ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засоб= у

РІЄКО

(RYEQO^®)

Склад:

діючі речовини: релуголікс, естра= діол (у вигляді естрадіолу гемігідрату), норетистерону ацетат;

1 таблетка містить релуголіксу 40 мг, естрад= іолу (у вигляді естрадіолу гемігідрату) 1 мг та норетистерону ацетату 0,5 мг;<= /o:p>

допоміжні речовини: маніт (Е 421), натрію крохмальгліколят (тип= А), гідроксипропілцелюлоза, лактози моногідрат, магнію стеарат;

плівкова оболонка: Опад= рай ІІ жовтий (гіпромелоза 2910, титану діоксид (Е 171), лактози моногідрат, триац= етин, заліза оксид жовтий (Е 172)).

<= /p>
Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.<= /o:p>

О= сновні фізико-хімічні властивості: круглі таблетки, вкриті плівковою оболонкою = від світло-жовтого до жовтого кольору, з тисненням “415” на одному боці та з гл= адкою поверхнею на іншому.

<= /p>
Фармакотерапевтична група. Гіпофізарні, гіпоталамічні гормони та їхні аналоги. Антигонадотропін-рилізинг гормони. Код АТХ H01C C54.

Фармакологічні властивості.

Ф= армакодинаміка.

Механізм дії=

Релуголікс – це непептидний антагоніст гонадотропін-рилізинг-гормону (ГнРГ), який зв’язує і блокує рецептори ГнРГ в передній долі гіпофіза. У людини блокування рецепто= рів ГнРГ спричиняє дозозалежне зменшення вивільнення лютеїнізуючого гормону (ЛГ= ) та фолікулостимулюючого гормону (ФГ) передньою долею гіпофіза, в результаті чо= го зменшуються концентрації ЛГ та ФГ в крові. Зниження концентрації ФГ запобіг= ає росту і дозріванню фолікулів, тим самим знижуючи вироблення естрогену. Блокування вивільнення ЛГ пригнічує овуляцію і розвиток жовтого тіла, що перешкоджає виробленню прогестерону. Таким чином, препарат Рієко забезпечує= адекватну контрацепцію при прийомі протягом щонайменше 1 місяця (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Естрадіол ідентич= ний ендогенному гормону і є потужним агоністом нуклеарних підтипів рецепторів естрогену. Екзогенно прийнятий естрадіол полегшує симптоми, пов’язані зі зменшенням рівня естрогенів, такі як вазомоторні реакції та втрата мінераль= ної щільності кісткової тканини.

Норетистерону ацетат є синтетичним прогестаг= еном. Оскільки естрогени сприяють росту ендометрію, без протидії вони збільшують ризик розвитку гіперплазії ендометрію і раку. Застосування додатково прогестагену знижує спричинений естрогеном ризик гіперплазії ендометрію у жінок зі збереженою маткою.

Вплив на гормони гіпофіза та яєчників

Після введен= ня релуголіксу спостерігається швидке дозозалежне зниження концентрацій ЛГ, ФГ= та естрадіолу в крові. Майже максимальне зниження концентрації естрадіолу відзначається при застосуванні дози 40 мг у межах постменопаузального періо= ду. Під час клінічних досліджень середні концентрації естрадіолу постійно збері= гались на рівні щонайменше на 10 пг/мл вище при застосуванні препарату Рієко у порівнянні з монотерапією релуголіксом. Під час фази 3 клінічних досліджень= препарату Рієко через 24 тижні середні концентрації естрадіолу перед прийомом дози ст= ановили приблизно 33 пг/мл, що відповідає концентраціям естрадіолу у ранній фолікул= ярній фазі менструального циклу. Під час застосування препарату Рієко рівень прогестерону залишався на рівні < 3,0 нг/мл.

Вплив на овуляторну функцію<= o:p>

В одному когортному дослідженні у здорових жінок у пременопаузі застосування препара= ту Рієко один раз на добу протягом 84 днів суттєво пригнічувало ріст фолікулів протягом усього 84-денного періоду лікування (середній розмір домінантного фолікула становив приблизно 6 мм), а овуляція інгібувалась у 100 % жінок за оцінками по шкалі Хогланда – Скубі. Після припинення лікування у всіх досліджуваних жінок (66 із 67) овуляція відновилась протягом 43 днів (у середньому протягом 23,5 дня). <= o:p>

Ефективність та безпека протяг= ом 24 тижнів

Ефективність та безпеку застосування препара= ту Рієко при прийомі один раз на добу оцінювали у двох повторюваних, 24-тижнев= их, багатонаціональних, рандомізованих, подвійно сліпих, плацебо-контрольованих дослідженнях у пацієнток віком від 18 до 50 років із сильними менструальними кровотечами, пов’язаними з міомою матки. У пацієнток була підтверджена міома матки за допомогою ультразвуку та менструальна крововтрата (МК) ≥ 80 = мл методом лужного гематину.

В обох дослідженнях було 3 групи лікування: = жінок було рандомізовано для прийому релуголіксу 40 мг + естрадіолу 1 мг та норетистер= ону ацетату 0,5 мг (Рієко) протягом 24 тижнів або плацебо протягом 24 тижнів, а= бо релуголіксу 40 мг протягом 12 тижнів з подальшим застосуванням релуголіксу = 40 мг одночасно з естрадіолом та норетистерону ацетатом протягом 12 тижнів. Середній вік жінок становив 42 роки, а середній індекс маси тіла – 31,7 кг/= м². Приблизно 49,4 % жінок були представниками негроїдної раси, 44,7 % – європе= оїдної раси та 5,9 % – представниками інших рас.

Зменшення тяжких менструальних кровотеч

В обох дослідженнях спостерігався статистично значуще вищий відсоток респондентів, який визначався за показниками об’єму МК < 80 мл і зменшення об’єму МК п= ринаймні на 50 % від вихідного рівня, на користь жінок, які отримували препарат Рієк= о, порівняно з тими, хто отримував плацебо (див. таблицю 1). Зниження об’єму МК спостерігалося вже під час першої оцінки (4 тиждень). Результати для інших вторинних кінцевих точок, пов’язаних із кровотечею, показано в таблиці 1. У= сі ключові вторинні кінцеві точки були альфа-контрольованими.

=      Таблиця 1

Результати первинних та вибран= их вторинних оцінок ефективності в дослідженні 1 та дослідженні 2

Показник

Дослідження 1

Дослідження 2

Рієко

(N =3D 128)

Плацебо

(N =3D 127)

Рієко

(N =3D 125)

Плацебо

(N =3D 129)

Кількість (%) респондент= ів^{а,
b}

94 (73,4 %)

24 (18,9 %)

89 (71,2 %)

19 (14,7 %)

Кількість (%) пацієнток = з МК < 80 мл

97 (75,8 %)

34 (26,8 %)

97 (73,6 %)

25 (19,4 %)

Кількість (%) пацієнток = зі зменшенням об’єму МК на ≥ 50 %

101 (78,9 %)<= /span>

28 (22,1 %)

96 (76,8 %)

28 (21,7 %)

Кількість (%) пацієнток з аменореєю^{b, с}

67 (52,3 %)

7 (5,5 %)

63 (50,4 %)

4 (3,1 %)

Кількість (%) пацієнток = зі збільшенням рівня гемоглобіну > 2 г/дл^d

15 (5,0 %)

5 (21,7 %)

19 (61,3 %)

2 (5,4 %)

Кількість (%) пацієнток,= які досягли ЧШО ≤ 1^{b, е}

25 (43,1 %)

7 (10,1 %)

32 (47,1 %)

14 (17,1 %)

Відсоток зміни первинного об’єму міоми матки

-12,4 (5,62)<= /span>

-0,3 (5,40)

-17,4 (5,93)<= /span>

-7,4 (5,92)

Відсоток зміни об’єму ма= тки

-12,9 (3,08)<= /span>

2,2 (3,01)

-13,8 (3,39)<= /span>

-1,5 (3,37)

^{а <=
/sup>Респондент=
– це
жінка, в якої показники МК < 80 мл та зниження об’єму МК принаймні на 50 % порівняно з вихідним рівнем за
останні 35 днів лікування.}

^bp-значення < 0,0001 – це порівняння препарату Рієко та плацебо,= що стратифіковано за вихідним об’ємом МК (< 225 мл, ≥ 225 мл) та географічним регіоном (Північна Америка, решта світу). =

^cАменорея визначається як зареєстрована аменорея, кровомазання або незна= чна кровотеча (МК < 5 мл) з підтримкою комплаєнтності в електронному щоденни= ку під час 2 відвідувань поспіль.

^dУ пацієнток з вихідним рівнем гемоглобіну ≤ 10,5 г/дл.=

^eУ пацієнток з помірним або сильним болем на вихідному рівні.=

Скорочення: МК – менструальна крововтрата; Ч= ШО – числова шкала оцінок.

<= o:p>

В= имірювання мінеральної щільності кісткової тканини (МЩКТ) протягом 104 тижнів

Вплив препарату Рієко на МЩКТ оцінювали мето= дом подвійної рентгенівської абсорбціометрії (ПРА) кожні 12 тижнів. Загалом 477 жінок, які завершили основне дослідження тривалістю 24 тижні (дослідження 1= і 2), були включені у 28-тижневе відкрите дослідження з однією групою (дослід= ження 3), де всі жінки отримували препарат Рієко. Загалом 228 жінок, які завершили розширене дослідження, були включені в додаткове 52-тижневе досліджування (рандомізоване дослідження відміни), де вони були повторно рандомізовані дл= я отримання препарату Рієко або плацебо (див. таблицю 2).

     Таблиця 2

= Вимірювання мінеральної щільності кісткової тканини (МЩКТ) протягом 104 тижнів

Показник

Рієко

(N =3D 163)

Плацебо

(N =3D 164)

Поперековий відділ хребта (L= 1 - L4)

Дослідження 1 і 2

Вихідний рівень

Кількість

163

164

Середнє значення НК

1,2

1,3

(95 % ДІ)

(1,1663; 1,2219)

(1,2223; 1,2796)

Тиждень 12

Кількість

145

146

% зміни середнього значення = НК^а

-0,368

0,403

(95 % ДІ)

(-0,8117; 0,0757)

(-0,0811; 0,8866)

Тиждень 24

Кількість

153

156

% зміни середнього значення = НК^а

-0,229

0,241

(95 % ДІ)

(-0,6930; 0,2358)

(-0,2432; 0,7164)

Дослідження 3<= /a>

Рієко

Плацебо → Рієко

Тиждень 36 =

Кількість

154

138

% зміни середнього значення НК^а

-0,726

-0,246

(95 % ДІ)

(-1,2329; -0,2185)

(-0,7906; 0,2983)

Тиждень 52

Кількість

132

120

% зміни середнього значення = НК^а

-0,804

-0,775

(95 % ДІ)

(-1,3578; -0,2503)

(-1,3246; -0,2261)

Рандомізоване дослідження відміни

Рієко

Плацебо

Тиждень 104

Кількість

82

78

% зміни середнього значення = НК^b

0.81

0.10

(95 % ДІ)

(0.20; 1.42)

(-0.52; 0.72)

^а% зміни від базового рівня.

^b% зміни порівняно з оцінкою на тижні 52.

Скорочення: середнє значення НК – середнє значення найменших квадратів.

У групі, що застосовувала препарат Рієко, відсоток змін середнього значення НК МЩКТ від вихідного рівня до 36 та 52 тижня в поперековому відділі хребта становив -0= ,73 % та

-0,80 % відпов= ідно. Хоча верхня межа 95 % ДІ на 52 тижні була нижче 0, середня зміна від вихідного рівня не вважалася клінічно значущою, оскільки нижня межа залишал= ася більшою за -2,2 %, а цей поріг вважався клінічно значущим. Група плацебо, я= ка отримувала препарат Рієко після 24 тижнів лікування, продемонструвала подіб= ний відсоток зміни МЩКТ від вихідного рівня в поперековому відділі хребта. Під = час рандомізованого дослідження відміни відсоток змін середнього значення НК по= рівняно з оцінкою на 52-му тижні у групі препарату Рієко становив 0,81 %, тоді як д= ля тих пацієнтів, які закінчили на 104-му тижні лікування препаратом Рієко, середній відсоток змін середнього значення НК від вихідного рівня становив = 0,04 % (n =3D 32).

В= имірювання МЩКТ протягом 12 тижнів у жінок, які отримували монотерапію релуголіксом

У жінок, які отримували монотерапію релуголі= ксом протягом 12 тижнів, у дослідженнях 1 та 2 МЩКТ поперекового відділу хребта зменшилась на -2,0 % та -1,92 % відповідно від вихідного рівня. Різниця між відсотками зміни МЩКТ у жінок, які отримували препарат Рієко та монотерапією релуголіксом, на 12 тижні була статистично значущою, демонструючи ефективні= сть використання релуголіксу в комбінації з естрадіолом/норетистерону ацетатом = (Рієко) для зменшення втрати кісткової маси.

Для порівняння впливу препарату Рієко на від= соток зміни МЩКТ протягом 52 тижнів лікування було проведено спостережне дослідже= ння за участю нелікованих жінок з міомою матки, відібраних за віком, для оцінки поздовжньої МЩКТ жінок у пременопаузі у віці від 18 до 50 років (історичне дослідження). Відсоток змін повздовжньої МЩКТ при застосуванні препарату Рі= єко протягом 52 тижнів лікування відповідає такому, що спостерігається у цій когорті жінок, відібраних за віком, у пременопаузі з міомою матки. Середній відсоток змін МЩКТ протягом 52 тижнів вказував на незначне зниження МЩКТ у = вікових групах від 35 років, що був лише трохи нижчим у жінок, які отримували препа= рат Рієко, порівняно з жінками цієї вікової групи у історичному дослідженні.

В= плив на ендометрій

Підгрупі жінок була проведена біопсія ендоме= трію на вихідному рівні, на 24 тижні та на 52 тижні. Випадків гіперплазії ендоме= трію не виявлено.

Фармакокінетика

Фармакокінетичні п= оказники релуголіксу, естрадіолу, загального естрону та норетистерону після перораль= ного прийому однієї таблетки препарату Рієко натще здоровими жінкам у постменопа= узі наведені в таблиці 3.

      Таблиця 3

Фармакокінетичні показники релуголіксу, естрадіолу, загального естрону та норетистерону після одноразо= вого прийому у жінок у постменопаузі

Показник

Релуголікс

Естрадіол

Некон’югований

естрон

Норетистерон

AUC _0-∞

(нг*год/мл або пг*год/мл)

198,1 (111,6)

818,7 (334,4)

4126 (1650)

17,5 (8,46)

C_макс(нг/мл або пг/мл)

25,99 (18,21)

27,95 (19,15)

188,4 (59,09)

3,57 (1,43)

Т_макс(год)

2,00

(0,25; 5,00)

7,00

(0,25; 24,00)

6,00

(2,00; 12,00)

1,01

(0,50; 4,00)

Кінцевий t_1/2(год)

61,5 (13,2)

16,6 (7,67)

15,9 (6,52)

10,9 (3,05)

Скорочення: AUC_0-∞– площа = під фармакокінетичною кривою концентрація–час від екстрапольованого часу 0 до н= ескінченності; C_макс– максимальна спостережувана концентрація; Т_макс– час до максимальної спостережуваної концентрації; t_1/2– період напіввиведення.=

Примітка: Фармакокінетичні параметри естраді= олу та некон’югованого естрону з урахуванням базового рівня представлено в цій таблиці. Наведено середні арифметичні та стандартні відхилення, за винятком= Т_макс, де показано медіану та діапазон (мінімум, максимум). AUC_{0-∞ представлено
у нг*год/мл для релуголіксу та норетистерону та у пг*год/мл для некон’югова=
ного
естрадіолу та некон’югованого естрону. C_макспредставлено у нг/мл
для релуголіксу та норетистерону та у пг/мл для некон’югованого естрадіолу =
та
некон’югованого естрону.}

Фармакокінетичні параметри релуголіксу, естрадіолу, загального естрону та норетистерону у рівноважному стані після прийому препарату Рієко один раз на добу протягом 6 тижнів здоровими жінками до менопаузи представлено в таблиці 4. =

     Таблиця 4

Фармакокінетичні параметри релуголіксу, естрадіолу, загального естрону та норетистерону після багаторазових доз у жінок до менопаузи

Показник

Релуголікс

Естрадіол

Некон’югований

естрон

Норетистерон

AUC_0-24(нг*год/мл або пг*год/мл)

157 (94,7)

784 (262)

4450 (1980)

25,5 (11,4)

C_макс(нг/мл або пг/мл)

26 (21,4)

46,8 (17,3)

303 (137)

5,21 (1,53)

Т_макс(год)

3 (0,5; 6)

3 (0,50, 12,00)

4 (1; 8,08)

1 (1; 2)

Ефективний t_1/2(год)

~ 25

17,1 (4,03)

13,9 (4,14)

8,28 (1,87)

Скорочення: AUC_0-24– площа під фармакокінетичною кривою концентрація–час протягом інтервалу дозування (24)= ; C_макс– максимальна спостережувана концентрація; Т_макс– час до максимальної спостережуваної концентрації.

Примітка: наведено середні арифметичні та стандартні відхилення, за винятком Т_максде показано медіану та діапазон (мінімум, максимум). AUC_0-24представлено у нг*год/мл д= ля релуголіксу та норетистерону та у пг*год/мл для некон’югованого естрадіолу = та некон’югованого естрону. C_макспредставлено у нг/мл для релуголі= ксу та норетистерону та у пг/мл для некон’югованого естрадіолу та некон’юговано= го естрону. Ефективний період напіввиведення для релуголіксу оцінюється за коефіцієнтами накопичення на основі значень AUC після багаторазового застосування релугол= іксу у дозі 40 мг.

Всмоктування<= o:p>

Абсорбція релуголі= ксу після перорального прийому в основному опосередковується виділенням транспо= ртера P-gp, для якого релуголікс є субстратом. Після перорального прийому релугол= ікс швидко всмоктується, досягаючи початкового піка через 0,25 години після при= йому дози, а потім одного або декількох наступних піків всмоктування через 12 го= дин після прийому. Абсолютна біодоступність релуголіксу становить 11,6 %. Після= прийому препарату Рієко з дуже жирною та калорійною їжею AUC_0-∞і = С_максрелуголіксу зменшувались на 38 % та 55 % відповідно порівняно із прий= омом натще.

Після перорального прийому одноразової дози препарату Рієко натще концентрація некон’югованого естрадіолу зростала повільно, середні концентрації досягали пікових значень через 8 годин після прийому дози. У разі застосування препарату Рієко після споживання дуже жирної та калорійної їжі не спостерігалось клінічно значущо= го впливу на естрадіол або естрогенні метаболіти.

Після перорального прийому норетистерону ацетат швидко піддається біотрансформації в кишечнику= та печінці до норетистерону. Після перорального прийому одноразової дози препа= рату Рієко натще норетистерон спочатку визначався кількісно через 0,5 години піс= ля прийому дози, після чого концентрація швидко зростала, досягаючи пікових значень пр= отягом 1 години.

В= плив прийому їжі

Прийом їжі знижує AUC і C_максрел= уголіксу на 38 % та 55 % відповідно порівняно з прийомом натще; однак зменшення експозиції релуголіксу вважається клінічно не значущим. Клінічно значущого впливу їжі на експозицію естрадіолу, естрогенних метаболітів або норетистер= ону не спостерігалося.

Розподіл<= o:p>

Релуголікс на 68–7= 1 % зв’язується з білками плазми крові людини при середньому співвідношенні ціл= ьної крові до плазми 0,78. Зв’язування естрадіолу та норетистерону, що циркулюют= ь у крові, з глобуліном, який зв’язує статеві гормони (ГЗСГ; 36–37 %), та з альбуміном (61 %) є подібним, лише приблизно 1–2 % залишаються не зв’язаним= и. Значення відносного об’єму розподілу (Vz) 19 × 10³л, отри= мане з дослідження абсолютної біодоступності після внутрішньовенного введення, вказує на те, що релуголікс широко розподіляється в тканинах. Розподіл екзогенного та ендогенного естрадіолу подібний. Естрогени широко розподіляю= ться в організмі і, як правило, містяться у більш високих концентраціях в органах-мішенях статевих гормонів.

Біотрансформація

Дослідження іn vitro показують, що первинними ферментами CYP, які сприяють загальному печінковому окисному метаболізму релуголіксу, були CYP3A4/5 (45 %) > CYP2C8 (37 %) &= gt; CYP2C19 (< 1 %) з окислювальними метаболітами, метаболітом-А та метаболітом-В, утвореними CYP3A4/5 та CYP2C8 відповідно.

Метаболізм екзогенного та ендогенного естрадіолу подібний. Метаболізм естрадіолу відбувається в основному в печінці та кишечнику, а також в органах-мішенях і включає утворення менш активних або неактивних метаболіті= в, зокрема естрону, катехолестрогенів та декількох сульфатів та глюкуронідів естрогену. Естрогени виводяться з жовчю, гідролізуються та реабсорбуються (ентерогепат= ична циркуляція) і переважно виводяться з сечею в біологічно неактивній формі. Окислення естрону та естрадіолу відбувається за допомогою ферментів цитохро= му P450, головним чином CYP1A2, CYP1A2 (поза печінкою), CYP3A4, CYP3A5, а також CYP1B1 та CYP2C9.

Найважливішими метаболітами норетистерону є ізомери 5альфа-дигідроноретистерон та тетрагід= роноретистерон, які виводяться головним чином із сечею у вигляді сульфатних або глюкуронідн= их кон’югатів.

Виведення<= o:p>

Після всмоктування приблизно 20 % релуголіксу виводиться із сечею у незміненому вигляді, а 80 % виводиться після метаболізму декількома незначними метаболі= чними шляхами та/або у незміненому вигляді з жовчю. Приблизно 38 % прийнятої дози виводиться у вигляді метаболітів (крім метаболіту-С) з калом та сечею. Метаболіт-С, який утворюється кишковою мікрофлорою, є основним метаболітом у калі (51 %) і надалі відображає неабсорбовану активну речовину. <= o:p>

Середній період напіввиведення у термінальній фазі (t_1/2) релуголіксу, естрадіолу та норетистерону після прийому одноразової дози препарату Рієко становить 61,5 години, 16,6 години та 10,9 години відповідно. Рівноважний с= тан релуголіксу досягається через 12–13 днів прийому один раз на день. Ступінь накопичення релуголіксу при введенні один раз на добу вищий приблизно в 2 рази, що свід= чить про ефективний період напіввиведення тривалістю приблизно 25 годин та завдя= ки чому релуголікс можна приймати один раз на добу.

Відомо, що кумуляція естрадіолу та норетисте= рону при введенні один раз на добу становить від 33 % до 47 %. При одночасному застосуванні з релуголіксом, слабким індуктором кишкового (досистемного) метаболізму, опосередкованого CYP3A, очікується, що накопичення естрадіолу = буде подібним або трохи нижчим.

Лінійність/= нелінійність

Застосування релуголіксу спричиняє більше, н= іж дозопропорційне, збільшення експозиції в межах доз від 1 до 80 мг, що найбільш виражено при дозах понад 20 мг. Вважається, що це пов’язано з насиченням кишкового P-gp,= що призводить до збільшення біодоступності при пероральному застосуванні.

Фармакокінетика при введенні 40 мг релуголік= су один раз на добу не залежить від часу.

Особливі групи пацієнтів<= o:p>

Параметри фармакокінетики при одноразовому застосуванні не відрізнялись у здорових добровольців європеоїдної раси та японців, що свідчить про відсутність залежності фармакокінетики релуголіксу= від етнічної приналежності пацієнта. Аналіз популяційної фармакокінетики свідчи= ть про відсутність клінічно значущих відмінностей експозиції релуголіксу залеж= но від віку, раси чи етнічної приналежності, маси тіла або ІМТ пацієнта. Оскільки і естрадіол, і норетистерону ацетат є загальновідомими компонентами гормональ= них комбінованих лікарських засобів, досліджень особливих груп пацієнтів не проводили.

Порушення функції нирок

Після прийому одноразової дози 40 мг релуголіксу у пацієнтів із тяжкою нирковою недостатністю експозиція AUC_0-∞і С_{макс релуголіксу
збільшувались у 1,5 та 1,1 раза відповідно у порівнянні зі здоровими добров=
ольцями
контрольної групи з нормальною функцією нирок. Після прийому одноразової до=
зи 40
мг релуголіксу у пацієнтів з помірною нирковою недостатністю експозиція AUC=
_0-∞і С _максрелуголіксу збільшились у 1,5 раза порівняно зі
здоровими добровольцями контрольної групи з нормальною функцією нирок. Легке
порушення функції нирок не мало значущого впливу на жоден з фармакокінетичн=
их
параметрів релуголіксу в дослідженні популяційної фармакокінетики. Незважаю=
чи
на те, що застосовувати препарат Рієко пацієнтам з помірною або тяжкою нирк=
овою
недостатністю потрібно з обережністю (див. розділ «Особливості застосування=
»),
коригування дози препарату Рієко для пацієнтів з легкою, середньою та тяжкою
нирковою недостатністю не потрібно (див. розділ «Спосіб застосування та доз=
и»).}

Вплив термінальної стадії хвороби нирок з гемодіалізом або без нього на фармакокінетику естрадіолу, норетистерону та релуголіксу, складових препарату Рієко, у жінок в період пременопаузи не оц= інювали. Кількість релуголіксу, естрадіолу або норетистерону, що виводяться за допом= огою гемодіалізу, невідома.

П= орушення функції печінки

Препарат Рієко не можна застосовувати пацієн= ткам із тяжким порушенням функції печінки (див. розділ «Протипоказання»). Коригу= вання дози препарату Рієко для пацієнтів з порушенням функції печінки легкого або середнього ступеня не потрібне (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Після прийому одноразової дози 40 мг релуголіксу у пацієнток з легким порушенням функції печінки AUC_0-∞і С_максрелуг= оліксу зменшились на 31 % та 24 % відповідно у порівнянні зі здоровими добровольця= ми контрольної групи з нормальною функцією печінки. Після прийому разової дози= 40 мг релуголіксу у пацієнток з помірним порушенням функції печінки AUC_0-=
∞релуголіксу зменшилась на 5 %, а С_максзбільшилась у 1,2 р= аза порівняно зі здоровими добровольцями контрольної групи з нормальною функціє= ю печінки.

Доклінічні дані з безпеки =

Доклінічні дослідження релуголіксу в комбіна= ції з естрадіолом і норетистерону ацетатом не проводилися. Доклінічні дані не виявляють особливої небезпеки для людини на основі результатів звичайних досліджень фармакологічної безпеки, токсичності повторних доз, генотоксичності, канцерогенного потенціалу.

Репродуктивна токсичність і розвиток

У вагітних кролиць, які перорально отримували релуголікс протягом періоду органогенезу, спостерігалися спонтанні аборти та загальна втрата посліду при рівнях експозиції (AUC), які можна порівняти з тими, що досягаються при рекомендованій дозі для людини 40 мг/добу. У щурів= не спостерігалося впливу на ембріофетальний розвиток; однак релуголікс не взаємодіє істотно з рецепторами GnRH у цього виду.

У експериментальних тварин естрадіол або естрадіолу валерат виявляли летальний вплив на ембріон вже у відносно низьк= их дозах; спостерігалися вади розвитку урогенітального тракту та фемінізація плодів чоловічої статі.

Норетистерон, як і інші прогестагени, виклик= ав вірилізацію жіночих плодів у щурів і мавп. Після високих доз норетистерону спостерігалися летальні наслідки для ембріона.

Лактація

У лактуючих щурів, яким вводили одноразову пероральну дозу 30 мг/кг міченого радіоактивним ізотопом релуголіксу на 14-й день після пологів, релуголікс та/або його метаболіти були присутні в молоц= і в концентраціях, що в 10 разів перевищували концентрації в плазмі через 2 год= ини після прийому дози. Через 48 годин після прийому дози їхній рівень знижував= ся. Більшість радіоактивності, визначеної в молоці після прийому міченого радіоактивним ізотопом релуголіксу, обумовлена незміненим релуголіксом.

Клінічні характеристики. =

Показання. <= /i>

Препарат Рієко показаний для лікування помір= них та тяжких симптомів міоми матки у дорослих жінок репродуктивного віку. =

Протипоказання.

-      = Підвище= на чутливість до діючої речовини (речовин) або до будь-якої з допоміжних речов= ин (див. розділ «Склад»).

-      = Венозна тромбоемболія нині або в анамнезі (наприклад тромбоз глибоких вен, тромбоемболія легеневої артерії).

= -&nb= sp;    Артеріальне тромбоемболічне серцево-судинне захворюва= ння нині або в анамнезі (наприклад інфаркт міокарда, порушення мозкового кровообігу, стенокардія).

-&nb= sp;       Діагностовані тромбофілічні розлади (наприклад дефіцит протеїну С, протеїну S чи антитромбіну або резистентність до активованого протеїну С, у тому числі мутація фактора V Лейдена (див. розділ «Особливості застосування»)).

-&nb= sp;       Діагностований остеопороз.

-&nb= sp;       Головні болі з вогнищевими неврологічними симптомами = або мігренозні головні болі з аурою (див. розділ «Особливості застосування»).

= -&nb= sp;    Наявні злоякісні пухлини, залежні від впливу статевих гормонів (наприклад злоякісні пухлини молочної залози або статевих органів)= або підозра на них.

= -&nb= sp;    Доброякісні або злоякісні пухлини печінки нині чи в минулому (див. розділ «Особливості застосування»).

= -&nb= sp;    Тяжкі захворювання печінки, наявні нині або в анамнезі (до нормалізації лабораторних показників функції печінки).

-        Вагітні= сть або підозра на неї та годування груддю (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

-        Вагінал= ьна кровотеча невстановленої етіології.

-        Одночас= не застосування гормональних контрацептивів.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та і= нші види взаємодій.

Рекомендації щодо взаємодії з препаратом Ріє= ко ґрунтуються на оцінці взаємодії з окремими компонентами препарату.

Вплив інших лікарських засобів на компоненти препарату Рієко

Релуголікс

Пероральні інгібітори P-глікопротеїну (P-gp)

Одночасне застосування препарату Рієко з пероральними інгібіторами P-gp не рекомендоване. Релуголікс є субстратом P-= gp (див. розділ «Фармакокінетика»); у дослідженні взаємодії з еритроміцином, P= -gp та помірним інгібітором цитохрому P450 (CYP) 3A4 площа під фармакокінетичною кривою (AUC) та максимальна концентрація (C_макс) релуголіксу збільшились у 6,2 раза. Експозиція релуголіксу може збільшитися у разі одночасного застосування інгібіторів P-gp, включно з певними протиінфекційн= ими лікарськими засобами (такими як еритроміцин, кларитроміцин, гентаміцин, тетрациклін), протигрибковими лікарськими засобами (кетоконазол, ітраконазо= л), антигіпертензивними лікарськими засобами (наприклад, карведилол, верапаміл), антиаритмічними лікарськими засобами (наприклад, аміодарон, дронедарон, пропафенон, хінідин), антиангінальними лікарськими засобами (наприклад, ранолазин), циклоспорином, інгібіторами протеази вірусу імунодефіциту людини (ВІЛ) або гепатиту С (ВГС) (наприклад, ритонавір, телапревір). Якщо одночас= не застосування з пероральними інгібіторами P-gp один або два рази на добу необхідне (наприклад з азитроміцином), спочатку слід прийняти препарат Рієк= о та відстрочити прийом інгібітора P-gp принаймні на 6 годин, при цьому потрібно частіше перевіряти стан пацієнта на наявність побічних реакцій. <= o:p>

С= ильні індуктори цитохрому P450 3A4 (CYP3A4) та/або P-gp<= o:p>

Не рекомендоване одночасне застосування преп= арату Рієко із сильними індукторами CYP3A4 та/або P-gp. У клінічному дослідженні взаємодії з рифампіцином, сильним індуктором CYP3A4 та P-gp, C_{макс та
AUC та релуголіксу зменшились на 23 % та 55 % відповідно. Лікарські засоби,=
що спричиняють
сильну індукцію CYP3A4 та/або P-gp, такі як протисудомні лікарські засоби
(наприклад карбамазепін, топірамат, фенітоїн, фенобарбітал, примідон,
окскарбазепін, фелбамат), протиінфекційні лікарські засоби (наприклад рифам=
піцин,
рифабутин, гризеофульвін), звіробій продірявлений (Hypericum perforatum) бозентан та інгібітори протеази ВІЛ або В=
ГС
(наприклад ритонавір, боцепревір, телапревір), а також ненуклеозидні інгібі=
тори
зворотної транскриптази (наприклад ефавіренц), можуть знизити концентрацію
релуголіксу в плазмі крові та зменшити терапевтичний ефект.}<= o:p>

Інгібітори CYP3A4

Одночасне застосування релуголіксу з сильними інгібіторами CYP3A4, що не інгібують P-gp (вориконазол), не збільшувало експозицію релуголіксу. Крім того, у клінічному дослідженні взаємодії одночасний прийом з аторвастатином, слабким інгібітором ферменту CYP3A4, кл= інічно значуще не змінив експозицію релуголіксу.

Естрадіол та норетистерону ацетат=

Інгібітори CYP3A4

Лікарські засоби, які пригнічують активність ферментів печінки, що метаболізують лікарські засоби, наприклад кетоконазол, можуть підвищити концентрацію естрогену та норетистерону.

Індуктори ферменту CYP=

Метаболізм естрогенів і прогестагенів може посилюватися при одночасному застосуванні речовин, які, як відомо, індукують ферменти, що метаболізують лікарські засоби, зокрема ферменти цитохрому Р45= 0, такі як протисудомні лікарські засоби (наприклад фенобарбітал, фенітоїн, карбамазепін) та протиінфекційні лікарські засоби (наприклад рифампіцин, рифабутин, невірапін, ефавіренц).

Ритонавір, телапревір та нелфінавір, хоча во= ни відомі як сильні інгібітори, також є індукторами та можуть зменшити експози= цію естрогенів та прогестагенів.

Рослинні препарати, що містять звіробій прод= ірявлений (Hypericum perforatum), можуть індукувати метаболізм естрогенів та п= рогестагенів. Клінічно підвищення метаболізму естрогену може призвести до зниження ефективності щодо захисту від втрати кісткової маси. Тому не рекомендоване тривале одночасне застосування індукторів ферментів печінки з препаратом Рі= єко.

Можливий вплив компонентів препарату Рієко н= а інші лікарські засоби

Релуголікс

Релуголікс є слабким індуктором CYP3A4. Після одночасного прийому з 40 мг на добу релуголіксу AUC та C_макс мідазоламу, чутливого субстрату CYP3A4, зменшились на 18 % та 26 % відповід= но. Однак на основі клінічного дослідження з мідазоламом не очікується клінічно= значущого впливу релуголіксу на інші субстрати CYP3A4.

Встановлено, що релуголікс є інгібітором сті= йкого до раку молочної залози білка (BCRP) in vitro, тому було проведено дослідження взаємодії з розувастатином, BCRP та органічним аніоном, що транспортує поліпептид 1B1 (OATP1B1). Після одночасного прийому з 40 мг на = добу релуголіксу AUC та C_макс розувастатину зменшились на 13 % та 23 % відповідно. Ефекти не вважаються клінічно значущими, і тому не рекомендовано коригувати дозу розувастатину при одночасному застосуванні з релуголіксом. Клінічний вплив препарату Рієко на інші субстрати BCRP не оцінювався, а значущість інших субстратів BCRP невідома.

Релуголікс може спричинити насичення кишково= го P-gp при дозі 40 мг, оскільки релуголікс демонструє більш ніж дозопропорцій= ну фармакокінетику, в діапазоні доз 10–120 мг, а це може призвести до збільше= ння всмоктування одночасно введених лікарських засобів, які є чутливими субстра= тами Р-gp. Клінічних досліджень взаємодії з субстратами P-gp, такими як дабігатр= ану етексилат або фексофенадин, не проводили. Тому одночасне застосування з чутливими субстратами P-gp не рекомендоване.

Естрадіол та норетистерону ацетат=

Лікарські засоби, що містять естроген та гес= таген, можуть впливати на метаболізм деяких інших діючих речовин. Відповідно, їх к= онцентрація у плазмі може або збільшуватися (наприклад, циклоспорин), або зменшуватися (наприклад, ламотриджин) при застосуванні препарату Рієко. Може бути потріб= не коригування дози цих лікарських засобів.

&n= bsp;

Особливості застосування. =

Препарат Рієко слід застосовувати лише після ретельного обстеження жінки. =

Медичне обстеження та консультація лікаря

Перед початком або відновленням лікування препаратом Рієко необхідно провести збір повного медичного анамнезу (включаючи сімейний анамнез), виміряти артеріальний тиск, жінка повинна пройти повне медичне обстеження, в тому числі і гінекологічний огляд: слід врахувати протипоказання (див. розділ «Протипоказання») та особливості застосування (див. розділ «Особливості застосування») препарату. Дослідження необхідно повторювати періодично протягом лікування препаратом Рієко залежно від рекомендацій протоколів лікування.

Застосування гормональних контрацептивів пот= рібно припинити до початку прийому препарату Рієко (див. розділ «Протипоказання»). Негормональні методи контрацепції слід застосовувати принаймні протягом 1 місяця після початку лікування. Перед початком або відновленням лікування препарат= ом Рієко необхідно виключити вагіт= ність.

Ризик тромбоемболічних розладів<= /span>

Застосу= вання лікарських засобів, що містять естроген та прогестаген, збільшує ризик артеріальної або венозної тромбоемболії (АТЕ або ВТЕ) порівняно з відсутніс= тю такого застосування.

Ризик А= ТЕ/ВТЕ при застосуванні препарату Рієко не встановлений. Дози естрогену та прогестагену, що входять до складу препарату Рієко, нижчі, ніж ті, що застосовуються в комбінованих гормональних контрацептивах, і поєднані з релуголіксом, антагоністом рецептора гонадотропін-рилізинг-гормону (ГнРГ), = який пригнічує секрецію естрогену та прогестерону яєчниками. Рівень естрадіолу у препараті Рієко знаходиться в межах, що спостерігаються на ранній фолікуляр= ній фазі менструального циклу (див. розділ «Фармакодинаміка»). <= o:p>

У разі виникнення АТЕ/ВТЕ лікування слід нег= айно припинити. Препарат Рієко протипоказаний жінкам з артеріальними або венозни= ми тромбоемболічними розладами нині або в минулому (див. розділ «Протипоказанн= я»).

Ф= актори ризику венозної тромбоемболії (ВТЕ)

Ризик розвитку венозних тромбоемболічних ускладнень у жінок, які застосовують лікарські засоби, що містять естроген = та гестаген, може суттєво збільшитися у жінок з додатковими факторами ризику, особливо за наявності декількох факторів ризику (див. таблицю 5 нижче). <= o:p>

     Та= блиця 5
<= b>Фактори ризи= ку розвитку ВТЕ

Фактор ризику

Примітка

Ожиріння (індекс маси тіла (ІМТ) більше

30 кг/м²).

Ризик значно підвищується при збільшенні І= МТ.

Тривала іммобілізація, велике оперативне втручання або великі травми.<= /span>

= ;

У таких випадках рекомендується припинити застосування лікарського за= собу (у разі планового оперативного втручання – не менше ніж за 4 тижні) і не відновлювати застосування раніше ніж через 2 тижні після повного відновле= ння рухової активності.

Обтяжений сімейний анамнез (випадки ВТЕ у братів, сестер або батьків, особливо у відносно молодому віці — до 50 років).

Якщо виникає підозра про спадкову схильність, жінка повинна бути направлена на консультацію до фахівця до прийняття рішення про застосуван= ня лікарського засобу

Інші стани, пов’язані з ВТЕ.

Рак, системний червоний вовчак, гемолітико-уремічний синдром, хронічне запальне захворювання кишечнику (хвороба Крона або виразковий коліт) та серпоподібноклітинна анемія.

Збільшення віку.

Особливо понад 35 років.=

Необхідно враховувати підвищений ризик розви= тку тромбоемболії під час вагітності, особливо протягом 6-ти тижнів після пологів (див. розділ «Застосуван= ня у період вагітності або годування груддю»).

С= имптоми ВТЕ (тромбоз глибоких вен і тромбоемболія легеневої артерії)<= span style=3D'mso-bidi-font-size:11.0pt;line-height:115%;mso-ansi-language:UK; mso-bidi-font-weight:bold'>

У разі появи симптомів жінці необхідно порад= ити терміново звернутися до лікаря та повідомити про те, що вона приймає препар= ат Рієко.

Симптомами тромбозу глибоких = вен (ТГВ) можуть бути:

-          однобічний набряк ноги та/або стопи або ділянки уз= довж вени на нозі;

-          біль або підвищена чутливість у нозі, що може відчуватися тільки при стоянні або ходьбі;

-          відчуття жару в ураженій нозі; почервоніння або зм= іна кольору шкіри на нозі.

Симптомами тромбоемболії легеневої артерії (ТEЛА) можуть бути:

-          раптова задишка з невідомої причини або прискорене дихання;

-          раптовий кашель, можливо з кров’ю;

-          гострий біль у грудній клітці; <= /span>

-          переднепритомний стан або запаморочення;

-      =     часте або неритмічне серцебиття.

Деякі з цих симптомів (наприклад задишка, кашель) є неспецифічними і можуть бути помилково прийня= ті за більш поширені або менш тяжкі захворювання (наприклад інфекції дихальних шляхів).

Фактори ризику розвитку= артеріальної тромбое= мболії (АТЕ)

Епідеміологічні дослідження асоціюють застос= ування естрогену/прогестерону з підвищеним ризиком розвитку артеріальної тромбоемб= олії (інфаркт міокарда) або порушення мозкового кровообігу (наприклад, транзитор= на ішемічна атака, інсульт). Артеріальна тромбоемболія може призводити до летальних наслідків.

Ймовірність розвитку артеріальних тромбоембо= лічних ускладнень або порушення мозкового кровообігу при застосуванні лікарських засобів, що містять естроген та прогестерон, може суттєво збільшитися у жінок з додаткови= ми факторами ризику, особливо за наявності декількох факторів ризику (див. таб= лицю 6 нижче).

      Т= аблиця 6

<= b>Фактори ризи= ку розвитку АТЕ

Фактор ризику

Примітка

Збільшення віку

Особливо понад 35 років.

Паління

Жінкам слід рекомендувати відмовитися від паління, якщо вони бажають застосовувати цей лікарський засіб

Артеріальна гіпертензія

Ожиріння (індекс маси тіла (ІМТ) більше

30 кг/м²)

Ризик значно підвищується при збільшенні ІМТ.

Обтяжений сімейний анамнез (випадки АТЕ у братів, сестер або батьків, особливо у відносно ранньому віці — до 50 років)=

Якщо виникає підозра про спадкову схильніс= ть, жінка повинна бути направлена на консультацію до фахівця до прийняття ріш= ення про застосування лікарського засобу.

Мігрень

Підвищення частоти або тяжкості перебігу м= ігрені під час застосування лікарського засобу (що може бути провісником порушен= ня мозкового кровообігу) може стати обґрунтуванням для негайного припинення застосування препарату.

Інші стани, асоційовані з небажаними реакціями з боку судин

Цукровий діабет, гіпергомоцистеїнемія, вади клапанів серця і фібриляція передсердь, дисліпопротеїнемія та системний червоний вовчак.

Симптоми ATE

Жінки повинні бути поінформовані про те, що = в разі виникнення симптомів їм слід звернутися за невідкладною медичною допомогою і повідомити медичному працівнику про застосування лікарського засобу Рієко.<= o:p>

Симптомами порушення мозкового кровообігу можуть бути:

-      =     раптові слабкість або оніміння обличчя, ноги або руки, особливо однобічні;

-      =     раптове порушення ходи, запаморочення, втрата рівноваги або координації;

-      =     раптова сплутаність свідомості, порушення мовлення або розуміння;

-      =     раптове погіршення зору на одне або обидва ока;

-      =     раптовий сил= ьний або тривалий головний біль без визначеної причини;

-      =     втрата свідомості або непритомність із судомами або без. =

Тимчасовість симптомів свідчить про транзиторну ішемічну атаку.

Симптомами інфаркту міокарда можуть бути:

= -      =     біль, дискомфорт, тиск, тяжкість, відчуття стискання або розпирання у грудях, руці або за грудниною;

= -      =     дискомфорт з іррадіацією у спину, нижню щелепу, горло, руку, шлунок; <= /span>

= -      =     відчуття переповнення шлунка, порушення травлення або ядуха;

= -      =     посилене потовиділення, нудота, блювання або запаморочення;

= -      =     сильна слабкість, тривога або задишка;

= -      =     швидке або неритмічне серцебиття.

Ризик втрати кісткової маси

У деяких жінок, яких лікували препаратом Рієко і у яких на початку лікування була нормальна мінеральна щільність кісткової тканини (МЩКТ), повідомлялося про втрату кісткової маси, яка варіюється починаючи з > 3<= /span>–8 %.

Тому рекомендується подві= йна рентгенівська абсорбціометрія (ПРА) після перших = 52 тижнів лікування, щоб переконатись у відсутності у пацієнтки небажаного сту= пеня втрати МЩКТ, що перевищує переваги лікування препаратом Рієко. <= /span>

Перед початком лікування слід враховувати переваги та ризики застосув= ання препарату Рієко у пацієнток з переломом при незначній травмі в анамнезі або іншими факторами ризику остеопорозу чи втрати кісткової тканини, включаючи = тих, хто приймає лікарські засоби, що можуть впливати на МЩКТ. Перед початком пр= ийому препарату Рієко у цих пацієнток рекомендується провести ПРА. Не слід застосовувати препарат Рієко, якщо ризик, пов’язаний із втратою МЩКТ, перев= ищує потенційну користь від лікування.

Пухлини печінки або захворювання печінки

Препарат протипоказаний жінкам з доброякісни= ми або злоякісними пухлинами печінки чи захворюваннями печінки, поки показники фун= кції печінки не нормалізуються (див. розділ «Протипоказання»). Якщо розвивається жовтяниця, лікування слід припинити.

У клінічних дослідженнях безсимптомне тимчас= ове підвищення рівня аланінамінотрансферази (АЛТ) у сироватці крові, яке щонайм= енше в 3 рази перевищує верхню межу норми, спостерігалося у < 1 % учасників, = які отримували препарат Рієко. Раптові відхилення показників функції печінки мо= жуть призвести до необхідності припинення застосування препарату Рієко, поки показники функції печінки не нормалізуються.

Порушення функції нирок

Експозиція релуголіксу збільшується у пацієн= тів з порушенням функції нирок помірного або тяжкого ступеня (див. розділ «Фармакокінетика»), проте коригування дози не потрібне (див. розділ «Спосіб застосування та доз= и»). Кількість релуголіксу, що може бути виведена шляхом гемодалізу, невідома. <= span style=3D'mso-bidi-font-weight:bold'>

Зміна графіка менструальних кровотеч

Пацієнтам слід повідомити, що лікування преп= аратом Рієко зазвичай призводить до зменшення менструальної крововтрати або до аменореї протягом перших 2 місяців лікування.

У жінок, які отримували препарат Рієко, найімовірніше виникала аменорея (51,6 %) або періодичні кровотечі (15,4 %), також був нерегулярний характер кровотеч (31,9 %) при оцінці протягом 24 ти= жнів. Крім того, при оцінці на 52 тижні 70,6 % жінок, які отримували препарат Ріє= ко, ймовірно мали аменорею.

У разі постійної надмірної кровотечі пацієнт= ка повинна звернутись до лікаря.

Контрацептивні властивості препарату Рієко

Препарат Рієко забезпечує адекватну контраце= пцію при застосуванні принаймні протягом 1 місяця (див. розділ «Спосіб застосува= ння та дози»). Однак жінкам репродуктивного віку слід повідомити, що овуляція швидко відновиться після припинення лікування. Тому слід почати застосовува= ти альтернативний метод контрацепції відразу після припинення лікування.

Зниження здатності розпізнав= ати вагітність

У жінок, які приймають препарат Рієко, часто спостерігається аменорея або зменшення кількості, інтенсивності або тривало= сті менструальних кровотеч.

Ця зміна структури менструальних кровотеч мо= же зменшити здатність своєчасно розпізнавати настання вагітності. Проведіть те= ст на вагітність при підозрі на вагітність та припиніть лікування при підтвердженні вагітності.

Пролапс = та експульсія міоми матки

Підслизова міома матки зустрічається часто (від 15 до= 20 % жінок з міомою матки), а також може супроводжуватись пролапсом чи експульсі= єю, іноді з тимчасовим посиленням маткової кровотечі. Жінок, у яких діагностова= но або є підозра на наявність підслизової міоми матки, необхідно проінформувати про можливість пролапсу або експульсії міоми матки при лікуванні препаратом= Рієко та необхідність звернутися до свого лікаря, якщо сильна кровотеча повторить= ся після того, як симптоми кровотечі покращаться під час лікування препаратом = Рієко.

Депресія=

Пацієнткам із депрес= ією в анамнезі слід перебувати під пильним контролем лікарів. Необхідно припинити прийом препарату, якщо депресія прогресуватиме. Є обмежені дані щодо зв’язку застосування преп= арату Рієко та інших лікарських засобів, що містять естрадіол та прогестини, з початком або загостренням існуючої депресії. Жінкам слід порадити звернутис= я до свого лікаря у разі зміни настрою та симптомів депресії, в тому числі незаб= аром після початку лікування.

Артеріал= ьна гіпертензія=

Хоча повідомлялося про незначне підвищення артеріального тиску у жіно= к, які приймають препарат Рієко, клінічно значущі підвищення спостерігаються рідко. Однак, якщо під = час прийому препарату Рієко<= span style=3D'mso-bidi-font-family:Arial-BoldMT;mso-ansi-language:UK;mso-bidi-fo= nt-weight: bold'> розвивається стійка клінічно значуща артеріальна гіпертензія, слід розпочати лікування артеріальної гіпертензії та оцінити переваги продовження лікування. Якщо прийом препарату Рієко був припинений, а після антигіпертензивної терапії було досягнуто нормального рівня артеріального тиску, прийом препарату Рієко можна відновити.

Захворюв= ання жовчного міхура

Захворювання жовчного міхура, жовчнокам’яна хвороба та холецистит виникали або загострювались при застосуванні естроген= у та прогестагену, в тому числі препарату Рієко, однак зв’язок із застосування п= репарату Рієко є непереконливим.

Результа= ти лабораторних та інструментальних досліджень

Застосування естрогенів та прогестагенів може впливати на результати деяких лабораторних досліджень, включаючи біохімічні параметри функції печінки, щитовидної залози, надниркових залоз та нирок, р= івні білків (носіїв) у плазмі крові, наприклад фракції глобуліну, що зв’язує кортикостероїди та ліпіди/ліпопротеїни, параметри вуглеводного обміну та параметри коагуляції та фібринолізу. Зміни, як правило, залишаються в межах нормальних лабораторних значень.

Оцінка екологічного ризику

Дослідження ризику для навколишнього середов= ища показали, що релуголікс може становити ризик для водного середовища.

Будь-який невикористаний лікарський засіб або відходи слід утилізувати відповідно до місцевих вимог.

Допоміжні речовини

Цей лікарський засіб містить лактози моногід= рат. Пацієнтам з рідкісними спадковими захворюваннями, пов’язани= ми з непереносимістю галактози, повною лактазною недостатністю або мальабсорбцією глюкози-галактози, не слід приймати цей лікарський засіб.

<= o:p>

З= астосування у період вагітності або годування груддю.

Жінки репродуктивного віку

При застосуванні у рекомендованій дозі препа= рат Рієко інгібує овуляцію та забезпечує адекватну контрацепцію. Негормональний метод контрацепції рекомендовано застосовувати протягом 1 місяця після поча= тку лікування та протягом 7 днів після 2 або більше пропущених послідовних доз. Одночасне застосування гормональних контрацептивів протипоказане (див. розд= іл «Протипоказання»).

Жінкам репродуктивного віку слід повідомити,= що овуляція швидко відновиться після припинення лікування. Тому до припинення лікування слід обговорити з пацієнткою відповідні методи контрацепції, а альтернативний метод контрацепції = слід розпочати застосовувати відразу після припинення лікування.<= o:p>

Вагітність<= o:p>

Існує обмежена кількість даних про застосува= ння релуголіксу вагітним. Дослідження на тваринах показали, що експозиція релуголіксу на початку вагітності може збільшити ризик переривання вагітнос= ті на ранніх термінах. З огляду на фармакологічні властивості не можна виключи= ти несприятливий вплив на вагітність.

Застосування препарату Рієко протипоказане п= ід час вагітності (див. розділ «Протипоказання»). При настанні вагітності припиніть лікування.

Відомо, що у дітей, матері яких ненавмисно застосовували естрогени та прогестагени як пероральну контрацепцію, відсутн= ій або незначно підвищений ризик розвитку негативних ефектів. Під час повторно= го початку прийому препарату Рієко необхідно враховувати підвищений ризик розв= итку ВТЕ у післяпологовий період (див. розділ «Особливості застосування»). <= o:p>

Годування груддю<= u><= o:p>

Результати доклі= нічних досліджень вказують на те, що релуголікс виводиться з молоком у щурів. Немає даних щодо виділення релуголіксу або його метаболітів у грудне молоко у жін= ок або його впливу на грудне вигодовування. У жінок, які отримують естрогени т= а прогестагени, було виявлено їхні сліди у грудному молоці. Не можна виключити вплив на гру= дне вигодовування новонароджених/немовлят.

Гр= удне вигодовування протипоказане під час застосування препарату Рієко (див. розд= іл «Протипоказання») та протягом 2 тижнів після припинення прийому препарату Рієко.

Фертильність

Препарат Рієко пригнічує овуляцію і часто ви= кликає аменорею. Овуляція та менструальні кровотечі швидко відновляться після припинення лікування (див. розділ «Фармакодинаміка»). <= o:p>

З= датність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Препарат Рієко не впливає або має незначний вплив на здатність керувати автомобілем = або працювати з іншими механізмами.

Спосіб застосування та дози.

Дозування

Слід приймат= и по одній таблетці препарату Рієко один раз на добу приблизно в один і той же ч= ас не залежно від прийому їжі, запиваючи невеликою кількістю рідини за потреби (д= ив. розділ «Фармакокінетика»).

Пацієнткам з факторами ризику розвитку остеопорозу або втрати кісткової тканини перед початком лікування препаратом Рієко рекомендовано провести подвійну рентгенівську абсорбціометрію (ПРА) (див. розділ «Особливості застосування»= ).

На початку л= ікування першу таблетку потрібно прийняти протягом 5 днів від початку менструального циклу. Якщо лікування розпочали в інший день менструального циклу, спочатку можуть виникнути нерегулярні та/або рясні кровотечі.

Перед початком лікування препаратом Рієко необхідно виключити вагітність.

Препарат Рієко можна приймати безперервно. С= лід розглянути можливість припинення лікування, якщо у пацієнтки почалась меноп= ауза, оскільки міома матки, як відомо, регресує у менопаузі. Через 1 рік лікування рекомендовано провести ПРА (див. розділ «Особливості застосування»). <= o:p>

Контрацептивні властивості п= репарату Рієко

Будь-яку гормональну контрацепцію потрібно припинити до початку лікування, оскільки одночасне застосування гормональних контрацептивів протипоказане (див. розділ «Протипоказання»). <= o:p>

Негормональні методи контрацепції слід застосовувати принаймні протягом 1 місяця після початку лікування. <= span style=3D'mso-bidi-font-size:11.0pt;line-height:115%;mso-ansi-language:UK'><= o:p>

Після принаймні одного місяця застосування Р= ієко інгібує овуляцію у жінок, які приймають рекомендовану дозу, та забезпечує адекватну контрацепцію.

Жінкам репродуктивного віку слід повідомити,= що овуляція швидко відновиться після припинення лікування. Тому до припинення лікування слід обговорити з пацієнткою відповідні методи контрацепції, а альтернативний метод контрацепції = слід розпочати застосовувати відразу після припинення лікування (див. розділ «Особливості застосування»).

Пропущені дози

Якщо пацієнтка забула прийняти таблетку, її = слід прийняти якомога швидше після того, як вона про це згадає, а наступну таблетку прийн= яти у звичний час.

Якщо дози пропущені протягом 2 або більше дн= ів поспіль, протягом наступних 7 днів лікування слід застосовувати негормональ= ний метод контрацепції (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування гру= ддю»).

Особливі групи пацієнток<= o:p>

П= ацієнтки похилого віку

Показання до застосування препарату Рієко для цієї групи пацієнток відсутні. =

П= орушення функції нирок

Не потрібно коригувати дозу препарату Рієко пацієнткам з порушенням функції нирок легкого, середнього або тяжкого ступе= ня (див. розділ «Фармакокінетика»).

П= орушення функції печінки

Не потр= ібно коригувати дозу препарату Рієко пацієнткам з порушення функції печінки легк= ого або середнього ступеня (див. розділ «Фармакокінетика»). Препарат Рієко протипоказаний жінкам з тяжкими захворюваннями печінки, поки показники функ= ції печінки не нормалізуються (див. розділ «Протипоказання»). <= o:p>

Спосіб застосування

Перорально.

Діти.

Препарат Рієко не застосовується дітям (віком до 18 років) за зазначеним показанням: для лікування помірних та тяжких симптомів міоми матки у дорослих жінок репродуктивного віку.

Передозування.

Одноразову дозу релуголіксу до 360 мг (у 9 р= азів більше рекомендованої клінічної дози 40 мг) вводили здоровим чоловікам= та жінкам, і, як правило, вона добре переносилась.

Під час клінічного застосування релуголіксу у комбінації з естрадіолом та норетистероном ацетатом повідомлялося про передозування дозою, що перевищувала рекомендовану в 2 рази, без виникнення побічних реакцій.

При передозуванні рекомендоване симптоматичне лікування. Кількість релуголіксу, естрадіолу або норетистерону, що виводять= ся за допомогою гемодіалізу, невідома.

Про серйозні побічні реакції не повідомляли = після випадкового прийому великих доз естрогенвмісних лікарських засобів дітьми молодшого вік= у. Передозування естрадіолу та норетистерону ацетату може спричинити нудоту та блювання, а у жінок може спостерігатися кровотеча відміни. <= o:p>

Побічні реакції.

Характеристика профілю безпеки

Найбільш частими побічними реакціями при застосуванні препарату були припливи (8,3 %) та маткові кровотечі (4,7= %).

Табличний перелік побічних реакцій на лікарс= ький засіб

Побічні реакції на лікарський засіб, наведен= і в таблиці 7, класифіковано відповідно до частоти та класу систем органів. У м= ежах кожної групи за частотою побічні реакції представлено в порядку зменшення серйозності. Частота визначається за такими категоріями: дуже часті ( Ͱ= 5; 1/10), часті (від ≥ 1/100 до < 1/10), нечасті (від ≥ 1/1000 = до < 1/100), поодинокі (від ≥ 1/10000 до < 1/1000), рідкісні (< 1/10000), частота невідома (не можна оцінити на основі наявних даних)= .

                                                                        =                                                                 Таблиця 7

Побічні реакції на лікарський = засіб

Клас системи органів=

Часті

(від ≥ 1/100 до < 1/10)=

Нечасті

(від ≥ 1/1000 до < 1/100)

Психічні розлади

Дратівливість

З боку судин

Припливи

З боку шлунково-кишкового тракту

Диспепсія

З боку шкіри й підшкірної клітковини

Алопеція

Гіпергідро= з

Нічне потовиділення

З боку репродуктив= ної системи та молочних залоз

Маткова кровотеча*

Кіста моло= чної залози

Зниження лібідо

Експульсія міоми матки

* Включає менорагію та метрорагію.

Повідомлення про підозрювані побічні реакції=

Повідомлення про побічні реакції після реєст= рації лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їхнім законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакці= й та відсутності ефективності лікарського засобу через автоматизовану інформацій= ну систему з фармаконагляду за посиланням: https://= aisf.dec.gov.ua/.

Термін придатності. 2 роки.

Умови зберігання. Лікарський засіб не потребує спеціальни= х умов зберігання.

Зберігати в недоступному для дітей місці.

Упаковка. По 28 таблето= к у флаконі з поліетилену високої щільності з вологопоглиначем, закритому індукційною герметичною кришкою з поліпропілену із захистом від відкривання дітьми. По 1 або 3 флакони у картонній коробці.

Категорія відпуску. За рецептом.

<= /p>
Виробник. ВАТ «Гедеон Ріхтер».

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.=

Н-1103, Будапешт, вул. Демреї, 1= 9-21, Угорщина.

Показник	Дослідження 1	Дослідження 2
Рієко (N =3D 128)	Плацебо (N =3D 127)	Рієко (N =3D 125)	Плацебо (N =3D 129)
Кількість (%) респондент= ів^{а, b}	94 (73,4 %)	24 (18,9 %)	89 (71,2 %)	19 (14,7 %)
Кількість (%) пацієнток = з МК < 80 мл	97 (75,8 %)	34 (26,8 %)	97 (73,6 %)	25 (19,4 %)
Кількість (%) пацієнток = зі зменшенням об’єму МК на ≥ 50 %	101 (78,9 %)<= /span>	28 (22,1 %)	96 (76,8 %)	28 (21,7 %)
Кількість (%) пацієнток з аменореєю^{b, с}	67 (52,3 %)	7 (5,5 %)	63 (50,4 %)	4 (3,1 %)
Кількість (%) пацієнток = зі збільшенням рівня гемоглобіну > 2 г/дл^d	15 (5,0 %)	5 (21,7 %)	19 (61,3 %)	2 (5,4 %)
Кількість (%) пацієнток,= які досягли ЧШО ≤ 1^{b, е}	25 (43,1 %)	7 (10,1 %)	32 (47,1 %)	14 (17,1 %)
Відсоток зміни первинного об’єму міоми матки	-12,4 (5,62)<= /span>	-0,3 (5,40)	-17,4 (5,93)<= /span>	-7,4 (5,92)
Відсоток зміни об’єму ма= тки	-12,9 (3,08)<= /span>	2,2 (3,01)	-13,8 (3,39)<= /span>	-1,5 (3,37)

Показник	*Рієко* *(N =3D 163)*	*Плацебо* *(N =3D 164)*
Поперековий відділ хребта (L= 1 - L4)
*Дослідження 1 і 2*
*Вихідний рівень*
Кількість	163	164
Середнє значення НК	1,2	1,3
(95 % ДІ)	(1,1663; 1,2219)	(1,2223; 1,2796)

*Тиждень 12*
Кількість	145	146
% зміни середнього значення = НК^а	-0,368	0,403
(95 % ДІ)	(-0,8117; 0,0757)	(-0,0811; 0,8866)

*Тиждень 24*
Кількість	153	156
% зміни середнього значення = НК^а	-0,229	0,241
(95 % ДІ)	(-0,6930; 0,2358)	(-0,2432; 0,7164)

Дослідження 3<= /a>	*Рієко*	*Плацебо → Рієко*
*Тиждень 36* =
Кількість	154	138
% зміни середнього значення НК^а	-0,726	-0,246
(95 % ДІ)	(-1,2329; -0,2185)	(-0,7906; 0,2983)

*Тиждень 52*
Кількість	132	120
% зміни середнього значення = НК^а	-0,804	-0,775
(95 % ДІ)	(-1,3578; -0,2503)	(-1,3246; -0,2261)

Рандомізоване дослідження відміни	*Рієко*	*Плацебо*
*Тиждень 104*
Кількість	82	78
% зміни середнього значення = НК^b	0.81	0.10
(95 % ДІ)	(0.20; 1.42)	(-0.52; 0.72)

Показник	Релуголікс	Естрадіол	Некон’югований естрон	Норетистерон
AUC _0-∞ (нггод/мл або пггод/мл)	198,1 (111,6)	818,7 (334,4)	4126 (1650)	17,5 (8,46)
C_макс(нг/мл або пг/мл)	25,99 (18,21)	27,95 (19,15)	188,4 (59,09)	3,57 (1,43)
Т_макс(год)	2,00 (0,25; 5,00)	7,00 (0,25; 24,00)	6,00 (2,00; 12,00)	1,01 (0,50; 4,00)
Кінцевий t_1/2(год)	61,5 (13,2)	16,6 (7,67)	15,9 (6,52)	10,9 (3,05)

Фактор ризику	Примітка
Ожиріння (індекс маси тіла (ІМТ) більше 30 кг/м²).	Ризик значно підвищується при збільшенні І= МТ.
Тривала іммобілізація, велике оперативне втручання або великі травми.<= /span> = ;	У таких випадках рекомендується припинити застосування лікарського за= собу (у разі планового оперативного втручання – не менше ніж за 4 тижні) і не відновлювати застосування раніше ніж через 2 тижні після повного відновле= ння рухової активності.
Обтяжений сімейний анамнез (випадки ВТЕ у братів, сестер або батьків, особливо у відносно молодому віці — до 50 років).	Якщо виникає підозра про спадкову схильність, жінка повинна бути направлена на консультацію до фахівця до прийняття рішення про застосуван= ня лікарського засобу
Інші стани, пов’язані з ВТЕ.	Рак, системний червоний вовчак, гемолітико-уремічний синдром, хронічне запальне захворювання кишечнику (хвороба Крона або виразковий коліт) та серпоподібноклітинна анемія.
Збільшення віку.	Особливо понад 35 років.=

Фактор ризику	Примітка
Збільшення віку	Особливо понад 35 років.
Паління	Жінкам слід рекомендувати відмовитися від паління, якщо вони бажають застосовувати цей лікарський засіб
Артеріальна гіпертензія
Ожиріння (індекс маси тіла (ІМТ) більше 30 кг/м²)	Ризик значно підвищується при збільшенні ІМТ.
Обтяжений сімейний анамнез (випадки АТЕ у братів, сестер або батьків, особливо у відносно ранньому віці — до 50 років)=	Якщо виникає підозра про спадкову схильніс= ть, жінка повинна бути направлена на консультацію до фахівця до прийняття ріш= ення про застосування лікарського засобу.
Мігрень	Підвищення частоти або тяжкості перебігу м= ігрені під час застосування лікарського засобу (що може бути провісником порушен= ня мозкового кровообігу) може стати обґрунтуванням для негайного припинення застосування препарату.
Інші стани, асоційовані з небажаними реакціями з боку судин	Цукровий діабет, гіпергомоцистеїнемія, вади клапанів серця і фібриляція передсердь, дисліпопротеїнемія та системний червоний вовчак.

Клас системи органів=	Часті (від ≥ 1/100 до < 1/10)=	Нечасті (від ≥ 1/1000 до < 1/100)
Психічні розлади	Дратівливість
З боку судин	Припливи
З боку шлунково-кишкового тракту	Диспепсія
З боку шкіри й підшкірної клітковини	Алопеція Гіпергідро= з Нічне потовиділення
З боку репродуктив= ної системи та молочних залоз	Маткова кровотеча* Кіста моло= чної залози Зниження лібідо	Експульсія міоми матки