ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

ФЕБУМАКС =

(FEBUMAX)

Склад:

діюча речовина: фебуксостат;

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить фебуксостату 80 мг або 120 мг;

допоміжні речовини:

лактози моногідрат, гідроксипропілцелюлоза, целюлоза мікрокристалічна, натрію кроскармелоза, ма= гнію стеарат, натрію лаурилсульфат, кремнію діоксид колоїдний безводний;

покриття Insta Moistshield Aqua= II yellow: поліетиленгліколь, тальк, титану диоксид (Е 171), заліза оксид жовт= ий (E 172).

Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Табле= тки по 80 мг: капсулоподібної форми, двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою, жовтого кольору, з гравіюванням «F 19» з одного боку та гладеньк= і з іншого боку.

Табле= тки по 120 мг: капсулоподібної форми, двооп= уклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою, жовтого кольору, з гравіюванням «F 20= » з одного боку та гладенькі з іншого боку.

Фармако= терапевтична група.

Лікарські засоби для лікування подагри. Лікарські засоби, що пригнічують утворення сечової кислоти. Код АТХ М04А А03.

<= /b>

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Механізм ді= ї.

Сечова кислота є кінцевим продуктом метаболізму пуринів у людини і утворюється під час такої реакції: гіпоксантин → ксантин → сечова кислота. Ксантиноксидаза є каталізатором обох етапів цієї реакції. Фебуксостат є похідним 2-арилтіазолу, терапевтична дія якого пов’язана зі зменшенням концентрації сечової кислоти в сироватці крові шлях= ом селективного пригнічення ксантиноксидази. Фебуксостат – це потужний і селективний непуриновий інгібітор ксантиноксидази, його Кі (константа пригнічення) in vitro становить менше 1 нМ. Доведено, що фебуксостат значною мірою пригнічує активність як       окисненої, так і відновленої форми ксантиноксидази. У терапевтичних концентраціях             фебуксостат не впливає на ін= ші ферменти, що беруть участь у метаболізмі пуринів або     піримідинів, таких як гуаніндезаміна= за, гіпоксантингуанінфосфорибозилтрансфераза, оротидинмонофосфатдекарбоксилаза = або пуриннуклеозидфосфорилаза.

Клінічна ефективність та безпека

Подагра=

Ефективність фебуксостату була підтверджена у ф= азі 3 трьох основних досліджень (два основні дослідження APEX і FACT і додаткове дослідження CONFIRMS, описані нижче), які включали 4101 пацієнта із гіперурикемією і подагрою. У кожному з цих основних досліджень фази 3 фебуксостат більш ефективно знижував сироваткову концентрацію сечової кисло= ти і підтримував її на належному рівні порівняно з алопуринолом. Первинною кінце= вою точкою ефективності в дослідженнях APEX і FACT була частка пацієнтів, у яких протягом останніх трьох місяців концентрація сечової кислоти в сироватці кр= ові не перевищувала 6,0 мг/дл (357 мкмоль/л). У додатковому дослідженні CONFIRMS фази 3, результати якого стали доступні після першої реєстрації фебуксостат= у, первинною кінцевою точкою ефективності була частка пацієнтів, у яких концен= трація сечової кислоти в сироватці крові не перевищувала 6,0 мг/дл на момент останнього візиту. У ці дослідження не включали пацієнтів, які перенесли трансплантацію органів (див. розділ «Особливості застосування»).=

Дослідження APEX. Дослідження ефективності фебуксостату з контролем плацебо та алопурино= лу фази 3 (Allopurinol and Placebo-Controlled Efficacy Study of Febuxostat, AP= EX) було рандомізованим, подвійним сліпим, багатоцентровим тривалістю 28 тижнів. Всього було рандомізовано 1072 пацієнти: плацебо (n=3D134), фебуксостат 80 = мг 1 раз на добу (n=3D267), фебуксостат 120 мг 1 раз на добу (n=3D269), фебуксос= тат 240 мг 1 раз на добу (n=3D134) або алопуринол (300 мг 1 раз на добу (n=3D258) д= ля пацієнтів із вихідною сироватковою концентрацією креатиніну ≤1,5 мг/дл або 100 мг 1 раз на добу (n=3D10) для пацієнтів із вихідною сироватковою концентрацією креатиніну >1,5 мг/дл і ≤2,0 мг/дл). Для оцінки безп= еки фебуксостат призначали в дозі 240 мг (у 2 рази вище максимальної рекомендов= аної дози).

Дослідження APEX показало статистично достовірну перевагу обох режимів лікування препаратом фебуксостат 80 мг 1 раз на добу і фебуксостат 120 мг 1 раз на добу порівняно з алопуринолом у звичайній дозі = 300 мг (n=3D258)/100 мг (n=3D10) у зменшенні сироваткової концентрації сечової = кислоти нижче 6 мг/дл (357 мкмоль/л) (див. табл. 1 і рис. 1).

Дослідження FACT. Дослідження ефективності фебуксостату з алопуринол-контролем (The Febuxostat Allopurinol Controlled Trial, FACT) фази 3 було рандомізованим, подвійним сліпим, багатоцентровим тривалістю 52 тижні. Всього було рандомізовано 760 пацієнтів: фебуксостат 80 мг 1 раз на добу (n=3D256), феб= уксостат 120 мг 1 раз на добу (n=3D251) та алопуринол 300 мг 1 раз на добу (n=3D253)= .

Дослідження FACT показало статистично достовірну перевагу обох режимів – фебуксостат 80 мг 1 раз на добу і фебуксостат 120 м= г 1 раз на добу – порівняно з алопуринолом у звичайній дозі 300 мг у зменшенні і підтримці сироваткової концентрації сечової кислоти нижче 6 мг/дл (357 мкмоль/л).

У таблиці 1 представлено результати оцінки перв= инної кінцевої точки ефективності.

Таблиця 1
Частка пацієнтів із концентра= цією сечової кислоти в сироватці крові < 6,0 мг/дл

(357 мкмоль/л) під час трьох останніх щомісячних візитів

Дослідження

Фебуксостат80 м= г 1 раз на добу

Фебуксостат 120 мг 1 раз на= добу

Алопуринол

300/100 мг 1 раз на добу 1

APEX

(28 тижнів)

48 %^*

(n=3D262)=

65 %^{*, #} (n=3D2= 69)

22 %

(n=3D268)=

FACT

(52 тижні)

53 %^*=

(n=3D255)=

62 %^*=

(n=3D250)=

21 %

(n=3D251)=

Об’єднані результати

51 %^*=

(n=3D517)=

63 %^{*, #}

(n=3D519)=

22 %

(n=3D519)=

¹Результати у пацієнтів, які отримували 100 мг 1 раз на добу (n=3D10: пацієнти з вихідною сироватковою концентрацією креатиніну >1,5 мг/дл і ≤2,0 мг/дл) або 300 мг 1 раз на добу (n=3D509), у процесі аналізу б= ули об’єднані;

* p < 0,001 порівняно з алопуринолом, ^# p < 0,001 порівняно з дозою 80 мг.

При застосуванні фебуксостату зменшення сироваткової концентрації сечової кислоти було швидким та утримувалось довг= о. Зменшення концентрації сечової кислоти в сироватці крові до <6,0 мг/дл (= 357 мкмоль/л) відзначалося вже на другому тижні дослідження і зберігалося надалі протягом лікування. На рис. 1 показано середні концентрації сечової кислоти= в сироватці крові залежно від часу для кожної терапевтичної групи лікування в обох основних дослідженнях фази 3.

Рисунок 1

Середні концентрації сечової кислоти в сироватці крові за даними об’єднаних опорних досліджень (фаза 3)<= o:p>

=

Примітка: 509 пацієн= тів отримували алопуринол у дозі 300 мг 1 раз на добу; 10 пацієнтів із сироватк= овою концентрацією креатиніну >1,5 мг/дл і <2,0 мг/дл отримували алопурино= л у дозі 100 мг 1 раз на добу (10 із 268 пацієнтів у дослідженні APEX). Фебуксо= стат у дозі 240 мг призначали для оцінки безпеки при дозі, що у 2 рази перевищув= ала максимальну рекомендовану.

Дослідження CONFIRMS. Дослідження CONFIRMS було рандомізованим, контрольованим дослідженням = фази 3 тривалістю 26 тижнів, яке проводилося для оцінки безпеки та ефективності фебуксостату в дозах 40 мг і 80 мг порівняно з алопуринолом у дозах 300 мг і 200 мг для пацієнтів із подагрою і гіперурикемією. Всього було рандомізовано 2269 пацієнтів: фебуксостат 40 мг 1 раз на добу (n=3D757), фебуксостат 80 м= г 1 раз на добу (n=3D756) та алопуринол 300/200 мг 1 раз на добу (n=3D756). Щон= айменше 65 % пацієнтів мали порушення функції нирок від легкого до помірного ступеня (із кліренсом креатиніну 30–89 мл/хв). Профілактика нападів подагри була обов’язковою протягом 26 тижнів.

Частка пацієнтів із концентрацією сечової кисло= ти в сироватці крові <6,0 мг/дл                      (357 мкмоль/л) в ост= анній візит становила 45 % для фебуксостату 40 мг, 67 % – для фебуксостату 80 мг і 42 % – для алопуринолу 300/200 мг відповідно.

Первинна кінцева точка в підгрупі пацієнтів із порушеннями функції нирок<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -fareast-font-family: "Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:RU'>=

У дослідженні APEX оцінювали ефективність застосування препарату за участю 40 пацієнтів із порушеннями функції нирок (тобто з вихідною сироватковою концентрацією креатиніну >1,5 мг/дл і = 804; 2,0 мг/дл). Таким пацієнтам, рандомізованим у групу алопуринолу, дозу препа= рату зменшували до 100 мг 1 раз на добу. Первинна кінцева точка ефективності була досягнута у групі з фебуксостатом у 44 % пацієнтів (80 мг 1 раз на добу), 4= 5 % (120 мг 1 раз на добу) і 60 % (240 мг 1 раз на добу) порівняно з 0 % у груп= ах алопуринолу 100 мг 1 раз на добу і плацебо.

При цьому клінічно значущих відмінностей у зниж= енні сироваткової концентрації сечової кислоти у відсотках у здорових добровольц= ів відзначено не було незалежно від функціонального стану нирок (58 % у групі з нормальною функцією нирок і 55 % у групі з тяжкими порушеннями функції ниро= к).

Проспективний аналіз, проведений за участю пацієнтів із подагрою і порушеннями функції нирок за допомогою дослідження CONFIRMS, показав, що фебуксостат був значно ефективнішим: рівень сечової кислоти в сироватці крові знижувався до рівня <6,0 мг/дл порівняно з так= им при застосуванні алопуринолу 300 мг/200 мг у пацієнтів із подагрою і порушеннями функції нирок від легкого до середнього ступеня тяжкості (65 % випробовуваних).

Первинна кінцева точка у підгрупі пацієнтів із сироватковою концентрацією сечової кислоти ≥10 мг/дл=

Вихідна сироваткова концентрація сечової кислоти ≥10 мг/дл відзначалася приблизно у 40 % пацієнтів (комбіновані дослідження APEX і FACT). Серед цих пацієнтів первинна кінцева точка ефективності (сироваткова концентрація сечової кислоти <= 6,0 мг/дл в останні 3 візити) була досягнута у підгрупі із фебуксостатом у 41 % пацієнтів (80 мг 1 раз на добу), у 48 % пацієнтів (120 мг 1 раз на добу) і у 66 % пацієнтів (2= 40 мг 1 раз на добу) порівняно з 9 % у групі алопуринолу 300 мг/100 мг 1 раз на добу і 0 % у групі плацебо.

За даними дослідження CONFIRMS, частка пацієнтів, = які досягли первинної кінцевої точки ефективності (сироваткова концентрація сеч= ової кислоти <6,0 мг/дл в останній візит), у групі пацієнтів з вихідною сироватковою концентрацією сечової кислоти ≥10 мг/дл, які отримували = фебуксостат 40 мг 1 раз на добу, становила відповідно 27 % (66/249), фебуксостат 80 мг 1 раз на добу 49 % (125/254) і алопуринол 300 мг/200 мг 1 раз на добу    31 % (72/230).

Клінічні результати: відсоток пацієнтів, які потребують терапії нападів подагри=

Дослідження APEX. Протягом 8-тижневого профілактичного періоду пацієнти з терапевтичної г= рупи фебуксостату 120 мг (36 %), які потребували терапії нападів подагри, порівнювалися з пацієнтами, які застосовували фебуксостат 80 мг (28 %), алопуринол 300 мг (23 %) та плацебо (20 %). Частота нападів була вищою після профілактичного періоду і з часом поступово знижувалася. Від 46 до 55= % пацієнтів проводили лікування нападів подагри з 8 тижня і з 28 тижня. Напади подагри, що виникли протягом останніх 4-х тижнів випробувань (24–28 тижні), спостерігалися у 15 % пацієнтів (фебуксостат 80 мг,       120 мг), 14 % пацієнтів (алопуринол= 300 мг) і 20 % пацієнтів (плацебо).

Дослідження FACT. Протягом 8-тижневого профілактичного періоду пацієнти з терапевтичної групи фебуксостату 120 мг (36 %), які потребували терапії нападів подагри, порівнювалися з пацієнтами обох терапевтичних груп, де застосовували фебуксостат 80 мг (22 %) та алопуринол 300 мг (21 %). Після 8-тижневого профілактичного періоду частота нападів збільшилася і з часом поступово знизилася (64 % і 70 % пацієнтів, які отримували лікування з приводу нападів подагри з 8–52 тижня). Напади подагри протягом останніх 4-х тижнів випробув= ань (49–52 тижні) спостерігалися у 6–8 % пацієнтів (фебуксостат 80 мг, 120 мг) = і у 11 % пацієнтів (алопуринол 300 мг).

Частка пацієнтів, які потребували лікування загост= рень подагри (дослідження APEX і FACT), була нижчою у групах, де середня концентрація сечової кислоти в сироватці крові після лікування зменшувалася= до <6,0 мг/дл, <5,0 мг/дл або <4,0 мг/дл, порівняно з групами, у яких середній рівень сечової кислоти становив ≥ 6,0 мг/дл в останні 32 тиж= ні лікування (з 20–24 тижня по 49–52 тиждень).

Під час дослідження CONFIRMS частка пацієнтів, = які потребували лікування нападів подагри (1 день кожні 6 місяців), становила 3= 1 % і 25 % у групах, які отримували відповідно фебуксостат 80 мг і алопуринол. Відмінностей у співвідношенні пацієнтів, які потребували лікування нападів подагри, між групами, які застосовували фебуксостат 80 мг і 40 мг, не відзн= ачалося.

Довгостроко= ві розширені відкриті дослідження

Дослідження EXCEL (C02-021). Дослідження EXCEL було трирічним, відкритим, мультицентровим, рандомізованим, розширеним, алопуринол-контрольованим дослідженням безпеки фази 3, яке проводилося для оцінки безпеки за участю пацієнтів, які пройшли основні дослідження фази 3 (APEX або FACT). Всього в дослідження було включено 1086 пацієнтів: фебуксостат 80 мг 1 раз на добу (n=3D649), фебуксостат 120 мг 1 раз на добу (n=3D292) та алопуринол 300/100= мг 1 раз на добу (n=3D145). Приблизно для 69 % пацієнтів корекція терапії для досягнення остаточного стабільного лікування не була потрібна. Пацієнти, рі= вень сироваткової концентрації сечової кислоти у яких при триразовому послідовно= му вимірюванні становив >6,0 мг/дл, були виключені з дослідження.

Рівень сироваткової концентрації сечової кислот= и з плином часу не змінився (наприклад, у 91 % і 93 % пацієнтів, які спочатку застосовували фебуксостат у дозах відповідно 80 мг і 120 мг, рівень сироваткової концентрації сечової кислоти становив < 6,0 мг/дл на 36-му місяці).

За даними трирічного спостереження у менш ніж 4= % пацієнтів, які потребували лікування нападів, відмічено зменшення частоти нападів подагри на 16–24 місяці і 30–36 місяці (тобто більш ніж у 96 % пацієнтів необхідність у лікуванні нападів відсутня).

У 46 % і 38 % пацієнтів, які отримували остаточ= не стабільне лікування фебуксостатом відповідно в дозі 80 або 120 мг 1 раз на добу, спостерігалося повне зникнення первинного пальпованого тофусу від поч= атку до останнього візиту.

Дослідження FOCUS (TMX-01-005) було п’ятирічним, відкритим, мультицентровим, розширеним дослідженням безпеки фази 2, що проводилося за участю пацієнтів, які закінчили 4-тижневий прийом фебуксоста= ту з подвійним сліпим дозуванням у випробуванні TMX-00-004. Дослідження включало= 116 пацієнтів, які отримували спочатку фебуксостат 80 мг 1 раз на добу. Для 62 % пацієнтів для підтримки рівня сироваткової концентрації сечової кислоти мен= ше 6,0 мг/дл корекція дози не була потрібна, а 38 % пацієнтів потребували коре= кції дози для досягнення остаточної стабільної концентрації.
Частка пацієнтів із рівнем сироваткової концентрації сечової кислоти менше 6,0 мг/дл (357 мкмоль/л) на момент останнього візиту становила більше 80 % (81–100 %) для кожної з груп за доз= ою фебуксостату.

У фазі 3 клінічних досліджень у пацієнтів, які отримували фебуксостат, спостерігалися незначні зміни печінкових показників (5,0 %). Частота даних змін була схожа з такою при застосуванні алопуринолу (4,2 %) (див. розділ «Особливості застосування»). У довгострокових відкритих розширених дослідженнях у пацієнтів, які отримували фебуксостат (5,5 %) або алопуринол (5,8 %) протягом тривалого часу, відзначалося підвищення рівня Т= ТГ (>5,5 мкМО/мл) (див. розділ = «Особливості застосування»).

Синдром ліз= ису пухлини (СЛП)

Ефективність та безпеку застосування фебуксоста= ту для профілактики і лікування при СЛП оцінювали в дослідженні FLORENCE (FLO-= 01). Фебуксостат продемонстрував найкращу і швидшу дію щодо зниження рівня уратів порівняно з алопуринолом.

FLORENCE являло собою рандомізоване (1:1), подв= ійне сліпе, опорне дослідження фази III, проведене для порівняння фебуксостату в дозуванні 120 мг 1 раз на добу і алопуринолу в дозуванні 200–600 мг на добу (середня добова доза алопуринолу) [± стандартне відхилення]: 349,7 ± 112,90= мг) в умовах контролю концентрації сечової кислоти в сироватці крові. Вибрані пацієнти повинні були бути кандидатами для лікування алопуринолом або не ма= ти доступу до расбурикази. Первинні кінцеві точки являли собою площу під криво= ю концентрації сечової кислоти в сироватці (AUC sUA_1-8) і зміну рівня креатинін= у в сироватці (sC), з першого по восьмий день кожна.

До дослідження було включено 346 пацієнтів із гематологічними злоякісними новоутвореннями, які отримували хіміотерапію і = мали середній/високий ступінь ризику розвитку СЛП. Середнє значення AUC sUA_=
1-8(мг × ч/дл) було значно нижчим при прийомі фебуксостату (514,0 ± 225,71 порівняно із 708,0 ± 234,42; середнє найменших квадратів для різниці: -196,= 794 [95 % довірчого інтервалу: -238,600; -154,988]; p < 0,0001). Крім того, середній сироватковий рівень сечової кислоти був значно нижчий при застосув= анні фебуксостату, починаючи з перших 24 годин лікування і в будь-який наступний момент часу. Статистично значимих відмінностей за середнім вмістом сироваткового креатиніну (%) між фебуксостатом і алопуринолом не було (-0,8= 3 ± 26,98 порівняно з -4,92 ± 16,70 відповідно; середнє найменших квадратів для різниці: 4,0970 [95 % довірчого інтервалу: -0,6467; 8,8406]; p=3D0,0903). З урахуванням вторинних кінцевих точок, статистично значимих відмінностей за частотою розвитку лабораторно підтвердженого СЛП не було (8,1 % і         9,2 % для фебуксостату і алопурин= олу відповідно; відносний ризик: 0,875 [95 % довірчого інтервалу: 0,4408; 1,736= 9]; p=3D0,8488) і клініки синдрому розпаду пухлини не було (1,7 % і 1,2 % для фебуксостату й алопуринолу відповідно; відносний ризик: 0,994 [95 % довірчо= го інтервалу: 0,9691; 1,0199]; p=3D1,0000). Частота всіх ознак і симптомів, що виникли під час лікування, а також побічних реакцій становила 67,6 % порівн= яно з 64,7 % і 6,4 % порівняно з 6,4 % для фебуксостату і алопуринолу відповідн= о. У дослідженні FLORENCE фебуксостат продемонстрував найкращу і швидшу дію щодо зниження рівня сечової кислоти в сироватці крові порівняно з алопуринолом. = Дані щодо порівняння фебуксостату і расбурикази дотепер відсутні. Ефективність та безпека застосування фебуксостату не були встановлені для пацієнтів із гост= рим тяжким СЛП, наприклад для пацієнтів, у яких інші види терапії для зниження уратів не діють.

Фармакокіне= тика.

У здорових добровольців максимальна концентраці= я у плазмі крові (С_max) та <= /i>площа під фармакокінетичною кривою «концентрація-час» (AUC) збільшувалися пропорц= ійно дозі після одноразового та багаторазового застосування фебуксостату у дозах= від 10 мг до         120 мг. При дозах = від 120 мг до 300 мг збільшення AUC було більшим, ніж пропорційно дозі. При застосуванні доз 10–240 мг кожні 24 години накопичення фебуксостату не спос= терігалося. Передбачуваний середній термінальний період напіввиведення (t_1/2) фебуксостату становив приблизно 5–8 годин. Був проведений популяційний анал= із фармакокінетики/фармакодинаміки за даними, отриманими за участю 211 пацієнт= ів із гіперурикемією і подагрою, які застосовували Фебумакс у дозах 40–240 мг 1 р= аз на добу. В цілому отримані значення фармакокінетичних параметрів відповідають таким у здорових добровольців, які є хорошою моделлю для оцінки фармакокінетики/фармакодинаміки препарату у пацієнтів з подагрою.

Всмоктуванн= я. Фебуксостат швидко (t_max (час досягнення максимальної концентрації) 1,0–1,5 години) і добре (принаймні 84 %) всмоктується. При одноразовому та багаторазовому застосуванні фебуксостату перорально у дозах 80 мг або 120 м= г 1 раз на добу С_max відповідно становить 2,8–3,2 мкг/мл та 5,0–5,3 = мкг/мл. Абсолютну біодоступність таблеток фебуксостату не аналізували. При багаторазовому застосуванні у дозі 80 мг 1 раз на добу або при одноразовому застосуванні у дозі 120 мг у поєднанні з жирною їжею С_max зменшувалася на 49 % та 38 %, а AUC – на 18 % та 16 % відповідно. Однак це = не супроводжувалося клінічно значущими змінами ступеня зменшення рівня сечової кислоти у сироватці крові (при багаторазовому застосуванні у дозі 80 мг). Т= аким чином Фебумакс можна застосовувати незалежно від вживання їжі.

Розподіл. Передбачув= аний об’єм розподілу у рівноважному стані (V_ss/F) для фебуксостату змінюється від 29 до 75 л після перорального застосування у дозі 10–300 мг. Ступінь зв’язування фебуксос= тату з білками плазми крові (головним чином з альбуміном) становить 99,2 % і= не змінюється при підвищенні дози з 80 мг до 120 мг. Для активних метаболітів фебуксостату ступінь зв’язування з білками плазми крові коливається від 82 = до 91 %.

Метаболізм.= Фебуксостат активно метаболізується шляхом кон’югації за участю уридиндифосфатглюкуроні= лтрансферази (УДФ-глюкуронілтрансферази) та окиснення за участю ферментів системи цитохр= ому Р 450 (CYP). Усього ідентифіковано 4 фармакологічно активних гідроксильних метаболіти фебуксостату; 3 з них були виявлені у плазмі людини. Дослідження= in vitro на мікросомах печінки люд= ини засвідчили, що ці окиснені метаболіти утворюються переважно під дією CYP1А1, CYP1А2, CYP2С8 або CYP2С9, тоді як фебуксостату глюкуронід утворюється голо= вним чином під дією УДФ-глюкуронілтрансферази 1А1, 1А8 та 1А9.=

Виведення.<= /span> Фебуксостат виводиться з організму через печінку та нирками. Після перорального застосування ¹⁴С-фебуксостату у дозі 80 мг приблизно 49 % виводи= лося із сечею у вигляді незміненого фебуксостату (3 %), ацилглюкуроніду діючої речовини (30 %), відомих окиснених метаболітів та їх кон’югатів (13 %) та і= нших невідомих метаболітів         (3 %)= . Крім ниркової екскреції, приблизно 45 % дози виводилося з калом у вигляді незміненого фебуксостату (12 %), ацилглюкуроніду діючої речовини (1 %), від= омих окиснених метаболітів та їх кон’югатів (25 %) та інших невідомих метаболіті= в (7 %).

Ниркова недостатність

При багаторазовому застосуванні препарату Фебум= акс у дозі 80 мг не було зафіксовано змін С_max фебуксостату у пацієн= тів з легкою, помірною або тяжкою нирковою недостатністю порівняно з пацієнтами= з нормальною функцією нирок. Середня загальна AUC фебуксостату збільшувалася приблизно у 1,8 раза: від 7,5 мкг × година/мл у пацієнтів з нормальною функцією нирок до 13,2 мкг × година/мл у пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю. C_max та AUC активних метаболітів підвищувалися у = 2 і 4 рази відповідно. Проте пацієнтам із нирковою недостатністю легкого або помірного ступеня корекція дози лікарського засобу не потрібна.<= /span>

Печінкова недостатність

При багаторазовому застосуванні препарату Фебум= акс у дозі 80 мг не було зафіксовано суттєвих змін С_max та AUC фебуксостату та його метаболітів у пацієнтів з легкою (клас А за шкалою Чайлда-П’ю) та помірн= ою (клас В за шкалою Чайлда-П’ю) печінковою недостатністю порівняно з пацієнта= ми з нормальною функцією печінки. Дослідження лікарського засобу у пацієнтів з тяжкою печінковою недостатністю (клас С за шкалою Чайлда-П’ю) не проводилос= я.

Вік<= /i>=

При багаторазовому пероральному застосуванні пр= епарату Фебумакс не було зафіксовано суттєвих змін AUC фебуксостату та його метабол= ітів у пацієнтів літнього віку порівняно з молодими здоровими добровольцями.

Стать

При багаторазовому пероральному застосуванні пр= епарату С_max та AUC фебуксостату у жінок були на 24 % та 12 % вищими відповідно, ніж у чоловіків. Однак С_max та AUC, скориговані за м= асою тіла, були схожі для обох груп, тому зміна дози фебуксостату залежно від ст= аті не потрібна.

Дослідження=

Дослідження CARES являло собою багатоцентрове рандомізоване подвійно сліпе дослідження відсутності меншої ефективності, п= ід час якого порівнювали результати серцево-судинних захворювань при застосува= нні фебуксостату та алопуринолу у пацієнтів з подагрою та основними серцево-судинними захворюваннями в анамнезі, включаючи інфаркт міокарда, госпіталізацію з приводу нестабіль= ної стенокардії, процедуру коронарної або церебральної реваскуляризації, інсуль= т, госпіталізацію з приводу транзиторної ішемічної атаки, захворювання периферичних судин або цукровий діабет із ознаками мікроангіопатії чи макроангіопатії. Для досягнення рівня sUA менше 6 мг/дл дозу фебуксостату титрували з 40 мг до 80 мг (незалежно від функції нирок), а дозу алопуринолу титрували з кроком 100 мг із 300 мг до 600 мг для пацієнтів із нормальною функцією нирок та нирковою недостатністю легкого ступеня та з 200 мг до 400= мг для пацієнтів із нирковою недостатністю помірного ступеня тяжкості.

Первинною кінцевою точкою в дослідженні CARES б= ув час першої появи MACE (важливі побічні серцево-судинні явища), складової нелетального інфаркту міокарда, нелетального інсульту, смерті від серцево-судинних патологій та нестабільної стенокардії з невідкладною коронарною реваскуляризацією.

Кінцеві показники (первинні та вторинні) аналізували відповідно до аналізу націлення на лікування (ІТТ), включаючи в= сіх пацієнтів, які були рандомізовані та отримали принаймні одну дозу препарату у процесі подвійного сліпого дослідження.

Загалом 56,6 % пацієнтів припинили пробне лікув= ання передчасно, а 45 % пацієнтів завершили не всі візити дослідження.

Загалом 6190 пацієнтів знаходились під спостереженням протягом 32 місяців, середня тривалість впливу становила 728 днів для пацієнтів групи фебуксостату (n=3D3098) та 719 днів – для пацієнтів групи алопуринолу (n=3D3092).

Первинна кінцева точка MACE спостерігалася з аналогічними показниками у групах лікування фебуксостатом та алопуринолом (= 10,8 % проти 10,4 % пацієнтів відповідно; співвідношення ризику [HR] 1,03; двобі= чний повторний 95 % довірчий інтервал (ДІ) [CI] 0,89–1,21).

При аналізі окремих компонентів MACE частота ле= тальних випадків від серцево-судинних пато= логій була вищою у групі фебуксостату, ніж у групі алопуринолу (4,3 % проти 3,2 % пацієнтів; ЧСС 1,34; 95 % ДІ 1,03–1,73). Частота інших подій MACE була схож= а у групах фебуксостату та алопуринолу, тобто нелетального інфаркту міокарда (3= ,6 % проти 3,8 % пацієнтів; ЧСС 0,93; 95 % ДІ 0,72–1,21), нелетального інсульту = (2,3 % проти 2,3 % пацієнтів; ЧСС 1,01; 95 % ДІ 0,73–1,41) та термінової реваскуляризації через нестабільну стенокардію (1,6 % проти 1,8 % пацієнтів; ЧСС 0,86; 95 % ДІ 0,59–1,26).

Частота смертності з усіх причин також була вищ= ою у групі фебуксостату, ніж у групі алопуринолу (7,8 % проти 6,4 % пацієнтів; Ч= СС 1,22; 95 % ДІ 1,01–1,47), що в основному обумовлювалося більш високим рівнем смертності від серцево-судинних патологій у цій групі (див. розділ «Особлив= ості застосування»).

Темпи прийнятої госпіталізації з приводу серцев= ої недостатності, госпіталізації з приводу аритмії, що не пов’язана з ішемією, венозними тромбоемболічними подіями, і госпіталізації з приводу перехідних ішемічних нападів були порівнянними для фебуксостату та алопуринолу.

&n= bsp;

Клінічні характеристики.

Показання.

Фебумакс 80= мг та Фебумакс 120 мг:

Лікування хронічної гіперурикемії при захворюваннях, що супроводжуються відкладанням кристалів уратів, у тому числі при наявності тофусів та/або подагричного артриту в да= ний час чи в анамнезі.

Фебумакс 120 мг:

Лікування та профілактика гіперурикемії у дорослих пацієнтів, які піддаються хіміотерапії з приводу гематологічних злоякісних новоутворень з помірним або високим ризиком синдр= ому лізису пухлини (СЛП).

Фебумакс показаний дорослим пацієнтам.

=

Протипоказання.

Гіперчутливість до активної речовини або до будь-якої з допоміжних речовин препарату.

<= /b>

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Меркаптопур= ин/азатіоприн=

Відповідно до механізму своєї дії фебуксостат пригнічує ксантиноксидазу, тому супутнє застосування не рекомендується. Пригнічення ксантиноксидази може призводити до підвищення концентрації обох препаратів у плазмі крові, що мо= же викликати токсичну реакцію. Дослідження взаємодії фебуксостату з препаратами (крім теофіліну), що метаболізуються ксантиноксидазою, не проводилися за уч= астю людей.

Моделюючий та імітаційний аналіз даних доклініч= ного дослідження на щурах вказує на те, що у разі одночасного введення фебуксост= ату дози меркаптопурину/азатіоприну слід зменшити до 20 % або менше від раніше призначеної дози (див. розділ «Особливості застосування»).

Дослідження взаємодії фебуксостату під час іншої цитотоксичної хіміотерапії не проводилися. У процесі опорного дослідження пацієнтам зі СЛП з декількома режимами хіміотерапії призначався фебуксостат= у дозі 120 мг, включаючи моноклональні антитіла. Однак під час цього дослідже= ння взаємодії лікарський засіб–лікарський засіб і лікарський засіб–захворювання= не досліджувалися. Тому можливість взаємодії з будь-якими цитотоксичними препаратами, що сумісно призначаються, виключати не можна.

Розиглітазо= н/субстрати CYP2C8

Фебуксостат є слабким інгібітором CYP2C8 in vitro. У процесі дослідження у здорових добровольців паралельне застосування 120 мг фебуксостату 1 раз на = добу та одноразової перорально прийнятої дози розиглітазону 4 мг не впливало на фармакокінетику розиглітазону і його метаболіту N-дезметилрозиглітазону, що демонструє, що фебуксостат не пригнічує фермент CYP2C8 in vivo. Таким чином, одночасне застосування фебуксостату і розиглітазону або інших субстратів CYP2C8 не вимагає корекції дози для цих препаратів.

Теофілін=

Проведено дослідження взаємодії фебуксостату за участю здорових добровольців для оцінки впливу пригнічення ксантиноксидази = на збільшення рівня теофіліну в циркулюючій крові, що спостерігалося з іншими інгібіторами ксантиноксидази. Результати дослідження показали, що при одночасному застосуванні фебуксостату у дозі 80 мг та теофіліну у дозі 400 = мг не було жодних фармакокінетичних взаємодій або впливу на безпеку теофіліну. Таким чином, фебуксостат у дозі 80 мг можна застосовувати одночасно з теофіліном без особливих застережень. Даних щодо застосування дози фебуксос= тату 120 мг немає.

Напроксен та інші інгібітори глюкуронізації

Метаболізм фебуксостату залежить від активності ферменту УДФ-глюкуронілтрансферази. Лікарські засоби, що пригнічують процес глюкуронізації, наприклад нестероїдні протизапальні засоби (НПЗЗ) та пробенецид, теоретично можуть впливати на виведення фебуксостату. У здорових добровольців при одночасному застосуванні фебуксостату та напроксену по 250= мг 2 рази на добу спостерігалося посилення дії фебуксостату (C_maxс= тановить 28 %, AUC– 41 %, t_1/2– 26 %). У процесі клінічних досліджень зас= тосування напроксену та інших НПЗЗ/інгібіторів циклооксигенази 2 (ЦОГ-2) не супроводжувалося клінічно значущим збільшенням побічних реакцій.=

Фебуксостат можна одночасно застосовувати з напроксеном без зміни дози цих препаратів.

Індуктори глюкуронізації

Потужні індуктори ферменту УДФ-глюкуронілтрансферази можуть посилювати метаболізм та зменшувати ефективність фебуксостату. У пацієнтів, які застосовують потужні індуктори глюкуронізації, рекомендується контролювати рівень сечової кислоти у плазмі= крові через 1–2 тижні одночасної терапії. При відміні індуктора глюкуронізації можливе підвищення рівня фебуксостату у плазмі крові.

Колхіцин/ін= дометацин/гідрохлоротіазид/варфарин=

Фебуксостат можна одночасно застосовувати з колхіцином або індометацином без зміни дози препаратів.
Також не потрібно змінювати дозу фебуксостату п= ри одночасному застосуванні з гідрохлоротіазидом.

Одночасне застосування фебуксостату з варфарино= м не вимагає зміни дози останнього. Застосування фебуксостату у здорових добровольців (80 мг або 120 мг 1 раз на добу) з варфарином не впливає на фармакокінетику останнього. Одночасне застосування з фебуксостатом також не впливало на міжнародне нормалізоване відношення (МНВ) та активність фактора VІІ.

Дезипрамін/= субстрати CYP2D6

За даними, отриманими in vitro, фебуксостат є слабким інгібітором CYP2D6. У процесі д= осліджень за участю здорових добровольців, які отримували 120 мг Фебумакс 1 раз на до= бу, спостерігалося збільшення AUC дезипраміну (субстрат CYP2D6) на 22 %, що свідчить про слабку пригнічувальну дію фебуксостату на фермент CYP2D6 in vivo.

Таким чином, при одночасному застосуванні фебуксостату та субстратів CYP2D6 немає необхідності змінювати їх дози.

Антацидні засоби

При одночасному застосуванні з антацидами, що містять магнію гідроксид та алюмінію гідроксид, відмічається затримка всмоктування фебуксостату (приблизно на 1 годину) та зменшення С_{max
на 32 %, однак AUC фебуксостату суттєво не змінюється, тому фебуксостат мож=
на
застосовувати з антацидними засобами.}

=

Особливості застосування.

Серцево-судинні захворювання<= o:p>

Лікування хронічної гіперурик= емії=

Пацієнтам із попередньо наявними основними серцево-судинними захворюваннями (наприклад, з інфарктом міокарда, інсультом або нестабільною стенокардією) слід уникати лікування фебуксостатом, за вик= люченням випадків, коли немає інших належних варіантів терапії.

У дослідженнях APEX та FACT у загальній групі фебуксостату порівняно з групою алопуринолу повідомляли про збільшення кількості порушень з боку серцево-судинної системи (Anti-Platelet Trialists’ Collaboration (APTC)) (визначення кінцевих точок у групі сумісного аналізу антитромбоцитарної терапії APTC, у т. ч. з летальним наслідком у зв’язку із серцево-судинним захворюванням, інфаркту міокарда без летального наслідку, інсульту без летального наслідку) (1,3 порівняно із 0,3 випадків на 100 пацієнто-років), на відміну від дослідження CONFIRMS. Частота порушень з бо= ку серцево-судинної системи APTC, про які повідомляли в дослідженнях, у комбінованих дослідженнях фази ІІІ (дослідження APEX, FACT та CONFIRMS) становила 0,7 порівняно з 0,6 випадки на 100 пацієнто-років для фебуксостату та алопуринолу відповідно. У рамках довгострокових широкомасштабних досліджень частота зазначених серцево-судинних порушень становила 1,2 та 0,6 випадку на 100 пацієнто-років для фебуксостату та алопуринолу відповідно. Відмінності не були статистично достовірні, причинно-наслідковий зв’язок між вказаними порушеннями та застосуванням фебуксостату був відсутній. Факторами ідентифікованого ризику у таких паціє= нтів були виявлені захворювання, що виникли в результаті атеросклерозу та/або інфаркту міокарда, або застійної серцевої недостатності в анамнезі.

У дослідженні CARES (детальну характеристику дослідження див. у розділі «Фармакодинаміка») частота явищ MACE була схожа у групах фебуксостату та алопуринолу (HR 1,03; 95 % ДІ 0,89–1,21), але спостерігався вищий рівень частоти летальних випадків від серцево-судинних захворювань (4,3 % проти 3,2 % пацієнтів; ЧСС 1,34; 95 % ДІ 1,03–1,73).

Профілактик= а і лікування гіперурикемії у пацієнтів із ризиком розвитку СЛП<= u>=

Пацієнти, які піддаються хіміотерапії з приводу гематологічних злоякісних новоутворень з помірним або високим ризиком СЛП та застосовують Фебумакс, при наявності клінічних показань знаходяться під наглядом кардіолога.

Алергія/гіп= ерчутливість на лікарські засоби

У межах постмаркетингового нагляду були рідкісні повідомлення про серйозні алергічні реакції/реакції гіперчутливості, у тому числі загрозливого для життя синдрому Стівенса–Джонсона, токсичного епідермального некролізу та гострих анафілактичних реакцій/шоку. У більшості випадків такі реакції спостерігалися протягом першого місяця застосування фебуксостату. У кількох, але не у всіх пацієнтів спостерігалися порушення функції нирок та/або гіперчутливість до алопуринолу в анамнезі. Тяжкі реакц= ії гіперчутливості, у тому числі реакції, що супроводжуються еозинофілією і системними симптомами (DRESS-синдром), у деяких випадках були пов’язані з г= арячкою, гематологічною, нирковою або печінковою недостатністю.

Пацієнти повинні бути проінформовані про ознаки= та симптоми гіперчутливості/алергії, а також за ними слід спостерігати щодо розвитку таких реакцій. При появі серйозних алергічних реакцій/реакцій гіперчутливості, синдрому Стівенса–Джонсона в тому числі, застосування фебуксостату треба негайно припинити, оскільки раннє припинення застосування покращує прогноз. Якщо у пацієнта розвинулася алергічна реакція/реакція гіперчутливості, у тому числі синдром Стівенса–Джонсона, та гострі анафілактичні реакції/шок, то повторне призначення фебуксостату протипоказа= но.

Загострення (напад) подагри

Лікування фебуксостатом слід розпочинати тільки= у період після загострення хвороби. Фебуксостат може спровокувати напад подаг= ри на початку лікування за рахунок зміни рівня сечової кислоти у сироватці кро= ві через вихід уратів із депо. На початку лікування фебуксостатом рекомендується призначити колхіцин на термін не менше 6 місяців для профілактики нападів подагри.

При розвитку нападу подагри на тлі застосування фебуксостату лікування продовжують. Одночасно проводять відповідну індивідуальну терапію загострення подагри. При тривалому застосуванні фебуксостату частота та тяжкість нападів подагри зменшуються.

Відкладення ксантинів

У пацієнтів із прискореним утворенням уратів (наприклад, на тлі злоякісних новоутворень та їх лікування або при синдромі Леша-Ніхана) можливе суттєве збільшення абсолютної концентрації ксантинів у сечі, що у рідкісних випадках супроводжується їх відкладенням у сечовивідних шляхах. Цього не спостерігалося в опорному клінічному дослідженні Фебумаксу= при СЛП. Через обмеженість досвіду застосування фебуксостат не показаний пацієн= там при синдромі Леша–Ніхана.

Меркаптопур= ин/азатіоприн=

Фебуксостат не рекомендується застосовувати пацієнтам, які одночасно отримують меркаптопурин/азатіоприн, оскільки інгібування ксантиноксидази фебуксостатом може спричинити підвищення концентрації меркаптопурину/азатіоприну в плазмі крові, що може призвести до сильної токсичності. Ніяких досліджень взаємодії у людей не проводилося.

Якщо комбінації не уникнути, рекомендується зменшити дозу меркаптопурину/азатіоприну. На основі моделювання та імітацій= ного аналізу даних доклінічного дослідження на щурах при одночасному застосуванні фебуксостату дозу меркаптопурину/азатіоприну слід зменшити до 20 % або менше попередньо призначеної дози, щоб уникнути можливих гематологічних впливів (= див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Пацієнтів слід ретельно контролювати, а дозу меркаптопурину/азатіоприну потрібно згодом коригувати на основі оцінки терапевтичної відповіді та наст= ання можливих токсичних ефектів.

Пацієнти, я= кі перенесли трансплантацію органів

Досвіду застосування фебуксостату цій категорії пацієнтів немає, тому застосування препарату не показано.=

Теофілін=

Одноразове одночасне застосування фебуксостату в дозі 80 мг та теофіліну в дозі 400 мг не показало жодних фармакокінетичних взаємодій. Фебуксостат у дозі 80 мг можна застосовувати одночасно з теофілі= ном без ризику підвищення концентрації теофіліну у плазмі крові. Даних щодо зас= тосування дози фебуксостату 120 мг немає.

Захворювання печінки

У процесі комбінованої фази 3 клінічних дослідж= ень у 5,0 % пацієнтів, які отримували фебуксостат, спостерігалися незначні зміни печінкових показників, тому рекомендується перевіряти функціональні печінко= ві показники до призначення фебуксостату та під час лікування при наявності показань.

Захворювання щитовидної залози

У 5,5 % пацієнтів, які отримували фебуксостат протягом тривалого часу, спостерігалося підвищення показника ТТГ (> 5,5 мкМО/мл) під час довгострокових відкритих розширених досліджень. Тому лікарський засіб слід з обережністю застосовувати пацієнтам із порушеннями функції щитовидної залози.

Лактоза=

Лікарський засіб містить лактозу. Пацієнтам із рідкісними спадковими захворюваннями, пов’язаними з непереносимістю галакто= зи, недостатністю лактази Лаппа або порушенням всмоктування глюкози/галактози, препарат не показаний.

=

Застосуванн= я у період вагітності або годування груддю.=

Вагітність<= o:p>

Обмежений досвід застосування фебуксостату під = час вагітності свідчить про відсутність несприятливого впливу на перебіг вагітн= ості та здоров’я плода/новонародженого. У процесі досліджень на тваринах не було помічено його прямого або непрямого побічного впливу на перебіг вагітності, розвиток ембріона/плода та перебіг пологів. Потенційний ризик для людини невідомий. Фебуксостат не слід застосовувати під час вагітності.=

Період году= вання груддю

Невідомо, чи проникає фебуксостат у грудне моло= ко людини. Дослідження на тваринах показали, що фебуксостат проникає у грудне молоко та виявляє негативний вплив на розвиток новонароджених, яких годують= цим молоком. Ризик потрапляння препарату в грудне молоко не може бути виключени= й. Фебуксостат не слід застосовувати у період годування груддю.

Фертильніст= ь=

Дослідження фертильності на тваринах при застосуванні у дозі 48 мг/кг/добу не виявили залежності побічних реакцій від дози. Дія фебуксостату на репродуктивну функцію людини невідома.

=

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими меха= нізмами.=

Були повідомлення про розвиток сонливості, запаморочення, парестезій та порушення чіткості зору на тлі застосування фебуксостату. Тому пацієнтам, які застосовують препарат, рекомендується бути обережними при керуванні автотранспортними засобами та роботі з іншими механізмами до того часу, поки вони не будуть впевнені у відсутності вищезазначених побічних реакцій.

&n= bsp;

Спосіб застосування та дози.<= /span>=

Дозування

Подагра=

Рекомендована доза препарату Фебумакс становить= 80 мг 1 раз на добу, приймати перорально, незалежно від вживання їжі. Якщо концентрація сечової кислоти в сироватці крові перевищує 6 мг/дл (357 мкмол= ь/л) після 2–4 тижнів лікування, слід розглянути підвищення дози Фебумаксу⁼до 120 мг 1 раз на добу. Ефект лікарського засобу виявляється досить швидко, що робить можливим повторне визначення концентрації сечової кислоти через 2 ти= жні. Метою лікування є зменшення концентрації сечової кислоти у сироватці крові = та підтримка її на рівні менше 6 мг/дл (357 мкмоль/л).

Рекомендована тривалість застосування препарату= для профілактики нападів подагри – не менше 6 місяців.

Синдром ліз= ису пухлини (СЛП)

Рекомендована доза препарату Фебумакс становить= 120 мг 1 раз на добу, приймати перорально, незалежно від вживання їжі.

Застосування Фебумаксу слід розпочинати за два = дні до початку цитотоксичної терапії і продовжувати щонайменше 7 діб, однак тривалість терапії можна подовжити до 9 діб відповідно до тривалості хіміотерапії та клінічної оцінки.

Пацієнти літнього віку

Для цієї категорії пацієнтів корекція дози не потрібна.

Ниркова недостатність

У пацієнтів з тяжкими порушеннями функції нирок (кліренс креатиніну <30 мл/хв) ефективність та безпеку лікарського засобу вивчено недостатньо. Пацієнтам із порушеннями функції нирок легкого або помірного ступеня корекція дози не потрібна.

Печінкова недостатність

Дослідження ефективності та безпеки застосуванн= я фебуксостату у пацієнтів з тяжкою печінковою недостатністю (клас С за шкалою Чайлда-П’ю)= не проводилося.

Подагра

При порушенні функції печінки легкого ступеня рекомендована доза становить 80 мг. Досвід застосування лікарського засобу = при порушенні функції печінки помірного ступеня обмежений.

Синдром ліз= ису пухлини (СЛП)

Корекція дози потрібна пацієнтам із печінковою недостатністю тяжкого ступеня.

Спосіб застосування

Для перорального застосування.

Фебумакс застосовується перорально, незалежно в= ід вживання їжі.

Діти.

Безпека та ефективність застосування препарату = дітям віком до 18 років не встановлені. Дані щодо застосування відсутні.

Передозування.= =

У разі передозування показана симптоматична та підтримуюча терапія.

Побічні реакції.

Резюме проф= ілю безпеки

Найчастішими побічними реакціями у клінічних дослідженнях (4072 пацієнти, які застосовували дозу від 10 мг до 300 мг) та= в процесі постмаркетингового нагляду у пацієнтів з подагрою були загострення (напади) подагри, порушення функції печінки, діарея, нудота, головний біль, висипання та набряки. Ці побічні реакції мали у більшості випадків легкий а= бо середній ступінь тяжкості. Під час постмаркетингового нагляду були повідомл= ення про рідкісні випадки серйозних реакцій гіперчутливості на фебуксостат, деяк= і з них супроводжувалися системними реакціями, та про рідкісні явища раптової серцевої смерті.

У нижченаведеній таблиці зазначено побічні реак= ції, які виникали при застосуванні фебуксостату пацієнтами та класифіковані таким чином: часто (від ≥1/100 до <1/10), нечасто (від ≥1/1000 до <1/100) та рідко (від ≥1/10000 до <1/1000). Частота розвитку ґрунтується на дослідженнях та постмаркетинговому досвіді щодо пацієнтів із подагрою.

У кожній групі за частотою розвитку побічні реа= кції представлено у порядку зменшення ступеня тяжкості.

Побічні реакції, що спостерігалися у фазі 3 комбінованих рандомізован= их розширених довгострокових досліджень та в період постмаркетингового спостереження у пацієнтів із подагрою

К= ласи систем органів

П= обічні реакції за частотою

З боку крові та лімфатичної системи

Рідко: панцитопенія, тромбоцитопенія, агранулоцитоз= *.

З боку імунної системи

Рідко: = реакції гіперчутливості, у тому числі анафілактичні реакції*.

З боку ендокринної системи

Нечасто: підвище= ння рівня тиреостимулюючого гормону крові.

З боку органів зору

Рідко: затуманен= ий зір.

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: RU'>З боку обміну речовин, метаболізму

Часто***:= загострення (напади) подагри.

Нечасто:<= /span> цукровий діабет, гіперліпідемія, зниження апетиту, збільшення маси тіла.<= o:p>

Рідко: з= ниження маси тіла, підвищення апетиту, анорексія.

З боку психіки

Нечасто:<= /span> зниження лібідо, безсоння.

Рідко: нервозність.

З боку нервової системи та органів чуття

Часто: головний біль.

Нечасто:<= /span> запаморочення, парестезія, геміпарез, сонливість, зміна смакового сприйня= ття, послаблення нюху, гіпестезія.

З боку органів слуху та вестибулярного апарату

Рідко: = шум у вухах.

З боку се= рця<= /p>

Нечасто:

Фібриляція передсердь, відчуття серцебиття, відхилення від норми на Е= КГ,

блокада лівої ніжки пучка Гіса (див. розділ «С= индром лізису пухлини»), синусова тахікардія (див. розділ «Синдром лізису пухлин= и»)

Рідко:

Раптова серцева смерть*

З боку судин

Нечасто: артеріа= льна гіпертензія, припливи, припливи з відчуттям жару, кровотечі (див. розділ «Синдром лізису пухлини»).

З боку респіраторної системи, органів грудної клітки та середостіння<= span style=3D'mso-bidi-font-weight:bold'><= /p>

Нечасто:<= /span> задишка, бронхіт, інфекції верхніх дихальних шляхів, кашель.

З боку шлунково-кишкового тракту=

Часто: діарея**, нудота.

Нечасто:<= /span> = біль у животі, здуття живота, гастроезофагеальна рефлюксна хвороба, блювання, сухість у роті, диспепсія, запор, часті випорожнення, метеоризм, дискомфо= рт у шлунку або кишечнику.

Рідко: панкреатит, виразки в ділянці рота.

З боку печінки і жовчовивідних шляхів

Часто: = порушення функції печінки**.

Нечасто: жовчнокам’яна хвороба.<= /span>

Рідко: гепатит, жовтяниця*, печінкова недостатність*.

З боку шкіри та підшкірної клітковини

Часто: висипання (у тому числі висипання з нижчою частотою виникнення).

Нечасто:<= /span> дерматит, кропив’янка, свербіж, зміна забарвлення шкіри, пошкодження шкір= и, петехії, п’ятнисті висипання, макулопапульозні висипання, папульозні висипання.

Рідко: токсичний епідермальний некроліз*, синдром Стівенса-Джонсона*, ангіоневротичний набряк*, реакції на лікарський засіб, що супроводжуються еозинофілією та системними симптомами*, генералізовані висипання (серйозні)*, еритема, ексфоліативні, фолікулярні, везикульозні, пустульозні, сверблячі*, еритематозні, кореподібні висипання, алопеція, підвищена пітливість.

З боку опорно-рухової систе= ми та сполучної тканини=

Нечасто:<= /span> = біль у суглобах, артрит, біль у м’язах, скелетно-м’язовий біль, слабкість у м’язах, судоми м’язів, скутість м’язів, бурсит.<= /p>
Рідко: рабдоміоліз*, скутість суглобів, скелетно-м’язова скутість.

З боку нирок та сечовидільн= ої системи

Нечасто:<= /span> ниркова недостатність, сечокам’яна хвороба, гематурія, полакіурія, протеїнурія.

Рідко: тубулоінтерстиціальний нефрит*, імп= еративні позиви до сечовипускання.

З боку репродуктивної систе= ми та функції молочних залоз<= /o:p>

Рідко: = еректильна дисфункція.<= /span>

Загальні розлади<= /p>

Часто: набряки.<= o:p>

Нечасто:<= /span> підвищена втомлюваність, біль у грудях, відчуття дискомфорту у грудях.

Рідко: спрага.

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: RU'>Лабораторні показники<= o:p>

Нечасто:<= /span> підвищення рівня амілази у крові, зменшення кількості тромбоцитів, зменше= ння кількості лейкоцитів у крові, зменшення кількості лімфоцитів у крові, підвищення рівня креатиніну у крові, зниження рівня гемоглобіну в крові, підвищення рівня сечовини у крові, підвищення рівня тригліцеридів у крові, підвищення рівня холестерину в крові, зниження гематокриту, підвищення рі= вня лактатдегідрогенази (ЛДГ) у крові, підвищення рівня калію у крові.

Рідко: підвищення рівня глюкози у крові, подовження активованого часткового тромбопластинового часу, зниження кількості еритроцитів у крові, підвищен= ня рівня лужної фосфатази у крові, підвищення рівня креатинфосфокінази у крові*.

* Побічні реакції, що спостерігалися у межах постмаркетингового аналізу.

** Діарея та відхилення результатів функціональних проб печінки від норми, які вимагали терапії, що спостерігалися під час клінічних досліджень, розвивалися частіш= е у пацієнтів, які отримували супутню терапію колхіцином.

*** Загострення (напади) подагри зазвичай спостерігали невдовзі після початку лікування та протягом перших місяців лікування. Частота нападів под= агри знижувалася з часом.= =

Опис окремих побічних реакцій

У межах постмаркетингового нагляду були повідомлення про рідкісні вип= адки серйозних реакцій гіперчутливості на фебуксостат, у тому числі синдром Стівенса-Джонсона, токсичний епідермальний некроліз та анафілактичні реакції/шок. Синдром Стівенса-Джонсона та токсичний епідермальний некроліз характеризуються прогресуючим шкірним висипанням із бульозним ураженням шкі= ри або слизових оболонок та подразненням слизової оболонки очей. Реакції гіпер= чутливості на фебуксостат можуть проявлятися такими симптомами: шкірною реакцією у виг= ляді інфільтрованого макулопапульозного висипання, генералізованого або ексфоліативного висипання, а також ураженнями шкіри, набряком обличчя, гарячкою, гематологічними порушеннями, такими як тромбоцитопенія та еозинофілія, та ураженням окремих органів або кількох органів (печінка та нирки, у тому числі тубулоінтерстиціальний нефрит).

Загострення (напади) подагри зазвичай спостерігалися невдовзі після початку лікування та протягом перших місяців лікування. Частота нападів под= агри знижувалася з часом. Після застосування фебуксостату рекомендується профілактика гострих нападів подагри.

Син= дром лізису пухлин (СЛП)

Резюме профілю безпеки

У процесі рандомізова= ного подвійного сліпого опорного дослідження фази 3 FLORENCE       (FLO-01), у якому порівнювали фебуксостат та алопуринол (346 пацієнтів, які піддаються хіміотерапії з при= воду гематологічних злоякісних новоутворень з помірним або високим ризиком СЛП), тільки у 22 (6,4 %) пацієнтів спостерігалися побічні реакції (у 11 (6,4&nbs= p;%) пацієнтів у кожній групі лікування). Більшість побічних реакцій були легкого або помірного ступеня.

У цілому в процесі дослідження FLORENCE будь-яких додаткових підозр щодо безпеки застосування фебуксостату пацієнтам із подагрою не було, за винятком нижчезазначених трь= ох побічних реакцій (див. таблицю).

З боку серцевої системи:<= /o:p>

Нечасто: блокада лівої ніжки пучка Гіса, шлуночкова тахікардія.

З боку судинної системи:

Нечасто: кровотечі.<= /o:p>

Повідомлення про підозрювані побічні реакції

Повідомлення про підозрювані побічні реакції після реєстрації лікарського засобу є важли= вою процедурою. Це дозволяє продовжувати моніторинг співвідношення «користь/риз= ик» для відповідного лікарського засобу. Медичним працівникам необхідно повідом= ляти про будь-які підозрювані побічні реакції через національну систему повідомл= ень.=

=

= Термін придатності.

= 2 роки.

= Умови зберігання.

Зберігати при температурі не вище 30 °С в оригінальній упаковці.

Упаковка.

По 14 таблеток у блістері; по 2 блістери в картонній упаковці.

Категорія відпуску.

За рецептом.

Виробник.

МАКЛЕОДС ФАРМАСЬЮТИКАЛС ЛІМІТЕД.

Місцезнаход= ження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

Віледж Тхеда, ПО Лодхімайра, Техсіл Бадді, Дістрікт Солан, Хімачал Прадеш, 174101, Індія.

К= ласи систем органів	П= обічні реакції за частотою
З боку крові та лімфатичної системи	Рідко: панцитопенія, тромбоцитопенія, агранулоцитоз= *.
З боку імунної системи	Рідко: = реакції гіперчутливості, у тому числі анафілактичні реакції*.
З боку ендокринної системи	Нечасто: підвище= ння рівня тиреостимулюючого гормону крові.
З боку органів зору	Рідко: затуманен= ий зір.
<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: RU'>З боку обміну речовин, метаболізму	Часто***:= загострення (напади) подагри. Нечасто:<= /span> цукровий діабет, гіперліпідемія, зниження апетиту, збільшення маси тіла.<= o:p> Рідко: з= ниження маси тіла, підвищення апетиту, анорексія.
З боку психіки	Нечасто:<= /span> зниження лібідо, безсоння. Рідко: нервозність.
З боку нервової системи та органів чуття	Часто: головний біль. Нечасто:<= /span> запаморочення, парестезія, геміпарез, сонливість, зміна смакового сприйня= ття, послаблення нюху, гіпестезія.
З боку органів слуху та вестибулярного апарату	Рідко: = шум у вухах.
З боку се= рця<= /p>	Нечасто: Фібриляція передсердь, відчуття серцебиття, відхилення від норми на Е= КГ, блокада лівої ніжки пучка Гіса (див. розділ «С= индром лізису пухлини»), синусова тахікардія (див. розділ «Синдром лізису пухлин= и») Рідко: Раптова серцева смерть*
З боку судин	Нечасто: артеріа= льна гіпертензія, припливи, припливи з відчуттям жару, кровотечі (див. розділ «Синдром лізису пухлини»).
З боку респіраторної системи, органів грудної клітки та середостіння<= span style=3D'mso-bidi-font-weight:bold'><= /p>	Нечасто:<= /span> задишка, бронхіт, інфекції верхніх дихальних шляхів, кашель.
З боку шлунково-кишкового тракту=	Часто: діарея**, нудота. Нечасто:<= /span> = біль у животі, здуття живота, гастроезофагеальна рефлюксна хвороба, блювання, сухість у роті, диспепсія, запор, часті випорожнення, метеоризм, дискомфо= рт у шлунку або кишечнику. Рідко: панкреатит, виразки в ділянці рота.
З боку печінки і жовчовивідних шляхів	Часто: = порушення функції печінки*. Нечасто: жовчнокам’яна хвороба.<= /span> Рідко: гепатит, жовтяниця, печінкова недостатність*.
З боку шкіри та підшкірної клітковини	Часто: висипання (у тому числі висипання з нижчою частотою виникнення). Нечасто:<= /span> дерматит, кропив’янка, свербіж, зміна забарвлення шкіри, пошкодження шкір= и, петехії, п’ятнисті висипання, макулопапульозні висипання, папульозні висипання. Рідко: токсичний епідермальний некроліз, синдром Стівенса-Джонсона, ангіоневротичний набряк, реакції на лікарський засіб, що супроводжуються еозинофілією та системними симптомами, генералізовані висипання (серйозні), еритема, ексфоліативні, фолікулярні, везикульозні, пустульозні, сверблячі, еритематозні, кореподібні висипання, алопеція, підвищена пітливість.
З боку опорно-рухової систе= ми та сполучної тканини=	Нечасто:<= /span> = біль у суглобах, артрит, біль у м’язах, скелетно-м’язовий біль, слабкість у м’язах, судоми м’язів, скутість м’язів, бурсит.<= /p> Рідко: рабдоміоліз*, скутість суглобів, скелетно-м’язова скутість.
З боку нирок та сечовидільн= ої системи	Нечасто:<= /span> ниркова недостатність, сечокам’яна хвороба, гематурія, полакіурія, протеїнурія. Рідко: тубулоінтерстиціальний нефрит*, імп= еративні позиви до сечовипускання.
З боку репродуктивної систе= ми та функції молочних залоз<= /o:p>	Рідко: = еректильна дисфункція.<= /span>
Загальні розлади<= /p>	Часто: набряки.<= o:p> Нечасто:<= /span> підвищена втомлюваність, біль у грудях, відчуття дискомфорту у грудях. Рідко: спрага.
<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: RU'>Лабораторні показники<= o:p>	Нечасто:<= /span> підвищення рівня амілази у крові, зменшення кількості тромбоцитів, зменше= ння кількості лейкоцитів у крові, зменшення кількості лімфоцитів у крові, підвищення рівня креатиніну у крові, зниження рівня гемоглобіну в крові, підвищення рівня сечовини у крові, підвищення рівня тригліцеридів у крові, підвищення рівня холестерину в крові, зниження гематокриту, підвищення рі= вня лактатдегідрогенази (ЛДГ) у крові, підвищення рівня калію у крові. Рідко: підвищення рівня глюкози у крові, подовження активованого часткового тромбопластинового часу, зниження кількості еритроцитів у крові, підвищен= ня рівня лужної фосфатази у крові, підвищення рівня креатинфосфокінази у крові*.