ІН= СТРУКЦІЯ

для медичного застосува= ння лікарського засобу

МЕТАФІН^® ІС <= o:p>

�= �клад:

ді= юча речовина: methadone;

1 та�= �летка містить метадону гідрохлориду 5 мг, 10 мг а= бо 25 мг;

допоміжні речовини: лактози моногідрат, целюлоза мікрокристалічна, м= агнію стеарат.

Лікарська форма. Таблетки.

Основні фізико-хімічні в= ластивості: таблетки білого к�= �льору, плоскоциліндричної форми з фаскою; на = одній поверхні таблетки нанесений товарний знак підприємства; на таблетках= дозуванням 10 мг та 25 мг є риска для поділу.

Фа= рмакотерапевтична група.

Зас�= �би, що впливають на нервову систему. Засоби, що �= �астосовуються при адиктивних розладах. Засоби, що застосовуються при о= піоїдній залежності.

Код АТХ N= 07B C02.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Мет�= �дон – синтетичний опіоїдний аналгетик, дія яко= го багато в чому подібна до дії морфіну. Метадон діє головним чином на це= нтральну нервову систему (ЦНС) та органи, що містять гладком’язову мускул�= �туру. Метадон має аналгезуючу та седативну дію, а також проявляє детоксик�= �ючий або підтримувальний ефект при опіоїдній залежності. Метадон спричиняє = абстинентний синдром, якісно подібний до того, що виникає при застосуванні морф= іну, проте відрізняється більш повільним розвитком та меншою вираженіс�= �ю симптомів, ніж у разі прийому морфіну. Фактично ефекти від застосуванн= я метадону такі самі, як і від інших опіоїдів.

Озн�= �ки аналгезії проявляються через 30−60 хвилин після прийому. Ме= тадон є лікарським засобом дуже тривалої дії (36−48 годин).

Фармакокінетика.

При пероральному застосуванні метадон добре= абсорбується зі шлунково-кишкового тракту, біодоступність становить 80−95 = %. У плазмі крові виявляється вже через 30 хвилин після прийому. Максимальна конц= ентрація досягається через 4 годин= и. Період напіввиведення становит= ь 24−36 годин (індивідуальні коли�= �ання можуть становити від 10 до 80 годин= ), що дає змогу застосовувати лікарський засіб 1 раз на добу. Через значн�= � індивідуальне варіювання показників часу напіввиведення рівноваж= на концентрація метадону може досягатися через 2−9 днів. Біотрансформується у печінці з у�= �астю CYP3A4, виводиться з організму у формі метаболітів із сечею та калом.<= /o:p>

Кл= інічні характеристики.

�= �оказання.

Для детоксикації при лікуванні опіоїдної за�= �ежності (залежність від героїну та від і�= �ших морфіноподібних наркотиків), а також для = підтримувального лікування хворих на опіоїдну наркоманію.

Бол�= �овий синдром від помірного до сильного, який н= е купірується ненар�= �отичними аналгетиками (для таблеток 5 мг, 10 мг).

<= o:p>

�= �ротипоказання.

Під�= �ищена чутливість до метадону гідрохлориду або до будь-яко�= �о іншого компонента лікарського засобу.

При�= �нічення дихання.

Обс�= �руктивні захворювання дихальних шляхів.=

Пер�= �од загострення бронхіальної астми.

Нак�= �пичення в крові надлишку вуглекислоти.

Діарея, асоційована з псевдомембраноз�= �им колітом, спричиненим цефалоспоринами, лінкоміцином, кліндамі�= �ином, пеніцилінами.

Діа�= �ея, спричинена отруєнням.

Пар�= �літична кишкова непрохідність (включаючи медика�= �ентозно-індуковану гіпото�= �ію шлунково-кишкового тракту).

Під�= �ищений внутрішньочерепний тиск, травми голови.

Фео�= �ромоцитома.

Одночасне застосування з інгібіторами= моноаміноксидази (МАО) та період протягом 2 т= ижнів після припинення їх застосування.

Зал�= �жність від неопіоїдних препаратів.

Пац�= �єнти, залежні від «легких» наркотичних засобі�= � (кодеїн, петидин та подібні агоністи опіоїдних рецепторів).

Зас�= �осування під час пологів.

&n= bsp;

�= �заємодія з іншими лікарськими засобами та інші ви�= �и взаємодій.

Індуктори цитохрому Р450 3А4. Застосув�= �ння рифампіцину пацієнтам, які досягли стабілізації при �= �ідтримувальній терапії метадоном, призводить до значного зниження рівня ме= тадону у сироватці крові з появою ознак синдрому відміни.

Застосування фенітоїн�= � (250 <= /span>мг 2 рази на добу у перший д�= �нь, а потім 300 <= /span>мг 1 раз на добу протягом 3−= 4 днів) пацієнтам, яким проводиться ме�= �адонова терапія, призводить до зниження концентрації метадону і р�= �звитку синдрому відміни. Ці явища минають після відміни фенітоїну. Парамет= ри фармакокінетики метадону після відміни фенітоїну практично цілком пове�= �таються до початкового рівня.

Призначення метадону р= азом з іншими індукторами CYP3A4 (звіробій, фенобарбітал, = карбамазепін) може призводити до появи симптомів відміни.

Антиретровірусні лікарські засоби (н�= �вірапін, ефавіренц, нелфінавір, ритонавір, абакавір) можуть зни�= �увати концентрацію метадону у плазмі крові шляхом прискорен= ня його метаболізму у печінці. Повідомляли про синдром відміни у пацієн= тів, які отримували комбіновану терапію метадоном та деякими антиретровірусними= лікарськими засобами (у т. ч. невірапіном, ефавірензом). Пацієнтів, які= отримують підтримувальну терапію метадоном та яким супутньо призначено ан= тиретровірусну терапію, необхідно ретельно контролювати на предмет появи с= имптомів синдрому відміни, при необхідності слід відкоригувати дозу ме�= �адону. При застосуванні ритонавіру і ритонавіру/лопінавіру одночасно з метад�= �ном відзначається зниження концентрації метадону у плазмі крові. Синдром відміни,= однак, при цьому спостерігається не завжди. Проте застосування цих лікарськи= х засобів у комбінації з метадоном вимагає обережності.

Застосування метадону = призводить до збільшення площі під кривою «концентрація-час» (AUC) д= ля зидовудину, що може призводити до токсичних ефектів. Застосування метадон�= � призводить до зменшення площі під кривою «концентрація-час» для диданозин�= � і ставудину. Для диданозину цей ефект більш виражений. При цьому розподіл мета�= �ону істотно не змінюється.

Інгібітори протеаз. Застосув�= �ння метадону разом з агенеразою (ампренавіром) призво�= �ить до зниження максимальної концентрації у плазмі крові і площі під к= ривою «концентрація-час» для R-метадону відповідно на 25 % і 13 %. При= одночасному застосуванні метадону та агенерази (ампренавіру) необ�= �ідний ретельний нагляд за пацієнтами для того, щоб не допустити зниження фа�= �тичної дози метадону, особливо якщо при цьому ще застосовувати і ритонавір. З= астосування метадону та агенерази (ампренавіру) призводить до зниження пок�= �зників AUC, максимальної концентрації та мінімальної концентрації для агенера�= �и (ампренавіру) на 30 %, 27 % і 25 % відповідно.

При одночасному застос= уванні вірацепта (нелфінавіру) з метадоном відзначено зміни рівня метад= ону у плазмі крові. Може бути потрібне підвищення дози метадону.

Ненуклеозидні інгібітори зворотної т= ранскриптази. При одночасному застосуванні метад�= �ну з рескриптором (делавірдином) може бути потрібне зниження дози метадону.<= /o:p>

Інгібітор= и цитохрому Р450 3А4. Супутнє застосування метадону з препа�= �атами, які інгібують Р450 3А4 (= анти-ВІЛ препаратами, макролідними антибіотиками= , циметидином та азольними протигрибковими препаратами), знижує клі= ренс метадону (оскільки метадон біот�= �ансформується у печінці з участю цитохрому Р450 3А4). У результаті відзначаєть�= �я посилення або пролонгування його ефектів. При призначе= нні азольних протигрибкових препаратів (у т. ч. кетоконазолу), макролідних а�= �тибіотиків (у т. ч. еритроміцину) може виникнути необхідніс�= �ь у корекції дози метадону. Застосування деяких селективних інгібіт= орів зворотного захоплення серотоніну (сертраліну, флувоксаміну) разом з метадоном може призвести до підвище�= �ня вмісту метадону у плазмі крові і до появи токсичних явищ.

Повторне пероральне за= стосування вориконазолу призводить до підвищення максимальної к�= �нцентрації у плазмі крові і площі під кривою «концентрація-час» для фармаколо�= �ічно активного енантіомера метадону (R-метадон) у пацієнтів, які одержують під�= �римувальні дози метадону (30−100 <= /span>мг 1 раз на добу). Підвищенн�= � концентрації метадону у плазмі крові може п�= �изводити до розвитку токсичних явищ, пов’язаних із подовженн�= �м QT-інтервалу. Може бути потрібне зниження дози метадону.

Грейпфрутовий сік. Існує дек�= �лька повідомлень щодо підвищення рівня метад�= �ну у плазмі крові шляхом уповільнення його метаболізму.

Антибактеріальні лікарські засоби=

Рифампіцин. При одноча�= �ному застосуванні з рифампіцином може спосте�= �ігатися зниження рівня метадону у плазмі крові та посилення його виведення= із сечею. У зв’язку з цим може бути необхідн�= �м коригування дози метадону.

Ципрофлоксацин. При супутн�= �ому застосуванні метадону та ципрофлоксацин= у рівень метадону у плазмі крові може підвищуватися через інгібування CYP1A2 та CY= P3A4, у той час як рівень ципрофлоксацину у плазмі крові може зниж= уватися. Одночасне застосування може призвести до седації, сплутаності свідом= ості та пригнічення дихання.

Еритроміцин. Одночасне �= �астосування з еритроміцином теоретично може спричинит= и підвищення рівня метадону у плазмі крові шляхом уповільнення його метаболі�= �му.

Флуконазол та кетоконазол. Можуть пі= двищувати рівень метадону у плазмі крові через упо�= �ільнення його метаболізму.

Протиепілептичні засоби (фенітоїн, фе= нобарбітал, карбамазепін та примідон) індукують метаболізм �= �етадону, що може бути пов’язано із ризиком розвитку синдрому �= �ідміни. Слід розглянути необхідність коригування дози метадону.

Лікарські засоби, які підкислюють або= залужують сечу, можуть впливати на кліренс метадон�= �, який підвищується при кислому рН сечі та знижується при лужному pH.

Антагоністи Н₂-рецепторів гіста= міну, такі як циметидин, можуть знижувати ступ�= �нь зв’язування метадону з білками плазми крові, унаслідок чого посилюється= дія опіату.

Інгібітори МАО. Одночасне застосування = з інгібіторами МАО протипоказане через можливу пролонгацію= та посилення пригнічувального впливу метадону на дихальну діяльність. Застосування інгібіторів= МАО необхідно припинити не менше ніж за 14 днів перед початком замісн= ої терапії, інакше це може призвести до розвитку загрозливої для життя пригні= чувальної або збуджувальної дії на ЦНС, дихання та кровообіг (див. розділ «Протип= оказання»).

Взаємодія з іншими лікарськими засоб�= �ми, що пригнічують діяльність ЦНС.<= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-language:UK;mso-bidi-font-weight:bold;mso-bidi-= font-style: italic'> Через можливий розвиток пригніченн�= � дихання, артеріальної гіпотензії, глибокого седативного ефекту і навіть ко= ми метадон слід застосовувати з обережністю пацієнтам, яким призначено о= дночасно трициклічні антидепресанти, інші наркотичні аналгетики, анестетики, �= �енотіазини та деякі інші великі транквілізатори, седативні препарати, сн= одійні лікарські засоби (включаючи бензодіазепіни, хлоралгідрат та хлормет�= �азол), інші препарати, які пригнічують діяльність ЦНС. Анксіолітики, барбітурат= и можуть посилити загальну пригнічувальну дію метадону при супутнь�= �му застосуванні. Антипсихотичні засоби можуть посилювати седативні ефекти та гі= потензивну дію метадону.

Метадон може підвищити= рівень дезипраміну в 2 рази.

Повідомляли, що антиде�= �ресанти, такі як флувоксамін та флуоксетин, можуть підвищ= увати рівень метадону в сироватці крові.

Інші серотонінергічні лікарські засо= би.

Метадон є слабким інгі�= �ітором зворотного захоплення серотоніну. Існує підвищений = ризик виникнення серотонінового синдрому при одночасному застосуванні м�= �тадону з петидином, інгібіторами МАО та іншим= и серотонінергічними препаратами (із селективн= ими інгібіторами зворотного захоплення серо= тоніну, інгібіторами зворотного захоплення серотоніну та норадреналіну, = трициклічними антидепресантами, серотонінергічними протиблювальними за�= �обами, серотонінергічними антимігренозними препаратами та ін.). Сим= птоми серотонінового синдрому можуть включати зміни психічного стану, вегетат= ивну нестабільність, нервово-м’язові порушення та/або розлади з боку шлунково-= кишкової системи.

Алкоголь може посилити седатив�= �у, гіпотензивну дію метадону та його пригнічувальний вплив н= а дихальну діяльність.

Антигістамінні лікарські засоби зі с�= �дативними властивостями (у т. ч. циклізин). Можливі адитивні психо= тропні ефекти; антимускаринові ефекти при застосуванні= високих доз.

Агоністи опіоїдів. Адитивна п�= �игнічувальна дія на ЦНС, дихання та кровообіг.

Антагоністи опіоїдів, змішані агоніс�= �и/антагоністи, часткові агоністи. Пацієнти з героїновою наркоманіє= ю або пацієнти, які одержують підтримувальну метадонову терапію, можу�= �ь відчути появу синдрому відміни при прийомі антагоністів опіоїдів або лікар�= �ьких засобів, що належать до змішаних агоністів/антагоністів. Інтервал між зас= тосуванням бупренорфіну та метадону повинен становити не менше 20 годин. Налок= сон та налтрексон антагонізують аналгетичну дію метадону та його пригніч= увальний вплив на ЦНС та дихальну діяльн�= �сть та можуть спровокувати стрімкий розвиток синдрому= відміни (див. розділ «Передозування»). Бупренорфін та пентазоцин можуть також с= причинити розвиток синдрому відміни.

Антиаритмічні засоби. Метадон у= повільнює абсорбцію мексилетину.

Потенційно аритмогенні лікарські зас= оби. При одночасному застосуванні метадону з&= nbsp;лікарськими засобами, що впливають на серцеву провідність, або з препаратам�= �, які можуть впливати на електролітний баланс, існує ризик серцево-судинних под�= �й (див. розділ «Особливості застосування»). Особливу обережність слі= д проявляти при сумісному застосуванні метадону з лікарськими засобами, які мож�= �ть подовжувати QT-інтервал. Такими лікарськими засобами можуть бути протиа�= �итмічні засоби класів I і III, деякі нейролептики, трициклічні антидепресант= и та блокатори кальцієвих каналів. Сумісне застосування з метадоном лікарс�= �ких засобів, що порушують електролітний баланс, може сприяти подовженню QT-інтерв�= �лу (гіпомагніємія, гіпокаліємія). До таких препаратів належать діуретики, про= носні засоби та зрідка мінералокортикоїди.

Антигіпертензивні засоби, зокрема �= �лонідин, празозин, резерпін та урапідил, можуть по= силювати ефект метадону.

α-адренергічні блокатор�= � центральної дії. При одночасному застос= уванні метадону з α-адреноблокаторами цен�= �ральної дії (лофексидином, клонідином) існує підвище�= �ий ризик виникнення артеріальної гіпотензії, когнітивних ефектів та появи= змін на електрокардіограмі (ЕКГ), включаючи подовження PR- та QT-інтервалів.

Лікарські засоби, що прискорюють спор= ожнення шлунка. Домперидон та метоклопрамід можуть �= �ідвищити швидкість абсорбції метадону, але не ступінь його абсорбції, �= �ляхом реалізації антагоністичної дії щодо опіоїд-індукованого уповільнення с�= �орожнення шлунка. І навпаки, метадон може антагонізувати дію домперидону/мет�= �клопраміду на діяльність шлунково-кишкового тракту.

Інші лікарські засоби. Через зни�= �ення моторики шлунково-кишкового тракту мета�= �он може впливати на інші лікарські засоби.

Тести на вагітність. Метадон може впливати на результати аналізу с�= �чі на наявність маркерів вагітності.=

�= �собливості застосування.

Метафін^® ІС призначений тіль= ки для перорального застосування. Лікарський засіб не мож�= �а застосовувати для ін’єкцій.

Через тривалий період �= �апіввиведення метадон може кумулювати у тканинах організму. Ра�= �ова доза, що полегшує симптоми, при повторюваному прийомі щодня може призве�= �ти до кумуляції із можливим летальним наслідком.

При застосуванні метадону можливий р�= �звиток залежності за морфіновим типом. Повторюване застосування метадон�= � може призвести до психологічної і фізичної залежності, а також до розвитку = толерантності. Тому при призначенні та застосуванні метадону слід проявляти та�= �у ж обережність, як і при призначенні та застосуванні морфіну.

Метадон може викликати= сонливість та пригнічувати свідомість, хоча після заст= осування повторюваних доз може спостерігатися толерантність до цих ефе�= �тів. =

Раптове припинення лік= ування метадоном може призвести до синдрому відміни, якісно подібного до того, що вин�= �кає при застосуванні морфіну, проте який відрізняється більш повільним розв�= �тком та меншою вираженістю симптомів, ніж у разі прийому морфіну.<= /span>

Якщо після припинення застосування л�= �карського засобу необхідно знову відновити його застосування, то початков= а доза має бути низькою, її підвищення слід проводити повільно, щоб уникнути се�= �йозних токсичних явищ і пригнічення дихання.

При різкому переході з інших опіоїдів= на метадон існує значний ризик пригнічення дихання, тому перехід на зас�= �осування метадону слід проводити з обережністю.

Неповна п�= �рехресна толерантність між метадоном та іншими оп= іоїдами. При тол= ерантності до інших опіоїдів можлива часткова толер= антність до метадону, особливо у пацієнтів, чутливих до інших агоністів о�= �іоїдних рецепторів μ-типу. У разі такої толерантності складно визначити д�= �зу метадону. Відомі летальні випадки при переході на метадон після тривалого �= �астосування інших опіоїдних агоністів.

Високий ступінь опіоїдної толерантно= сті не знімає питання про можливість токсичних явищ при застосуванні метадон�= �.

Взаємодія= з алкоголем і наркотиками. З особливою обережністю слід застосо= вувати метадон пацієнтам із алкогольною залежністю. Метадон чинить а= дитивну дію при застосуванні разом з алкоголем, іншими опіоїдними наркотикам�= �, що мають депресивну дію на ЦНС. Відомі летальні випадки при застосуванн�= � метадону особам, які зловживають бензодіазепінами.

Тривожні �= �тани. Оск�= �льки Метафін^® ІС, який застосовують особам із толерантніс�= �ю до нього у постійних підтримувальних дозах, не є транквілізат= ором, у пацієнтів, які одержують підтримувальну терапію із застосуванням= цього лікарського засобу, у відповідь на життєві проблеми та стрес розвиваютьс= я тривожні стани зі звичайною симптоматикою. Лікар не повинен плутати �= �і симптоми з абстинентними симптомами і не <= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-language:UK;mso-bidi-font-weight:bold'>пови= нен намагатися лікувати такі стани шляхом пі= двищення дози метадону. Дія метадону при проведенні підтримувальної терап�= �ї обмежена контролем опіоїдних симптомів і не поширюється на зняття т= ривожних станів.

Травми голови і підвищений внутрішньочерепний �= �иск. При травм�= �х голови пригнічення дихання та підвищення тиску = спинномозкової рідини, спричинене застосуванням метадону, можуть проявлят�= �ся набагато сильніше (див. розд�= �л «Протипоказання»). Така ж небезпека існу�= � і у разі інших внутрішньочерепних патологій або при підвищенні внутрішньо�= �ерепного тиску, яке спостерігалось у пацієнтів раніше. Побічні ефекти опіоїді= в можуть маскувати справжній клінічний стан пацієнтів із травмами голови. =

Бронхіаль= на астма та інші порушення дихання. Че= рез повільну кумуляцію метадону у тканина= х організму пригнічення дихання може не проявлятися повною мірою протягом 1−2 = тижнів та може погіршувати перебіг бронхіальної астми шляхом індукції вивільненн= я гістаміну. Головна небезпека при застосуванні м�= �тадону полягає у можливому пригніченні дихання. Ця проблема має осо�= �ливе значення для пацієнтів літнього віку, ослаблених осіб, а також при гіпокс�= �ї або гіперкапнії (див. розділ «Протипоказання»), коли навіть помірні т�= �рапевтичні дози метадону можуть значно зменшити легеневу вентиляцію. Тому метад= он слід призначати з особливою обережністю при станах, що супроводжують= ся гіпоксією або зниженим дихальним резервом, як при бронхіальній астмі (див. = розділ «Протипоказання»), вираженій надлишковій масі тіла, мікседемі, кіфоск�= �ліозі, синдромі апное уві сні, при пригніченні діяльності ЦНС (див. р�= �зділ «Протипоказання»). У цих пацієнтів навіть звичайні терапевтичні �= �ози метадону можуть спричинити пригнічення дихального центру при одноч�= �сному підвищенні опору дихальних шляхів, що може призвести до зупинки дихання. У т�= �ких випадках рекомендовано застосовувати неопіоїдні аналгетики, а у= разі їх недостатньої ефективності застосування метадону можливе лише при з= абезпеченні належного нагляду за пацієнтом.

Гіпотензи= вний ефект. Зас�= �осування метадону може призвести до вираженої арт= еріальної гіпотензії в осіб, у яких порушена здатність до підтримки артеріа�= �ьного тиску через зниження об’єму крові, або при одночасному застосуванні �= �енотіазинів або деяких анестетиків.

Застосува= ння в амбулаторних умовах. Застосування метадону може порушува�= �и розумову і фізичну здатність працювати з джерелами підвищеної небезп�= �ки (керування автомобілем, робота з устаткуванням). Метадон, як і інші опіоїд�= �, може спричиняти ортостатичну гіпотензію в амбу= латорних пацієнтів.

Застосува= ння при гострому болю. У разі фізичної травми, при післяопер= аційних болях або в інших випадках гострого болю у пацієнтів, які отримують = замісну терапію метадоном, підтримувальні дози метадону, що застосо= вуються, не будуть забезпечувати ефективну аналгезію. У таких випадках не�= �бхідно призначити аналгетики, включаючи й опіоїди, показані для зняття = аналогічного больового синдрому в інших пацієнтів. Оскільки метадон індуку= є толерантність до опіоїдів, можуть бути потрібні більш високі дози цих ліка�= �ських засобів.

Ризик рец�= �диву у наркозалежних, які одержують підтримува�= �ьну терапію метадоном. Рап�= �ове припинення застосування опіоїдів може п�= �извести до розвитку синдрому відміни. При цьому виникає ризик повернення до не�= �егального прийому наркотиків пацієнтом, що слід мати на увазі при оцін�= �і співвідношення ризик/користь у разі призначення підтримувальної метадоново�= � терапії.

Толерантн= ість і фізична залежність. Толерантність виявляється у тому, що = для підтримки певного ефекту, наприклад аналгетичного, потрібні зрост�= �ючі дози опіоїдів. Фізична залежність проявляється у вигляді синдрому відміни = після раптового припинення застосування опіоїдів або при застосуванні їх антагон= істів. І толерантність, і фізична залежність можливі при тривалій терапії = опіоїдними лікарськими засобами.

При раптовому припиненні терапії мет�= �доном у фізично залежних пацієнтів може розвинутися абстинентний синдром. С= индром відміни характеризується такими ознаками: занепокоєння, підвищене сльозо= виділення, ринорея, підвищена пітливість, відчуття холоду, позіхання, міалгія, мідр= іаз. Можуть розвинутися й інші симптоми: дратівливість, безсоння, біль у= спині, біль у суглобах, слабкість, анорексія, нудота, блювання, шлункові кол= іки, діарея, підвищення артеріального тиску, підвищення частоти серцевих скоро= чень, частоти дихання. Таким чином, при тривалому застосуванні метадону раптове= припинення його прийому не рекомендується.

Особливос= ті застосування пацієнтам окремих категорій. Метадон слід призначати= насамперед тим пацієнтам, у яких користь від опіоїдної а= налгезії перевищує відомі ризики, пов’язані з його застосуванням (порушен�= �я серцевої провідності, пригнічення дихання, зміна психічного статусу, посту�= �альна гіпотензія).

Метадон слід призначати з обережніст�= � і в низькій початковій дозі ослабленим пацієнтам, пацієнтам літнього віку, паці�= �нтам з тяжкими порушеннями функції печінки або нирок, гіпотиреозом, гіперпл�= �зією передміхурової залози, стриктурою уретри, наднирковозалозною недостатніст= ю. Існує підвищений ризик розвитку енд�= �кринопатії, включаючи гіпоадреналізм та гіпогонадизм, особлив�= � при тривалому застосуванні метадону. З обережністю метадон слід застосовувати �= �ацієнтам з артеріальною гіпотензією, запальними або обструктивними захворюва= ннями кишечнику (див. розділ «Протипоказання»), міастенією гравіс, па�= �ієнтам у шоковому стані. З особливою обережністю метадон слід застосовувати �= �ацієнтам із судомним синдромом.

Пацієнтам із супутніми захворюванням= и повторювані дози метадону слід застосовувати з особливою обережніст�= �. Необхідно також мати на увазі, що застосування метадону може призвести до = пригнічення дихання.

Застосува= ння пацієнтам літнього віку. Як правило, необхідно ретельно підби�= �ати дозу метадону, починаючи з порівняно низьких доз із урахуванням тог= о, що в багатьох осіб літнього віку наявні ті або інші порушення роботи печі�= �ки, нирок та серцево-судинної системи. Пацієнтам літнього віку застосовувати п�= �вторювані дози метадону слід з особливою обережністю.

Застосува= ння пацієнтам із нирковою недостатністю. Метадон слід застосовув= ати з обережністю пацієнтам із порушеннями функції нирок. �= �ані про безпеку застосування метадону пацієнтам із нирковою недостатністю від�= �утні.

Застосува= ння пацієнтам із порушеннями функції печінки. Метадон слід застосовув= ати з обережністю пацієнтам із порушеннями функції печінки. Даних що�= �о застосування метадону у цій групі пацієнтів недостатньо. Проте слід мати н�= � увазі, що метадон метаболізується у печінці, тому при порушеннях функції печ�= �нки з’являється ризик кумуляції метадону у тканинах.

Метадон слід застосову= вати з обережністю пацієнтам з тяжкими ураженнями печінки, �= �скільки метадон може прискорювати виникнення портосистемної енцефалопаті�= � у цих пацієнтів.

Метадон, як і інші опіо�= �ди, може спричинити виражений запор, який є особливо небезпе�= �ним для пацієнтів із тяжкими порушеннями функції печінки, тому під ча�= � терапії метадоном слід застосовувати заходи для попередження розвитку запорі�= � у цих пацієнтів.=

Застосува= ння пацієнтам із недостатністю надниркових залоз. <= /i>Опіоїдні аналгетики можуть викликати �= �едостатність надниркових залоз, яка має оборотний характер, що вимагає контр�= �лю за станом пацієнта та проведення замісної терапії глюкокортикоїдами. Сим�= �томами недостатності надниркових залоз можуть бути, зокрема, нудота, блювання, вт= рата апетиту, підвищена втомлюваність, слабкість, запаморочення = або низький артеріальний тиск.<= /p>

З= ниження рівнів статевих гормонів та підвищення р= івня пролактину. Тривале застосува�= �ня опіоїдних аналгетиків може бути пов’язано зі зниженням рівнів = статевих гормонів та підвищенням рівня пролактину. Симптоми включають зниження = лібідо, імпотенцію або аменорею.

Вплив на с= ерцеву провідність. Метадон є інгібітором калієвих канал�= �в серця і подовжує QT-інтервал. Повідомляли про випа= дки подовження QT-інтервалу та torsades de pointes під час ліку�= �ання метадоном, особливо у високих дозах (> 100 мг/добу). При �= �астосуванні метадону відзначали випадки серйозної аритмії (тр= іпотіння і мерехтіння шлуночків). Найчастіше ці випадки реєстрували при за= стосуванні високих доз метадону (> 200 мг/доб�= �). У більшості випадків такі ускладнення нас�= �авали при повторюваному застосуванні високих добових доз метадону для зняття �= �олю, хоча відомі випадки, коли ускладнення розвивалися при застосуванн= і підтримувальної терапії залежним від опіої= дів особам.

Метадон с�= �ід з обережністю застосовувати пацієнтам, як�= � мають ризик пролонгації QT-інтервалу, а саме пацієнтам із поруш�= �ннями серцевої провідності в анамнезі, прогресуючою хворобою серця, і�= �емічною хворобою серця, захворюваннями печінки, порушеннями електролітного обм�= �ну (гіпокаліємія, гіпомагніємія), у разі наявності миттєвої серцевої сме= рті у сімейному анамнезі, при одночасному застосуванні лікарських зас= обів, які подовжують QT-інтервал, із препаратами, які мо�= �уть спричинити порушення електролітного обміну, інгібі�= �орами цитохрому Р450 CYP3A4 (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарським= и засобами та інші види взаємодій»). Заст= осування метадону пацієнтам із порушеннями прові�= �ності в анамнезі або з ризиком порушення ритму можливе лише при ретельн= ому моніторингу стану таких пацієнтів. У пацієнтів із фак= торами ризику подовження QT-інтервалу слід провести еле= ктрокардіографічне обстеження до початку лікування метадоном з подальшим = контролем показників ЕКГ на етапі стабілізації дози метадону. У пацієнтів �= �ез наявних факторів ризику подовження QT-інтервалу слід провести ЕКГ-моніторинг= до того, як збільшити дозу метадону вище 100 мг/добу, та через 1 тиждень пі= сля підвищення дози.

У деяких випадках подовження QT-інтерв= алу при застосуванні метадону реєстрували і в пацієнтів, у яких в ана= мнезі порушень функції серця не відзначено, особливо при застосува�= �ні високих доз метадону. При пролонгації QT-інтервалу під час застосув= ання метадону необхідно спробувати усунути відомі фактори ризику, зокрема з�= �ернути увагу на супутні лікарські засоби, які можуть впливати на серцеву ді= яльність, на лікарські засоби, які можуть змінити електролітний баланс, а т�= �кож на препарати, які можуть інгібувати метаболізм метадону.

При призначенні метадон�= � для зняття болю необхідно враховувати ризик подовження Q= T-інтервалу= і порушення серцевого ритму. Такий ризик необхідно п�= �рівняти з можливими перевагами лікування больового синдрому, а також сл�= �д розглянути наявність альтернативних засобів терапії. Застосування метадону з= метою аналгезії при гострих або хронічн�= �х болях слід розпочинати тільки тоді, коли = потенційний сприятливий аналгетичний або паліативний ефект перевищує ризик не= безпечних для життя ускладнень, можливих при застосуванні високих доз ме= тадону.

При застосуванні метадону необхідний= індивідуальний підхід до зіставлення можливої користі від лікування і потенці= йного ризику з урахуванням як анамнезу, так і даних клінічного обстеження пацієн= та. При виявленні факторів ризику необхідний ретельний моніторинг статусу серцево-судинної системи, включаючи конт= роль тривалості QT-інтервалу і виникнення аритмій.

Гіпогліке= мія. Пов�= �домляли про випадки гіпоглікемії, які спостерігалис�= � при передозуванні метадону або підвищенні його дози. Слід регулярно кон�= �ролювати рівень цукру в крові під час підвищення дози метадону (див. розділи «П= ередозування», «Побічні реакції»). =

Метадон слід з обережністю застосову�= �ати пацієнтам, які супутньо приймають лікарські засоби, що пригнічую= ть ЦНС (див. розділ «Взаємодія з іншими ліка= рськими засобами та інші види взаємодій»).

Чер�= �з вміст лактози лікарський засіб не слід приймати пацієнтам із рідкісною спадков�= �ю непереносимістю галактози, дефіцитом лактази або синдромом мальабсорбції глю�= �ози-галактози.

Застосування у період вагітності або = годування груддю.

Метадон проникає у сли�= �у, грудне молоко, амніотичну рідину і плазму пуповинної кр= ові.

Вагітність <= /p>
Дані, які доводять безп= еку застосування метадону жінкам у період вагітності, від�= �утні. Перш ніж призначити метадон жінкам у період вагітності, необхідно пр�= �вести ретельну оцінку співвідношення користь/ризик через підвищений ризик мер= твонародження та можливий розвиток небажаних явищ у новонародженого, включа= ючи пригнічення дихання, низьку масу тіла при народженні, неонатальний абстин= ентний синдром. Проте відомо, що застосув= ання метадону не спричиняє вроджених вад розв= итку у дітей, матері яких застосовували метадон у період вагітності.

У вагітних жінок значн�= � нижчі концентрації метадону у плазмі крові і підвищений клі�= �енс метадону порівняно зі станом після пологів, тому застосування метадону у пе�= �іод вагітності може призвести до синдрому відміни у деяких пацієнток. У ра= зі появи симптомів синдрому відміни може бути потрібне підвищення дози або с�= �орочення часу між прийомами доз, або поділ дози на кілька прийомів.
При призначенні метадо= ну вагітну жінку необхідно проінформувати про можливі на�= �лідки застосування метадону як для неї самої, так і для дитини. Застосування = метадону вагітним слід проводити під ретельним медичним на= глядом.

Повідомляли про розвит= ок порушень з боку органів зору, зокрема зниження гостроти �= �ору, косоокість та ністагм, у новонароджених, які піддавалися впливу м= етадону внутрішньоутробно. Прям= ого причинн= о-наслідкового зв’язку між застосуванням метадону та п�= �явою розладів з боку органів зору не встановлено, оскільки такі фактори як пр�= �йом інших лікарських засобів під час вагітності (бензодіазепінів та ін.), вжив�= �ння алкоголю та застосування препаратів для лікування неонатального �= �бстинентного синдрому (у т. ч. фенобарбіталу), можуть чин= ити вплив на розвиток даних побічних реакцій.

Немовлята, матері яких = застосовували опіоїди за 4 тижні до пологів, потенційно можуть б= ути залежними від опіоїдів. Через це необхідно уважно спостерігати за такими = дітьми як мінімум 2 тижні для виявлення можливих симптомів синдрому відміни (дра= тівливість, судоми, відсутність апетиту, діарея, пронизливий плач).<= /span>

Пологи і народження<= /span>

Як і у разі застосуванн= я інших опіоїдів, прийом метадону незадовго до пологів мож= е призвести до пригнічення дихання немовляти, особливо при застосуванні вис= оких доз, тому Метафін® ІС не рекомендуєтьс�= � для аналгезії в акушерстві. При застосуванні метадону пі= д час пологів існує ризик розвитку гастростазу та аспіраційної пневмонії у&= nbsp;матері та дистрес-синдрому у плода. Застосування метадону під час пол�= �гів протипоказане (див. розділ «Протипок= азання»).

Наркотичні лікарські з= асоби зі змішаними властивостями агоністів і антагоністів �= �е слід застосовувати для знеболювання при пологах пацієнткам, які тривалий час = застосовували метадон, оскільки застосування цих лікарських засобів мож�= � спровокувати гострий синдром відміни.

Годування груддю

Метадон у низьких конц�= �нтраціях проникає у грудне молоко. Рішення про рекомендацію �= �рудного вигодовування слід приймати з огляду на оцінку клінічного спеціаліста = та з урахуванням того, чи отримує жінка підтримуючі дози метадону та чи пр�= �довжує вживання заборонених речовин. Як�= �о грудне вигодовування рекомендовано, зас�= �осовувана доза метадону повинна бути якомога нижчою. Лікарю слід проінформува= ти жінку, яка годує груддю, про необхідність спостерігати за немовлям н�= � предмет седації та утрудненого дихання та негайного звернення за медичною допом= огою у разі розвитку цих станів. Метадон проникає у грудне молоко у концентрації, = якої недостатньо для повного пригнічення симптомів абстиненції у нем�= �влят, які перебувають на грудному вигодовуванні, але метадон у цій концент�= �ації може знизити тяжкість неонатального абстинентного синдрому. Я�= �що необхідно припинити грудне вигодовування, відлучати немовля від год= ування груддю слід поступово, оскільки різке відлучення може посилити симптоми = абстиненції у дитини.

Здатність впливати на швидкість реак�= �ії при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Метадон може чинити ви�= �ажений вплив на здатність керувати автотранспортом або �= �ншими механізмами, оскільки може викликати появу сонливості та знижувати = концентрацію уваги.

�= �посіб застосування та дози.=

Пац�= �єнти, які приймають метадон= , повинні перебувати під ретельним наглядом лікар�= � і одержувати належну психологічну і соціальну підтримку.

Детоксикація

Дет�= �ксикацію із застосуванням метадону слід проводити з = поступовим зменшенням дози не більше 180 днів.

При застосуванні метадону з метою купіруван�= �я виражених ознак синдрому відміни рекомендовані схеми прийому можуть варі�= �вати залежно від клінічного стану пацієнта. Для послаблення симптомів відм= іни достатньою буде разова доза від 20 до 30 мг метадону. Початкова доза не має перевищу�= �ати 30 мг. Якщо у той же де= нь необхідно провести корекцію дози, пацієнтові слід зачекати 2= −4 години до наступно= го підвищення, коли буде досягнутий піковий рівень. Якщо симптоми= відміни не купіруються або з�= �явилися знову, можна прийняти додатково від 5 до 10= мг метадону.

Заг�= �льна добова доза метадону у перший день лікування, за= звичай, не перевищує 40 мг. Корекцію дози у= перший тиждень лікування слід проводити з огляду на рез�= �льтати контролю симптомів відміни на піку активності засобу (тобто на 2−4 годину після застосуван= ня).

Для = дорослих доза 40 мг на добу (за 1 прийом або розділена на = кілька прийомів), як правило, є адекватною стабілізуючою дозо= ю. Стабілізація може тривати 2−3 дні, п= ісля чого дозу метадону слід поступово знижувати. На ск�= �льки зменшити дозу метадону, вирішує лікар індивідуально для кожного пацієнт�= �. Залежно від реакції пацієнта дозу слід знижувати з інтервалом в один або дв= а дні. У будь-якому випадку доза завжди має бути достатньою для того, щоб �= �имптоми відміни не перев= ищували прийнятного рівня. У госпіталізованих= пацієнтів зниження дози на 20 % на добу добре переноситься і спричиняє н�= �значний дискомфорт. Пацієнтам, які лікуються амбулаторно, дозу можна знижув= ати повільніше.

Якщ�= � метадон застосовувати для лікування залежності �= �ід героїну більше 180 днів, таке лікування є підтримувальною терапією, не= зважаючи на те, що кінцевою метою лікування є повне виліковування від нарк= отичної залежності.

Зміна виду терапії

При = переведенні пацієнта з левометадону на метадону гідр= охлорид розрахунок дози проводиться з урахуванням співвідношення 1 : 2 (ле�= �ометадон : метадону гідрохлорид), т= обто 5 мг левометадону за ефективністю відповідають 10 мг метадону = гідрохлориду. У деяких випадках така заміна може потребувати додатковог�= � коригування дози останнього.
Підтримувальна терапія<= o:p>

Під�= �римувальна терапія спрямована на зняття пригніченн�= � дихання або інших ефектів гострої інтоксикації. Початкову дозу слід підбир= ати індивідуально залежно від ступеня толерантності пацієнта до опіатів.

При = проведенні підтримувального лікування метадон слід= титрувати до дози, при якій опіоїдні симптоми не проявляються протягом 24 годин, знижується потре�= �а у наркотику, блокуються або послаблюються ейфоричні ефекти опіо�= �дів за умови самовведення, а також коли пацієнт нечутливий до седативної дії мет= адону.

Якщ�= � дорослий пацієнт застосовував значні дози героїн�= � аж до дня потрапляння у лікувальний заклад, початкова доза м= оже становити 20 мг та = через 4 або 8 годин= ще 20 мг аб�= � 40 мг ме�= �адону одноразово. Якщо ж до початку лікування с= тупінь толерантності до опіатів невеликий, початкова доза може бути напо�= �овину менша. При виникненні будь-яких сумнівів початкову дозу краще зменшити. �= �ацієнт має знаходитися під спостереженн= ям, і з появою симптомів абстиненції пацієнт= у можна застосувати ще 10 мг лікарського засобу. Згодом дозу слід під�= �ирати індивідуально у межах до 80 мг/до�= �у з урахуванням переносимості та потреб= и. У більшості випадків для дорослих достатньою є доза нижче 80 мг/добу.

Мак�= �имальна добова доза для дорослих становить 120= мг/добу.
Для = вагітних жінок з опіатною залежністю підтримувал�= �ні дози мають бути щонайнижчими, вони запо�= �ігають розвитку синдрому відміни (зазвичай нижче 80 мг/добу). На = пізніших термінах може знадобитися підвищення дози на 10−20 мг або дозу слід поділят= и на 2 прийо= ми.

Відміна терапії після п�= �ріоду підтримувального лікування

Від�= �іну замісної терапії слід проводити повільн�= �, з поступовим зменшенням добової дози протягом кількох тижнів або місяців. Існ�= �ють суттєві відмінності у схемах зменшення дози метадону для пацієнтів, я�= �і обрали відміну терапії метадоном під медичним наглядом. Загалом підтверджено,= що знижувати дозу слід менше ніж на 10 % від встановленої підтримувальної д= ози, і знижувати дозу потрібно через 10−14 днів. Пацієнта необхідно проін= формувати про високий ризик проявів наркозалежності після припинення підтри= мувального лікування метадоном.

Больовий синдром

Дозу лікарського засобу необхідно ретельно п�= �дбирати залежно від вираженості больових відчуттів та реакції пацієнта н= а препарат. Розпочинати лікування і титрування дози метадону найбезпечніше �= � малої початкової дози з поступовою корекцією дози.

Заз�= �ичай, для зняття сильного болю метадон не слід зас�= �осовувати пацієнтам, які не приймали інших опіоїдних лікарськи= х засобів.

Заз�= �ичай дорослим слід призначати лікарський зас�= �б перорально у дозі 2,5−10 мг че�= �ез кожні 4 годин= и протягом перших 3−5 днів. Дозу слід повільно титрувати до д= осягнення відповідного ефекту, далі слід застосовувати фіксовану дозу лікар�= �ького засобу кожні 8−12 годин залежно від стану пацієнта та його відповіді на л= ікування.

Пац�= �єнтам літнього віку лікарський засіб слід заст= осовувати 1 раз на добу.

Для застосування дози 2,5 мг слід призначати м= етадону гідрохлорид у лікарській формі з відповідним дозуванням.<= /span>

=

Спосіб застосування та �= �ривалість терапії

Таб�= �етки слід приймати, запиваючи достатньою кількіст�= � рідини (1 склянка води).

Слі�= � повідомити пацієнта, що пероральний прийом лікарськ= ого засобу є єдиним ефективним та безпечним способом його застосування.=

Три�= �алість терапії залежить від успішності замісно�= � терапії та суб’єктивного самопочуття пацієнта з урахуванням загальних принци�= �ів замісної терапії. Метою терапії є відмова пацієнта від застосування нарко�= �иків. Тривалість терапії може коливатися від короткочасного курсу (нап= риклад, як заміна наркотичних речовин на період перебування залежної від нарко= тиків особи у стаціонарі) до довгострокової терапії.

&n= bsp;

Діти.

Безпеку та ефективність застосування �= �етадону дітям не досліджували.=

�= �ередозування.

Симптоми. При значному передозу�= �анні метадону розвивається пригнічення дихання (зниже�= �ня частоти дихання та/або зменшення дихального об’єму, дихання Чейна−Стокс�= �, ціаноз), виражена сомноленція, яка прогресує до ступора або коми, максималь�= �е звуження зіниць, м’язова слабкість, шкіра стає холодною і липкою, іноді розви= вається брадикардія та артеріальна гіпотензія. При тяжкому передозуванні, о�= �обливо спричиненому внутрішньовенним введенням метадону, може виникнути апное= , судинна недостатність, зупинка серця та смерть. Повідомляли про випадки гіпог�= �ікемії.

Лікування. Необхідно �= �абезпечити прохідність дихальних шляхів та допоміж�= �у або штучну вентиляцію легенів. Якщо лікар упевнений, що пригнічення дихання �= �правді є наслідком тільки передозування метадону, застосування ст�= �муляторів дихання не показано.=

У разі передозування о�= �обам, які не мають толерантності до метадону, можна застосо= вувати ефективні антагоністи для протидії потенційно летальному пригніче= нню дихального центру. Слід мати на увазі, що метадон є опіоїдом тривалої дії= (36−48 годин), тоді як антагоністи метадону діють лише протягом 1−3 годин. Т�= �ким чином, потрібний ретельний нагляд за пацієнтом. У разі необхідності введен�= �я антагоністів слід повторити. При ознак= ах інтоксикації можна застосовувати внутрі= шньовенні ін’єкції налоксону або налмефену. Оскільки час напіввиведення н= алоксону в організмі менший, ніж у метадона, може знадобитися кілька ін’єк�= �ій налоксону, поки стан пацієнта не <= /span>стабілізується. Можна застосовувати= також внутрішньовенні інфузії налоксону. Введення налорфіну (0,1 мг/кг, в/= в) або леваллорфану (0,02 мг/кг, в/в) слід розпочинати якнайшвидше та, якщ�= � необхідно, повторювати кожні 15 хвилин. Не слід застосовувати антагоніст= и опіоїдів у разі відсутності клінічно значущого пригнічення дихання і серцево-= судинної діяльності. У разі наявності фізичної залежності від опіоїдів застос�= �вання опіоїдних антагоністів може спричинити розвиток гострого синдрому в�= �дміни. Вираженість синдрому залежить від ступеня фізичної залежності і дози з�= �стосовуваного антагоніста. У разі вираженого пригнічення дихання у фізичн�= � залежних пацієнтів застосування таких антагоністів необхідно проводити вкрай �= �бережно, причому при титруванні слід застосовувати дози антагоніста менші, ні= ж зазвичай (10−20 % від рекомендованої дози).

Кисень, інфузійне введ�= �ння розчинів, вазопресорні препарати та інші підтриму�= �альні заходи можна застосовувати за показаннями.

Увага. Застосування опіоїдних антагоністі= в у звичайних дозах особам із фізичною залежністю від опіоїдів може сп= ровокувати гострий синдром відміни. Слід уникати застосування опіоїдних ант�= �гоністів фізично залежним особам, якщо це можливо, але якщо застосування опіоїд�= �ого антагоніста є необхідним для лікування гострої респіраторної депресі= ї, його слід вводити з особливою обережністю.

&n= bsp;

�= �обічні реакції.

Відміна героїну.

На початку замісної те�= �апії часто спостерігаються симптоми синдрому відмі= ни: підвищене сльозовиділення, ринорея, чхання, позіхання, надмірна пітливість, г= арячка, «гусяча» шкіра, зміна ознобу на припливи, занепокоєння, дратівливість= , почуття тривоги, запаморочення, нудота, блювання, шлункові коліки, кишков= і спазми, діарея, тахікардія, розширення зіниць, тремор, мимовільні по�= �микування м’язів, спонтанні судомні нав’язливі рухи, фізичний біль, втрата м�= �си тіла, анорексія, депресія.

Частота та ступінь тяж�= �ості побічних явищ поступово зменшуються протягом кількох �= �ижнів.

Початкова доза.

Необхідно приділити ос= обливу увагу індивідуальному підбору початкової дози= . Занадто високі дози у початковому періоді можуть спричинити побічні явища.=

Найбільш небезпечними = побічними реакціями при застосуванні метадону є пригнічення дих�= �ння та артеріальна гіпотензія. При застосуванні метадону можливі зупинка с�= �рця, апное, шок. Зареєстровано летальні наслідки.

Найчастіше спостеріга�= �ться такі побічні реакції як запаморочення, седативний ефе= кт, нудота, блювання, посилене потовиділення. У таких випадках можна зм�= �ншити дозу метадону.

Застосування пацієнтам із порушенням= и функції печінки.

При тривалій підтримув= альній метадоновій терапії відзначається поступове ослабле= ння побічних явищ протягом кількох тижнів, хоча при цьому залишаються такі п= обічні явища як підвищене потовиділення та запор.

Інші побічні реакції, що зареєстрован= о на тлі застосування метадону.

З боку психіки: галюцинаці�= �, ейфорія, дисфорія, стан пригнічення, ажитація, зал= ежність, дезорієнтація, сплутаність свідомості, зниження лібідо.

З боку нервової системи: головний = біль, безсоння, сонливість, підвищена втомлюва= ність, седація, синкопе, судомні напади.

З боку органів зору: порушення= зору (дизопія), зниження гостроти зору, міоз, с�= �ндром сухого ока, ністагм, косоокість.

З боку органів слуху та лабіринту: <= /i>в= ертиго.

З боку серцево-судинної системи: аритмія, брадикардія, екстрасистолія, бі�= �емінія, тахікардія, тріпотіння та мерехтіння/фібриляція шлуночків, інверс�= �я зубця Т, кардіоміопатія, серцева недостатність, артеріальна гіпотензія (з= окрема ортостатична гіпотензія), флебіт, порушення кровообігу, синкопе, на= бряки, гіперемія шкіри обличчя, сильне серцебиття, пальпітація, шок, зупинка сер= ця. Повідомляли про випадки подовження QT-інтервалу та torsades de pointes під час лікуван= ня метадоном, особливо у високих дозах.

З боку системи крові та лімфатичної с�= �стеми: кровотеча, еозинофілія. Повідомляли про �= �боротну тромбоцитопенію у пацієнтів з опіоїдною залежністю, які хворіють на хр�= �нічний гепатит.

З боку дихальної системи: набряк ле= гень, погіршення перебігу бронхіальної астми, = сухість слизової оболонки носа, пригнічення дихання (особливо при застос= уванні високих доз), зупинка дихання.

З боку шлунково-кишкового тракту:<= /i> блювання, нудота, запор, сухість у роті, г�= �осит, біль у животі.

З боку гепатобіліарної систе= ми: дискінезія жовчовивідни�= � шляхів.

П= орушення метаболізму та харчової поведінки: затримка �= �ідини в організмі, зниження апетиту, гіпокаліє= мія, гіпомагніємія, гіпоглікемія (частота нев= ідома).

З бо�= �у ендокринної системи: підвищення = рівня пролактину при тривалому застосуванні, г= іпоадреналізм, гіпогонадизм.

З боку сечостатевої системи: затримка = та порушення сечовиділення, антидіуретичний ефект, ам= енорея, дисменорея, зниження потенції, галакторея.

З бо�= �у шкіри та підшкірної клітковини: тран= зієнтні висипи, кропив’янка, інші шкір= ні висипи, рідко – уртикарно-геморагічні висипи; свербіж, п�= �двищена пітливість, гіперемія шкіри, припливи.

Загальні порушення: слабкість, �= �стенія, набряк (у т. ч. набряк нижніх кінцівок), гі�= �отермія, розвиток толерантності.

Інст= рументальні дослідження: зменшення або збільше�= �ня маси тіла.

Термін придатності. 4 роки.

Ум= ови зберігання.

Збе�= �ігати в оригінальній упаковці при температурі н�= � вище 25 °С.

Збе�= �ігати в недоступному для дітей місці.

Уп= аковка.

По 10 таблеток у блістері;= по 1 або 5 блістерів у пачці (для таблеток дозуванням 5 мг та 10 м�= �).

По 10 таблеток у блістері;= по 1 або 4 блістери у пачці (для таблеток дозуванням 25 мг).

Ка= тегорія відпуску. За реце�= �том.

Ви= робник.

Тов�= �риство з додатковою відповідальністю «ІНТЕРХІМ».=

Мі= сцезнаходження виробника та адреса місця провадження йо= го діяльності.

Україна, 65025, м. Одеса, 21-й км. Старокиї= вської дороги, 40-А.