN0fTikPvFWM/5tBkJiJfWCz0RXcycZ0ddP9ycHkyeTR5ODp3fh+gn8fmxoBztV TSHHssUE2sWs4YHoAd/rkTvKQwxLBQ8aXsX8eXOrF+fwSkrE1DG0BbqO+UvpUoLBzryRKYJ+LrTa qdUvrOf8DYCpWVy73W61qzk/A8C+D5ZbXYo8a53lajPjWQDZy1nercpipebiC/wXZnSuN5vNxXqq i2VqQPayNoNfrizV1uYdvAFZ/OIMvtZca7WWHLwBWfzSDL5zob5Uc/EGFDIa78ygdUA7nZR7Dhly tlEKXwb4ciWFT1GQDXm2aRFDHquT5l6Eb3PRAQJNyLCiMVLjhAyxD4newlFfUKwF4hWCC0/ski9n lrRsJH1BE9Xw3k8wFM2U34vH3794/BAd7j863P/58N69w/0fLSOHagPHQZHq+bef/PngLvrj4VfP 739WjpdF/K8/fPjLk0/LgVBOU3WefX7w26ODZ1989Pt390vgawL3i/AejYhE18ge2uYRGGa84mpO +uJ0FL0Q0yLFWhxIHGMtpYR/W4UO+toYszQ6jh5N4nrwpoB2Uga8PLrtKNwNxUjREslXwsgBbnLO mlyUeuGKllVwc28UB+XCxaiI28Z4t0x2C8dOfNujBPpqlpaO4a2QOGpuMRwrHJCYKKSf8R1CSqy7 Ranj103qCy75UKFbFDUxLXVJj/adbJoSbdAI4jIusxni7fhm8yZqclZm9TrZdZFQFZiVKN8jzHHj ZTxSOCpj2cMRKzr8KlZhmZLdsfCLuLZUEOmAMI7aAyJlGc11AfYWgn4FQwcrDfsmG0cuUii6U8bz Kua8iFznO60QR0kZtkvjsIh9T+5AimK0xVUZfJO7FaLvIQ44PjbcNylxwv3ybnCDBo5K0wTRT0ai JJaXCXfytztmQ0xMq4Em7/TqiMZ/17gZhc5tJZxd44ZW+ezLByV6v6ktew12r7Ka2TjSqI/DHW3P LS4G9M3vzut4FG8RKIjZLeptc37bnL3/fHM+rp7PviVPuzA0aD2L2MHbjOHRiafwIWWsq8aMXJVm EJewFw06sKj5mEMqyU9pSQiXurJBoIMLBDY0SHD1AVVhN8QJDPFVTzMJZMo6kCjhEg6TZrmUt8bD QUDZo+iiPqTYTiKx2uQDu7ygl7OzSM7GaBWYA3AmaEEzOKmwhQspU7DtVYRVtVInllY1qpkm6UjL TdYuNod4cHluGizm3oQhB8FoBF5egtcEWjQcfjAjA+13G6MsLCYKZxkiGeIBSWOk7Z6NUdUEKcuV GUO0HTYZ9MHyJV4rSKtrtq8h7SRBKoqrHSMui97rRCnL4GmUgNvRcmRxsThZjPYaXn1xftFDPk4a 3hDOzXAZJRB1qedKzAJ4P+UrYdP+pcVsqnwazXpmmFsEVXg1Yv0+Y7DTBxIh1TqWoU0N8yhNARZr SVb/+UVw61kZUNKNTqbFwjIkw7+mBfjRDS0ZDomvisEurGjf2du0lfKRIqIbDvZQn43ENobw61QF ewZUwusP0xH0Dby70942j9zmnBZd8Y2Zwdl1zJIQp+1Wl2hWyRZuGlKug7krqAe2lepujDu9Kabk z8iUYhr/z0zR+wm8jVgY6Aj48DZZYKQrpeFxoUIOXSgJqd8RMEiY3gHZAu9/4TEkFbzTNr+C7Opf W3OWhylrOFSqbRogQWE/UqEgZAvaksm+lzCrpnuXZclSRiajCurKxKrdJ7uE9XQPXNJ7u4dCSHXT TdI2YHBH88+9TyuoH+ghp1hvTifL915bA//05GOLGYxy+7AZaDL/5yrm48F0V7X0hjzbe4uG6AfT MauWVQUIK2wF9bTsX1GFU261tmPNWDy/mCkHUZy1GBbzgSiBd0pI/4P9jwqf2a8jekPt8W3orQg+ bmhmkDaQ1efs4IF0g7SLfRic7KJNJs3KujYdnbTXss36jCfdXO4RZ2vNThLvUzo7H85ccU4tnqWz Uw87vrZrx7oaInu0RGFpmB1sTGDMl7Xily/evw2BXodvCCOmpEkm+I4lMMzQXVMHUPxWoiFd/QsA AP//AwBQSwMEFAAGAAgAAAAhAA3RkJ+2AAAAGwEAACcAAAB0aGVtZS90aGVtZS9fcmVscy90aGVt ZU1hbmFnZXIueG1sLnJlbHOEj00KwjAUhPeCdwhvb9O6EJEm3YjQrdQDhOQ1DTY/JFHs7Q2uLAgu h2G+mWm7l53JE2My3jFoqhoIOumVcZrBbbjsjkBSFk6J2TtksGCCjm837RVnkUsoTSYkUiguMZhy DidKk5zQilT5gK44o49W5CKjpkHIu9BI93V9oPGbAXzFJL1iEHvVABmWUJr/s/04GolnLx8WXf5R QXPZhQUoosbM4CObqkwEylu6usTfAAAA//8DAFBLAQItABQABgAIAAAAIQDp3g+//wAAABwCAAAT AAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAABbQ29udGVudF9UeXBlc10ueG1sUEsBAi0AFAAGAAgAAAAhAKXWp+fA AAAANgEAAAsAAAAAAAAAAAAAAAAAMAEAAF9yZWxzLy5yZWxzUEsBAi0AFAAGAAgAAAAhAGt5lhaD AAAAigAAABwAAAAAAAAAAAAAAAAAGQIAAHRoZW1lL3RoZW1lL3RoZW1lTWFuYWdlci54bWxQSwEC LQAUAAYACAAAACEApV59LccGAADXGwAAFgAAAAAAAAAAAAAAAADWAgAAdGhlbWUvdGhlbWUvdGhl bWUxLnhtbFBLAQItABQABgAIAAAAIQAN0ZCftgAAABsBAAAnAAAAAAAAAAAAAAAAANEJAAB0aGVt ZS90aGVtZS9fcmVscy90aGVtZU1hbmFnZXIueG1sLnJlbHNQSwUGAAAAAAUABQBdAQAAzAoAAAAA ------=_NextPart_01DAACFA.70177D40 Content-Location: file:///C:/68129A81/UA173230101_CE2A.files/colorschememapping.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml ------=_NextPart_01DAACFA.70177D40 Content-Location: file:///C:/68129A81/UA173230101_CE2A.files/header.htm Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/html; charset="windows-1251"

------=_NextPart_01DAACFA.70177D40 Content-Location: file:///C:/68129A81/UA173230101_CE2A.files/filelist.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml; charset="utf-8" ------=_NextPart_01DAACFA.70177D40--