MIME-Version: 1.0 Content-Type: multipart/related; boundary="----=_NextPart_01D9A295.D60949A0" Данный документ является веб-страницей в одном файле, также называемой файлом веб-архива. Если вы видите это сообщение, значит данный браузер или редактор не поддерживает файлы веб-архива. Скачайте браузер, поддерживающий веб-архивы, например Windows® Internet Explorer®. ------=_NextPart_01D9A295.D60949A0 Content-Location: file:///C:/6A0B5EE2/UA167330102_565B.htm Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/html; charset="us-ascii"

 

ІНСТРУК = 62;ІЯ

для медичного застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу

 

РИКОНРЕ = 44;

(RICONRED)

 

Скла&= #1076;:

діюч&= #1072; речовина: voricon= azole;

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить 50 мг або 200 мг вориконазоl= 3;у;

допоміжні речовини: лактоза, моногідрат; = 082;рохмаль прежелатинo= 0;зований; натрію крос = 82;армелоза, повідон; маг= 085;ію стеарат; Opadry II White 32 K 580= 000 (гіпромелоз = 72;; лактоза, мон= 086;гідрат; титану діоксид (Е 171); триацетин).

 <= /p>

Ліка&= #1088;ська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.=

Осно&= #1074;ні фізико-хімі = 95;ні властивостo= 0;:

таблетки по= 50 мг: таблетки, вкриті плівковою оболонкою, білого або майже білог = 86; кольору, кру= 075;лі, двоопуклі, з гравіюваннn= 3;м “V” на одній стороні та “50” на іншій стороні.

таблетки по= 200 мг:тk= 2;блетки, вкриті плівковою оболонкою, білого або майже білог = 86; кольору, капсулоподo= 0;бної форми, двоопуклі, з гравіюваннn= 3;м “V” на одній стороні та “200” на іншій стороні.

 

Фарм&= #1072;котерапевт= ;ична група. Протигрибк&= #1086;ві засоби для системного застосуванl= 5;я. Похідні триазолу. Ко= 076; АТХ J02A C03.

 

Фармак = 86;логічні властивостo= 0;.

= 060;армакодина&= #1084;іка.

Меха= ;нізм дії. Вориконазоl= 3; – протигрибкl= 6;вий засіб з груп= 080; триазолів. Основний механізм ді = 11; вориконазоl= 3;у пов'язаний з пригніченнn= 3;м найважливіm= 6;ого етапу біосинтезу = 77;ргостеролу грибків – деметилюваl= 5;ня 14-альфа-ланос&= #1090;еролу, опосередкоk= 4;аного грибковим цитохромом Р450. Накопиченнn= 3; 14-альфа-метил&= #1089;теролів корелює з подальшою втратою клітинною м = 77;мбраною грибків ергостеролm= 1; і може зумов= 083;ювати протигрибкl= 6;ву дію вориконазоl= 3;у. Встановленl= 6;, що вориконазоl= 3; проявляє ви = 97;у селективніl= 9;ть по відношенню до ферменті = 74; цитохрому Р450 грибків, ніж до різних ферментних систем цитохрому Р450 ссавців.

Фарм= ;акокінетич = 85;ий/фармакод&= #1080;намічний взаємозв’яk= 9;ок. = Встановленl= 6;, що медіана середньої т = 72; максимальнl= 6;ї концентрацo= 0;ї у плазмі крові в окре= 084;их суб’єктів становила відповідно 2425 нг/мл (міжквартил = 00;ний розмах: від 1193 до 4380 нг/мл) і 3742 нг/мл (міжквартил = 00;ний розмах:

2027-6302 нг/мл). Позитивний зв'язок між середньою, м= 072;ксимальною або мінімальноn= 2; концентрацo= 0;ями вориконазоl= 3;у та ефективнісm= 0;ю у терапевти = 95;них дослідженнn= 3;х не відзначали. = 059; дослідженнn= 3;х з профілактиm= 5;ним застосуванl= 5;ям препарату цей взаємозв’яk= 9;ок не вивчали.

Було виявлено позитивний зв'язок між плазмовою концентрацo= 0;єю вориконазоl= 3;у та відхилен = 85;ям від норми показників функціоналn= 0;них проб печінк = 80; і зоровими розладами. К= 086;ригування доз у дослідженнn= 3;х з профілакт = 80;чним застосуванl= 5;ям препарату н = 77; вивчали.

 

= 060;армакокіне&= #1090;ика.

Загальн = 10; фармакокінk= 7;тичні властивостo= 0;.

Фармакокін&= #1077;тика вориконазоl= 3;у описана для здорових суб’єктів і пацієнтів, у тому числі з особливих груп. Фармакокінk= 7;тичні властивостo= 0;, відзначені при пероральноl= 4;у застосуванl= 5;і доз

200 мг або 300 мг 2 рази на добу впродовж 14 днів у паціє= 085;тів, які входили до групи підвищеногl= 6; ризику розвитку аспергильоk= 9;у (переважно х= 074;орі зі злоякіснимl= 0; новоутвореl= 5;нями лімфатичноo= 1; або кровотоворl= 5;ої систем), які характеризm= 1;валися швидкою та р= 110;вномірною абсорбцією, накопиченнn= 3;м та нелінійн = 86;ю фармакокінk= 7;тикою, відповідалl= 0; фармакокінk= 7;тичним властивостn= 3;м, що спостері = 75;ались у здорових суб’єктів.=

Вориконазо&= #1083; має нелінійну фармакокінk= 7;тику за рахунок насичення метаболізмm= 1;. При підвище = 85;ні дози спостерігаn= 8;ться непропорціl= 1;не (більш виражене) зб= 110;льшення сили дії препарату. Підвищення = 87;ероральної дози з 200 мг 2 рази на добу до 300 мг 2 рази н= 072; добу може призвести д = 86; збільшення сили дії вориконазоl= 3;у (AUC) в середньому = 74; 2,5 раза. Сила дії вориконазоl= 3;у на тлі пероральноo= 1; підтримуючl= 6;ї дози 200 мг (або 100 мг для пацієнтів з масою тіла менше 40 кг) відповідає силі дії при застосуванl= 5;і препарату внутрішньоk= 4;енно в дозі 3 мг/кг. При перорал = 00;ному прийомі підтримуючl= 6;ї дози 300 мг (або 150 мг у пацієнтів з масою тіла менше 40 кг), сила дії вориконазоl= 3;у відповідає силі дії, що відзначаєтn= 0;ся у разі внутр= 110;шньовенног&= #1086; застосуванl= 5;я препарату в дозі 4 мг/кг. При використанl= 5;і рекомендовk= 2;них навантажувk= 2;льних внутрішньоk= 4;енних або перорал = 00;них доз, плазмов= 072; концентрацo= 0;я, наближена д = 86; рівноважноo= 1;, досягаєтьсn= 3; впродовж пе = 88;ших 24 годин після застосуванl= 5;я препарату. Якщо навантажувk= 2;льні дози не використовm= 1;ються, накопиченнn= 3;  препарату відбуваєтьl= 9;я в ході багаторазоk= 4;ого застосуванl= 5;я в режимі 2 рази на добу, а рівноважн = 72; концентрац&= #1110;я у плазмі крові досягаєтьсn= 3; у більшості пацієнтів н = 72; 6-ту добу.

Абсорбц = 10;я.

Після пероральноk= 5;о застосуванl= 5;я вориконазоl= 3; швидко і майже повністю абсорбуєтьl= 9;я з досягненняl= 4; максимальнl= 0;х концентрацo= 0;й у плазмі крові (Сmax) через 1-2 години післ = 03; прийому препарату. З= 072; оцінками, абсолютна біодоступнo= 0;сть вориконазоl= 3;у в разі пероральноk= 5;о використанl= 5;я становить 96 %. При багаторазоk= 4;ому прийомі вориконазоl= 3;у з їжею, багатою на жири, спосте= 088;ігається зниження Сmax та AUC відповідно = 85;а 34 % і 24 %. Зміна рН шлунка не впливає на абсорбцію вориконазоl= 3;у.

Розподі = 83;.

За оцінками, об’єм розподілу вориконазоl= 3;у у рівноважноl= 4;у стані становить 4,6 л/кг, що свідч&= #1080;ть про інтенсивниl= 1; розподіл у тканини. Зв’язуваннn= 3; з білками плазми кров = 10; становить приблизно 58 %. i= 9; зразках спинномозкl= 6;вої рідини, отриманих у пацієнтів при застосу = 74;анні лікарськогl= 6; засобу при тяжких пато = 83;огіях, вориконазоl= 3; був присутній у концентрацo= 0;ях, що піддавалисn= 0; виявленню.

Метабол = 10;зм.

Відомо, що in vitro вориконазоl= 3; метаболізуn= 8;ться ізоферментk= 2;ми CYP2C19, CYP2C9 і CYP3A4 цитохрому Р450 печінки.

Вориконазо&= #1083; вирізняєтьl= 9;я високою міжіндивідm= 1;альною варіабельнo= 0;стю фармакокінk= 7;тики.

Дослідженн&= #1103; in vivo свідчать, що CYP2C19 відігра= 108; значну роль = 091; метаболізмo= 0; вориконазоl= 3;у. Цей фермент проявляє генетичний поліморфізl= 4;. Приміром, мо= 078;на очікувати, щ= 086; знижений метаболізм = 74;ориконазол&#= 1091; може виникати у 15-20 % пацієнтів а = 79;іатського походження. = 059; представниl= 2;ів європеоїднl= 6;ї та негроїдної рас цей показник становить 3-5 %. Відомо, що дослідженнn= 3;, проведені з участю здорових добровольцo= 0;в європеоїднl= 6;ї раси та японців, показали, що в осіб зі зниженим метаболізмl= 6;м препарату с = 80;ла дії (AUC) вориконазоl= 3;у в середньом = 91; в 4 рази вища, ніж у групі порівняння R= 11; у гомозиготнl= 0;х «швидких» метаболізаm= 0;орів вориконазоl= 3;у. У гетерозигоm= 0;них «швидких» метаболізаm= 0;орів вориконазоl= 3;у сила дії препарату в середньому = 74; 2 рази вища, ніж у групі порівняння R= 11; гомозиготнl= 0;х «швидких» метаболізаm= 0;орів.

Основним метаболітоl= 4; вориконазоl= 3;у є N-оксид, що становить 72 % від усієї кількості мічених радіоактивl= 5;им ізотопом метаболітіk= 4;, що циркулюють = 91; плазмі кров = 10;. Цей метабол = 10;т характеризm= 1;ється мінімальниl= 4;и протигрибкl= 6;вими властивостn= 3;ми і не впливає на загальну ефективнісm= 0;ь вориконазоl= 3;у.

Виведен = 85;я.

Вориконазо&= #1083; виводиться = 79; організму шляхом печінковогl= 6; метаболізмm= 1;, при цьому у незміненомm= 1; вигляді з сечею виводиться менше 2 % дози.<= /o:p>

При використанl= 5;і міченого радіоактивl= 5;им ізотопом вориконазоl= 3;у в сечі виявляєтьсn= 3; близько 80 % дози після багаторазоk= 4;ого внутрішньоk= 4;енного введення препарату і 83 = % - після багаторазоk= 4;ого пероральноk= 5;о прийому. Пер= 077;важна частина (понад 94 %) радіоактивl= 5;их речовин виводиться = 91; перші 96 годин після перор = 72;льного або внутрішньоk= 4;енного застосуванl= 5;я.

Кінцевий період напіввиведk= 7;ння вориконазоl= 3;у залежить ві = 76; дози і становить приблизно 6 годин при застосуванl= 5;і дози 200 мг (перl= 6;рально). З огляду на нелінійну фармакокінk= 7;тику препарату використанl= 5;я показників кінцевого періоду напіввиведk= 7;ння для прогнозуваl= 5;ня накопиченнn= 3; або виведен = 85;я вориконазоl= 3;у є недоцільниl= 4;.

Фармакокін&= #1077;тика в особливих групах паці = 08;нтів.

Стать.

Відомо, що пl= 8;и  пероральнl= 6;му застосуванl= 5;і багаторазоk= 4;их доз вориконазоl= 3;у показники Cmax т= ;а AUC у здорових молодих жінок були відповідно на 83 % і 113 % вищими= ;, ніж у здорових молодих чол = 86;віків (18-45 років). Не виявлено значущих відмінностk= 7;й показників Cmax та AUC у здорови= ;х чоловіків т = 72; жінок літнього віку (≥ 65 років= ;).

Таким чином, коригуваннn= 3; доз на підставі ст = 72;ті не застосовувk= 2;ли. Профілі безпеки та к= 086;нцентрації у плазмі крові у чоловіків і = 078;інок були подібними. Отже, немає необхідносm= 0;і у коригуваннo= 0; доз, виходяч= 080; зі статі пацієнтів.=

Пацієнт = 80; літнього віку.

При пероральноl= 4;у застосуванl= 5;і багаторазоk= 4;их доз вориконазоl= 3;у, показники Cmax та AUC у здорови= ;х чоловіків літнього віку (≥ 65 років= ;) були відповідно на 61 % і 86 % вищими, ніж у здоров= 080;х молодих чоловіків (18-45 = 88;оків). Значних відмінностk= 7;й показників Cmax= та AUC у здорових жінок літнього віку (≥ 65 років= ;) та здорових молодих жінок (18-45) не виявлено.=

Таким чином, коригуваннn= 3; доз на підставі ві = 82;у пацієнтів н = 77; проводили. Відзначалаl= 9;я залежність між концентрацo= 0;єю препарату у плазмі кров = 10; та віком пацієнтів. Профіль безпеки вориконазоl= 3;у у молодих па= 094;ієнтів та пацієнті = 74; літнього віку був под= 110;бним і, відповідно, пацієнти літнього ві = 82;у не потребують жодного коригуваннn= 3; дози.

Діти.

Рекомендов&= #1072;ні дози для дітей та підлітків розрахованo= 0;, виходячи з даних аналізу поп = 91;ляційної фармакокінk= 7;тики у 112 дітей з осl= 3;абленим імунітетом віком від 2 до <12 років та 26 підлітків з ослабленим імунітетом віком від 12 до <17 років. У дітей вивчалось багаторазоk= 4;е застосуванl= 5;я внутрішньоk= 4;енно в дозах 3, 4, 6, 7 та 8 мг/кг маси тіла 2 рази на добу та перорально (= 079; використанl= 5;ям порошку для приготуванl= 5;я суспензії для пероральноk= 5;о прийому) у дозах 4 мг/кг, <= /o:p>

6 мг/кг і 200 мг у режимі 2 рази на добу. У підлітків вивчали застосуванl= 5;я після навантажувk= 2;льної внутрішньоk= 4;енної дози 6 мг/кг в/в= ; 2 рази на добу у перший ден= 100; дослідженнn= 3; внутрішньоk= 4;енної дози 4 мг/кг 2 рази на добу і застосува = 85;ня перорально таблеток в дозі 300 мг два рази на добу. У пацієнтів дитячого віку міжсуб’єктl= 5;а варіабельнo= 0;сть була вищою, ніж у дорослих.=

Порівняння фармакокінk= 7;тичних даних для до= 088;ослих і дітей показало, що прогнозоваl= 5;а загальна сила дії (AUC) у дітей після застосуванl= 5;я навантажувk= 2;льної дози 9 мг/кг в/в була подібною до сили дії у дорослих після засто = 89;ування навантажувk= 2;льної дози 6 мг/кг в/в= ;. Розрахункоk= 4;а загальна сила дії у дітей після в/в застосуванl= 5;я підтримуючl= 0;х доз 4 мг/кг і 8 мг/кг та у дорослих пі = 89;ля застосуванl= 5;я підтримуючl= 0;х доз 3 мг/кг і 4 мг/кг була аналогічноn= 2;. Розрахункоk= 4;а загальна сила дії у дітей після застосуванl= 5;я перорально підтримуючl= 6;ї дози 9 мг/кг (максимальн = 72; доза – 350 мг) 2 рази на добу була подібною до сили дії у дорослих після засто = 89;ування пероральноo= 1; дози 200 мг у режимі 2 рази на добу. Сила дії внутрішньоk= 4;енно введеного вориконазоl= 3;у в дозі 8 мг/кг майже вдвіч = 10; перевищує силу дії пероральноo= 1; дози 9 мг/кг.

Вищі підтримуючo= 0; внутрішньоk= 4;енні дози застос = 86;вні у дітей порівняно з дорослими, п= 086;в’язані з більш інтенсивниl= 4; виведенням = 87;репарату з організму дітей внаслідок б = 10;льшої маси печінк = 80; по відношенню до маси тіла. Проте біодоступнo= 0;сть при перорал = 00;ному застосуванl= 5;і може бути обмеженою у дітей з порушенням всмоктуванl= 5;я та дуже низькою масою тіла для відповідноk= 5;о віку. У такому випадку рекомендуєm= 0;ься призначати вориконазоl= 3; внутрішньоk= 4;енно.

Сила дії вориконазоl= 3;у у більшості пацієнтів підлітковоk= 5;о віку була подібною до сили дії у дорослих, як= 110; лікувалися за такими самими схемами. Одн= 072;к в окремих пацієнтів молодшого підлітковоk= 5;о віку з низькою масою тіла відзначалоl= 9;ь зниження сили дії вориконазоl= 3;у порівняно з = 076;орослими. Імовірніше за все, метаболізм вориконазоl= 3;у у таких підлітків відбуваєтьl= 9;я як у дітей, а не як у дорослих. За даними попу = 83;яційного фармакокінk= 7;тичного аналізу підліткам віком від 12 до= 14 років з масо= 102; тіла менше 50 кг необхідн = 86; призначати препарат у дозах, рекомендовk= 2;них для застосуванl= 5;я дітям.

Порушен = 85;я функції нирок.

При застосуванl= 5;і одноразовоo= 1; пероральноo= 1; дози (200 мг) у суб’єктів з нормальною функцією нирок та порушенням функції нирок від ле= 075;кого (кліренс креатиніну 41-60 мл/хв) до тяжк&= #1086;го ступеня (кліренс креатиніну <= 20 мл/хв), не відзначалоl= 9;я суттєвої зміни фармакокінk= 7;тичних параметрів вориконазоl= 3;у на тлі порушення функції нирок. Зв’язуваннn= 3; вориконазоl= 3;у з білками плазми було подібним у пацієнтів з різними ступенями порушення функції нирок.

Порушен = 85;я функції печінки.

Після пероральноk= 5;о застосуванl= 5;я одноразовоo= 1; дози (200 мг) показник AUC у суб’єктів з легким та помірним цирозом печінки (А і В за Чайлдом-П= 217;ю) був на 223 % вищи = 84;, ніж у пацієнтів з = 085;ормальною функцією печінки. Порушення ф = 91;нкції печінки не впливає на зв’язуваннn= 3; вориконазоl= 3;у з білками плазми.

При багаторазоk= 4;ому застосуванl= 5;і пероральниm= 3; доз показни = 82; AUC у суб’єктів з помірним цирозом печінки (В за Чайлдом-П’ю), які отримув = 72;ли підтримуючo= 0; дози 100 мг 2 раз = 80; на добу, та суб’єктів з нормальною функцією печінки, які лікувалися дозою 200 мг 2 рази на добу, був однаковим. Дані щодо фармакокінk= 7;тичних параметрів вориконазоl= 3;у при застосуванl= 5;і у пацієнтів = 079; тяжким цирозом печінки (С за Чайлдом-П’ю) відсутні. 

 

Клін&= #1110;чні характерисm= 0;ики.

Показання.=

Профілакти&= #1082;а інвазивних грибкових інфекцій пр = 80; алогенній трансплантk= 2;ції кісткового мозку у пацієнтів з високим ризиком так = 86;го ускладненнn= 3;.

Препарат застосовувk= 2;ти дорослим і дітям для лікування:=

 -          і= 085;вазивного аспергильоk= 9;у;

-      &n= bsp;    кандид= 077;мії, що не супров= 086;джується нейтропеніn= 8;ю;

-      &n= bsp;    тяжких інвазивних інфекцій, спричинениm= 3; Candida (включаючи С. Krusei), резистентнl= 0;х до флуконазолm= 1;;

-      &n= bsp;    тяжких грибкових інфекцій, спричинениm= 3; видами Scedosporium та Fusarium.

Пацієнтам із прогресуючl= 0;ми інфекціями = 90;а інфекціями, що потенцій = 85;о загрожують життю, препарат сл = 10;д застосовувk= 2;ти у якості стартової терапії.

 

Протипоказ&= #1072;ння.=

Підвищена чутливість до діючої речовини аб = 86; до будь-якої з допоміжни = 93; речовин.

Одночасне застосуванl= 5;я з субстратамl= 0; CYP3A4, терфенади = 85;ом, астемізолоl= 4;, цизапридом, пимозидом або хінідином, оскільки підвищення концентрацo= 0;ї цих препара = 90;ів у плазмі крові може призводити до подовжен = 85;я скоригованl= 6;го інтервалу QT та в окремих випадках – д= 086; розвитку поліморфноo= 1; шлуночковоo= 1; тахікардії типу «пірует».

Одночасне застосуванl= 5;я з рифампіцинl= 6;м, карбамазепo= 0;ном та фенобарбітk= 2;лом, оскільки ці лікарські засоби здатні суттєво знижувати концентрацo= 0;ю вориконазоl= 3;у у плазмі крові.

Одночасне застосуванl= 5;я вориконазоl= 3;у у стандартн = 80;х дозах з ефіварензоl= 4; у дозі 400 мг абl= 6; більше 1 раз на добу протипоказk= 2;не, оскільки ефіваренз у таких дозах суттєво знижує концентрацo= 0;ю вориконазоl= 3;у у плазмі крові у здорових добровольцo= 0;в. Крім цього, вориконазоl= 3; значно підвищує плазмові концентрацo= 0;ї ефіварензу.

Одночасне застосуванl= 5;я з високими дозами рито = 85;авіру (400 мг і більше 2 рази на добу), оскільки ритонавір у таких дозах значно знижує конц = 77;нтрацію вориконазоl= 3;у у плазмі крові у здорових добровольцo= 0;в.

Одночасне застосуванl= 5;я з алкалоїдамl= 0; ріжків (ерготаміно = 84;, дигідроергl= 6;таміном), що є субстратамl= 0; SYP3A4, оскільки підвищення плазмової концентрацo= 0;ї таких лікарських засобів мож = 77; призводити до ерготизм = 91;.

Одночасне застосуванl= 5;я з сиролімусоl= 4;, оскільки вориконазоl= 3; здатен значно підвищуватl= 0; концентрацo= 0;ю сиролімусу = 91; плазмі кров = 10;.

Одночасне застосуванl= 5;я із препаратамl= 0; звіробою.

=  

= Взаємодія з іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій.= =

Вориконазо&= #1083; метаболізуn= 8;ться ізоферментk= 2;ми цитохрому Р450 – CYP2C19, CYP2C9 та CYP3A4 і пригнічує ї = 93; активність. Інгібітори або індуктори цих ізоферм = 77;нтів можуть підв = 80;щувати або знижувати концентрацo= 0;ї вориконазоl= 3;у у плазмі крові, крім цього, також існує вірогіднісm= 0;ь підвищення під дією вор= 080;коназолу плазмових концентрацo= 0;й речовин, що метаболізуn= 2;ться згаданими ізоферментk= 2;ми CYP450.

Слід з обережністn= 2; застосовувk= 2;ти вориконазоl= 3; пацієнтам, які одночасно отримують л = 10;карські засоби, що подовжують скоригованl= 0;й інтервал QT. Якщо існує вірогіднісm= 0;ь підвищення під дією вориконазоl= 3;у плазмових к = 86;нцентрацій речовин, що метаболізуn= 2;ться ізоферментk= 2;ми CYP3A4 (окремі антигістамo= 0;нні препарати, хінідин, цизаприд, пимозид), супутнє зас = 90;осування протипоказk= 2;не.

Таблиця взаємодій.=

У таблиці далі викладені взаємодії між ворикон = 72;золом та іншими лікарськимl= 0; засобами (застосуван = 85;я 1 раз на добу позначено я = 82; «1 р/д», 2 рази н = 72; добу – як «2 р/д», 3 рази на добу – як «3 р/д»; «НВ» означає не визначено). Напрямок стрілки для кожного фармакокінk= 7;тичного параметра виходить з 90 % довірчого інтервалу співвідношk= 7;ння середніх ге = 86;метричних значень, що знаходятьсn= 3; у межах (↔) діапазону 80-125 %, є нижчими (↓) або вищими (↑) за згаданий діапазон. Зірочкою (*) по= значено двостороннn= 2; взаємодію. AUCτ, AUCt та AUC0-∞ відобр= ажають площу під кривою залежності концентрацo= 0;ї від інтервалу дозування в = 10;д моменту початку дослідженнn= 3; до часу дося= 075;нення концентрацo= 0;ї, що піддаєть = 89;я кількісномm= 1; визначенню, та від початку дос = 83;ідження до нескінченнl= 6;сті  відпо= ;відно.

Взаємодії представлеl= 5;і у таблиці в наступному порядку: протипоказk= 2;ні взаємодії, в= 079;аємодії, що вимагают = 00; коригуваннn= 3; доз та ретел= 100;ного клінічного та/або біологічноk= 5;о моніторингm= 1;, і взаємодії, при яких не спостерігаn= 8;ться суттєвий фармакокінk= 7;тичний ефект, однак які можуть представляm= 0;и клінічний і = 85;терес у цій терапевтичl= 5;ій сфері.

Лік = 72;рський засіб

(механізм дії)

Вза = 08;модія

Сер = 77;днє геометричн= 077; змін (%)

Рек = 86;мендації щодо супутнього застосуван= 085;я

Астемізол, цизаприд, пимозид, хінідин та терфенадин

(суб= 089;трати CYP3A4)

Хоча відповідни= 093; досліджень не проводил&#= 1080;, підвищення плазмових концентрац= 110;й цих лікарсь&#= 1082;их засобів може призводити до подовжен&#= 1085;я скоригован= 086;го інтервалу QT та зрідка - до розвитку шлуночково= 111; тахікардії типу «піруе&#= 1090;».

Протипоказ= ;ане

Карбамазеп= ;ін та барбітурат= 080; тривалої ді&#= 1111; (приміром, фенобарбіт= 072;л, мефобарбіт= 072;л)

(пот= 091;жні індуктори CYP450)

Хоча відповідни= 093; досліджень не проводил&#= 1080;, карбамазеп= 110;н та барбітурат= 080; тривалої ді&#= 1111; здатні суттєво знижувати концентрац= 110;ю вориконазо= 083;у у плазмі крові.

Протипоказ= ;ане

Ефіваренз (ненуклеози&#= 1076;ний інгібітор зворотної транскрипт= 072;зи)

(інд= 091;ктор CYP450; інгібітор і субстрат CYP3A4)<= o:p>

Ефіваренз 400 мг 1 р/д одночасно з вориконазо= 083;ом 200 мг 2 р/д*

Ефіваренз 300 мг 1 р/д одночасно з вориконазо= 083;ом 400 мг 2 р/д*

 

 

 

 

 

Cmax ефіваре = 85;зу ↑ 38 %

AUCτ ефіваре= ;нзу ↑ 44 %

 

 

Cmax ворикон = 72;золу ↓ 61 %

AUCτ ворикон= ;азолу ↓ 77 %

 

Порівняно k= 9; ефіваренз 600 мг 1 р/д, Cmax ефі&#= 1074;арензу ↔

AUCτ ефіваре= ;нзу ↑ 17%

 

Порівняно k= 9; вориконазо= 083;ом 200 мг 2 р/д, Cmax воl= 8;иконазолу ↑ 23%

AUCτ ворикон= ;азолу ↓ 7%

 

 

 

 

 

Застосуван= ;ня стандартни= 093; доз вориконазо= 083;у з ефіварензо= 084; у дозі 400 мг 1 р/д або вище про&= #1090;ипоказане.=

Вориконазо= ;л можна призначати одночасно з ефіварензо= 084; за умови, що підтримуюч= 072; доза вориконазо= 083;у підвищена до 400 мг 2 р/д, а доза ефіварензу знижена до 300 мг 1 р/д. Після = 079;акінчення застосуван= 085;я вориконазо= 083;у має бути відновлена терапія ефіварензо= 084; в первинних дозах.

Алкалоїди ріжків (приміром, ерготамін та дигідрое&#= 1088;готамін)

(суб= 089;трати CYP3A4)

Хоча відповідни= 093; досліджень не проводил&#= 1080;, вориконазо= 083; може підвищуват= 080; плазмову ко&#= 1085;центрацію алкалоїдів ріжків та спричиняти ерготизм.

Протипоказ= ;ане

 

Рифабутин =

(пот= 091;жний індуктор CYP450)

300 мг 1 р/д

 

300 мг 1 р/д (одночасно з вориконазо= 083;ом 350 мг

2 р/д)*

 

300 мг 2 р/д (одночасно з вориконазо= 083;ом 400 мг

2 р/д)*

 

 

 

Cmax ворикон = 72;золу ↓ 69 %

AUCτ ворикон= ;азолу ↓ 78 %

Порівняно k= 9; вориконазо= 083;ом 200 мг 2 р/д,

Cmax ворикон = 72;золу ↓ 4 %

AUCτ ворикон= ;азолу ↓ 32 %

 

Cmax рифабут = 80;ну ↑ 195 %

AUCτ рифабут= ;ину ↑ 331 %

Порівняно k= 9; вориконазо= 083;ом 200 мг 2 р/д,

Cmax ворикон = 72;золу ↑ 104 %

AUCτ ворикон= ;азолу ↑ 87 %

 

 

 

Слід уникати одночасног= 086; застосуван= 085;я вориконазо= 083;у та рифабутину, крім випадків, ко&= #1083;и користь переважає ризики. Підтримуюч= 072; доза вориконазо= 083;у може бути підвищена до 5 мг/кг внутрішньо= 074;енно

2 р/д або з 200 мг до 350 мг перорально 2 р/д (зі 100 мг до 200 = 084;г перорально 2 р/д у пацієнтів з масою тіла м&= #1077;нше 40 кг). При одночасном= 091; застосуван= 085;і рифабутину з вориконазо= 083;ом рекомендує= 090;ься проводити ретельний моніторинг показників загального клінічного аналізу крові та побічних реакцій на рифабутин (приміром, увеїт).

Рифампіцин (600 мг 1 р/д)

(пот= 091;жний індуктор CYP450)

 

 

Cmax ворикон = 72;золу ↓ 93 %

AUCτ ворикон= ;азолу ↓ 96 %

 

Протипоказ= ;ане

 

 

Ритонавір (інгібітор п&= #1088;отеази)

(пот= 091;жний індуктор CYP450; інгібітор і субстрат CYP3A4)

Висока дозk= 2; (400 мг 2 р/д)

 

Низька дозk= 2; (100 мг 2 р/д)*

 

 

 

 

Cmax та АUCτ р = 80;тонавіру ↔

Cmax ворикон = 72;золу ↓ 66 %

AUCτ ворикон= ;азолу ↓ 82 %

 

Cmax ритонав = 10;ру ↓ 25 %

AUCτ ритонав= ;іру ↓ 13 %

Cmax ворикон = 72;золу ↓ 24 %

AUCτ ворикон= ;азолу ↓ 39 %

Одночасне застосуван= 085;я вориконазо= 083;у та високих доз ритонавіру (4= 00 мг і вище 2 р/д) протипоказ= 072;не. Необхідно уникати супутнього застосуван= 085;я вориконазо= 083;у та низьких доз ритонав&#= 1110;ру (100 мг

2 р/д), крім випадків, ко&= #1083;и застосуван= 085;я вориконазо= 083;у обґрунтову= 108;ться результата= 084;и оцінки співвіднош= 077;ння між користю та ризиками.<= o:p>

Препарати звіробою

(інд= 091;ктори CYP450; індуктори Р-глікопрот&#= 1077;їну)

300 мг 3 р/д (одночасно з одноразово= 102; дозою ворик&#= 1086;назолу 400 мг)

За результата= 084;и незалежног= 086; опублікова= 085;ого дослідженн= 103;, AUC0-∞ ворикон= азолу ↓ 59 %

Протипоказ= ;ане

 

Еверолімус= ;

(суб= 089;трат CYP3A4; субстрат Р-глікопрот&#= 1077;їну)

Хоча відповідни= 093; досліджень не проводил&#= 1080;, вориконазо= 083; може значно підвищуват= 080; концентрац= 110;ю еверолімус= 091; у плазмі крові

Не рекомендує= 090;ься застосовув= 072;ти вориконазо= 083; одночасно з еверолімус= 086;м через імові&#= 1088;ність суттєвого підвищення концентрац= 110;ї еверолімус= 091; під впливом вориконазо= 083;у.

Флуконазол (200 мг 2 р/д)

(інг= 110;бітор CYP2C9, CYP2C19 та CYP3A4)

Cmax ворикон = 72;золу ↑ 57 %

AUCτ ворикон= ;азолу ↑ 79 %

Cmax флукона = 79;олу НВ

AUCτ флукона= ;золу НВ

 

 

Не встановлен= 086; наскільки доза та/або частота застосуван= 085;я вориконазо= 083;у і флуконазо&#= 1083;у мають бути зменшені, щоб уникнути виникнення цього ефекту. При застосуван= 085;і вориконазо= 083;у після флуконазол= 091; рекомендує= 090;ься здійснюват= 080; моніторинг побічних реакцій, пов’язаних із вориконазо= 083;ом.

Фенітоїн <= /span>

(суб= 089;трат CYP2C9 та потужний індуктор CYP450)

300 мг 1 р/д

 

 

300 мг 1 р/д (одночасно з вориконазо= 083;ом в дозі 400 мг 2 р/д= )*

 

 

 

Cmax вориконазо= 083;у ↓ 49 %

AUCτ ворикона= 079;олу ↓ 69 %

 

Cmax фенітоїну ↑ 6= 7 %

AUCτ фенітоїн= 091; ↑ 81 %

Порівняно k= 9; вориконазо= 083;ом 200 мг 2 р/д,

Cmax вориконазо= 083;у ↑ 34 %

AUCτ вориконазо= 083;у ↑ 39 %

 

Слід уникати одночасног= 086; застосуван= 085;я вориконазо= 083;у та фенітоїну, крім випадків, ко&= #1083;и користь переважає ризики. Рекомендує= 090;ься проводити ретельний моніторинг рівня фенітоїну у плазмі крові.

Фенітоїн можна призначати одночасно з вориконазо= 083;ом, якщо підтримуюч= 072; доза ворико&#= 1085;азолу підвищена до 5 мг/кг в/в 2 р/д або з 200 мг д&= #1086; 400 мг перорально 2 р/д (зі 100 мг до 200 мг перорально 2 р/д у пацієнтів з масою тіла м&= #1077;нше 40 кг).

Антикоагул= ;янти

Варфарин (30 мг одноразово, одночасно з вориконазо= 083;ом у дозі 300 мг 2 р/д= )

(суб= 089;трат CYP2C9)

Інші пероральні кумарини (приміром, фенпрокумо= 085;, аценокумар= 086;л)

(суб= 089;трати CYP2C9 та CYP3A4)

 

Максимум відзначало= 089;я збільшення протромбін= 086;вого часу приблизно в 2 рази.

 

Хоча спеціальни= 093; досліджень не проводил&#= 1080;, відомо, що вориконазо= 083; здатен підвищуват= 080; концентрац= 110;ю кумаринів у плазмі, що може призводити до збільшення протромбін= 086;вого часу.

Рекомендує= ;ться ретельно контролюва= 090;и протромбін= 086;вий час або показники інших прийн&#= 1103;тних аналізів на згортання крові та від&= #1087;овідним чином коригувати дозу антико&#= 1072;гулянта.

Бензодіазе= ;піни (приміром, мідазолам, триазолам, алпразолам)

(суб= 089;трати CYP3A4)

Хоча спеціk= 2;льних клінічних досліджень не проводил&#= 1080;, відомо, що вориконазо= 083; здатен підвищуват= 080; плазмові концентрац= 110;ї бензодіазе= 087;інів, що метаболізу= 102;ться CYP3A4, та подовжуват= 080; седативний ефект.

Слід розглянути можливість зменшення доз бензодіазе= 087;інів.

Імуносупре= ;санти

(суб= 089;трати CYP3A4)

Сиролімус (2 мг одноразово)

 

Циклоспори= ;н (у стабільних пацієнтів після трансплант= 072;ції нирок, що проходять тривалу терапію циклоспори= 085;ом)

 

Такролімус (0,1 мг/кг, одноразово)

 

 

За результата= 084;и незалежног= 086; опублікова= 085;ого дослідженн= 103; Cmax сироліму&= #1089;у ↑ у 6,6 раза, а

AUC0-∞ сиролі= 084;усу ↑ в 11 разів<= /p>

 

Cmax циклосп = 86;рину ↑ 13 %

AUCτ циклосп= ;орину ↑ 70 %

 

 

 

Cmax такролі = 84;усу ↑ 117 %

AUCτ такролі= ;мусу ↑ 221 %

 

 

 

 

Супутнє застосуван= 085;я вориконазо= 083;у та сироліму&#= 1089;у протипоказ= 072;не.

Починаючи терапію вор&#= 1080;коназолом у пацієнтів, що вже отримують ц&#= 1080;клоспорин, рекомендує= 090;ься вдвічі зменшити дозу циклоспори= 085;у та ретельно контролюва= 090;и рівень циклоспори= 085;у в організмі. Підвищення рівня циклоспори= 085;у пов’язуєть= 089;я з нефротокси= 095;ністю. Після припинення застосуван= 085;я вориконазо= 083;у необхідно провести ретельний моніторинг рівня циклоспори= 085;у в організмі та, у разі потреби, підвищити його дозу.=

Починаючи терапію вориконазо= 083;ом у пацієнтів, які вже отримують такролімус, рекомендує= 090;ься зменшити дозу такролімус= 091; до третини первинної дози та ретельно контролюва= 090;и рівень такр&#= 1086;лімусу в організмі. Підвищення рівня такролімус= 091; пов’язуєть= 089;я з нефротокси= 095;ністю.

Після припинення застосуван= 085;я вориконазо= 083;у необхідно провести ретельний моніторинг рівня такролімус= 091; в організмі та, у разі пот= ;реби, підвищити його дозу.

Опіати тривалої дії

(суб= 089;трати CYP3A4)

Оксикодон (10 мг, одноразово)

За результата= 084;и незалежног= 086; опублікова= 085;ого дослідженн= 103;,

 

Cmax оксикод = 86;ну ↑ в 1,7 раза

AUC0-∞ оксико= 076;ону ↑ в 3,6 раза

Має бути розглянута можливість зниження до&#= 1079;и оксикодону та інших опіатів тривалої дії, що метаболізу= 102;ться за допомогою CYP3A4 (приміром, гідрокодон). Може потребуват= 080;ся проведення регулярног= 086; моніторинг= 091; побічних реакцій, пов’язаних із застосуван= 085;ям опіатів.

Метадон (32-100 м = 75; 1 р/д)

(суб= 089;трат CYP3A4)

 

Cmax R-метадон&#= 1091; (активного) ↑= 31 %

AUCτ R-метадо = 85;у (активного) ↑= 47 %

Cmax S-метадон&#= 1091; ↑ 65 %

AUCτ S-метадо = 85;у ↑ 103 %

 

 

Рекомендує= ;ться проводити регулярний моніторинг побічних реакцій та ознак токси&#= 1095;ності, пов’язаних з метадоном, у тому числі подовження скоригован= 086;го інтервалу QT. Може виникн&#= 1091;ти потреба в зниженні дози метадону.

Нестероїдн= ;і протизапал= 100;ні препарати (НПЗП)

(суб= 089;трати CYP2С9)

Ібупрофен (400 мг, одноразово)

Диклофенак (50 мг, одноразово)

 

 

 

Cmax S-ібупроф&#= 1077;ну ↑ 20 %

AUC0-∞ S-ібупро&= #1092;ену ↑ 100 %

Cmax диклофе = 85;аку ↑ 114 %

AUC0-∞ диклоф= 077;наку ↑ 78 %

 

Рекомендує= ;ться проводити регулярний моніторинг побічних реакцій та ознак токси&#= 1095;ності, пов’язаних із НПЗП. Може виникнути п&#= 1086;треба у зниженні дози НПЗП.

Омепразол (40 мг 1 р/д)*

(інг= 110;бітор CYP2C19; субстрат CYP2C19 та CYP3A4)

Cmax омепраз = 86;лу ↑ 116 %

AUCτ омепраз= ;олу ↑ 280 %

Cmax ворикон = 72;золу ↑ 15 %

AUCτ ворикон= ;азолу ↑ 41 %

Вориконазо= ;л також може виступати інгібіторо= 084; інших інгібіторі= 074; протонної помпи, які є субстратам= 080; CYP2C19, що може призводити до підвищення плазмових концентрац= 110;й таких препаратів. <= o:p>

Коригуванн= ;я дози вориконазо= 083;у не потрібне.<= o:p>

 

При початкm= 1; застосуван= 085;я вориконазо= 083;у у пацієнтів, які отримують омепразол у дозах

40 мг або більше, рекомендує= 090;ься дозу омепра&#= 1079;олу зменшити вдвічі.

Пероральні контрацепт= 080;ви* (субс = 90;рати CYP3A4; інгібітори CYP2C19)

Норетистер= ;он/ етинілестр= 072;діол

(1 мг/ 0,035 мг 1 р/д)=

 

Cmax етиніле = 89;традіолу ↑ 36 %

AUCτ етиніле= ;страдіолу ↑ 61 %

 

Cmax норетис = 90;ерону ↑ 15 %

AUCτ норетис= ;терону ↑ 53 %

 

Cmax ворикон = 72;золу ↑ 14 %

AUCτ ворикон= ;азолу ↑ 46 %

Крім контролю побічних реакцій, пов’язаних із вориконазо= 083;ом, рекомендує= 090;ься здійснюват= 080; моніторинг побічних реакцій, пов&= #8217;язаних із контрацепт= 080;вами.

Опіати короткої дії (с= 091;бстрати CYP3A4)

Алфентаніл (20 мкг/кг одноразово, одночасно з &= #1085;алоксоном)=

 

 

Фентаніл (5 мкг/кг, одноразово)

За даними незалежног= 086; опублікова= 085;ого дослідженн= 103;:

AUC0-∞ алфент= 072;нілу ↑ в 6 разів

 

 

 

 

За даними незалежног= 086; опублікова= 085;ого дослідженн= 103;:

AUC0-∞ фентан= 110;лу ↑ в 1,34 раза

 

 

 

Має бути розглянута можливість зниження до&#= 1079;и алфентаніл= 091;, фентанілу та інших опіатів короткої дії, що за структурою подібні до алфентаніл= 091; та метаболізу= 102;ться за допомого&#= 1102; CYP3A4 (приміром, суфентаніл). Рекомендує= 090;ься проводити частий і ретельний моніторинг стану пацієнтів з метою виявлення пригніченн= 103; дихання та інших побічних реакцій, пов&= #8217;язаних із застосуван= 085;ям опіатів.

Статини (приміром, ловастатин)

(суб= 089;трати CYP3A4)

 

Хоча клінічних досліджень не проводили, в&= #1110;домо, що вориконазо= 083; може підвищуват= 080; плазмові концентрац= 110;ї статинів, які метабол&#= 1110;зуються за допомогою CYP3A4, що здатне призводити до рабдоміолі= 079;у.

Має бути розглянута можливість зниження до&#= 1079; статинів.

Похідні сульфонілс= 077;човини (приміром, толбутамід, гліпізид, глібурид)

(суб= 089;трати CYP2C9)

Хоча досліджень не проводили, вориконазо= 083; здатен підвищуват= 080; плазмові концентрац= 110;ї похідних сульфонілс= 077;човини та спричиняти гіпоглікем= 110;ю.

Рекомендує= ;ться ретельно контролюва= 090;и рівень глюкози в крові. Має бути розглянута &#= 1084;ожливість зниження дози похідних сульфонілс= 077;човини.

Алкалоїди барвінку (приміром, вінкристин та вінбластин)

(суб= 089;трати CYP3A4)

 

Хоча спеціальни= 093; досліджень не проводил&#= 1080;, відомо, що вориконазо= 083; може підвищуват= 080; плазмові концентрац= 110;ї алкалоїдів барвінку та спричиняти нефротокси= 095;ні ефекти.

Має бути розглянута можливість зниження до&#= 1079;и алкалоїдів барвінку.

Інші інгібітори протеази ВІЛ (приміром, са= квінавір, ампренавір та нелфінавір)*<= o:p>

(суб= 089;трати та інгібітори CYP3A4)

Клінічних досліджень не проводили. Дослідженн= 103; in vitro показали, що вориконазо= 083; може пригнічува= 090;и метаболізм інгібіторі= 074; протеази ВІЛ, крім цього, метаболізм вориконазо= 083;у також може пригнічува= 090;ися під дією інгібіторі= 074; протеази ВІЛ.

Може виникнути потреба у проведенні ретельного моніторинг= 091; з метою виявлення ознак токсичност= 110; препарату та/або браку ефективнос= 090;і, а також у зни= женні дози.

Інші ненуклеози= 076;ні інгібітори зворотної транскрипт= 072;зи (ННІЗТ) (приміром, делавірдин, невірапін)*

(суб= 089;трати CYP3A4, інгібітори або індуктори CYP450)

Клінічних досліджень не проводили. Дослідженн= 103; in vitro показали, що метаболізм вориконазо= 083;у може пригнічува= 090;ися під дією ненуклеози= 076;них інгібіторі= 074; зворотної транскрипт= 072;зи і навпаки. Отримані результати щодо впливу ефіварензу на вориконазо= 083; дозволяють припустити, що ННІЗТ можуть індукувати метаболізм вориконазо= 083;у.

Може виникнути потреба у проведенні ретельного моніторинг= 091; з метою виявлення ознак токсичност= 110; препарату та/або браку ефективнос= 090;і, а також у зниженні дози.

Циметидин (400 мг 2 р/д)

(нес= 087;ецифічний інгібітор CYP450, що підвищує рівень рН у шлунку)

 

Cmax ворикон = 72;золу ↑ 18 %

AUCτ ворикон= ;азолу ↑ 23 %

Коригуванн= ;я доз не потрібне

Дигоксин (0,25 мг 1 р/д)

(суб= 089;трат Р-глікопрот&#= 1077;їну)

Cmax дигокси = 85;у ↔

AUCτ дигокси= ;ну ↔

Коригуванн= ;я доз не потрібне

Індинавір (800 мг 3 р/д)

(інг= 110;бітор і субстрат CYP3A4)<= o:p>

Cmax індинав = 10;ру ↔

AUCτ індинав= ;іру ↔

Cmax ворикон = 72;золу ↔

AUCτ ворикон= ;азолу ↔

Коригуванн= ;я доз непотрібне

Макролідні антибіотик= 080;

Еритроміци= ;н (1 г 2 р/д)

(інг= 110;бітор CYP3A4)

Азитроміци= ;н (500 мг 1 р/д)

 

 

Cmax і AUCτ вор= 080;коназолу ↔

 

Cmax і AUCτ вор= 080;коназолу ↔

Вплив вориконазо= 083;у на еритроміци= 085; або азитром&#= 1110;цин невідомий.

Коригуванн= ;я доз не потрібне

Мікофеноло= ;ва кислота (1 г, одноразово)

(суб= 089;трат УДФ-глюкуро&#= 1085;ілтрансфер= ази)

Cmax мікофен = 86;лової кислоти ↔

AUCt мікофеноло= 074;ої кислоти ↔

 

Коригуванн= ;я доз не потрібне

Преднізоло= ;н (60 мг, одноразово)

(суб= 089;трат CYP3A4)

Cmax предніз = 86;лону ↑ 11 %

AUC0-∞ предні= 079;олону ↑ 34 %

Коригуванн= ;я доз не потрібне

Ранітидин (150 мг 2 р/д)

(під= 074;ищує рН рівень шлунка)

Cmax і AUCτ вор= 080;коназолу ↔

 

Коригуванн= ;я доз не потрібне

=  

= Особливостo= 0; застосуванl= 5;я.=

= Підвищена чутливість.

Сл = 10;д з обережніс = 90;ю призначати вориконазоl= 3; пацієнтам з підвищеною чутливістю до інших азолів.

= Серцево-суд = 80;нна система.

Во = 88;иконазол пов’язуєтьl= 9;я з подовженняl= 4; скоригован&#= 1086;го інтервалу QT. Відзначалиl= 9;я окремі випадки виникнення поліморфноo= 1; шлуночковоo= 1; тахікардії типу «піруе = 90;» на тлі застосуванl= 5;я вориконазоl= 3;у пацієнтам з наявністю факторів ризику, таки= 093; як кардіотоксl= 0;чна хіміотерапo= 0;я в анамнезі, кардіоміопk= 2;тія, гіпокаліємo= 0;я та застосув = 72;ння супутніх лікарських засобів, що можуть сприяти розвитку цього ускладненнn= 3;.

Сл = 10;д з обережніс = 90;ю застосовувk= 2;ти вориконазоl= 3; пацієнтам з = 10; станами, що потенційно зумовлюють схильність до розвитку серцевих ар = 80;тмій, а саме:

·      =    вродж&= #1077;не або набуте подовження скоригованl= 6;го інтервалу QT;

·      =    карді&= #1086;міопатія, зокрема при наявності с = 77;рцевої недостатноl= 9;ті;

·      =    синус&= #1086;ва брадикардіn= 3;;

·      =    наявн&= #1110;сть симптомних аритмій;

·      =    одноч&= #1072;сне застосуванl= 5;я лікарських засобів, здатних подовжуватl= 0; скоригованl= 0;й інтервал QT.

По = 88;ушення електролітl= 5;ого балансу, так= 110; як гіпокаліємo= 0;я, гіпомагнієl= 4;ія та гіпокаль = 94;іємія, необхідно контролюваm= 0;и та, при необхідносm= 0;і, коригувати перед почат = 82;ом застосуванl= 5;я вориконазоl= 3;у та під час те&#= 1088;апії препаратом.

= Токсичний вплив на печінку.

За = 88;еєстровані випадки виникнення тяжких реакцій з боку печінк = 80; під час лікування в = 86;риконазоло&#= 1084; (до яких належать клінічно виражений г = 77;патит, холестаз та фульмінантl= 5;і форми печін = 82;ової недостатноl= 9;ті, в тому числі з летальним = 80; наслідками).

По = 76;ібні реакції спостерігаl= 3;ися переважно у пацієнтів з тяжкими супутніми захворюванl= 5;ями (у більшості випадків – з= 110; злоякіснимl= 0; захворюванl= 5;ями крові). Тимча&#= 1089;ові реакції з боку печінк = 80;, в тому числі гепатит та жовтяниця, виникали у пацієнтів без супутні = 93; факторів ризику. Зазвичай по = 88;ушення функції печінки мал = 86; оборотний характер і зникало після припинення лікування.=

= Мониторинг функції печінки.

У пацієнтів, які отримують вориконазоl= 3;, необхідно ретельно відстежуваm= 0;и ознаки токс = 80;чного впливу на печінку. Клінічне застосуванl= 5;я препарату обов’язковl= 6; передбачає контроль лабораторнl= 0;х показників функції печінки (зокрема АСТ &#= 1090;а АЛТ) на початку лікування вориконазоl= 3;ом і щонайменш = 77; раз на тиждень упродовж пе = 88;шого місяця терапії. Тривалість лікування повинна бут = 80; якомога коротшою; однак, якщо виходячи з оцінки співвідношk= 7;ння користі та ризиків бул = 86; прийняте рішення про продовженнn= 3; лікування, частота перевірки функції печ = 10;нки може бути знижена до 1 разу на місяць за умови відсутностo= 0; відхилень у показниках функціоналn= 0;них проб печінк = 80;.

Пр = 80; значному підвищенні даних функціоналn= 0;них проб печінк = 80; застосуванl= 5;я вориконазоl= 3;у припинити, крім випадків, коли медичн = 72; оцінка співвідношk= 7;ння між користю та ризиками виправдовуn= 8; продовженнn= 3; терапії у пацієнта.=

Мо = 85;іторинг функції печінки слі = 76; проводити  як у дорослих, та= 082; і у дітей.

= Побічні реакції з боку очей.

По = 74;ідомляли про тривалі побічні реакції з боку очей, такі як нечіткість зору, неврит зорового нерва та набряк диск = 91; зорового не = 88;ва.

= Побічні реакції з боку нирок.

У тяжко хвори = 93; пацієнтів, які отримували = 83;ікування вориконазоl= 3;ом, відзначалиl= 9;я випадки гострої ниркової недостатноl= 9;ті. Вірогідно, пацієнти, як= 110; лікувалися вориконазоl= 3;ом, одночасно отримували терапію нефротоксиm= 5;ними лікарськимl= 0; засобами та мали супутн = 10; захворюванl= 5;я, що могли призводити до погіршен = 85;я функції нирок.

= Моніторинг функції нирок.

Па = 94;ієнти повинні перебувати під наглядо = 84; з метою виявлення відхилень функції нирок. Такий &#= 1084;оніторинг обов’язковl= 6; передбачає проведення лабораторнl= 0;х досліджень, зокрема виз = 85;ачення сироватковl= 6;го рівня креатиніну. 

= Моніторинг функції підшлунковl= 6;ї залози.

Пі = 76; час лікування вориконазоl= 3;ом необхідно забезпечитl= 0; ретельний нагляд за станом пацієнтів, о= 089;обливо дитячого віку, що мають фактори риз = 80;ку розвитку гострого панкреатитm= 1; (приміром, нещодавно проведена хіміотерапo= 0;я, трансплантk= 2;ція гемопоетичl= 5;их стовбуровиm= 3; клітин (ГСК)). У такій клінічній ситуації мо = 78;е бути розглянута можливість здійснення моніторингm= 1; сироватковl= 6;го рівня амілази або = 083;іпази.

= Дерматологo= 0;чні побічні реакції.

Пі = 76; час лікування вориконазоl= 3;ом у пацієнтів спостерігаl= 3;ись ексфоліатиk= 4;ні шкірні реакції, так= 110; як синдром Стівенса-Дж = 86;нсона. При появі висипів необхідно забезпечитl= 0; ретельний нагляд за станом пацієнта і в разі прогресуваl= 5;ня уражень - припинити застосуванl= 5;я вориконазоl= 3;у.

Кр = 10;м цього, терапія вориконазоl= 3;ом пов’язувалk= 2;ся з фототоксичl= 5;істю, у тому числі з розвитком таких реакцій як поява ластовиння, лентиго, актинічний кератоз та псевдопорфo= 0;рія. Під час лікування вориконазоl= 3;ом усім пацієнтам, у тому числі дітям, рекомендуєm= 0;ься уникати впливу прямих сонячних пр = 86;менів та вдаватис = 03; до запобіжних заходів, таких як використанl= 5;я захисного одягу та косметичниm= 3; засобів з високим сонцезахисl= 5;им коефіцієнтl= 6;м (SPF).

= Тривале лікування.=

Тр = 80;вале застосуванl= 5;я препарату (з лікувальноn= 2; або профілактиm= 5;ною метою) протягом пе = 88;іоду понад 180 днів (6 місяців) потребує ре = 90;ельної оцінки співвідношk= 7;ння між користю та ризиками = 110; тому лікарі повинні зважати на необхіднісm= 0;ь обмеження тривалості лікування в = 86;риконазоло&#= 1084;. При довготриваl= 3;ій терапії вор = 80;коназолом повідомлялl= 6;ся про розвито = 82; тяжких побічних явищ, які описані дал = 10;.

= Плоскоклітl= 0;нна кацинома шкіри.

По = 74;ідомлялося про випадки плоскоклітl= 0;нного раку шкіри (а&#= 1073;о хвороби Боуена) у пацієнтів, серед яких були хворі з проявами фототоксичl= 5;ості в анамнезі. При виникне = 85;ні реакцій фототоксичl= 5;ості необхідно п = 88;овести консультацo= 0;ї з лікарями різних проф = 10;лів та направит = 80; пацієнта до дерматологk= 2;. Має бути розглянуте питання про відміну вориконазоl= 3;у та застосуванl= 5;я альтернатиk= 4;них протигрибкl= 6;вих засобів. У разі продов = 78;ення лікування вориконазоl= 3;ом, незважаючи на появу реакцій фототоксичl= 5;ості необхідно забезпечитl= 0; планове проведення регулярних дерматологo= 0;чних обстежень пацієнта з метою раннього виявлення т = 72; лікування передпухлиl= 5;них уражень. При виявленні передпухлиl= 5;них уражень шкіри або плоскоклітl= 0;нного раку шкіри лікування вориконазоl= 3;ом слід припинити.=

= Неінфекційl= 5;ий періостит з підвищенняl= 4; рівня фтори = 76;ів та лужної фосфатази<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;line-height:107%;font-family:"Times New= Roman",serif; mso-ansi-language:UK;mso-bidi-font-weight:bold;mso-bidi-font-style:italic'> відзначавсn= 3; у пацієнтів, які перенесли т = 88;ансплантац&#= 1110;ю. Якщо у пацієнта спостерігаn= 2;ться болі у кістках і дані рентгеногрk= 2;ми свідчать пр = 86; наявність ознак періоститу, = 085;еобхідно розглянути питання про припинення лікування вориконазоl= 3;ом після консультацo= 0;й з відповідниl= 4;и спеціалістk= 2;ми різних профілів.

= Застосуванl= 5;я дітям.

Бе = 79;пека та ефективнісm= 0;ь застосуванl= 5;я препарату дітям віком до 2 років не встановленo= 0;. Вориконазоl= 3; можна призначати дітям від 2 років і старше.

У дітей відзначаєтn= 0;ся вища частот = 72; випадків збільшення рівня печін = 82;ових ферментів. Я= 082; у дітей, так і у дорослих необхідно проводити моніторинг функції печінки. Біодоступнo= 0;сть при перорал = 00;ному застосуванl= 5;і може бути обмеженою у дітей віком від 2 до 12 рокіk= 4; внаслідок порушення в = 89;моктування препарату т = 72; низької мас = 80; тіла для відповідноk= 5;о віку. У таких випадах рек = 86;мендується призначати вориконазоl= 3; внутрішньоk= 4;енно.

У дітей спостерігаn= 8;ться вища частот = 72; реакцій фототоксичl= 5;ості. Оскільки повідомлялl= 0; про прогресуваl= 5;ня таких реакцій до п= 083;оскоклітин&= #1085;ого раку шкіри, для хворих і= 079; цієї групи мають бути вжиті сувор = 10; заходи, спрямовані на захист ві= 076; впливу сонячного проміння. Дітям з проявами фотостарінl= 5;я, такими як лентигіноз або ефеліди, рекомендуєm= 0;ься уникати дії сонячного світла та пе= 088;ебувати під наглядо = 84; дерматологk= 2; навіть післ = 03; закінчення лікування.=

= Профілактиl= 2;а.

Пр = 80; виникненні побічних явищ, пов’язаних = 10;з застосуванl= 5;ям препарату (гепатотокс = 80;чність, тяжкі реакції з боку шкіри, в тому числі реакції фототоксичl= 5;ості та плоскокл = 10;тинний рак шкіри, тяжкі або тривалі розлади зор = 91; та періости = 90;), може бути розглянуте питання про = 087;рипинення лікування вориконазоl= 3;ом та призначе = 85;ня альтернатиk= 4;них протигрибкl= 6;вих засобів.

= Фенітоїн (субстрат CYP2C9 т= 072; потужний індуктор CYP450).

Пр = 80; одночасномm= 1; застосуванl= 5;і фенітоїну з вориконазоl= 3;ом рекомендуєm= 0;ься здійснюватl= 0; ретельний моніторинг = 88;івня фенітоїну. Слід уникат = 80; супутнього = 74;икористанн&#= 1103; фенітоїну т = 72; вориконазоl= 3;у, крім випадків, коли корист = 00; переважає ризики.

= Ефіваренз (індуктор CYP450; інгібітор і субстрат CYP3A4).

Пр = 80; одночасномm= 1; застосуванl= 5;і вориконазоl= 3;у з ефіварензоl= 4; доза вориконазоl= 3;у має бути збільшена д = 86; 400 мг з прийомом кожні 12 годин, а доза ефіварензу R= 11; знижена до 300 мг з прийомо= 084; кожні

24 години.

= Рифабутин (потужний індуктор CYP450).

Пр = 80; одночасномm= 1; застосуванl= 5;і рифабутину = 79; вориконазоl= 3;ом рекомендуєm= 0;ься проводити ретельний м = 86;ніторинг показників загального клінічного аналізу крові та побічних реакцій на р= 080;фабутин (приміром, увеїт). Слід уникати суп = 91;тнього застосуванl= 5;я вориконазоl= 3;у та рифабути = 85;у, крім випадк = 10;в, коли корист = 00; переважає ризики.

= Ритонавір (потужний індуктор CYP450; інгібітор і субстрат CYP3A4).

Не = 86;бхідно уникати супутнього застосуванl= 5;я вориконазоl= 3;у та низьких доз ритонав = 10;ру (100 мг 2 рази на добу), крім випадків, коли оцінка співвідношk= 7;ння між користю та ризиками виправдовуn= 8; використанl= 5;я вориконазоl= 3;у.

= Еверолімус (субстрат CYP3A4, субстрат Р-глікопрот = 77;їну).

Не рекомендуєm= 0;ься одночасно застосовувk= 2;ти вориконазоl= 3; з еверолімусl= 6;м через можли = 74;ість значного підвищення концентрацo= 0;й останнього під впливом вориконазоl= 3;у. Наявні зара = 79; дані є недос= 090;атніми для складання рекомендацo= 0;й щодо застосовниm= 3; доз у таких ситуаціях.    

= Метадон (субстрат CYP3A4).

Пр = 80; одночасномm= 1; застосуванl= 5;і вориконазоl= 3;у з метадоном рекомендуєm= 0;ься проводити ретельний моніторинг побічних реакцій та токсичних проявів, пов’язаних = 79; метадоном, у тому числі подовження = 89;кориговано&#= 1075;о інтервалу QT, оскільки рівень мета = 76;ону в організмі підвищуєтьl= 9;я у разі комбі= 085;ованого використанl= 5;я з вориконаз = 86;лом. Може потребуватl= 0;ся зменшення дози метадо = 85;у.

= Опіати короткої ді = 11; (субстрати CYP3A4).

Ма = 08; бути розглянута можливість зниження до = 79;и алфентанілm= 1;, фентанілу т = 72; інших опіат = 10;в короткої ді = 11;, що за структурою подібні до алфентанілm= 1; і метаболізуn= 2;ться за допомого = 02; CYP3A4 (приміром, суфентаніл), при їх одноч= 072;сному застосуванl= 5;і з вориконазоl= 3;ом. Враховуючи те, що період напіввиведk= 7;ння алфентанілm= 1; подовжуєтьl= 9;я в 4 рази при супутньому = 79;астосуванн&#= 1110; з вориконазоl= 3;ом, а також зваж= 072;ючи на дані незалежногl= 6; опубліковаl= 5;ого дослідженнn= 3;, в якому одночасне застосуванl= 5;я вориконазоl= 3;у з фентаніло = 84; призвело до підвищення середнього показника AUC0-∞ фентанілу, може виникн = 91;ти потреба у проведенні регулярногl= 6; моніторингm= 1; стану пацієнтів з метою виявл = 77;ння побічних реакцій, пов’язаних = 79; дією опіаті = 74; (у тому числі подовження періоду кон = 90;ролю функції дихання).

= Опіати тривалої ді = 11; (субстрати CYP3A4).

Пр = 80; одночасномm= 1; застосуванl= 5;і з вориконаз = 86;лом слід розглянути можливість зниження до = 79; оксикодону та інших опіатів тривалої ді = 11;, що метаболізуn= 2;ться за допомого = 02; CYP3A4 (приміром, гідрокодон). Може виникнути потреба у проведенні регулярногl= 6; моніторингm= 1; побічних реакцій, пов= 217;язаних з опіатами.  

= Флуконазол (інгібітор CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4).

Су = 87;утнє застосуванl= 5;я пероральноk= 5;о вориконазоl= 3;у та пероральноk= 5;о флуконазолm= 1; призводило до значного підвищення показників Сmax та AUC вориконазоl= 3;у у здорових добровольцo= 0;в. Не встановленl= 6;, наскільки доза та/або частота застосуванl= 5;я вориконазоl= 3;у і флуконазолm= 1; мають бути зменшені, що= 073; уникнути виникнення цього ефект = 91;. При застосуванl= 5;і вориконазоl= 3;у після флуко = 85;азолу рекомендуєm= 0;ься здійснюватl= 0; моніторинг побічних реакцій, пов’язаних із ворикона = 79;олом.

Та = 73;летки вориконазоl= 3;у містять лактозу і їх не слід застосовувk= 2;ти пацієнтам з рідкісними спадковими проблемами непереносиl= 4;ості галактози, дефіцитом лактази Лап = 87;а або порушен = 85;ям всмоктуванl= 5;я глюкози-гал = 72;ктози.

 

Заст= ;осування у період вагітності або годуван = 85;я груддю. =

Вагі= ;тність. Достатl= 5;і дані про застосуванl= 5;я вориконазоl= 3;у у період вагітності відсутні.

У дослідженнn= 3;х на тваринах спостерігаl= 3;ась репродуктиk= 4;на токсичністn= 0;. Потенційниl= 1; ризик для людини невідомий.

Во = 88;иконазол не слід застосовувk= 2;ти у період вагітності, крім випадків, коли корист = 00; для матері чітк = 86; переважає потенційні ризики для плода.

Жі = 85;кам репродуктиk= 4;ного віку слід завжди заст = 86;совувати ефективні засоби контрацепцo= 0;ї під час лікування препаратом.

Году= ;вання груддю. Проникненнn= 3; вориконазоl= 3;у у грудне молоко не вивчали. Годування груддю слід припинити в разі початк = 91; лікування вориконазоl= 3;ом.

Ферт= ;ильність. У дослідженнo= 0; на тваринах = 091; щурів чоловічої т = 72; жіночої статі не від= 079;начено жодних озна = 82; порушення фертильносm= 0;і.

 

Здат= ;ність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспl= 6;ртом або іншими механізмамl= 0;.

Во = 88;иконазол проявляє помірний вплив на зда= 090;ність керувати автотранспl= 6;ртими засобами та управляти механізмамl= 0;. Препарат може спричиняти тимчасові оборотні зміни зору, в тому числі нечіткість зору, змінен= 077;/посилене візуальне сприйняття = 90;а/або фотофобію. Пацієнти, у яких спостерігаn= 2;ться такі симптоми, повинні уникати вик = 86;нання потенційно небезпечниm= 3; завдань, так= 080;х як керуванн = 03; автотранспl= 6;ртом або управління = 84;еханізмами.<= /span>

 

Спосіб застосуванl= 5;я та дози.

Та = 73;летки препарату вориконазоl= 3; слід прийма = 90;и принаймні з = 72; 1 годину до або через 1 го&= #1076;ину після їди.

По = 88;ушення електролітl= 5;ого балансу, так= 110; як гіпокаліємo= 0;я, гіпомагнієl= 4;ія та гіпокальціn= 8;мія, необхідно контролюваm= 0;и та, при необхідносm= 0;і, коригувати перед почат = 82;ом застосуванl= 5;я вориконазоl= 3;у та під час терапії препаратом.

Ліку= ;вання.

= Дорослі.

Дл = 03; досягнення = 91; перший день плазмових к = 86;нцентрацій, близьких до рівноважниm= 3;, терапію вну = 90;рішньовенн&#= 1080;м або пероральниl= 4; вориконазоl= 3;ом слід розпочинатl= 0; з відповідноk= 5;о режиму навантажувk= 2;льних доз. З огляду на високу біодоступнo= 0;сть препарату при перорал = 00;ному застосуванl= 5;і (96 %), при наявності клінічних показань шлях введення лікарськогl= 6; засобу можна змінювати з внутрішньоk= 4;енного на перораль = 85;ий і навпаки, використовm= 1;ючи відповідні лікарські форми вориконазоl= 3;у. 

Де = 90;альні рекомендацo= 0;ї щодо дозування н = 72;ведені далі в таблиці:

Дози

Перо= ;рально

Наванта&#= 1078;увальні(про= ;тягом перших 24 годин лікув&#= 1072;ння)

Підтрим&#= 1091;ючі (через 24 години від початку лік&#= 1091;вання)

*У тому числі для пацієнтів віком від 15 років.

= Тривалість лікування.=

Лі = 82;ування повинне бут = 80; якомога коротшим, за= 083;ежно від клінічного стану та відповіді пацієнта на протигрибкl= 6;ву терапію. Три= 074;але застосуванl= 5;я вориконазоl= 3;у впродовж пе = 88;іоду понад 180 днів <= /o:p>

(6 місяців) потребує ретельної оцінки спів = 74;ідношення користі та ризиків.

= Коригуваннn= 3; доз (дорослі).<= o:p>

Пр = 80; відсутностo= 0; у пацієнта належної відповіді н = 72; лікування підтримуючk= 2; доза препар = 72;ту може бути збільшена д = 86; 300 мг перораль= но 2 рази на добу. Для пацієнтів з масою тіла м= 077;нше 40 кг пероральна доза може бути підвищена д = 86; 150 мг з прийомом 2 рази на добу. <= o:p>

Як = 97;о у пацієнта спостерігаn= 8;ться непереносиl= 4;ість збільшеної дози, перорально дозу препарату слід поступово зменшувати на 50 мг до досягнення підтримуючl= 6;ї дози 200 мг 2 раз = 80; на добу (або

100 мг= 2 рази на добу для пацієнтів з масою тіла менше 40 кг).

Ре = 82;омендації щодо застосуванl= 5;я з профілакт = 80;чною метою викладені далі.

= Діти (віком від 2 до <12 років) та підлітки молодшого віку з низькою масою тіла (12-14 років і

= <50 кг)

Во = 88;иконазол застосовувk= 2;ти в дозах, рекомендовk= 2;них для дітей, оскільки метаболізм препарату у таких підлітків молодшого віку, ймовірно, є більш подібний до метаболізмm= 1; у дітей, ніж у дорослих.

Ре = 82;омендовані такі схеми лікування:=

Дози= ;

Внутріш&#= 1085;ьовенно

Перорал&#= 1100;но

Н= 072;вантажувал&= #1100;ні (впродовж перших 24 годин лікування)

9 мг/кг маси тіла кожні

12 годин

Н= 077; рекомендує= 090;ься

П= 110;дтримуючі (після перших 24 годин лікування)

8 мг/кг маси тіла 2 рази на добу

9 мг/кг маси тіла два рази на добу (максимальн&#= 1072; доза –

350 мг 2 рази на добу)

Пр = 80;мітка: За даними популяційнl= 6;го фармакокінk= 7;тичного аналізу у 112 дітей з ослабленим імунітетом = 74;іком від 2 до <12 років та 26 підлітків з ослабленим імунітетом віком від 12 до=

<17 років.

Ре = 82;омендуєтьс&#= 1103; розпочинатl= 0; терапію з вн= 091;трішньовен&= #1085;ого застосуванl= 5;я препарату. П= 080;тання про перехід на пероральниl= 1; прийом може розглядатиl= 9;я тільки післ = 03; значного кл = 10;нічного покращання стану. Слід враховуватl= 0;, що внутрішньоk= 4;енна доза вориконазоl= 3;у з розрахунк = 91; 8 мг/кг маси тіла за сило= 102; дії майже вдвічі перевищує пероральну дозу 9 мг/кг ма= си тіла.

Інші підлітки (віком від 12 до= ; 14 років з масо= 102; тіла 50 кг і більше; віко= 084; 15-17 років незалежно в = 10;д маси тіла)

Па = 94;ієнтам з цієї групи вориконазоl= 3; застосовувk= 2;ти в дозах, рекомендовk= 2;них для доросли = 93;.

Кори&= #1075;ування доз (діт= и (від 2 до <12 років) та під&#= 1083;ітки молодшого віку з низькою масою тіла (12-14 років і <50 кг))

Пр = 80; відсутностo= 0; у пацієнта належної відповіді н = 72; лікування дозу препарату можна посту = 87;ово підвищуватl= 0; на 1 мг/кг (або на 50 мг, якщо початково застосовувk= 2;ли максимальнm= 1; пероральну дозу 350 мг). У випадку непереносиl= 4;ості пацієнтом л = 10;кування дозу поступово зменшувати на 1 мг/кг (або на 50 мг, якщо початково застосовувk= 2;ли максимальнm= 1; пероральну дозу 350 мг).

За = 89;тосування препарату дітям віком від 2 до <12 років з порушенням функції печінки або нирок не вивчали.

= Застосуванl= 5;я з профілактиm= 5;ною метою дорос = 83;им і дітям.

За = 89;тосування препарату з профілактиm= 5;ною метою слід розпочинатl= 0; у день трансплантk= 2;ції, може триват = 80; до 100 днів.

Тр = 80;валість профілактиm= 5;ного застосуванl= 5;я повинна бут = 80; якомога коротшою, залежно від ризику виникнення інвазивних грибкових інфекцій, пов’язаних із нейтропе = 85;ією або імуносупреl= 9;ією. Період проф = 10;лактики може бути подовжений до 180 днів від дня трансплантk= 2;ції тільки у випадку сті = 81;кої імуносупреl= 9;ії або реакції відторгненl= 5;я трансплантk= 2;та (реакція ТПГ – «транспланm= 0;ат проти господаря»).

= Дози.

З профілактиm= 5;ною метою застосовувk= 2;ти схеми лікування, рекомендовk= 2;ні для лікуван = 85;я у відповідниm= 3; вікових групах, що викладені вище в таблицях.

= Тривалість профілактиl= 2;и.

Не проводили належного в = 80;вчення безпеки та ефективносm= 0;і застосуванl= 5;я вориконазоl= 3;у впродовж періоду пон = 72;д 180 днів.

Пр = 80; необхідносm= 0;і використанl= 5;я вориконазоl= 3;у протягом періоду, що перевищує 180 днів (6 місяці&= #1074;), необхідно провести ретельну оц = 10;нку співвідношk= 7;ння між користю та ризиками.

= Викладені далі рекомендацo= 0;ї стосуються = 79;астосуванн&#= 1103; препарату з лікувальноn= 2; та профілак = 90;ичною метою.

= Коригуваннn= 3; доз.

Пр = 80; застосуванl= 5;і препарату з профілактиm= 5;ною метою не рекомендуєm= 0;ься проводити к = 86;ригування доз у разі недостатньl= 6;ї ефективносm= 0;і або появи небажаних явищ, пов’язаних = 79; використанl= 5;ям препарату. У випадку виникнення небажаних явищ, пов’язаних із застосуванl= 5;ям препарату, слід розглянути питання про = 087;рипинення терапії вориконазоl= 3;ом та використ = 72;ння альтернатиk= 4;них протигрибкl= 6;вих засобів.

= Коригуваннn= 3; доз при супутньому застосуванl= 5;і з іншими лікарськимl= 0; засобами<= /u>

До = 79;воляється одночасне застосуванl= 5;я фенітоїну з вориконазоl= 3;ом, якщо підтримуючk= 2; доза вориконазоl= 3;у збільшена з 200 мг до 400 мг перl= 6;рально з прийомом 2 рази на добу (зі 100 мг до 200 мг п= ;ерорально з прийомом 2 рази на добу для пацієнт = 10;в з масою тіла менше 40 кг).

Сл = 10;д, у разі можливості, уникати застосуванl= 5;я вориконазоl= 3;у в комбінаці = 11; з рифабутин = 86;м. Однак, якщо застосуванl= 5;я такої комбі = 85;ації вважається вкрай необхідним, підтримуючk= 2; доза ворико = 85;азолу може бути підвищена з 200 мг до 350 мг перl= 6;рально 2 рази на добу (зі 100 мг до 200 мг перорально 2 рази на добу у пацієнтів = 079; масою тіла м= 077;нше 40 кг).

Еф = 10;варенз можна призначати одночасно з = 074;ориконазол&= #1086;м за умови, що підтримуючm= 1; дозу вориконазоl= 3;у збільшили д = 86; 400 мг, і приймати кожні 12 годин, а дозу ефіварензу зменшили на

50 %, тобто до 300 мг 1 раз на добу. Після припинення = 79;астосуванн&#= 1103; вориконазоl= 3;у слід віднов = 80;ти терапію ефіварензоl= 4; у первинній дозі.

= Пацієнти літнього віку

Па = 94;ієнти літнього ві = 82;у не потребують коригуваннn= 3; доз.

= Порушення функції нирок

По = 88;ушення функції нирок не впливає на фармакокінk= 7;тику вориконазоl= 3;у, що застосов = 91;ється перорально. Отже, пацієнти з порушенням функції нирок від легкого до тяжкого сту = 87;еня не потребують жодного коригуваннn= 3; пероральниm= 3; доз препарату.

Во = 88;иконазол виводиться = 79; організму під час гемодіалізm= 1;; кліренс становить 121 мл/хв. Ворико&#= 1085;азол виводиться = 79; організму впродовж 4-годинного сеансу гемодіалізm= 1; в кількостя = 93;, що не потребують проведення коригуваннn= 3; доз.

= Порушення функції печінки.

У пацієнтів з цирозом печінки легкого або = 087;омірного ступеня (А та В за Чайлдом-П’ю), які отримують вориконазоl= 3;, рекомендуєm= 0;ься використовm= 1;вати стандартні навантажувk= 2;льні дози, при цьому підтримуючo= 0; дози мають бути зменшені вдвічі. 

За = 89;тосування вориконазоl= 3;у у пацієнтів = 079; тяжким хронічним цирозом печінки (С за Чайлдом-П’ю) не вивчали.

Іс = 85;ують обмежені дані щодо безпеки застосуванl= 5;я вориконазоl= 3;у пацієнтам з відхиленняl= 4;и від норми показників функціоналn= 0;них проб печінк = 80; (аспартатам = 10;нотрансфер&#= 1072;за (АСТ), аланінамінl= 6;трансфераз= 072; (АЛТ), лужна фосфатаза (ЛФ) або загальний білірубін перевищуютn= 0; верхню межу норми у пона= 076; 5 разів).

Во = 88;иконазол пов’язувалl= 0; зі збільшенняl= 4; показників функціоналn= 0;них проб печінк = 80; та появою клінічних ознак ураження пе = 95;інки, таких як жовтяниця, і його можна призначати пацієнтам з тяжкими порушеннямl= 0; функції печінки тільки за умови, що користь пер = 77;вищує потенційниl= 1; ризик. У пацієнтів з тяжкими порушеннямl= 0; функції печінки нео = 73;хідно ретельно відстежуваm= 0;и прояви токс = 80;чної дії препарату.=

 

Діти= ;. Безпек= а та ефективнісm= 0;ь застосуванl= 5;я вориконазоl= 3;у дітям віком до 2 років не встановленo= 0;. Наявні дані = 108; недостатніl= 4;и для складан = 85;я рекомендацo= 0;й щодо застосовниm= 3; доз у цій групі хвори = 93;.

 

Передозува&= #1085;ня.

У клінічних дослідженнn= 3;х зафіксованl= 6; три випадки випадковогl= 6; передозуваl= 5;ня препарату. Всі ці випадки спостерігаl= 3;ись у пацієнтів дитячого віку, які отримали вн = 91;трішньовен&#= 1085;о дози вориконазоl= 3;у, що до п’яти разів перевищуваl= 3;и рекомендовk= 2;ні дози. Повідомлялl= 0; про одну побічну реакцію, яка проявляласn= 0; фотофобією тривалістю 10 хвилин.

Ан = 90;идот до вориконазоl= 3;у невідомий.

Во = 88;иконазол виводиться = 79; організму під час гемодіалізm= 1; з кліренсом 121 мл/хв. При передозуваl= 5;ні гемодіаліз може сприят = 80; виведенню вориконазоl= 3;у з організму. 

 

Побічні реакції.=

До найпошир= еніших побічних реакцій, про які повідом = 83;яли найчастіше, належали розлади зор = 91;, пірексія, висипи, блювання, нудота, діар= 077;я, головний біль, периферичнo= 0; набряки, від= 093;илення від норми показників функції печ = 10;нки, пригніченнn= 3; дихання та біль у живот= 110;.

За тяжкістю побічні реакції зазвичай були легким = 80; або помірними. У ході аналіз = 91; даних безпе = 82;и не було виявлено жодних клінічно зн = 72;чущих відмінностk= 7;й за такими показникамl= 0; як вік, расова приналежніl= 9;ть або стать.

Табл&= #1080;ця побічних реакцій.

= 47;а частотою розвитку по = 73;ічні реакції розподіленo= 0; за такими ка= 090;егоріями: дуже часто (≥1/= 10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100= ), рідкісні (≥1/10 000, <1/1000), поодинокі (<1/10000) та побічн = 10; реакції, частота яки = 93; невідома (не може бути встановленk= 2;, виходячи з на= 103;вних даних).

У межах кожної категорії частоти побічні реа = 82;ції зазначені у порядку зменшення т = 03;жкості.

Побічн= 110; реакції, відзначені = 91; пацієнтів, я= 082;і отримували вориконазоl= 3;:

 

К= лас системи органів =

Д= уже часто ≥1/10

Ч= асто

≥= 1/100, <1/10

Н= ечасто

≥= 1/1 000, <1/100

Р= ідкісні

≥= 1/10000,

<1/1= 000

Ч= астота невідома (не може бути встановлен&#= 1072; виходячи з наявних даних)

Інфек= ;ції та інвазії

 

синус= ;ит

Псевдомемб= ;ра-нозний коліт

 

 

Добро= ;якісні, злоякісні та неуточнені новоутворе= 085;ня (в тому числі кісти та поліпи)

 

 

 

 

Плоскокліт= ;инний рак (включаючи п&= #1083;оскоклітин= ;ний рак шкіри (ПК= Р) або хворобу Боуена) *

З бокm= 1; кровоносно= 111; та лімфатично= 111; системи

 

Агран= ;уло-цитоз= ;1,

панци= ;топенія,

тромб= ;оцито-пенія= ;2,

лейко= ;пенія, анемія

недостатні= ;сть кісткового мозку, лімфадено-патія= ;, еозинофілі= 103;

Синдром диl= 9;емінованог= 086; внутрішньо= 089;удин-ного згортання крові

 

З бокm= 1; імунної системи

 

 

Підвищена чутливість

Анафілакто= ;їдні реакції

 

Ендок= ;ринні розлади

 

 

Недостатні= ;сть надниркови= 093; залоз, гіпотиреоз

Гіпертирео= ;з

 

З бокm= 1; харчування та обміну речовин

Периф= ;еричні набряки

Гіпог= ;лікемія, гіпокалієм= 110;я, гіпонатріє= 084;ія

 

 

 

Психі= ;чні розлади

 

депре= ;сія, галюцинаці= 111;, тривожніст= 100;, безсоння, збудженіст= 100;, сплутаніст= 100; свідомості

 

 

 

З бокm= 1; нервової системи

Головни&#= 1081; біль

конву= ;льсії, синкопальн= 080;й стан, тремор, гіпертонус3, парестезія, сонливість, запамороче= 085;ня

набряк мозку, енцефалопа= 090;ія4, екстрапіра= 084;ідні розлади5, периферичн= 072; нейропатія, атаксія, гіпестезія, дисгевзія

Печінкова енцефалопа= 090;ія, синдром Гійєна-Барр&#= 1077;, ністагм

 

З бокm= 1; органів зору

Порушен&#= 1085;я зору6

ретин= ;альні крововилив= 080;

ураження зорового нерва7, набряк диска зорового нерва8, окулогірни= 081; криз, диплопія, склерит, блефарит

атрофія зорового нерва, помутніння рогівки

 

 

З бокm= 1; органів слуху та рівноваги

 

 

гіпокузія, вертиго, дзвін у вухах

 

 

З бокm= 1; серця

 

надшл= ;уночкова аритмія, тахікардія, брадикарді= 103;

фібриляція шлуночків, шлуночкові екстрасист= 086;ли, шлуночкова тахікардія, подовження інтервалу QT на електрокар= 076;іограмі, надшлуночк= 086;ва тахікардія

поліморфна шлуночкова тахікардія типу «піруе&#= 1090;», повна атріовентр= 080;куляр-на блокада, блокада пучка Гіса, атріовентр= 080;кулярний вузловий ритм

 

З бокm= 1; судин

 

артер= ;іальна гіпотензія, флебіт

тромбофлеб= ;іт, лімфангіт

 

 

З боку дихальної системи, органів грудної клі&#= 1090;ки та середостін= 085;я

Пригн= ;ічення дихання9<= /span>

синдр= ;ом гострої дихальної недостатно= 089;ті, набряк легень

 

 

 

З бокm= 1; шлунково-ки&#= 1096;кового тракту

діарея, блювання, біль у животі, нудота

хейлі= ;т, диспепсія, запор, гінгівіт

перитоніт, панкреатит, набряк язика, дуоде&= #1085;іт, гастроенте= 088;ит, глосит

 

 

З бокm= 1; печінки та жовчовивід= 085;их шляхів

відхиле&#= 1085;ня від норми по&= #1082;азників функціо-нал&#= 1100;них проб печінки

жовтя= ;ниця, холестатич= 085;а жовтяниця, гепатит10=

печінкова недостатні= 089;ть, гепатомега= 083;ія, холецистит, холелітіаз

 

 

З бокm= 1; шкіри та підшкірної клітковини

висипи

ексфо= ;ліативний дерматит, алопеція, макулопапу-&#= 1083;ьозний висип, сверб&= #1110;ж, еритема

Синдром Стівенса-Дж&#= 1086;нсона, фототоксич-&#= 1085;ість, пурпура, кропив’янк= 072;, алергічний дерматит, папульозни= 081; висип, макульозни= 081; висип, екзема

токсич= 085;ий епідермаль= 085;ий некроліз, ангіоневро= 090;ичний набряк, актинічний кератоз*, псе= вдопорфоріn= 3;, мультиформ= 085;а еритема, псоріаз, медикамент= 086;зний висип

Шкірний червоний вовчак*, ефеліди*, лентиго*

З бокm= 1; скелетно-м’&#= 1103;зової та сполучної тканини

 

біль m= 1; спині

артрит

 

періос= 090;ит*

З бокm= 1; нирок та сечовивідн= 086;ї системи

 

гостр= ;а ниркова недостатні= 089;ть, гематурія

гострий неl= 2;роз канальців, протеїнурі= 103;, нефрит

 

 

Загал= ;ьні розлади та ускладненн= 103; у місці введ&= #1077;ння

пірексі&#= 1103;

біль m= 1; грудях, набряк обличчя11, астенія, озноб

реакції у місці введення, грипоподіб= 085;і симптоми

 

 

Резул= ;ьтати досліджень

 

підви= ;щення рівня креатиніну крові

підвищення рівня сечовини в крові, підвищення рівня холестерин= 091; в крові

 

 

* Побічні реакції, виявлені після виход = 91; препарату н = 72; ринок

1 <= /sup>=  У тому числі фебрильна нейтропеніn= 3; та нейтропеніn= 3;.

2 <= /sup>= У тому числі імунна тромбоцитоl= 7;енічна пурпура.

3 <= /sup>= У тому числі ригідність потиличних м’язів та тетанія.

4 <= /sup>= У тому числі гіпоксично- = 10;шемічна енцефалопаm= 0;ія та метаболічнk= 2; енцефалопаm= 0;ія.

5 <= /sup>= У тому числі акатизія та паркінсоніk= 9;м.

6 <= /sup>= Див. п. «Зорові розлади».=

7 <= /sup>= Повідомленl= 5;я про випадки тривалого невриту зорового нерва надходили після виход = 91; препарату н = 72; ринок.

8 <= /sup>= Див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я».

9 <= /sup>= У тому числі задишка та задишка при фізичних навантаженl= 5;ях.

10 = = У тому числі медикаментl= 6;зні ураження пе = 95;інки, токсичний гепатит, гепатоцелюl= 3;ярні розлади та гепатотоксl= 0;чність.

11 = = В тому числі періорбітаl= 3;ьний набряк, набряк губ т= 072; ротової порожнини.  

Опис окремих побічних реакцій на препарат.=

Зоро&= #1074;і розлади.

Дуже часто виникали зорові розлади (у тому числі розмитість зору, фотофобія, хлоропсія, хроматопсіn= 3;, дальтонізм, ціанопсія, захворюванl= 5;я очей, гало, слабкий нічний зір, осцилопсія, фотопсія, миготлива скотома, зниження гостроти зору, зорова яскравість, дефект поля зору, плаваючі помутніння скловидногl= 6; тіла та ксантопсія). Згадані зорові розл = 72;ди були тимчасовимl= 0;, мали оборотний х = 72;рактер і в більшост= 110; випадків зникали самостійно впродовж 60 хвилин. Жодн= 110; клінічно значущі зорові ефекти тривалої ді = 11; не відзнача = 83;ись. Спостерігаl= 3;ося полегшення зазначених симптомів при повторному застосуванl= 5;і вориконазоl= 3;у. Як правило, зорові розл = 72;ди були легким = 80;, рідко вимагали припинення терапії та н= 077; пов’язувалl= 0;ся з віддаленимl= 0; наслідками. Зорові розлади можуть асоціюватиl= 9;ь з підвищенняl= 4; концентрацo= 0;ї препарату у = 087;лазмі крові та/або підвищенняl= 4; дози.

Механізм виникнення згаданих розладів не = 74;ідомий, однак найбі = 83;ьш вірогідно, щ= 086; основна дія відбуваєтьl= 9;я у сітківці. У дослідженнo= 0; впливу вори = 82;оназолу на функцію сітківки вориконазоl= 3; спричиняв зниження амплітуди хвиль на еле= 082;троретиног&= #1088;амі (ЕРГ). ЕРГ-метод реєстрації електричноo= 1; активності сітківки. Не відзначалоl= 9;я прогресуваl= 5;ня змін показників ЕРГ упродов = 78;

29 днів лікування, а після відміни вориконазоl= 3;у згадані зміни повністю зникали.

Після виходу препарату н = 72; ринок надходили повідомленl= 5;я про довготриваl= 3;і побічні яви = 97;а з боку органів зор = 91;.

Дерм&= #1072;тологічні реакції.

Дерматолог&= #1110;чні реакції виникали досить част = 86; у пацієнтів, які лікувалися вориконазоl= 3;ом, однак у таки= 093; хворих були наявні тяжк = 10; супутні захворюванl= 5;я і вони отримували одночасно інші лікарські засоби. Виси= 087;и у більшості випадків були легким = 80; або помірни = 84;и за ступенем тяжкості. Пі= 076; час лікування в = 86;риконазоло&#= 1084; у пацієнтів виникали серйозні шкірні реакції, у тому числі синдром Сті = 74;енса-Джонсо&= #1085;а (нечасто), токсичний епідермальl= 5;ий некроліз (рідко) та мультиформl= 5;а еритема (рідко).

При виникненні = 91; пацієнта висипів необхідно забезпечитl= 0; ретельний моніторинг за станом такого хворого та припинити застосуванl= 5;я вориконазоl= 3;у в разі прогр= 077;сування уражень. Повідомлялl= 6;ся про розвито = 82; реакцій фоточутливl= 6;сті, таких як ефе= 083;іди, лентиго та актинічний кератоз, осо= 073;ливо при довготр = 80;валій терапії препаратом.

Повідомлял&= #1086;ся про випадки виникнення плоскоклітl= 0;нного раку шкіри у пацієнтів, я= 082;і лікувалися вориконазоl= 3;ом упродовж тр = 80;валого часу; механізм розвитку цього захво = 88;ювання нез’ясованl= 0;й.

Пока&= #1079;ники функціоналn= 0;них проб печінк = 80;.

Підвищення рівня трансамінаk= 9; в понад 3 рази від верхньо = 11; межі норми (що не обов’язковl= 6; є побічною реакцією) виникало у програмі кл = 10;нічних досліджень із загально = 02; частотою 18,0 % (319/1768) у дорослих т= 072; 25,8 % (73/283) у дітей, які отримували = 74;ориконазол як у терапевтичl= 5;их, так і в профілактиm= 5;них цілях. Відхилення від норми показників функціоналn= 0;них проб печінк = 80; може бути пов’язане з підвищенняl= 4; концентрацo= 0;ї препарату т = 72;/або застосовниm= 3; доз. У більшості випадків показники функції печінки нормалізувk= 2;лися під час лікування без коригуваннn= 3; доз або післ= 103; такого коригуваннn= 3;, в тому числі після відмі = 85;и терапії.

Застосуван&= #1085;я вориконазоl= 3;у пов’язувалl= 0; з випадками тяжкого токсичного ураження пе = 95;інки у пацієнтів, які мали серйозні су = 87;утні захворюванl= 5;я. Проявами печінкової токсичностo= 0; були жовтяниця, гепатит та п= 077;чінкова недостатніl= 9;ть із летальними наслідками.

Проф&= #1110;лактика.<= /i>

При порівнянні застосуванl= 5;я вориконазоl= 3;у та ітраконазоl= 3;у для первинної профілактиl= 2;и у дорослих т= 072; підлітків, яким була ви= 082;онана алогенна трансплантk= 2;ція ГСК і які не мали в анамнезі підтверджеl= 5;их або підозрюванl= 0;х інвазивних грибкових і = 85;фекцій, терапія препаратом дослідженнn= 3; була тимчасово припинена через побічні яви = 97;а у 39,3 % пацієнті = 74;, які отримували вориконазоl= 3;, і 39,6 % пацієнті = 74;, які лікувались ітраконазоl= 3;ом. Внаслідок побічних явищ з боку п&#= 1077;чінки, спричинениm= 3; лікуванням, терапію пре = 87;аратом відмінили у 50 суб’єктів (21,4 %), що лікували = 89;ь вориконазоl= 3;ом, та 18 суб’єктів (7,1 %), які отримували ітраконазоl= 3;.

Діти.=

Безпеку вориконазоl= 3;у вивчали у 288 педіатричнl= 0;х пацієнтів віком від 2 до = 12 років (169) та віком від 12 до= 18 років (119), які отримували вориконазоl= 3; з профілактиm= 5;ною (183) і лікувальноn= 2; (105) метою. Безпеку вориконазоl= 3;у також вивча = 83;и додатково у 158 пацієнтів віком від 2 до = 12 років при застосуванl= 5;і лікарськогl= 6; засобу при тяжких пато = 83;огіях. Загалом профіль безпеки вориконазоl= 3;у у дітей не відрізнявсn= 3; від профілю = 073;езпеки у дорослих. Однак у дітей, якщо порівнюватl= 0; з дорослими, відзначалаl= 9;ь тенденція д = 86; збільшення випадків підвищення рівня печінкових ферментів, щ= 086; вважалося побічним явищем і про яке повідомлялl= 0; (підвищення рівня транс = 72;міназ спостерігаl= 3;ось у 14,2 % дітей та 5,3 % = 076;орослих). Дані, зібран= 110; після виход = 91; препарату н = 72; ринок, свідчать пр = 86; можливість вищої частоти розвитку шкірних реакцій (осо= 073;ливо еритеми) у дітей порівняно з дорослими. У 22 пацієнтів віком до 2 років, які отримували вориконазоl= 3;, відзначалиl= 9;ь такі побічн = 10; реакції (виникнення яких може бути зумовл = 77;не вориконазоl= 3;ом): реакції фоточутливl= 6;сті (1), аритмія (1), панкреатит (1), підвищення рівня білірубіну = 74; крові (1), підви= ;щення рівня печінкових ферментів (1), висип (1) та набряк диск = 91; зорового нерва (1). Надходили повідомленl= 5;я після виход = 91; препарату н = 72; ринок про розвито = 82; панкреатитm= 1; у дітей.

Термін придатностo= 0;. 2 роки.

Умов&= #1080; зберігання. Зберіга = 90;и при температурo= 0; не вище 25 °С. Зберігати у недоступноl= 4;у для дітей місці.

Упак&= #1086;вка. По 10 таблеток у блістері. По 1 або 3 блістери у к= 072;ртонній коробці.

Кате&= #1075;орія відпуску. За рецептом.=

Виро&= #1073;ник.Д-р Редді’с Лабораторіl= 9; Лтд,  Виробнича дільниця – ІІ.

Місцезн = 72;ходження виробника т = 72; адреса місц = 03; провадженнn= 3; його діяльності.

Ді= 083;ьниця № 42,45,46, с. Бачупалі, округ Медча = 83; Малкайгірі, штат Телангана, Бачупалі Мандал, Інді= 103;

------=_NextPart_01D9A295.D60949A0 Content-Location: file:///C:/6A0B5EE2/UA167330102_565B.files/themedata.thmx Content-Transfer-Encoding: base64 Content-Type: application/vnd.ms-officetheme UEsDBBQABgAIAAAAIQDp3g+//wAAABwCAAATAAAAW0NvbnRlbnRfVHlwZXNdLnhtbKyRy07DMBBF 90j8g+UtSpyyQAgl6YLHjseifMDImSQWydiyp1X790zSVEKoIBZsLNkz954743K9Hwe1w5icp0qv 8kIrJOsbR12l3zdP2a1WiYEaGDxhpQ+Y9Lq+vCg3h4BJiZpSpXvmcGdMsj2OkHIfkKTS+jgCyzV2 JoD9gA7NdVHcGOuJkTjjyUPX5QO2sB1YPe7l+Zgk4pC0uj82TqxKQwiDs8CS1Oyo+UbJFkIuyrkn 9S6kK4mhzVnCVPkZsOheZTXRNajeIPILjBLDsAyJX89nIBkt5r87nons29ZZbLzdjrKOfDZezE7B /xRg9T/oE9PMf1t/AgAA//8DAFBLAwQUAAYACAAAACEApdan58AAAAA2AQAACwAAAF9yZWxzLy5y ZWxzhI/PasMwDIfvhb2D0X1R0sMYJXYvpZBDL6N9AOEof2giG9sb69tPxwYKuwiEpO/3qT3+rov5 4ZTnIBaaqgbD4kM/y2jhdj2/f4LJhaSnJQhbeHCGo3vbtV+8UNGjPM0xG6VItjCVEg+I2U+8Uq5C ZNHJENJKRds0YiR/p5FxX9cfmJ4Z4DZM0/UWUtc3YK6PqMn/s8MwzJ5PwX+vLOVFBG43lExp5GKh qC/jU72QqGWq1B7Qtbj51v0BAAD//wMAUEsDBBQABgAIAAAAIQBreZYWgwAAAIoAAAAcAAAAdGhl bWUvdGhlbWUvdGhlbWVNYW5hZ2VyLnhtbAzMTQrDIBBA4X2hd5DZN2O7KEVissuuu/YAQ5waQceg 0p/b1+XjgzfO3xTVm0sNWSycBw2KZc0uiLfwfCynG6jaSBzFLGzhxxXm6XgYybSNE99JyHNRfSPV kIWttd0g1rUr1SHvLN1euSRqPYtHV+jT9yniResrJgoCOP0BAAD//wMAUEsDBBQABgAIAAAAIQBU tmO79QYAAMIaAAAWAAAAdGhlbWUvdGhlbWUvdGhlbWUxLnhtbOxZ3Y4TNxS+r9R3GM19yN9MflYE lEwSaGEBkUDFpTdxMmY942js7BIhJARXvWlViVa9KFLbm15UVVcqVVFV1FdYngEJ1NKH6LFnMrET LywrKqGKXWl34nzn+PM5Z77jGZ8+eyuizh5OOGFxyy2fKrkOjkdsTOJpy7027BcarsMFiseIshi3 3AXm7tkzH35wGm2JEEfYAfuYb6GWGwox2yoW+QiGET/FZjiG7yYsiZCAj8m0OE7QPviNaLFSKtWK ESKx68QoAreH3x/+evjH4YFzeTIhI+yeWfrvUZgkFlwOjGgykN7x0ui7p/cODw6fHD46PHh6F66f wP/Ple14tywt+IIHNHH2EG25MPWY7Q/xLeE6FHEBX7Tckvpxi2dOF9FWZkTFEbaaXV/9ZHaZwXi3 ouZMpjv5pJ7ne7V27l8BqNjE9eq9Wq+W+1MANBrBylMuuk+/0+x0/QyrgdJLi+9uvVstG3jNf3WD c9uXvwZegVL/3ga+3w8gigZegVK8v4H3vHol8Ay8AqX42ga+Xmp3vbqBV6CQknh3A13ya9Vgudoc MmH0vBXe9L1+vZI5X6GgGvJqk1NMWCyOW3sRusmSPhhIQ4oEiR2xmOEJGkGhB4iSnYQ4F8k0hEKc oZhxGC5VSv1SFf7KX09dqQihLYw0a8kTmPGNIcnP4aOEzETL/Ri8uhrk+ePHz+49enbvt2f37z+7 93M2t3Jl2J1H8VS3e/nDF/88vOv8/cu3Lx98mU69juc6/sVPn774/c9XuYcVr0Lx/KuDF48Onn/9 2V8/PrB4bydoR4cPSYS5cwnvO1dZBAu08Mc7yZtZDENEdIt2POUoRnIWi/+eCA30pQWiyILrYDOO 1xOQHhvw3PymQXgQJnNBLB4vhJEB3GaMdlhijcIFOZcW5uE8ntonT+Y67ipCe7a5AxQbWe7NZ6DB xOYyCLFB8wpFsUBTHGPhyO/YLsaW1d0gxIjrNhkljLOJcG4Qp4OINSRDsmNU08roPIkgLwsbQci3 EZvt606HUduqu3jPRMK9gaiF/BBTI4zn0FygyOZyiCKqB/wiEqGN5GCRjHRcjwvI9BRT5vTGmHOb zeUE1qsl/QLIjD3t23QRmchEkF2bz4uIMR3ZZbtBiKKZDTsgcahjP+K7UKLIucKEDb7NzDtEfoY8 oPjIdF8n2Ej369XgGiisTmlVIPKbeWLJ5TnMjPodLOgEYSU10BAMXY9I/FqRX5N3/7+TdxDR5988 tKzo7Ui63bGRjzcU83ZCrHfT+TUJPwq3LtwBS8bk3dftLprHVzDcKpvN671sv5dt938v20fdz29f rFf6DNItt63p9l1t5qNj7+UnhNKBWFB8kavtPIcuNe7DoPSjHnVx/qw3C+FS3tkwoYGbJkjZOAkT nxARDkI0gz1/2ZVOpjxzPeXOjHF4FFDDVt8ST+fRNhunj7Tlsnx8TcWEI7EaL/n5ODx+iBRdq68e 03L3iu1UPV4vCUjbNyGhTWaSqFpI1JeDMkjqYR6CZiGhVvZWWDQtLBrS/TJVGyyAWp4V2EY5sPlq ub4HJmAET1mI4rHMU5rqZXZVMt9mpo8KplEBsKdYVsAq003J9cjlydWlpXaMTBsktHIzSajIqJ7G QzTGWXXK0ePQeNNcN1cpNejJUKj5oLRWNOqNV7E4aa7Bbl0baKwrBY2d/ZZbq/pQMiM0a7kTeBUA l9EMaofL7S+iU3jlNhJJesOfRFlmCRddxMM04Ep0UjWIiMCJQ0nUcuXy8zTQWGmI4laugCC8s+Sa ICvvGjlIuplkPJngkdDTro3ISKcfQeFTrbB+q8xPDpaWbA7pHoTjfWeHzpOrCErMr5dlAMeEwxuh chrNMYFXnrmQrepvrTFlsqu/c1Q1lI4jOgtR1lF0MU/hSspzOupTHgPtU7ZmCKgWkqwR7kxlg9WD anTTvGukHI7suq83kpHTRHPVMw1VkV3TrmLGDMs2sBbLkzV5jdUyxKBpeodPpXtdcptLrVvbJ+Rd AgKex8/SdY/REDRqq8kMapLxpgxLzc5Gzd6xXOBrqB2nSWiqX1u6XYtb3iOs08HgiTo/2K1XLQxN lvtMFWl1XKIfZ7CdmyAeXXgxPKeCq1TC4USCYEM0UHuSVDbgFrklslsDrpx5Qlru7ZLf9oKKHxRK Db9X8KpeqdDw29VC2/er5Z5fLnU7lTvQWEQYlf30qKYPr6XoIjuwUeMbhzbR8s3bqRGLikydxRQV cXVoU64YhzbpWY0zlEcyrkNAdG7XKv1mtdmpFZrVdr/gdTuNQjOodQrdWlDv9ruB32j277jOngJ7 7Wrg1XqNQq0cBAWvVpL0G81C3atU2l693eh57TvZNgZWnspHFgsIr+J15l8AAAD//wMAUEsDBBQA BgAIAAAAIQAN0ZCftgAAABsBAAAnAAAAdGhlbWUvdGhlbWUvX3JlbHMvdGhlbWVNYW5hZ2VyLnht bC5yZWxzhI9NCsIwFIT3gncIb2/TuhCRJt2I0K3UA4TkNQ02PyRR7O0NriwILodhvplpu5edyRNj Mt4xaKoaCDrplXGawW247I5AUhZOidk7ZLBggo5vN+0VZ5FLKE0mJFIoLjGYcg4nSpOc0IpU+YCu OKOPVuQio6ZByLvQSPd1faDxmwF8xSS9YhB71QAZllCa/7P9OBqJZy8fFl3+UUFz2YUFKKLGzOAj m6pMBMpburrE3wAAAP//AwBQSwECLQAUAAYACAAAACEA6d4Pv/8AAAAcAgAAEwAAAAAAAAAAAAAA AAAAAAAAW0NvbnRlbnRfVHlwZXNdLnhtbFBLAQItABQABgAIAAAAIQCl1qfnwAAAADYBAAALAAAA AAAAAAAAAAAAADABAABfcmVscy8ucmVsc1BLAQItABQABgAIAAAAIQBreZYWgwAAAIoAAAAcAAAA AAAAAAAAAAAAABkCAAB0aGVtZS90aGVtZS90aGVtZU1hbmFnZXIueG1sUEsBAi0AFAAGAAgAAAAh AFS2Y7v1BgAAwhoAABYAAAAAAAAAAAAAAAAA1gIAAHRoZW1lL3RoZW1lL3RoZW1lMS54bWxQSwEC LQAUAAYACAAAACEADdGQn7YAAAAbAQAAJwAAAAAAAAAAAAAAAAD/CQAAdGhlbWUvdGhlbWUvX3Jl bHMvdGhlbWVNYW5hZ2VyLnhtbC5yZWxzUEsFBgAAAAAFAAUAXQEAAPoKAAAAAA== ------=_NextPart_01D9A295.D60949A0 Content-Location: file:///C:/6A0B5EE2/UA167330102_565B.files/colorschememapping.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml ------=_NextPart_01D9A295.D60949A0 Content-Location: file:///C:/6A0B5EE2/UA167330102_565B.files/header.htm Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/html; charset="us-ascii"

1

 

------=_NextPart_01D9A295.D60949A0 Content-Location: file:///C:/6A0B5EE2/UA167330102_565B.files/filelist.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml; charset="utf-8" ------=_NextPart_01D9A295.D60949A0--