ІНСТ&= #1056;УКЦІЯ

для медичного застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу

<= /p>

= 52;ОЗЕТРОКС

(MOZ= ETROX)

С= 082;лад:

діюча речовина: бортезомі = 73;;

1 флакон містить бl= 6;ртезомібу 1,0 мг або = 3,5 мг;

допоміжна речовина: маніт (Е 421).

Ліка&= #1088;ська форма. Ліоф&= #1110;лізат для розчину для ін’єкці = 81;.

Осно= ;вні фізико-хімі = 95;ні властивостo= 0;:

Фа= 088;макотерапе&= #1074;тична група. Антинеоплаl= 9;тичні та імуномодулn= 2;вальні засоби. Антинеоп= ластичні засоби. Інші антинеоплаl= 9;тичні засоби. Інгібіm= 0;ори протеасом. Бортезоміб. Код АТХ L01Х G01.

Фа= 088;макологічн&= #1110; властивосm= 0;і.

Фа= 088;макодинамі&= #1082;а.

Механізм дії. Бор= ;тезоміб є інгібітороl= 4; протеасом, щ= 086; пригнічує хімотрипсиl= 5;оподібну дію протеасоми 26S у клітинах ссавців. Протеасома 26S є великим пр= 086;теїновим комплексом, який бере участь у роз= 097;епленні основних білків. Цей шлях відігр = 72;є основну рол= 00; у регуляції обігу специ = 92;ічних білків, тим самим підтримуючl= 0; гомеостаз усередині клітини. Пригніченнn= 3; протеасоми 26S спричиняє гальмуваннn= 3; протеолізу = 10; каскад реак = 94;ій, що призводить до апоптозу.

Бортезоміб є високоселеl= 2;тивним до протеасо = 84;и. При концентрацo= 0;ї 10 мкМ бортезоміб не пригнічу= 08; жодного із великої кількості п = 77;ревірених рецепторів та протеаз і є більш ніж у 1500 разів селективніm= 6;им до протеасо = 84;и, ніж до ензимів. Кінетика пригніченнn= 3; протеасоми була вирахувана in vitro; бортезоміб дисоціював протеасому = 79; t_½ 20 хвилин і, таким чином, показав, що пригніченнn= 3; протеасоми бортезомібl= 6;м є оборотним. &#= 1041;ортезоміб, спричиняючl= 0; пригніченнn= 3; протеасоми, впливає на ракові клітини багатьма шляхами, включаючи, але не обмежуючисn= 0;, зміну регуляторнl= 6;го білка, що контролює розвиток циклу кліти = 85;и та активаці= 02; фактора ядр = 72; NF-kB. Пригніченнn= 3; протеасоми призводить до зупинки циклу кліти = 85;и та апоптозу. NF= -kB – це фактор транскрипцo= 0;ї, активація якого необхідна для багатьо = 93; аспектів розвитку пухлини, включаючи р= 10;ст та виживанн= 03; клітини, ангіогенез, взаємодію клітина-клі = 90;ина та метастазувk= 2;ння. При мієломі бортезоміб впливає на здатність клітин мієломи взаємодіятl= 0; з мікросере = 76;овищем кісткового мозку.

Експеримен&= #1090;и показали, що бортезоміб = 08; цитотоксичl= 5;им до багатьох типів ракових клі = 90;ин і що ракові клітини більш схильні до а= 087;оптозу, спричиненоk= 5;о бортезомібl= 6;м, ніж нормаль = 85;і клітини. In vivo бортезоміб спричиняє уповільненl= 5;я росту багатьох експерименm= 0;альних людських пу = 93;лин, включаючи множинну мієлому.

Дані досліджень впливу бортезомібm= 1; in vitro, ex-vivo та моделей на тваринах вказують на те, що він підвищує диференціаm= 4;ію та активність = 86;стеобласті&#= 1074; та пригнічу= 08; функцію остеокластo= 0;в. Ці ефекти спостерігаl= 3;и у пацієнтів із множинно= 02; мієломою, як= 110; одночасно хворіли на остеолітичl= 5;у хворобу на пізній стад= 10;ї та застосовувk= 2;ли бортезоміб.

Клінічна ефективнісm= 0;ь при раніше нелікованіl= 1; множинній мієломі

Проспектив&= #1085;е міжнародне рандомізовk= 2;не (1:1) відкрите клінічне дослідженнn= 3; фази III (MMY-3002 VISTA) з уч= 072;стю 682 пацієнтів було проведено, щоб визначи = 90;и, чи призводи = 83;о застосуванl= 5;я бортезомібm= 1; (1,3 мг/м², введений внутрішньоk= 4;енно) у комбінаці= 11; з мелфал= ;аном (9 мг/м²) і преднізоноl= 4; (60 мг/м²) до покращення часу до прогресуваl= 5;ня (TTP), порівняно = 79; мелфаланом (9 &= #1084;г/м²) і преднізоноl= 4; (60 мг/м²), у пацієнтів і = 79; раніше нелікованоn= 2; множинною мієломою. Лікування проводили протягом максимум 9 циклів (приблизно 54 тижні), воно було припинено раніше чере = 79; прогресуваl= 5;ня захворюванl= 5;я або неприйнятнm= 1; токсичністn= 0;. Середній ві = 82; пацієнтів у дослідженнo= 0; становив 71 рік, 50 % були чоловіками, 88 % були представниl= 2;ами європеоїднl= 6;ї раси, а серед&#= 1085;ій бал стану за Карновськиl= 4; становив 80. Пацієнти мали IgG/IgA/мієлому легкого ступеня у 63 %/25 %/ 8 % випадків, середній рі = 74;ень гемоглобінm= 1; становив 105 г/л і середня кількість тромбоцитіk= 4; становила 221,5 x 10<= sup>9/л. Подібні пропорції пацієнтів м = 72;ли кліренс креатиніну X= 04; 30 мл/хв (3 % m= 1; кожній групі).

Під час попередньо визначеногl= 6; проміжного аналізу бул = 72; досягнута первинна кінцева точка, час до прогресуваl= 5;ня, і пацієнтам = 091; групі мелфалан + преднізон (M + П= ;) було запроп = 86;новано лікування комбінацієn= 2; бортезоміб + мелфалан + преднізон. Середній термін спос = 90;ереження становив 16,3 місяця. Остаточне оновлення виживаностo= 0; проводили і = 79; середньою тривалістю спостережеl= 5;ня 60,1 місяця. Споl= 9;терігалося статистичнl= 6; значуще збі = 83;ьшення виживаностo= 0; на користь групи лікув = 72;ння бортезо= міб + мелфалан + преднізон (к= ;оефіцієнт ризику =3D 0,695; p =3D 0,00043), незважаючи на подальше лікування, щ= 086; включало схеми на основі бортезомібm= 1;. Середня виживаністn= 0; у групі лікування б = 86;ртезоміб + мелфалан + преднізон становила 56,4 місяця порівняно з 43,1 у групі лікування мелфалан + преднізон. Результати ефективносm= 0;і представлеl= 5;і в таблиці 1.

Таблиц&#= 1103; 1

Результати ефективносm= 0;і після остаточногl= 6; оновлення виживаностo= 0; в дослідженнo= 0; VISTA

Кінцева точка ефективнос= 090;і	Бортезоміб= ; + мелфалан + преднізон, n =3D 34= 4	Мелфалан + преднізон, n =3D 338
Ч&#= 1072;с до прогресува= 085;ня П&#= 1086;дії, n (%)	101 (29)	152 (45)
М&#= 1077;діана^а (95 % ДI)	20,7 міс. (17,6; 24,7)	15,0 міс. (14,1; 17,9)
К&#= 1086;ефіцієнт ризику^b<= /p> (95 % ДI)	0,54 (0,42; 0,70)
p-з= начення^c	0,000002
В&#= 1080;живаність без прогресува= 085;ня П&#= 1086;дії, n (%)	135 (39)	190 (56)
М&#= 1077;діана^a (95 % ДI)	18,3 міс. (16,6; 21,7)	14,0 міс. (11,1; 15,0)
К&#= 1086;ефіцієнт ризику^b<= /p> (95 % ДI)	0,61 (0,49; 0,76)
p-з= начення^c	0,00001
З&#= 1072;гальна виживаніст= 100;* П&#= 1086;дії (летальні), n (%)	176 (51,2)	211 (62,4)
М&#= 1077;діана^a (95 % ДI)	56,4 міс. (52,8; 60,9)	43,1 міс. (35,3; 48,3)
К&#= 1086;ефіцієнт ризику^b<= /p> (95 % ДI)	0,695 (0,567; 0,852)
p-з= начення^c	0,00043
Ш&#= 1074;идкість відповіді н&#= 1072;селення^e, n =3D 668	n =3D 337<= /p>	n =3D 331<= /p>
CR^f,=n (%)	102 (30)	12 (4)
PR^{f =}n (%)	136 (40)	103 (31)
nCR n (%)=	5 (1)	0
CR + PRf n (%)	238 (71)	115 (35)
p-з= начення^d	< 10^-10
З&#= 1085;иження рівня М-білка в сироватці крові н&#= 1072;селення^g, n =3D 667	n =3D 336<= /p>	n =3D 331<= /p>
≥ 9= 0 % n (%)	151 (45)	34 (10)
Ч&#= 1072;с до першої відповіді в групі CR + PR
М&#= 1077;діана	1,4 міс.	4,2 міс.
М&#= 1077;діана^{a<= /sup> m= 0;ривалості відповіді<= /o:p>}
CR^f<= /sup>	24,0 міс.	12,8 міс.
CR + PRf	19,9 міс.	13,1 міс.
Ч&#= 1072;с наступної терапії П&#= 1086;дії n (%)	224 (65,1)	260 (76,9)
М&#= 1077;діана^a (95 % ДI)	27,0 міс. (24,7; 31,1)	19,2 міс. (17,0; 21,0)
К&#= 1086;ефіцієнт ризику^b<= /p> (95 % ДI)	0,557 (0,462; 0,671)
p-з= начення^c	< 0,000001

^а Оцінка Каплана – Майєра.

^b Оцінка коефіцієнтk= 2; ризику ґрунтуєтьсn= 3; на моделі пропорційнl= 6;го ризику Кокс = 72;, скоригованl= 6;ї з урахуванняl= 4; факторів стратифікаm= 4;ії: β₂-мікрогло= буліну, альбуміну т = 72; регіону. Кое= 092;іцієнт ризику менш = 77; 1 вказує на перевагу ВМ = 55;.

^c Номінальне значення p на основі стратифікоk= 4;аного логарифмічl= 5;ого рангового тесту з поправкою н = 72; фактори стратифікаm= 4;ії: β₂-мікрогло= булін, альбумін та область.

^d Р-значення для частоти відповіді (CR + PR) за критеріє = 84; хі-квадрат Кохрена – Мантела – Гензеля, скоригованl= 0;м для стратифікаm= 4;ійних факторів.=

^e Популяція відповідей включає пацієнтів, у яких було виміряне захворюванl= 5;я на початков = 86;му рівні.

^f CR – повна відповідь; PR – часткова відповідь.=

^g Усі рандомізовk= 2;ні пацієнти із секреторниl= 4; захворюванl= 5;ям.

* Оновлення щодо виживаностo= 0; базується н = 72; середній тривалості спостережеl= 5;ня 60,1 місяця.

міс: місяці.=

ДІ – довірчий інтервал.=

Пацієнти, які підходять для трансплантk= 2;ції стовбуровиm= 3; клітин

Було проведено два рандомізовk= 2;ні відкриті багатоцентl= 8;ові дослідженнn= 3; фази III (IFM-2005-01, MMY-3010), що= 073; продемонстl= 8;увати безпеку та ефективнісm= 0;ь бортезомібm= 1; в подвійних = 110; потрійних комбінаціяm= 3; з іншими хім= 110;єтерапевти&= #1095;ними засобами як індукційноo= 1; терапії перед трансплантk= 2;цією стовбуровиm= 3; клітин у пацієнтів з раніше нелікованоn= 2; множинною мієломою.=

У дослідженнo= 0; IFM-2005-01 бортезоміб = 91; комбінації = 79; дексаметазl= 6;ном [BzDx, n =3D 240] порівнювалl= 0; з вінкристи = 85;ом-доксоруб&= #1110;цином-дексk= 2;метазоном [VDDx, n =3D 242]. Пацієнти в групі BzDx отримували чотири 21-денн&= #1110; цикли, кожен з яких склад= 072;вся з бортезомібm= 1; (1,3 мг/м² внутрішньоk= 4;енно 2 рази на тиждень у дн= 110; 1, 4, 8 та 11) та пероральноk= 5;о дексаметазl= 6;ну (40 мг/добу у днo= 0; 1–4 та у дні з 9 п= 086; 12 у циклах 1 і 2, і в дні з 1 по 4 у циклах 3 і 4).<= /p>

Аутологічн&= #1091; трансплантk= 2;цію стовбуровиm= 3; клітин отримали 198 (82 %) пацієнтів і 208 (87 %) пацієнтів у групах VDDx і BzDx відповідно; більшість пацієнтів пройшли одн = 91; процедуру трансплантk= 2;ції. Демографічl= 5;і характерисm= 0;ики пацієнтів і базові характерисm= 0;ики захворюванl= 5;я були подібними між групами лікування. С= 077;редній вік пацієнтів у дослідженнo= 0; становив 57 років, 55 % паці= єнтів були чоловічої статі, а 48 % пацієнтів мали цитоге = 85;етику високого ризику. Середня три = 74;алість лікування становила 13 тижнів для г= 088;упи VDDx і 11 тижнів для групи BzDx. Середня кількість циклів, отриманих для обох груп, становила чотири.

Основною кінцевою точкою ефективносm= 0;і дослідженнn= 3; була частот = 72; відповіді після індук = 94;ії (CR + nCR). Статистичнl= 6; значуща різниця в CR + nCR спостерігаl= 3;ася на користь групи борте = 79;омібу в комбінаці= 11; з дексаметазl= 6;ном. Вторинні кінцеві точки ефективносm= 0;і включали частоту відповіді після трансплантk= 2;ції (CR + nCR, CR + nCR + VGPR + PR), виживаністn= 0; без прогресуваl= 5;ня та загальну виживаністn= 0;. Результати основної ефективносm= 0;і представлеl= 5;і в таблиці 2.

Таблиц&#= 1103; 2

Результати дослідженнn= 3; ефективносm= 0;і IFM-2005-01

Кінцеві точки

BzDx

VDDx

OR; 95 % ДI;

р-значення^=
a

IFM-2005-01

N =3D 240

(ITT населення)=

N =3D 242

(ITT населення)=

RR (після індукції)

*CR + nCR

CR + nCR + VGPR + PR %

(95 % ДI)

14,6 (10,4; 19,7)

77,1 (71,2; 82,2)

6,2 (3,5; 10,0)

60,7 (54,3; 66,9)

2,58 (1,37; 4,85); 0,003

2,18 (1,46; 3,24); <0,001

RR (після трансплант= 072;ції)^b

CR + nCR

CR + nCR + VGPR + PR %

(95 % ДI)

37,5 (31,4; 44,0)

79,6 (73,9; 84,5)

23,1 (18,0; 29,0)

74,4 (68,4; 79,8)

1,98 (1,33; 2,95); 0,001

1,34 (0,87; 2,05); 0,179

ДІ – довірчий інтервал; CR – повна відповідь; nCR – майже повна відповідь; ITT – намір лікувати; RR – швидкість відповіді.=

Bz – бортезоміб; BzDx – бортезомі = 73;, дексаметазl= 6;н; VDDx – вінкристи= ;н, доксорубіцl= 0;н, дексаметазl= 6;н; VGPR – дуже добрk= 2; часткова ві = 76;повідь; PR – часткова відповідь; OR – співвідношk= 7;ння шансів.

* Первинна кінцева точка.

^а OR для частоти відповідей на основі оцінки Мант = 77;ля – Гензеля загального співвідношk= 7;ння шансів для стратифікоk= 4;аних таблиць; р-зн&#= 1072;чення за критеріє = 84; Кохрена – Мантеля – Гензеля.

^b Належить до частоти відповідей після друго= 11; трансплантk= 2;ції для пацієнтів, які отримал = 80; другу трансплантk= 2;цію (42/240 [18 %] у групі BzDx і 52/= 242 [21 %] у групі VDDx).=

Примітка: OR > 1 вказує на перевагу індукційноo= 1; терапії, що містить Bz.

У дослідженнo= 0; MMY-3010 індукційн= 077; лікування бортезомібl= 6;м у поєднанні = 079; талідомідоl= 4; і дексамета = 79;оном [BzTDx, n =3D 130] порівнювалl= 0; з талідомід = 86;м-дексамета&= #1079;оном [TDx, n =3D 127]. Пацієнти в групі BzTDx отр = 80;мували шість 4-тижневих циклів, коже= 085; із яких складався з бортезомібm= 1; (1,3 мг/м² 2 рази на тиждень у дні 1, 4, 8 та 11, після чого 17-денний пері&= #1086;д відпочинку = 79; 12 по 28 день), дексаметазl= 6;н (40 мг перорально = 74; дні 1–4 і дні 8–11) і талідомід (перорально по 50 мг на добу в дні 1–14, збільшують = 76;о 100 мг у дні 15–28 і потім до = 200 мг на добу).

Одну аутологічнm= 1; трансплантk= 2;цію стовбуровиm= 3; клітин отримали 105 (81 %) пацієнтів і = 78 (61 %) пацієнтів у групах BzTDx і TDx відповідно. Демографічl= 5;і характерисm= 0;ики пацієнта та початкові характерисm= 0;ики захворюванl= 5;я були подібн = 80;ми між групами лікування. Пацієнти в групах BzTDx і TDx відповідно мали середній ві = 82; 57 проти 56 рокіk= 4;, 99 % проти 98 % пацієнтів були предст = 72;вниками європеоїднl= 6;ї раси, а 58 % прот = 80; 54 % були чолові= ;чої статі. У групі BzTDx 12 % пацієнтів були цитогенетиm= 5;но класифіковk= 2;ні як високий ризик проти 16 % пацієнтів у групі TDx. Середня тривалість лікування становила 24,0 тижні, а середня кількість отриманих циклів лікування становила 6,0 і була однаковою для всіх гру= 087; лікування.=

Основними кінцевими точками ефективносm= 0;і дослідженнn= 3; були показники відповіді п= 10;сля індукції та після трансплантk= 2;ції (CR + nCR). Статистичнl= 6; значуща різниця в CR + nCR спостерігаl= 3;ася на користь групи бортезомібm= 1; в комбінаці= 11; з дексаметазl= 6;ном і талідомідоl= 4;. Вторинні кінцеві точки ефективносm= 0;і включали виживаністn= 0; без прогресуваl= 5;ня та загальну виживаністn= 0;. Основні результати ефективносm= 0;і представлеl= 5;і в таблиці 3.

Таблиц&#= 1103; 3

Результати ефективносm= 0;і дослідженнn= 3; MMY-3010

Кінцеві точки

BzTDx

TDx

OR; 95 % ДI;

р-значення^=
a

MMY-3010

N =3D 130

(ITT населення)=

N =3D 127

(ITT населення)=

*RR (після індукції)

CR + nCR

CR + nCR + PR %

(95 % ДI)

49,2 (40,4; 58,1)

84,6 (77,2; 90,3)

17,3 (11,2; 25,0)

61,4 (52,4; 69,9)

4,63 (2,61; 8,22); < 0,001^a

3,46 (1,90; 6,27); < 0,001^a

*RR (після трансплант= 072;ції)

CR + nCR

CR + nCR + PR %

(95 % ДI)

55,4 (46,4; 64,1)

77,7 (69,6; 84,5)

34,6 (26,4; 43,6)

56,7 (47,6; 65,5)

2,34 (1,42; 3,87); 0,001^a

2,66 (1,55; 4,57); < 0,001^a

Bz – бортезоміб; BzT= Dx – бортезомі = 73;, талідомід, дексаметазl= 6;н; TDx – талідомід, дексаметазl= 6;н; PR – часткова відповідь; OR – співвідношk= 7;ння шансів.

* Первинна кінцева точка.

Примітка: OR > 1 вказує на перевагу Bz-вмісної інд&= #1091;кційної терапії.

Клінічна ефективнісm= 0;ь при рецидив= 10; або рефракт = 77;рній множинній мієломі

Безпеку та ефективнісm= 0;ь бортезомібm= 1; (введеного в= 085;утрішньове&= #1085;но) оцінювали у двох дослід = 78;еннях у рекомендовk= 2;ній дозі 1,3 мг/м²: у рандомізовk= 2;ному порівняльнl= 6;му дослідженнo= 0; фази III (APEX) проти дексаметазl= 6;ну (Dex) 669 пацієнтів з рецидивно= 02; або резистентнl= 6;ю множинною мієломою, як= 110; отримували 1–3 попередні &= #1083;інії терапії, а також дослідженнn= 3; фази ІІ з однією групою 202 пацієнтів з рецидивною = 90;а рефрактернl= 6;ю множинною мієломою, як= 110; отримували щонайменше дві попередні лінії лікув = 72;ння та які прогресуваl= 3;и під час оста= 085;нього лікування.=

У дослідженнo= 0; фази III лікування бортезомібl= 6;м призвело до значно довшого час = 91; до прогресуваl= 5;ня, значно подо = 74;женого виживання т = 72; значно вищого рівн= 03; відповіді порівняно з лікуванням дексаметазl= 6;ном (див. таблицю 4) у всіх пацієнтів, а також у пацієнтів, які отримал = 80; одну попере = 76;ню лінію терапії. У результаті попередньо запланованl= 6;го проміжного аналізу гру = 87;у дексаметазl= 6;ну було припинено з = 72; рекомендацo= 0;єю комітету з моніторингm= 1; даних, і всім пацієнтам, рандомізовk= 2;ним на дексамет = 72;зон, було запропоновk= 2;но бортезоміб, незалежно від статусу захворюванl= 5;я. Завдяки такому ранньому кросинговеl= 8;у середня тривалість спостережеl= 5;ня за пацієнта = 84;и, які вижили, становила 8,3 місяця. Як у пацієнтів, які були рефрактернl= 0;ми до останньо= 11; попередньоo= 1; терапії, так і у тих, які не були рефрактернl= 0;ми, загальна виживаністn= 0; була значно довшою, а рівень відповіді був значно вищим у груп= 110; бортезомібm= 1;.

Із 669 пацієнтів 245 (37&nbs= p;%) були віком від 65 років. Параметри відповіді, а також ТТР залишалися значно кращими для бортезомібm= 1; незалежно від віку. Незалежно від початковогl= 6; рівня β₂-мік= ;роглобулін = 91;, усі параметри ефективносm= 0;і (час до прогресуваl= 5;ня та загальна виживаністn= 0;, а також рівень відповіді) були значно покращені у групі бортезомібm= 1;.

У рефрактернo= 0;й популяції дослідженнn= 3; фази ІІ відповіді визначав незалежний комітет з перевірки, а критерії відповіді були критер= 10;ями Європейськl= 6;ї групи трансплантk= 2;ції кісткового мозку. Середня виживаністn= 0; усіх пацієнтів становила 17 місяців (діа= 087;азон від < 1 до 36+ місяців). Ця виживаністn= 0; була вищою, ніж середня виживаністn= 0; від шести до дев’яти місяців, яку очікували клінічні дослідники- = 82;онсультант&#= 1080; для аналогічноo= 1; групи пацієнтів. Згідно з багатофактl= 6;рним аналізом, частота відповіді н = 77; залежала ві = 76; типу мієлом = 80;, стану ефективносm= 0;і, статусу дел = 77;ції хромосоми 13 або кількості ч = 80; типу попере = 76;ніх терапій. Пацієнти, як= 110; отримували від 2 до 3 попередніх терапевтичl= 5;их схем, мали частоту відповіді 32 % (10/32= ), а пацієнти, які отримували понад 7 попередніх терапевтичl= 5;их схем, мали частоту від = 87;овіді 31 % (21/67).

Таблиц&#= 1103; 4

Резюме результатіk= 4; захворюванl= 5;я в досліджен = 85;ях фази III (APEX) і фази= ; II

	Фаза ІІІ<= /b>	Фаза ІІІ	Фаза ІІІ	Фаза ІІ
	усі пацієнти	одна попередня лінія терапії	більше однієї попередньо= 111; лінії терапії	≥ 2 попередніх лінії
Пов’я&#= 1079;ані з часом події	Bz<= /o:p> n =3D 333^a	Dex<= /o:p> n =3D 336^a	Bz<= /o:p> n =3D 132^a	Dex<= /o:p> n =3D 119^a= <= /o:p>	Bz<= /o:p> n =3D 200^a	Dex<= /o:p> n =3D 217^a= <= /o:p>	Bz n =3D 202^a
TTP, днів [95 % ДI]	189^b [148; 211]<= /o:p>	106^b [86; 128]<= /o:p>	212^d [188; 267]<= /o:p>	169^d [105; 191]<= /o:p>	148^b [129; 192]<= /o:p>	87^b [84; 107]<= /o:p>	210<= /o:p> [154; 281]<= /o:p>
1 рік виживання, % [95 % ДI]	80^d [74,85]<= /o:p>	66^d [59,72]<= /o:p>	89^d [82,95]<= /o:p>	72^d [62,83]<= /o:p>	73<= /o:p> [64,82]<= /o:p>	62<= /o:p> [53,71]<= /o:p>	60
Найкраща відповідь<= /o:p> (%)<= /o:p>	Bz<= /o:p> n =3D 315^c=<= /o:p>	Dex<= /o:p> n =3D 312^c=<= /o:p>	Bz<= /o:p> n =3D 128<= /o:p>	Dex n =3D 110	Bz<= /o:p> n =3D 187<= /o:p>	Dex<= /o:p> n =3D 202<= /o:p>	Bz<= /o:p> n =3D 193<= /o:p>
CR	20 (6)^b	2 (< 1)^b	8 (6)	2 (2)	12 (6)	0 (0)	(4)**
CR + nCR	41 (13)^b	5 (2)^b	16 (13)	4 (4)	25 (13)	1 (< 1)	(10)**
CR + nCR + PR	121 (38)^b	56 (18)^b	57 (45)^d	29 (26)^d	64 (34)^b	27 (13)^b	(27)**
CR + nCR + PR + MR	242 (8,0)	108 (35)	66 (52)	45 (41)	80 (43)	63 (31)	(35)**
Медіана тривалості= ; Дні (місяці)	242 (8,0)	169 (5,6)	246 (8,1)	189 (6,2)	238 (7,8)	126 (4,1)	385*
Час до відповіді CR + PR (днів)	43	43	44	46	41	27	38*

^а Запланованk= 2; кількість населення для лікуван = 85;я (ITT).

^b Р-значення за стратифікоk= 4;аним логарифмічl= 5;им ранговим тестом; аналіз за лініями тер = 72;пії виключає стратифікаm= 4;ію за терапевт = 80;чним анамнезом; p < 0,0= 001.

^c Популяція відповідей включає пацієнтів, я= 082;і мали вимірюване захворюванl= 5;я на початков = 86;му етапі та отримали принаймні о = 76;ну дозу досліджуваl= 5;ого лікарськогl= 6; засобу.

^d p-значення з = 72; критерієм хі-квадрат Кохрена – Мантела – Гензеля, скоригованl= 0;м на фактори стратифікаm= 4;ії; аналіз за лініями терапії виключає стратифікаm= 4;ію за терапевтичl= 5;им анамнезом.=

* CR + PR + MR **CR =3D CR, (IF-); nCR =3D CR (IF+).<= /p>

TTP – час до прогресуваl= 5;ня.

ДІ – довірчий інтервал.=

Bz – бортезоміб; Dex – дексаметазl= 6;н.

CR – повна відповідь; nCR – майже повна відповідь.=

PR – часткова відповідь; MR – мінімальна відповідь.=

У дослідженнo= 0; фази II пацієнти, як= 110; не отримали оптимальноo= 1; відповіді н = 72; терапію лиш = 77; бортезомібl= 6;м, могли отримати високі дози дексаметазl= 6;ну разом із бортезомібl= 6;м. Протокол дозволяв пацієнтам отримувати дексаметазl= 6;н, якщо у них була менш ні= 078; оптимальна відповідь лише на бортезоміб. Загалом 74 пацієнти, як= 110; підлягали оцінці, отримували дексаметазl= 6;н у комбінаці= 11; з бортезомі = 73;ом. 18 % пацієнтів досягли або покращили в= 10;дповідь [MR (11 %) або PR (7 %)] при комбінованl= 6;му лікуванні.=

Клінічна ефективнісm= 0;ь підшкірногl= 6; введення бортезомібm= 1; у пацієнтів = 079; рецидивною/ = 88;ефрактерно&#= 1102; множинною мієломою<= /i>

У відкритому рандомізовk= 2;ному дослідженнo= 0; фази III порівнювалl= 0; ефективнісm= 0;ь і безпеку підшкірногl= 6; введення бортезомібm= 1; з внутрішнь = 86;венним введенням. Ц= 077; дослідженнn= 3; включало 222 пацієнти з рецидивною/ = 88;ефрактерно&#= 1102; множинною мієломою, як= 110; були рандом= 10;зовані у співвідношk= 7;нні 2:1 для отримання 1,3 м= г/м² бортезомібm= 1; підшкірним або внутрішньоk= 4;енним шляхом протягом восьми циклів. Паці= 108;нтам, які не отримали оптимальноo= 1; відповіді (менше, ніж повна відповідь [CR]) на терапію л= 080;ше бортезомібl= 6;м після чотирьох циклів, було дозволено приймати дексаметазl= 6;н 20 мг щодня вде= нь і після прийом бортезомібm= 1;. Пацієнти з первинною периферичнl= 6;ю нейропатієn= 2; ≥ 2 ступеня або кількістю тромбоцитіk= 4; < 50000/мкл були виключені з дослідженнn= 3;. Загалом 218 пацієнтів підлягали оцінці відп = 86;віді.

У цьому дослідженнo= 0; було досягнуто основної мети не меншої ефективносm= 0;і щодо частот = 80; відповіді (CR + PR) після чотирьох циклів моно = 87;репарату бортезомібm= 1; як для підшкірногl= 6;, так і для внутрішньоk= 4;енного введення, 42 % в обох групах. Крім того, кінцеві точки ефект = 80;вності, пов’язані з вторинною відповіддю та часом до події, продемонстl= 8;ували узгоджені результати для підшкірногl= 6; та внутрішн= 00;овенного введення (див. таблицю 5= ).

            =             &nb= sp;            =             &nb= sp;            =             &nb= sp;            =             &nb= sp;            =             &nb= sp;

Таблиц&#= 1103; 5

Резюм= е аналізів ефективносm= 0;і, що порівнюю = 90;ь підшкірне т = 72; внутрішньоk= 4;енне введення бортезомібm= 1;

Бортезоміб для внутрішньо= 074;енного введення

Бортезоміб= ;, введений підшкірно

Оцінювана популяція відповіді

n =3D 73

n =3D 145

Частота відповіді на 4 цикли   n (%)

ORR (CR + PR)

31 (42)

61 (42)

p-значення^a

0,00201

CR n (%)

6 (8)

9 (6)

PR n (%)

25 (34)

52 (36)

nCR n (%)

4 (5)

9 (6)

Рівень відповіді на 8 циклах

n (%)

ORR (CR + PR)

38 (52)

76 (52)

p-значення^a

0,0001

CR n (%)

9 (12)

15 (10)

PR n (%)

29 (40)

61 (42)

nCR n (%)

7 (10)

14 (10)

Заплан= 086;вана кількість населення для лікуван&#= 1085;я^b

n =3D 74

n=3D 148

TTP, місяці

9,4

10,4

(95 % ДI)

(7,6; 10,6)

(8,5; 11,7)

Коефіцієнт ризику (95 % ДI)^c

p-значення^a

0,839 (0,564; 1,249)

0,38657

Виживаніст= ;ь без прогресува= 085;ня, місяці

8,0

10,2

(95 % ДI)

(6,7; 9,8)

(8,1; 10,8)

Коефіцієнт ризику (95 % ДI)^c

p-значення^d=

0,824 (0,574; 1,183)

0,295

Загальна однорічна виживаніст= 100; (%)^e

76,7

72,6

(95 % ДI)

(64,1; 85,4)

(63,1; 80,0)

^а Р-значення для гіпотез = 80; не меншої ефективносm= 0;і, згідно з яко= 102; підшкірне введення зб = 77;рігає принаймні 60 % рівня відповіді н = 72; внутрішньоk= 4;енне введення.=

^b 222 суб’єкти було залучено до дослідженнn= 3;; 221 суб’єкт проходив лікування бортезомібl= 6;м.

^c Оцінка співвідношk= 7;ння небезпек базується н = 72; моделі Кокс = 72;, скоригованo= 0;й на фактори стратифікаm= 4;ії: стадію ISS і кількість попередніх ліній.

^d Перевірка логарифмічl= 5;ого рангу, скоригованk= 2; з урахуванняl= 4; факторів стратифікаm= 4;ії: стадія ISS і кількість попередніх ліній.

^e Середня тривалість спостережеl= 5;ня становить 11,8 місяця.

Комбінован&= #1077; лікування бортезомібl= 6;м із пегільов = 72;ним ліпосомальl= 5;им доксорубіцl= 0;ном (дослідженн= 03; DOXIL-MMY-3001)

Рандомізов&= #1072;не відкрите багатоцентl= 8;ове дослідженнn= 3; з паралельниl= 4;и групами фаз = 80; III було проведено з участю 646 пацієнтів, у якому порівнювалl= 0; безпеку та ефективнісm= 0;ь бортезомібm= 1; разом із пегільованl= 0;м ліпосомальl= 5;им доксорубіцl= 0;ном проти монотерапіo= 1; бортезомібl= 6;м у пацієнтів із множинно= 02; мієломою, як= 110; отримували принаймні одну попере = 76;ню терапію та які нk= 7; прогресуваl= 3;и під час прийому терапії на основі антр = 72;циклінів. Первинною кінцевою точкою ефек = 90;ивності було покращення часу без про= 075;ресування, тоді як вторинними кінцевими точками ефективносm= 0;і були OS і ORR (CR + PR), використовm= 1;ючи критерії Європейськl= 6;ї групи з трансплантk= 2;ції крові та кісткового мозку (EBMT).

Проміжний аналіз, визначений протоколом (= 085;а основі 249 подій покращення часу без про= 075;ресування), ініціював дострокове припинення дослідженнn= 3; щодо ефективносm= 0;і. Цей проміжн = 80;й аналіз показав зниження ризику покр = 72;щення часу без прогресуваl= 5;ня на 45 % (95 % ДІ 29–57 %; p < 0,0001) для пацієнтів, які отримували комбінованm= 1; терапію бортезомібl= 6;м і пегільова = 85;им ліпосомальl= 5;им доксорубіцl= 0;ном. Середнє покращення часу без прогресуваl= 5;ня становило 6,5 місяця для пацієнтів, які отримув = 72;ли монотерапіn= 2; бортезомібl= 6;м, порівняно з 9,3 місяця для пацієнтів, які отримували = 82;омбіновану терапію бортезомібl= 6;м і пегільова = 85;им ліпосомальl= 5;им доксорубіцl= 0;ном. Ці результати, хоча й не закінчені, становили протокол, визначений остаточним аналізом.=

Остаточний аналіз OS, проведений після середнього періоду спо = 89;тереження тривалістю        =     8,6 року, не показав істотної різниці в OS між двома групами лікування. Медіана OS становила 30,8 місяця (95 % ДІ 25,2–= 36,5 місяця) для пацієнтів, які отримували монотерапіn= 2; бортезомібl= 6;м, і 33,0 місяці (95 % ДІ 28,9–37,1 місяця) для пацієнт= 10;в, які отримували комбінованm= 1; терапію бор = 90;езомібом і пегільованl= 0;м ліпосомальl= 5;им доксорубіцl= 0;ном.

Комбінован&= #1077; лікування бортезомібl= 6;м і дексамета = 79;оном

За відсутностo= 0; будь-якого прямого порівняння між бортезомібl= 6;м і бортезомібl= 6;м у комбінаці= 11; з дексаметазl= 6;ном у пацієнтів із прогресу= 02;чою множинною мієломою було провед = 77;но статистичнl= 0;й парний аналіз для п= 086;рівняння результатіk= 4; нерандомізl= 6;ваної групи бортезомібm= 1; у комбінаці= 11; з дексамета = 79;оном (відкрита фаза II дослідженнn= 3; MMY-2045) з результа&= #1090;ами, отриманими = 74; групах монотерапіo= 1; бортезомібl= 6;м у різних рандомізовk= 2;них дослідженнn= 3;х фази III (M34101-039 [APEX] і DOXIL MMY-3001) за тим самим показанням.

Аналіз підібраних пар – це статистичнl= 0;й метод, за допомогою якого пацієнти в групі лікув = 72;ння (наприклад, бортезоміб = 91; комбінації = 79; дексаметазl= 6;ном) і пацієнти в групі порів = 85;яння (наприклад, бортезоміб) зіставляютn= 0;ся щодо факторів, що змішують, шляхом інди = 74;ідуального дослідженнn= 3; пар. Це мінімізує вплив спостережуk= 4;аних факторів пі = 76; час оцінки ефектів лікування з використанl= 5;ям нерандомізl= 6;ваних даних.

Було ідентифікоk= 4;ано 127 відповідниm= 3; пар пацієнт= 10;в. Аналіз продемонстl= 8;ував покращення ORR = (CR + PR) (співвіднош = 77;ння шансів 3,769; 95 % ДІ 2,045–6,947; p < 0,001), PFS (коефіцієнт ризику 0,511; 95 % ДІ 0,309–0,845; p =3D 0,008), покращення = 95;асу без прогресуваl= 5;ня (коефіцієнт ризику 0,385; 95 % ДІ 0,212–0,698; p =3D 0,001) для бортезомібm= 1; в комбінаці= 11; з дексамета = 79;оном порівняно з монотерапіn= 8;ю бортезомібl= 6;м.

Доступна обмежена інформація про повторн = 77; лікування бортезомібl= 6;м при рецидив= 10; множинної мієломи.

Дослідженн&= #1103; фази II MMY-2036 (RETRIEVE), відкрите дослідженнn= 3; з однією групою, було проведено для визначе = 85;ня ефективносm= 0;і та безпеки повторного лікування бортезомібl= 6;м.

130 пацієнтам (віком ≥ 18 років) з множинною мієломою, як= 110; раніше мали принаймні часткову ві = 76;повідь на схему, що містить бортезоміб, = 073;уло відновлено після прогресуваl= 5;ня. Принаймні через 6 місяців після попередньоo= 1; терапії бортезоміб розпочали з останньої переносимоo= 1; дози 1,3 мг/м² (n =3D = 93) або ≤ 1,0 мг/м² (n =3D= 37) і призначал = 80; на 1-й, 4-й, 8-й та 11-й день кожні 3 тижні протягом максимум вісім циклі = 74; як монотера = 87;ію, так і в комбінації = 79; дексаметазl= 6;ном відповідно до стандарт = 91; лікування. Дексаметазl= 6;н застосовувk= 2;ли в комбінаці= 11; з бортезомібl= 6;м 83 пацієнтам у циклі 1, а ще 11 пацієнтів отримували дексаметазl= 6;н протягом циклів повторного лікування бортезомібl= 6;м.

Первинною кінцевою точкою була найкраща пі = 76;тверджена відповідь н = 72; повторне лікування з = 72; критеріями EBMT. Загальна найкраща ві = 76;повідь (CR + PR) на повторне лікування у        =             &nb= sp; 130 пацієнтів становила 38,5 %= (95 % ДІ 30,1; 47,4).

Клінічна ефективнісm= 0;ь раніше нелікованоo= 1; мантійн= 086;клітинної лімфоми (MCL)

Дослідженн&= #1103; LYM-3002 було рандомізовk= 2;ним відкритим дослідженнn= 3;м фази III, у якомm= 1; порівнювалl= 0; ефективнісm= 0;ь і безпеку комбінації бортезомібm= 1;, ритуксимабm= 1;, циклофосфаl= 4;іду, доксорубіцl= 0;ну та преднізону (BzR-CAP; n =3D 243) до ритуксимабm= 1;, циклофосфаl= 4;іду, доксорубіцl= 0;ну, вінкристинm= 1; та преднізону (R-C= HOP; n =3D 244) у дорослих пацієнтів і = 79; раніше нелікованоn= 2; мантійноклo= 0;тинною лімфомою (стадії II, III або I= V). Пацієнти групи лікування BzR-CAP отримували бортезоміб (1,3 мг/м²; у 1-й, 4-й, 8-й, 11-й день, період відпочинку R= 11; 12–21 дні), ритуксимаб 375 = мг/м² внутрішньоk= 4;енно в 1-й день; циклофосфаl= 4;ід 750 мг/м² внутрішньоk= 4;енно в 1-й день; доксорубіцl= 0;н 50 мг/м² внутрішньоk= 4;енно в 1-й день; преднізолоl= 5; 100 мг/м² перорально = 79; 1-го по 5-й день 21-денного циклу лікув = 72;ння бортезомібl= 6;м. Пацієнтам і = 79; відповіддю, вперше задокументl= 6;ваною на 6-му циклі, проводили два додаткових цикли лікування.=

Первинною кінцевою точкою ефективносm= 0;і була вижива = 85;ість без прогресуваl= 5;ня на основі оцінки неза = 83;ежного комітету з оцінки (IRC). Вторинні кінцеві точки включали ча = 89; до прогресуваl= 5;ня (TTP), час до наступного протилімфоl= 4;ного лікування (TNT), тривалість інтервалу без лікування (TFI), загальну частоту відповіді (ORR) m= 0;а повну відповідь (CR/CRu), загальну виживаністn= 0; (OS) і тривалість відповіді.=

Демографіч&= #1085;і та вихідні характерисm= 0;ики захворюванl= 5;я були загало = 84; добре збалансоваl= 5;і між двома групами лікування: середній ві = 82; пацієнтів становив 66 років, 74 % були чоловічої статі, 66 % були європеоїднl= 6;ї раси та 32 % – монголоїднl= 6;ї раси, 69 % пацієнтів мали позитивний результат аспірації кісткового мозку та/або позитивну б= 10;опсію кісткового мозку на мантійноклo= 0;тинну лімфому, 54 % пацієнтів мали Міжнародниl= 1; прогностичl= 5;ий індекс (IPI) ≥ 3, а 76 % мали стадію IV захворюванl= 5;я. Тривалість лікування (медіана =3D 17 тижнів) і тривалість спостережеl= 5;ня (медіана =3D 40 місяців) бул= 080; порівнянниl= 4;и в обох група= 093; лікування. Пацієнти отримали в середньому шість циклі = 74; в обох курса= 093; лікування, 14 % пацієнтів у групі BzR-CAP і 17 % пацієнтів у групі R-CHOP отримали дв = 72; додаткові цикли. Більшість пацієнтів в обох групах завершили лікування: 80 % m= 1; групі BzR-CAP і 82 % у групі R-CHOP. Результати ефективносm= 0;і представлеl= 5;і в таблиці 6.

                  =             &nb= sp;            =             &nb= sp;            =             &nb= sp;            =             &nb= sp;            =           Таблиця 6

Результати ефективносm= 0;і дослідженнn= 3; LYM-3002

Кінцева точка ефективнос= 090;і

BzR-CAP

R-CHOP

n: ITT пацієнтів= ;

243

244

Виживаніст= ;ь без прогресува= 085;ня (IRC)^a

Події n (%)

133 (54,7 %)

165 (67,6 %)

HR^b (95 % ДI) =3D 0,63 (0,50; 0,79)

p-значення^{d <
0,001}

Медіана^c (95 % ДI)

(місяці)

24,7 (19,8; 31,8)

14,4 (12; 16,9)

Швидкість відповіді

n: пацієнти з оцінкою відповіді

229

228

Загалом повна відповідь

(CR + CRu)^f n (%)

122 (53,3 %)

95 (41,7 %)

OR^e (95 % ДІ) =3D 1,688 (1,148; 2,481)

p-значення^g=3D 0,007

Загальна відповідь

(CR + CRu + PR)^h n (%)

211 (92,1 %)

204 (89,5 %)

OR^e (95 % ДI) =3D 1,428 (0,749; 2,722)

p-значення^{g =3D
0,275}

^a На основі оцінки Незалежногl= 6; оглядового = 82;омітету (IRC) (лише радіологічl= 5;і дані).

^b Оцінка коефіцієнтk= 2; ризику базується н = 72; моделі Кокс = 72;, стратифікоk= 4;аній за ризиком IPI т= ;а стадією захворюванl= 5;я. Коефіцієнт ризику < 1 вказує на перевагу BzR-CAP.

^c На основі оцінок обмеження продукту Каплана – Мейєра.

^d На основі логарифмічl= 5;ого рангового тесту, стратифікоk= 4;аного за ризиком IPI та стадією захворюванl= 5;я.

^e Використо&= #1074;ується оцінка загального співвідношk= 7;ння шансів Мантеля – Гензеля для = 089;тратифіков&= #1072;них таблиць із ризиком IPI та стадією захворюванl= 5;я як факторам = 80; стратифікаm= 4;ії. Співвідношk= 7;ння шансів (OR) > 1 вказує на перевагу BzR-CAP.

^f Включити всі CR + CRu за IRC, кістковий мозок і LDH.

^gP-значення зk= 2; критерієм хі-квадрат Кохрена – Мантеля – Ге= 085;зеля з IPI та стадією захворюванl= 5;я як факторам = 80; стратифікаm= 4;ії.

^h Включаючи всі радіологічl= 5;і CR + CRu + PR за IRC незалежно від верифікаціo= 1; кісткового мозку та LDH.
CR – повна відповідь; CRu – повна відповідь н = 77; підтверджеl= 5;а; PR – часткова відповідь; Д= 030; – довірчий інтервал;=

HR – коефіцієнт ризику; OR – співвідношk= 7;ння шансів; ITT – запланованk= 2; кількість населення для лікуван = 85;я.

Середня ВБП за оцінкою дослідника становила 30,7 місяця в групі BzR-CAP і 16,1 місяця в групі R-CHOP (коеф= 110;цієнт ризику [HR] =3D 0,51; p < 0,001). Статистичнl= 6; значуща користь      (p < 0,= 001) на користь групи лікування BzR-CAP порівняно з = 075;рупою R-CHOP спостерігаl= 3;и для часу без прогресуваl= 5;ня (медіана 30,5 проти 16,1 місяця), TNT (медіана 44,5 прl= 6;ти 24,8 місяця) і TFI (медіана 40,6 проти 20,5 місяця). Сере&#= 1076;ня тривалість повної відповіді становила 42,1 місяця в групі BzR-CAP порівняно з 18 місяцями в групі R-CHOP. Тривалість загальної відповіді була на 21,4 місn= 3;ця довшою в групі BzR-CAP (медіана 36,5 місяця прот = 80; 15,1 місяця в групі R-CHOP). Остаточний аналіз зага = 83;ьної виживаностo= 0; проводили після серед = 85;ього періоду спостережеl= 5;ня 82 місяці. Сере= дня OS становила 90,7 місяця для групи BzR-CAP порівняно з 55,7 місяця для групи R-CHOP (HR =3D 0,66; p =3D 0,001). Спостережуk= 4;ана кінцева медіана різниці в OS між двома групами лікування становила 35 місяців.

Пацієнти з раніше лікованим амілоїдозоl= 4; легких ланцюгів імуноглобуl= 3;інів (AL)

Було проведено відкрите нерандомізl= 6;ване дослідженнn= 3; фази I/II для визначення безпеки та ефективносm= 0;і бортезомібm= 1; у пацієнтів = 079; раніше лікованим амілоїдозоl= 4; легких ланц= 02;гів (AL). Під час дослідженнn= 3; не було вияв= 083;ено нових проблем з безпекою, зокрема, бор= 090;езоміб не посилюва = 74; ураження органів-міш = 77;ней (серця, нирок і печінки). У дослідницьl= 2;ому аналізі ефективносm= 0;і було повідо = 84;лено про частоту відповіді 67,3 % (включаючи частоту CR 28,6 %), виміряну за гематологіm= 5;ною відповіддю (М-протеїн) у 49 пацієнтів, які підляга = 83;и оцінці, які отримували максимальнl= 6; дозволені дози 1,6 мг/м² щотижня та 1,3 м= ;г/м² 2 рази на тиждень. Для них загальн = 72; однорічна виживаністn= 0; становила 88,1 %.

Діти

Європейськ&= #1077; агентство з лікарських засобів відмовилосn= 3; від зобов’язанl= 5;я подавати результати досліджень бортезомібm= 1; в усіх підгрупах педіатричнl= 6;ї популяції п = 88;и множинній мієломі та мантійноклo= 0;тинній лімфомі (див. розділ «Спосіб зас = 90;осування та дози», інформацію щодо застос = 91;вання дітям).

Дослідженн&= #1103; активності, безпеки та фармакокінk= 7;тики фази ІІ, проведене Дитячою онк = 86;логічною групою, оцінювало ефективнісm= 0;ь додавання бортезомібm= 1; до повторно= 11; індукційноo= 1; хімієтерапo= 0;ї у дітей та молодих пацієнтів і = 79; лімфоїднимl= 0; злоякіснимl= 0; пухлинами (пре-В-клітин&#= 1085;ий гострий лімфобластl= 5;ий лейкоз [ALL], Т-кл= 110;тинний лімфобластl= 5;ий лейкоз і Т-клітинна лімфобластl= 5;а лімфома [LL]). Ефективну реіндукційl= 5;у мультиагенm= 0;ну схему хіміє = 90;ерапії проводили у 3 блоки. Борте= 079;оміб вводили лиш = 77; в блоках 1 і 2, щоб уникнут = 80; потенційноo= 1; токсичностo= 0;, що накладаєтьl= 9;я разом із препаратамl= 0;, які вводяться одночасно в = 073;лоці 3.

Повну відповідь (CR) оцінювали наприкінці блоку 1. У пацієнтів B-ALL k= 9; рецидивом протягом 18 мі&= #1089;яців після встановленl= 5;я діагнозу (n =3D 27) частота CR становила 67 % (95 % ДІ 46; 84); 4-місячна виживаністn= 0; без подій становила 44 % (95 % ДІ 26; 62). У пацієнтів з B-A= LL із рецидиво = 84; через 18–36 міся= ;ців після встановленl= 5;я діагнозу (n =3D 33) частота повного рецидиву становила 79 % (95 % ДІ 61; 91), а 4-місячн= ;а виживаністn= 0; без подій становила 73 % (95 % ДІ 54; 85). Частота CR у пацієнтів = 079; першим рецидивом Т-клітинної AЛЛ (n =3D 22) становила 68 % (95 % ДІ 45; 86), а 4-місячна виживаністn= 0; без подій становила 67 % (95 % ДІ 42; 83). Повідомлеl= 5;і дані щодо ефективносm= 0;і вважаються непереконлl= 0;вими (див. розділ «Спосіб зас = 90;осування та дози»).

Було зареєстровk= 2;но 140 пацієнтів з= ALL або LL, які були оцінені щод = 86; безпеки; середній ві = 82; становив 10 років (діапазон ві= 076; 1 до 26). Жодних нових проблем щод = 86; безпеки не спостерігаl= 3;ося, коли бортез = 86;міб було додано до стандартноo= 1; педіатричнl= 6;ї пре-В-клітин= 085;ої хімієтерапo= 0;ї ALL. Наступні побічні реакції (ступінь ≥ 3) спостерігаl= 3;ися з вищою частотою пр = 80; лікуванні режимом, що включав бор = 90;езоміб, порівняно з історичним контрольниl= 4; дослідженнn= 3;м, у якому основну схему використовm= 1;вали окремо: у блоці 1 периферичнk= 2; сенсорна нейропатія (3 % проти 0 %); кишкова непрохідніl= 9;ть (2,1 % проти 0 %); гіпоксія (8% проти 2 %). У цьому дослідженнo= 0; не було інформації = 87;ро можливі наслідки аб = 86; швидкість зникнення периферичнl= 6;ї нейропатії. Перші випад = 82;и також були зафіксованo= 0; для інфекці = 81; із нейтропе = 85;ією ≥ 3 ступеня (24 % проти 19 % у блоm= 4;і 1 та 22 % проти 11 % у блоці 2), підвищеним рівнем АЛТ (17 % проти 8 % у блоці 2), гіпокаліємo= 0;єю (18 % проти 11 % у бл&= #1086;ці, 2,6 % у блоці 1 та 21 % проти 12 % у блоці 2) та гіпонатрієl= 4;ією (12 % проти 5 % у блоці 1 та 4 % проти 0 у блоці 2).

Фармакокін= ;етика.

Абсорбція. Після внутрішньоk= 4;енного болюсного введення до = 79; 1,0 мг/м² та 1,3 мг/м² у 11 пацієнтів = 079; множинною мієломою та кліренсом креатиніну понад 50 мл/хв середній ма = 82;симум концентрацo= 0;ї першої дози бортезомібm= 1; у плазмі крові становив 57 та = 112 нг/мл відпов= 110;дно. При наступних дозах середній максимум концентрацo= 0;ї бортезомібm= 1; у плазмі кро= 074;і спостерігаk= 4;ся у межах від 67 до 106 нг/мл для = 76;ози 1,0 мг/м² та від= 89 до 120 нг/мл для дози 1,3 мг/м².

Після внутрішньоk= 4;енного болюсного або підшкір = 85;ого введення у дозі 1,3 мг/м² пацієнтам з множинною мієломою (n=3D14 у групі внутр= 10;шньовенног&#= 1086; введення та n= =3D17 у групі підш= 082;ірного введення) загальний системний в = 87;лив після введення повторних доз (AUC_last) був еквівалентl= 5;им для підшкірногl= 6; та внутрішн= 00;овенного введень. C_max після підшкірногl= 6; введення (20,4 нг/мл) була ни&= #1078;чою, ніж після внутрішньоk= 4;енного введення (223 нг/мл). Середнє геометричнk= 7; співвідношk= 7;ння AUC_last становило 0,99 та 90 % довірчий інтервал становив 80,18–122,80= %.

Розподіл. С = 77;редній об’єм розподілу (V_d) бортезомібm= 1; знаходитьсn= 3; у межах від 1659 до 3294 літрів при одно- або багаторазоk= 4;ому введенні 1,0 мг/м² або 1,3 мг/м² пацієнтам і = 79; множинною мієломою. Це говорить пр = 86; те, що бортезоміб розподіляєm= 0;ься значною мірою у периферичнl= 0;х тканинах. Пр= 080; концентрацo= 0;ях бортезомібm= 1; 0,01–1,0 мкг/мкл зв’язуваннn= 3; препарату з білками кро = 74;і становить 83 %. Фракція бортезомібm= 1;, зв’язаного = 79; білками плазми кров= 10;, не залежала від концентрацo= 0;ї.

Метаболізм.= В умовах in vitro метаболізм бортезомібm= 1; здійснювавl= 9;я в основному ферментами цитохрому Р450, 3A4, 2C19 та 1А2. Голов = 85;им шляхом метаболізмm= 1; є деборонаціn= 3; до двох метаболітіk= 4;, які потім піддаються = 75;ідроксилюв&#= 1072;нню до інших метаболітіk= 4;. Бортезоміб- = 76;еборовані метаболіти інактивуютn= 0;ся як інгібітори протеасоми 26S.=

Виве&= #1076;ення. Середній період напіввиведk= 7;ння (Т_1/2) бортезомібm= 1; після багаторазоk= 4;ого введення становить від 40 до 193 годин. Бортезоміб виводиться швидше післ= 03; застосуванl= 5;я першої дози порівняно з наступними дозами. Сере= 076;ній загальний кліренс становив 102 та= 112 л/год після першої дози 1,0 мг/м² та 1,3 мг/м= ;² відповідно та знаходився = 91; межах від 15 до= 32 л/год та від 18 до 32 л/год – після наступних доз 1,0 мг/м² та= 1,3 мг/м² відповідно.

Особ&= #1083;иві групи паціє = 85;тів

Пору&= #1096;ення функцій печінки. В = 87;лив порушення функцій печінки на фармакокінk= 7;тику бортезомібm= 1; оцінювався = 91; І фазі досліджень упродовж першого циклу лікув = 72;ння з участю 61 пацієнта пе = 88;еважно з солідними пухлинами т = 72; різними ступенями порушення функцій печінки; доз= 080; бортезомібm= 1; варіювалисn= 3; від 0,5 до 1,3 мг/м^2.

Легкий ступінь порушення функцій печінки не змінював AUC бортезомібm= 1; порівняно з таким при нормальній функції печінки. Середні значення AUC бортезомібm= 1; збільшувалl= 0;ся приблизно н = 72; 60 % у пацієнтів із порушеннямl= 0; функцій печінки середнього та тяжкого ступеня. Для цих пацієнтів рекомендуєm= 0;ься корекція дози та ретельний моніторинг = 91; ході лікування (д= 080;в. розділ «Спосіб застосуванl= 5;я та дози»).

Порушення функцій нирок. Фарм&= #1072;кокінетичн= ;і дослідженнn= 3; проводили з участю пацієнтів і = 79; різною функцією ни = 88;ок, які були поділені за значенням кліренсу креатиніну (CrC= L) на такі групи: норма (C= rCL ≥ 60 мл/хв/1,73м², n=3D12), легкі порушення (CrCL=3D40<= span style=3D'mso-bidi-font-style:italic'>–59 мл/хв/1,73м², n=3D10), порушення функцій середнього ступеня тяж = 82;ості (CrCL=3D20–39 мл/хв/1,73м², n=3D9) та тяжкі (CrCL< 20 мл/хв/1,73м², n=3D3). Пацієнти, як= 110; перебували на діалізі т= 072; отримували дозу після діалізу, також були в= 082;лючені у дослідженнn= 3; (n=3D8). Пацієнтам внутрішньоk= 4;енно вводили доз = 91; бортезомібm= 1; 0,7–1,3 мг/м² двічі на тиждень. Дія бортезомібm= 1; (стандартиз = 86;вана доза AUC та C_max) була порівнянноn= 2; в усіх група= 093; (див. розділ «Спосіб застосуванl= 5;я та дози»).

Вік. Ф = 72;рмакокінет&#= 1080;чні параметри бортезомібm= 1; визначали при застосуванl= 5;і бортезомібm= 1;      2 рази на тиждень шляхом внутрішньоk= 4;енних болюсних ін’єкцій у дозі 1,3 мг/м²104 пацієнтам дитячого віку (2&= #8211;16 років), хворим на гострий лімфобластl= 5;ий лейкоз або гостру мієлоїдну лейкемію. Згідно з даними популяційнl= 6;го фармакокінk= 7;тичного аналізу, значення кліренсу бортезомібm= 1; підвищуютьl= 9;я зі збільшенняl= 4; площі повер = 93;ні тіла. Середн= 108; геометричнk= 7; (%CV) кліренсу становило 7,79 (25 %) л/год/м², об’єм розподілу у рівноважноl= 4;у стані становив 834 (39 %) л/м², період напіввиведk= 7;ння – 100 (44 %) годин. Після попра = 74;ки на площу поверхні тіла, інші демографічl= 5;і показники, такі як вік, маса тіла та &#= 1089;тать не мали клінічно значущого впливу на значення кліренсу бортезомібm= 1;. Значення кліренсу бортезомібm= 1; у дітей з поправкою н = 72; площу поверхні тіла були порівнянниl= 4;и з такими у дорослих.

Доклінічні дані з безпеки

Бортезоміб виявив кластогеннm= 1; активність (структурні хромосомні аберації) в аналізі хромосомниm= 3; аберацій in vitro з використанl= 5;ям клітин яєчників китайськогl= 6; хом’яка (CHO) у низьких концентрацo= 0;ях, 3,125 мкг/мл, що було найнижчою оціненою концентрацo= 0;єю. Бортезоміб не виявляв генотоксичl= 5;ості під час тестування in vitro на мутагеннісm= 0;ь (тест Еймса) та in vivo мікроядернl= 6;го аналізу на мишах.

Дослідженн&= #1103; розвитку токсичностo= 0; на щурах і кроликах продемонстl= 8;ували ембріофетаl= 3;ьну летальністn= 0; при дозах, токсичних д = 83;я матері, але не показали прямої ембріофетаl= 3;ьної токсичностo= 0;, нижчої від доз, токсичн= 080;х для матері. Дослідженнn= 3; фертильносm= 0;і не проводилосn= 3;, але оцінка репродуктиk= 4;них тканин була проведена в дослідженнn= 3;х загальної токсичностo= 0;. У    6-місячному дослідженнo= 0; на щурах спостерігаl= 3;ися дегенератиk= 4;ні ефекти як у яєчках, так і в яєчниках. Таким чином, вірогідно, щ= 086; бортезоміб може мати потенційниl= 1; вплив на чоловічу або жіночу фертильнісm= 0;ь. Дослідженнn= 3; пери- та постнатальl= 5;ого розвитку не проводилисn= 0;.

У багатоциклl= 6;вих дослідженнn= 3;х загальної токсичностo= 0;, проведених на щурах і мавпах, основними органами-мі = 96;енями були шлунко = 74;о-кишковий тракт, що призводить до блювання та/або діареї; кровотворнl= 0;х і лімфатичн = 80;х тканин, що призводить до цитопені= 11; периферичнl= 6;ї крові, атрофії лімфоїдної тканини та гіпоцелюляl= 8;ності гемопоетичl= 5;ого кісткового мозку; периферичнk= 2; нейропатія (спостеріга= 08;ться у мавп, мишей і собак), що за= лучає аксони чутливих нервів; легк= 110; зміни в нирках. Усі ці органи-міше = 85;і продемонстl= 8;ували часткове аб = 86; повне відновленнn= 3; після припинення = 83;ікування.

Виходячи з досліджень на тваринах, проникненнn= 3; бортезомібm= 1; крізь гематоенцеm= 2;алічний бар’єр є обмеженим, якщо таке є, і його застос = 91;вання людям невідомо.=

Дослідженн&= #1103; фармакологo= 0;чної безпеки для серцево-суд = 80;нної системи на мавпах і соб= 072;ках показують, щ= 086; внутрішньоk= 4;енні дози, які приблизно в 2&#= 8211;3 рази перевищуютn= 0; рекомендовk= 2;ну клінічну дозу на основі дозування у = 084;іліграмах на метр квадратний (= 084;г/м²), асоціюютьсn= 3; з прискореннn= 3;м серцевого р = 80;тму, зниженням скорочувалn= 0;ної здатності, а= 088;теріальною гіпотензієn= 2; та летальни = 84; наслідком. У собак зниження серцевої скоротливоl= 9;ті та артеріальнk= 2; гіпотензія реагували н = 72; гостре втручання позитивнимl= 0; інотропнимl= 0; або пресорними = 72;гентами. Крім того, у дослідженнn= 3;х на собаках спостерігаl= 3;ося незначне збільшення = 89;кориговано&#= 1075;о інтервалу QT.

Клінічні характерисm= 0;ики.=

Показаl= 5;ня.

Лікування множинної мієломи, у складі комб= 10;нованої терапії з мелфаланом та преднізо = 85;ом, у пацієнтів, які раніше н= 077; отримували лікування т = 72; яким не можн= 072; проводити високодозоk= 4;у хіміотерапo= 0;ю з трансплантk= 2;цією гемопоетичl= 5;их стовбуровиm= 3; клітин (тера= 087;ія першої лінії).

Лікування прогресуючl= 6;ї множинної мієломи як монотерапіn= 3;, або у складі комбінованl= 6;ї терапії з пегільованl= 0;м ліпосомальl= 5;им доксорубіцl= 0;ном або дексаметазl= 6;ном, у пацієнтів, які отримал = 80; щонайменше одну лінію терапії та перенесли трансплантk= 2;цію гемопоетичl= 5;их стовбуровиm= 3; клітин або які не є кандидатамl= 0; для проведення трансплантk= 2;ції (терапія другої лінії).

Лікування множинної мієломи, у складі комб= 10;нованої терапії з дексаметазl= 6;ном або дексаме = 90;азоном та талідомідоl= 4;, у пацієнтів, які раніше н= 077; отримували лікування т = 72; які є кандидатамl= 0; для проведення високодозоk= 4;ої хіміотерапo= 0;ї з трансплантk= 2;цією гемопоетичl= 5;их стовбуровиm= 3; клітин (індукційна терапія).

Лікування мантійноклo= 0;тинної лімфоми, у ск&#= 1083;аді комбінованl= 6;ї терапії з ритуксимабl= 6;м, циклофосфаl= 4;ідом, доксорубіцl= 0;ном та преднізо = 85;ом, у пацієнтів, які раніше н= 077; отримували лікування т = 72; які не є кандидатамl= 0; для проведення трансплантk= 2;ції гемопоетичl= 5;их стовбуровиm= 3; клітин.

Протипl= 6;казання.<= /b>

Підв&= #1080;щена чутливість до бортезомібm= 1;, бору або до будь-якої з допоміжних речовин пре = 87;арату.

Гост&= #1088;і дифузні інфільтратl= 0;вні легеневі та перикардіаl= 3;ьні захворюванl= 5;я.

У разі застосуванl= 5;я препарату Мозетрокс у комбінації = 79; іншими лікарськимl= 0; засобами ди = 74;. інструкції для медичного застосуванl= 5;я цих лікарських засобів щод = 86; додаткових протипоказk= 2;нь.



О = 89;обливі заходи безпеки.

Загальні застереженl= 5;я. Мозетрокс – цитотоксичl= 5;ий препарат. Тому слід дотримуватl= 0;ся обережностo= 0; при його роз= 095;иненні та застосуванl= 5;і. Рекомендуєm= 0;ься використовm= 1;вати рукавички т = 72; захисний одяг для запобіганнn= 3; контактам з= 10; шкірою.

Слід суворо дотримуватl= 0;ся відповідниm= 3; методів асептики пр = 80; маніпуляціn= 3;х з препарато = 84; Мозетрокс, оскільки препарат не містить консервантo= 0;в.

Повідомлял&= #1080; про летальн= 10; наслідки через помил = 82;ове інтратекалn= 0;не введення бортезомібm= 1;. &#= 1041;ортезоміб 1 мг застосовувати тільки внутрішньоk= 4;енно; 3,5 мг –для внутрішньоk= 4;енного або підшкірногl= 6; введення. Н = 45; ЗАСТОСОВУВh= 0;ТИ БОРТЕЗОМІh= 1; ІНТРАТЕКАЛj= 8;НО.

Інструкція щодо приготуванl= 5;я розчину. Приготува = 85;ня розчину має здійснюватl= 0; лише квалі = 92;ікований медичний персонал.

Для внутр= ішньовенноk= 5;о введення перед застосуванl= 5;ям вміст флакона розчинити у 1 мл (для дозування 1 мг) та у 3,5 мл (для дозуван= 085;я 3,5 мг) 0,9 % розчину натрію хлориду для ін’єкцій. Розчинення ліофілізовk= 2;ного порошку відбуваєтьl= 9;я менш ніж за 2 хвилини. Після розчинення 1 мл розчину містить 1 мг бортезомібm= 1;. Отриманий розчин має бути прозорий та безбарвний, рН розчину 4̵= 1;7. Приготованl= 0;й розчин перевірити візуально н = 72; відсутністn= 0; часточок та безбарвнісm= 0;ь перед застосуванl= 5;ям. Якщо присутні ча = 89;точки або змінивс= 03; колір, розчин не застосовувk= 2;ти.

Для підшк= ірного введення перед застосуванl= 5;ям вміст кожного флакона (3,5 мг) розчинити у 1,4 мл 0,9 % розчину натрію хлор = 80;ду для ін’єкці = 81;. Розчинення відбуваєтьl= 9;я менш ніж за 2 хвилини. Після розчинення 1 мл розчину містить 2,5 мг бортезомібm= 1;. Отриманий розчин має бути прозорий та безбарвний, рН розчину 4̵= 1;7. Приготованl= 0;й розчин перевірити візуально н = 72; відсутністn= 0; часточок та безбарвнісm= 0;ь перед застосуванl= 5;ям. Якщо присутні ча = 89;точки або змінивс= 03; колір, розчи= 085; не застосов = 91;вати.

Процедура належної утилізації. Л = 80;ше для одноразовоk= 5;о застосуванl= 5;я. Невикористk= 2;ний препарат аб = 86; залишок утилізуватl= 0; відповідно до місцевих вимог.

=

= Взаємодія з іншими лікарськиl= 4;и засобами та інші види взаємодій.=

Дослідженн&= #1103; in vitro продемонстl= 8;ували, що бортезоміб = 08; слабким інгібітороl= 4; ізоферментo= 0;в цитохрому Р450 – 1А2, 2С9, 2С19, 2D6 та 3А4. Оскільки CYP2D6 мало випливає на метаболізм бортезомібm= 1;, у повільних метаболізаm= 0;орів цього ферменту не очікується зміни загального розподілу препарату.

До = 89;лідження взаємодії лікарських засобів, що оцінювали вплив кетоконазоl= 3;у, потужного інгібітору CYP3= A4, на фармакокінk= 7;тику бортезомібm= 1; (після внутрішньоk= 4;енного застосуванl= 5;я) продемонстl= 8;ували збільшення AUC бортезомібm= 1; в середньом = 91; на 35 % (CI_90 % [1,032 до 1,772]) на основі даних, отриманих від 12 пацієнтів. Тому рекомендуєm= 0;ься ретельний моніторинг пацієнтів, яким застосовуюm= 0;ь бортезоміб одночасно з потужними інгібітораl= 4;и CYP3A4 (такими як кетоконазоl= 3;, ритонавір).

До = 89;лідження впливу омепразолу, потужного інгібітору CYP2= C19, на фармакокінk= 7;тику бортезомібm= 1; (після внутрішньоk= 4;енного застосуванl= 5;я) не продемонстl= 8;ували значного впливу на фармакокінk= 7;тику бортезомібm= 1; у 17 пацієнтів, які брали участь у дослідженнo= 0;.

У ході досліджень впливу рифампіцинm= 1;, потужного індуктора CYP3А= 4, за участю 6 пацієнтів було виявлено зменшення AUC бортезомібm= 1; (після внутрішньоk= 4;енного застосуванl= 5;я) у середньом = 91; на 45 %. Тому одночасне з = 72;стосування бортезомібm= 1; з потужними індукторамl= 0; CYP3А4 (такими як рифампіцин, карбамазепo= 0;н, фенітоїн, фенобарбітk= 2;л та екстракт звіробою) не рекомендуєm= 0;ься, оскільки ефективнісm= 0;ь бортезомібm= 1; може бути зн= 080;жена.

У цьому ж дослідженнo= 0; дексаметазl= 6;н, слабший індуктор CYP3A4, суттєво не змінював фармакокінk= 7;тики бортезомібm= 1; на основі даних, отрим= 072;них від 7 пацієнтів.=

До = 89;лідження взаємодії лікарських засобів та впливу мелфалану і преднізону на фармакок= 10;нетику бортезомібm= 1; (після внутрішньоk= 4;енного застосуванl= 5;я) за участю 21 пацієнта продемонстl= 8;ували збільшення = AUC бортезомібm= 1; у середньом = 91; на 17 %, що не є клінічно важливим.

Під час клінічних досліджень = 91; хворих на цу= 082;ровий діабет, які застосовувk= 2;ли пероральні гіпоглікемo= 0;чні засоби, зареєстровk= 2;ні випадки гіп = 86;- та гіперглікеl= 4;ії. П= ;ацієнтам, які застосовуюm= 0;ь пероральні = 72;нтидіабети&#= 1095;ні препарати, під час лікування препаратом Мозетрокс необхідно контролюваm= 0;и рівень глюкози в крові та коригувати дозу антиді = 72;бетичних засобів.

О = 89;обливості застосуваl= 5;ня.

Як = 97;о Мозетрокс застосовувk= 2;ти у комбінаці= 11; з іншими лік= 072;рськими засобами, перед початком лікування слід звернутися до інструкцій для медично = 75;о застосуванl= 5;я цих лікарських засобів. Якщ= 086; застосовувk= 2;ти талідомід, особливу увагу слід звернути на діагностикm= 1; вагітності та засоби контрацепцo= 0;ї.

Ін = 90;ратекальне застосуванl= 5;я=

Повідомлял&= #1080; про летальн= 10; випадки через помил = 82;ове інтратекалn= 0;не введення бортезомібm= 1;. &#= 1041;ортезоміб 1 мг застосовувати тільки внутрішньоk= 4;енно; 3,5 мг – &#= 1076;ля внутрішньоk= 4;енного або підшкірногl= 6; введення. НЕ ЗАСТОСОВУВh= 0;ТИ БОРТЕЗОМІБ ІНТРАТЕКАЛj= 8;НО.

Шл = 91;нково-кишко&= #1074;а токсичністn= 0;

Лікува= 085;ня бортезомібl= 6;м дуже часто може спричи = 85;яти шлунково-ки = 96;кову токсичністn= 0;, включаючи нудоту, діарею, запо= 088; та блювання. Повідомлялl= 0; про випадки непрохідноl= 9;ті кишечнику (частота визначена я = 82; нечасто), том&#= 1091; пацієнти із запором мають перебувати = 87;ід медичним наглядом.=

Гемато&#= 1083;огічна токсичністn= 0;

Дуже часто при терапії бортезомібl= 6;м спостерігаn= 8;ться гематологіm= 5;на токсичністn= 0; (тромбоцито&= #1087;енія, нейтропеніn= 3; та анемія). Пі&= #1076; час досліджень застосуванl= 5;я бортезомібm= 1; пацієнтам з рецидивуючl= 6;ю множинною м= 10;єломою та застосуванl= 5;я бортезомібm= 1; у складі комбінованl= 6;ї терапії з ритуксимабl= 6;м, циклофосфаl= 4;ідом, доксорубіцl= 0;ном та преднізо = 85;ом (схема лікування VcR-CAP) пацієнтам з раніше нелікованоn= 2; мантійноклo= 0;тинною лімфомою однією з найчастішиm= 3; реакцій гематологіm= 5;ної токсичностo= 0; була оборотна тромбоцитоl= 7;енія. Кількість т = 88;омбоцитів, як правило, була найменшою н = 72; 11-й день кожного циклу лікування бортезомібl= 6;м та поверталасn= 3; до початковогl= 6; рівня до початку нового цикл = 91;. Кумулятивнl= 6;ї тромбоцитоl= 7;енії не спостерігаl= 3;ося. У середньом = 91; найнижча виміряна кількість тромбоцитіk= 4; становила п = 88;иблизно 40 % такої на початку лікування у дослідженнn= 3;х застосуванl= 5;я бортезомібm= 1; як монотера = 87;ії пацієнтам і = 79; множинною мієломою та 50 = % - у дослідженнn= 3;х застосуванl= 5;я бортезомібm= 1; пацієнтам з мантійноклo= 0;тинною лімфомою. У пацієнтів з прогресивнl= 6;ю мієломою тяжкість тромбоцитоl= 7;енії була пов’яз = 72;на з кількістю тромбоцитіk= 4; перед лікув = 72;нням: при початковомm= 1; рівні тромбоцитіk= 4; < 75000/мкл у 90 % з 21 пацієнта кількість тромбоцитіk= 4; була ≤ 25000/мкл протягом досліджень, = 091; тому числі у 14= % < 10000/мкл, тоді як при початковомm= 1; рівні тромбоцитіk= 4; > 75000/мкл лише у = 14 % із 309 пацієнтів к= 10;лькість тромбоцитіk= 4; становила ≤ 25000/мкл.

У пацієнтів з мантійноклo= 0;тинною лімфомою тромбоцитоl= 7;енія ≥ 3 ступеня тяжкості сп = 86;стерігалас&#= 1103; частіше у групі пацієнтів, я= 082;і отримували бортезоміб (VcR= -CAP), ніж у пацієнтів, які отримували лікування з = 72; схемою R-CHOP (ритуксимаб, циклофосфаl= 4;ід, доксорубіцl= 0;н, вінкристин та преднізон). Загальна частота випадків кровотеч усіх ступен= 10;в тяжкості, а також кровотеч щонайменше 3 ступеня тяжкості була подібною в обох групах. У групі лікування з = 72; схемою VcR-CAP 22,5 % пацієнтів потребувалl= 0; переливаннn= 3; тромбоцитаl= 8;ної маси порівняно з 2,9= % пацієнтів у групі лікув = 72;ння за схемою R-CHOP.

Повідо= 084;ляли про випадки шлунково-ки = 96;кових та внутрішньоm= 5;ерепних крововиливo= 0;в, асоційованl= 0;х із застосуванl= 5;ям бортезомібm= 1;. Тому кількість тромбоцитіk= 4; слід контро = 83;ювати перед кожно= 02; дозою бортезомібm= 1;. Слід призупинитl= 0; терапію препаратом Мозетрокс, якщо кількість тромбоцитіk= 4; знижується до < 25000/мкл при монотерапіo= 1; або до ≤ 30000/мкл під час застосуванl= 5;я у комбінаці= 11; з мелфалано = 84; та преднізоноl= 4;. Слід оцінит = 80; співвідношk= 7;ння користь/риз = 80;к від лікування препаратом Мозетрокс, особливо у разі помірн = 86;ї або тяжкої т= 088;омбоцитопе&= #1085;ії та факторів ризику кровотеч.

Протяг= 086;м терапії препаратом Мозетрокс н = 77;обхідно часто проводити повний аналіз кров= 10; з підрахункоl= 4; лейкоцитарl= 5;ої формули та вмісту тромбоцитіk= 4;. Слід розглянути = 84;ожливість переливаннn= 3; тромбоцитаl= 8;ної маси, якщо це клінічно виправдано (= 076;ив. розділ «Спосіб застосуванl= 5;я та дози»).

У пацієнтів із мантійноклo= 0;тинною лімфомою спостерігаl= 3;ися випадки оборотної нейтропеніo= 1; між циклами лікування, кумулятивнl= 6;ї нейтропеніo= 1; не спостерігаl= 3;ося. Кільl= 2;ість нейтрофіліk= 4;, як правило, була найменшою н = 72; 11-й день кожно= го циклу лікування бортезомібl= 6;м та повертал = 72;ся до початковогl= 6; рівня до початку нов = 86;го циклу лікув = 72;ння. Під час дослідженнn= 3; застосуванl= 5;я бортезомібm= 1; пацієнтам і = 79; мантійнок&= #1083;ітинною лімфомою колонієстиl= 4;улюючий фактор отримували 78 % пацієнтів у = 075;рупі лікуk= 4;ання за схемою VcR-CAP та 61 % пацієнті= ;в у групі лікування за схемою R-CHOP. Оскільки у пацієнтів з нейтропеніn= 8;ю існує підвищений ризик розвитку інфекцій, сл= 110;д контролюваm= 0;и їх щодо симптомів інфекції та вживати відповідниm= 3; лікувальниm= 3; заходів. Для лікування гематологіm= 5;ної токсичностo= 0; слід розглянути можливість застосуванl= 5;я колонієстиl= 4;улюючого фактора гра = 85;улоцитів відповідно до стандартниm= 3; місцевих протоколів лікування. Якщо почато = 82; нового цикл = 91; лікування був відклад = 77;ний декілька разів, слід розглянути можливість профілактиm= 5;ного застосуванl= 5;я колонієстиl= 4;улюючого фактора гранулоцитo= 0;в (див. розділ «Спосіб застосуванl= 5;я та дози»).

Реакти= 074;ація вірусу Herpes zoster

Слід розглянути необхіднісm= 0;ь проведення противірусl= 5;ої профілактиl= 2;и пацієнтам, я= 082;і лікуються препаратом Мозетрокс. У ході ІІІ фаз= 080; досліджень пацієнтів і = 79; нелікованоn= 2; множинною мієломою загальна частота реактиваціo= 1; вірусу Herpes zoster (оперізува= льного лишаю) була вищою у груп= 110; пацієнтів, які отримували комбінацію бортезоміб + мелфалан + преднізон (14 %), порівняно з групою пацієнтів, які отримували комбінацію мелфалан + преднізон (4 %).

Серед пацієнтів і = 79; мантійноклo= 0;тинною лімфомою (до= 089;лідження LYM-3002) частота випадків оперізувалn= 0;ного лишаю= становила 6,7 % у групі лікування з = 72; схемою VcR-CAP та 1,2 % = 091; групі лікування з = 72; схемою R-CHOP.

Реакти= 074;ація та інфікува = 85;ня вірусом гепатиту В (ВГВ)

Перед початком лікування і = 79; застосуванl= 5;ям ритуксимабm= 1; в комбінаці= 11; з препарато = 84; Мозетрокс слід провести аналіз на ВГ= 042; у пацієнтів = 079; факторами ризику. Носіїв ВГВ т= 072; пацієнтів з гепатитом В = 074; анамнезі слід ретель = 85;о обстежуватl= 0; щодо клінічних ознак та лабораторнl= 0;х показників протягом та після комбінованl= 6;го лікування ритуксимабl= 6;м та препаратом Мозетрокс. Слід розглянути можливість антивіруснl= 6;ї профілактиl= 2;и. Для отримання більш детальної інформації щодо застосуванl= 5;я ритуксимабm= 1; див. інструк= 094;ію для медичного застосуванl= 5;я даного лікарськогl= 6; засобу.

Прогре= 089;ивна мультифокаl= 3;ьна лейкоенцефk= 2;лопатія (ПМЛ)

Дуже рідко повідомлялl= 0; про випадки інфекції вірусу Джон = 72; Каннінгема, яка спричин= 03;ла ПМЛ із летальним наслідком у пацієнтів, я= 082;і лікувалися бортезомібl= 6;м. Пацієнти, у я&#= 1082;их діагностувk= 2;ли ПМЛ, отримували імуносупреl= 9;ивну терапію в анамнезі аб = 86; одночасно з бортезомібl= 6;м. Більшість випадків ПМ = 51; діагностув&= #1072;ли протягом перших 12 місяців піс = 83;я початку лікування бортезомібl= 6;м. Слід регулярно обстежуватl= 0; пацієнтів щодо появи нових або погіршення вже існуючи = 93; неврологічl= 5;их симптомів, щ= 086; можуть бути ознаками ПМ = 51;, що необхідн = 86; враховуватl= 0; під час диференційl= 5;ої діагностикl= 0; захворюванn= 0; центральноo= 1; нервової системи (ЦНС). Якщо виника= 08; підозра на П= 052;Л, слід направити пацієнта до лікаря з дос= 074;ідом лікування прогресивнl= 6;ї мультифокаl= 3;ьної лейкоенцефk= 2;лопатії та вжити нео= 073;хідних діагностичl= 5;их заходів. При підтверджеl= 5;ні діагнозу ПМ = 51; лікування препаратом Мозетрокс= слід відмінити.

Пе = 88;иферична нейропатія

Лікува= 085;ня бортезомібl= 6;м дуже часто асоціюєтьсn= 3; з периферичнl= 6;ю нейропатієn= 2;, переважно сенсорною. Однак повідомлялl= 0; про випадки тяжкої рухової нейропатії = 79; або без сенс= 086;рної периферичнl= 6;ї нейропатії. Як правило, частота розвитку периферичнl= 6;ї нейропатії досягає максимуму н = 72; 5-му циклі лікування бортезомібl= 6;м.

Рекоме= 085;дується ретельний моніторинг стану пацієнтів щодо симптомів нейропатії, = 090;аких як відчуття печіння, гіперестезo= 0;я, гіпестезія, парестезія, дискомфорт, невропатичl= 5;ий біль або слабкість.

У ході ІІІ фази дослідженнn= 3;, у якому порівнювалl= 6;ся внутрішньоk= 4;енне застосуванl= 5;я бортезомібm= 1; з підшкірни = 84;, частота периферичнl= 6;ї нейропатії ІІ ступеня тяжкості ст = 72;новила 24 % у групі підшкірногl= 6; застосуванl= 5;я та 41 % у групі внутрішньоk= 4;енного застосуванl= 5;я. Периферичнk= 2; нейропатія ІІІ ступеня = 090;яжкості виникала у 6 % пацієнтів у групі підшк= 10;рного застосуванl= 5;я та 16 % пацієнтів у = 075;рупі внутрішньоk= 4;енного застосуванl= 5;я.

При появі нових симптомів а = 73;о погіршенні перебігу периферичнl= 6;ї нейропатії пацієнтам слід пройти неврологічl= 5;ий огляд; може бути необхідна корекція до = 79;и, режиму застосуванl= 5;я або зміна шляху введе = 85;ня на підшкірний (= 076;ив. розділ «Спосіб застосуванl= 5;я та дози»). Нейропатію лікували підтримуючl= 0;ми заходами та іншими методами лікування.

Необхі= 076;ний ранній та ре= 075;улярний нагляд за симптомами нейропатії, спричиненоo= 1; лікуванням, = 072; також невро = 83;огічний огляд пацієнтів, яким застосовуюm= 0;ь препарат Мозетрокс у комбінації = 79; лікарськимl= 0; засобами, асоційованl= 0;ми з нейропаті= 08;ю (такими як талідомід); слід розглянути необхіднісm= 0;ь зниження дози або відміни лікування.=

Крім периферичнl= 6;ї нейропатії, можливий вп = 83;ив вегетативнl= 6;ї нейропатії на деякі поб= 110;чні реакції, так= 110; як постуральнk= 2; гіпотензія та гострий запор з кишковою непрохідніl= 9;тю. Інформація щодо вегетативнl= 6;ї нейропатії та її впливу на ці побічн= 110; реакції обм = 77;жена.

Су = 76;оми

У пацієнтів і = 79; судомами аб = 86; хворих на епілепсію в анамнезі відомі нечасті випадки роз = 74;итку судом. При лікуванні пацієнтів, я= 082;і мають будь-які фактори розвитку судом, необх= 110;дна особлива обережністn= 0;.

Гі = 87;отензія<= /p>
Терапі= 103; бортезомібl= 6;м часто супроводжуn= 8;ться постуральнl= 6;ю/ортостати&#= 1095;ною гіпотензієn= 2;. У більшості випадків вона буває слабкого аб = 86; помірного ступеня тяжкості та = 089;постерігає&= #1090;ься впродовж усього лікування. Пацієнти, у яких розвиваласn= 3; ортостатичl= 5;а гіпотензія при застосуванl= 5;і бортезомібm= 1;(внутрішньl= 6;венно), не мали симптомів ортостатичl= 5;ої гіпотензії перед лікуванням бортезомібl= 6;м. Більшість пацієнтів потребувалl= 0; лікування о = 88;тостатично&#= 1111; гіпотензії, = 091; меншої кількості пацієнтів спостерігаl= 3;ися випадки втр = 72;ти свідомості. Ортостатичl= 5;а/постураль&#= 1085;а гіпотензія не була чітк= 086; пов’язана з болюсною інфузією бортезомібm= 1;, механізм її = 088;озвитку невідомий. Можливо, він пов’язаний = 79; вегетативнl= 6;ю нейропатієn= 2;. Вегетативнk= 2; нейропатія може бути пов’язана і = 79; застосуванl= 5;ям бортезомібm= 1; або бортезоміб може погіршуватl= 0; основний стан, у т.ч. діабетичну або амілоїдну нейропатію. = 057;лід дотримуватl= 0;ся обережностo= 0; при лікуван = 85;і пацієнтів, які мають в анамнезі втрату свідомості та застосовуюm= 0;ь лікарські з = 72;соби з гіпотензивl= 5;им ефектом, а також при зневодненнo= 0; на тлі діаре= 111; або блюванн= 03;. При розвитк = 91; ортостатичl= 5;ої гіпотензії рекомендуєm= 0;ься гідратація, введення глюкокортиl= 2;оїдів та/або симпатомімk= 7;тиків; при необхід = 85;ості слід зменшити дозу гіпоте = 85;зивних препаратів. Пацієнтів слід проінс = 90;руктувати про необхіднісm= 0;ь звернення д = 86; лікаря у раз= 110; появи запам = 86;рочення, переднеприm= 0;омного стану або вт= 088;ати свідомості.

Си = 85;дром оборотної задньої енцефалопаm= 0;ії (PRES)

Повідо= 084;ляли про випадки захворюванl= 5;я на PRES пацієнтів, які лікуються бортезомібl= 6;м. PRES є рідкісним оборотним неврологічl= 5;им порушенням, симптомами якого є судоми, артеріальнk= 2; гіпертензіn= 3;, головний біль, летаргія, сп= 083;утаність свідомості, сліпота та інші неврол = 86;гічні порушення т = 72; порушення з боку органі = 74; зору. Для підтверджеl= 5;ня діагнозу необхідно провести сканування мозку, бажан= 086; з використанl= 5;ям магнітно-ре = 79;онансної томографії (МРТ). При появі PRES лікування б = 86;ртезомібом потрібно відмінити.

Се = 88;цева недостатніl= 9;ть

При застосуванl= 5;і бортезомібm= 1; повідомлялl= 0; про випадки розвитку аб = 86; погіршення перебігу існуючої застійної серцевої недостатноl= 9;ті та/або зменшення об’єму викиду лівого шлуночка. Розвитку ознак та симптомів серцевої не = 76;остатності може сприят = 80; затримка рідини в організмі. Пацієнтам і = 79; факторами ризику або і= 079; захворюванl= 5;ям серця слід перебувати під наглядо = 84;.

Досліджен = 85;я ЕКГ=

С = 87;остерігали&#= 1089;ь окремі випадки подовження інтервалу QT у клінічних дослідженнn= 3;х; причина не була встановленk= 2;.

Поруше&#= 1085;ня функції легень

У пацієнтів, які застосовувk= 2;ли бортk= 7;зоміб, рідко спостерігаl= 3;ися випадки гострих диф = 91;зних інфільтратl= 0;вних захворюванn= 0; легень невідомої етіології, таких як пневмоніт, інтерстиціl= 1;на пневмонія, легенева ін = 92;ільтрація та синдром гострої дихальної н = 77;достатност&#= 1110; (СГДН). Деякі з цих випадкі = 74; мали летальні наслідки. Перед початком лікування рекомендуєm= 0;ься проводити рентгенолоk= 5;ічне обстеження = 79; метою отримання і = 85;формації про початковий стан легень та порівнян = 85;я у разі потенційноk= 5;о порушення ф = 91;нкцій легень, спричиненоk= 5;о лікуванням.

У разі появи нових або погіршення існуючих легеневих симптомів (таких як кашель, дисп= 085;ое) слід швидко провести діагностикm= 1; та вжити відповідниm= 3; лікувальниm= 3; заходів. Нео= 073;хідно зважити переваги/ри = 79;ики подальшого лікування препаратом Мозет = 88;окс.

У клінічних дослідженнn= 3;х два пацієнт = 80; (з двох), яким застосовувk= 2;ли високу дозу цитарабіну (2 г/м² на добу) у вигляді безперервнl= 6;ї 24-годинної ін&= #1092;узії з даунорубіцl= 0;ном та бо = 88;тезомібом при рецидивній гострій міє = 83;омній лейкемії, померли від СГДН на поча= 090;ку курсу лікування. Тому цей специфічниl= 1; режим одночасногl= 6; застосуванl= 5;я з високими дозами цитарабіну (2 г/м² на добу) у вигляді безперервнl= 6;ї 24-годинної ін&= #1092;узії не рекомендуєm= 0;ься.

П = 86;рушення функцій нирок

У пацієнті= 074; з множинною мієломою часто спост = 77;рігаються порушення функцій нирок. Реком= 077;ндований ретельний моніторинг таких пацієнтів (див. розділи «Фармаколоk= 5;ічні властивостo= 0;» та «Спосіб застосуванl= 5;я та дози»).

П = 86;рушення функцій печінки

Б = 86;ртезоміб метаболізуn= 8;ться печінковимl= 0; ферментами. = 059; пацієнтів і = 79; середнім та тяжким ступенями порушення функцій печінки кон = 94;ентрація бортезомібm= 1; може збільшуватl= 0;ся; таким пацієнтам слід проводити лікування зменшеними дозами та ретельно сп = 86;стерігати за ознаками токсичностo= 0; (див. розділи «Фармаколоk= 5;ічні властивостo= 0;» та «Спосіб застосуванl= 5;я та дози»).

Реакці&#= 1111; з боку печінки

Рідко повідомлялl= 0; про випадки г = 86;строї печінкової недостатноl= 9;ті у пацієнтів, які лікувалися борте = 79;омібом одночасно з іншими препаратамl= 0;, та у пацієнт= 110;в із серйозними супутніми медичними с = 90;анами. Також повідомлялl= 0; про випадки підвищення рівня печінкових ферментів, гіпербілірm= 1;бінемію та гепатит, що минали після відміни бортезомібm= 1; (див. розділ «Побічні реакції»).

Си = 85;дром лізису пухлини

У зв’язку з тим, що бортезоміб = 08; цитотоксичl= 5;им агентом, що може швидко вбивати пухлинні плазматичнo= 0; клітини, виникає можливість розвитку ускладнень, пов’язаних із синдромо = 84; лізису пухлини. До групи ризик = 91;, у першу чергу, входять пацієнти з високою пух = 83;инною масою до початку лікування. Рекомендовk= 2;но ретельний моніторинг таких паціє = 85;тів та вжиття необхідних заходів.

Застер= 077;ження щодо одночасногl= 6; застосуванl= 5;я інших лікарських засобів

Па = 94;ієнти мають знаходитисn= 3; під пильним = 085;аглядом лікаря при комбінації бортезомібm= 1; із потужним = 80; інгібітораl= 4;и CYP3A4. Слід дотри= 084;уватись обережностo= 0; при комбінації бортезомібm= 1; з субстратамl= 0; CYP3A4 або CYP2С9 (див. розділ «Взаємодія = 79; іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»).

Перед початком лікування препаратом слід відкоригувk= 2;ти функцію печінки у разі її пору= 096;ення та дотримуватl= 0;сь обережностo= 0; при застосуванl= 5;і препаратів пацієнтам, я= 082;і застосовуюm= 0;ь пероральні гіпоглікемo= 0;чні засоби (див. розділ «Взаємодія = 79; іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»).

Потенц= 110;йно імунокомплk= 7;ксно-опосер&#= 1077;дковані реакції

Ім = 91;нокомплекс&#= 1085;о-опосередк= ;овані реакції, так= 110; як сироватковk= 2; хвороба, поліартрит = 79; висипанням та проліфератl= 0;вний гломерулонk= 7;фрит, спостерігаl= 3;ися нечасто. Бортезоміб слід відмінити при розвитк = 91; серйозних реакцій.

Застос= 091;вання у період вагітності або годування груддю.

Контрацепц= ;ія у жінок та чоловіків<= /span>

Через генотоксичl= 5;ий потенціал бортезомібm= 1;, жінки репродуктиk= 4;ного віку повинн= 10; використовm= 1;вати ефективні засоби контрацепцo= 0;ї та уникати вагітності під час заст= 086;сування лікарськогl= 6; засобу Мозетрокс і = 087;ротягом 8 місяців після завершення лікування. Пацієнти чоловічої статі повинні вик = 86;ристовуват&#= 1080; ефективні засоби контрацепцo= 0;ї, лікар повинен рекомендувk= 2;ти їм не планув= 072;ти народження дитини під час прийому лікарськогl= 6; засобу Мозетрокс т = 72; протягом 5 місяців після завершення лікування.=

Вагітніст= 00;

Клінічних даних щодо застосуванl= 5;я препарату Мозетрокс вагітним немає. Тератогеннo= 0; властивостo= 0; бортезомібm= 1; повністю не = 076;осліджені.

У ході доклінічниm= 3; досліджень бортезоміб = 91; максимальнl= 6; переносимиm= 3; дозах не впл= 080;вав на ембріональl= 5;ий розвиток щурів та кро= 083;ів протягом органогенеk= 9;у. Досліджень = 87;ре- та постнатальl= 5;ого розвитку у тварин не пр= 086;водили. Мозетрокс н = 77; рекомендуєm= 0;ься застосовувk= 2;ти у період вагітності, окрім випад = 82;ів, коли клінічний стан жінки потребує лікування препаратом Мозетрокс. Якщо Мозетр = 86;кс застосовувk= 2;ти у період вагітності або якщо вагітність настає в ход= 110; лікування препаратом Мозетрокс, пацієнта сл= 10;д проінформуk= 4;ати про потенці = 81;ний шкідливий вплив на плід.

Талідомід ̵= 1; лікарський засіб з відомим тер = 72;тогенним впливом на людину, що спричиняє тяжкі вроджені вади, які загрожують життю. Талідомід протипоказk= 2;ний для застосу = 74;ання у період вагітності та жінкам репродуктиk= 4;ного віку. Пацієнтам, які застосовуюm= 0;ь Мозетрокс у комбінації = 79; талідомідоl= 4;, слід дотримуватl= 0;сь вимог щодо запобіганнn= 3; вагітності. За додатковою інформацієn= 2; див. інструкцію для медичного застосуванl= 5;я талідоміду.

<= /u>

Годування груддю

Н = 77;відомо, чи проникає Мозет = 88;окс у грудне молоко, але для запобіганнn= 3; розвитку тяжких небажаних ефектів у дитини жінк = 72;м не рекомендуєm= 0;ься годувати груддю під час лікування препаратом Мозет = 88;окс.

Фертиль = 85;ість

Досліджень щодо впливу препарату Мозетрокс н = 72; фертильнісm= 0;ь не проводил = 80; (див. розділ «Фармаколоk= 5;ічні властивостo= 0;»).

Здатні = 89;ть впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспl= 6;ртом або іншими механізмамl= 0;.

Бортезоміб має помірни = 81; вплив на швидкість реакції при керуванні автотранспl= 6;ртом або іншими механізмамl= 0;. Застосуванl= 5;я бортезомібm= 1; дуже часто може бути пов’язане і = 79; втомою, част= 086; – запаморочеl= 5;ням, ортостатичl= 5;ою/постурал&#= 1100;ною гіпотензієn= 2; або порушенням зору, нечаст= 086; – непритомніl= 9;тю. Тому пацієнти ма= 02;ть бути уважні при керуванні = 72;втотранспо&#= 1088;том або роботі з іншими меха = 85;ізмами, а також уникати керування автотранспl= 6;рту або роботи з іншими механізмамl= 0; при виникненні цих симптомів (д= 080;в. розділ «Побічні реакції»).<= /p>

Спосіб застосуванl= 5;я та дози.

Лі = 82;ування слід розпочинатl= 0; під наглядо = 84; кваліфіков&= #1072;ного лікаря з досвідом лікування пацієнтів з онкологічнl= 0;ми захворюванl= 5;ями, хоча лікарс= 00;кий засіб Мозе= ;трокс може застосовувk= 2;ти фахівець сфери охоро = 85;и здоров’я з досвідом застосуванl= 5;я протипухлиl= 5;них засобів. Приготува = 85;ня розчину має здійснюватl= 0; лише квалі = 92;ікований медичний персонал (ди= 074;. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

Прогресуюч&= #1072; множинна мієлома (пацієнти, як&#= 1110; отримали щонайменше одну лінію терапії)

Моноте= 088;апія.=

Рекомендов&= #1072;на доза бортезомібm= 1; для доросли = 93; становить 1,3 мг/м² площі поверхні тіла внутрішньоk= 4;енно або підшкір = 85;о 2 рази на тиждень упродовж 2 тижнів (1-й, 4-й, 8-й та 11-й дні) у циклі лікування тривалістю 21 день. Цей 3-тижневий період вважається циклом ліку = 74;ання. У разі досягнення повної клінічної відповіді рекомендуєm= 0;ься проведення 2-&#= 1093; додаткових циклів лікування. Пацієнтам і = 79; частковою відповіддю на лікуванн= 03;, але неповно= 02; ремісією, рекомендуєm= 0;ься продовженнn= 3; терапії препаратом М&#= 1086;зетрокс, але не більш= 077; 8 циклів. Між введеннями послідовниm= 3; доз препара = 90;у Мозетрокс має проходити н = 77; менше 72-х годин.

Реком= ендації щодо корекції дози та відн= 086;влення застосуванl= 5;я препарату Мозетрокс як монотерапіo= 1;.

У разі розвитку будь-якого негематолоk= 5;ічного токсичного ефекту III ступеня або гематологіm= 5;ної токсичностo= 0; ІV ступеня, за винятком нейропатій, як описано нижче (див. також розді = 83; «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»), лікування препаратом М&#= 1086;зетрокс необхідно призупинитl= 0;. Після зникнення с = 80;мптомів токсичностo= 0; застосуван&#= 1085;я лікарськогl= 6; засобу Мозе= ;трокс можна відновити в дозі, зменшеній н = 72; 25 % (дозу 1,3 мг/м²змен&= #1096;ити до 1 мг/м², дозу 1 мг/м² зменшити до 0,7 мг/м²). Якщо симптоми токсичностo= 0; не зникають або проявляютьl= 9;я знову при застосуванl= 5;і зниженої дози, варто розглянути можливість відміни препарату М&#= 1086;зетрокс, якщо тільки = 082;ористь від його застосуванl= 5;я не перевищу= 08; ризик.

Нейр&= #1086;патичний біль та/або периферичнk= 2; нейропатія.

При появі нейропатичl= 5;ого болю та/або периферичнl= 6;ї нейропатії дозу препар = 72;ту слід змінит = 80; (див. таблицю <= span style=3D'mso-spacerun:yes'> 7, див. також розді = 83; «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»). Хворим із тяжкою нейропатієn= 2; в анамнезі д= 110;карський засіб Мозе= ;трокс варто застосовувk= 2;ти лише після ретельної оцінки співвідношk= 7;ння користь/риз = 80;к.

Таблиця 7
Реко&= #1084;ендована* зміна дози при розвитк = 91; спричиненоo= 1; препаратом Мозетр= 086;кс нейропатії=

Тяжкіс= 090;ь нейропатії

Змін= ;а дози та частоти введення

І ступінь (асимптомат&#= 1080;чна; згасання глибоких сухожильни= 093; рефлексів або парестезія) без болю або втрати функцій

Доза та режим введення не потребують корекції

І ступінь з болем або ІІ ступінь (симптоми по&= #1084;ірної тяжкості; обмеження інструмент= 072;льної повсякденн= 086;ї активності)**=

Знизити дозу до 1 мг/м^=
2

або

з&#= 1084;інити режим лікування препаратом М= озетрокс до 1,3 мг/м² 1 раз на тиждень

ІІ ступінь з болем або ІІІ ступінь (тяжкі симпт&= #1086;ми; обмеження повсякденн= 086;го догляду за собою)***

П&#= 1088;изупинити застосуван= 085;я препарату М= озетрокс до зникнення симптомів токсичност= 110;. Після цього відновити лікування, зменшивши дозу до 0,7 мг/l= 4;² 1 раз на тиждень.

ІV ступінь (наслідки, що загрожують життю; необх&= #1110;дне негайне втручання) та/або тяжка вегетативн= 072; нейропатія

Відмінити застосуван= 085;я препарату М= озетрокс

* Н = 72; основі змін дозувань у І= 030; та ІІІ фазах досліджень множинної мієломи та у постмаркетl= 0;нговому періоді.

** Інструментk= 2;льна повсякденнk= 2; активність включає приготуванl= 5;я їжі, покупки, користуванl= 5;я телефоном тощо.

*** Повсякденнl= 0;й догляд за собою включає куп = 72;ння, одягання/ро = 79;дягання, прийом їжі, користуванl= 5;я туалетом, прийом лікарських засобів, непостільнl= 0;й режим тощо.

Комбінован&= #1072; терапія з пегільованl= 0;м ліпосомальl= 5;им доксорубіцl= 0;ном.

Рекоме&#= 1085;дована доза бортезомібm= 1; для доросли = 93; становить 1,3 мг/м² площі поверхні тіла внутрішньоk= 4;енно або підшкір = 85;о 2 рази на тиждень упродовж 2 тижнів (1-й, 4-й, 8-й та 11-й дні) 21-ден&#= 1085;ого циклу лікування. Цей 3-тижневий період вважається циклом ліку = 74;ання. Між введеннями послідовниm= 3; доз препара = 90;у Мозетрокс має проходити н = 77; менше 72 годин.=

Пегіль&#= 1086;ваний ліпосомальl= 5;ий доксорубіцl= 0;н застосовувk= 2;ти у дозі 30 мг/м² на 4-й день циклу лікування препаратом М&#= 1086;зетрокс шляхом 1-годинної внутрішньоk= 4;енної інфузії після ін’єкції препарату М&#= 1086;зетрокс.

Можлив&#= 1086; застосовувk= 2;ти до 8 циклів такої комбінованl= 6;ї терапії у разі, якщо захворюванl= 5;я не прогресу= 08; та пацієнти добре переносять лікування. Пацієнти, як= 110; досягли повної ремі = 89;ії, можуть продовжуваm= 0;и лікування впродовж щонайменше 2 циклів післ= 03; досягнення повної відповіді, навіть якщо це вимагає проведення більше 8 циклів лікування. Пацієнти, у яких рівні парапротеїl= 5;у продовжуютn= 0; знижуватисn= 3; після 8 циклів, тако= 078; можуть прод = 86;вжувати лікування, поки лікування переноситьl= 9;я і спостерігаn= 8;ться відповідь н = 72; лікування. Щодо застосуванl= 5;я пегільованl= 6;го ліпосомальl= 5;ого доксорубіцl= 0;ну див. також інструкцію для медичного застосуванl= 5;я цього лікар = 89;ького засобу.

Комбінован&= #1072; терапія з дексаметазl= 6;ном.

Рекомендов&= #1072;на доза бортезомібm= 1; становить 1,3 мг/м² площі поверхні тіла внутрішньоk= 4;енно або підшкір = 85;о 2 рази на тиждень упродовж 2 тижнів (1-й, 4-й, 8-й та    11-й дні) 21-денн= 086;го циклу лікування. Цей 3-тижневий період вважається циклом ліку = 74;ання. Між введеннями послідовниm= 3; доз препара = 90;у Мозетрокс має проходити н = 77; менше 72 годин.=

Дексаметаз&= #1086;н застосовувk= 2;ти перорально = 91; дозі 20 мг у 1-й, 2-й, 4-й, 5-й, 8-й, 9-й, 11-й та    12-й дні циклу лікування препаратом М&#= 1086;зетрокс.

Пацієн&#= 1090;и, у яких спостерігаn= 8;ться відповідь н = 72; лікування або стабілізацo= 0;я захворюванl= 5;я після чотирьох циклів, можуть прод = 86;вжувати лікування даною комбінацієn= 2; упродовж максимум чотирьох додаткових циклів. Для додаткової інформації щодо дексам = 77;тазону див. інструкцію для медичного застосуванl= 5;я даного лікарськогl= 6; засобу.

Реком= ендації щодо корекції до = 79; комбінованl= 6;ї терапії пацієнтам з прогресуючl= 6;ю множинною мієломою.=

Див. рекомендацo= 0;ї щодо корекції дози препар = 72;ту Мозетрокс при монотерапіo= 1;, наведені вище.

Неліко&#= 1074;ана множинна мієлома у пацієнтів, я= 082;і не є кандидатамl= 0; для проведення трансплантk= 2;ції гемопоетичl= 5;их стовбуровиm= 3; клітин

Комбінован&= #1072; терапія з мелфаланом та преднізо = 85;ом.

Мозетрокс (бортезоміб) необхідно вводити внутрішньоk= 4;енно або підшкірно у комбінації = 79; пероральниl= 4; мелфаланом та пероральниl= 4; преднізоноl= 4; упродовж дев’яти 6-тижневих циклів ліку = 74;ання (див. таблицю 8= ). У циклах 1-4 М&#= 1086;зетрокс вводити двічі на тиждень (1-й, 4-й, 8-й, 11-й, 22-й, 25-й, 29-й та 32= -й дні). У циклах = 5-9 М&#= 1086;зетрокс вводити 1 раз на тиждень (1-й, 8-й, 22-й та 29-й дні). Між введенн= 03;ми послідовниm= 3; доз препарату М&#= 1086;зетрокс має проходити н = 77; менше 72-х годин.

Мелфалан та преднізон застосовувk= 2;ти перорально = 91; 1-й, 2-й, 3-й та 4-й день першог = 86; тижня кожно = 75;о циклу.

М&= #1077;лфалан та преднізо = 85; слід приймати перорально = 91; 1-й, 2-й, 3-й та 4-й дн= 10; першого тижня кожно = 75;о цикл = 91; ліку = 74;ання препаратом М = 86;зетрокс. Проводитьсn= 3; дев’ять лікувальниm= 3; циклів цієї комбінованl= 6;ї терапії.

Таблиця 8        =             &nb= sp;            =             &nb= sp;            =             &nb= sp;            =

Реко&= #1084;ендований режим дозування препарату = Мозетр= 086;кс при комбінованl= 6;му застосуванl= 5;і з мелфалано = 84; та преднізоноl= 4;        =             &nb= sp;            =             &nb= sp;            =             &nb= sp;            =

Мозетрокс 2 рази на тиждень (1–4 цикли)

&= #1058;иждень

1

2

3

4

5

6

М= озетрокс = (1,3 мг/м²)

1
день

--

--

4

день

8 день

11 день<= /span>

Перерв&= #1072;

22 день<= /span>

25 день<= /span>

29 день<= /span>

<= span style=3D'font-family:"Times New Roman",serif;mso-fareast-font-family:"Tim= es New Roman"; mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:RU;mso-bidi-font-weight:bold'>32 день

<= span style=3D'font-family:"Times New Roman",serif;mso-fareast-font-family:"Tim= es New Roman"; mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:RU;mso-bidi-font-weight:bold'>&= #1055;ерерва

M (9 мг/м²)

P (60 мг/м²)

1 день

2 день

3 день

4

день

--

--

Перерв&= #1072;

--

--

--

<= span style=3D'font-family:"Times New Roman",serif;mso-fareast-font-family:"Tim= es New Roman"; mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:RU;mso-bidi-font-weight:bold'>-= -

<= span style=3D'font-family:"Times New Roman",serif;mso-fareast-font-family:"Tim= es New Roman"; mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:RU;mso-bidi-font-weight:bold'>&= #1055;ерерва

Мозетрокс 1 раз на тиждень (5–9 цикли)

&= #1058;иждень

1

2

3

4

5

6

М= озетрокс = (1,3 мг/м²)

1

день

--

--

--

8 день

Перерв&= #1072;

22 день<= /span>

29 день<= /span>

<= span style=3D'font-family:"Times New Roman",serif;mso-fareast-font-family:"Tim= es New Roman"; mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:RU;mso-bidi-font-weight:bold'>&= #1055;ерерва

M (9 мг/м²)

P (60 мг/м²)

1

день

2

день

3 день

4 день

--

Перерв&= #1072;

--

--

<= span style=3D'font-family:"Times New Roman",serif;mso-fareast-font-family:"Tim= es New Roman"; mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:RU;mso-bidi-font-weight:bold'>&= #1055;ерерва

M - мелфалан, P - преднізон.=

Рекоме= 085;дації щодо корекції дозування т = 72; відновленн&= #1103; комбінованl= 6;ї терапії з мелфаланом та преднізоноl= 4;.

Перед початком нового цикл = 91; лікування:=

кількість тромбоциті= в має бути ≥ 70×10= ⁹/л та абсолютна кількість нейтрофілі= в має бути ≥ 1,0×10⁹/л;

негематол&= #1086;гічна токсичніст= ь повинна повернутис= я до І ступенn= 3; або до почаm= 0;кового рівня.

Таблиц= 103; 9

= 050;орекція дози під час наступних циклів тера = 87;ії препаратом Мозетр= 086;кс у комбінації = 79; мелфаланом та преднізоноl= 4;        =             &nb= sp;            =             &nb= sp;            =             &nb= sp;            =

Токсич&= #1085;ість

Зміна дози або припинення лікування

Г&#= 1077;матологічн= а токсичніст= 100; під час циклу:

-       якm= 7;о пролонгова= 085;а нейтропені= 103; або тромбоц&#= 1080;топенія IV ступеня, абl= 6; тромбоцито= 087;енія з кровотечею розвинулас= 103; у попередньо= 084;у циклі

Розгля&= #1085;ути зменшення дози мелфалану на 25 % у наступному циклі

-       якm= 7;о кількість тромбоциті= 074;       &nbs= p;            ≤ 30×10⁹/л або абсолютна кількість нейтрофілі= 074; ≤ 0,75×10⁹/л у день введення п&#= 1088;епарату Мозетрокс (крім 1-го дня)

Відкла&= #1089;ти введення дози препар= 072;ту Мозетрокс

-       якm= 7;о кілька доз <= span style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso-fareast= -font-family: "Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:RU'>п&#= 1088;епарату Мозетрокс у циклі пропущені (≥ 3 доз під час введення 2 ра= зи на тиждень або ≥ 2 доз піk= 6; час введення 1 ра= з на тиждень)

Дозу п&#= 1088;епарату Мозетрокс слід зменшити на 1 рівень (з 1,3 мг/м² до 1 мг/м= ;² або з       &nbs= p; 1 мг/м² до 0,7 мг/м²)

Н&#= 1077;гематологі= чна токсичніст= 100;

≥ ІІІ ступеня <= o:p>

Лікува&= #1085;ня препаратом М= озетрокс слід відкласти до полегшення симптомів д&#= 1086; початковог= 086; рівня або до І ступеня тяжкості. Потім Моз = 77;трокс можна знову вводити зі зменшенням дози на 1 рівень
(з 1,3 мг/м² до 1 мг/м² або з 1 мг/м² до       0,7 мг/м²). У разі= М= озетрокс-з&= #1072;лежного невропатич= 085;ого болю та/або периферичн= 086;ї нейропатії слід утримувати та/або змінювати дозу препарату М= озетрокс, як зазначено у таблиці 7.

Для додаткової інформації стосовно мелфалану т = 72; преднізону див. інструкції для медично = 75;о застосуванl= 5;я цих лікарських засобів.

Н = 77;лікована множинна мієлома у пацієнтів, я= 082;і є кандидатамl= 0; для проведення трансплантk= 2;ції гемопо&#= 1077;тичних стовбуровиm= 3; клітин (інду= 082;ційна терапія)

Комбі= нована терапія з дексаметазl= 6;ном.

Рекомендов&= #1072;на доза бортезомібm= 1; становить 1,3 мг/м² площі поверхні тіла внутрішньоk= 4;енно або підшкір = 85;о 2 рази на тиждень упродовж 2 тижнів (1-й, 4-й, 8-й та     11-й дні) <= /span>у 21-денному циклі лікування. Цей 3-тижневий період вважається циклом ліку = 74;ання. Між введеннями послідовниm= 3; доз препара = 90;у Мозетрокс має проходити н = 77; менше 72 годин.=

Дексаметаз&= #1086;н застосовувk= 2;ти перорально = 91; дозі 40 мг у 1-й, 2-й, 3-й, 4-й, 8-й, 9-й, 10-й та 11-й дні циклу лікування препаратом М&#= 1086;зетрокс.

Застосовув&= #1072;ти 4 цикли лікування даною комбі = 85;ацією.

Комб&= #1110;нована терапія з дексаметазl= 6;ном та талідомі = 76;ом.

Рекомендов&= #1072;на доза бортезомібm= 1; становить 1,3 мг/м² площі поверхні тіла внутрішньоk= 4;енно або підшкір = 85;о 2 рази на тиждень упродовж 2 тижнів (1-й, 4-й, 8-й та     11-й дні) ~~з подальшою~~ у 21-денному циклі лікування. Цей 4-тижневий період вважається циклом ліку = 74;ання. Між введеннями послідовниm= 3; доз препара = 90;у Мозетрокс має проходити н = 77; менше 72 годин.=

Дексаметаз&= #1086;н застосовувk= 2;ти перорально = 91; дозі 40 мг у 1-й, 2-й, 3-й, 4-й, 8-й, 9-й, 10-й та 11-й дні циклу лікування препаратом М&#= 1086;зетрокс.

Талідомід застосовувk= 2;ти перорально = 91; дозі 50 мг на добу у 1-14-й дні циклу, при переносимоl= 9;ті препарату дозу слід збільшити д = 86; 100 мг на добу у 15-28-й дні циклу, у подальшом = 91; дозу можна збільшити д = 86; 200 мг на добу, починаючи з другого циклу (див. таблицю 10).
Застосовув&= #1072;ти 4 цикли лікування. Пацієнтам з= 10; щонайменше частковою відповіддю на лікуванн= 03; рекомендовk= 2;но отримати 2 додаткових цикли терапії.

Таблицn= 3; 10

Реко&= #1084;ендований режим дозування препарату = Мозетр= 086;кс при комбінованl= 6;му застосуванl= 5;і з дексамета = 79;оном та талідомідоl= 4; пацієнтам з нелікованоn= 2; множинною мієломою, як= 110; є кандидата = 84;и для проведення трансплантk= 2;ції гемо = 87;оетичних стовбуровиm= 3; клітин

Мозетрокс +Dx=

Цикли 1–4

Тиждень

1

2

3

М= озетрокс (1,3 мг/м²)

День 1, 4

День 8, 11

Перерва <= /p>

Dx (40 мг)

День 1, 2, 3, 4

День 8, 9, 10, 11

-

Мозетрокс + Dx+= 058;

Цикл 1

Тиждень

1

2

3

4

Мозетрокс (1,3 мг/м²)

День 1, 4

День 8, 11

Перерва

Перерва

Т (50 мг)

Щоденно

Щоденно

-

-

Т (100 мг)^а

-

-

Щоденно

Щоденно

Dx (40 мг)

День 1, 2, 3, 4

День 8, 9, 10, 11

-

-

Цикли 2–4^b<= /span>

Мозетрокс (1,3 мг/м²)

День 1,4

День 8, 11

Перерва

Перерва

Т (200 мг)^а

Щоденно

Щоденно

Щоденно

Щоденно

Dx (40 мг)

День 1, 2, 3, 4

День 8, 9, 10, 11

-

-

Dx - дексаметазl= 6;н; Т - талідомід.=

^а Дозу талідоміду підвищити д = 86; 100 мг з 3-го тижн= 103; 1-го циклу, якщо переноситьl= 9;я доза 50 мг, та дl= 6; 200 мг, якщо переноситьl= 9;я доза 100 мг.

^b Пацієнтам, m= 1; яких спостерігаn= 8;ться часткова відповідь після 4 циклів лікування, можна провести що = 85;айбільше 6 циклів лікування.=

Реко&= #1084;ендації щодо корекції дози пацієн = 90;ам, які є кандидатамl= 0; для проведення трансплантk= 2;ції

Д = 83;я корекції дози при виникненні нейропатій див. рекомендацo= 0;ї щодо коригуваннn= 3; дози при застосуванl= 5;і препарату Мозет = 88;окс як монотерапіo= 1;.

У разі необхідносm= 0;і застосовувk= 2;ння препарату Мозет = 88;окс з іншими хіміотерапk= 7;втичними засобами ін = 92;ормацію щодо корекції дози цих лікарських засобів при виникненні токсичностo= 0; див. в інструкціяm= 3; для застосуванl= 5;я цих лікарсь = 82;их засобів.

Нелік= ована мантійноклo= 0;тинна лімфома

Комбіно = 74;ана терапія з ритуксимабl= 6;м, циклофосфаl= 4;ідом, доксорубіцl= 0;ном та преднізо = 85;ом (схема лікування VcR-CAP)<= /p>
Рекомендов&= #1072;на доза бортезомібm= 1; становить 1,3 мг/м² площі поверхні тіла внутрішньоk= 4;енно або підшкір = 85;о 2 рази на тиждень упродовж 2 тижнів (1-й, 4-й, 8-й та 11-й дні) з подальшою 10-денною перервою (12-21-й дні). Цей 3-тижневий період вважається циклом ліку = 74;ання. Між введеннями послідовниm= 3; доз препара = 90;у Мозетрокс має проходити н = 77; менше 72-х годин. Застосовувk= 2;ти 6 циклів лікування. Пацієнтам, у яких відпов= 10;дь на лікуванн= 03; була вперше продемонстl= 8;ована протягом 6-го циклу лікування, р= 077;комендован&= #1086; отримати 2 додаткових цикли терапії.

Лікарські засоби, які застосовуюm= 0;ь шляхом внутрішньоk= 4;енних інфузій у 1-ий день кожног = 86; 3-тижневого циклу лікування препаратом М&#= 1086;зетрокс: ритуксимаб = 91; дозі 375 мг/м², циклофосфаl= 4;ід – 750 мг/м², доксорубіцl= 0;н – 50 мг/м².

Преднізон застосовувk= 2;ти перорально = 91; дозі 100 мг/м² у= 1, 2, 3, 4 та 5 дні кожного циклу лікування препаратом М&#= 1086;зетрокс.

Рекоме= 085;дації щодо корекції дозування д = 83;я пацієнтів з нелікованоn= 2; мантійно-кл= 10;тинною лімфомою<= /i>

Перед початком нового цикл = 91; лікування:=

кількість тромбоциті= в має бути ≥ 100000 кл/мкл та абсолютна к= ;ількість нейтрофілі= в має бути ≥ 1500 кл/мкл;

кількість тромбоциті= в має бути ≥ 75000 кл/мкл у пац= 10;єнтів з інфільтрац= ією кісткового мозку або секвестрац= ією селезінки;<= /o:p>

рівень гемоглобін= у ≥ 8 г/дл;

негематол&= #1086;гічна токсичніст= ь повернулас= я до І ступенn= 3; або початковог= о рівня.

С = 83;ід призупинитl= 0; лікування п = 88;епаратом Мозетрокс при появі будь-якої негематолоk= 5;ічної токсичностo= 0; ≥ ІІІ ступен= 103; тяжкості (за винятком нейропатії), пов’язаної із застосуванl= 5;ям препарату М&#= 1086;зетрокс, або гематологіm= 5;ної токсичностo= 0; ≥ ІІІ ступен= 103; тяжкості (ди= 074;. також розді = 83; «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»). Рекомендацo= 0;ї щодо корекції до = 79; див. у таблиц&#= 1110; 11.

Для лікування гематологіm= 5;ної токсичностo= 0; можна застосовувk= 2;ти колонієстиl= 4;улюючі фактори гранулоцитo= 0;в. Якщо почато = 82; нового цикл = 91; лікування був відкладениl= 1; декілька разів, слід розглянути можливість профілактиm= 5;ного застосуванl= 5;я колонієстиl= 4;улюючого фактора гранулоцитo= 0;в. Слід оцінит = 80; необхіднісm= 0;ь переливаннn= 3; тромбоцитаl= 8;ної маси для лікування тромбоцитоl= 7;енії.

      &nb= sp;     Таблиm= 4;я 11

= 050;орекція дози під час терапії для пацієнтів і = 79; нелікованоn= 2; мантійноклo= 0;тинною лімфомою<= /i>

Токсl= 0;чність

Зміна дози або призупинен= 085;я лікування

Гематологі= ;чна токсичніст= 100;

·     &nbs= p;   Нейтропені= ;я ≥ ІІІ ступеня, що супроводжу= 108;ться гарячкою, нейтропені= 103; IV ступеня, що триває більше 7 днів, кількість тромбоциті= 074;

˂ 10000 кл/мкл. =

Слід призупинит= 080; лікування препаратом Мозет&#= 1088;окс на термін до 2-х тижнів, поки абсолютна кількість нейтрофілі= 074; не відновитьс= 103; до ≥ 750 кл/мкл, а кількість тромбоциті= 074; до ≥ 25000 кл/мкл. <= /o:p>

·     &nbs= p;   Якщо після цього токсичніст= 100; не зменшуєт&#= 1100;ся (показники крові не відновлюют= 100;ся до вказаних вище значень), слід відмінити застосуван= 085;я препарату Мозет&#= 1088;окс. =

·     &nbs= p;   Якщо токсичніст= 100; зменшуєтьс= 103; (абсолютна к&= #1110;лькість нейтрофілі= 074; відновлюєт= 100;ся до ≥ 750 кл/мкл, а кількість тромбоциті= 074; до    &n= bsp;            = ;       ≥ 25000 кл/мкл), лікування препаратом Мозет&#= 1088;окс можна відновити зі зменшенням дози на 1 ріве= ;нь
(з 1,3 мг/м² до 1 мг/м² або з 1 мг/м² до
0,7 мг/м²).

·     &nbs= p;   Якщо кількість тромбоциті= 074; становить ˂ 25000 кл/мкл аб = 86; абсолютна кількість нейтрофілі= 074; становить ˂ 750 кл/мкл у день застосуван= 085;я препарату Мозет&#= 1088;окс (за винятком 1-го дня кожного циклу лікування).

В= ідкласти введення дози препарату Мозет&#= 1088;окс.

Негематоло= ;гічна токсичніст= 100;

≥ ІІІ ступеня, пов’язана із застосуван= 085;ям препарату Мозетрокс.

Лікування препаратом М= озетрокс слід призупинит= 080; до полегшення симптомів до
ІІ ступеня тяжкості або краще. Потім Моз = 77;трокс можна знову вводити зі зменшенням дози на 1 рівень (з 1,3 мг/м² до 1 мг/м= ;² або з 1 мг/м² до 0,7 мг/м²). Дл= 103; Мозетрокс-з&= #1072;лежного невропатич= 085;ого болю та/або периферичн= 086;ї нейропатії слід утримувати та/або змінювати дозу Мозетр&= #1086;кс, як зазначено у таблиці 7.

Я = 82;що Мозеm= 0;рокс застосовувk= 2;ти з іншими хіміотерапk= 7;втичними засобами, див. інструкції для застосу = 74;ання цих лікарських засобів щод = 86; інформації про корекці= 02; дози цих засобів при виникненні токсичностo= 0;.

=

Особливі групи пацієнтів<= /span>

Паціє= нти літнього віку

На даний час немає даних, що вказують на необхідн= 10;сть корекції дози для пацієнтів в= 10;ком від 65 років. =

Д = 86;сліджень застосуванl= 5;я препарату Мозет = 88;окс пацієнтам літнього віку з нелікованоn= 2; множинною мієломою, як= 110; є кандидатамl= 0; для проведе = 85;ня лікування високодозоk= 4;ою хіміотерапo= 0;єю з трансплантk= 2;цією гемопоетичl= 5;их стовбуровиm= 3; клітин, немає. Тому не можна над= 072;ти рекомендацo= 0;й стосовно корекції до = 79;и цій групі пацієнтів.

У дослідженнo= 0; застосуванl= 5;я препарату Мозет = 88;окспацієнтам із нелікованоn= 2; мантійноклo= 0;тинною лімфомою діапазон віку 42,9 % пацієнтів с = 90;ановив 65–74 роки та      10,4 % = 210; ≥ 75 років. Пацієнти ві = 82;ом від 75 років гірше переносили лікування в обох групах (схеми VcR-CAP та R-CHOP)<= span style=3D'mso-ansi-language:UK'> (див. розділ «Побічні реакції»).

Паціє= нти з порушеннямl= 0; функцій печінки

Пацієнтам з легкими порушеннямl= 0; функцій печ= 10;нки корекція дози не потрібна. Пацієнтам і = 79; помірними т = 72; тяжкими порушеннямl= 0; функцій печінки слі = 76; розпочинатl= 0; лікування препаратом Мозетрокс з дози 0,7 мг/м² упродовж першого циклу лікування з подальшим поступовим збільшенняl= 4; дози до 1,0 мг/м^=
2 або зменшенням дози до 0,5 мг/м^=
2 залежно від переносимоl= 9;ті препарату пацієнтом (д= 080;в. розділи «Фарма = 82;ологічні властивостo= 0;» [«Фармакокі = 85;етика»] та «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

      &nb= sp;     Таблиm= 4;я 12

Реко&= #1084;ендації щодо зміни початкових доз препара = 90;у Мозетрокс пацієнтам з порушеннямl= 0; функції печінки

С&#= 1090;упінь порушення функцій печінки*

Р&#= 1110;вень білірубіну

Рівні АСТ<= /span>

Корекція початкової дози

Л&#= 1077;гкий

≤ 1= ,0 х ВМН

> ВМН

Не потрібнk= 2;

> 1,0&= #1093;–1,5х ВМН

Будь-які<= /p>

Не потрібнk= 2;

П&#= 1086;мірний

> 1,5х–3х ВМН

Будь-які<= /p>

З&#= 1084;еншення дози препарату Мозетрокс до
0,7 мг/м² у першому циклі лікування. Подальше збільшення дози до
1,0 мг/м²або зменшення дози до
0,5 мг/м²&n= bsp; залежно від переносимо= 089;ті препарату.

Т&#= 1103;жкий

> 3= 093; ВМН

Будь-які<= /p>

АСТ – аспартатамo= 0;нотрансфер= 072;за; ВМН – верхня межа норми.

* На основі класифікацo= 0;ї Робочої групи дисфу = 85;кції органів Національнl= 6;го інституту раку (США) сту&= #1087;енів тяжкості порушення функції печ= 10;нки (легкий, помірний та тяжкий).

Паціє= нти з порушеннямl= 0; функцій нирок

На фармакокінk= 7;тику бортезомібm= 1; не впливає ниркова недостатніl= 9;ть від легкого до середньо = 75;о ступеня тяжкості (кліренс кре= 072;тиніну > 20 мл/хв/1,73 м²), тому корекції до = 79; не потрібні для цієї гру= 087;и пацієнтів. Невідомо, чи впливає тяжкий ступ= 10;нь ниркової недостатноl= 9;ті на фармакок= 10;нетику бортезомібm= 1; (кліренс креатиніну <= 20 мл/хв/1,73 м²). Оскільки діаліз може зменшити концентрацo= 0;ю бортезомібm= 1;, препарат слід вводит = 80; після процедури діалізу (див. розділ «Фармаколоk= 5;ічні властивостo= 0;» [«Фармакокі = 85;етика»]).

Діти

Безпека та ефективнісm= 0;ь бортезомібm= 1; у дітей віко= 084; до 18 років не встановленo= 0; (див. розділ «Фармаколоk= 5;ічні властивостo= 0;»). Наявні на даний момен = 90; дані описан= 10; в розділі «Ф= 072;рмакологіч&= #1085;і властивостo= 0;», але рекомен = 76;ації щодо дозування надати неможливо.=

С = 87;осіб застосуванl= 5;я

1 мг ліофілізатm= 1; для розчину для ін’єкцій призначениl= 1; для внутрішньоk= 4;енного введення.

3,5 мг ліофілізатm= 1; для розчину для ін’єкцій призначениl= 1; для внутрішньоk= 4;енного або підшкірногl= 6; введення.<= /i>

Випадко&= #1074;і інтратекалn= 0;ні введення препарату призводили до летального наслідку.=

Вl= 5;утрішньове= 085;не введення<= /i>

Розчин безпосеред&#= 1085;ьо після приготуванl= 5;я вводити шляхом 3–5-секун&= #1076;ної внутрішньо- = 74;енної болюсної інR= 17;єкції через периферичнl= 0;й або центральниl= 1; венозний катетер, яки= 081; після ін’єкції сл= 10;д промити 0,9 % розчином натрію хлориду для = 110;н’єкцій. Між введеннями послідовниm= 3; доз бортезо = 84;ібу має проходити н = 77; менше 72 годин.=

Пo= 0;дшкірні ін’єкції<= /i>

Відтвор= ений розчин бортезомібm= 1; (3,5 мг) вводити підшкірно у ділянку стегна (лівого або п&#= 1088;авого) або живота (лівої або правої част = 80;ни). Розчин слід вводити підшкірно під кутом 45-90°. При проведені наступних ін’єкцій мі = 89;ця ін’єкцій слід змінювати.=

У разі виникнення місцевих реакцій у ділянці підшкірної ін’єкції бортезомібm= 1; рекомендуєm= 0;ься вводити підшкірно менш концен = 90;рований розчин бортезомібm= 1; (бортезоміб 3,5 мг слід відтворюваm= 0;и до концентрацo= 0;ї 1 мг/мл замість 2,5 мг/мл) або перейти на внутрішньоk= 4;енні ін’єкції.=

Діти.

Безпек&#= 1072; та ефективнісm= 0;ь застосуванl= 5;я препарату М = 86;зетрокс дітям (віком до 18 років) не встановленo= 0;. Даних, доступних н = 72; даний час, недостатньl= 6;, щоб встанов = 80;ти рекомендацo= 0;ї з дозування дітям.

<= /span>

= Передозува&= #1085;ня.

У пацієнтів перевищеннn= 3; рекомендовk= 2;ної дози більш ніж удвічі супроводжуk= 4;алося гострим зниженням артеріальнl= 6;го тиску та тро= 084;боцитопені&= #1108;ю з летальним наслідком. Д= 086;клінічні дослідженнn= 3; фармакологo= 0;чної безпеки щод = 86; серцево-суд = 80;нної системи див. у розділі «Фармаколоk= 5;ічні властивостo= 0;».

Специфічни&= #1081; антидот до бортезомібm= 1; невідомий. У разі передозуваl= 5;ня рекомендуєm= 0;ься ретельно контролюваm= 0;и показники гемодинаміl= 2;и (інфузійна терапія, вазопресорl= 5;і препарати та/або ізотропні препарати) і температурm= 1; тіла (див. розділи «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я» та «Спосіб застосуванl= 5;я та дози»).

=

= Побічні реакції.

Коротк&#= 1080;й опис профіл= 02; безпеки

Серед тяжких побічних реакцій упродовж лі = 82;ування препаратом М = 86;зетрокс нечасто повідомлялl= 0; про зупинку серця, синдр= 086;м лізису пухлини, легеневу гіпертензіn= 2;, синдром оборотної задньої енцефалопаm= 0;ії (PRES), гострі дифузні інф= 10;льтративні легеневі розлади, рідко – про вегетативнm= 1; нейропатію. Найчастішиl= 4;и побічними реакціями у ході лікува = 85;ня препаратом Мозетрокс є нудота, діарея, запор, блювання, слабкість, пірексія, тромбоцитоl= 7;енія, анемія, нейт= 088;опенія, периферичнk= 2; нейропатія (включаючи сенсорну), головний біль, парест= 077;зія, зниження апетиту, диспное, вис= 080;пання, оперізувалn= 0;ний лишай та міалгія.

Табл= ;ичний перелік побічних реакцій

Множ&= #1080;нна мієлома

Побічні реакції, наведені у таблиці 13, вважаються можливо пов’язанимl= 0; із застосув = 72;нням бортезомібm= 1;. Ці побічні реакції баз = 91;ються на згрупованиm= 3; даних, отриманих від        =             5476 пацієнтів, з яких 3996 пацієнтам застосовувk= 2;ли бортезоміб = 91; дозі 1,3 мг/м². Загалом бортезоміб застосовувk= 2;ли для лікуван = 85;я множинної мієломи 3974 пацієнтам.

Побічні реакції згруповані за системам = 80; органів та частотою виникнення. Частоту виз = 85;ачали як: дуже часто (>1/10), часто (≥ 1/100 до <1/10), нечасто (≥ /1000 д= 086; <1/100), рідко (≥ 1/10000 д= 086; <1/1000), дуже рідкl= 6; (<1/10000), невідомо (не можна визначити з наявних даних). У кожній груп= 10; побічні реакції наведені у п= 086;рядку зменшення проявів. Також включені побічні реакції, які не спостерігаl= 3;ися у ході клінічних досліджень, але про які повідомлялl= 0; у постмаркетl= 0;нговому періоді.

Таблиця 13<= /span>

Побічні реакції у пацієнтів з множинною м= 10;єломою, які отримували бортезоміб = 91; процесі клінічних досліджень, та побічні реакції з постмаркетl= 0;нгових джерел незалежно від показан= 00;

Систем&= #1080; органів

Частот&= #1072;

Побічн&= #1072; реакція

Інфекції т= 072; інвазії

Часто

О&#= 1087;ерізувальн= ий лишай (включаючи дисемінова= 085;ий та з очними ускладненн= 103;ми), пневмонія*, простий герпес*, грибкова інфекція*

Нечаст&= #1086;

Інфекції*, бактеріаль= 085;і інфекції*, вірусні інф&#= 1077;кції*, сепсис (включаючи септичний шок)*, бронхо= 087;невмонія, герпесвіру= 089;на інфекція*, герпетични= 081; менінгоенц= 077;фаліт^#, бактеріємі= 103; (включаючи стафілокок= 086;ву), ячмінь, грип, запалення підшкірної клітковини, інфекції, пов’язані з пристроєм введення, інфекції шкіри*, вушні інфекції*, стафілокок= 086;ва інфекція, зубна інфекція*

Рідко

Менінгіт (включаючи бактеріаль= 085;ий), вірусна інфекція Епштейна – Барр, генітальни= 081; герпес, тонзиліт, мастоїдит, п&= #1086;ствірусний синдром втоми

Доброя= кісні новоутворе= 085;ня, злоякісні та невстано&#= 1074;лені (включаючи кісти та поліпи)

Рідко

Злоякісна пухлина, плазмоцита= 088;на лейкемія, нирково-клі&#= 1090;инна карцинома, пухлинне ро&#= 1079;ростання, грибоподіб= 085;ий мікоз, доброякісн= 077; новоутворе= 085;ня*

З боку системи крові та лімфатично= 111; системи

Дуже часто

Т&#= 1088;омбоцитопе= нія*, нейтропені= 103;*, анемія*

Часто

Л&#= 1077;йкопенія*, лімфопенія*

Нечаст&= #1086;

П&#= 1072;нцитопенія= *, фебрильна нейтропені= 103;, коагулопат= 110;я*, лейкоцитоз*, лімфаденоп= 072;тія, гемолітичн= 072; анемія^#

Рідко

С&#= 1080;ндром дисемінова= 085;ого внутрішньо= 089;удинного згортання крові, тромбоцито= 079;*, синд= 088;ом підвищеної в’язкості крові, тромб&= #1086;цитопатія, тромбоцит= 086;пенічна пурпура, інші хвороби кро&#= 1074;і та кровотворн= 080;х органів, геморагічн= 080;й діатез, лімфоцитар= 085;а інфільтрац= 110;я

З боку імунної системи

Нечаст&= #1086;

А&#= 1085;гіоневроти= чний набряк^#, г= 110;перчутливі&= #1089;ть*

Рідко

Анафілакт = 80;чний шок, амілоїдоз, імунокомпл= 077;ксно-опосер= едковані реакції ІІІ типу

З боку ендокринно= 111; системи

Не&#= 1095;асто

Синдром Кушинга*, гіпертирео= 079;*, пору&#= 1096;ення секреції антидіурет= 080;чного гормону

Рідко

Гіпотирео = 79;

Метаболіч = 85;і порушення

Дуже часто

Зниження апетиту

Часто

З&#= 1085;еводнення, гіпокалієм= 110;я*, гіпонатріє= 084;ія*, порушення рівня глюкози у крові*, гіпокальці= 108;мія*, порушення рівня ферментів*

Нечаст&= #1086;

С&#= 1080;ндром лізису пухлини, погіршення стану паціє&#= 1085;таª*, гіпомагніє= 084;ія*, гіпофосфат= 077;мія*, гіперкаліє= 084;ія*, гіперкальц= 110;ємія*, гіпернатрі= 108;мія*, порушення рівня сечової кислоти*, цукровий діабет*, затримка рідини

Рідко

Г&#= 1110;пермагнієм= ія*, ацидоз, порушення електроліт= 085;ого балансу*, гіперволем= 110;я, гіпохлорем= 110;я*, гіповолемі= 103;, гіперхлоре= 084;ія*, гіпе = 88;фосфатемія*, метаболічн= 110; розлади, нед&= #1086;статність вітамінів групи В, недостатні= 089;ть вітаміну В_{12,
подагра,
збільшення
апетиту,
непереноси=
084;ість
алкоголю}

З боку психіки

Часто

Р&#= 1086;злади настрою*, тривожний розлад*, розлади сну*<= o:p>

Нечаст&= #1086;

П&#= 1089;ихічний розлад*, галюцинаці= 111;*, психотични= 081; розлад*, сплутk= 2;ність свідомості*, збудження

Рідко

С&#= 1091;їцидальні думки*, розлад адаптації, делірій, зниження лібідо

З боку нервової системи

Дуже часто

Н&#= 1077;йропатії*, периферичн= 072; сенсорна нейропатія, дизестезія*, невралгія*

Часто

Р&#= 1091;хова нейропатія*, втрата свідомості (у т. ч. синкопе), запамороче= 085;ня*, дисгевзія*, летаргія, головний біль*

Нечаст&= #1086;

Т&#= 1088;емор, сенсорно-ру&#= 1093;ова периферичн= 072; нейропатія, дискінезія*, порушення координаці= 111; та рівноваги*, втрата пам’яті (без деменції)*, енцефалопа= 090;ія*, синд&#= 1088;ом оборотної задньої енцефалопа= 090;ії^#, нейротокси= 095;ність, судомні розлади*, постгерпет= 080;чна невралгія, розлади мовлення*, си= ндром «неспокійн= 080;х ніг», мігрень, ішіас, розла&= #1076;и уваги, порушення рефлексів*, паросмія

Рідко

К&#= 1088;ововилив у мозок*, внутрішньо= 095;ерепний крововилив (у т. ч. субарахної= 076;альний)*, набряк мозку, транзиторн= 072; ішемічна атака, кома, порушення вегетативн= 086;ї нервової системи, вегетативн= 072; нейропатія, параліч черепно-моз&#= 1082;ового нерва*, параліч*, парез*, пресинкопе, <= span style=3D'mso-bidi-font-weight:bold'>синдр&#= 1086;м ураження мозкового стовбура, церебровас= 082;улярний розлад, ураження нервових корінців, психомотор= 085;а гіперактив= 085;ість, здавлення спинного мозку, інші когнітивні розлади, моторні дисфункції, інші розлад&#= 1080; нервової системи, радикуліт, слинотеча, гіпотонія, с&= #1080;ндром Гієна – Барре^#, демієліні&#= 1079;уюча полінейроп= 072;тія^#

З боку органів зору

Часто

Н&#= 1072;бряк очей*, порушення зору*, кон’юнктив= 110;т*

Нечаст&= #1086;

О&#= 1095;ні крововилив= 080;*, інфекції повік*, халяз= іон^#, блефарит^#, = 079;апалення очей*, диплопія, сухість очей*, подраз= нення очей*, очний біль, збільшення сльозовиді= 083;ення, виділення з очей

Рідко

У&#= 1088;аження рогівки*, екзофтальм, ретиніт, ско&= #1090;ома, інші хвороби очей (та повік), набутий дак&#= 1088;іоденіт, фотофобія, фотопсія, нейропатія зорового нерва^#, різні ступені погіршення зору (до сліпоти)*

З боку органів слуху та вестибуляр= 085;ого апарату

Часто

В&#= 1077;ртиго*

Нечаст&= #1086;

Д&#= 1080;закузія (у т. ч. тиніт)*, послабленн= 103; слуху (до глухоти), дис= комфорт у вухах*

Рідко

В&#= 1091;шна кровотеча, вестибуляр= 085;ий нейроніт, ін&= #1096;і захворюван= 085;я вуха

З боку серця

Нечаст&= #1086;

Т&#= 1072;мпонада серця^#, кардіопуль= 084;ональний шок*, фібриляція серця (у т. ч. передсердь), серцева недостатні= 089;ть (у т. ч. лівого та правого шлуночків)*, аритмія*, тах= ікардія*, відчуття серцебиття, стенокарді= 103;, перикардит (у т. ч. перикардіа= 083;ьний ексудат), кардіоміоп= 072;тія*, дисфункція шлуночків*, брадикарді= 103;

Рідко

Т&#= 1088;іпотіння передсердь, інфаркт міокарда*, ат= ріовентрикm= 1;лярна блокада*, серцево-суд&#= 1080;нні розлади (в т. m= 5;. кардіогенн= 080;й шок), шлуночк= ова тахікардія типу пірует (= torsades de pointes), нестабільн= 072; стенокарді= 103;, порушення клапанів серця*, недостатні= 089;ть коронарної артерії, зупинка синусового вузла

З боку судинної системи

Часто

А&#= 1088;теріальна гіпотензія*, ортостатич= 085;а гіпотензія, &= #1072;ртеріальна гіпертензі= 103;*

Нечаст&= #1086;

П&#= 1086;рушення мозкового кровообігу#, тромбоз глибоких вен*, кровотеча*, тромбофлеб= 110;т (у т. ч. поверхневи= 081;), судинний колапс (у т. ч. гіповолемі= 095;ний шок), флебіт, припливи*, ге= матома (у т. ч. паранефрал= 100;на)*, порушення периферичн= 086;го кровообігу*, васкуліт, гіперемія (включаючи очну)*

Рідко

Е&#= 1084;болія периферичн= 080;х судин, лімфатични= 081; набряк, блідість, еритромела= 083;гія, розширення судин, знебарвлен= 085;я судин, венозна нед&#= 1086;статність

З боку дихальної системи

Часто

Д&#= 1080;спное*, носова кровотеча, інфекції нижніх/верх&#= 1085;іх дихальних шляхів*, кашель*

Нечаст&= #1086;

Л&#= 1077;генева емболія, плевральни= 081; випіт, набря&= #1082; легенів (включаючи гострий), легеневий в&#= 1085;утрішньоал= ьвеолярний крововилив#, бронхоспаз= 084;, хронічне обструктив= 085;е захворюван= 085;я легенів*, гіпоксемія*, погіршення &#= 1087;рохідності дихальних шляхів*, гіпоксія, пл&= #1077;врит*, гикавка, ринорея, дисфонія, свистяче дихання

Рідко

Л&#= 1077;генева недостатні= 089;ть, гострий респіратор= 085;ий дистрес-син&#= 1076;ром, апное, пневмотора= 082;с, колапс легені, легенева гіпертензі= 103;, кровохарка= 085;ня, гіпервенти= 083;яція легенів, орт&= #1086;пное, пневмоніт, респіратор= 085;ий алкалоз, тах&= #1110;пное, фіброз легенів, бронхіальн= 110; розлади*, гіпокапнія*, інтерстиці= 072;льна хвороба легенів, інфільтрац= 110;я легенів, відчуття ст&#= 1080;скання у горлі, сухість у горлі, збільшення секреції верхніх дихальних шляхів, подр&= #1072;знення горла, кашльовий синдром верхніх дихальних шляхів

З боку шлунково-ки&#= 1096;кового тракту

Дуже часто

Н&#= 1091;дота та блювання*, діарея*, запор

Часто

Ш&#= 1083;унково-кишк= ;ова кровотеча (у т. ч. слизових оболонок)*, диспепсія, стоматит*, зд= уття живота, орофаринге= 072;льний біль*, біль у животі (у т. ч. шлунково-ки&#= 1096;ковий та біль у ділянці селезінки)*, захворюван= 085;я ротової порожнини*, метеоризм

Нечаст&= #1086;

П&#= 1072;нкреатит (у т. ч. хронічний)*, блювання кров’ю, набрякання &#= 1075;уб*, шлунково-ки&#= 1096;кова непрохідні= 089;ть (у т. ч. непрохідні= 089;ть тонкого кишечнику, ілеус)*, дискомфорт у животі, виразки у ротовій пор&#= 1086;жнині*, ентерит*, гастрит*, кровотеча з ясен, гастро&= #1077;зофагеальн= ;а рефлюксна хвороба*, кол= іт (у т. ч. спричинени= 081; Clostridium difficile)*, ішемічний коліт^#, запалення шлунково-ки&#= 1096;кового тракту*, дисф= агія, синдром подразненн= 103; кишечнику, інші шлунково-ки&#= 1096;кові розлади, обкладений язик, розлад шлунково-ки&#= 1096;кової моторики*, за= хворювання слинних залоз*

Рідко

Г&#= 1086;стрий панкреатит, перитоніт*, набряк язик&#= 1072;*, асцит, езофагіт, хейліт, нетримання калу, атонія сфінктера заднього проходу, фекалома*, шлунково-ки&#= 1096;кові виразки та перфорації*, гіпертрофі= 103; ясен, мегаколон, ректальні виділення, утворення пухирців у ротоглотці*, біль у губах, періодонти= 090;, анальна трі&#= 1097;ина, зміна ритму випорожнен= 100;, прокталгія, &= #1072;номальні випорожнен= 085;я

З боку гепатобілі= 072;рної системи

Часто

П&#= 1086;рушення рівнів печінкових ферментів*

Нечаст&= #1086;

Г&#= 1077;патотоксич= ність (у т. ч. розлад = 80; печінки), гепатит*, холестаз

Рідко

П&#= 1077;чінкова недостатні= 089;ть, гепатомега= 083;ія, синдром Бадда – Кіар&= #1110;, цитомегало= 074;ірусний гепатит, печінковий крововилив, холелітіаз

З боку шкіри та підшкірних тканин

Часто

В&#= 1080;сипання*, свербіж*, еритема, сухість шкіри

Нечаст&= #1086;

М&#= 1091;льтиформна еритема, кропив’янк= 072;, гострий фебрильний нейтрофіль= 085;ий дерматоз, то&= #1082;сичні шкірні висипання, токсичний епідермаль= 085;ий некроліз^#, синдром Стівенса – Д&= #1078;онсона^#, дерматит*, хвороби волосся*, петехії, екхімоз, подразненн= 103; шкіри, пурпура, затвердінн= 103; шкіри*, псоріаз, гіпергідро= 079;, нічне потіння, пролежні^#, акне*, пухирі= *, порушення пігментаці= 111; шкіри*

Рідко

Ш&#= 1082;ірні реакції, лімфоцитар= 085;а інфільтрац= 110;я Джесснера, синдром долонно-під&#= 1086;шовної еритродизе= 089;тезії, підшкірний крововилив, сітчасте ліведо, індурація шкіри, папули, реакції фоточутлив= 086;сті, себорея, холодний піт, інші розлади шкіри, еритроз, виразки шкі&#= 1088;и, захворюван= 085;я нігтів

З боку опорно-рухо&#= 1074;ого апарату

Дуже часто

М&#= 8217;язово-скеле= ;тний біль*

Часто

М&#= 8217;язові спазми*, біль у кінцівках, м’язова сла&#= 1073;кість

Нечаст&= #1086;

П&#= 1086;смикування м’язів, набрякання суглобів, артрит*, скутість суглобів, міопатії*, відчуття тяжкості

Рідко

Р&#= 1072;бдоміоліз, дисфункція скронево-ще&#= 1083;епного суглоба, фістула, суглобовий випіт, біль у щелепі, захворюван= 085;я кісток, інфекції та запалення м’язово-ске&#= 1083;етної системи та с&= #1087;олучної тканини*, синовіальн= 072; кіста

З боку нирок та сечовиділь= 085;ої системи

Часто

Н&#= 1080;ркова недостатні= 089;ть*

Нечаст&= #1086;

Г&#= 1086;стра ниркова недостатні= 089;ть, хронічна ни&#= 1088;кова недостатні= 089;ть*, інфекції сечовивідн= 080;х шляхів*, ознаки та симптоми розладів се&#= 1095;овивідних шляхів*, гематурія*, затримка се&#= 1095;і, розлади сечовипуск= 072;ння*, протеїнурі= 103;, азотемія, олігурія*, полакіурія

Рідко

П&#= 1086;дразнення сечового міхура

З боку репродукти= 074;ної системи та молочних залоз

Нечаст&= #1086;

В&#= 1072;гінальна кровотеча, генітальни= 081; біль*, еректи= льна дисфункція

Рідко

Т&#= 1077;стикулярні розлади*, простатит, розлади мол&#= 1086;чних залоз у жінок, чутливість придатків яєчок, запалення придатків яєчок, біль у ділянці таза, виразки вульви

Вродже&= #1085;і, сімейні та генетичні розлади

Рідко

А&#= 1087;лазія, мальформац= 110;ї шлунково-ки&#= 1096;кового тракту, іхтіоз

Загальні ускладненн= 103; та реакції у місці введе&#= 1085;ня

Дуже часто

П&#= 1110;рексія*, втома, астенія

Часто

Н&#= 1072;бряки (у т. ч. периферичн= 110;), озноб, біль, з= ;агальне нездужання*

Нечаст&= #1086;

П&#= 1086;рушення загального фізичного здоров’я*, набряк обличчя*, реакції у місці ін’єкції*, захворюван= 085;я слизових оболонок*, біль у грудн&= #1110;й клітці, порушення ходи, відчуття хо&#= 1083;оду, екст= 088;авазація*, ускладненн= 103;, пов’язані з встановлен= 085;ям катетера*, відчуття спраги*, диск= омфорт у грудній клітці, відчуття зміни температур= 080; тіла*, біль у місті ін’єкції*

Рідко

Л&#= 1077;тальний наслідок (включаючи раптовий), по= ліорганна недостатні= 089;ть, кровотечі у місці введення*, грижа (у т. ч. хіатальна)*, погіршення загоєння*, запалення, флебіт у місці ін’єкції*, болючість, виразка, подразненн= 103;, некардіаль= 085;ий біль за груд&= #1085;иною, біль у місці введення катетера, ві&= #1076;чуття чужорідног= 086; тіла

Зміни лабораторн= 080;х показників

Часто

З&#= 1085;иження маси тіла

Нечаст&= #1086;

Г&#= 1110;пербіліруб= інемія*, відхилення рівня білкі&#= 1074; від норми*, збільшення маси тіла, відхиленн= 103; у аналізі крові*, збільшення рівня C-реактивног&= #1086; білка

Рідко

В&#= 1110;дхилення від норми газів крові*, відхилення на електрокар= 076;іограмі (у т. ч. пролонгаці= 103; інтервалу QT)*, відхилення від норми міжнародно= 075;о нормалізов= 072;ного відношення*, підвищення кислотност= 110; шлунка, підв&= #1080;щення ступеня агрегації тромбоциті= 074;, підвищення рівня тропоніну І, ідентифіка= 094;ія вірусів у серологічн= 080;х реакціях*, відхилення в аналізі сечі*

Процедурн&#= 1110; ускладненн= 103;

Нечаст&= #1086;

П&#= 1072;діння, сплутаніст= 100; свідомості

Рідко

Т&#= 1088;ансфузійні реакції, переломи*, тремтіння*, пошкодженн= 103; обличчя, пошкодженн= 103; суглобів*, опіки, розрив шкіри, процедурни= 081; біль, радіац&= #1110;йні ураження*

Хірург&= #1110;чні та медичні процедури

Рідко

А&#= 1082;тивація макрофагів

* Групування більш ніж одного терміну MedDRA.=

^#З постмаркетl= 0;нгових джерел.

ª Погіршення стану пацієнта – загальний т = 77;рмін, що визначаєтьl= 9;я як втрата маси тіла бі= 083;ьш ніж на 5 %, зниження апетиту, погане харч = 91;вання і відсутністn= 0; фізичної активності, часто асоціюєтьсn= 3; зі зневодненнn= 3;м, депресією, імунною дисфункцієn= 2; і низьким рі= 074;нем холестеринm= 1;. Погіршення стану паціє = 85;та не є окремим захворюванl= 5;ям або синдром = 86;м; імовірніше, це неспецифічl= 5;і прояви осно = 74;ного фізичного, розумового або психосо = 94;іального стану.

Мант&= #1110;йноклітинн= ;а лімфома

Профіль безпеки застосуванl= 5;я бортезомібm= 1; 240 пацієнтам із мантійноклo= 0;тинною лімфомою, як= 110; отримували бортезоміб = 91; дозі 1,3 мг/м² у комбінації = 79; ритуксимабl= 6;м, циклофосфаl= 4;ідом, доксорубіцl= 0;ном та преднізоноl= 4; (VcR-CAP), та 242 пацієнтам, які отримували ритуксимаб, = 094;иклофосфам&= #1110;д, доксорубіцl= 0;н та преднізо = 85; (R-CHOP), був загалом подібним до профілю безпеки у пацієнтів з множинною мієломою; головні відмінностo= 0; наведені нижче. Додатковимl= 0; побічними реакціями, щ= 086; спостерігаl= 3;ися при застосуванl= 5;і бортезомібm= 1; у складі ком= 073;інованої терапії (VcR-CAP), були інфекція вірусу гепатиту В (˂ 1 = %) та ішемія міокарда (1,3 %). Схожа частота випадків в обох групах лікування свідчить пр = 86; зв’язок цих побічних реакцій не лише з бортезомібl= 6;м. Застосуванl= 5;я бортезомібm= 1; пацієнтам з = 084;антійноклі&= #1090;инною лімфомою супроводжуk= 4;алося на ≥ 5 % більшою частотою гематологіm= 5;них побічних реакцій (нейтропен= 10;я, тромбоцитоl= 7;енія, лейкопенія, анемія, лімфопенія), випадків периферичнl= 6;ї сенсорної н = 77;йропатії, артеріальнl= 6;ї гіпертензіo= 1;, пірексії, пневмонії, стоматиту т = 72; хвороб волосся порівняно і = 79; застосуванl= 5;ям пацієнтам з множинною мієломою.=

Побічні реакції з частотою ≥ 1 %, схожою або в= 080;щою частотою у групі лікування з = 72; схемою VcR-CAP, що, можливо або вірогідно, були пов’язані з лікарськимl= 0; засобами, що входять до складу комбінованl= 6;ї терапії за схемою VcR-CAP, наведені у таблиці 14. Також наведені побічні реакції, які спостерігаl= 3;ися у групі лікування з = 72; схемою VcR-CAP та за оцінкою дослідникіk= 4;, можливо або вірогідно, були пов’язані з бортезомібl= 6;м, спираючись на досвід застосуванl= 5;я під час досл= 110;джень у пацієнтів = 079; множинною мієломою.=

Побічні реакції згруповані за системам = 80; органів та частотою виникнення. Частоту виз = 85;ачали як: дуже часто (>1/10), часто (≥ 1/100 до < 1/10= ), нечасто (≥ /1000 д= 086; <1/100), рідко (≥ 1/10000 д= 086; <1/1000), дуже рідкl= 6; (<1/10000), невідомо (не можна визначити з наявних дан = 80;х). У кожній групі побічні реакції наведені у порядку зменшення проявів.

Таблиця 14<= /span>

Побічні реакції, що виникали у пацієнтів з = 084;антійноклі&= #1090;инною лімфомою, як= 110; отримували лікування з = 72; схемою VcR-CAP у клінічних дослідженнn= 3;х=

Систем&= #1080; органів

Частот&= #1072;

Побічн&= #1072; реакція

Інфекції т= 072; інвазії

Дуже часто

П&#= 1085;евмонія*

Часто

Сепсис (включаючи септичний шок)*, опері= ;зувальний лишай (включаючи дисемінова= 085;ий та з очними ускладненн= 103;ми), герпесвіру= 089;на інфекція*, бакте&#= 1088;іальні інфекції*, інфекції верхніх/ниж&#= 1085;іх дихальних шляхів*, гри= бкова інфекція*, простий герпес*

Нечаст&= #1086;

Гепатит В, інфекції*, бронхопнев= 084;онія

З боку системи крові та лімфатично= 111; системи

Дуже часто

Т&#= 1088;омбоцитопе= нія*, фебрильна нейтропені= 103;, нейтропені= 103;*, лейкопенія*, анемія*, лімфопенія*

Нечаст&= #1086;

П&#= 1072;нцитопенія= *

З боку імунної системи

Часто

Гіперm= 5;утливість*

Нечаст&= #1086;

Анафілакт = 80;чна реакція

Метаболіч = 85;і порушення

Дуже часто

Зниження апетиту

Часто

Г&#= 1110;покаліємія= *, порушення рівня глюкози у кр&= #1086;ві*, гіпонатріє= 084;ія*, цукровий діабет*, затр= имка рідини

Нечаст&= #1086;

С&#= 1080;ндром лізису пухлини

З боку психіки

Часто

Р&#= 1086;злади сну*

З боку нервової системи

Дуже часто

П&#= 1077;риферична сенсорна нейропатія, дизестезія*, невралгія*

Часто

Н&#= 1077;йропатії*, рухова нейропатія*, втрата свід&#= 1086;мості (в т. ч. синкопе), енцефалопа= 090;ія*, сенсорно-ру&#= 1093;ова периферичн= 072; нейропатія, запамороче= 085;ня*, дисгевзія*, вегетативн= 072; нейропатія

Нечаст&= #1086;

П&#= 1086;рушення вегетативн= 086;ї нервової системи

З боку органів зору

Часто

П&#= 1086;рушення зору*

З боку органів слуху та вестибуляр= 085;ого апарату

Часто

Д&#= 1080;закузія (в т. ч. тиніт)*

Нечаст&= #1086;

В&#= 1077;ртиго*, послабленн= 103; слуху (до глухоти)

З боку серця

Часто

Ф&#= 1110;бриляція серця (у т. ч. передсердь), аритмія*, серцева недостатні= 089;ть (у т. ч. лівого та правого шлуночків)*, ішемія міок&#= 1072;рда, дисфункція шлуночків*

Нечаст&= #1086;

С&#= 1077;рцево-судин= ;ні розлади (в т. m= 5;. кардіогенн= 080;й шок)

З боку судинної системи

Часто

А&#= 1088;теріальна гіпертензі= 103;*, артеріальн= 072; гіпотензія*, ортостатич= 085;а гіпотензія

З боку дихальної системи

Часто

Д&#= 1080;спное*, кашель*, гикавка

Нечаст&= #1086;

Г&#= 1086;стрий респіратор= 085;ий дистрес-син&#= 1076;ром, легенева емболія, пневмоніт, легенева гіпертензі= 103;, набряк легенів (включаючи гострий)

З боку шлунково-ки&#= 1096;кового тракту

Дуже часто

Н&#= 1091;дота та блювання*, діарея*, стоматит*, запор

Часто

Ш&#= 1083;унково-кишк= ;ова кровотеча (у т. ч. слизових оболонок)*, здуття живота, диспепсія, орофаринге= 072;льний біль*, гастрит*, виразки у ротовій порожнині*, дискомфорт у животі, дисфагія, запалення шлунково-ки&#= 1096;кового тракту*, біль у животі (у т. = 95;. шлунково-ки&#= 1096;ковий та біль у ділянці селезінки)*, захворюван= 085;я ротової порожнини*

Нечаст&= #1086;

К&#= 1086;літ (у т. ч. спричинени= 081; Clostridium difficile)*<= /o:p>

З боку гепатобілі= 072;рної системи

Часто

Г&#= 1077;патотоксич= ність (у т. ч. розлад = 80; печінки)

Нечаст&= #1086;

П&#= 1077;чінкова недостатні= 089;ть

З боку шкіри та підшкірних тканин

Дуже часто

Х&#= 1074;ороби волосся*

Часто

С&#= 1074;ербіж*, дерматит*, висипання*

З боку опорно-рухо&#= 1074;ого апарату

Часто

М&#= 8217;язові спазми*, м’язово-ске&#= 1083;етний біль*, біль у кінцівках

З боку нирок та сечовиділь= 085;ої системи

Часто

І&#= 1085;фекції сечовивідн= 080;х шляхів*

Загальні ускладненн= 103; та реакції у місці введе&#= 1085;ня

Дуже часто

П&#= 1110;рексія*, втома, астенія

Часто

Н&#= 1072;бряки (у т. ч. периферичн= 110;), озноб, реакції у місці ін’єк&#= 1094;ії*, загальне нездужання*

Зміни лабораторн= 080;х показників

Часто

Г&#= 1110;пербіліруб= інемія*, відхилення рівня білкі&#= 1074; від норми*, зниження маси тіла, збільшення маси тіла

&nbs= p;

* Групування більш ніж одного терміну MedDRA.=

Опис окремих побічних реакцій.

Реак&= #1090;ивація вірусу Herpes zoster<= /u>

Множ&= #1080;нна мієлома

Против= 110;русну профілактиl= 2;у проводили 26 % пацієнтів, які застосовувk= 2;ли комбінацію б = 86;ртезомібу з мел = 92;аланом та преднізоноl= 4;. Оперізуваl= 3;ьний лишай= у цій групі спостерігаk= 4;ся у 17 % пацієнтів, я= 082;і не застосовувk= 2;ли противірусl= 5;і засоби, порі= 074;няно з 3 % пацієнтів, які застосовувk= 2;ли противірусl= 5;і засоби.

Мант&= #1110;йноклітинн= ;а лімфома

Против= 110;русну профілактиl= 2;у проводили 137 із 240 пацієнтів (57 %), які застосовувk= 2;ли бортезоміб у складі комбінованl= 6;ї терапії за схемою VcR-CAP. Оперізув = 72;льний лишай= у цій групі спостерігаk= 4;ся у 10,7 % пацієнтів, я= 082;і не застосовувk= 2;ли противірусl= 5;і засоби, порі= 074;няно з     3,6= % пацієнтів, які застосо = 74;ували противірусl= 5;і засоби.

Реак&= #1090;ивація та інфікуваннn= 3; вірусом геп = 72;титу В (ВГВ)

Мант&= #1110;йноклітинн= ;а лімфома

Повідомлял&= #1086;ся про випадки інфекції гепатиту В з летальним наслідком у 0,8= % пацієнтів (n=3D2) = 091; групі, яка отримувала лікування з = 72; схемою R-CHOP (ритуксимаб, циклофосфаl= 4;ід, доксорубіцl= 0;н, вінкристин та преднізон), та у 0,4 % пацієн = 90;ів (n=3D1), які отримували бортезоміб = 91; складі комб= 10;нованого лікування з = 72; схемою VcR-CAP (ритуксимаб, циклофосфаl= 4;ід, доксорубіцl= 0;н та преднізон). Загальна частота випадків ге = 87;атиту В була схожо= 102; в обох група= 093; лікування (0,8 % = 91; групі VcR-CAP прот= 080; 1,2 % у групі R-CHOP).

Пери&= #1092;ерична нейропатія під час комбінованl= 6;го лікування<= /span>

Множинна мієлома.

Під час досліджень, = 091; яких бортезоміб застосовувk= 2;ли як індукційне лікування у комбінації = 79; дексаметазl= 6;ном (дослідженн= 03; IFM-2005-01) та дексаметазl= 6;ном-талідом&#= 1110;дом (дослідженн= 03; MMY-3010), спостерігаl= 3;ася периферичнk= 2; нейропатія (див. таблицю 1= 5).

Таблиця 15<= /p>
Част&= #1086;та виникнення периферичнl= 6;ї нейропатії (ПН) впродовж індукційноk= 5;о лікування з = 72; ступенями токсичностo= 0; та необхіднісm= 0;ю перериваннn= 3; лікування через ПН

Показники периферичн= 086;ї нейропатії

IFM-2005-01

MMY-3010

VDDx

(N=3D239)

VcDx

(N=3D239)

TDx

(N=3D126)

VcTDx

(N=3D130)

Частот= 072; ПН (%)    = ;            =

Усі ступенo= 0; ПН

3

15

12

45

≥ ІІ ступін= 00; ПН

1

10

2

31

≥ ІІІ ступінь ПН

˂1

5

0

5

П&#= 1077;реривання лікування через ПН (%)<= /p>

˂1

2

1

5

VDDx – вінкристин, доксорубіцl= 0;н, дексаметазl= 6;н; VcDx – бортезоміб, дексаметазl= 6;н; TDx – талідомід, дексаметазl= 6;н; VcTDx – бортезоміб, талідомід, д= 077;ксаметазон.=

Периферичн&= #1072; нейропатія включає периферичнm= 1; нейропатію, периферичнm= 1; моторну ней = 88;опатію, периферичнm= 1; сенсорну нейропатію та полінейропk= 2;тію.

Мант&= #1110;йноклітинн= ;а лімфома

Частота випадків периферичнl= 6;ї нейропатії, що спостерігаl= 3;ися під час дослідженнn= 3; застосуван&#= 1085;я бортезомібm= 1; у комбінаці= 11; з ритуксима = 73;ом, циклофосфаl= 4;ідом, доксорубіцl= 0;ном та преднізоноl= 4;, наведена у таблиці 16.

Таблиця 16<= /p>
Част&= #1086;та випадків периферичнl= 6;ї нейропатії (ПН) у дослідженнo= 0; застосуванl= 5;я бортезомібm= 1; пацієнтам з мантійноклo= 0;тинною лімфомою за ступенями токсичностo= 0; та необхідн= 10;стю перериваннn= 3; лікування через ПН.

Показники периферичн= 086;ї нейропатії

VcR-CAP

(N=3D240)

R-CHOP

(N=3D242)

Частота ПН (%)<= o:p>

Усі ступенo= 0; ПН

30

29

≥ ІІ ступін= 00; ПН

18

9

≥ ІІІ ступінь ПН

8

4

П&#= 1077;реривання лікування через ПН (%)<= /p>

2

˂1

VcR-CAP – бортезоміб, ритуксимаб, циклофосфаl= 4;ід, доксорубіцl= 0;н та преднізо = 85;; R-CHOP – ритуксимаб, = 094;иклофосфам&= #1110;д, доксорубіцl= 0;н, вінкристин = 90;а преднізон.

Периферичн&= #1072; нейропатія включає: периферичнm= 1; сенсорну нейропатію, периферичнm= 1; нейропатію, периферичнm= 1; моторну нейропатію та периферичнm= 1; сенсомоторl= 5;у нейропатію.

<= /p>
Паці&= #1108;нти літнього віку з мантійноклo= 0;тинною лімфомою<= /i>

У групі лікування з = 72; схемою VcR-CAP вік 42= ,9 % пацієнтів становив 65–74 роки, а 10,4 % ‒ ≥ 75 років. Хоча пацієнти віком від 75 років гірше переносили застосуванl= 5;я обох схем лі= 082;ування, показник частоти серйозних побічних реакцій становив 68 % у групі VcR-CAP порівняно з 48 % у групі R-CHOP. =

Відомі відмінностo= 0; профілю безпеки бор = 90;езомібу при застосуванl= 5;і внутрішньоk= 4;енно та підшкірн = 86;

Під час дослідженнn= 3; ІІІ фази у пацієнтів, я= 082;им вводили бортезоміб підшкірно, частота виникнення побічних реакцій ІІІ ступеня токсичностo= 0; або вище, спричинениm= 3; лікуванням, була на 13 % нижчою порівняно з пацієнтами, яким вводил = 80; бортезоміб⁼внутрішньl= 6;венно, а також на 5 % нижчою була = 095;астота перериваннn= 3; лікування бортезомібl= 6;м. Загальна частота виникнення діареї, болю у нижній частині живота, абдомінальl= 5;ого болю, астенічних станів, інфекцій верхніх дихальних шляхів та периферичнl= 0;х нейропатій була на 12–15 % ни&= #1078;чою у групі підшкірногl= 6; введення порівняно з групою внутрішньоk= 4;енного введення. Та= 082;ож частота виникнення периферійнl= 0;х нейропатій ІІІ ступеня або вище бул= 072; нижчою на 10 % тk= 2; частота перериваннn= 3; терапії чер = 77;з периферійнm= 1; нейропатію була нижчою на 8 %.

У 6 % пацієнтів виникали реакції у місці підшк= 10;рного введення, переважно почервонінl= 5;я. У середньом = 91; прояви зникали протягом 6 дн&#= 1110;в, модифікаціn= 3; дози була потрібна 2 пацієнтам. У двох пацієнтів (1 %) були серйоз = 85;і реакції: 1 вип&= #1072;док свербежу та 1 випадок почервонінl= 5;я.

Частот&#= 1072; летальних випадків протягом лі = 82;ування становила 5 % у групі підшкірногl= 6; введення та 7 % у групі внутрішньоk= 4;енного введення. Частота летальностo= 0; від прогресуваl= 5;ня захворюванl= 5;я у групі підшкірногl= 6; введення становила 18 % та 9 % у групі внутрішньоk= 4;енного введення.

Повт&= #1086;рне лікування пацієнтів з рецидивом множинної мієломи=

У дослідженнo= 0; застосуванl= 5;я бортезомібm= 1; як повторного лікування з участю 130 пацієнтів і = 79; рецидивом множинної мієломи, у яких раніше відзначалаl= 9;я щонайменше часткова ві = 76;повідь на лікуванн= 03;, яке включал = 86; бортезоміб, побічні реакції всі = 93; ступенів тя = 78;кості, що виникали = 091; щонайменше 25 % пацієнтів, переважно включали тромбоцитоl= 7;енію (55 %), нейропаті= 02; (40 %), анемію (37 %), діарею (35 %) та запор (28 %). Пери= 092;ерична нейропатія усіх ступенів тяжкості та периферичнk= 2; нейропатія X= 05; ІІІ ступеня спостерігаl= 3;ися у 40 % та 8,5 % пацієнтів відповідно.

=

= Термін придатностo= 0;. 2 роки.

У= 084;ови зберігання.

Зберігати в оригінальнo= 0;й упаковці у захищеному від світла місці при температурo= 0; не вище 25 °С. Зберігати у недоступноl= 4;у для дітей місці.

Відновлени&= #1081; розчин зберігає фізико-хімі = 95;ну стабільнісm= 0;ь протягом 8 годин при температурo= 0; 25 °С при зберіганні = 74; оригінальнl= 6;му флаконі та/або шприці. З мікробіолоk= 5;ічної точки зору препарат ма= 08; бути використанl= 0;й негайно, крі= 084; випадків, коли відновленнn= 3; розчину проводили в асептичних умовах. Якщо препарат не було використанl= 6; одразу, відп= 086;відальніст&= #1100; за час та умови його зберігання несе користувач.

<= /p>
Несуміс = 85;ість. Не слід змішувати цей лікарський засіб з інши= 084;и лікарськимl= 0; засобами, окрім навед = 77;них у розділі «Спосіб застосуванl= 5;я та дози».

<= /p>
Упак&= #1086;вка.

По 1 флакону з ліофілізатl= 6;м в картонній коробці.

= ;

К= 072;тегорія відпуску.

За рецептоl= 4;.

= ;

В = 80;робник.

РЕЛАЙНС ЛАЙФ САЙНСЕ = 57; ПРАЙВІТ ЛІМІТЕД

RELIANCE LIFE SCIENCES PRIVATE LIMITED

Місцезl= 5;аходження виробника т = 72; адреса місц= 03; провадженнn= 3; його діяльності.

П = 51;АНТ 6, R-282, TTC АРЕА MIDC, ДХІРУБХАЙ АМБАНІ ЛАЙФ САЙНСЕС СЕНТРЕ, ТАНЕ БЕЛАПУР РОА = 44;, НАВІ МУМБАЙ, МАХАРАШТРА 4007= 01, ІНДІЯ

PLANT 6, R-282, TTC AREA OF MIDC, DHIRUBHAI AMBANI LIFE SCIENCE= S CENTRE, THANE BELAPUR ROAD, NAVI MUMBAI, MAHARAS= HTRA 400701, INDIA

=

Заявник.

= 52;.БІОТЕК ЛіміТеД

M.BIOTECH LimiteD

= 52;ісцезнаход&#= 1078;ення заявника.

Г= ледстоун Хауз, 77-79 Хай Стріт, Егам ТВ20 9ГИ, Суррей= ;, Велика Британія<= /p>
Gladsto= ne House, 77-79 High Street, Egham TW20 9HY, Surrey, United Kingdom=

	Бортезоміб для внутрішньо= 074;енного введення	Бортезоміб= ;, введений підшкірно
Оцінювана популяція відповіді	n =3D 73	n =3D 145
Частота відповіді на 4 цикли n (%)
ORR (CR + PR)	31 (42)	61 (42)
p-значення^a	0,00201
CR n (%)	6 (8)	9 (6)
PR n (%)	25 (34)	52 (36)
nCR n (%)	4 (5)	9 (6)
Рівень відповіді на 8 циклах n (%)
ORR (CR + PR)	38 (52)	76 (52)
p-значення^a	0,0001
CR n (%)	9 (12)	15 (10)
PR n (%)	29 (40)	61 (42)
nCR n (%)	7 (10)	14 (10)
Заплан= 086;вана кількість населення для лікуван&#= 1085;я^b	n =3D 74	n=3D 148
TTP, місяці	9,4	10,4
(95 % ДI)	(7,6; 10,6)	(8,5; 11,7)
Коефіцієнт ризику (95 % ДI)^c p-значення^a	0,839 (0,564; 1,249) 0,38657
Виживаніст= ;ь без прогресува= 085;ня, місяці	8,0	10,2
(95 % ДI)	(6,7; 9,8)	(8,1; 10,8)
Коефіцієнт ризику (95 % ДI)^c p-значення^d=	0,824 (0,574; 1,183) 0,295
Загальна однорічна виживаніст= 100; (%)^e	76,7	72,6
(95 % ДI)	(64,1; 85,4)	(63,1; 80,0)

Кінцева точка ефективнос= 090;і	BzR-CAP	R-CHOP
n: ITT пацієнтів= ;	243	244
Виживаніст= ;ь без прогресува= 085;ня (IRC)^a
Події n (%)	133 (54,7 %)	165 (67,6 %)	HR^b (95 % ДI) =3D 0,63 (0,50; 0,79) p-значення^{d < 0,001}
Медіана^c (95 % ДI) (місяці)	24,7 (19,8; 31,8)	14,4 (12; 16,9)
Швидкість відповіді
n: пацієнти з оцінкою відповіді	229	228
Загалом повна відповідь (CR + CRu)^f n (%)	122 (53,3 %)	95 (41,7 %)	OR^e (95 % ДІ) =3D 1,688 (1,148; 2,481) p-значення^g=3D 0,007
Загальна відповідь (CR + CRu + PR)^h n (%)	211 (92,1 %)	204 (89,5 %)	OR^e (95 % ДI) =3D 1,428 (0,749; 2,722) p-значення^{g =3D 0,275}

Тяжкіс= 090;ь нейропатії	Змін= ;а дози та частоти введення
І ступінь (асимптомат&#= 1080;чна; згасання глибоких сухожильни= 093; рефлексів або парестезія) без болю або втрати функцій	Доза та режим введення не потребують корекції
І ступінь з болем або ІІ ступінь (симптоми по&= #1084;ірної тяжкості; обмеження інструмент= 072;льної повсякденн= 086;ї активності)**=	Знизити дозу до 1 мг/м^= 2 або з&#= 1084;інити режим лікування препаратом М= озетрокс до 1,3 мг/м² 1 раз на тиждень
ІІ ступінь з болем або ІІІ ступінь (тяжкі симпт&= #1086;ми; обмеження повсякденн= 086;го догляду за собою)***	П&#= 1088;изупинити застосуван= 085;я препарату М= озетрокс до зникнення симптомів токсичност= 110;. Після цього відновити лікування, зменшивши дозу до 0,7 мг/l= 4;² 1 раз на тиждень.
ІV ступінь (наслідки, що загрожують життю; необх&= #1110;дне негайне втручання) та/або тяжка вегетативн= 072; нейропатія	Відмінити застосуван= 085;я препарату М= озетрокс

Мозетрокс 2 рази на тиждень (1–4 цикли)
&= #1058;иждень	1	2	3	4	5	6
М= озетрокс = (1,3 мг/м²)	1 день	--	--	4 день	8 день	11 день<= /span>	Перерв&= #1072;	22 день<= /span>	25 день<= /span>	29 день<= /span>	<= span style=3D'font-family:"Times New Roman",serif;mso-fareast-font-family:"Tim= es New Roman"; mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:RU;mso-bidi-font-weight:bold'>32 день	<= span style=3D'font-family:"Times New Roman",serif;mso-fareast-font-family:"Tim= es New Roman"; mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:RU;mso-bidi-font-weight:bold'>&= #1055;ерерва
M (9 мг/м²) P (60 мг/м²)	1 день	2 день	3 день	4 день	--	--	Перерв&= #1072;	--	--	--	<= span style=3D'font-family:"Times New Roman",serif;mso-fareast-font-family:"Tim= es New Roman"; mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:RU;mso-bidi-font-weight:bold'>-= -	<= span style=3D'font-family:"Times New Roman",serif;mso-fareast-font-family:"Tim= es New Roman"; mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:RU;mso-bidi-font-weight:bold'>&= #1055;ерерва
Мозетрокс 1 раз на тиждень (5–9 цикли)
&= #1058;иждень	1	2	3	4	5	6
М= озетрокс = (1,3 мг/м²)	1 день	--	--	--	8 день	Перерв&= #1072;	22 день<= /span>	29 день<= /span>	<= span style=3D'font-family:"Times New Roman",serif;mso-fareast-font-family:"Tim= es New Roman"; mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:RU;mso-bidi-font-weight:bold'>&= #1055;ерерва
M (9 мг/м²) P (60 мг/м²)	1 день	2 день	3 день	4 день	--	Перерв&= #1072;	--	--	<= span style=3D'font-family:"Times New Roman",serif;mso-fareast-font-family:"Tim= es New Roman"; mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:RU;mso-bidi-font-weight:bold'>&= #1055;ерерва

Токсич&= #1085;ість	Зміна дози або припинення лікування
Г&#= 1077;матологічн= а токсичніст= 100; під час циклу: - якm= 7;о пролонгова= 085;а нейтропені= 103; або тромбоц&#= 1080;топенія IV ступеня, абl= 6; тромбоцито= 087;енія з кровотечею розвинулас= 103; у попередньо= 084;у циклі	Розгля&= #1085;ути зменшення дози мелфалану на 25 % у наступному циклі
- якm= 7;о кількість тромбоциті= 074; &nbs= p; ≤ 30×10⁹/л або абсолютна кількість нейтрофілі= 074; ≤ 0,75×10⁹/л у день введення п&#= 1088;епарату Мозетрокс (крім 1-го дня)	Відкла&= #1089;ти введення дози препар= 072;ту Мозетрокс
- якm= 7;о кілька доз <= span style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso-fareast= -font-family: "Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:RU'>п&#= 1088;епарату Мозетрокс у циклі пропущені (≥ 3 доз під час введення 2 ра= зи на тиждень або ≥ 2 доз піk= 6; час введення 1 ра= з на тиждень)	Дозу п&#= 1088;епарату Мозетрокс слід зменшити на 1 рівень (з 1,3 мг/м² до 1 мг/м= ;² або з &nbs= p; 1 мг/м² до 0,7 мг/м²)
Н&#= 1077;гематологі= чна токсичніст= 100; ≥ ІІІ ступеня <= o:p>	Лікува&= #1085;ня препаратом М= озетрокс слід відкласти до полегшення симптомів д&#= 1086; початковог= 086; рівня або до І ступеня тяжкості. Потім Моз = 77;трокс можна знову вводити зі зменшенням дози на 1 рівень (з 1,3 мг/м² до 1 мг/м² або з 1 мг/м² до 0,7 мг/м²). У разі= М= озетрокс-з&= #1072;лежного невропатич= 085;ого болю та/або периферичн= 086;ї нейропатії слід утримувати та/або змінювати дозу препарату М= озетрокс, як зазначено у таблиці 7.

Мозетрокс +Dx=	Цикли 1–4
Тиждень	1	2	3
М= озетрокс (1,3 мг/м²)	День 1, 4	День 8, 11	Перерва <= /p>
Dx (40 мг)	День 1, 2, 3, 4	День 8, 9, 10, 11	-
Мозетрокс + Dx+= 058;	Цикл 1
Тиждень	1	2	3	4
Мозетрокс (1,3 мг/м²)	День 1, 4	День 8, 11	Перерва	Перерва
Т (50 мг)	Щоденно	Щоденно	-	-
Т (100 мг)^а	-	-	Щоденно	Щоденно
Dx (40 мг)	День 1, 2, 3, 4	День 8, 9, 10, 11	-	-
Цикли 2–4^b<= /span>
Мозетрокс (1,3 мг/м²)	День 1,4	День 8, 11	Перерва	Перерва
Т (200 мг)^а	Щоденно	Щоденно	Щоденно	Щоденно
Dx (40 мг)	День 1, 2, 3, 4	День 8, 9, 10, 11	-	-

Токсl= 0;чність	Зміна дози або призупинен= 085;я лікування
Гематологі= ;чна токсичніст= 100;
· &nbs= p; Нейтропені= ;я ≥ ІІІ ступеня, що супроводжу= 108;ться гарячкою, нейтропені= 103; IV ступеня, що триває більше 7 днів, кількість тромбоциті= 074; ˂ 10000 кл/мкл. =	Слід призупинит= 080; лікування препаратом Мозет&#= 1088;окс на термін до 2-х тижнів, поки абсолютна кількість нейтрофілі= 074; не відновитьс= 103; до ≥ 750 кл/мкл, а кількість тромбоциті= 074; до ≥ 25000 кл/мкл. <= /o:p> · &nbs= p; Якщо після цього токсичніст= 100; не зменшуєт&#= 1100;ся (показники крові не відновлюют= 100;ся до вказаних вище значень), слід відмінити застосуван= 085;я препарату Мозет&#= 1088;окс. = · &nbs= p; Якщо токсичніст= 100; зменшуєтьс= 103; (абсолютна к&= #1110;лькість нейтрофілі= 074; відновлюєт= 100;ся до ≥ 750 кл/мкл, а кількість тромбоциті= 074; до &n= bsp; = ; ≥ 25000 кл/мкл), лікування препаратом Мозет&#= 1088;окс можна відновити зі зменшенням дози на 1 ріве= ;нь (з 1,3 мг/м² до 1 мг/м² або з 1 мг/м² до 0,7 мг/м²).
· &nbs= p; Якщо кількість тромбоциті= 074; становить ˂ 25000 кл/мкл аб = 86; абсолютна кількість нейтрофілі= 074; становить ˂ 750 кл/мкл у день застосуван= 085;я препарату Мозет&#= 1088;окс (за винятком 1-го дня кожного циклу лікування).	В= ідкласти введення дози препарату Мозет&#= 1088;окс.
Негематоло= ;гічна токсичніст= 100; ≥ ІІІ ступеня, пов’язана із застосуван= 085;ям препарату Мозетрокс.	Лікування препаратом М= озетрокс слід призупинит= 080; до полегшення симптомів до ІІ ступеня тяжкості або краще. Потім Моз = 77;трокс можна знову вводити зі зменшенням дози на 1 рівень (з 1,3 мг/м² до 1 мг/м= ;² або з 1 мг/м² до 0,7 мг/м²). Дл= 103; Мозетрокс-з&= #1072;лежного невропатич= 085;ого болю та/або периферичн= 086;ї нейропатії слід утримувати та/або змінювати дозу Мозетр&= #1086;кс, як зазначено у таблиці 7.

С&#= 1090;упінь порушення функцій печінки*	Р&#= 1110;вень білірубіну	Рівні АСТ<= /span>	Корекція початкової дози
Л&#= 1077;гкий	≤ 1= ,0 х ВМН	> ВМН	Не потрібнk= 2;
> 1,0&= #1093;–1,5х ВМН	Будь-які<= /p>	Не потрібнk= 2;
П&#= 1086;мірний	> 1,5х–3х ВМН	Будь-які<= /p>	З&#= 1084;еншення дози препарату Мозетрокс до 0,7 мг/м² у першому циклі лікування. Подальше збільшення дози до 1,0 мг/м²або зменшення дози до 0,5 мг/м²&n= bsp; залежно від переносимо= 089;ті препарату.
Т&#= 1103;жкий	> 3= 093; ВМН	Будь-які<= /p>

Систем&= #1080; органів	Частот&= #1072;	Побічн&= #1072; реакція
Інфекції т= 072; інвазії	Дуже часто	П&#= 1085;евмонія*
Часто	Сепсис (включаючи септичний шок), опері= ;зувальний лишай (включаючи дисемінова= 085;ий та з очними ускладненн= 103;ми), герпесвіру= 089;на інфекція, бакте&#= 1088;іальні інфекції, інфекції верхніх/ниж&#= 1085;іх дихальних шляхів, гри= бкова інфекція, простий герпес
Нечаст&= #1086;	Гепатит В, інфекції*, бронхопнев= 084;онія
З боку системи крові та лімфатично= 111; системи	Дуже часто	Т&#= 1088;омбоцитопе= нія, фебрильна нейтропені= 103;, нейтропені= 103;, лейкопенія, анемія, лімфопенія*
Нечаст&= #1086;	П&#= 1072;нцитопенія= *
З боку імунної системи	Часто	Гіперm= 5;утливість*
Нечаст&= #1086;	Анафілакт = 80;чна реакція
Метаболіч = 85;і порушення	Дуже часто	Зниження апетиту
Часто	Г&#= 1110;покаліємія= , порушення рівня глюкози у кр&= #1086;ві, гіпонатріє= 084;ія, цукровий діабет, затр= имка рідини
Нечаст&= #1086;	С&#= 1080;ндром лізису пухлини
З боку психіки	Часто	Р&#= 1086;злади сну*
З боку нервової системи	Дуже часто	П&#= 1077;риферична сенсорна нейропатія, дизестезія, невралгія
Часто	Н&#= 1077;йропатії, рухова нейропатія, втрата свід&#= 1086;мості (в т. ч. синкопе), енцефалопа= 090;ія, сенсорно-ру&#= 1093;ова периферичн= 072; нейропатія, запамороче= 085;ня, дисгевзія*, вегетативн= 072; нейропатія
Нечаст&= #1086;	П&#= 1086;рушення вегетативн= 086;ї нервової системи
З боку органів зору	Часто	П&#= 1086;рушення зору*
З боку органів слуху та вестибуляр= 085;ого апарату	Часто	Д&#= 1080;закузія (в т. ч. тиніт)*
Нечаст&= #1086;	В&#= 1077;ртиго*, послабленн= 103; слуху (до глухоти)
З боку серця	Часто	Ф&#= 1110;бриляція серця (у т. ч. передсердь), аритмія, серцева недостатні= 089;ть (у т. ч. лівого та правого шлуночків), ішемія міок&#= 1072;рда, дисфункція шлуночків*
Нечаст&= #1086;	С&#= 1077;рцево-судин= ;ні розлади (в т. m= 5;. кардіогенн= 080;й шок)
З боку судинної системи	Часто	А&#= 1088;теріальна гіпертензі= 103;, артеріальн= 072; гіпотензія, ортостатич= 085;а гіпотензія
З боку дихальної системи	Часто	Д&#= 1080;спное, кашель, гикавка
Нечаст&= #1086;	Г&#= 1086;стрий респіратор= 085;ий дистрес-син&#= 1076;ром, легенева емболія, пневмоніт, легенева гіпертензі= 103;, набряк легенів (включаючи гострий)
З боку шлунково-ки&#= 1096;кового тракту	Дуже часто	Н&#= 1091;дота та блювання, діарея, стоматит*, запор
Часто	Ш&#= 1083;унково-кишк= ;ова кровотеча (у т. ч. слизових оболонок), здуття живота, диспепсія, орофаринге= 072;льний біль, гастрит, виразки у ротовій порожнині, дискомфорт у животі, дисфагія, запалення шлунково-ки&#= 1096;кового тракту, біль у животі (у т. = 95;. шлунково-ки&#= 1096;ковий та біль у ділянці селезінки), захворюван= 085;я ротової порожнини*
Нечаст&= #1086;	К&#= 1086;літ (у т. ч. спричинени= 081; Clostridium difficile)*<= /o:p>
З боку гепатобілі= 072;рної системи	Часто	Г&#= 1077;патотоксич= ність (у т. ч. розлад = 80; печінки)
Нечаст&= #1086;	П&#= 1077;чінкова недостатні= 089;ть
З боку шкіри та підшкірних тканин	Дуже часто	Х&#= 1074;ороби волосся*
Часто	С&#= 1074;ербіж, дерматит, висипання*
З боку опорно-рухо&#= 1074;ого апарату	Часто	М&#= 8217;язові спазми, м’язово-ске&#= 1083;етний біль, біль у кінцівках
З боку нирок та сечовиділь= 085;ої системи	Часто	І&#= 1085;фекції сечовивідн= 080;х шляхів*
Загальні ускладненн= 103; та реакції у місці введе&#= 1085;ня	Дуже часто	П&#= 1110;рексія*, втома, астенія
Часто	Н&#= 1072;бряки (у т. ч. периферичн= 110;), озноб, реакції у місці ін’єк&#= 1094;ії, загальне нездужання
Зміни лабораторн= 080;х показників	Часто	Г&#= 1110;пербіліруб= інемія, відхилення рівня білкі&#= 1074; від норми, зниження маси тіла, збільшення маси тіла &nbs= p;

Показники периферичн= 086;ї нейропатії	IFM-2005-01	MMY-3010
VDDx (N=3D239)	VcDx (N=3D239)	TDx (N=3D126)	VcTDx (N=3D130)
Частот= 072; ПН (%) = ; =
Усі ступенo= 0; ПН	3	15	12	45
≥ ІІ ступін= 00; ПН	1	10	2	31
≥ ІІІ ступінь ПН	˂1	5	0	5
П&#= 1077;реривання лікування через ПН (%)<= /p>	˂1	2	1	5

Показники периферичн= 086;ї нейропатії	VcR-CAP (N=3D240)	R-CHOP (N=3D242)
Частота ПН (%)<= o:p>
Усі ступенo= 0; ПН	30	29
≥ ІІ ступін= 00; ПН	18	9
≥ ІІІ ступінь ПН	8	4
П&#= 1077;реривання лікування через ПН (%)<= /p>	2	˂1