ІНСТРУКЦІЯ<= /b>

для медичного застосування лікарського засобу

<= /p>
АЛЬДУРАЗИМ<= sup>®

(ALDURAZYME= ^®)

<= /b>

Склад:

діюча речовина: ларонідаза;

1 мл розчину містить 100 одиниць дії (ОД) (приблизно 0,58 мг) ларонідази;=

допоміжні речовини: натрію хлорид, натрію дигідрофосфат моногідра= т, натрію гідрофосфат гептагідрат, полісорбат 80, вода для ін’єкцій.

<= /p>
Лікарська форма. <= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -fareast-font-family: "Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:RU;mso-bidi-fon= t-weight: bold'>Концентрат для розчину для інфузій.

Осн= овні фізико-хімічні властивості: прозорий або злегка опалесцентний розчин, безбарвний або блідо-жовтого кольору.

<= /p>
Фармакотерапевтична група. Ферменти. Ларонідаза. Код АТХ А16А В05.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Захворюванн= я, які характеризуються накопиченням мукополісахаридів, виникають при дефіциті специфічних лізосомальних ферментів, необхідних для катаболізму глікозаміногліканів (ГАГ). Мукополісахаридоз І типу (МПС І) – гетерогенне та багатосистемне захворювання, яке характеризується дефіцитом α-L-ідуронідази – лізосомальної гідролази, яка каталізує гідроліз дерматансульфату та гепарансульфату шляхом відщеплення α-L-ідуронових кінцевих залишків. Зменшення активності α-L-ідуронідази або її відсутність призводять до накопичення глікозаміногліканів, а саме дерматансульфату та гепарансульфату, у багатьох типах клітин та тканин.

Механізм ді= ї.

Основний принцип ферментозамісної терапії полягає у відновленні рівня ферментативної активності, достатньої для гідролізу накопиченого субстрату і запобігання й= ого подальшому накопиченню. Після введення шляхом внутрішньовенної інфузії ларонідаза швид= ко залишає систему кровообігу і, захоплюючись клітинами, потрапляє до лізосом – найімовірніше, через манноза-6-фосфатні рецептори.

Очищена ларонідаза – глікопротеїн з молекулярною масою 83 кДа. Ларонідаза утворюється з 628 амінокислот після розщеплення N-кінця молекули. Молекула містить 6 N-з’єднаних олігосахаридних са= йтів модифікацій.

Клінічна ефективність та безпечність.

Для оцінки ефективності та безпеки лікарського= засобу Альдуразим^®було проведено три клінічні дослідження. В одно= му з них оцінювався головним чином ефект лікарського засобу Альдуразим= ^®на системні прояви МПС І, такі як висока втомлюваність, рестриктивне ураження легень, обструктивне ураження верхніх дихальних шляхів, зменшення амплітуди руху суглобів, гепатомегалія та порушення зору. Інше дослідження = було присвячено переважно вивченню безпеки та фармакокінетики лікарського засобу Альдуразим^®у пацієнтів віком до 5 років; крім того, оцінювалися також деякі показники ефективності препарату. Третє дослідження проводилося з метою вивчення фармакодинаміки та безпеки різних режимів дозування лікарського засобу Альдуразим^®.

На сьогодні немає жодних клінічних доказів наявності переваг даного препарату для лікув= ання неврологічних проявів захворювання.

Безпека та ефективність лікарського засобу Альдуразим^®оцінювалися у рандомізованому подвійному сліпому плацебо-контрольованому дослідженні третьої фази з участ= ю 45 пацієнтів віком від 6 до 43 років. До дослідження було залучено пацієнтів з усіма фенотипами захворювання, однак у переважної більшості з них був представлений проміжний фенотип і тільки у одного пацієнта був важкий фенот= ип. До дослідження включали пацієнтів з форсованою життєвою ємністю легень (ФЖЄ= Л) менш ніж 80 % від розрахункової величини, які були у змозі стояти протягом 6 хвилин та пройти відстань у 5 метрів. Пацієнти отримували або лікарський засіб Альдуразим^® у дозі 100 ОД/кг маси тіла, = або плацебо 1 раз на тиждень протягом 26 тижнів. Первинними кінцевими точками ефективності були зміни ФЖЄЛ (у відсотках від розрахункової нормальної ФЖЄЛ= ) та абсолютної відстані, подоланої пацієнтом під час тесту з 6-хвилинною ходьбою (6МWТ). Після цього всі пацієнти були залучені до відкритої розширеної фази цього дослідження, де всі вони отримували лікарський засіб Альдуразим^®у дозі 100 ОД/кг маси тіла 1 = раз на тиждень протягом ще 3,5 року (182 тижнів).

Через 26 тижнів терапії у пацієнтів, які прийма= ли лікарський засіб Альдуразим^®, спостерігалося покращення респіраторної функції та здатності до ходьби порівняно з групою, де застосовували плацебо, як показано нижче.

=

&nbs= p;

Фаза 3, 26 тижнів терапії лікарським засобом Альдуразим^{®<=
/sup> порівняно з плацебо<=
o:p>}

&nbs= p;

&nbs= p;

p-значенн= я

Довірчий інтервал (95 %)

Відсоток від розрахункової ФЖЄЛ

(відсотковий пункт)

середнє значення

5,6<= /o:p>

–

&nbs= p;

медіана

3,0<= /o:p>

0,009

0,9–8,6

6MWT (метрів)

середнє значення

38,1=

–

&nbs= p;

медіана

38,5=

0,066

–2,0–79,0=

Під час відкритої розширеної фази дослідження спостерігалося покращення та/або стабілізація цих ефектів протягом періоду до 208 тижнів у групі Альдуразим<= sup>®/Альдуразим^®та протягом 182 тижнів у групі плацебо/Альдуразим^®, як показано у нижченаведеній таблиці.

&nbs= p;

Альдурази= м^®/Альдуразим^®

Плацебо/Альдуразим^®=

після 208 тижнів терапії

після 182 тижнів терапії

Середня зміна порівняно з початковим рівнем до початку терапії=

&nbs= p;

&nbs= p;

Відсоток від розрахункової ФЖЄЛ (%)¹⁼

–1,2=

–3,3=

6MWT (мет= рів)

+39,2

+19,4

Індекс апное-гіпопное (ІАГ)

–4,0=

–4,8=

Амплітуда флексії у плечовому суглобі (градусів)

+13,1

+18,3

Індекс недієздатності за Опитувальною анкетою оцінки стану здоров’я для дітей / Загальною опитувальною анкетою оцінки стану здоров’я (Children’s Health Assessment Questionnaire / Health Assessment Questionnaire, CHAQ/HAQ)2

–0,43

–0,26

^{1 Зменшення
відсотка від розрахункової ФЖЄЛ не є кліні=
чно
значущим за даний період часу, і абсолютний об’єм легень продовжував
збільшуватися відповідно до збільшення росту у пацієнтів дитячої популяції,=
які
продовжували рости.}

^{2 В о<=
span
lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso=
-fareast-font-family:
"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:UK'>бох групах
отримані показники перевищили значення мінімальної клінічно значущої різниці
(–0,24).}

=

Із 26 пацієнтів, які на момент включення у дослідження мали надмірний об’єм печін= ки, 22 пацієнти (85 %) наприкінці дослідження вже мали нормальні розміри печінк= и. Також спостерігалося швидке зменшення рівня глікозаміногліканів у сечі (у мкг/мг креатиніну) у перші 4 тижні, і цей ефект утримувався до завершення дослідження. Рівні ГАГ у сечі зменшилися відповідно на 77 % та 66 % у групах плацебо/Альдуразим^®та Альдуразим<= sup>®/Альдуразим<= sup>®; наприкінці дослідження у 1/3 пацієнтів (15 з 45 пацієнтів) рівні ГАГ у сечі досягли но= рми.

Для урахува= ння гетерогенно= сті у проявах захворювання у різних пацієнтів була розроблена комбінована кінце= ва точка, яка об’єднала клінічно значущі зміни за 5 показниками ефективності (відсоток від розрахункової нормальної ФЖЄЛ, дистанція 6MWT, амплітуда флексії у плечовому суглобі, індекс апное-гіпопное АГІ та <= /span>гострота зо= ру). Загальна оцінка відповіді на терапію була такою: покращення – у 26 пацієнтів (58 %),= без змін – у 10 пацієнтів (22 %) та погіршення – у 9 пацієнтів (20 %).

Відкрите дослідження другої фази тривалістю 1 рік було спрямоване головним чином на оцінювання безпеки та фармакокінетики лікарського засобу Альдуразим= ^®у 20 пацієнтів віком до 5 років на час включення до дослідження (з них = 16 пацієнтів – з важким фенотипом та 4 пацієнти – з проміжним фенотипом). Паці= єнти отримували інфузії лікарського засобу Альдуразим^® у доз= і 100 ОД/кг 1= раз на тиждень протягом 52 тижнів. У 4 пацієнтів на 22-му тижні дослідження збільшилися рівні ГАГ у сечі, тому їм було збільшено дозу до 200 ОД/кг, яку вони приймали упродовж останніх 26 тижнів дослідження.

Завершили дослідження 18 пацієнтів. Лікарський засіб Альдуразим<= /span>^{® задовільно
переносився при обох схемах лікування. Середній рівень ГАГ у сечі зменшився=
на
50 % на 13-му тижні дослідження та на 61 % – на момент його завершення. Піс=
ля
закінчення дослідження у всіх пацієнтів спостерігалося зменшення об’єму
печінки, а у 50 % пацієнтів (9/18) об’єм печінки був у рамках норми. Частка
пацієнтів з легкою гіпертрофією лівого шлуночка зменшилася з 53 % (10/19) д=
о 17
% (3/18), а середня маса лівого шлуночка з поправкою на площу поверхні тіла
зменшилася на 0,9 Z-балів (n =3D 17). У
кількох пацієнтів спостерігалося збільшення росту (}n =3D 7)= та маси тіла (n =3D 3) за віковою Z-шкалою. У наймолодших пацієнтів з важким фенотипом (< 2,5 року) та у всіх чотирьох пацієнтів з проміжним фенотипом відзначалися нормальні темпи розумового розвитку, тоді як у пацієнтів старшого віку з важким фенотипом покращення когнітивних функцій було обмеженим або відсутнім.

Дослідження четвертої фази проводилося з метою оцінки фармакодинамічних ефектів на рівні ГАГ у сечі, об’єм печінки та показник 6МWТ при застосуванні різних режимів дозування лікарського засобу Альдуразим^®. У ході ць= ого відкритого дослідження тривалістю 26 тижнів 33 пацієнти з МПС І отримували = лікарський засіб Альдуразим^® у одному з чотирьох режимів дозування: 100 ОД/кг внутрішньовенно 1 раз на тиждень (рекомендована доза); 200 О= Д/кг внутрішньовенно 1 раз на тиждень; 200 ОД/кг внутрішньовенно 1 раз на 2 тижн= і та 300 ОД/кг внутрішньовенно 1 раз на 2 тижні. Жодних явних переваг застосування доз, вищих за рекомендовану, виявлено не було. Режим дозування= 200 ОД/кг внутрішньовенно 1 раз на 2 тижні може бути прийнятною альтернативою д= ля пацієнтів, у яких введення інфузій один раз на тиждень є утрудненим; проте невідомо, чи є довгострокова клінічна ефективність цих двох режимів дозуван= ня еквівалентною.

Фармакокінетика.

Фармакокінетичні властивості оцінювалися на 1-му, 12-му та 26-му тижнях внутрішньовенного введення ларонідази у дозі 100 ОД/кг маси ті= ла шляхом інфузії тривалістю 240 хвилин.

Параметри

Інфузія 1

= Середнє значення ± стандартне відхилення

Інфузія 12

= Середнє значення ± стандартне відхилення

Інфузія 26

= Середнє значення ± стандартне відхилення

C_max (ОД/мл )

= 0,197 ± 0,052

= 0,210 ± 0,079

= 0,302 ± 0,089

AUC_∞ (год·ОД/мл )<= /o:p>

= 0,930 ± 0,214

= 0,913 ± 0,445

= 1,191 ± 0,451

CL (мл/хв/кг)

= 1,96 ± 0,495

= 2,31 ± 1,13

= 1,68 ± 0,763

Vz (л/кг)

= 0,604 ± 0,172

= 0,307 ± 0,143

= 0,239 ± 0,128

V_ss (л/кг)

= 0,440 ± 0,125

= 0,252 ± 0,079

= 0,217 ± 0,081

t_1/2 (год)

= 3,61 ± 0,894

= 2,02 ± 1,26

= 1,94 ± 1,09

С_max збільшувалася з часом. Об’єм розподілу з часом зменшувався при продовженні лікування, що може бути пов’я= зано з утворенням антитіл та/або зменшенням об’єму печінки.

Фармакокінетичний профіль у пацієнтів віком до 5 років був подібним до такого у пацієнтів старшого віку та з менш важким перебігом захворювання.

Ларонідаза – білок, тому слід очікувати, що його метаболічна деградація буде відбуватися шляхом пептидного гідролізу. Таким чином, не очікується будь-якого клінічно значущого впливу порушення функції печінки на фармакокінетику ларонідази. Елімінація нирками вважається другорядним шляхом кліренсу ларонідази (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

<= /p>
Клінічні характеристики.=

Показання. = Мукополісах= аридоз І типу (МПС І, α-L-ідуронідазова недостатність): довготривала ферментозамісна терапія, лікування проявів захворювання, не пов’язаних з ураженням нервової системи.

Протипоказання. Реакція гіперчутливості тяжко= го ступеня (наприклад анафілактична реакція) на діючу речовину або будь-яку з допоміжних речовин (див. розділи «Особливості застосування» та «Побічні реакції»).

=

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.=

Дослідження щодо вивчення лікарських взаємодій препарату не проводилися. З огляду на особливості метаболізму ларонідази лікарські взаємодії, опосередковані цитохромом Р450, видаються малоймовірни= ми.

Не можна застосовувати лікарський засіб Альдуразим^®одночасно з хлорохіном або прокаїном через потенційний ризик їхнього впливу на внутрішньоклітинне захоплення ларонідази.

=

Особливості застосування.

Відстеження

З метою покращення відстеження біологічних лікарських засобів слід чітко фіксувати назву та номер серії введеного лікарського засобу в медичній документації п= ацієнта.

Реакції гіперчутливості (включаючи анафілаксію)

Про реакції гіперчутливості, включаючи анафілаксію, повідомляли у пацієнтів, які отриму= вали лікарський засіб Альдуразим^® (див. розділ «Побічні реакції»). Де= які з цих реакцій були небезпечними для життя та включали дихальну недостатність/дистрес, стридор, обструктивне ураження дихальних шляхів, гіпоксію, артеріальну гіпотензію, брадикардію та кропив’янку.

Під час введення лікарського засобу Альдуразим^®повинні бути напоготові відповідні підтримувальні лікувальні засоби, включаючи обладнання для серцево-легеневої реанімації.

У разі виникнення анафілаксії або інших тяжких реакцій гіперчутливості інфузію лікарського засобу Альдуразим^®слід негайно припинити. Слід дотримуватись обережності, якщо розглядається можливість застосування адреналіну пацієнтам із МПС I, через підвищену поширеність ішемічної хвороби серця у цих пацієнтів. У пацієнтів із тяжкою гіперчутливістю може бути розглянута процедура десенсибілізації до лікарського засобу Альдуразим^=
®. У разі прийняття рішення про повторне введення препарату слід дотримуватись особливої обережності та мати напоготові відповідні реанімаційні засоби.

У разі виникнення реакцій гіперчутливості легкого або помірного ступеня можна змен= шити швидкість інфузії або тимчасово припинити інфузію.

Якщо пацієн= т добре переносить інфузію, дозу можна збільшити для досягнення призначеної дози.

Реакції, пов’язані з інфузією

У пацієнтів, які отримували лікарський засіб Альдуразим^®, повідомляли про реа= кції, пов’язані з інфузією, що визначаються як будь-які пов’язані із застосуванням препарату побічні явища, що мали м= ісце безпосередньо під час інфузії або виникли в день її проведення (див. розділ «Побічні реакції»).

Пацієнти із загостренням хронічних захворювань мають підвищений ризик виникнення реакці= й, пов’язаних з інфузією, у період застосування лікарського засобу Альдуразим<= sup>®. Необхідно ретельно оцінювати клінічний стан пацієнта перед призначенням лікарського засобу Альдуразим^®.

На початку введення лікарського засобу Альдуразим^®або при повторному введе= нні після перерви у лікуванні рекомендується до початку інфузії, приблизно за 60 хв, застосувати премедикацію (антигістамінні та/або жарознижувальні засоби)= для мінімізації ймовірності виникнення інфузійних реакцій. За наявності клінічн= их показань може бути доцільним застосування премедикації з наступними інфузія= ми лікарського засобу Альдуразим^®. Оскільки немає достатнього досві= ду щодо поновлення лікування після тривалої перерви, потрібно з обережністю вводити препарат, оскільки теоретично існує підвищений ризик реакцій гіперчутливості після перерви у лікуванні.

Повідомляло= ся про тяжкі побічні реакції, пов’язані з інфузією, у пацієнтів з наявними в анамнезі тяжкими захворюваннями верхніх дихальних шляхів. У зв’язку з цим с= тан таких пацієнтів слід продовжувати ретельно контролювати і вводити лікарський засіб Альдуразим^® л= ише у відповідних клінічних умовах, при наявності реанімаційного обладнання, необхідного для надання екстреної медичної допомоги.

При виникне= нні реакції тяжкого ступеня, пов’язаної з інфузією, вперше інфузію слід призупи= нити до зникнення симптомів; може бути доцільним симптоматичне лікування (наприк= лад введення пацієнтові антигістамінних препаратів та жарознижувальних/ протизапальних засобів). Слід оцінити користь та ризики продовження застосування лікарсько= го засобу Альдуразим^®= після тяжких інфузійних реакцій. Після цього можливе поновлення інфузії, але зі швидкістю, зменшеною до 1/2–1/4 порівняно зі швидкістю, при якій виникла ця реакція.

У випадку повторних реакцій середнього ступеня тяжкості, пов’язаних з інфузією, або п= ри повторному призначенні препарату після першої реакції, пов’язаної з інфузіє= ю, тяжкого ступеня слід розглянути доцільність премедикації (антигістамінними засобами та жарознижувальними/протизапальними засобами та/або кортикостероїдами) та зменшити швидкість введення до 1/2–1/4 від швидкості,= при якій реакція виникла минулого разу.

У разі виникнення реакцій легкого або середнього ступеня тяжкості, пов’язаних з інфузією, може бути потрібне застосування симптоматичного лікування (наприк= лад антигістамінних препаратів та жарознижувальних/протизапальних засобів) та/а= бо зменшення швидкості введення до 1/2 порівняно зі швидкістю введення, при як= ій виникли ці реакції.

Якщо пацієнт переносить інфузію, дозу можна збільшити для досягнення призначеної дози.

Імуногенніс= ть

За даними, отриманими під час проведення рандомізованого подвійно сліпого плацебо-контрольованого клінічного дослідження третьої фази, майже у всіх пацієнтів слід очікувати утворення IgG-антитіл до ларонідази, зазвичай у тримісячний термін з моменту початку застосування препарату. Як і при застосуванні інших білкових лікарських засобів для внутрішньовенного введен= ня, при застосуванні даного препарату можливе виникнення серйозних алергоподібн= их реакцій гіперчутливості. Інфузійні реакції та реакції гіперчутливості можуть виникати незалежно від утворення антитіл до лікарського засобу. =

При введенні лікарського засобу Альдуразим^®пацієнтам, у яких спостерігаються утворення антитіл або ознаки побічних реакцій, пов’язаних з інфузією, слід виявляти обережність (див. розділи «Протипоказання» та «Побічні реакції»).

Необхідно ретельно контролювати стан пацієнтів, які отримують лікування лікарським засобом Альдуразим^®, і повідомляти про будь-які випадки виникнення реакцій, пов’язаних з інфузіє= ю, реакцій уповільненого типу, а також про можливі імунологічні реакції. Необх= ідно регулярно контролювати рівень антитіл і повідомляти про результати контролю= .

Реакції, пов’язані з інфузією, що спостерігалися під час проведення клінічних досліджень, зазвичай вдавалося контролювати шляхом зменшення швидкості інфу= зії, а також за допомогою премедикації антигістамінними та/або жарознижувальними препаратами (парацетамол або ібупрофен), після чого пацієнти могли продовжу= вати лікування.

Допоміжні речовини

Цей лікарсь= кий засіб містить 30 мг натрію на флакон, що еквівалентно 1,5 % рекомендованого ВООЗ максимального добового споживання з їжею 2 г натрію на дорослу людину і вводиться у вигляді внутрішньовенного розчину, розведеного у 0,9 % розчині хлориду натрію (див. Розділ «Спосіб застосування та дози»). Слід бути обере= жним при застосуванні пацієнтам, які застосовують натрій-контрольовану дієту.

=

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність.= На сьогодні немає достатніх даних щодо застосування лікарського засобу Альдуразим<= sup>® вагітним жінкам. Дослідження на тваринах не виявили прямого або непрямого небезпечно= го впливу цього препарату на вагітність, розвиток ембріона/плода, пологи і постнатальний розвиток (див. Розділ «Фармакологічні властивості»). Оскільки потенційний ризик для людини невідомий, не рекомендується застосовувати лікарський засіб Альдуразим^® у період вагітності, окрім випадків, коли необхідність його застосування є очевидною.

Годування груддю. Ларонідаза може проникати у грудне молоко. Оскільки дані щодо впливу на новонароджених ларонідази, яка потрапляє з грудним молоком, відсутні, рекомендується відмовитися від грудного годування на час лікуван= ня лікарським засобом Альдуразим^=
®.=

Фер= тильність. На сьогодні немає достатніх даних щодо впливу лікарського засобу Альдуразим<= sup>® на фертильність. Доклінічні дослідження не виявили ніяких суттєвих негативн= их наслідків.

=

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом= або іншими механізмами. Жодних досліджень щодо впливу цього лікарського засобу на здатн= ість керувати транспортними засобами та працювати з механізмами не проводилося.

<= /b>

Спосіб застосування та дози. <= /p>
Спосіб застосування=

Терапія лікарським засобом Альдуразим^® має проводитися під наглядом ліка= ря, який має досвід лікування пацієнтів з МПС I або з іншими спадковими метаболічними захворюваннями.

Введення лікарського засобу Альдуразим^{®
необхідно проводити у відповідному клінічному відділенні з обладнанням для
реанімації та інтенсивної терапії, готовим до застосування на випадок
виникнення невідкладних станів.}

Дозування

Рекомендова= ний режим дозування – 100 ОД на 1 кг маси тіла 1 раз на тиждень шляхом внутрішньовенної інфузії. Початкова швидкість інфузії становить 2 ОД/кг/год= , яку можна збільшувати через кожні 15 хв при нормальній переносимості до максимальної швидкості – 43 ОД/кг/год. Весь необхідний об’єм розчину необхідно вв= ести протягом приблизно 3–4 годин. Інформацію стосовно заходів премедикації наведено у розділі «Особливості застосування».

Пацієнтам дитячого віку не потрібно коригування дози.=

Безпека та ефективність лікарського засобу Альдуразим^® для пац= ієнтів віком від 65 років не встановлені, тому немає спеціальних рекомендацій щодо режиму дозування для цих пацієнтів.

Безпека та ефективність лікарського засобу Альдуразим^® для пац= ієнтів з нирковою або печінковою недостатністю не встановлені, тому немає спеціаль= них рекомендацій щодо режиму дозування для цих пацієнтів.

Приготуванн= я та введення розчину

Кожен флакон лікарського засобу Альдуразим^=
® призначений лише для одноразового використання. Концентрат для приготування розчину для інфузій розводити 9 мг/мл (0,9 %) розчином натрію хлориду для інфузій в асептичних умовах. При введенні приготованого розчину рекомендуєт= ься використовувати систему для внутрішньовенних інфузій, яка обладнана фільтро= м з розміром пор 0,2 мкм.

Альдуразим^®, 100 ОД/мл, концентр= ат для розчину для інфузій, відновлений 0,9 % розчином натрію хлориду, має осмолярність 415–505 мОсм/кг та рН 5,2–5,9.

Підготовка до інфузії лікарського засобу Альдуразим^®

■Визначити потрібну кількість флаконів препарату Альдуразим^® відповідно до маси тіла пацієнта. Приблиз= но за 20 хв до застосування необхідно вийняти флакони з холодильника, для того= щоб розчин нагрівся до кімнатної температури (не вище 30 °C).

■Перед розведенням необхідно оглянути кожен флакон щодо наявності часток та прозорості. Розчин має бути прозорим або злегка опалесцентним, безбарвним або блідо-жовтого кольору без видимих часток. Не використовувати флакони з розчином з видимими частками а= бо зміненим забарвленням.

■Визначити повний об’єм 0,9 % розчину натрію хлориду, необхідний для введення, відповідно до маси тіла пацієнта: 100 мл – якщо маса тіла менше або дорівнює 20 кг, або 250 мл – як= що маса тіла більше 20 кг.

■З флакона з 0,9 % розчином на= трію хлориду набрати кількість розчину, що дорівнює об’єму лікарського засобу Альдуразим^®, який с= лід додавати.

■Набрати необхідний об’єм лікарського засобу Альдуразим^=
® з флаконів і змішати набрані об’єми.

■Додати необхідний об’єм концентрату лікарського засобу Альдуразим^® до 0,9 % розчину хлориду натрію для інфузій.

■Обережно перемішати отриманий розчин для інфузій.

■Перед використанням провести візуальну перевірку отриманого розчину і переконатися у відсутності сторонн= іх часточок. Використовувати розчин, тільки якщо він прозорий, безбарвний і не містить сторонніх часточок.

Розведений розчин необхідно застосувати негайно. Розведений розчин придатний до застосування протягом не більше 24 годин за умови зберігання при температурі 2–8 °C (тільки у випадку, коли приготування розчину було виконано у контрольованих та підтверджених асептичних умовах).=

Невикориста= ний лікарський засіб або відходи слід утилізувати відповідно до місцевих вимог.=

Інфузійна терапія в домашніх умовах

<= /p>
Інфузія лікарського засобу Альдуразим^®у домашніх умовах мо= же розглядатися для пацієнтів, які добре переносять призначені їм інфузії і не= мають в анамнезі помірних або тяжких побічних реакцій протягом декількох місяців. Рішення про переведення на домашній режим отримання інфузій слід ухвалювати після обстеження пацієнта та рекомендації лікаря.

Слід забезпечити умови для проведення інфузій в= дома, наявність ресурсів та вжиття заходів, включно з навчанням, які повинні бути= доступними для медичного працівника. Інфузія в домашніх умовах повинна контролюватися медичним працівником, який має бути завжди доступним під час інфузії в дома= шніх умовах та протягом певного часу після інфузії. Необхідна інформація повинна бути надана пацієнту та/або його опікуну лікарем та/або медсестрою до почат= ку проведення домашньої інфузії.

Не слід змінювати дозу та швидкість інфузії при проведенні інфузій вдома, оскільки це потребує нагляду медичного працівника= .

Якщо у пацієнта виникають небажані реакції під = час домашньої інфузії, процес інфузії слід негайно припинити та розпочати відповідне медикаментозне лікування (див. розділ «Особливості застосування»= ). Наступні інфузії, можливо, доведеться проводити в лікарні або у відповідних умовах амбулаторної допомоги, доки така небажана реакція не зникне.

=

Діти.

Застосовують у педіатричній практиці.

=

Передозування<= /a>. =

Неправильне застосування ларонідази (передозування та/або швидкість інфузії вища за рекомендовану) може бути пов’язане з виникненням побічних реакцій. Надмірно швидке введення ларонідази може спричинити нудоту, біль у черевній порожнин= і, головний біль, запаморочення та задишку.

У таких ситуаціях та відповідно до клінічного стану пацієнта слід негайно припинити інфузію або зменшити швидкість інфузії. За медичними показаннями може бути потрібне подальше лікування.

=

Побічні реакції.

Більшість побічних явищ, пов’язаних із застосуванням цього препарату, під час клінічних випробувань були класифіко= вані як реакції, пов’язані з інфузією, і спостерігалися у 53 % пацієнтів, які вз= яли участь у клінічному дослідженні 3 фази (з тривалістю застосування препарату= до 4 років), та у 35 % пацієнтів віком до 5 років (з тривалістю застосування препарату до 1 року). Деякі з цих реакцій були важкими. З часом кількість випадків таких реакцій зменшувалася. Найчастіше спостерігалися такі побічні реакції (ПР) на препарат: головний біль, нудота, біль у животі, висипання, артралгія, біль у спині, болі в кінцівках, припливи, пірексія, реакції у місці введення інфузії, підвищення артеріального тиску, зменшення насиченості крові киснем, тахікардія та озноб. За даними післяреєстраційного нагляду за реакціями, пов’язаними з інфузією, повідомлялося про випадки ціанозу, гіпоксії, тахіпное, пірексії, блювання, ознобу та еритеми, при цьо= му деякі з цих реакцій були важкими. Побічні реакції, які спостерігалися протягом дослідження 3 фази та його розширеного періоду у 45 пацієнтів віком від 5 років (тривалість лікування – до 4 років), наведені у таблиці з використанням таких критеріїв частоти: ду= же часто (≥ 1/10), часто (від ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (від ≥ 1/1000 до < 1/100), рідко (від ≥ 1/10 00= 0 до < 1/1000), дуже рідко (< 1/10 000), частота невідома (не можна визнач= ити з доступних даних). У зв’язку з малою кількістю пацієнтів кожна побічна реакція, що спостерігалась навіть в одного пацієнта, відносилася до категор= ії «Часто».

Системи органів (згідно з MedDRA)

Термін, що має перевагу, згідно з = MedDRA

Частота виникнення

Результати лабораторних досліджень=

Підвищення температури тіла, зменшення насиченості крові киснем

Часто

Специфічні антитіла до лікарського засобу, нейтралізуючі антитіла, підвищення артеріального тиск= у

Частота невідома=

Р= озлади з боку серця

Тахікардія

Часто

Брадикардія

Частота невідома=

Р= озлади з боку нервової системи

Головний біль

Дуже часто

Парестезія, запаморочення

Часто

Р= озлади з боку респіраторної системи, грудної клітки та середостіння

Респіраторний дистрес-синдр= ом, задишка, кашель

Часто

Ціаноз, гіпоксія, тахіпное, бронхоспазм, зупинка дихання, набряк гортані, дихальна недостатність, наб= ряк глотки, стридор, обструктивне ураження дихальних шляхів=

Частота невідома=

Р= озлади з боку шлунково-кишкового тракту

Нудота, біль у черевній порожнині

Дуже часто

Блювання, діарея

Часто

Набряк губ, набряк язика

Частота невідома=

Р= озлади з боку шкіри та підшкірної тканини

Висипання=

Дуже часто

Ангіоневротичний набряк, припухлість обличчя, кропив’янка, свербіж, холодний піт, алопеція, гіпергідроз

Часто

Еритема, набряк обличчя

Частота невідома=

Р= озлади з боку опорно-рухового апарату та сполучної тканини

Артропатія, артралгія, біль= у спині, біль у кінцівках

Дуже часто

Біль у м’язах та кістках

Часто

Р= озлади з боку судин

Припливи<= /p>

Дуже часто

Артеріальна гіпотензія, блідість, периферичне відчуття холоду

Часто

Артеріальна гіпертензія

Частота невідома=

З= агальні розлади та реакції у місці введення

Пірексія, реакція у місці введення інфузії*

Дуже часто

Озноб, відчуття жару, відчу= ття холоду, підвищена втомлюваність, грипоподібний синдром, біль у місці ін’єкції

Часто

Екстравазація, периферичний набряк

Частота невідома=

Р= озлади з боку імунної системи

Анафілактична реакція

Часто

Гіперчутливість<= /span>

Частота невідома=

П= сихічні розлади

Відчуття занепокоєння

Часто

* Під час клінічних досліджень та у післяреєстраційний період реакції у місці інфузії/ ін’єкції включали, зокрема: припухлість, еритему, набряк, дискомфорт, кропив’янку, блідість, мацерацію та відчуття тепла.

У одного пацієнта з уже наявним обструктивним ураженням дихальних шляхів через 3 год= ини після початку введення інфузії (на 62-му тижні лікування) розвинулася важка побічна реакція, що проявилася кропив’янкою та обструкцією дихальних шляхів= і потребувала проведення трахеостомії. Цей пацієнт мав позитивну реакцію на <= /span>IgE.

Крім того, у кількох пацієнтів, які мали в анам= незі тяжкі ураження верхніх дихальних шляхів та легень, обумовлені МПС І, розвинулися тяжкі реакції, зокрема бронхоспазм, зупинка дихання та набряк обличчя (див. розділ «Особливості застосування»).

Дитяча популяція

Перелік побічних реакцій на лікарський засіб Альдуразим^®, зареєстрованих= під час дослідження другої фази за участю загалом 20 пацієнтів віком до 5 років, здебільшого з тяжкими фенотиповими проявами захворювання, які отримували препарат протягом періоду до 12 місяців, наведений нижче. Усі ці побічні реакції були від легкого до середнього ступеня тяжкості.<= /p>

Системи органів (згідно з MedDRA)

Термін, що має перевагу, згідно з = MedDRA

Частота виникнення

Р= езультати обстежень

Підвищення артеріального ти= ску

Дуже часто

Зменшення насиченості крові киснем

Дуже часто

Р= озлади з боку серця

Тахікардія

Дуже часто

З= агальні розлади та порушення у місці введення

Пірексія<= /p>

Дуже часто

Озноб

Дуже часто

У дослідженні 4 фази 33 пацієнти з МПС І отриму= вали лікування згідно з одним із чотирьох режимів дозування: 100 ОД/кг маси тіла внутрішньовенно 1 раз на тиждень (рекомендована доза); 200 ОД/кг внутрішньовенно 1 раз на тиждень; 200 ОД/кг внутрішньовенно 1 раз на 2 тижні або 300 ОД/кг внутрішньовенно один раз на 2 тижні. Пацієнти у групі рекомендованої дози мали найменшу кількість випадків ПР, а також реакцій, пов’язаних з інфузією. Профіль реакцій, пов’язаних з інфузією, був подібним= до тих, які спостерігалися в інших клінічних дослідженнях.
Опис окремих побічних реакцій.

Імуногенніс= ть

Майже у всіх пацієнтів утворювалися антитіла IgG до ларонідази. У більшості пацієнтів сероконверсія відбувалася у тримісячний період після початку лікування; про= те у пацієнтів віком до 5 років з більш важкими фенотиповими проявами захворювання сероконверсія спостерігалася у більшості випадків уже в пе= рший місяць застосування препарату (в середньому 26 днів порівнян= о з 45 днями у пацієнтів віком від 5 років). До закінчення дослідження 3 фази (або на момент передчасного вибування з дослідження) за результатами радіоімунної преципітації (РІП) антитіл не виявлялося у 13 з 45 пацієнтів, з них у трьох пацієнтів сероконверсія була відсутня. У пацієнтів з відсутністю або низьким рівнем антитіл спостерігалося стабільне зниження рівня глікозаміногліканів (ГАГ) у сечі, тоді як у пацієнтів з високими титрами антитіл зниження рівня ГАГ було варіабельним. Клінічна значущість цього спостереження невідома, оскільки послідовного взаємозв’язку між рівнем IgG-антитіл та кінцевими точками клінічної ефективності не спостерігалося.<= o:p>

Додатково п= ід час досліджень другої та третьої фази у 60 пацієнтів було проведено тест на реакцію нейтралізації in vitro. У 4 паціє= нтів (з яких 3 – учасники дослідження 3 фази та один – з дослідження другої фази) спостерігався пороговий або низький рівень пригнічення ферментативної активності ларонідази in vitro, що, слід думати, не впливає на клінічну ефективність та/або зменшення рівня <= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -fareast-font-family: "Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:RU'>глікозаміно= гліканів у сечі.

Наявність антитіл не видається пов’язаною з частотою виникнення реакцій, пов’язаних з інфузією, хоча момент настання цих реакцій зазвичай збігався за часом з утворенням IgG-антитіл. Утворення антитіл IgE достатньою мірою не вивчалося= .

Повідомлення про підозрювані побічні реакції. Повідомлення про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу ма= є важливе значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівник= ам, а також пацієнтам або їхнім законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарсько= го засобу через Автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua.

=

Термін придатності. 3 роки.

Умови зберігання. =

Зберігати при температурі 2–8 ºС (в холо= дильнику) у недоступному для дітей місці.

Несумісніст= ь. За відсутності досліджень з оцінки несумісності цей препарат не можна змішувати з іншими лікарськими засобами, окрім зазначених у розділі «Спосіб застосування та дози».

<= /p>
Упаковка. № 1: по 5 мл у флаконі, по одному флак= ону у картонній коробці.

=

Категорія відпуску. За рецептом.

Заявник. Санофі Б.В., Нідерланди/ Sanofi B.V., The Netherlands.

=

Виробник.

Маркування та вторинне пакува= ння, контроль якості ГЛЗ (за виключенням тесту на стерильність), випуск серії:

Дж= ензайм Ірланд Лімітед, Ірландія/ Genzyme Ireland Limited, Ireland.

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

ІДА Індастріал Парк, Олд Кілмеаден Роуд, Ватерфорд, Ірландія/ IDA Industrial Park, Old Kilmeaden Road, Waterford, Ireland.=

&nbs= p;	Фаза 3, 26 тижнів терапії лікарським засобом Альдуразим^{®<= /sup> порівняно з плацебо<= o:p>}
&nbs= p;	&nbs= p;	p-значенн= я	Довірчий інтервал (95 %)
Відсоток від розрахункової ФЖЄЛ (відсотковий пункт)	середнє значення	5,6<= /o:p>	–	&nbs= p;
медіана	3,0<= /o:p>	0,009	0,9–8,6
6MWT (метрів)	середнє значення	38,1=	–	&nbs= p;
медіана	38,5=	0,066	–2,0–79,0=

&nbs= p;	Альдурази= м^®/Альдуразим^®	Плацебо/Альдуразим^®=
після 208 тижнів терапії	після 182 тижнів терапії
Середня зміна порівняно з початковим рівнем до початку терапії=	&nbs= p;	&nbs= p;
Відсоток від розрахункової ФЖЄЛ (%)¹⁼	–1,2=	–3,3=
6MWT (мет= рів)	+39,2	+19,4
Індекс апное-гіпопное (ІАГ)	–4,0=	–4,8=
Амплітуда флексії у плечовому суглобі (градусів)	+13,1	+18,3
Індекс недієздатності за Опитувальною анкетою оцінки стану здоров’я для дітей / Загальною опитувальною анкетою оцінки стану здоров’я (Children’s Health Assessment Questionnaire / Health Assessment Questionnaire, CHAQ/HAQ)2	–0,43	–0,26

Параметри	Інфузія 1 = Середнє значення ± стандартне відхилення	Інфузія 12 = Середнє значення ± стандартне відхилення	Інфузія 26 = Середнє значення ± стандартне відхилення
C_max (ОД/мл )	= 0,197 ± 0,052	= 0,210 ± 0,079	= 0,302 ± 0,089
AUC_∞ (год·ОД/мл )<= /o:p>	= 0,930 ± 0,214	= 0,913 ± 0,445	= 1,191 ± 0,451
CL (мл/хв/кг)	= 1,96 ± 0,495	= 2,31 ± 1,13	= 1,68 ± 0,763
Vz (л/кг)	= 0,604 ± 0,172	= 0,307 ± 0,143	= 0,239 ± 0,128
V_ss (л/кг)	= 0,440 ± 0,125	= 0,252 ± 0,079	= 0,217 ± 0,081
t_1/2 (год)	= 3,61 ± 0,894	= 2,02 ± 1,26	= 1,94 ± 1,09

Системи органів (згідно з MedDRA)	Термін, що має перевагу, згідно з = MedDRA	Частота виникнення
Результати лабораторних досліджень=	Підвищення температури тіла, зменшення насиченості крові киснем	Часто
Специфічні антитіла до лікарського засобу, нейтралізуючі антитіла, підвищення артеріального тиск= у	Частота невідома=
Р= озлади з боку серця	Тахікардія	Часто
Брадикардія	Частота невідома=
Р= озлади з боку нервової системи	Головний біль	Дуже часто
	Парестезія, запаморочення	Часто
Р= озлади з боку респіраторної системи, грудної клітки та середостіння	Респіраторний дистрес-синдр= ом, задишка, кашель	Часто
Ціаноз, гіпоксія, тахіпное, бронхоспазм, зупинка дихання, набряк гортані, дихальна недостатність, наб= ряк глотки, стридор, обструктивне ураження дихальних шляхів=	Частота невідома=
Р= озлади з боку шлунково-кишкового тракту	Нудота, біль у черевній порожнині	Дуже часто
	Блювання, діарея	Часто
Набряк губ, набряк язика	Частота невідома=
Р= озлади з боку шкіри та підшкірної тканини	Висипання=	Дуже часто
	Ангіоневротичний набряк, припухлість обличчя, кропив’янка, свербіж, холодний піт, алопеція, гіпергідроз	Часто
Еритема, набряк обличчя	Частота невідома=
Р= озлади з боку опорно-рухового апарату та сполучної тканини	Артропатія, артралгія, біль= у спині, біль у кінцівках	Дуже часто
	Біль у м’язах та кістках	Часто
Р= озлади з боку судин	Припливи<= /p>	Дуже часто
	Артеріальна гіпотензія, блідість, периферичне відчуття холоду	Часто
Артеріальна гіпертензія	Частота невідома=
З= агальні розлади та реакції у місці введення	Пірексія, реакція у місці введення інфузії*	Дуже часто
	Озноб, відчуття жару, відчу= ття холоду, підвищена втомлюваність, грипоподібний синдром, біль у місці ін’єкції	Часто
Екстравазація, периферичний набряк	Частота невідома=
Р= озлади з боку імунної системи	Анафілактична реакція	Часто
Гіперчутливість<= /span>	Частота невідома=
П= сихічні розлади	Відчуття занепокоєння	Часто