ІНСТРУКЦІЯ

ІНСТРУКЦІЯ<= o:p>

для медично= го застосування лікарського засобу

АБАВІР=

(ABAVIR)

Склад:<= /b>

діюча речов= ина: абакавір;

1 мл розчину містить 20 мг абакавіру (у формі сульфату);

допоміжні речовини: сорбіт, сахарин натрію, натрію цитрат, кислота лимонна безводна, метил= парагідроксибензоат (Е 218), пропілпарагідроксибензоат (Е 216), пропіленгліколь, ароматизатор полуничний, ароматизатор банановий, вода очищена. <= /span>

Лікарська форма. Розчин оральний.

Основні фізико-хімічні властивості: прозора або злегка опалесціюю= ча жовтувата рідина з полунично-банановим запахом.

=

Фармакотера= певтична група. Противірусні препарати для системного застосування. Нуклеозидні та нуклеотидні інгібітори зворотної транскриптази. Код АТХ J05A F06.

=

Фармакологічні властивості.

Фармакодина= міка.

Абакавір належить до групи нуклеозидних інгібіт= орів зворотної транскриптази (НІЗТ) та є потужним інгібітором ВІЛ-1 і ВІЛ-2, включаючи ВІЛ-1 ізоляти зі зниженою чутливістю до зидовудину, ламівудину, залцитабіну, диданозину або невірапіну. У клітині абакавір перетворюється на активний метаболіт карбовіру трифосфат, головним механізмом дії якого є гальмування зворотної транскриптази вірусу імунодефіциту людини (ВІЛ), у результаті чого порушується необхідний зв’язок у ланцюжку вірусної ДНК та припиняється її реплікація. У дослідженнях in vitro противірусна дія абакавіру не була антагоністичною при сумісному застосуванні з НІЗТ диданозином, емтрицитабіном, ламівудином, ставудином, тенофовіром, залцитабіном, зидовудином, ненуклеозидним інгібітором зворотної транскриптази (ННІЗТ) невірапіном або інгібітором протеази (ІП) ампренавіро= м.

Резистентність in vitro<= o:p>

Абакавіррезистентні ізоляти ВІЛ-1 були обрані in vitro, їх пов’язують зі специфічними генетичними змінами у ділянці кодонів зворотної транскриптази (ЗТ) (кодони M184V, K65R, L74V та Y115F). Вірусна резистентність до абакавіру розвивається достатньо повільно= in vitro, потребуючи низки мутацій для клінічно значущого росту ЕС_5=
0 порівняно з диким типом вірусу.

Резистентність in vivo (терапія пацієнтів, які раніше не отримували лікування)

Демонстрація ефективності абакавіру в основному базується на дослідженнях, що були проведені в режимі призначення 2 рази на добу на попередньо нелікованих пацієнтах, які отримували комбіновану терапію.

Ізоляти від більшості пацієнт= ів із досвідом вірологічної недостатності при режимі з абакавіром в основних клінічних дослідженнях показали відсутність пов’язаних із НІЗТ змін порівня= но з фоном (45 %) або відбором тільки M184V або M184I (45 %). Загальна частота відбору M184V або M184I була високою (54 %), менше за звичайну була при відборі L74V (5 %), K65R (1 %) та Y115F (1 %). Включення зидовудину в режим застосування дало змогу встановити зниження частоти L74V та K65R відбору при наявності абакавіру (із зидовудином 0/40, = без зидовудину 15/192, 8 %).

TAMs потрібно відібрати, якщо аналоги тимідину пов’язані з абакавіром. У метаана= лізі 6 клінічних досліджень TAMs не були відібрані на режимах застосування абака= віру без зидовудину (0/127), але були відібрані на режимах застосування абакавіру та аналога тимідину – зидовудину (22/86, 26 %).

Резистентність in vivo (терапія пацієнтів, які раніше отримували лікування)

Клінічно значуще зниження чутливості до абакавіру було продемонстровано у клінічних ізолятів пацієнті= в із неконтрольованою реплікацією вірусу, які раніше отримували лікування та були резистентними до інших нуклеозидних інгібіторів. У метааналізі 5 клінічних досліджень, у яких абакавір додавали для підсилення терапії, зі 166 осіб 123 (74 %) мали M184V/I, 50 (30 %) мали T215Y/F, 45 (27 %) мали = M41L, 30 (18 %) мали K70R та 25 (15 %) мали D67N. K65R не було, L74V, а також Y115F зустрічалися нечасто (£= 3 %). Регресійне моделювання прогностичних змін генотипу (скоригов= ане щодо основного рівня кількості ВІЛ-1 РНК [вРНК] у плазмі крові, кількості клітин CD4+, кількості та тривалості попереднього антиретровірусного лікува= ння) показало, що наявність 3 чи більше мутацій, пов’язаних із резистентністю до НІЗТ, асоціювалися зі зниженою відповіддю на 4 тижні (p=3D0,015) або 4= чи більше мутації - на середині 24 тижня (p£= 0,012). У доповнення до наведеної інформації 69-й додатковий комплекс мутації Q1= 51M, який зазвичай визначають у комбінації з A62V, V75I, F77L та F116Y, призводи= ть до високого рівня резистентності до абакавіру.

Фенотипічна резистентність та перехресна резистентність

Фе= нотипічна резистентність до абакавіру потребує M184V з принаймні однією іншою відібра= ною за абакавіром мутацією або M184V з множинними TAMs. Фенотипічна перехресна резистентність до інших НІЗТ з одиничною мутацією M184V або M184I є обмеженою. Зидовудин, диданозин, ставудин та тенофовір зберігають свою антиретровірусну активність щодо таких ВІЛ-1 варіантів. Наявність M184V із K65R призводить до зростання перехресної резистентності між абакавіром, тенофовіром, диданозином та ламівудином, а також M184V разом із L74V призводить до перехресної резистентності між абакавіром, диданозином та ламівудином. Наявність M184V із Y115F спричиняє зростання перехресної резистентності між абакавіром та ламівудином. Відповідне застосування абакавіру можливе з урахуванням наявної резистентності.

Перехресна резистентність між абакавіром та антиретровірусними препаратами інших класів (наприклад, ІП та ННІЗТ) маловірогідна.

Фармакокінетика.

Абсорбція. Абакавір швидко та добре всмоктується зі шлунково-кишкового тракту, його абсолютна біодоступність при пероральному прийомі у дорослих становить 83 %. Максимальна концентрац= ія абакавіру у сироватці крові (С_max) досягається через 1,5 години після прийому таблеток і через годину – після прийому розчину для пероральн= ого застосування. Площа під кривою «концентрація-час» (AUC) для таблеток та роз= чину для перорального застосування однакова. При прийомі таблеток абакавіру у до= зі 600 мг на добу С_max становить приблизно 3 мкг/мл і AUC= з 12-годинним інтервалом прийому – 6 мкг/год/мл. С_max після прийому розчину для перорального застосування трохи вища, ніж після прийому таблеток. Застосування абакавіру під час їди сповільнює час появи піку його концентрації в сироватці, але не впливає на загальну концентрацію його у пл= азмі крові. Тому препарат можна приймати незалежно від вживання їжі.<= /span>

Розподіл. Абакавір вільно проникає у різні тканини організму. За даними клінічних досліджень у хворих, інфікованих ВІЛ, абакавір добре проникає у цереброспінальну рідину. Середнє співвідношення рівнів абакавіру у цереброспінальній рідині та сироватці крові становить приблизно 30-44 = %. При застосуванні у терапевтичних дозах рівень зв’язування з білками плазми крові – приблизно 49 %.

Метаболізм. Абакавір піддається первинному метаболізму у печінці, менше ніж 2 % прийнятої дози виводиться у незміненому стані нирками. Головними метаболітами є
5’-карбонова кислота та 5’-глюкуронід, перетворення яких відбувається за допомогою алкогольдегідрогенази або шляхом глюкуронізації.

Виведення. Середній період напіввиведен= ня абакавіру становить 1,5 години. Суттєвої акумуляції після багаторазово= го прийому абакавіру у дозі 300 мг 2 рази на добу не відбувається. Метабо= літи та абакавір у незміненому стані у кількості приблизно 83 % прийнятої д= ози виводяться нирками, решта – з фекаліями.

Фармакокінетика у пацієнтів з нирковою недостатністю. Аб= акавір первинно метаболізується печінкою, приблизно 2 % незміненого абакавіру виводиться нирками. Фармакокінетика абакавіру у пацієнтів з кінцевою стадією ниркової недостатності така сама, як у пацієнтів з нормальною функцією ниро= к. Тому не потрібно знижувати дозу абакавіру пацієнтам з нирковою недостатніст= ю. На основі обмеженого досвіду абакавір не слід застосовувати для лікування пацієнтів з кінцевою стадією захворювань нирок.

Канцерогенез. За даними дослідження канцерогенезу на мишах і щурах, при пероральному застосуванні абакавіру спостерігалося збільшення випадків появи злоякісних і доброякісних пухлин. Злоякісні пухлини виникали у препуційних залозах самця та залозах клітора с= амки, а також у печінці, сечовому міхурі, лімфатичних вузлах і під шкірою у самок щурів.

У більшості випадків ці пухли= ни виникали при застосуванні найвищих доз абакавіру – 330 мг/кг/добу у ми= шей та 600 мг/кг/добу у щурів. Ці дози еквівалентні рівню, що у 24-32 рази перевищує рівень системного розподілу препарату у людини. Винятком є розвит= ок пухлин у препуційних залозах, що виникають при застосуванні дози 110 мг/кг. Це у 6 разів перевищує рівень системного розподілу препарат= у у людини. Структурного аналогу цих залоз у людини немає. Хоча канцерогенний потенціал препарату у людини невідомий, ці дані дають можливість вважати, що потенційна клінічна користь від застосування препарату переважає канцероген= ний ризик у людини.

Дослідження на тваринах. При введенн= і абакавіру щурам та мишам протягом 2 років спостерігали легкий ступінь дегенерації міокарда. Еквівалентні системні експозиції були від 7 до 24 раз= ів більші за очікувану системну експозицію в організмі людини. Не встановлено клінічної значущості цих даних.

=

Клінічні характеристики.

Показання.<= /i>

Препарат призначають у складі комбінованої антиретровірусної терапії для лікування
ВІЛ-інфекції у дітей та дорослих.

Протипоказання.

Підвищена чутливість до абакавіру або до будь-я= кого іншого компонента препарату.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Згідно з експериментальними даними in vitro та загальновідомими механізмами метаболізму абакавіру, потенціал = щодо опосередкованих Р450 взаємодій з іншими лікарськими засобами у абакавіру ни= зький. Р450 не грає основної ролі в метаболізмі абакавіру, в свою чергу, абакавір = не пригнічує метаболізм, опосередкований ферментом CYP3A4 системи цитохрому Р4= 50. Було доведено, що in vitro абакавір у клінічно значущих концентраціях так= ож не пригнічує ферменти CYP3A4, CYP2C9 або CYP2D6. Під час клінічних дослідже= нь індукції печінкового метаболізму не спостерігалося, тому потенційна можливі= сть взаємодії з іншими інгібіторами антиретровірусних протеаз та іншими препаратами, в метаболізмі яких беруть участь більшість ферментів Р450<= /span>, мала. За даними клінічних досліджень було доведено, що клінічно значущ= ої взаємодії між абакавіром, зидовудином і ламівудином не існує.

Потенційні індуктори ферменті= в, такі як рифампіцин, фенобарбітал та фенітоїн, можуть через їх дію на уридиндифос= фат-глюкуронілтрансферазу слабко знизити концентрацію абакавіру в плазмі крові.

Дія абакаві= ру на фармакокінетику інших речовин

У дослідженнях in vitro абакавір демонструє відсутність інгібування або слабку інгібіцію транспортів органічних аніонів 1B1 (OATP1B1), OATP1B3, протеїну резистентно= сті раку молочної залози (BCRP) або Р-глікопротеїну (Pgp) та мінімальне інгібув= ання транспорту органічних аніонів 1 (OCT1), OCT2, а також протеїну екс= трузії багатьох лікарських засобів та токсинів 2К (МАТЕ-2К). Тому не очікується, що абакавір буде мати вплив на концентрацію у плазмі крові лікарських засобів,= які є субстратами вказаних вище транспортів. У дослідженнях in vit= ro абакавір є інгібітором MATE1, проте абакавір має низький потенціал впл= иву на концентрації у плазмі крові субстратів МАТЕ1 при терапевтичних рівнях експозицій (до 600 мг).

Дія інших речовин на фармакокінетику абакавіру

У дослідженнях in vitro абакавір не є субстр= атом OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, OAT1, MATE1, MATE2-K, протеїну, з яким пов’яз= ана резистентність багатьох лікарських засобів (MRP2), або MRP4. Тому не очікую= ть, що лікарські засоби, які модулюють вказані вище транспорти, можуть впливати= на рівень абакавіру у плазмі крові.

Абакавір також є субстратом B= CRP та Pgp у дослідженнях in vitro. Клінічні дослідження вказуют= ь на відсутність суттєвих змін фармакокінетики абакавіру при його одночасному застосуванні з лопінавіром/ритонавіром (інгібітори BCRP та Pgp).=

Взаємодії, пов’язані з абакавіром

Етанол. Метаболізм абакавіру змінюєт= ься під впливом етанолу – збільшується AUC приблизно на 41 %. Ці показники= не вважають клінічно значущими. Абакавір не впливає на метаболізм етанолу.

Метадон. за даними фармакокінетичного дослідження, одночасне застосування 600 мг абакавіру 2 рази на добу та метадону на 35 % зменшувало С_max абакавіру та на годину затримувало час її досягнення, але AUC залишалася незміненою. Зміни фармакокінетики абакавіру = не є клінічно значущими. За даними цього дослідження абакавір збільшував середній системний кліренс метадону на 22 %. У зв’язку з цим не можна виключити індукцію ферментів, що метаболізують лікарські засоби. Пацієнти, які знаходяться на лікуванні метадоном, повинні бути під пильним спостереженням щодо симптомів відміни, які проявляються при дозуванні. У цьому випадку може бути потрібна повторна корекція дози метадону.

Ретиноїди. Компоненти ретиноїду елімінуються за допомогою алкогольдегідрогенази. Взаємодія з абакавіром можлива, але вона не вивчалась.

Особливості застосування.

Абакавір пов’язаний з високим ризиком реакцій гіперчутливості (РГЧ) (див. розділ «Побічні реакції»), які характеризуються пропасниц= ею та/або висипанням з іншими симптомами, що свідчать про поліорганні ураження. РГЧ спостерігали при застосуванні абакавіру, деякі з них можуть бути загрозливими для життя, у рідкісних випадках при невідповідному лікуванні – летальними.

Ризик виникнення РГЧ на абакавір вищий у пацієн= тів з позитивним статусом щодо HLA B*5701 алелі. Але є повідомлення (з мен= шою частотою) про РГЧ на абакавір у пацієнтів, які не є носіями цієї алелі.

Тому потрібно дотримуватися таких рекомендацій:=

<= span style=3D'mso-list:Ignore'>·&nb= sp;     потрібно задокументувати HLA B*5701 статус перед початком лікування абакавіром кожному хворому = на ВІЛ незалежно від його расової приналежності;

<= span style=3D'mso-list:Ignore'>·&nb= sp;     ніколи не слід призначати лікування Абавіром пацієнтам із позитивним HLA B*5701 статусом, а також пацієнтам із негативним HLA B*5701 статусом, у яких була підозра на РГ= Ч на абакавір при застосуванні інших лікарських засобів, що містять абакавір;

<= span style=3D'mso-list:Ignore'>·&nb= sp;     застосування Абавіру сл= ід негайно припинити, навіть за відсутності у пацієнтів HLA B*5701 ал= елі, при підозрі на РГЧ; затримка припинення лікування після початку розвитку гіперчутливості може призвести до станів, що загрожують життю;

<= span style=3D'mso-list:Ignore'>·&nb= sp;     після припинення лікування Абавіром через підозру на реакцію гіперчутливості, лікування Абавіром або будь-яким іншим лікарським засобом, що місти= ть абакавір, ніколи не можна поновлювати;

<= span style=3D'mso-list:Ignore'>·&nb= sp;     незалежно від наявності у пацієнтів HLA B*5701 алелі, якщо лікування лікарським засобом, що міст= ить абакавір, було припинено за будь-яких причин та виникає необхідність у його поновленні, слід ретельно вивчити причини, що спонукали до припинення цього лікування, та впевнитись у тому, що це не було пов’язано з реакцією гіперчутливості; якщо реакцію гіперчутливості не можна виключити, застосування Абавіру або будь-якого і= ншого лікарського засобу, що містить абакавір, не можна поновлювати;

<= span style=3D'mso-list:Ignore'>·&nb= sp;     результатом поновлення лікува= ння абакавіром після реакції гіперчутливості є швидке повернення симптомів прот= ягом декількох годин; це повернення зазвичай більш тяжке, ніж первинна реакція, і може включати артеріальну гіпотензію, що загрожує життю, та летальний наслі= док;

<= span style=3D'mso-list:Ignore'>·&nb= sp;     з метою попередження повторно= го прийому Абавіру пацієнтам із підозрою на гіперчутливість до абакавіру препа= рат, що залишився, необхідно утилізувати;

·      пацієнтів потрібно проінформувати про необхідність витягнути з упаковки та прочитати = цю інструкцію і спеціальну «Попереджувальну карту», а також тримати останню ве= сь час при собі.

ПОПЕРЕДЖУВАЛЬНА КАРТА

(слід мати цю карту весь час при собі)

АБАВІР=

розчин орал= ьний, 20 мг/мл

Оскільки Абавір містить абакавір, у пацієнтів, які лікуються препаратом Абавір, можуть виникнути реакції гіперчутливості (серйозні алергічні реакції), що можуть мати життєво небезпечний характер, якщо лікування препаратом Абавір буде продовжено. Негайно зверніться за порадою до лік= аря щодо подальшого застосування препарату, якщо

1) у Вас ви= ник висип на шкірі

  = ;  АБО

2) у Вас ви= ник один або більше симптомів не менше як з ДВОХ наведених нижче груп:

– пропасниця;

– задишка, біль у горлі або кашель;

– нудота, блювання, діарея або біль у животі;

– різка слабкість, втомлюваніс= ть або погане загальне самопочуття.

Якщо Ви припинили лікування препаратом Абавір через реак= цію гіперчутливості, ВАМ НІКОЛИ НЕ МОЖНА ПОВТОРНО ЗАСТОСОВУВАТИ розчин оральний Абавір або інший препарат, що містить абакав= ір (Тризивір, Зіаген), оскільки при цьому протягом декількох годин у Вас може розвинутись небезпечне для життя зниження артеріального тиску або настати смерть.

&nb= sp;

Клінічні прояви реакцій гіперчутливості на абакавір=

Реакції гіперчутливості на абакавір добре вивчені протягом клінічних досліджень та післяреєстраційного застосування. Симптоми зазвичай з’являються в перші шіс= ть тижнів (середній час початку – 11 діб) від початку лікування абакавіром, хоча ці реакції можуть з’являтися у будь-який час протягом лікування.

Майже всі випадки реакцій гіперчутливості включають пропасницю та/або висипання. Інші симптоми та ознаки, які спостерігають як частину РГЧ на абакавір, детально описані в розділі «Побічні реакції», включаючи респіраторні та гастроентерологічні симптоми. Важливо, що такі симптоми можуть призводити до помилкового діагностування захвор= ювань дихальних шляхів (пневмонія, бронхіт, фарингіт) або гастроентеритів замість= реакції гіперчутливості.

Симптоми, пов’язані з реакцією гіперчутливості, погіршуються при продовженні терапії і можуть бути загрозливими для життя. Після припинення терапії абакавіром ці симптоми зазвичай минають.

У рідкісних випадках, коли пацієнти припиняли лікування абакавіром з приводу інших прич= ин, що не пов’язані із симптомами РГЧ, також спостерігалися реакції, які загрожували життю, що виникали протягом декількох годин після поновлення лікування (див. розділ «Побічні реакції»). Поновлення лікування абакавіром таких пацієнтів можливе лише за умови, що медична допомога буде надана вчас= но у разі необхідності.

Порушення функцій мітохондрій

Нуклеозидні та нуклеотидні аналоги можуть спричиняти порушення функцій мітохондрій різного ступеня, які особливо вира= жені при сумісному застосуванні зі ставудином, диданозином та зидовудином. Були повідомлення про випадки мітохондріальних дисфункцій у ВІЛ-негатив= них немовлят, які піддались впливу нуклеозидних інгібіторів у внутрішньоутробно= му та/або постнатальному періоді, головним чином це стосувалося= режимів лікування, що включали зидову= дин. Головні побічні реакції, про які повідомлялося, = - це гематологічні порушення (анемія, нейтропенія) та метаболічні поруше= ння (гіперлактатемія, гіперліпаземія). Ці явища часто були транзиторними. Були рідкісні повідомлення про неврологічні порушення (артеріальна гіпертензія, судоми, порушення поведінки), що виникали після застосування препарату відстрочено. Чи є такі неврологічні порушення транзиторними або постійними, дотепер невідомо. Ці порушення мають бути враховані відносно кожної дитини, на яку мали вплив нуклеозидні та нуклеотидні аналоги у внутрішньоутробному періоді, з тяжкими клінічними порушеннями невідомої етіології, особливо неврологічними. Ці дані не впливають на сучасні національні рекомендації щодо застосув= ання антиретровірусних препаратів вагітним для попередження вертикальної трансмі= сії ВІЛ.

Лактоацидоз

Повідомлялося про випадки лактоацидозу, зазвичай асоційовані з гепатомегалією та стеатозом печінки, п= ри застосуванні нуклеозидних аналогів. До ранніх симптомів (симптоматична гіперлактатемія) належать доброякісні гастроентерологічні симптоми (нудота, блювання та абдомінальний біль), неспецифічне нездужання, втрата апетиту, втрата маси тіла, респіраторні симптоми (швидке та/або глибоке дихання) або неврологічні симптоми (включаючи рухову слабкість).

Лактоацидоз спричиняє високу = смертність та може бути пов’язаним із панкреатитом, печінковою або нирковою недостатні= стю.

Лактоацидоз виникає зазвичай після кількох місяців лікування.

У разі появи симптоматичної гіперлактатемії та метаболічного ацидозу/лактоацидозу, прогресуючої гепатом= егалії або швидкого підвищення рівня амінотрансфераз лікування нуклеозидними анало= гами слід припинити.

З обережністю слід призначати аналоги нуклеозидів для лікування будь-яких пацієнтів (особливо жінок із ожирінням) з гепатомегалією, гепатитом або іншими відомими факторами ризику захворювань печінки та стеатозу печінки (включаючи деякі лікарські засоби та алкоголь). Особливий ризик становлять пацієнти, коінфіковані гепатитом С та= які лікуються альфа-інтерфероном та рибавірином.

За пацієнтами, які мають підв= ищений ризик, необхідне ретельне спостереження.

Маса тіла та параметри метаболізму

Маса тіла, рівні ліпідів сироватки крові та глю= кози крові можуть підвищуватися протягом антиретровірусної терапії. Факторами вп= ливу на вказані рівні можуть бути також контроль хвороби та зміна стилю життя. Стосовно збільшення рівня ліпідів у деяких випадках є підтвердження щодо вп= ливу лікування, в той час як збільшення маси тіла не має такого підтвердження. Моніторинг рівнів ліпідів сироватки крові та глюкози крові проводиться відповідно до затверджених протоколів лікування ВІЛ. Лікування порушень ліп= ідів слід проводити за клінічними показниками.

Панкреатит

Були повідомлення про випадки панкреатиту, але причинний взаємозв’язок із лікуванням абакавіром не визначений.

Потрійна нуклеозидна терапія

У пацієнтів з високим вірусним навантаженням (понад 100000 копій/мл) вибір потрійної комбінованої терапії, що включає абакавір, ламівудин та зидовудин, вимагає спеціального обговорення. Були повідомлення про високий рівень вірологічної недостатност= і та появи резистентності на ранній стадії при комбінованому лікуванні абакавіро= м, тенофовіру дизопроксилу фумаратом та ламівудином у режимі лікування 1 раз на добу.

Захворювання печінки

Безпека та ефективність застосування абакавіру для лікування пацієнтів із суттєвими захворюваннями печінки не встановлені. Препарат не рекомендується для лікування пацієнтів з помірним та тяжким ступенем печінкової недостатності (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

У пацієнтів, які мали порушення функції печінки до лікування, включаючи хронічні, активні гепатити, збільшується частота виникнення порушень функції печінки = під час комбінованої антиретровірусної терапії, такі пацієнти повинні знаходити= ся під наглядом згідно з існуючими стандартними рекомендаціями. У разі появи о= знак прогресування хвороби печінки у таких пацієнтів слід вирішити питання про перерву в лікуванні або його припинення.

Пацієнти, коінфіковані хронічним гепатитом В або С

Пацієнти з хронічним гепатито= м В або С, які лікуються комбінацією антиретровірусних препаратів, мають підвищ= ений ризик тяжких та потенційно летальних печінкових побічних реакцій. У разі сумісного застосування з антивірусними препаратами для лікування гепатитів В або С слід звернутись до інструкції з медичного застосування цих препаратів= .

Захворювання нирок

Препарат не слід застосовувати для лікування пацієнтів із термінальною стадією ниркової недостатності.

Синдром імунного відновлення<= o:p>

У ВІЛ-інфікованих хворих з тя= жким імунодефіцитом на початку лікування комбінацією антиретровірусних препаратів може виникнути запальна реакція на асимптоматичну або резидуальну опортуністичну інфекцію, яка може призвести до тяжкого клінічного стану або загострення симптомів. Зазвичай такі реакції виникають протягом перших тижн= ів або місяців лікування комбінованими антиретровірусними препаратами. Відповідними прикладами цього є ретиніт, спричинений цитомегаловірусом, генералізовані або фокальні інфекції, спричинені мікобактеріями або Pneumocystis jiroveci pneumonia (ч= асто відомо під назвою PCP). Будь-які запальні явища необхідно без затримки дослідити та розпочати їх лікування у разі потреби. У становленні імунного відновлення також повідомлялося про виникнення аутоімунних порушень (такі як хвороба Грейвса та аутоімунний гепатит), хоча їх початок є більш варіабельним та можливий через багато місяців після початку лікування.=

Остеонекроз

Хоча його етіологія вважається багатофакторною (включаючи застосування кортикостероїдів, вживання алкоголю, тяжку імуносупресію, збільшений індекс маси тіла), були повідомлення про випадки остеонекрозу у пацієнтів із прогресуючою ВІЛ-хворобою та тривалим застосуванням комбінованої антиретровірусної терапії. Пацієнти повинні бути проінструктовані, що у разі появи у них болю в суглобах, ригідності суглобів або труднощів при русі їм слід звернутися за консультацією до лікаря.<= /o:p>

Опортуністичні інфекції

У пацієнтів, які лікуються Абавіром або будь-якими іншими антиретровірусними препаратами, можуть виник= ати опортуністичні інфекції та інші ускладнення ВІЛ-інфекції. Тому пацієнти пов= инні залишатися під пильним клінічним наглядом лікарів, які мають досвід лікуван= ня ВІЛ-асоційованих захворювань.

Передача інфекції

У той час, як ефективна супре= сія вірусу за допомогою антиретровірусної терапії суттєво зменшує ризик передачі ВІЛ через статевий контакт, ризик не може бути виключений. Запобіжні заходи= для попередження передачі інфекції повинні застосовуватися згідно національних рекомендацій.

Інфаркт міокарда

Обсерваційні дослідження пока= зали асоціацію між інфарктом міокарда та застосуванням абакавіру. Ці дослідження проводилися, головним чином, за участю пацієнтів із досвідом застосування антиретровірусних препаратів. За даними цих досліджень було зареєстровано обмежену кількість випадків інфаркту міокарда і не можна було виключити нез= начне збільшення ризику. Загалом наявні дані обсерваційних та рандомізованих клінічних досліджень є недостатніми для того, щоб підтвердити або відкинути причинний взаємозв’язок між лікуванням абакавіром та ризиком виникнення інфаркту міокарда. На сьогодні не існує встановленого біологічного механізму щодо пояснення потенційного збільшення ризику. У разі застосування препарату слід вживати заходів для мінімізації всіх можливих факторів ризику (таких як куріння, артеріальна гіпертензія та гіперліпідемія).

Допоміжні речовини

Абавір у формі розчину оральн= ого містить сорбіт. Якщо застосовувати препарат згідно з рекомендаціями, кожні 15 мл препарату містять приблизно 5 г сорбіту. Пацієнти з рідкісною вродженою непереносимістю фруктози не повинні застосовувати цей препарат. Сорбіт може мати легкий проносний ефект. Калорійність сорбіту становить 2,6 ккал/г.

Препарат також містить метилпарагідроксибензоат та пропілпарагідроксибензоат, що можуть спричинити виникнення алергічних реакцій (можливо, відстрочених).

Препарат містить щонайменше 81 мг натрію на 30 мл (максимальна добова доза). Слід бути обережним при застосуванні пацієнтам, які застосовують натрійконтрольовану дієту.=

Застосуванн= я у період вагітності або годування груддю.

Вагітність.= Зазвичай при прийнятті рішення про застосування антиретровірусних препаратів для лікування ВІЛ-інфекції у вагітних жінок і для зниження ризику вертикальної передачі ВІЛ новонародженому беруть до уваги дані, отримані у дослідженнях на тваринах, а також клінічний досвід застосування вагітним жінкам.

Дані досліджень абакавіру на тваринах вказують = на ембріотоксичність у щурів, але не у кролів. Абакавір виявляє канцерогенні властивості на тваринних моделях. Клінічна значущість цих даних у людини невідома. Встановлено трансплацентарну проникність абакавіру та/або його метаболітів в організмі людини.=

У вагітних жінок, які отримували абакавір протя= гом першого триместру вагітності у більше ніж 800 випадків, а також у жінок, які отримували абакавір протягом другого і третього триместрів вагітності у пон= ад 1000 випадків, отримані дані вказують на відсутність вроджених вад і фетальних/неонатальних ефектів. Враховуючі ці дані, малоймовірно, що існує ризик вроджених вад у людини.=

Мітохондріальні дисфункції: нуклеотид= ні та нуклеозидні аналоги in vitr= o та in vivo спричиняють ушкодження мітохондрій. Були повідомлення про порушення функцій мітохондрій= у ВІЛ-негативних новонароджених і немовлят, матері яких застосовували нуклеоз= идні аналоги під час вагітності або в постнатальному періоді (див. розділ «Особл= ивості застосування»).

Лактація. Абакавір та його метаболіти екскретуються у молоко щурів. Абакавір також виділяється у грудне молоко людини. Немає даних щодо безпеки застосування абакавіру дітям віком до 3 місяців. Тому жінкам не рекомендується годувати дітей грудним молоком, якщо вони перебувають на лікуванні абакавіром. Додат= ково ВІЛ-інфікованим жінкам рекомендують за будь-яких обставин відмовитися від годування груддю з метою уникнення передачі ВІЛ-інфекції дітям.

Фертильність. За даними досліджень на тваринах не було виявлено ознак впливу абакавіру на фертильні= сть.

=

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом а= бо іншими механізмами.

Спеціальних досліджень впливу абакавіру на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механіз= мами не проводилось.

Спосіб застосування та дози.

Лікування цим препаратом проводить лише лікар, який має досвід лікування хворих на ВІЛ-інфекцію.

Перед початком лікування абакавіром скринінг на носійство HLA B*5701 алелі потрібно провести у будь-якого ВІЛ-інфікова= ного пацієнта незалежно від його расової приналежності (див. розділ «Особливості застосування»).

Застосовувати абакавір пацієнтам, які є носіями HLA B*5701 алелі, не можна.

Препарат приймають незалежно = від вживання їжі.

Також існує форма Абавіру у таблетках.

Дорослі та діти (з масою тіла від 25 кг): рекомендованою добовою дозою Абавіру є 600 мг (30 мл), яку мо= жна приймати по 300 мг (15 мл) 2 рази на добу або 600 мг (30 мл) 1 раз на добу.

Діти (з масою тіла до 25 кг).

Діти віком від 1 року: рекомендова= на разова доза становить 8 мг/кг 2 рази на добу або 16 мг/кг 1 раз на добу, максимальна добова доза ‒ 600 мг (30 мл).<= /span>

Діти віком від 3 місяців до 1 року: рекомендована разова доза становить 8 мг/кг 2 рази на добу. Якщо дворазове застосування препарату не є можливим, слід розглянути однократне застосування у дозі 16 мг/кг/добу. Слід мати на увазі, що дані щодо застосування препарату 1 раз на добу є дуже обмеженими для цієї вікової групи.

Діти віком до 3 місяців: досвід застосування дітям віком до 3 місяців обмежений.

При переході на одноразове застосування з дворазового слід прийняти одноразову дозу (як вказано вище) приблизно через 12 годин застосування останньої дози при дворазовому застосуванні, а потім продовжувати застосування рекомендованої для одноразо= вого застосування дози кожні 24 години. Якщо режим лікування змінюють з одноразо= вого на дворазове застосування на добу, лікування рекомендованою для дворазового застосування дозою абакавіру (як вказано вище) розпочинають приблизно через= 24 години після застосування останньої дози при одноразовому застосуванні.<= o:p>

Ниркова недостатність

При застосуванні Абавіру пацієнтам з нирковою недостатністю корекції дози не потрібно. Проте препара= т не рекомендований пацієнтам із термінальною стадією захворювань нирок.

Печінкова недостатність

Абакавір метаболізується голо= вним чином у печінці. Не потрібно корекції дозування пацієнтам з легким ступенем печінкової недостатності (індекс Чайлда= -П’ю – 5-6). Відсутні клінічні дані щодо пацієнтів із помірним або тяжким ступенем печінкової недостатності, тому застосування абакавіру цій групі пацієнтів не рекомендується, за винятком випадків з обгрунтованою необхідністю. Якщо абакавір застосовують для лікування пацієнтів з легким ступенем печінкової недостатності, необхідне пильне спостереження за безпекою, включаючи моніто= ринг рівнів абакавіру у плазмі крові, якщо можливо.

Па= цієнти літнього віку

На даний час немає даних щодо фармакокінетики абакавіру у пацієнтів віком від 65 років.=

=

Діти.

Дані про безпеку застосування абакавіру дітям віком до 3 місяців відсутні. Застосовується для лікування д= ітей віком від 3 місяців.

<= /b>

Передозування.

Під час клінічних досліджень застосовувалась одноразова доза абакавіру до 1200 мг і добова доза до 1800 мг. Жо= дних додаткових побічних ефектів при цьому не спостерігалося, крім тих, що перераховані при застосуванні звичайних доз. Ефект від прийому більших доз невідомий. У разі передозування пацієнт має перебувати під ретельним нагляд= ом для виявлення симптомів токсичності (див. розділ «Побічні реакції»), при необхідності слід застосовувати стандартну підтримуючу терапію. Чи може бути абакавір видалений за допомогою перитонеального діалізу або гемодіалізу, невідомо.

<= /b>

Побічні реакції.

Для багатьох побічних реакцій залишається нез’ясованим, пов’язані вони з прийомом абакавіру чи з широким спектром інших препаратів, які застосовуються для лікування
ВІЛ-інфекцій, або є результат= ом захворювання.

Багато з наведених нижче симптомів (нудота, блювання, діарея, пропасниця, загальмованість, висипання) виникають часто як складова частина реакції гіперчутливості на абакавір. То= му хворих із будь-якими з цих симптомів необхідно ретельно обстежити на наявні= сть у них реакцій гіперчутливості (див. розділ «Особливості застосування»). Існ= ують поодинокі повідомлення про випадки поліморфної еритеми, синдрому Стівенса-Джонсона і токсичного епідермального некролізу, якщо не можна було виключити наявність реакції гіперчутливості до абакавіру. У таких випадках застосування препарату, що містить абакавір, слід назавжди припинити.<= /o:p>

Більшість побічних реакцій, наведених нижче, не обмежують лікування. Частота виникнення побічних ефектів класифікується за такою схемою: дуже часто (= >1/10), часто (>1/100, <1/10), нечасто (>1/1000, <1/100), рідко (>1/10000, <1/1000), дуже рідко (<1/10000).

З боку метаболізму і травлення

Часто: анорексія, гіперлактатемія.

Дуже рідко: лактоацидоз (див. розділ «Особливості застосування»).

З боку нервової системи

Часто: головний біль.

З боку травного тракту

Часто: нудота, блювання, діар= ея.

Рідко: панкреатит, хоча причин= ний взаємозв’язок його з прийомом абакавіру не встановлений.

З боку шкіри та підшкірної тканини

Часто: висипання (без системн= их симптомів).

Дуже рідко: поліморфна еритем= а, синдром Стівенса-Джонсона і токсичний епідермальний некроліз.

Загальні розлади

Часто: пропасниця, загальмованість, відчуття втоми.

Опис деяких побічних реакцій

Гіперчутливість (див. також розділ «Особливості застосування»)

Ознаки та симптоми реакцій гіперчутливості наведені нижче. Повідомлення про ці реакції були отримані <= /span>протягом клінічних досліджень та післяреєстраційного застосування.

Ті, що виникали з частотою понад 10 %, виділені у тексті жирним шрифт= ом.

Хоча зазвичай реакції гіперчутливості майже у всіх пацієнтів супроводжуються пропасницею та/або п= оявою висипання (макулопапульозного або у вигляді кропив’янки), виникали такі реа= кції і без висипання та температури. Інші основні симптоми включали гастроентерологічні, респіраторні або системні симптоми, такі як загальмованість та нездужання.

З боку шкіри: висипання (зазвичай макулопапульозне або у вигляді кропив’янки)= .

З боку травного тракту: нудота, блювання, діарея,= біль у черевній порожнині, виразки у роті.

З боку дихальної системи: задишка, кашель, біль у горлі, дистрес-синдром у дорослих, дихальна нед= остатність, зміни при рентгенологічному досліджені грудної порожнини (головним чином інфільтрати, що можуть бути локалізованими).

Інші прояви: пропасниця, загальмованість, незд= ужання, набряк, лімфаденопатія, артеріал= ьна гіпотензія, кон’юнктивіт, анафілаксія.

З боку нервової системи: головний біль, парестезії.

Гематологічні реакції: лімфопенія.=

З боку печінки/підшлункової залози: підвищення вище нормального р= івня показників функціональних печінкових тестів, гепатит, печінкова недостатність.

З боку кістково-м’язової системи: міалгія, поодинокі випадки міоліз= у, артралгія, підвищення рівня креатинфосфокінази.

З боку сечовидільної системи: підвищення рівня креатиніну, ниркова недостатність.

Симптоми, які пов’язані з РГЧ, погіршуються при продовженні лікування, можуть бути загрозливими для життя = та іноді призводити до летальних наслідків.

Результатом поновлення лікування абакавіром піс= ля реакції гіперчутливості є швидке повернення симптомів протягом декількох го= дин. Це повернення зазвичай є більш тяжким, ніж первинна реакція, і може включати артеріальну гіпотензію, що загрожує життю, та летальний наслідок. Подібні реакції також нечасто спостерігають після поновлення лікування абакавіром пацієнтів, у яких був тільки один з основних симптомів гіперчутливості (див. вище) перед припиненням застосування абакавіру, а також у дуже рідкісних випадках спостерігали у пацієнтів, які поновлювали лікування без попередніх симптомів РГЧ (наприклад у пацієнтів, яких раніше вважали толерантними до абакавіру).

Лактоацидоз=

При застосуванні нуклеозидних аналогів повідомлялося про випадки розвитку лактоацидозу, інколи з летальним наслідком, асоційованого з тяжкою гепатомегалією та стеатозом печінки (див. розділ «Особливості застосування»).

Параметри метаболізму

Маса тіла, рівні ліпідів сиро= ватки крові та глюкози крові можуть підвищуватися протягом антиретровірусної тера= пії (див. розділ «Особливості застосування»).

Синдром імунного відновлення

У ВІЛ-інфікованих хворих з тя= жким імунодефіцитом на початку лікування комбінованими антиретровірусними препаратами може виникнути запальна реакція на асимптоматичну або резидуаль= ну опортуністичну інфекцію. У становленні імунного відновлення також повідомля= лося про виникнення аутоімунних порушень (такі як хвороба Грейвса та аутоімунний гепатит), хоча їх початок є більш варіабельним та можливий через багато місяців п= ісля початку лікування (див. розділ «Особливості застосування»).

Остеонекроз

Повідомлялося про випадки остеонекрозу, особливо у пацієнтів із загальновідомими факторами ризику, прогресуючою ВІЛ-хворобою або тривалим застосуванням комбінованої антиретровірусної терапії. Частота цих випадків невідома (див. розділ «Особливості застосування»).

Зміни лабораторних показників=

За даними контрольованих клінічних досліджень, зміни у лабораторних показниках виникали нечасто, без суттєвої різниці у частоті їх виникнення між групою пацієнтів, які лікували= сь абакавіром, і контрольною групою.

Діти

У клінічному дослідженні із залученням <= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;mso-bidi-font-size:10.0pt;font-family:"= Times New Roman"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareast-= language: UK'>ВІЛ-інфікованих дітей віком від 3 років до 17 років, частина з = яких отримували абакавір та ламівудин однократно або двократно на добу, додатков= их нюансів щодо безпеки у пацієнтів дитячого віку при однократному чи двократн= ому прийомі на добу порівняно з дорослими виявлено не було.

=

Термін придатності. 2 роки. Після першого розкриття флакона – 28 д= нів.

Умови зберігання.

Зберігати в оригінальній упаковці при температу= рі не вище 30 ºС у недоступному для дітей місці. <= /p>

Упаковка. <= /span>По 240 = ;мл розчину у флаконі; по 1 флакону разом із шприцом (10 мл) і адаптером у картонній коробці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник. Гетеро Лабз Лімітед, Індія/He= tero Labs Limited, India.

Місцезнаход= ження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

<= /a>Юніт III, Формулейшн Плот № 22 - 110 ІДА, Джидіме= тла, Хайдерабад, 500 055 Телангана, Індія.

Uni= t III, Formulation Plot Nо 22 - 110 IDA, Jeedimetla, Hyderabad, 500 055 Telangana, India.