ІНСТРУКЦІЯ

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

Флуороурацил-Віста

(Fluorouracil-Vista= )

Склад:

діюча речов= ина: fluorouracil;

1 мл розчину містить 5-фторурацилу 50 мг;

допоміжні речовини: розчин натрію гідроксиду 20 %, вода для ін’єкцій.

Лікарська форма. Розчин для ін’єкцій.

Осн= овні фізико-хімічні властивості: прозорий розчин від безбарвного до жовтуватого кольору.=

<= /p>

Фармакотерапевтична група. Антинеопластичні засоби. Антиметаболіти. Структурні аналоги піримідину. Код АТХ L01B C02.

<= /p>

Фармакологі= чні властивості.

Фармакодинаміка.

Фторурацил є аналогом урацилу, компонента рибонуклеїнової кислоти. Вважається, що фторурацил функціонує як антиметаболіт. Після внутрішньоклітинного перетворення в активний дезоксинуклеотид він перешкоджає синтезу ДНК, блокуючи перетворення дезоксіуридилової кислоти в тимідилову кислоту за допомогою клітинного ферм= енту тимідилат синтетази. Фторурацил також може перешкоджати синтезу РНК.

Фар= макокінетика.

Абсорбція.

Фторурацил після перорального застосування абсорбується з дуже високою мінливістю в шлунково-кишковому тр= акті шляхом метаболізму першого проходження, спричиненого різними рівнями дигідропіримідиндегідрогенази (ДПД) – першого ферменту катаболічного перетворення фторурацилу.

Розподіл.

Після внутрішньовенного введе= ння фторурацил розподіляється по всіх рідинах організму і виводиться з крові протягом 3 годин. Він переважно поглинається активно проліферуючими тканина= ми і пухлинами після перетворення його в нуклеотид. Фторурацил легко проходить ч= ерез гематоенцефалічний бар’єр і тканини мозку.

Біотрансформація.

Дигідропіримідиндегідрогеназа= – це початковий фермент катаболізму фторурацилу, який зумовлює катаболізм біл= ьше 85 % введеної дози до дигідрофторурацилу. Потім дигідрофторурацил перетворюється у фтор-β-уреїдопропіонат і далі – у фтор-β-аланін. Дефіцит ферментів у цьому процесі може призвести до тяжкої і навіть загрозл= ивої для життя токсичності фторурацилу. У разі печінкової недостатності метаболі= зм фторурацилу уповільнюється, що може потребувати коригування дози.

Внутрішньоклітинно за допомог= ою низки ферментів фторурацил перетворюється в активні метаболіти: фтордезоксіуридину монофосфат, фтордезоксіуридину трифосфат і фторуридину трифосфат.

Елімінація.

Після внутрішньовенного введе= ння період напіввиведення фторурацилу з плазми крові становить приблизно 10R= 09;20 хв і залежить від введеної дози. Після одноразового внутрішньовенного введе= ння фторурацилу приблизно 15 % дози виводиться у незміненому вигляді зі се= чею протягом 6 годин; більше 90 % дози виводиться із організму протягом пе= ршої години. Залишок метаболізується, головним чином, у печінці за допомогою звичайних механізмів організму для урацилу.

<= /p>

Клінічні характеристики.=

Показання.<= /i>

Метастатичн= ий колоректальний рак:

- ад’ювантна хіміотерапія раку товстої кишки на стадії III (T1‑4 N1‑2) після попереднього проведення лікувальної резекції первинної пухлини;<= /span>

- ад’ювантна хіміотерапія раку прямої кишки на стадіях II (T3‑4) та III (T1‑= 4 N1‑2) після попереднього проведення лікувальної резекції первинної пухлини.<= /o:p>

Розповсюдже= ний рак шлунка.

Розповсюдже= ний рак підшлункової залози.

Розповсюдже= ний рак стравоходу.

Розповсюдже= ний або метастатичний рак молочної залози.

Ад’ювантна терапія первинного інвазивного раку молочної залози. Неоперабельний місцеворозповсюджений плоскоклітинний рак голови та шиї= у раніше не лікованих пацієнтів.

Локальний рецидив або метастази при плоскоклітинному раку голови та шиї.

Протипоказання.

Значні відхилення від норми кількості формених елементів у крові.

Кровотечі.<= /p>
Стоматит, виразки слизової оболонки рота і шлунково-кишкового тракту.

Тяжка діарея.

Тяжкі порушення функції нирок.

Рівень білірубіну в плазмі крові >85 мкмоль/= л.

У період лікування фторурацилом необхідно уника= ти вакцинації живими організмами. Підвищена чутливість до фторурацилу або до і= нших компонентів лікарського засобу. Тяжкі інфекційні захворювання (оперізу= вальний герпес, вітряна віспа). Пригнічення кісткового мозку після променевої терапії або після лікування іншими протипухлинними засобами.

Тяжко виснажені хворі.

Тяжкі порушення функції печінки.

Не застосовується для лікування доброякісних пухлин.

Не застосовується одночасно з бривудином, соривудином або з їх аналогами (бривудин, соривудин та аналоги – потужні інгібітори ферменту дигідропіримідину дегідрогенази, що руйнує фторурацил).=

Не слід призначати пацієнтам із відсутністю/зниженням активності дигідропіримідину дегідрогенази.

Лікарський засіб абсолютно протипоказаний у пер= іод вагітності або годування груддю.

=

Особливі за= ходи безпеки.

Настанови щодо поводження з цитотоксичними речовинами. Флуороурацил-Віста має вводити кваліфікований л= ікар або відповідний персонал під наглядом кваліфікованого лікаря, який має досв= ід застосування протиракових хіміотерапевтичних лікарських засобів. Флуороурацил-Віста для ін’єкцій має готувати для застосування лише спеціаліст, який пройшов навчання з безпечного застосуван= ня цього лікарського засобу. Вагітні медичні працівники не повинні працювати з лікарським засобом. Приготування слід проводити в асептичному кабінеті або приміщенні, призначеному для компонування цитотоксичних засобів. У разі розливу працівники мають одягнути рукавиці, м= аску на обличчя, засіб для захисту очей та одноразовий фартух та зібрати розлитий матеріал за допомогою абсорбуючого матеріалу, що тримається у приміщенні для цієї мети. Потім приміщення слід очистити, а всі забруднені матеріали покла= сти у пакет або кошик для розлитих цитотоксичних засобів та запечатати його для подальшого спалення (утилізації). <= span style=3D'mso-bidi-font-weight:bold'>Забруднення. Флуороурацил-Віста є подразнювальним лікарським засобом, тому слід уникати його контакту зі шкірою та слизовими оболонками.= У разі контакту зі шкірою або очима уражену ділянку потрібно промити великою кількістю води або фізіологічного розчину<= /span>. Для лікування тимчасового печіння шкіри можна використати крем гідрокортизону 1 %. Необхідно звернутися до лікаря у разі ураження очей або у разі вдихання чи проковтування лікарського засобу.

Заходи першої допомоги. При потрапл= янні в очі: негайно промити водою та звернутися до лікаря. При потраплянні на шкіру: ретельно промити водою з милом та зн= яти забруднений одяг. При вдиханні = та проковтуванні: звернутися до лікаря.

=

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Були повідомлення про те, що різні засоби біохімічно модулюють протипухлинну ефективність або токсичність фторурацилу. Зазвичай лікарські засоби включають метотрексат, метронідазол, лейковорин, інтерферон-альфа та алопуринол.=

Усі заходи лікування, які погіршують стан пацієнта або пошкоджують функції кісткового мозку, можуть збільшити токсичність фторурацилу.

Фторурацил може збільшити шкі= рну токсичність радіотерапії.

Кальцію фолінат підвищує зв’язування фторурацилу з тимідилатсинтетазою. Це посилює ефекти фторурацил= у. Клінічним наслідком цієї взаємодії вважають збільшення шлунково-кишкової токсичності з тяжкою, небезпечною для життя діареєю, а також підвищення риз= ику появи мієлосупресії. Повідомлялось про збільшення летальних випадків при застосуванні схеми лікування 1 раз на тиждень у дозі фторурацилу 600 мг/м2 поверхні тіла в комбінації з кальцію фолінатом.

Циметидин може підвищувати концентрацію фторурацилу в плазмі крові. Слід уникати застосування фторурацилу у комбінації з клозапіном у зв’язку з підвищеним ризиком виникн= ення агранулоцитозу.

Метронідазол та інтерферон мо= жуть підвищувати рівень 5-фторурацилу у плазмі крові, що призводить до підвищення токсичності 5-фторурацилу.

У процесі супутньої терапії із застосуванням фторурацилу та левамізолу часто спостерігалися гепатотоксичні ефекти, зокрема підвищення лужної фосфатази, трансаміназ або білірубіну. У процесі супутньої терапії із застосуванням метронідазолу спостерігал= ося значне зменшення кліренсу фторурацилу з подальшим збільшенням рівня фторура= цилу в сироватці крові і підвищенням токсичності. Тому слід уникати одночасного введення цих речовин. У пацієнтів, які хворіють на рак молочної залози, повідомляли про те, що комбінована терапія з циклофосфамідом, метотрексатом, 5-фторурацилом та тамоксифеном підвищувала ризик тромбоемболічних подій.

Сечогінні тіазиди можуть підвищити побічні ефекти мієлосупресії протипухлинних лікарських засобів. Це також спостерігалось у дослідженні за участю пацієнтів із раком молочної залози, які отримували додатково до протоколу лікування CMF сечогінні діуре= тики типу тіазидів.

Одночасне введення вінорелбін= у та фторурацилу/фолінової кислоти може призвести до серйозного мукозиту з летал= ьним наслідком.

В окремих випадках у пацієнті= в, які проходили лікування варфарином та отримували фторурацил як монотерапію = або в поєднанні з левамізолом, спостерігалося зниження протромбінового часу. Підвищення рівня лужної фосфатази, трансамінази або білірубіну (як прояв гепатотоксичності) часто спостерігалося у пацієнтів, які приймали 5-фторура= цил у комбінації з левамізолом.

Гемцитабін може збільшити системний вплив 5-фторурацилу.

Фермент дигідропіримідиндегідрогенази (ДПД) відіграє важливу роль у розщепленні фторурацилу. Застосування нуклеозидних аналогів, таких як бривудин і сориву= дин, може призвести до значного збільшення концентрації фторурацилу або інших фторпіримідинів у плазмі крові і, отже, призвести до токсичних реакцій.

З цієї причини слід дотримува= тися інтервалу в 4 тижні між застосуванням фторурацилу і бривудину, соривудину та аналогів.

Слід визначати активність ферменту ДПД перед початком лікування фторпіримідинами. Повідомлялось про підвищення концентрації фенітоїну у плазмі крові при одночасному введенні ф= енітоїну та фторурацилу, що призвело до симптомів інтоксикації фенітоїном. Як ефективність, так і токсичність фторурацилу може підвищуватись при одночасному введенні фторурацилу з іншими цитостатичними препаратами (наприклад, із циклофосфамідом, вінкристином, метотрексатом, цисплатином, доксорубіцином), інтерфероном-альфа або фоліновою кислотою. Про підвищену частоту виникнення церебрального інфаркту повідомляли у пацієнтів із раком ротоглотки, яких лікували фторурацилом та цисплатином. У разі поєднання з і= ншими мієлосупресивними препаратами необхідне коригування дозування; попереднє або одночасне проведення радіотерапії може потребувати зниження дози. Може підвищуватись кардіотоксичність антрациклінів. Не слід вводити амінофеназон, фенілбутазон і сульфаніламіди до або під час лікування фторурацилом.

Одночасне застосування алопуринолу може зменшити токсичність та ефективність фторурацилу.

Ефективність фторурацилу може бути знижена внаслідок введення хлордіазепоксиду, дисульфіраму, гризеофульв= іну та ізоніазиду.

Слід уникати вакцинації живою вакциною пацієнтам, які отримують фторурацил, через можливість розвитку тяж= ких або таких, що загрожують життю, інфекцій. Також потрібно уникати контакту з людьми, які нещодавно отримали вакцину проти вірусу поліомієліту. Повідомля= лось про виникнення гемолітично-уремічного синдрому під час лікування фторурацилом у поєднанні з мітоміцином.

Особливості застосування.

Лік= ування фторурацилом здійснюється під наглядом кваліфікованого лікаря-онколога, який має досвід застосування антиметаболітів (в умовах стаціонару) та має засо= би для регулярного моніторингу клінічних, біохімічних та гематологічних ефектів під час та після застосування. Усі пацієнти мають бути госпіталізовані до лікарні для стартової терапії. При адекватному лікуванні фторурацилом зазвичай розвивається лейкопенія. Мінімальну кількість лейкоцитів зазвичай відзначають у пер= іод між 7-м і 14-м днем першого курсу лікування, але іноді мінімум може спостерігатися і через 20 днів. Кількість лейкоцитів зазвичай нормалізуєтьс= я до 30-го дня.

Рек= омендується щоденно контролювати кількість тромбоцитів і лейкоцитів та припиняти лікува= ння у разі зменшення кількості тромбоцитів до рівня менше 100000/мм³= , а лейкоцитів – менше 3500/мм³. При зменшенні кількості лейкоцитів = до 2000/мм³, особливо при наявності гранулоцитопенії, рекомендується госпіталізувати пацієнта у лікарняний ізолятор і вжити заходів для запобіга= ння розвитку системних інфекцій.

Лік= ування також необхідно припиняти при появі перших ознак стоматиту або виразок слиз= ової оболонки ротової порожнини, тяжкої діареї, виразок шлунково-кишкового тракт= у, кровотечі зі шлунково-кишкового тракту, а також при кровотечі і крововиливах будь-якої локалізації. Різниця між терапевтичними і токсичними дозами невел= ика. Малоймовірно, що можна досягти терапевтичного ефекту без деякої токсичної д= ії, тому необхідно ретельно відбирати пацієнтів для терапії і підбирати дози. У разі тяжкої токсичності лікування слід припинити.

Кардіотоксичність.

З терапією фторпіримідинами асоціюється кардіотоксичність, включаючи інфаркт міокарда, стенокардію, аритмії, міокардит, кардіогенний шок, раптовий летал= ьний наслідок, стресову кардіоміопатію (синдром такоцубо) і електрокардіографічні зміни (включаючи дуже рідкісні випадки подовження інтервалу QT). Ці побічні явища частіше виникають у пацієнтів, які отримують безперервну інфузію 5-фторурацилу, а не болюсні ін’єкції. Наявність в анамнезі ішемічної хвороби серця є фактором ризику виникнення деяких побічних реакцій з боку серцево-судинної системи. Тому слід звертати увагу на пацієнтів, які скаржи= лись на біль у грудях під час курсу лікування, та пацієнтів із серцевими захворюваннями в анамнезі. Під час лікування фторурацилом слід регулярно контролювати функцію серця. У разі виникнення тяжкої кардіотоксичності лікування потрібно припинити.

Фто= рурацил слід з обережністю призначати хворим із порушеннями функції нирок або печін= ки, а також із жовтяницею. Повідомлялося про випадки стенокардії, зміни на ЕКГ, рідко – інфаркту міокарда після застосування фторурацилу. Слід також дотрим= уватись обережності при лікуванні пацієнтів, у яких під час попередніх курсів терап= ії виникав біль у грудях, а також пацієнтам із захворюваннями серця в анамнезі= .

Енцефалопатія.

Із постмаркетингових джерел відомо про випадки енцефалопатії (включаючи гіпера= монемічну енцефалопатію, лейкоенцефалопатію, синдром задньої зворотної енцефалопатії), пов’язані з лікуванням 5-фторурацилом. Симптомами енцефалопатії є змінений психічний стан, сплутаність свідомості, дезорієнтація, кома або атаксія. Як= що у пацієнта розвивається будь-який із цих симптомів, потрібно негайно припинити лікування та перевірити рівень сироваткового аміаку. У разі підвищеного вмі= сту аміаку в сироватці крові вжити заходів для його зниження. Часто виникає гіперамоніємічна енцефалопатія водночас з лактоацидозом. Необхідна обережні= сть при введенні фторурацилу пацієнтам із порушеннями функції нирок та/або печі= нки, оскільки вони мають підвищений ризик гіперамоніємії та гіперамонемічної енцефалопатії.

Дефіцит (ДПД).

Акт= ивність ДПД є фактором, що обмежує швидкість катаболізму 5-фторурацилу (див. розділ «Фармакокінетика»), тому пацієнти з дефіцитом ДПД мають підвищений ризик токсичності, пов’язаної з фторпіримідинами, включаючи, наприклад, стоматит, діарею, запалення слизових оболонок, нейтропенію та нейротоксичність. Токсичність, пов’язана із дефіцитом ДПД, зазвичай виникає під час першого ц= иклу лікування або після підвищення дози.

Повний дефіцит ДПД.

Пов= ний дефіцит ДПД зустрічається рідко (0,01–0,5 % представників європеоїдної раси). Пацієнти з повним дефіцитом ДПД мають підвищений ризик загрозливої д= ля життя або летальної токсичності, тому їм не слід застосовувати лікарський з= асіб Флуороурацил-Віста.
Частковий дефіцит ДПД.

Час= тковий дефіцит ДПД спостерігається у 3–9 % представників європеоїдної раси. П= ацієнти із частковим дефіцитом ДПД мають підвищений ризик тяжкої і потенційно загрозли= вої для життя токсичності. Для зменшення цієї токсичності слід розглянути можливість зниження початкової дози. Зниження початкової дози може впливати= на ефективність лікування. У разі відсутності серйозної токсичності наступні д= ози можуть бути збільшені за умови ретельного моніторингу.

Тестування для визначення дефіциту ДП.=

Рек= омендується проводити тестування на фенотип та/або генотип до початку застосування лікарського засобу Флуороурацил-Віста, незважаючи на невизначеність щодо оптимальних методик тестування до початку лікування. Слід розглянути відповідні клінічні рекомендації.

Генотипова характеристика дефіциту ДПД.

Поп= ереднє тестування на рідкісні мутації гена DPYD дає змогу виявити пацієнтів із дефіцитом DPYD. 4 варіанти DPYD c.1905+1G>A (також відомий як DPYD*2A), c.1679T>G (DPYD*13), c.2846A>T та c.1236G>A/HapB3 можуть бути прич= иною повної відсутності або зниження ферментативної активності ДПД. Інші рідкісні варіанти також можуть бути пов’язані із підвищеним ризиком тяжкої або загрозливої для життя токсичності. Відомо, що деякі гомозиготні та складні гетерозиготні мутації в локусі гена DPYD (наприклад, комбінації 4 варіантів= із хоча би 1 алелем c.1905+1G>A або c.1679T>G) викликають повну або майже повну відсутність ферментативної активності ДПД. Пацієнти з певними гетерозиготними варіантами DPYD (включаючи варіанти c.1905+1G>A, c.1679T>G, c.2846A>T та c.1236G>A/HapB3) мають підвищений ризик тя= жкої токсичності при лікуванні фторпіримідинами. Частота гетерозиготного генотипу с.1905+1G>А в гені DPYD у представників європеоїдної раси становить приблизно 1 %, с.2846A>T ‑ 1,1 %, с.1236G>A/HapB3 – 2,6–6,3 %, с.1679T>G — 0,07–0,1 %.

Дані щодо частоти 4 варіантів DPYD у інших рас, крім європейської, є обмеженими. Дотепер 4 варіанти DPYD (c.1905+1G>A, c.1679T>G, c.2846A>T та c.1236G>A/HapB3) вважаються практично відсутніми у представників африканської або азійської раси. Фе= нотипова характеристика дефіциту ДПД.

Для фенотипової характеристики дефіциту ДПД рекомендується вимірювання у плазмі крові вихідного рівня урацилу – ендогенного субстрату ДПД. Підвищені концентрації урацилу до початку лікування пов’язані з підвищеним ризиком йо= го токсичності. Незважаючи на невизначеність щодо порогових значень ДПД, що визначають повний або частковий дефіцит ДПД, рівень ДПД у крові ≥ 16 нг/мл та < 150 нг/мл слід розглядати як такий, що свідчить про частковий дефіцит ДПД та пов’язаний із підвищеним ризиком токсичності фторпіримідинів= . Рівень урацилу в крові ≥ 150 нг/мл слід розглядати як такий, що свідчить про повну відсутність ДПД та пов’язаний із ризиком для життя або летальною токсичністю фторпіримідинів.

Бривудин.

Нук= леозидні аналоги, такі як бривудин і соривудин, можуть спричинити гостре підвищення концентрації фторурацилу або інших фторпіримідинів у плазмі крові, що супроводжується токсичними ефектами. З цієї причини інтервал між застосуван= ням фторурацилу і бривудину або соривудину, а також їх аналогів має становити 4 тижні. У разі застосування бривудину пацієнтам, які лікуються фторурацилом, необхідно вжити ефективних заходів, щоб зменшити токсичність фторурацилу. Рекомендується негайна госпіталізація. Всі заходи потрібно спрямувати на запобігання системним інфекціям та дегідратації.

Слід уникати вакцинації за допомогою живих вакцин пацієнтам, які отримують фторурацил, у зв’язку з можливістю розвитку тяжких інфекцій або інфекцій з летальним наслідком. Так= ож уникати контакту з особами, які нещодавно були вакциновані протиполіомієліт= ною вакциною.

Пац= ієнтам не рекомендується тривале перебування на сонці через ризик фотосенсибілізац= ії. Лікарський засіб з обережністю застосовувати хворим, які отримали високі до= зи променевої терапії на ділянку таза.

Терапевтичний лікарський моніторинг 5-фторурацилу.

Тер= апевтичний лікарський моніторинг 5-фторурацилу може сприяти покращенню клінічних результатів у пацієнтів, які регулярно отримують інфузії 5-фторурацилу, зниженню токсичності та збільшенню ефективності. Передбачається, що AUC становитиме від 20 до 30 мг×год/л.

За станом пацієнтів, які приймають фенітоїн одночасно з фторурацилом, слід встановити регулярне спостереження, оскільки існує можливість підвищення концентрації фенітоїну у плазмі крові.

Комбінація флюороурацилу і фолінової кислоти.=

Про= філь токсичності фторурацилу може бути підвищений або змінений при одночасному застосуванні фолінової кислоти. Найпоширенішими проявами є лейкопенія, муко= зит, стоматит та/або діарея, які можуть бути дозолімітуючими. При комбінованому застосуванні фторурацилу і фолінової кислоти у разі розвитку токсичності до= зу фторурацилу слід зменшувати більше, ніж коли фторурацил застосовується окре= мо. Токсичний ефект, що спостерігався у пацієнтів, які отримували цю комбінацію, якісно подібний токсичному ефекту, що спостерігався у пацієнтів, які отриму= вали тільки один фторурацил. Шлунково‑кишкова токсичність спостерігається частіше і може бути більш тяжкою або навіть загрожувати життю (особливо стоматит і пронос). У тяжких випадках фторурацил і фолінову кислоту слід відмінити і розпочати підтримуючу внутрішньовенну терапію. Пацієнти повинні бути проінструктовані про необхідність негайно повідомляти лікарю, якщо спостерігається стоматит (виразки від легкого до помірного ступеня) та/або діарея (водянисті випорожнення).

Особливу увагу слід приділяти при лікуванні пацієнтів літнього віку або виснажених пацієнтів, оскільки такі пацієнти можуть мати підвищений ризик тяжкої токсичності. Жінкам репродуктивного віку та чоловікам слід рекомендувати застосовувати ефективні методи контрацепції під час лікування фторурацилом і протягом 6 місяців після закінчення лікування.

Синдром лізису пухлини.

З постмаркетингового досвіду відомо про випадки синдрому лізису пухлини, що пов’язаний із застосуванням фторурацилу (fluorouracil). Слід ретельно спостерігати за пацієнтами з підвищеним ризиком розвитку синдрому лізису пухлини (наприклад, пацієнтами з нирковою недостатністю, гіперурикем= ією, високим пухлинним навантаженням, швидким прогресуванням захворювання). Слід розглянути проведення профілактичних заходів (наприклад, гідратація, корекц= ія високого рівня сечової кислоти). Важлива інформація про допоміжні речовини.=

Флу= ороурацил-Віста містить таку кількість натрію:

5 мл розчину містить 0,895 ммоль (або 20,24 мг) натрію;

10 = мл розчину містить 1,79 ммоль (або 41,24 мг) натрію;

20 = мл розчину містить 3,58 ммоль (або 82,30 мг) натрію.

Слід бути обережним при застосуванні лікарського засобу пацієнтам, які дотримуют= ься дієти з контрольованим вмістом натрію.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність

Аде= кватні і добре контрольовані дослідження за участю вагітних жінок не проводилися, однак повідомлялося про вади розвитку плода і викидні у жінок, які під час вагітності застосовували фторурацил. Жінкам репродуктивного віку слід рекомендувати уникати вагітності і використовувати ефективні методи контрацепції під час лікування фторурацилом і протягом 6 місяців після закінчення лікування. Якщо Флуороурацил-Віста застосовується під час вагітності або якщо пацієнтка завагітніла під= час прийому лікарського засобу, вона повинна бути проінформована про потенційну небезпеку для плода і необхідність генетичної консультації.

Період годування груддю.

Нев= ідомо, чи проникає фторурацил у грудне молоко, тому, якщо жінки застосовують фторурацил, годування груддю має бути припинено.

Фертильність.

Чол= овікам, які отримують фторурацил, рекомендується використовувати надійні засоби контрацепції під час терапії і протягом 6 місяців після її припинення. Пита= ння щодо кріоконсервації сперми слід вирішити до початку лікування через ймовірність необоротного безпліддя внаслідок терапії фторурацилом.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Дос= лідження щодо впливу на здатність керувати транспортними засобами та іншими механізм= ами не проводились. Фторурацил може спричиняти побічні ефекти, такі як нудота і блювання. Він може також чинити несприятливий вплив на нервову систему та з= ір, що може перешкоджати керуванню автотранспортом або роботі зі складним обладнанням.

=

Спосіб застосування та дози.<= o:p>

Флуороурацил-Віста потрібно застосовувати лише під наглядом кваліфікованого лікаря з великим досвідом роботи в галузі протипухлинної хіміотерапії.

Під час лікування стан пацієн= та необхідно ретельно і часто контролювати.

Перед лікуванням слід зважити ризик і користь для кожного окремого пацієнта.

Дорослі.

Підбір відповідної дози і схе= ма терапії залежать від стану пацієнта, типу раку, який необхідно лікувати, а також залежно від того, застосовується фторурацил як монотерапія чи в комбінації з іншими видами терапії. Кількість застосовуваних циклів має визначати лікар залежно від місцевих лікувальних протоколів та настанов, бе= ручи до уваги ефективність лікування і переносимість лікарського засобу.

Починати лікування необхідно в умовах стаціонару.

Зниження дози рекомендується хворим у таких випадках:

- кахексія;=

- тяжка хірургічна операція у попередні 30 днів;

- погіршення функції кістково= го мозку;

- наявність порушень функції печінки або нирок.

У дорослих пацієнтів, у т.ч. хворих літнього віку, які отримують фторурацил, перед введенням кожної дози необхідно контролювати гематологічну (кількість тромбоцитів, лейкоцитів і гранулоцитів), шлунково-кишкову (стоматит, діарея, шлунково-кишкова кровоте= ча), а також неврологічну токсичність і у разі потреби знизити дозу фторурацилу = або припинити лікування.

Необхідність корекції дози або відміни лікарського засобу залежить від появи побічних реакцій. При гематологічній токсичності, наприклад при зниженні лейкоцитів (≤3500/мм³) та/або тромбоцитів (≤100 000/мм³), можливе припинення лікування. Питання про поновлення лікування повинен приймати лік= ар залежно від клінічної ситуації.

Поширений або метастатичний колоректальний рак.

Застосовують різні схеми тера= пії та дозування. Нижче описані деякі схеми лікування дорослих, у т.ч. пацієнтів літнього віку, з поширеним або метастатичним колоректальним раком, які наве= дено як приклад.

Дані про застосування цих комбінацій для лікування дітей відсутні.

Схема з повторенням курсів кожні 2 місяці.

Кожні два тижні протягом 2 по= слідовних днів (дні 1 і 2 циклу) після внутрішньовенної інфузії 200 мг/м² кальцію фолінату вводять Флуороурацил-Віста протягом 22 годин у дозі 400 мг= /м² шляхом двогодинної внутрішньовенної болюсної ін’єкції з подальшим проведенн= ям внутрішньовенної інфузії у дозі 600 мг/м².

Схема з повторенням курсів щотижня.

Один раз на тиждень після внутрішньовенної інфузії кальцію фолінату у дозі 500 мг/м² вводя= ть Флуороурацил-Віста у дозі 500 мг/м² шляхом двогодинної внутрішньовенної болюсної ін’єкції через годину після початку інфузії кальц= ію фолінату.

Цикл складається з 6 щотижнев= их процедур з подальшою перервою тривалістю 2 тижні. Схема з повторенням курсів щомісяця.

Протягом 5 послідовних днів п= ісля болюсного введення кальцію фолінату (20 мг/м² поверхні тіла) вво= дять Флуороурацил-Віста у дозі 425 мг/м² шляхом внутрішньовенної болю= сної ін’єкції; повторення курсу кожні 4‑5 тижнів.

Протягом 5 послідовних днів п= ісля болюсного введення кальцію фолінату (200 мг/м² поверхні тіла) вводять Флуороурацил-Віста у дозі 370 мг/м² шляхом внутрішньовен= ної болюсної ін’єкції; повторення курсу кожні 4 тижні.

Кількість циклів повторення визначається на розсуд лікаря і залежить від відповіді на лікування та/або виникнення небажаних побічних реакцій.

При застосуванні схеми з повторенням курсів щотижня або щомісяця комбінована терапія зазвичай використовується протягом 6 циклів.

Модифікація дозування фторурацилу при застосуванні комбінованої терапії= з кальцію фоліантом.

При комбінованій терапії з кальцію фолінатом може виникати необхідність у корекції доз лікарського зас= обу Флуороурацил-Віста та інтервалів між його введеннями, залежно від стану пацієнта, клінічної реакції на терапію і дозолімітуючих токсичних ефектів. Зниження доз кальцію фолінату не потрібно.

Ад’ювантна хіміотерапія раку товстої кишки на стадії III (T1‑4 N1‑2) після попереднього проведення лікувальної резекції первинної пухлини. = Можна порекомендувати такі схеми дозування на сьогодні:<= /p>
Схема з повторенням курсів щотижня.

Один раз на тиждень протягом 6 тижнів після внутрішньовенної інфузії кальцію фолінату у дозі 500 мг/м^=
2 поверхні тіла вводять лікарський засіб Флуороурацил-Віста у дозі 500 мг/м2 поверхні тіла шляхом двогодинної внутрішньовенної болюсної ін’єкції через годину після початку інфузії кальцію фолінату.

Рекомендується 6 циклів з 2-тижневим інтервалом між курсами лікування. Незалежно від корекції доз або перерв терапії лікування не повинно тривати довше одно= го року. Схема лікування з низькою дозою фолінової кислоти.

Протягом 5 послідовних днів безпосередньо після болюсного введення кальцію фолінату (20 мг/м²⁼ поверхні тіла) вводять Флуороурацил-Віста у дозі 425 мг/м² шляхом внутрішньовенної болюсної ін’єкції протягом загалом 6 циклів терапії. Цикли терапії повторюються після 4 і 8 тижнів, а потім через кожн= і 5 тижнів. Коригування дози може бути необхідне залежно від токсичних побічних ефектів.

Таблиця 1

Переривання терапії при прояві гематологічної токсичності

Показники=

Рекоменда= ції

Лейкоцити <3500 або тромбоцити <100000

Перериван= ня терапії до збільшення кількості лейкоцитів (>3500) і тромбоцитів (≥100000)

Лейкоцити <2500 або тромбоцити <75000

Перериван= ня терапії до збільшення кількості лейкоцитів (>3500) і тромбоцитів (≥100000), однак не менше ніж на 3 тижні

=

Таблиця 2

Переривання терапії при прояві шлунково-кишкової токсичності

Ознаки токсичності

Рекоменда= ції

Стоматит = від слабкого до помірного ступеня і/або діарея легкого ступеня (2 рази на ден= ь)

Перериван= ня терапії до нормалізації стану хворого

Стоматит тяжкого ступеня і/або діарея від помірного до тяжкого ступеня (3‑6 разів на день)

Перериван= ня терапії до нормалізації стану хворого, однак не менше ніж на 3 тижні=

Шлунково-= кишкові кровотечі, виснажлива діарея (>7 разів на день) і/або ексфоліативний дерматит

Зупинити проведення терапії

Ад’ювантна хіміотерапія раку прямої кишки на стадіях II (T3‑4) та III (T1‑= 4 N1‑2) після попереднього проведення лікувальної резекції первинної пухлини.<= /o:p>

У рамках радіохіміотерапії Флуороурацил-Віста застосовують до початку променевої терапії в дозі 500 мг= /м² поверхні тіла шляхом внутрішньовенної болюсної ін’єкції з 1-го по 5-й день = та на п’ятому тижні лікування. Під час подальшої променевої терапії Флуороурацил-Віста застосовують в тій самій дозі з 1-го по 3-й день на 9-му= та 13-му тижні лікування і потім (на 4-му і 8-му тижні після завершення промен= евої терапії) у дозі 450 мг/м² поверхні тіла шляхом внутрішньовенної болюсної ін’єкції з 1-го по 5-й день. Розповсюджений рак підшлункової залози.

Застосовують як монохіміотера= пію у добовій разовій дозі 400‑500 мг/м² поверхні тіла шл= яхом внутрішньовенної болюсної ін’єкції або у дозі 1000 мг/м² поверхні тіла шляхом внутрішньовенної довготривалої інфузії.

Розповсюджений рак шлунка.

Застосовують як монохіміотера= пію або в рамках комбінованої хіміотерапії у добовій разовій дозі 500‑600= мг/м² поверхні тіла шляхом внутрішньовенної болюсної ін’єкції. Розповсюджений рак стравоходу.

У комбінації з цисплатином фторурацил застосовують у вигляді 24-годинної безперервної інфузії в дозі 1= 000 мг/м² поверхні тіла з 1-го по 5-й день курсу лікування (повторюв= ати кожні 3‑4 тижні).

Метастатичний рак молочної залози.

У складі поліхіміотерапії застосовують у добовій разовій дозі 500‑600 мг/м² поверхні тіла. Ад’ювантна терапія первинн= ого інвазивного раку молочної залози.

У складі поліхіміотерапії Флуороурацил-Віста застосовують у добовій разовій дозі 500‑600 м= г/м² поверхні тіла.

Плоскоклітинний рак голови та шиї.

У пацієнтів з неоперабельними місцеворозповсюдженими пухлинами, які не проходили попереднього лікування:<= o:p>

• у складі комбінованої радіохіміотерапії (променева терапія плюс цисплатин/фторурацил) фторурацил застосовується в дозі 1000 мг/м² поверхні тіла шляхом 24-годинної безперервної інфузії з 1-го по 5-й день ку= рсу лікування (повторення курсу кожні 3‑4 тижні).

При місцевому рецидиві та метастазах:

• залежно від загального стану та за наявності супутніх захворювань фторурацил застосовують у дозі 1000 мг/м² поверхні тіла шляхом 24-годинної безперервної інфузії з 1-го по 5-й день курсу лікування у комбінації з цисплатином (повторення курсу кожні 3 тижні) або з 1-го по 4-й день курсу лікування в поєднанні з карбоплатином (повторення курсу кожні 3 тижні).

Припинення лікування, зниження дози.

Лікування фторурацилом потріб= но негайно припинити при появі таких симптомів токсичності: лейкоцитопенія (<2,500/мкл); тромбоцитопенія (<75000/мкл); стоматит, езофагіт; блюва= ння, яке не контролюється шляхом введення протиблювальних лікарських засобів; діарея; виразки та кровотечі у шлунково-кишковому тракті; інші крововиливи; нейротоксичні розлади; кардіотоксичні розлади.

При гематологічній токсичност= і, наприклад при зниженні лейкоцитів (≤3500/мм³) та/або тромбоцитів (≤100000/мм³), можливе припинення лікування.
Питання про поновлення лікува= ння повинен приймати лікар залежно від клінічної ситуації. Ниркова або печінкова недостатність.

Флуороурацил-Віста з обережні= стю застосовують хворим з нирковою або печінковою недостатністю, при необхіднос= ті дозу лікарського засобу зменшують.

Спосіб застосування.

Флуороурацил-Віста зазвичай застосовують внутрішньовенно у вигляді болюсної ін`єкції, кількагодинної інфузії або безперервної інфузії протягом від декількох днів до декількох тижнів. Дуже важливо суворо дотримуватися тривалості ін’єкції/інфузії, обра= ної схеми лікування.

Флуороурацил-Віста можна розводити у 500 мл 5 % глюкози або 0,9 % NaCl для ін’єкцій і застосовувати шляхом внутрішньовенної інфузії зі швидкістю 40 крапель на хвилину протягом 4 годин. Крім того, добову дозу можна вводити протягом 30&= #8209;60 хвилин або вводити у вигляді безперервної інфузії протягом 24 годин.

З мікробіологічної точки зору продукт слід застосовувати негайно. Якщо його не використано негайно, час та умови зберігання перед застосуванням є відповідальністю користувача і зазви= чай не мають перевищувати 24 години при температурі 2–8 °C, якщо тільки розведе= ння не було проведене у місці з контрольованими та валідованими асептичними умовами.

Пацієнти літнього віку.

Корекція дози не потрібна.

Діти.

Немає рекомендацій щодо лікув= ання дітей, тому не слід застосовувати лікарський засіб у педіатричній практиці.=

Передозуван= ня.

Симптоми. Симптоми і ознаки передозування фторурацилу які= сно подібні до побічних реакцій, але зазвичай більш виражені. Зокрема можуть виникнути такі побічні реакції: нудота, блювання, діарея, шлунково-кишкові виразки і кровотечі, пригнічення функції кісткового мозку (у тому числі тромбоцитопенія, лейкопенія та агранулоцитоз). Лікування. Лікування полягає у припиненні застосування лікарського засобу Флуороурацил-Віста і проведенні підтримуючих заходів. Специфічний антидот невідомий. Пацієнтам необхідно проводити аналізи крові принаймні протягом 4 тижнів після передозування. У разі появи патологічних = змін слід застосовувати відповідну терапію.

=

Побічні реакції.

Найчастішими побічними реакціями є шлунково-кишкові розлади: діарея, нудота і мукозит. Д= уже часто спостерігається також лейкопенія.

Всі побічні реакції приведено за системою класів та органів та частотою: дуже ч= асто (≥1/10), часто (≥1/100 – <1/10), нечасто (≥1/1000 – <1/100), рідко (≥1/10000 – <1/1000), дуже рідко (<1/10000), частота невідома (не можуть бути оцінені за наявними даними). Інфекції та інвазії: дуже часто – інфекції; нечасто – сепсис; дуже рідко ‑ псевдомембранозний коліт.

З боку крові та лімфатичної системи: дуже часто – лейкопенія, мієлосупресія, нейтропенія, гранулоцитопенія, тромбоцитопенія, ан= емія, панцитопенія; поширені – фібрильна нейтропенія, рідко – агранулоцитоз.

З боку імунної системи: дуже часто – = бронхоспазм, пригнічення імунітету з підвищеним ризиком інфекції; дуже рідко – генералізовані алергічні реакції, анафілактичні реакції, анафілактичний шок.

З боку ендокринної системи: рідко – збільшення загальної кількості тироксину (Т₄), збільшення загаль= ної кількості трийодтироніну (Т₃).

З б= оку обміну речовин, метаболізму: нечасто – гіперурикемія, дегідратація, лактоацидоз, синдром лізису пухлин - частота невідома.

З боку психіки: неч= асто – ейфорія; рідко – оборотна сплутаність свідомості; дуже рідко – дезорієнтація.

З боку нервової системи: нечасто – н= істагм, головний біль, запаморочення, симптоми хвороби Паркінсона, пірамідні симпто= ми, ейфорія, сонливість; рідко – кортикальні розлади, екстрапірамідні розлади, неврит зорового нерва, периферична нейропатія; дуже рідко – симптоми лейкоенцефалоп= атії, в тому числі атаксія, гострі мозочкові порушення, дизартрія, сплутаність свідомості, дезорієнтація, міастенія, афазія, судоми або кома у пацієнтів, = які отримують високі дози фторурацил<= /span>у, та у пацієнтів з дефіцитом ферменту дигідропіримідиндегідрогенази. Поодинокі випадки інфаркту головного мо= зку при комбінованій хіміотерапії з мітоміцином С або цисплатином, синдром задньої зворотної енцефалопаті= ї - частота невідома.

З боку органів зору: системне лікування за допомог= ою фторурацилу супроводжувалося чисельними видами офтальмологічної токсичності; нечасто – сильна сльозотеча, нечіткий зір, порушення руху очей, ретробульба= рний неврит, диплопія, зниження гостроти зору, світлобоязнь, кон’юнктивіт, блефа= рит, кератит, ектропіон, дакріостеноз.

З боку серцево-судинної системи: дуже часто – зміни на ЕКГ; ч= асто – біль у грудях, подібний до болю при стенокардії; рідко – аритмія, міокардит, серцева недостатніс= ть інфаркт міокарда, дилатаційна кардіоміопатія, гостра серцева слабість; дуже рідко – зупинка серця, раптова серцева смерть; частота невідома – перикардит, тахікардія, задишка. Кардіотоксичні побічні реакції в основному з`являються під час або прот= ягом декількох годин після першого циклу лікування; існує підвищений ризик кардіотоксичності у пацієнтів з ішемічною хворобою серця або кардіоміопатіє= ю в анамнезі; нечасто – артеріальна гіпотензія; рідко – мозкова ішемія, шлуночкова ішемія, периферична ішемія, ішемія міокард= а, кишкова ішемія, синдром Рейно, васкуліт, тромбофлебіт, тромбоемболія, розширення вен, стресова кардіоміопатія (син= дром такоцубо) - частота невідома.

З боку респіраторної системи, органів грудної клітки та середостіння:= нечасто – носова кровотеча, диспное, бронхоспазм.

З боку шлунково-кишкового тракту: дуже часто – шлунково-кишкові побічні ефекти є дуже частими і можуть бути небезпеч= ними для життя: мукозит (стоматит, езофагіт, фарингіт, проктит), гастроентерит, ентерит, коліт, анорексія, водяниста діарея, нудота, блювання; нечасто – зневоднення, сепсис, утворення виразок у шлунково-кишковому тракті та кровотеча (може спричинити припинення терапії), відторгнення некротичних мас, кишковий пневматоз - частота невідома.

З боку печінки і жовчовивідних шляхів: нечасто – печінковоклітинні порушення; дуже рідко – некроз печінки (у т.ч. з летальним наслідком), склероз жовчних шляхів, холецистит.

З боку шкіри та підшкірної клітковини: дуже часто – алопеція (синдром долонно-пі= дошовної еритродизестезії спостерігався при тривалій і безперервній інфузії високими дозами фторурацилу. Синдром розпочинався з дизестезії долонь і підошов, що переходило в біль і болючість. Паралельно розвивався набряк і еритема рук та ніг); нечасто – дерматит, екзантема, кропив’ян= ка, зміни стану шкіри (сухість шкіри, тріщини, еритема, сверблячий макулопапульозний висип, гіперпігментація, гіпопігментація), смугаста гіперпігментація або депігмент= ація поблизу вен, зміна нігтьових пластинок (знебарвлення, гіперпігментац= ія, дистрофія, ламкість нігтів або запалення, оніхолізис), фоточутливість, місц= ева запальна реакція; частота невідома – шкірний червоний вовчак.

З боку опорно-рухової системи та сполучної тканини: нечасто – некроз носових кісток. З боку нирок і сечовиділ= ьної системи: нечасто – ниркова недостатність. З боку репродуктивної системи та функції молочних залоз: <= /span>нечасто – порушення сперматогенезу та овуляції.

Лабораторні показники: рідкісні – відзнача= лися поодинокі випадки збільшення протромбінового часу при комбінованому застосуванні фторурацилу і варфарину. Загальні порушення та реакції у місці введення: дуже часто – повільне загоювання ран, но= сова кровотеча, пропасниця, загальна слабкість, втомлюваність, астенія; частота невідома – знебарвлення вен поблизу місць введення.

Пов= ідомлення про підозрювані побічні реакції.=

Повідомлення про підозрювані побічні реакції після реєстрації лікарського засобу є важли= вою процедурою. Це дозволяє продовжувати моніторинг співвідношення користь/ризик для відповідного лікарського засобу. Медичним працівникам необхідно повідом= ляти про будь-які підозрювані побічні реакції через національну систему повідомл= ень.

Термін придатності. 2 роки.

=

Умови зберігання. = Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 25 °С. Зберігати у недоступному для дітей місці.

Несумісність.

Фторурацил несумісний із фоліновою кислотою, карбоплатином, цисплатином, цитарабіном, діазепамом, доксорубіцином, дроперидолом, філграстимом, нітратом галію, метотрексатом, метоклопрамідом, морфіном, ондансетроном, вінорельбіном та іншими антрациклінами, парентерал= ьним харчуванням. Приготовані розчини є лужними, тому не рекомендується змішуват= и їх із кислими лікарськими засобами.

За відсутністю досліджень сумісності цей лікарс= ький засіб не слід змішувати з іншими лікарськими засобами.

Упаковка.=

По 5 мл або 10 мл, або 20 мл розчину для ін’єкц= ій у скляних флаконах. Флакони закупорені гумовими пробками, які обжаті алюмініє= вими ковпачками з поліпропіленовими дисками. По 1 флакону у коробках з карт= ону.

<= /p>
Категорія відпуску.=

За рецептом.=

<= /p>
Виробник.

Хаупт Фарма Вольфратсхаузен Г= мбХ.

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.=

Пфаффенрідер Штрассе 5, Вольфратсхаузен, Баварія, 82515, Німеччина.=

Показники=	Рекоменда= ції
Лейкоцити <3500 або тромбоцити <100000	Перериван= ня терапії до збільшення кількості лейкоцитів (>3500) і тромбоцитів (≥100000)
Лейкоцити <2500 або тромбоцити <75000	Перериван= ня терапії до збільшення кількості лейкоцитів (>3500) і тромбоцитів (≥100000), однак не менше ніж на 3 тижні

Ознаки токсичності	Рекоменда= ції
Стоматит = від слабкого до помірного ступеня і/або діарея легкого ступеня (2 рази на ден= ь)	Перериван= ня терапії до нормалізації стану хворого
Стоматит тяжкого ступеня і/або діарея від помірного до тяжкого ступеня (3‑6 разів на день)	Перериван= ня терапії до нормалізації стану хворого, однак не менше ніж на 3 тижні=
Шлунково-= кишкові кровотечі, виснажлива діарея (>7 разів на день) і/або ексфоліативний дерматит	Зупинити проведення терапії