ІНСТРУКЦІЯ

для медично= го застосування лікарського засобу

АЗАКТ СПАЛ

(AZACT SPAL)

<= /p>

Склад:

діюча речовина: азацитидин;

1 флакон містить азацитидину = 100 мг;

допоміжна речовина: маніт (E 421).<= o:p>

Лікарська форма. Ліо= філізат для розчину для ін’єкцій.

Основні фізико-хімічні властивості: ліофілізований порошок від білого до майже білого кольору.

Фармакотерапевтична група. Антинеоплас= тичні агенти. Аналоги піримідину.

Код АТХ L01B C07.=

Фармакологі= чні властивості.

Фармакодинаміка= .

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:UK'>Механізм дії

Вважається, що протипухлинна = дія азацитидину обумовлена численними механізмами, зокрема цитотоксичністю щодо аномальних гематопоетичних клітин у кістковому мозку і гіпометилюванням ДНК. Цитотоксичний ефект може бути наслідком багатьох механізмів, наприклад пригнічення синтезу ДНК, РНК і протеїну, інкорпорації у РНК і ДНК та актива= ції шляхів пошкодження ДНК. Непроліферативні клітини відносно не чутливі до аза= цитидину. Інкорпорація в ДНК має наслідком інактивацію метилтрансфераз ДНК, що призво= дить до гіпометилювання ДНК. Гіпометилювання ДНК та аберантно метильованих генів= , що задіяні в шляхах регулювання та диференціації нормального клітинного циклу і смерті нормального клітинного циклу, може мати своїм наслідком повторну експресію гена і відновлення функцій пригнічення пухлинно-супресивних функц= ій ракових клітин. Клінічну значимість гіпометилювання ДНК порівняно з цитотоксичністю або іншими властивостями азацитидину встановлено не було.

<= span style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif";mso-fareast= -language: UK'>Клінічна ефективність та безпека

Доросле населення (мієлодиспластичний синдром (МДС), хронічний мієломоноцитарний лейкоз (ХММЛ) та гострий мієлобластний лейкоз (ГМЛ)[20-30 % ураження бластів кісткового мозку])

Ефективність та безпеку азацитидину вивчали у міжнародному багатоцентровому, контрольованому, відкритому, рандомізованому, порівняльно= му дослідженні 3 фази у паралельних групах (AZA PH GL 2003 CL 001) дорослих пацієнтів із 2-середнього та високого ризику МДС згідно з Міжнародною системою прогностичного підрахунку балів (IPSS), рефракте= рною анемією з надлишком бластів (РАНБ), рефрактерною анемією з надлишком бласті= в у трансформації (РАНБт) та модифікованим хронічним мієломоноцитарним лейкозом (мХММЛ) за даними Французько-американо-британської групи вчених (FAB) класифікації гострих лейкоз= ів. Пацієнти з РАНБт (21-30 % бластів) тепер вважаються пацієнтами з ГМЛ згідно= з чинною системою класифікації ВООЗ. Азацитидин плюс найкращу симптоматичну терапію (BSC) (<= /span>n =3D 179) порівнювали зі звич= айними схемами лікування (CCR). <= /span>CCR складався лише з BSC (n =3D 105), низьких доз цитара= біну плюс BSC (n =3D 49) або стандартної індукційної хіміотерапії плюс BSC (n =3D 25). Пацієнти були попер= едньо відібрані лікарем до 1 із 3 CCR перед рандомізацією. Пацієнти отримували цей заздалег= ідь обраний режим, якщо їх не рандомізували до азацитидину. За вимогою до включення пацієнти повинні були мати статус за шкалою Східної кооперативної онкологічної групи (ECOG) 0-2. Пацієнти із вторинним МДС були виключені з дослідження. Основною кінцевою точкою дослідження була загальна виживаність. Азацитидин вводили шляхом підшкірної дози 75 мг/м² щодня протягом 7 дні= в, потім 21-денний відпочинок (28-денний цикл лікування) для медіани 9 циклів (діапазон =3D 1-39) та середнє значення 10,2 циклу. Серед вибірки «пацієнтів із призначеним лікуванням» (ІТТ) середній вік становив 69 років (від 38 до 88 років).

У ITT-аналізі 358 пацієнтів (179 азацитидину та 179 CCR) лікування азацитидином <= span style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif";mso-fareast= -font-family: "Times New Roman";mso-fareast-language:UK'>асоціювалось із медіаною виживан= ості 24,46 місяця проти 15,02 місяц= я для тих, хто отримував CCR, різниця 9,4 місяця зі стратифікованим log-ранговим р-значенням від 0,0001. Відношення ризиків (HR) для лікувально= го ефекту становило 0,58 (95 % ДІ: 0,43, 0,77). Дворічна виживаність становила 50,8 % у пацієнтів, які застосовували азацитидин, проти 26,2 % у пацієнтів, які отримували CCR (р < 0,0001).

3D"https://www.medicines.org.uk/emc/images/spc/spc~21508~23~image1.png" =

Ключові терміни: AZA= =3D азацитидин; CCR =3D звичайні схеми лікування; ДІ =3D довірчий інтервал; HR =3D відношення ризиків.

Існують дані, що переваги у виживанні з азацитидином були незмінними, незалежно від варіанту лікування звичайними схемами лікування (CCR) (тільки найкраща симптоматична терапія (BSC), низькі дози цитарабіну + BSC= або стандартна індукційна хіміотерапія + BSC= ).

Наяві дані аналізу вікових підгруп свідчать про збільшення медіани загальної виживаності для всіх груп пацієнтів (< 65 років, ≥ 65 років та ≥ 75 років), які прийма= ли азацитидин.

Коли аналізувались цитогенетичні підгрупи IPSS, подібні висновки щодо медіани загальної виживаності спостерігались у всіх групах (хороша, проміжн= а, погана цитогенетика, включаючи моносомію 7).

Лікування азацитидином також = було пов’язане зі зменшенням цитопеній та пов’язаних з ними симптомів. Лікування азацитидином призвело до зменшення потреби в переливанні еритроцитів і тром= боцитів. Відомо, що 45,0 % пацієнтів які приймали азацитидин, які залежали від трансфузії еритроцитів, стали незалежними від трансфузії еритроцитів протягом періоду лікування, порівняно з 11,4 % пацієнтів у комбінованих групах CCR (статистично значуща (р <= 0,0001) різниця в 33,6 % (95 % ДІ: 22= ,4, 44,6). У пацієнтів, які були залежними від трансфузії еритроцитів на початковому рівні та стали незалежними, середня тривалість незалежності від трансфузії еритроцитів становила 13 місяців у групі азацитидину.

Реакцію оцінювали дослід= ник або Незалежний комітет з розгляду (IRC). Загальна відповідь (повна ремісія = [CR] + часткова ремісія [PR]), визначена дослідником, становила 29= % у г= рупі азацитидину та 12 % у комбінованій групі CCR (p =3D 0,0001). Загальна реакція (CR + PR), визначена IRC в AZA PH GL 2003 CL 001, становила 7 % (12/179) у групі азацитидину порівняно з 1 % (2/= 179) у комбінованій групі CCR (p =3D 0,0113). Відмінності між IRC та оцінками ре= акції дослідниками були наслідком критеріїв Міжнародної робочої групи (IWG), що вимагають поліпшення показників периферичної крові та підтримання цих поліп= шень протягом мінімум 56 днів. Перевага виживаності була також продемонстрована у пацієнтів, які не досягли повної/часткової реакції після лікування азацитидином. Гематологічне поліпшення (велике або незначне), визначене IRC, було досягнуто у 49 % пацієнтів, які застосовували азацитидин, порівняно з= 29 % пацієнтів, які отримували комбінований CCR (p <= 0,0001).

Повідомлялося, що у пацієнтів з однією або кількома цитогенетичними аномаліями на початковому рівні відсоток пацієнтів з основною цитогенетичною відповіддю б= ув подібним у групах азацитидину та комбінованих CCR. Незначна цитогенетична відповідь була статистично значущо (р =3D 0,0015) вищою у групі азацитидину (34 %) порівняно з комбінованою групою CCR (10 %).

Пацієнти літнього віку (≥ 65 років<= /i>) і= з ГМЛ з ураженням > 30 % бластів кісткового мозку<= /i>

Результати, наведені нижче, представляють вибірки «паціє= нтів з призначеним лікуванням», вивчену в AZA-AML-001 (див. розділ «Показання»).=

За даними ВООЗ, ефективн= ість та безпеку = застосування азацитидину вивчали у міжнародному багатоцентровому, контрольованому, відкритому, паралельному груповому дослідженні фази 3 у пацієнтів віком від 65 років із нещодавно діагностованим, вперше виявленим або вторинним ГМЛ з ураженнями кісткового мозку > 30 % класифікації, які не підпадають під ТГСК. Вайдаза плюс BSC (n =3D 241) порівнювали з CCR. CCR складався лише з BSC (n =3D 45), низьких доз цитараб= іну плюс BSC (n =3D 158) або стандартної інтенсивної хіміотерапії цитарабіном та антрацикліном плюс BSC (n =3D 44). Пацієнти були попередньо відібрані лікар= ем до 1 з 3 CCR перед рандомізацією. Пацієнти отримували заздалегідь обраний режи= м, якщо їх не рандомізували до азацитидину. Як частина критеріїв включення, пацієнти повинні були мати рівень ефективності ECOG 0-2 та цитогенетичні аномалії середнього або низького ризику. Основною кінцевою точкою досліджен= ня була загальна виживаність.

Азацитидин вводили у дозі підшкірно 75 мг/м²/добу протягом 7 днів, потім 21-денний відпочи= нок (28-денний цикл лікування), медіана 6 циклів (діапазон: від 1 до 28), пацієнтам, які отримували лише BSC для медіани 3 циклів (діапазон: від 1 до 20), пацієнтам з низькими дозами цитарабіну для медіани від 4 циклів (діапазон від 1 до 25) та пацієнтам із стандартною інтенсивною хіміотерапією для медіани від 2 циклів (діапазон: від 1 до 3, індукційний цикл плюс 1 або 2 цикли консолідації).

Окремі вихідні параметри були порівнянними між групами Вайдаза та CCR. Середній вік пацієнтів становив 75 років (діапазон: від 64 до 91 року), 75,2 % були європеоїдної раси та 59,0 <= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk72755039'>% <= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk151900597'>– чолові= чої статі. На початку 60,7= % були класифіковані ГМЛ, інше не зазначено, 32,4<= /span> % ГМЛ <= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk72755039'>зі змінами, пов'язаними з мієлодисплазією, 4,1 %, пов'язані з терапією мієлоїдних новоутворень, і 2,9 % ГМЛ= з повторюваними генетичними відхиленнями відповідно до класифікації ВООЗ.

В ITT-аналізі 488 пацієнтів (241 пацієнт застосовував = азацитидин та 247 – CCR) лікування азацитидином асоціювалося з медіаною виживаності 10,4 місяця проти 6,5 місяця для тих, хто отримував CCR, різниця 3,8 місяця зі стратифікованим log-ранговим p-значення 0,1009 (двобічний). Відношення ризиків для лікувального ефекту становило = 0,85 (95 % ДІ = =3D 0,69, 1,03). Рівень виживаності протягом року становив 46,5 % у пацієнтів, які застосовува= ли азацитидин, проти 34,3 % у пацієнтів, які отримували CCR.

=

Модель пропорційних ризиків Кокса, скоригована на заздалегідь визначені базові прогностичні фактори, визначала показник відношення ризиків для азацитидину проти CCR 0,80 (95 % ДІ =3D 0,66, 0,99; p =3D 0,0355).

За даними ВООЗ, виживаність пацієнтів, які отримували азацитидин, була довшою порівняно з варіантами лікування CCR лише BSC, цитарабін із низькими дозами + BSC і подібною порів= няно зі стандартною інтенсивною хіміотерапією + BSC.

У всіх заздалегідь визначених підгрупах (вік [<= 75 років і ≥ 75 років], ст= ать, раса, загальний стан онкологічного хворого за шкалою = ECOG [0 або 1 і 2], базовий цитогенетичний ризик [середній і поганий], географіч= ний регіон, класифікація ВООЗ ПВЛ [включаючи ГМЛ із змінами, пов’язаними з мієлодисплазією], вихідний рівень лейкоцитів [≤ 5 x10⁹/L т= а > 5x10⁹/L], початкові бласти кісткового мозку [≤ 50 % та > 50 %] та попередній анамнез = МДС), також спостерігалася тенденція= до переваг загальної виживаності на користь азацитидину. У кількох заздалегідь визначених підгрупах відношення ризиків загальної виживаності досягла статистичної значущості, включаючи пацієнтів зі слабким цитогенетичним ризи= ком, пацієнтів з ГМЛ зі змінами, пов’язаними з мієлодисплазією, пацієнтів < 75 років, пацієнтів жіночої статі та пацієнтів європеоїдної раси.

Гематологічні та цитогенетичні реакції оцінювали дослідник та IRC із подібними результатами. Загальний коефіцієнт відповіді (повна реміс= ія [CR] + повна ремісія з неповним = відновленням рівня крові [CRi]), визначений IRC, становив 27,8 % у групі азацитидину та 25,1 % у комбінованій гру= пі CCR (p =3D 0,5384). У пацієнтів, які досягли CR або CRi, медіана тривалості ремісії становила 10,4 місяця (95 % ДІ =3D 7,2, 15= ,2) для пацієнтів групи азацитидину та= 12,3 місяця (95 % ДІ =3D 9,0, 17,0) для пацієнтів групи CCR. Перевага виживаності була також продемонстрована у пацієнтів, які не досягли повної реакції на азацитидин порівняно з CCR.

Лікування азацитидином покращило показники периферичної крові та призве= ло до зменшення потреби у переливанні еритроцитів та тромбоцитів.

Пацієнт вважався залежним від переливання еритроцитів або тромбоцитів на початковому етапі, якщо йому було проведено одне або кілька переливань еритроцитів або тромбоцитів протягом 56 днів (8 тижнів) відповідно до рандомізації.

Пацієнта вважали незалежним від переливання еритроцитів або тромбоцитів протягом періоду лікування, якщо у нього не було переливання еритроцитів або тромбоцитів протягом будь-яких 56 днів поспіль протягом звітного періоду відповідно.

38,5 % (95 % ДІ =3D 31,1, 46,2) пацієнтів групи азацитидину, які на початковому етапі залежали від переливання еритроцитів, стали незалежними в= ід переливання еритроцитів протягом періоду лікування, порівняно з 27,6 % (95 = % ДІ =3D 20,9, 35,1) пацієнтів у комбінованих групах . У пацієнтів, які залежали в= ід переливання еритроцитів на початковому етапі та досягли незалежності від переливання крові при лікуванні, середня тривалість незалежності від переливання еритроцитів становила 13,9 місяця у групі азацитидину і не була досягнута у групі CCR.

З пацієнтів у групі азацитидину, які на початковому етапі залежали від переливання тромбоцитів, 40,6 % (95 % ДІ =3D 30,9, 50,8) цих пацієнтів стали незалежними від переливання тромбоцитів протягом періоду лікування, порівня= но з 29,3 % (95 % ДІ =3D 19,7, 40.4) пацієнтів у комбінованих групах . У пацієнтів, які залежали в= ід переливання тромбоцитів на початковому етапі та досягли незалежності від переливання крові при лікуванні, середня тривалість незалежності від переливання тромбоцитів становила 10,8 місяця у групі азацитидину та 19,2 місяця у групі CCR.

Якість життя, пов’язаного зі здоров’ям (HRQoL), оцінювали за допомогою Опитувальника якості життя онкологічних хворих від Європейської організації з досліджень та лікування онкологічних захворювань (EORTC QLQ-C30). Дані якості життя, пов’язаного зі здоров’ям, можу= ть бути проаналізовані для підмножини всієї сукупності досліджень. Хоча аналіз= має обмеження, наявні дані свідчать про те, що пацієнти не відчувають суттєвого погіршення якості життя під час лікування азацитидином.=

Фармакокінетика.

Абсорбція

Після підшкірного введення одноразової дози 75 мг/м² азацитидин швидко абсорбувався із максимальною концентрацією в плазмі крові 750 ± 403 нг/мл, що досягалася за= 0,5 години після введення дози (перше місце взяття проби). Абсолютна біодоступн= ість азацитидину після підшкірного введення порівняно з внутрішньовенним (однора= зова доза становить 75 мг/м²) складала приблизно 89 % на основі площі= під фармакокінетичною кривою «концентрація-час» (AUC). і максимальна концентрація у плазмі крові (C_max) при підшкірному введенні азацитидину були приблизно пропорційними в дозовому діапазоні від 25 мг/м²до 100 мг/м².

Розподіл

Після внутрішньовенного введе= ння середній об’єм розподілу становив 76 ± 26 л, а системний кліренс — 147 ± 47 л/год.

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:UK'>Біотрансформація

За даними in vitro, метаболізм не опосередкований ізоферментами цитохрому P450 (CYP), уридин-5-дифосфат глюкуронозилтрансферазою (УДФ-глюкуронозилтрансферазою, U= GT), сульфотрансферазою (SULT) і глутатіонтранферазою (GST).

Азацитидин підлягає спонтанно= му гідролізу і деамінуванню, опосередкованим цитидин-деаміназою. У печінкових фракціях S9 людини формування метаболітів не залежало від відновленого нікотинамідаденіндинуклеотидфосфату (НАДФН). Це дає змогу зробити висновок = про те, що метаболізм не був опосередкований ізоферментами цитохрому P450. Дослідження азацитидину із культивован= ими гепатоцитами людини in vitro вказує, що при концентраціях від 1,0 μM до 100 μM= (тобто приблизно у 30 разів вище, ніж клінічно досягнуті концентрації) він не інду= кує CYP 1A2, 2C19 або 3A4 чи 3A5. У дослідженнях пригнічення ізоферментів P450 = (CYP 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 і 3A4) до 100 μM не виникало інгібування. Отже, індукування або інгібування ферменту CYP при клінічно досягнутих концентраціях плазми крові є малоймовірним.

Виведення

Аза= цитидин швидко виводиться з плазми крові, середній період напіввиведення (t_1/2=) після підшкірного застосування становить 41 ± 8 хв). Кумуляції після підшкірного введення 75 мг/м² 1 раз на добу упродовж 7 днів не відбувається. Головним шляхом виведення азацитидину та/або його метаболітів= є виділення зі сечею. Після внутрішньовенного та підшкірного застосування 14C‑азацитидину у сечі виявлялося 85 % та 50 % застосованої радіоактивності відповідно, тод= і як у калі виявлялось < 1 %.

Особливі популяції=

Вплив печінкової недостатност= і, статі, віку або раси пацієнта на фармакокінетику азацитидину офіційно не досліджували.

Ниркова недостатність

Нир= кова недостатність не має значного впливу на фармакокінетичну експозицію азацити= дину після одноразового та багаторазового підшкірного застосування. Після підшкірного застосування одноразової дози 75 мг/м² середні показ= ники експозиції (AUC і C_max) у пацієнтів із незначною, помірною та тяжкою нирковою недостатністю були підвищені на 11–21 %, 15–27 % і 41–66 % відповідно порівняно зі суб’єктами з нормал= ьною функцією нирок. Однак експозиція була в межах того ж загального діапазону, = що і у суб’єктів із нормальною функцією нирок. Азацитидин можна застосовувати пацієнтам із нирковою недостатністю без початкового коригування дози за умо= ви, що за цими пацієнтами ведеться спостереження щодо токсичності, оскільки азацитидин та його метаболіти виводяться головним чином нирками.=

Фармакогеноміка

Впл= ив відомих поліморфізмів цитидиндеамінази на метаболізм не досліджувався.=

Доклінічні дані з безпеки

Азацитидин викликає як генні мутації, так і хромосомні аберації в клітинних системах бактерій та ссавців in vitro. Повідомлялося про оцінку потенційної канцерогенності азацитидину на мишах та щурах. При внутрішньочеревному введенні 3 рази на тиждень протягом 52 тижнів азацитидин індукував пухлини кровотворної системи у самок мишей. Підвищена частота пухлин у лімфоретикулярній системі, легенях, молочній залозі та шкі= рі спостерігалася у мишей, які отримували азацитидин, який вводили внутрішньочеревно протягом 50 тижнів. Дослідження онкогенності на щурах вия= вило підвищену частоту розвитку пухлин яєчок.

Ран= ні дослідження ембріотоксичності на мишах виявили 44 % частоту внутрішньоутроб= ної загибелі ембріона (посилена резорбція) після одноразової внутрішньочеревної ін’єкції азацитидину під час органогенезу. Порушення розвитку мозку були виявлені у мишей, яким вводили азацитидин під час або перед закриттям тверд= ого піднебіння. У щурів азацитидин не викликав побічних реакцій при введенні передімплантаційно, проте він був явно ембріотоксичним, коли його вводили п= ід час органогенезу. Аномалії розвитку плода під час органогенезу у щурів включали: аномалії ЦНС (екзенцефалія/енцефалоцеле), аномалії кінцівок (мікромелія, клишоногість, синдактилія, олігодактилія) та інші (мікрофтальм= ія, мікрогнатія, гастрошизис, набряк та аномалії ребер).

Вве= дення азацитидину мишам-самцям перед спарюванням зі самками мишей, яким не вводили азацитидин, призвело до зниження фертильності та втрати потомства під час подальшого ембріонального та постнатального розвитку. Лікування самців щурів призвело до зменшення ваги яєчок та придатків яєчок, зменшення чисельності сперматозоїдів, зменшення частоти вагітності, збільшення аномальних ембріон= ів та збільшення втрати ембріонів у спарованих самок (див. розділ «Особливості застосування»).

Клінічні характеристики.=

Показання.

Азацитидин показаний для лікування дорослих пацієнтів, яким неможливо провести трансплантацію гематопоетичних стовбурових клітин, = із захворюваннями:

•&nb= sp; •&nb= sp; •&nb= sp; •&nb= sp; =

Протипоказа= ння.

Підвищена чутливість до діючої або допоміжної речо= вини лікарського засобу. Поширені злоякісні пухлини печінки. Період годування груддю.

Особливі заходи безпеки.<= /b>

Препарат є цитотоксичним, том= у, як і з іншими потенційно токсичними сполуками, слід вживати заходів безпеки= під час його розбавлення та застосування. Слід застосовувати процедури належного поводження та утилізації протипухлинних лікарських засобів.

Якщо розбавлений азацитидин контактує зі шкірою, необхідно негайно ретельно пром= ити шкіру водою з милом. Якщо препарат потрапив на слизові оболонки, негайно ретельно промити їх водою.

Розбавлення препарату: детально див. розділ «Спосіб застосування та дози».=

Пре= парат слід розбавляти водою для ін’єкцій. Розчин препарату не застосовувати, якщо= він містить великі частки або агломерати. Не фільтрувати розчин після розбавлен= ня, тому що це може призвести до втрати активної речовини. Слід взяти до уваги,= що в деяких адаптерах та системах наявні фільтри. Тому такі системи не повинні використовуватися для введення лікарського засобу після його розбавлення.

Вмі= ст дозувального шприца повинен бути повторно суспендований безпосередньо перед застосуванням.

Зберігання розведеного препар= ату: детально див. розділ «Спосіб застосування та дози».

Розрахунок індивідуальної дози:

Загальна доза згідно з показником площі поверхні тіла (ППТ) розраховується за такою формулою:

Загальна доза (мг) =3D доза (мг/м²) × ППТ (м²)

Приклад розрахунку індивідуал= ьної дози азацитидину, що базується на середньому значенні ППТ 1,8 м²= .

= Таблиця 1

Доза (мг/м²) (% рекомендованої початкової дози)<= /o:p>

Загальна доза, що базується на середньому значенні ППТ 1,8 м²

Кількість флаконів

Загальний об’єм розбавленої суспензії

75 мг/м2 (100 %)

135 мг

2 флакони=

5,4 мл

37,5 мг/м= ²(50 %)

67,5 мг

1 флакон<= o:p>

2,7 мл

25 мг/м2 (33 %)

45 мг

1 флакон<= o:p>

1,8 мл

Введення лікарського засобу

Від= новлений засіб азацитидин слід вводити підшкірно (ввести голку під кутом 45-= 90°) за допомогою голки 25-го калібру в плече, стегно або живіт.

Доз= у, що перевищує 4 мл, потрібно вводити в різні місця за 2 прийоми.<= /span>

Міс= ця введення слід міняти. Нове місце ін’єкції повинно бути як мінімум на відста= ні 2,5 см від попереднього. Місцем ін’єкції ніколи не можуть бути ділянки з подразненою шкірою, синцями, почервонінням та загрубінням.

Будь-який невикористаний лікарський засіб або відходи слід утилізувати відповідно до місцевих вимог.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

За даними in vitro, метаболізм не опосередковує= ться ізоферментами цитохрому P450 (CYP), УД= Ф-глюкуронозилтрансферазою (UGT), сульфотрансферазою (SULT) і глутатіонтрансферазою (GST), тому взаємодія, пов’язана з цими метаболічними ферментами, in vivo вважає= ться малоймовірною.

Клі= нічно значущі інгібіторні або індуктивні ефекти азацитидину для ферментів цитохро= му P450 є малоймовірними.

Офі= ційних досліджень взаємодії азацитидину з іншими лікарськими засобами не проводило= сь.

Особливості застосування.

Гематологічна токсичність

Лікування азацитидином пов’язують з анемією, нейтропенією і тромбоцитопенією, особливо під час перших 2 циклів. За необхідності слід проводити повний аналіз крові для моніторингу відповіді на лікування і токсичності препарату, але як мінімум — перед кожним циклом лікування. Після першого циклу застосування азацитидину в рекомендованій дозі для наступних циклів дозу препарату слід зменшити або відстрочити введення з огляду на показник кількості в надирі (максимальне зниження кількості клітин, обумовл= ене проведенням хіміотерапії) та на гематологічну відповідь. Пацієнтам потрібно негайно повідомляти про підвищення температури. Пацієнтам і лікарям також необхідно вести спостереження щодо виникнення симптомів кровотеч.

Печінкова недостатність

Не проводилось досліджень за участю пацієнтів із печінковою недостатніс= тю. Повідомлялось, що під час лікування у пацієнтів з високим пухлинним навантаженням через метастатичне захворювання розвивалася прогресивна печінкова кома з летальним наслідком, особливо у пацієнтів із базальним рівнем альбуміну сироватки <= ; 30 г/л. Азацитидин протипоказаний пацієнтам із поширеними злоякісними пухлинами печінки.

Ниркова недостатність

У пацієнтів, яких лікували внутрішньовенним азацитидином у комбінації з іншими засобами хіміотерапії, спостерігалися ниркові аномалії: від підвищен= ого рівня креатиніну сироватки до ниркової недостатності та смерті. У 5 пацієнт= ів із хронічним мієлогенним лейкозом (ХМЛ), яких лікували азацитидином і етопозидом, розвинувся нирковий канальцевий ацидоз, що визначався як знижен= ня бікарбонату сироватки до < 20 ммоль/л у зв’язку з лужною реакцією сечі та гіпокаліємією (калій сироватки < 3 ммоль/л). Якщо виникає непояснене зниження рівня бікарбонату сироватки (< 20 ммоль/л) або підвищення креатиніну сироватки або азоту сечовини крові (АСК), слід зменшити дозу або= відстрочити застосування.

Пацієнтам потрібно негайно повідомляти медпрацівнику про олігурію та анурію. Хоча не відзначено клінічно релевантних відмінностей за частотою небажаних реакцій між суб’єктами з нормальною функцією нирок і пацієнтами з нирковою недостатністю, слід уважно спостерігати за пацієнтами з нирковою недостатністю щодо ознак токсичності, оскільки азацитидин та його метаболіти виводяться переважно нирками.

Лабораторні аналізи
Перед початком терапії, а також перед початком кожного циклу лікування потрібно визначати функцію печінки, креатинін сироватки і бікарбонат сирова= тки. Перед початком терапії слід провести повний аналіз крові, а за необхідності= — моніторинг відповіді і токсичності, але як мінімум — перед кожним циклом лікування.

Серцеві та легеневі захворювання=

Пацієнтів із серйозною застій= ною серцевою недостатністю, клінічно нестабільним серцевим захворюванням або захворюванням легень в анамнезі виключили з базового реєстраційного дослідж= ення (AZA PH GL 2003 CL 001 та AZA-AML-001), а отже, безпеку та ефективн= ість препарату для таких пацієнтів не встановлено. У клінічному дослідженні спостерігалося значне підвищення частоти серцевих розладів у пацієнтів із серцево-судинним або легеневим захворюванням в анамнезі при застосуванні азацитидину. Тому рекомендовано виявляти обережність, призначаючи лікарський засіб цим пацієнтам. Може бути необхідною оцінка серцево-легеневої функції.=

Некротичний фасциїт

У пацієнтів, яких лікували азацитидином, спостерігали некротичний фасци= їт, у т. ч. летальний. Слід припинити застосування азацитидину пацієнтам, у яких діагностовано некротичний фасциїт, і негайно розпочати належне лікування.

Синдром лізису пухлини

За пацієнтами з ризиком розвитку синдрому лізису пухлини та пацієнтами з великим пухлинним навантаженням перед лікуванням слід ретельно спостерігати= та вживати відповідних запобіжних заходів.

Синдром диференціації

При застосуванні азацитидину може розвинутися синдром диференціації (також відомого як синдром ретиноєвої кислоти).

Диференціювальний синдром може бути летальним, а симптоми та клінічні дані включають респіраторний дистрес, легеневі інфільтрати, гарячку, висипання, набряк легенів, периферичний набр= як, швидке збільшення маси тіла, плевральний випіт, перикардіальний випіт, гіпотонію та ниркову дисфункцію (див. розділ «Особливі заходи безпеки»). Лікування високими дозами внутрішньовен= них кортикостероїдів та контроль гемодинаміки слід розглядати при перших проявах симптомів або ознак, що свідчать про диференціювальний синдром. Потрібно розглянути питання про тимчасове припинення прийому азацитидину= до усунення симптомів, і у разі відновлення рекомендується застосовувати з обережністю.

Педіатрична популяція=

На сього= дні немає даних щодо безпеки та ефективності застосування азацитидину дітям вік= ом 0–17 років.

<= /span>

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Жін= ки репродуктивного віку/контрацепція для чоловіків і жінок

Жінки репродуктивного віку та чоловіки повинні користуватись ефективною контрацепцією під час лікування азацитидином та впродовж 3 місяців після його закінчення.=

Вагітність<= /u>

Немає даних про застосування азацитидину вагітним жінкам. Потенційний ризик для людини невідомий. З огля= ду на результати досліджень у тварин та механізм дії азацитидину цей лікарський засіб не можна застосовувати під час вагітності, особливо під час першого триместру, за винятком нагальної потреби. В кожному індивідуальному випадку слід зважувати переваги лікування порівняно з можливим ризиком для плода.

Період годування груддю<= /o:p>

Невідомо, чи виділяється азацитидин або його метаболіти у грудне молоко. Через потенційні серйозні побічні реакції у грудної дитини, годування груддю під час лікування протипоказане.

Фертильність

Нем= ає даних про вплив азацитидину на фертильність у людини. У самців тварин були зафіксовані побічні реакції з боку фертильності при застосуванні азацитидин= у. Чоловікам слід використовувати ефективну контрацепцію під час лікування та упродовж 3 місяців після його закінчення. Перед початком лікування пацієнтів-чоловіків консультують відносно консервації сперми.

=

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом а= бо іншими механізмами.

Азацитидин може незначно= або помірно впливати на швидкість реакції= при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами. При застосуванні азацитидину повідомлялось про випадки втоми та запаморочення. Тому рекомендується проявляти обережність при керуванні автотранспортом або робо= ті з іншими механізмами.

Спосіб застосування та дози.

Лікування азацитидином повинно проходити під наглядом лікаря, який має досвід застосування хіміотерапевтич= них засобів. Пацієнтам необхідна премедикація протиблювальними засобами для попередження нудоти і блювання.

Дозування

Рекомендована початкова доза для першого циклу лікування для всіх паціє= нтів незалежно від базальних лабораторних гематологічних показників — 75 мг/м2 площі поверхні тіла у вигляді підшкірної ін’єкції щодня упродовж 7 днів, пі= сля цього — перерва 21 день (28-денний цикл лікування).

Рекомендовано проводити не ме= нше 6 циклів лікування. Терапію можна продовжувати доти, доки вона приносить користь пацієнту або до прогресування захворювання.

Слід спостерігати за пацієнта= ми щодо гематологічної відповіді/токсичності і ниркової токсичності; можливо, = буде необхідне відстрочення початку нового циклу або зниження дози, як описано нижче.

Лабораторні аналізи

Перед початком терапії, а так= ож перед початком кожного циклу лікування слід визначити функцію печінки, креатинін сироватки і бікарбонат сироватки. Перед початком терапії потрібно провести повний аналіз крові, а за необхідності — моніторинг відповіді й токсичності, але як мінімум — перед кожним циклом лікування.

Коригування дози через гематологічну токсичність

Гематологічну токсичність визначають як найнижчий рівень кількості клітин, досягнутий у даному циклі = (надир), якщо кількість тромбоцитів ≤ 50,0 × 10⁹/л та/або абсолютна кількість нейтрофілів (АКН) ≤ 1 × 10⁹/л.

Покращення стану визначають як збільшення клітинної лінії (ліній), де спостерігалась гематологічна токсичність, принаймні на половину різниці між базальним показником і надир= ом (наприклад, показник при покращенні ≥ кількість у надирі + (0,5 &time= s; [базальний показник – кількість у надирі]).

Пацієнти, у яких базальні показники не знижені (тобто лейкоцити (white blood cells (WBC) або білі клі= тини крові (БКК)) ≥ 3,0 × 10⁹/л і АКН ≥ 1,5 ×= 10⁹/л і тромбоцити ≥ 75,0 × 10⁹/л) перед першим лікуванням=

Якщо після застосування азацитидину спостерігається гематологічна токсичність, наступний цикл лікув= ання слід починати лише після того, як кількість тромбоцитів і АКН повернуться до норми. Якщо впродовж 14 днів досягається покращення, коригувати дозу не потрібно. Якщо покращення не досягається упродовж 14 днів, дозу слід знизити згідно з таблицею 2. Після модифікацій дози тривалість циклу повинна станов= ити 28 днів.

Таблиця 2

Кількість у надирі

% дози в наступному циклі, якщо покращення* не досягається впродовж 14 днів

АКН (×10⁹/л)

Тромбоцити (×10⁹/л)

≤ 1,0

≤ 50,0

50 %

> 1,0

> 50,0

100 %

*Покращення =3D показник при покращенні ≥ кількість у надирі + (0,5 × [базальний показник – кількість у надирі]).

<= /p>
Пацієнти зі зниженими базальн= ими показниками крові (тобто БКК < 3,0 × 10⁹/л або АКН < 1,5 × 10⁹/л, або тромбоцити < 75,0 × 10= ⁹/л) перед першим лікуванням

Якщо зменшення БКК, АКН або тромбоцитів після застосування азацитидину порівняно з показником до лікува= ння складає ≤ 50 % або більше 50 %, але із покращенням диференціації будь-якої клітинної лінії, не слід затримувати наступний цикл і коригувати дозу.

Якщо зменшення БКК, АКН або тромбоцитів становить більше ніж 50 % порівняно з показником до лікування і немає покращення диференціації клітинної лінії, слід відстрочити початок наступного циклу лікування азацитидином доти, доки кількість тромбоцитів і = АКН не повернеться до норми. Якщо упродовж 14 днів досягається покращення, кори= гувати дозу не потрібно. Однак якщо покращення не досягається упродовж 14 днів, необхідно визначити насиченість клітинами кісткового мозку. Якщо насиченість клітинами кісткового мозку > 50 %, коригувати дозу не потрібно. Якщо насиченість клітинами кісткового мозку ≤ 50 %, лікування слід затримати, а дозу зменшити згідно з таблицею 3.

Таблиця 3

Насиченість клітинами кісткового мозку

% дози в наступному циклі, = якщо покращення не досягається впродовж 14 днів

Покращення* ≤ 21 день=

Покращення* > 21 день

15–50 %

100 %

50 %

< 15 %

100 %

33 %

*Покращення =3D показник при покращенні ≥ кількість у надирі + (0,5 × [базальний показник – кількість у надирі]).

Після модифікацій дози тривал= ість циклу повинна становити 28 днів.

Особливі популяції=

Пацієнти літнього віку=

Пацієнтам літнього віку не рекомендується специфічне коригування дози. У пацієнтів літнього віку більш імовірним є зниження функції нирок, тому може бути необхідним моніторинг функції нирок.

Ниркова недостатність<= /i>

Азацитидин можна застосовувати пацієнтам із нирковою недостатністю без коригування початкової дози. Якщо виникає непояснене зниження рівня бікарбонату сироватки до менш ніж 20 ммол= ь/л, дозу слід знизити на 50 % у наступному циклі. Якщо виникає непояснене підвищення креатиніну сироватки або азоту сечовини крові (АСК) у 2 або біль= ше рази вище базальних показників і більше верхньої межі норми, слід відстрочи= ти початок наступного циклу доти, доки показники не повернуться до нормальних = або базальних, а дозу слід знизити на 50 % у наступному циклі лікування.

Печінкова недостатність

Не проводилось офіційних досліджень за участю пацієнтів із печінковою недостатністю. За пацієнтами з тяжкою печінковою недостатністю слід уважно спостерігати щодо небажаних яви= щ. До початку лікування жодних специфічних модифікацій початкової дози пацієнт= ам із печінковою недостатністю не рекомендовано; подальші модифікації дози пов= инні ґрунтуватися на гематологічних лабораторних показниках. Азацитидин протипоказаний пацієнтам із поширеними злоякісними пухлинами печінки.<= /o:p>

Приготування суспензії азацитидину

Азацитидин є цитотоксичним препаратом. Як з іншими потенційно токсичними сполуками, необхідна обережні= сть під час маніпуляцій з препаратом та приготування суспензій.

При потраплянні розчину азацитидину на шкіру слід негайно і старанно промити уражену ділянку водою з милом. При потраплянні на слизові оболонки промити їх великою кількістю вод= и.

Флакон, що містить азацитидин, призначений для одноразового використання і не містить консервантів. Невикористані залишки препарату з флакона слід належним чином утилізувати. =

Підшкірне застосування препар= ату

Азацитидин розводять в асепти= чних умовах за допомогою 4 мл стерильної води для ін’єкцій. Розчинник повільно вводять у флакон. Енергійно струшують або обертають флакон для отримання однорідної суспензії. Суспензія буде каламутною. В отриманій суспензії міститься 25 мг/мл азацитидину. Не фільтрувати суспензію після розведення, = тому що під час фільтрації можна видалити діючу речовину.

Негайне підшкірне застосування препарату

Дози більше 4 мл слід розділи= ти на рівні частини у 2 шприцах. Лікарський засіб можна тримати при кімнатній температурі упродовж 1 години, але його слід застосувати упродовж 1 години після розведення.

Відстрочене підшкірне застосування

Розведений засіб можна тримат= и у флаконі або набрати у шприц. Дози більше 4 мл слід розділити на рівні части= ни у 2 шприцах. Засіб слід негайно помістити в холодильник. При розведенні препа= рату водою для ін’єкцій, що не зберігалась у холодильнику, розведений відновлений засіб можна тримати у холодильнику (2–8 ºC) до 8 годин. Коли препарат відновлюють водою для ін’єкцій, що зберігалась у холодильнику (2–8 ºC), відновлений засіб можна тримати в холодильнику (2–8 ºC) до 22 годин. Суспензію, що зберігалась у холодильнику, можна залишити поза холодильником= до 30 хвилин для досягнення кімнатної температури перед застосуванням.

Загальні інструкції для підшкірного застосування

Для отримання однорідної суспензії вміст шприца слід знову суспендувати перед самим застосуванням. Щ= об повторно суспендувати, слід енергійно обертати шприц між долонями до отрима= ння однорідної каламутної суспензії. Азацитидин у вигляді суспензії вводять підшкірно. Дози більше 4 мл слід розділити на рівні частини у 2 шприцах та вводити у 2 окремі ділянки. Слід міняти ділянки для кожної ін’єкції (стегно, живіт або верхня частина руки). Нові ін’єкції потрібно робити на відстані принаймні 2,5 см від попередньої ділянки і ніколи — на ділянках, де шк= іра подразнена, є синці, почервоніння або затвердіння. Після розчинення суспенз= ію не фільтрують.

Стабільність суспензії

Азацитидин, розчинений водою = для ін’єкцій, що не зберігалась у холодильнику, для підшкірного введення може зберігатися до 1 години при 25 °C або до 8 годин при 2–8 °C; при розчиненні водою для ін’єкцій, що зберігалась у холодильнику (2–8 ºC), може зберігатися до 22 годин при 2–8 °C.

Внутрішньовенне застосування<= o:p>

Розбавити необхідну кількість флаконів препарату для отримання бажаної дози. Розвести вміст кожного флако= на 10 мл стерильної води для ін’єкцій. Слід енергійно струшувати або обертати флакон, поки всі тверді частки не розчиняться. Отриманий розчин містить 10 мг/мл азацитидину і має бути прозорим. Слід візуально оглянути парентеральн= ий засіб перед застосуванням на відсутність часток і знебарвлення, якщо розчин= і упаковка дозволяють це зробити.

Набрати у шприц потрібну кількість розчину азацитидину для застосування бажаної дози і ввести в 50–1= 00 мл пакет для інфузій з 0,9 % розчином хлориду натрію для ін’єкцій або з розчином Рінгера (лактат).

Несумісність із внутрішньовен= ними розчинами

Азацитидин несумісний із 5 % розчинами декстрози, геспану або розчинами, що містять бікарбонат. Ці розчи= ни можуть потенційно підвищити швидкість деградації азацитидину, тому слід уни= кати їх застосування.

Внутрішньовенне застосування<= o:p>

Розчин азацитидину вводять внутрішньовенно, всю дозу вводять протягом 10–40 хвилин. Необхідно завершити введення впродовж 1 години після розведення азацитидину.<= /p>
Стабільність розчину

Пре= парат, розведений для внутрішньовенного застосування, можна зберігати пр= и 25 °C, але введення пацієнту необхідно завершити впродовж 1 години після розведення.

Розведений розчин/су= спензію можна зберігати:

1 годину при температурі 25 °С або 8 годин при температурі 2–8 °С, або до 22 годин при температурі 2–8 °С у разі відновлен= ня розчину охолодженою (2–8 °С) водою для ін’єкцій.

Діти.

Не застосовують дітям (віком до 18 років), оскільки безпека та ефективність лікарського засобу для цієї категорії пацієнтів не встановлені.

Передозування.

Під час досліджень повідомлялося про один випадок передозування азацитидину. У пацієнта виникла діарея, нудота і блювання після отримання одноразової внутрішньовенної дози приблизно 290 мг/м², що майже = в 4 рази вище за рекомендовану початкову дозу.

У разі передозування за пацієнтом спостерігають, роблять необхідні анал= ізи крові і за необхідності надають підтримувальне лікування. Специфічного анти= доту при передозуванні немає.

Побічні реакції.

Дорослі зі МДС, ХММЛ та ГМЛ (20–30 % бластів кісткового мозку)

Побічні реакції, які були імовірно або вірогідно пов’язані зі застосува= нням азацитидину, виникали у 97 % пацієнтів.

Найбільш поширені серйозні побічні реакції в основному дослідженні (AZA PH GL 2003 CL 001) включали фебрильну нейтропенію (8,0 %) та анемію (2,3 %), про які так= ож повідомлялося в допоміжних дослідженнях (CALGB 9221 та CALGB 8921). Інші серйоз= ні побічні реакції з описаних 3-х досліджень включали такі інфекції, як нейтропенічний сепсис (0,8 %) та пневмонія (2,5 %) (деякі – з летальним наслідком), тромбоцитопенія (3,5 %), реакції гіперчутливості (0,25 %) та геморагічні явища (наприклад, крововилив у мозок [0,5%], шлунково-кишкові кровотечі [0,8 %] та внутрішньочерепні кровотечі [0,5 %]).

Найчастіше повідомлялося про = такі небажані реакції під час лікування, як гематологічні реакції (71,4 %), включаючи тромбоцитопенію, нейтропенію і лейкопенію (зазвичай 3–4 ступеня), шлунково-кишкові явища (60,6 %), серед яких нудота, блювання (зазвичай 1–2 ступеня) або реакції в місці ін’єкції (77,1 %, зазвичай 1–2 ступеня).<= /o:p>

Пацієнти літнього віку= (віком від 65 років) з ГМЛ з ураженням > 30 % бластів кісткового мозку

Найбільш розповсюджені серйоз= ні побічні реакції (≥ 10 %), визначені за допомогою AZA-AML-001 у групі лікування азацитидином, включали фебрильну нейтропе= нію (25,0 %), пневмонію (20,3 %) та пірексію (10,6 %). Інші серйозні побічні реакції, про які рідше повідомлялося у групі лікування азацитидином, включа= ли сепсис (5,1 %), анемію (4,2 %), нейтропенічний сепсис (3,0 %), інфекцію сечовивідних шляхів (3,0 %), тромбоцитопенію (2,5 %), нейтропенію (2,1= %), запалення підшкірної жирової тканини (2,1 %), запаморочення (2,1 %) та зади= шку (2,1 %).

Найчастіше (≥ 30 %) повідомлялося про такі побічні реакції при лікуванні азацитидином: шлунково-кишкові розлади, включаючи запор (41,9 %), нудоту (39,8 %) та діар= ею (36,9 %) (зазвичай 1-2 ступеня), загальні порушення та реакції у місці введення, включаючи пірексію (37,7 %, зазвичай 1-2 ступеня) та гематологічні явища, включаючи фебрильну нейтропенію (32,2 %) та нейтропенію (30,1 %) (зазвичай 3-4 ступеня).=

У таблиці 4 наведено побічні реакції, пов’язані з лікуванням азацитидин= ом.

Частоту побічних реакцій визначають так: дуже часто (≥ 1/10), час= то (від ≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (від ≥ 1/1000 до < 1/100= ); рідко (від ≥ 1/10000 до < 1/1000); дуже рідко (< 1/10000); част= ота невідома (не можна оцінити з наявних даних). У кожній групі побічні реакції подано у порядку зменшення серйозності.

Побічні реакції представлені в таблиці нижче відповідно до найвищої частоти, що спостерігається в будь-яко= му з основних клінічних досліджень

Таблиця 4

Системи органів

Дуже часто

Часто

Нечасто

Рідко

Частота невідома

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK;mso-bidi-font-weight:bold'>Інфекції та інвазії

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>Пневмонія* (у т.ч. бактеріальна, вірусна та грибкова), назофарингіт

Сепсис* (= у т. ч. бактеріальний, вірусний та грибковий), нейтропенічний сепсис*, інфекції дихальних шляхів (у т.ч. верхніх та бронхіт), інфекція сечовивідних шляхів (запалення підшкірної клітковини), синусит, целюліт, дивертикуліт, грибко= ва інфекція ротової порожнини, фарингіт, риніт, простий герпес, шкірна інфек= ція

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>Некротичний фасциїт*

<= span style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif";mso-farea= st-font-family: "Times New Roman";mso-fareast-language:UK;mso-bidi-font-weight:bold'>Ново= утворення доброякісні, злоякісні та неуточнені (включаючи кісти та поліпи)<= o:p>

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>Диференцію-вальний синдром^{*, a}

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK;mso-bidi-font-weight:bold'>З боку крові та лімфатичної системи

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>Фебрильна нейтропенія*, нейтропенія, лейкопенія, тромбоцитопенія, ан= емія

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>Недостатність кісткового мозку, панцитопенія*

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK;mso-bidi-font-weight:bold'>З боку імунної системи

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>Реакції гіперчутливості

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK;mso-bidi-font-weight:bold'>З боку метаболізму і харчування<= /span>

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>Анорексія, зниження апетиту, гіпокаліємія

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>Зневоднення

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>Синдром лізису пухлини

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK;mso-bidi-font-weight:bold'>Психічні розлади

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>Безсоння

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>Сплутаність свідомості, тривожність

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK;mso-bidi-font-weight:bold'>З боку нервової системи

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>Запаморочення, головний біль

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>Внутрішньо-черепний крововилив*, млявість, непритомність, сонливість<= o:p>

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK;mso-bidi-font-weight:bold'>З боку органів зору

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>

Крововили= в у око, кон’юнктивальний крововилив

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK;mso-bidi-font-weight:bold'>З боку серцево-судинної системи<= /span>

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>Гіпертензія, гіпотензія*, гематома, перикардіальний випіт, ортостатич= на гіпотензія

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>Перикардит

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK;mso-bidi-font-weight:bold'>Респіраторні, торакальні та медіастинальні розлади

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>Задишка, епістаксис

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>Плевральний випіт, задишка, зумовлена фізичним навантаженням, біль у глотці та гортані

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>Інтерстиціальне захворювання легень

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK;mso-bidi-font-weight:bold'>З боку травної системи

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>Діарея, блювання, запор, нудота, абдомінальний біль (у т.ч. у верхніх відділах та дискомфорт у черевній порожнині)

Кровотеча= зі шлунково-кишкового тракту* (у т. ч. кровотеча з рота), гемороїдальна кровотеча, стоматит, кровотеча з ясен, диспепсія=

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK;mso-bidi-font-weight:bold'>Гепатобіліарні розлади

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>Печінкова недостатність*, прогресивна печінкова кома

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK;mso-bidi-font-weight:bold'>З боку шкіри та її похідних

Петехії, =

свербіж (= у т. ч. генералізований), висипання, екхімоз

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>Пурпура, алопеція, еритема, макулярні

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>висипання

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>Гострий фебрильний нейтрофільний дерматоз, піодермія гангреносу<= /o:p>

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>Шкірний васкуліт

З боку кістково-м’язової системи

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>Артралгія, біль опорно-рухового апарату (у т. ч. у спині, кістках та у кінцівках)

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>Міалгія, м’язово-скелетний біль

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK;mso-bidi-font-weight:bold'>З боку нирок та сечовидільної системи<= /o:p>

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>Ниркова недостатність*, гематурія, підвищений рівень креатиніну сиров= атки

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>Нирковий канальцевий ацидоз

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK;mso-bidi-font-weight:bold'>Загальні розлади та стан місця застосування=

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>Пірексія*, втома, астенія, біль у грудях, еритема в місці ін’єкції, б= іль у місці ін’єкції, реакція в місці ін’єкції (невизначена)

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>Синці, гематома, затвердіння, висипання, свербіж, запалення, знебарвлення, вузлики і крововиливи (в місці ін’єкції), нездужання, озноб, крововилив у місці катетера

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>Некроз у місці ін’єкції

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK;mso-bidi-font-weight:bold'>Дослідження

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>Збільшення маси тіла

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>

* Зрідка повідомлялось про летальні випадки.

Опис окремих побічних реакцій=

Гематологічні небажані реакці= ї

Найчастіше (≥ 10 %) повідомлялося про гематологічні небажані реакції під час лікування, т= акі як анемія, тромбоцитопенія, нейтропенія, фебрильна нейтропенія і лейко= пенія, зазвичай 3–4 ступеня. Ризик виникнення цих реакцій є вищим під час перших 2 циклів, після чого вони виникають з меншою частотою у пацієнтів із відновле= нням гематологічної функції. Більшість гематологічних побічних реакцій коригували шляхом звичайного моніторингу повного аналізу крові та відстрочення початку наступного циклу, профілактичного застосуванням антибіотиків та/або підтрим= ки фактора росту (наприклад, G-CSF) при нейтропенії та переливання крові при анемії або тромбоцитопенії, якщо це було необхідно.

Інфекції

Мієлосупресія може призводити= до нейтропенії та підвищує ризик інфекції. У пацієнтів, які отримували азацити= дин, повідомлялось про серйозні інфекції, такі як нейтропенічний сепсис і пневмонія, деякі з летальним наслідко= м. Інфекції можна коригувати профілактичним застосуванням антибіотиків та/або підтримки фактора росту (наприклад, G-CSF) при нейтропенії.

Кровотеча

У пацієнтів, які отримують азацитидин, може виникати кровотеча. Повідомлялось про серйозні небажані реакції, такі як шлунково-кишкова кровотеча та внутрішньочерепна кровотеча. Слід спостерігати за пацієнтами щодо появи ознак симптомів кровотечі, зокре= ма за пацієнтами із тромбоцитопенією, яка існувала раніше або пов’язана з лікуванням.

Гіперчутливість

У пацієнтів, які застосовували азацитидин, спостерігалися серйозні реакції гіперчутливості (0,25 %). У разі виникнення реакції, схожої на анафілактичну, лікування слід негайно припинити і призначити необхідне симптоматичне лікування.=

Побічні реакції з боку шкіри = та підшкірної тканини

Бі= льшість побічних реакцій з боку шкіри та підшкірної тканини пов’язується з місцем ін’єкції. Жодна з цих побічних реакцій не призводила до тимчасового або остаточного припинення застосування азацитидину або зниження дози в базовому досліджен= ні. Більшість небажаних реакцій виникали під час перших 2 циклів, і в наступних циклах їхня кількість зменшувалась. Побічні реакції з боку шкіри, такі як висипання/запалення/свербіж у місці ін’єкції, висипання, еритема і пошкодження шкіри, можуть вимагати коригування за допомогою супутніх лікарських засобів, таких як антигістамінні препарати, кортикостероїди і нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП).

Ці шкірні реакції слід відріз= няти від інфекцій м’яких тканин, що іноді виникають у місці ін’єкції. Під час післяреєстраційного застосування повідомлялось пр= о інфекції м’яких тканин, зокрема запалення підшкірної клітковини і некротичний фасциї= т, що в рідкісних випадках призводили до летального наслідку.

Побічні реакції з боку травної системи

Серед побічних реакцій з боку травної системи, які були пов’язані з лікуванням і про які повідомлялось найчастіше, — запор, діарея, нудота і блювання. Ці побічні реакції лікували симптоматично протиблювальними засоба= ми від нудоти та блювання, протидіарейними засобами при діареї та проносними засобами та/або пом’якшувачами випорожнень при запорах.

Побічні реакції з боку нирок<= /span>

У пацієнтів, яких лікували азацитидином, спостерігали порушення функції нирок від підвищення рівня креатиніну сироватки і гематурії до ниркового канальцевого ацидозу, ниркової недостатності та летального наслідку.

Побічні реакції з боку печінк= и

Повідомлялось, що у пацієнтів= з високим пухлинним навантаженням через метастазування з печінковою недостатн= істю в анамнезі виникали прогресивна печінкова кома і смерть під час лікування.<= o:p>

Побічні реакції з боку серцево-судинної системи

Дані досліджень за участю пацієнтів із серцево-судинними або легеневими захворюваннями в анамнезі показали статистично значуще підвищення частоти серцевих явищ у пацієнтів із уперше діагностованим ГМЛ, яких лікували азацитидином.

Пацієнти літнього віку

Інформація про безпеку застосування азацитидину у пацієнтів ≥ 85 років обмежена (з 14 [5,9 %] пацієнтів ≥ 85 років у дослідженні AZA-AML-001).

Термін придатності. 2 роки.

Умови зберігання.

Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 30 °С.= Зберігати у недоступному для дітей місці.

Несумісність.

Внутрішньовенний розчин несумісний із 5 % розчинами декстрози, геспану або розчина= ми, що містять бікарбонат. Вони можуть потенційно підвищити швидкість деградації азацитидину, тому слід уникати їх сумісного застосування. Не змішувати з ін= шими лікарськими засобами, окрім тих, що зазначені у розділі «Спосіб застосуванн= я та дози».

Упаковка. По 1 флакону в картонній коро= бці.

Категорія відпуску. За рецептом.

= Виробник.

СП Акур Лабс Пвт. Лтд.<= /span>

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.=

Плот № 12, Біотек Парк Фейз 2, Лалгаді Малакп= ет, Шамірпет (М), Медхал Діст, Телангана, 500101, Індія.<= /span>

Заявник.

PP Фармасьютікалз Прайвет Лімітед.

Місцезнаходження заявника.

С‐158, Окла Індастріал Еріа, Фейз - І Нью Делі ДЛ 110020, Індія.=

Доза (мг/м²) (% рекомендованої початкової дози)<= /o:p>	Загальна доза, що базується на середньому значенні ППТ 1,8 м²	Кількість флаконів	Загальний об’єм розбавленої суспензії
75 мг/м2 (100 %)	135 мг	2 флакони=	5,4 мл
37,5 мг/м= ²(50 %)	67,5 мг	1 флакон<= o:p>	2,7 мл
25 мг/м2 (33 %)	45 мг	1 флакон<= o:p>	1,8 мл

Кількість у надирі	% дози в наступному циклі, якщо покращення* не досягається впродовж 14 днів
АКН (×10⁹/л)	Тромбоцити (×10⁹/л)
≤ 1,0	≤ 50,0	50 %
> 1,0	> 50,0	100 %

Насиченість клітинами кісткового мозку	% дози в наступному циклі, = якщо покращення не досягається впродовж 14 днів
Покращення* ≤ 21 день=	Покращення* > 21 день
15–50 %	100 %	50 %
< 15 %	100 %	33 %