ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

ВОРИКАЗ

(VORICAZ)

Склад:

діюча речовина: вориконазол;

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить 50 мг або 200 мг вориконазолу;

допоміжні речовини: крохмаль прежелатинізований, лакт= ози моногідрат, натрію кроскармелоза, повідон К-30, тальк, магнію стеарат, Opad= ry II white (лакт= ози моногідрат, гіпромелоза, титану діоксид (Е 171), триацетин).

Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості= :

таблетки по 50 мг: білі або майже білі круглі двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою, з гравіруванням «73» з одного боку та «G» з іншого;

таблетки по 200 мг: білі або майже білі овальні таблетки, вкриті плівковою оболонкою, з гравіруванням «573» з одного боку та «G» з іншого.

= ;

Фармакотерапевтична група.

Протигрибкові засоби для системного застосуван= ня. Похідні триазолу.

Код АТХ J02A C03.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Механізм дії.

Вориконазол in vitro демонструє протигрибкову активність широкого спектра проти видів Candida (включаючи резистентний до флуконазолу вид С. = krusei та резистентні штами С. glabrata і С. albicans)= та виявляє фунгіцидну активність проти всіх досліджених видів Aspergillus. Крім того, вориконазол in vitro демонструє фунгіцидну активність про= ти нових патогенних грибків, включаючи такі види, як Scedosporium або <= i>Fusarium, що характеризуються обмеженою чутливістю до існуючих протигрибкових засобів. Механізм дії препарату полягає в пригніченні реакції деметилювання 14α-стеролу, опосередкованої грибковим цитохромом P450, що є головною ланкою біосинтезу ергостеролу.

Мікробіологічна активність.

Клінічна ефективність (з частковою або повною відповіддю, див. нижче підрозділ «Клінічний досвід застосування») вориконазолу була продемонстрована щодо рі= зних видів Aspergillus, включаючи A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans, різних видів Candida, вк= лючаючи С. albicans, С. glabrata, С. krusei, С. parapsilosis та С. tropicalis, обмеженої кількості штамів видів С. dubliniensis, С. inconspic= ua та С. guilliermondii, різних видів Scedosporium spp., включаючи S. apiospermum, S. prolificans, та різних видів Fusarium.

Інші грибкові інфекції, проти яких ефективний вориконазол (з частою частковою або повною відповіддю, див. нижче підрозділ «Клінічний досвід застосування»), включають окремі випадки інфекцій, спричинених різними видами Alternaria= , Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, різними видами Cladosporium, Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, різними видами Penicillium spp., включаючи P. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis, та різними = видами Trichosporon, вкл= ючаючи інфекції, спричинені T. beigelii.

In vitro активність проти клінічних штамів спостерігалася щодо різних видів Acrem= onium, різних видів Alternaria, різних видів Bipolaris, різних видів<= span style=3D'mso-bidi-font-style:italic'> Cladophialophora, Histoplasma capsulatum, при цьому інгібування більшості штамів відбувалося при концентраціях вориконазолу в діапазоні від 0,05 до 2 мкг/мл.

Продемонстровано іn vitro активність препарату проти різних видів Curvularia та різних видів Sporothrix, але клінічна значущість цієї активності ще не з’ясована.

Перед тим як розпочати терапію, необхідно отримати зразки грибкової культури та провести інші належні лабораторні дослідження (серологічні, гістопатологічн= і) для виділення та ідентифікації патогенних мікроорганізмів, які є причиною інфекції. Терапію можна розпочати до того, як стануть відомі результати культуральних та лабораторних досліджень; однак, як тільки результати цих досліджень стануть доступними, слід відповідно скоригувати етіотропну терап= ію.

Види, що найчастіше спричинюють інфекційні захворювання у людини, включають С. albicans, С. parapsilosis, С. tropicalis, С. glabrata та С. krusei, причому для всіх цих видів мінімальна інгібуюча концентрація (МІК) вориконазолу становить менше ніж 1 мг/л.=

Однак in vitro активність вориконазолу проти різних видів Candida не є однаковою. Зокрема, д= ля С. glabrata MIК вориконазолу = для резистентних до флуконазолу штамів пропорційно вища, ніж для штамів, чутлив= их до флуконазолу. Таким чином, слід докласти усіх можливих зусиль для ідентифікації Candida до рівня = виду. Якщо доступні результати тестування чутливості збудників до протигрибкових препаратів, дані про МІК можуть бути інтерпретовані з використанням критері= їв меж чутливості, встановлених Європейським комітетом з питань тестування чутливості збудників до антимікробних засобів [European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST)].

Межі чутливості EUCAST                                                  =                                               Таблиця 1

Види Candida та Aspergillus

Межові значення MIК (мг/л)

≤ S (чутливи= й)

> R (резистентн= ий)

Candida albicans¹

0,06

0,25

Candida dubliniensis¹

0,06

0,25

Candida glabrata

Доказові дані недостатні

Доказові дані недостатні

Candida krusei

Доказові дані недостатні

Доказові дані недостатні

Candida parapsilosis¹

0,125

0,25

Candida tropicalis¹

0,125

0,25

Candida guilliermondii²

Доказові дані недостатні

Доказові дані недостатні

Межові значення дл= я Candida, не пов’язані з видом3

Доказові дані недостатні

Доказові дані недостатні

Aspergillus fumigatus⁴

1

1

Aspergillus nidulans⁴

1

1

Aspergillus flavus

Доказові дані недостатні⁵

Доказові дані недостатні⁵

Aspergillus niger

Доказові дані недостатні⁵

Доказові дані недостатні⁵

Aspergillus terreus

Доказові дані недостатні⁵

Доказові дані недостатні⁵

Межові значення, не пов’язані з видом⁶

Доказові дані недостатні

Доказові дані недостатні

¹ Штами з величинами МІК, що перевищують межові значення «чутливий/проміжни= й», є рідкісними, або про них ще не повідомлялося. Ідентифікацію будь-якого з таких штамів та тестування його чутливості до протигрибкових засобів необхідно виконати повторно, і у разі підтвердження отриманого результату штам потрібно направити до референтної лабораторії. Штам слід вважати рез= истентним, доки не буде отримано доказів клінічної відповіді підтверджених ізолятів з показником МІК, вищим поточного межового значення резистентності. У разі інфекцій, спричинених переліченими нижче видами, вдавалося досягти клініч= ної відповіді на рівні 76 %, якщо показники МІК були нижчими або дорівнювали епідеміологічним граничним значенням. Отже, популяції C. albicans, C. dubliniensis, C. parapsilosis та C. tropicalis дикого типу вважа= ються чутливими.

²= Епідеміологічні граничні значення (epidemiological cut-off values (ECOFF)) для цих видів загалом вищі, ніж для C. albicans.

³= Межові значення, не пов’язані з видом, були встановлені головним чином на основі ФК/ФД даних і не залежать від розподілу МІК конкретного виду Candida. Їх використовують лише = для мікроорганізмів, для яких не існує власних межових значень.

⁴= Зона технічної невизначеності становить 2. Реєструвати як «R» з такою приміткою: «У деяких клінічних ситуаціях (неінвазивні форми інфекції) вориконазол можна застосовувати за умови забезпечення достатньої експозиц= ії».

⁵= ECOFF для цих видів загалом вищі, ніж для A. fumigatus, на одне двократне розведення.

⁶= Межові значення, не пов’язані з видом, не встановлені.<= /p>

<= /u>

Клінічний досвід застосування. У рамках цього розділу сприятливий результат застосування препарату визначе= но як повну або часткову відповідь.

Інфекції, спричинені Aspergillus:<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -fareast-font-family: SimSun;mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:AR-SA'> ефективність у разі аспергильозу у пацієнтів із несприятливим прогнозом. Вориконазол проявля= є in vitro фунгіцидну активність про= ти різних видів Aspergillus. Ефективність вориконазолу та його переваги щодо виживання пацієнтів порівняно зі стандартним препаратом амфотерицин В = як терапії першої лінії гострого інвазивного аспергільозу були продемонстрован= і у відкритому рандомізованому багатоцентровому дослідженні з участю пацієнтів з порушенням імунітету, які отримували лікування протягом 12 тижнів. Ворикона= зол вводили внутрішньовенно із навантажувальною дозою 6 мг/кг кожні 12 год= ин протягом перших 24 годин, після чого застосовували підтримуючу дозу 4 мг/кг кожні 12 годин протягом 7 днів. Шлях введення міг бути змінений на пероральне застосування дози 200 мг кожні 12 годин. Медіана тривалості тера= пії вориконазолом внутрішньовенно становила 10 днів (2–85 днів). Після терапії внутрішньовенно медіана тривалості застосування вориконазолу перорально становила 76 днів (2–232 дні). Задовільна загальна відповідь (повне або часткове зникнення всіх асоційованих симптомів та рентгенографічних/бронхоскопічних змін, що були наявні до початку лікування) спостерігалася у 53 % пацієнтів, які застосовували вориконазол, порівн= яно з 31 % пацієнтів, які застосовували препарат порівняння. Виживаність пацієнтів за 84-денний період на тлі застосування вориконазолу була статист= ично значущо вищою, ніж на тлі застосування препарату порівняння, та було продемонстровано клінічно і статистично значущі переваги вориконазолу як що= до тривалості періоду часу до настання летального наслідку, так і щодо тривало= сті періоду часу до відміни препарату через його токсичність. Це дослідження підтвердило результати попереднього проспективного дослідження, в рамках як= ого було одержано позитивний результат застосування препарату пацієнтам із чинниками ризику несприятливого прогнозу, включаючи реакцію «трансплантат п= роти хазяїна» та особливо церебральні інфекції (зазвичай асоційовані зі 100 = ;% летальністю). У цих дослідженнях препарат вивчали при лікуванні аспергільозу придаткових пазух носа, церебрального, легеневого та дисемінованого аспергільозу у пацієнтів після трансплантації кісткового мозку та паренхіматозних органів, у пацієнтів зі злоякісними захворюваннями крові, злоякісними пухлинами та СНІДом.

Кандидемія у пацієн= тів без нейтропенії. Ефективність вориконазолу порівняно зі схемою лікування амфотерицином B із подальшим застосуванням флуконазолу як терапії першої лінії кандидемії була продемонстрована у ході відкритого порівняльно= го дослідження. Досліджувалися пацієнти без нейтропенії (віком від 12 років) з документально підтвердженою кандидемією. Пацієнтів із нирковою недостатніст= ю не включали у дослідження. Медіана тривалості лікування в обох досліджуваних групах становила 15 діб. За результатами первинного аналізу сприятливу відповідь на лікування згідно з оцінкою Комітету з контролю даних сліпого дослідження було визначено як зникнення/зменшення всіх клінічних симптомів інфекції разом з ерадикацією Candida з крові та інфікован= их ділянок глибоких тканин через 12 тижнів після завершення терапії. Результат= для пацієнтів, які не оцінювалися через 12 тижнів після завершення терапії, розглядався як несприятливий. За результатами цього аналізу сприятливий результат лікування спостерігався у 41% пацієнтів в обох групах терапії.

У рамках вторинного аналізу, в якому були використані оцінки Комітету з контр= олю даних дослідження на момент останньої точки часу, що може бути оцінена (завершення терапії або через 2, 6 чи 12 тижнів після завершення терапії), частота сприятливої відповіді на терапію вориконазолом та амфотерицином В із подальшим застосуванням флуконазолу становила 65% та 71% відповідно. Частота сприятливого результату лікування за оцінкою дослідників у кожній із цих то= чок часу, що можуть бути оцінені, наведена в таблиці 2.

Таблиця 2

Точка часу

Вориконазол (N =3D 248)

Амфотерицин B → флуконазол (N =3D 122)

Завершення терапії

178 (72 %)

88 (72 %)

2 тижні після завершення терапії

125 (50 %)

62 (51 %)

6 тижнів після завершення терапії =

104 (42 %)

55 (45 %)

12 тижнів після завершення терапії

104 (42 %)

51 (42 %)

Тяжкі рефрактерні інфекції, спричинені видами Cand= ida. Досліджували пацієнтів із тяжкими рефрактерними системними інфекціями, спричиненими вида= ми Candida (включаючи кандидемію, дисемінований кандидоз та інші форми інвазивного кандидозу), у яких попередня протигрибкова терапія, зокрема флуконазолом, б= ула неефективною. Сприятлива відповідь на лікування вориконазолом спостерігалас= я у 24 пацієнтів (у 15 – повна відповідь, у 9 – часткова відповідь). У пацієнтів, інфікованих резистентними до флуконазолу штамами, що не належали= до виду Candida albicans, сприятливий результат лікування вориконазолом спостерігався у 3 із 3 пацієнтів, інфікованих С. krusei (у всіх= – повна відповідь), та у 6 з 8 пацієнтів, інфікованих С. glabrat= a (у 5 – повна відповідь, у 1 – часткова відповідь). Дані щодо клінічної ефективності підтверджувалися обмеженими даними з визначення чутливості збу= дників до препарату.

Інфекції, спричинені різними видами Scedosporium та Fusarium. <= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -fareast-font-family: SimSun;mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:AR-SA;mso-bidi-font-style: italic'>Була продемонстрована ефективність вориконазолу проти таких рідкісних патогенних грибів, як види Scedosporium та види Fusarium.

У більшості пацієнтів, які застосовували вориконазол для лікування вказаних в= ище рідкісних інфекційних захворювань, спостерігалася непереносимість або резистентність до протигрибкових засобів, що застосовувалися раніше.

Первинна профілактика інвазивних грибкових інфекцій – ефективність у реципієнтів трансплантації стовбурових гемопоетичних клітин без попередньо підтвердженої або підозрюва= ної інвазивної грибкової інфекції. Вориконазол порівнювали з ітраконазолом як засіб первинної профілактики у відкритому порівняльному багатоцентровому дослідже= нні за участю дорослих і підлітків, що є реципієнтами алогенної трансплантації стовбурових гемопоетичних клітин, без попередньо підтвердженої або підозрюв= аної інвазивної грибкової інфекції. Успіх був визначений як можливість проводити профілактику досліджуваним препаратом протягом 100

Таблиця 3

N =3D 224

Ефективність на день 180*

109 (48,7 %)

80 (33,2 %)

16,4 %

(7,7 %, 25,1 %)**

0,0002**

Ефективність на день 100

121 (54,0 %)

96 (39,8 %)

15,4 %

(6,6 %, 24,2 %)**

0,0006**

Тривалість профілактики досліджуваним препаратом щонайменше 100 днів

120 (53,6 %)

94 (39,0 %)

14,6 %

(5,6 %, 23,5 %)

0,0015

Коефіцієнт виживання до дня 180

184 (82,1 %)

197 (81,7 %)

0,4 %

(–6,6 %, 7,4 %)

0,9107

Розвиток попередньо підтвердженої або підозрюваної інвазивної грибкової інфекції до дня 180

3 (1,3 %)

5 (2,1 %)

–0,7 %

(–3,1 %, 1,6 %)

0,5390

Розвиток попередньо підтвердженої або підозрюваної інвазивної грибкової інфекції до дня 100

2 (0,9 %)

4 (1,7 %)

–0,8 %

(–2,8 %, 1,3 %)

0,4589

Розвиток попередньо підтвердженої або підозрюваної інвазивної грибкової інфекції в період застосування досліджуваного препарату

0

3 (1,2 %)

–1,2 %

(–2,6 %, 0,2 %)

0,0813

* Первинний критерій ефективності дослідження.

** Різниця у співвідношеннях, значення 95 % ДІ та P-значення, отримані після поправки на рандомізацію.

Показники виникнення інвазивної грибкової інфекції до дня 180 і первинний критерій ефективності дослідження, тобто «ефективність на день 180», для пацієнтів з гострим мієлоїдним лейкозом і кондиціонуванням відповідно представлені в таблиці 4.

Таблиця 4

Гострий мієлоїдний лейкоз

Виникнення інвазивної грибкової інфекції – день 180

1 (1,0 %)

2 (1,8 %)=

= –0,8 % (–4,0 %, 2,4 %) **

Ефективність на день 180*

55 (56,1 %)

45 (41,3 %)

14,7 % (1,7 %, 27,7 %)***

* Первинний критерій ефективності дослідження.

** Демонструється не менша ефективність із запасом 5 %.=

*** Різниця у співвідношеннях і 95 % ДІ отримані після поправки на рандомізацію.

Таблиця 5

Мієлоаблативний режим кондиціонування.

=

Виникнення інвазивної грибкової інфекції – день 180

2 (1,6 %)

3 (2,1 %)

= –0,5 % (–3,7 %, 2,7 %) **

Ефективність на день 180*

70 (56,0 %)

53 (37,1 %)

= 20,1 % (8,5 %, 31,7 %)***

* Первинний критерій ефективності дослідження.

** Демонструється не менша ефективність із запасом 5 %.=

*** Різниця у співвідношеннях і 95 % ДІ отримані після поправки на рандомізацію.

Вторинна профілакти= ка інвазивної грибкової інфекції – ефективність у реципієнтів транспланта= ції стовбурових гемопоетичних клітин з попередньо підтвердженою або підозрюваною інвазивною грибковою інфекцією. Вориконазол досліджували як засіб вторинної профілактики у відкритому непорівняльному багатоцентровому дослідженні за участю дорослих реципієнтів алогенної трансплантації стовбур= ових гемопоетичних клітин з попередньо підтвердженою або підозрюваною інвазивною грибковою інфекцією. Первинним критерієм ефективності була частота розвитку попередньо підтверджених або підозрюваних інвазивних грибкових інфекцій протягом першого року після трансплантації стовбурових гемопоетичних клітин= . В ІТТ-групу входило 40 пацієнтів з попередніми інвазивними грибковими інфекці= ями, в тому числі 31 – з аспергільозом, 5 – з кандидозом і 4 – з іншими видами інвазивної грибкової інфекції. Середня тривалість профілактики досліджуваним препаратом в ІТТ-групі становила 95,5 дня.

Попередньо підтверджені або підозрювані інвазивні грибкові інфекції виникли у 7,5 % (3/40) пацієнт= ів протягом першого року після трансплантації стовбурових гемопоетичних клітин, включаючи один випадок кандидемії, один випадок сцедоспоріозу (обидва були рецидивами попередньої інвазивної грибкової інфекції) і один випадок зигомікозу. Коефіцієнт виживання на день 180 становив 80,0 % (32/40), а протягом 1 року – 70,0 % (28/40).

Тривалість терапії.= Під час досліджень 705 пацієнтів застосовували вориконазол довше 12 тижнів, а 164 пацієнт= и – довше 6 місяців.

Діти. Група, до складу як= ої входив 61 педіатричний пацієнт = віком від 9 місяців до 15 років із підтвердженими або підозрюваними інвазивними грибковими інфекціями, отримув= ала вориконазол. Ця група включала 34 пацієнти віком 2–12 років та пацієнтів ві= ком 12–15 років. Для більшості пацієнтів (57 із 61) попереднє застосування протигрибкових препаратів було неефективним. У терапевтичних дослідженнях б= рали участь 5 пацієнтів віком 12–15 років, а решта застосовували вориконазол у рамках інших програм. Основні захворювання цих пацієнтів включали злоякісні захворювання крові та апластичну анемію (27 пацієнтів) і хронічний гранулем= атоз (14 пацієнтів). Найпоширенішим грибковим захворюванням був аспергильоз (43 = з 61 пацієнта, 70 %).

Дослідження щодо визначення інтервалу QT_с. Для оцінки впливу досліджуваних засобів на інтервал QT_с у здорових добровольців бу= ло проведено плацебо-контрольоване рандомізоване перехресне дослідження із раз= овим застосуванням досліджуваного препарату. У ході дослідження застосовувалися 3 дози вориконазолу та кетоконазолу перорально. Скориговане відносно плацебо середнє максимальне подовження інтервалу QTc порівняно з початковим рівнем становило 5,1, 4,8 та 8,2 мс після застосування 800, 1200 та 1600 = ;мг вориконазолу відповідно та 7,0 мс після застосування 800 мг кетоконазолу. У жодного учасника дослідження подовження інтервалу QTc не досягло ≥ 60= мс відносно початкового рівня. Перевищення потенційно клінічно значущого порога 500 мс у жодного учасника дослідження не спостерігалося.<= /p>
Фармакокінетика.

Загальні фармакокінетичні характеристики. Фармакокінетика вориконазолу досліджувалася= у здорових добровольців, у осіб з певними особливостями та у пацієнтів. При пероральному застосуванні препарату у дозах 200 мг або 300 мг 2 рази на добу протягом 14 діб у пацієнтів із підвищеним ризиком розви= тку аспергільозу (головним чином у пацієнтів зі злоякісними новоутвореннями лімфатичних та кровотворних тканин) фармакокінетичні характеристики, що досліджувалися, а саме: швидкість та рівномірність абсорбції, кумуляція та нелінійний характер фармакокінетики – були аналогічними відповідним фармакокінетичним показникам у здорових добровольців.

Фармакокінетика вориконазолу є нелінійною завдяки його насиченому метаболізму. При підвищен= ні дози збільшення експозиції є більш високим, ніж пропорційне. Підраховано, що при пероральному застосуванні збільшення дози препарату з 200 мг до 300 мг 2 рази на добу призводить до підвищення його експозиції (A= UCτ) в середньому у 2,5 раза. При пероральному застосуванні препарату у реж= имах навантажувальних доз його плазмова концентрація, близька до рівноважної, досягається впродовж перших 24 годин терапії. Якщо режим навантажуваль= них доз не використовують, при багаторазовому застосуванні вориконазолу 2 = рази на добу у більшості осіб відбувається його кумуляція з досягненням рівноваж= ної плазмової концентрації вориконазолу на 6 добу.

Абсорбція.
Вориконазол швидко та майже повністю абсорбується після перорального застосування з досягненням C_max через 1–2 години. Абсолютна біодоступність вориконазолу після його перорального застосування становить 96 %. При багаторазовому застосуванні вориконазолу з їжею з високим вмістом жирів рів= ні C_max та AUC_τ знижувалися на 34 % та 24 % відповідно. З= міни pH шлункового соку не впливають на абсорбцію вориконазолу.

Розподіл. Об’єм розподілу вориконазолу в рівноважному стані оцінюється на рівні 4,6 л/кг, що свідчить про його значний розподіл у тканини. Зв’язування вориконазолу з білками плазми крові оцінюється на рівні 58 %.

Вориконазол був виявлений у кількостях, які можна виміряти, у всіх зразках спинномозков= ої рідини, взятих у 8 пацієнтів у рамках благодійно-дослідницької програми.

Метаболізм. Дослідження іn vitro продемонстрували, що вориконазол метаболізується ізоферментами цитохрому P450 – CYP2C19, CYP2C9 та CYP3A4. Вориконазол характеризується високою міжіндивідуальною варіабельністю фармакокінетики.

У дослідженнях іn vivo було продемонстрова= но, що CYP2C19 відіграє значну роль у метаболізмі вориконазолу. Цей фермент характеризується генетичним поліморфізмом. Наприклад, можна очікувати, що 15–20 % пацієнтів азійського походження буде властивий повільний метаболізм цього препарату. Серед представників європеоїдної та негроїдної = раси кількість осіб із повільним метаболізмом становить 35 %. Дослідження, проведені за участю здорових добровольців європеоїдної раси та японців, продемонстрували, що у «повільних метаболізаторів» вориконазолу експозиція препарату (AUC_τ) в середньому в 4 рази вища, ніж у гру= пі порівняння – у гомозиготних «швидких метаболізаторів» вориконазолу. Гетерозиготні «швидкі метаболізатори» вориконазолу мають в середньому в 2 рази вищу експозицію препарату, ніж у групі порівняння – у гомозигот= них «швидких метаболізаторів».

Головним метаболітом вориконазолу є N-оксид, що становить 72 % від усієї кілько= сті мічених радіоактивним ізотопом метаболітів, що циркулюють у плазмі крові. Ц= ей метаболіт характеризується мінімальною протигрибковою активністю та не впли= ває на загальну ефективність вориконазолу.

Екскреція. Вориконазол виводит= ься з організму шляхом печінкового метаболізму, менш ніж 2 % застосованої = дози виводиться із сечею в незміненому вигляді.

При використанні міченого радіоактивним ізотопом вориконазолу в сечі визначалося приблизно 80 % радіоактивності після багаторазового внутрішньовенного застосування препарату та 83 % – після багаторазового перорального застосування. Більша частина (> 94 %) радіоактивних речов= ин виводилася з організму протягом перших 96 годин як після внутрішньовенного,= так і після перорального застосування препарату.

Тривалість періоду напіввиведення вориконазолу залежить від дози та становить приблизн= о 6 годин після перорального застосування 200 мг препарату. Завдяки неліні= йній фармакокінетиці період напіввиведення не використовується для оцінки кумуля= ції або елімінації вориконазолу.

Взаємозв’язок фармакокінетики та фармакодинаміки. У 10 клінічних дослідженн= ях медіани середньої та максимальної плазмових концентрацій у плазмі крові кож= ного окремого пацієнта становили 2425 нг/мл (інтерквартильний діапазон 1193–4380 нг/мл) та 3742 нг/мл (інтерквартильний діапазон 2027–6302 нг/мл) відповідно. Зв’язку між середньою, максимальною та мінімальною плазмовою концентрацією вориконазолу та його ефективністю не встановлено.

Фармакокінетичний та фармакодинамічний аналіз даних клінічних досліджень дав змогу ідентифіку= вати зв’язок між рівнем плазмових концентрацій вориконазолу та відхиленням від н= орми з боку показників функції печінки і розладами зору.

Фармакокінетика у особливих груп пацієнтів.

Стать. У дослідженні багаторазового застосування вориконазолу перорально рівні C_max та AUC_τ у здорових молодих жінок були на 83 % та на 113 % відповідно вищими, ніж у здорових молодих чоловіків (18–45 років= ). У цьому ж дослідженні не спостерігалося жодних статистично значущих відмінностей між цими показникам= и у здорових чоловіків та жінок літнього віку (≥ 65 років). У клінічній програмі не здійснювалася корекція дози залежно від статі учасник= ів досліджень. Профілі безпеки та плазмові концентрації препарату у жінок та чоловіків були аналогічними. Таким чином, немає необхідності коригувати дозу препарату залежно від статі пацієнта.

Пацієнти літнього віку. У клінічному дослідженні багаторазового застосування препарату перорально рівні C_max та AUC_{τ
у здорових чоловіків літнього віку (≥ 65 років) були відповідно на
61 % та на 86 % вищими, ніж у здорових молодих чоловіків (18–45
років). Не спостерігалося жодних статистично значущих відмінностей рівнів C=
_max
та AUC_τ у здорових жінок літнього віку (≥ 65
років) та здорових молодих жінок (18–45 років).}

У клінічній програмі не здійснювалася корекція дози залежно від віку. Спостерігався взаємозв’язок між плазмовою концентрацією та віком. Профілі безпеки вориконазолу у молодих пацієнтів та пацієнтів літнього віку були подібними, тому немає необхідності коригувати дозу для пацієнтів літнього в= іку.

Діти. Рекомендована доза препарату для перорального застосування дітям базується на фармакокінетично= му аналізі даних, отриманих від 112 дітей із порушенням функції імунної системи віком від 2 до 12 років та 26 дітей із порушенням функції імунної системи в= іком від 12 до 17 років. Застосування багаторазових доз 3, 4, 7 та 8 мг/кг 2 рази на добу внутрішньовенно та багаторазових доз 4 мг/кг, 6&nb= sp;мг/кг та 200 мг 2 рази на добу перорально (порошок для приготування суспензії для перорального застосування) оцінювалося у 3 фармакокінетичних дослідженнях за участю дітей. Навантажувальна доза 6 мг/кг 2 рази= на добу внутрішньовенно у перший день із наступними дозами 4 мг/кг 2 рази на добу внутрішньовенно та 300 мг 2 рази на добу перорально (таблетки) оцінювалися у 1 фармакокінетичному дослідженні за участю дітей. У дітей спостерігалася більш виражена міжіндивідуальна варіабельність порівняно з дорослими.

Порівняння фармакокінетичних параметрів у дітей та дорослих показало, що очікувана загальна експозиція (AUC_τ) у дітей після введення навантажувальної дози 9 мг/кг внутрішньовенно була зіставна з AUC_=
τ у дорослих після застосування навантажувальної дози 6 мг/кг внутрішньовенно. AUC_τ у дітей після застосування підтримуюч= их доз 4 та 8 мг/кг 2 рази на добу внутрішньовенно була зіставна з AUC_τ у дорослих після застосування 3 та 4 м= г/кг 2 рази на добу внутрішньовенно. AUC_τ у дітей після застосування підтримуючої дози 9 мг/кг (максимум 350 мг) 2 р= ази на добу перорально була зіставна з AUC_τ у дорослих після застосування 200 мг 2 рази на добу перорально. Експозиція вориконазолу після застосування дози 8 мг/кг внутрішньовенно в 2 = рази вища, ніж при застосуванні дози 9 мг/кг перорально. Вища, ніж для дорослих, підтримуюча доза для внутрішньовенного застосування дітям відобра= жає більшу здатність до елімінації у зв’язку з більшою масою печінки відносно до маси тіла.

При пероральному застосуванні біодоступність препарату може бути знижена у діте= й із мальабсорбцією та дуже низькою відносно віку масою тіла. У таких випадках рекомендується застосовувати вориконазол внутрішньовенно.=

Порушення функції нирок. У дослідженні застосування разової дози 200 мг пацієнтам із нормальною функцією нирок, пацієнтам із нирковою недостатністю легкого ступеня (кліренс креатиніну 41–60 мл/хв) та тяжк= ого ступеня (кліренс креатиніну < 20 мл/хв) ступінь тяжкості поруш= ення функції нирок мав незначний вплив на фармакокінетику вориконазолу. Зв’язува= ння вориконазолу з білками плазми було схожим у пацієнтів із різним ступенем порушення функції нирок. Рекомендації щодо дозування та моніторингу наведен= і у розділі «Спосіб застосування та дози» та «Особливості застосування».

Порушення функції печінки.= Після разового перорального застосування препарату (200 мг) у пацієнтів із легким або помірним цирозом печінки (класи А та В за класифікацією Чайлда – П’ю) рівень AUC був на 233 % в= ищим порівняно з таким у осіб з нормальною функцією печінки. Порушення функції печінки не впливає на зв’язування вориконазолу з білками крові. У клінічному дослідженні багаторазового застосування препарату перорально рівень AUCτ був подібним у осіб із помірним цирозом печінки, які застосовували підтриму= ючу дозу 100 мг 2 рази на добу, та у осіб із нормальною функцією печі= нки, які застосовували по 200 мг препарату 2 рази на добу. Дані щодо фармакокінетики препарату у пацієнтів із тяжким цирозом печінки (клас С за класифікацією Чайлда – П’ю) відсутні.

Клінічні характеристики.

Показання.

Профілактика інвазивних грибкових інфекцій при алогенній трансплантації кісткового мозку у пацієнтів з високим ризиком такого ускладнення.

Вориказ застосовують дорослим і діт= ям для лікування:

-      =     інвазивного аспергільозу;

-      =     кандидемії, що не супроводжується нейтропенією;<= /o:p>

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -fareast-font-family: "Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:AR-SA'>-&nb= sp;         тяжких інвазивних інфекцій, спричинених Candida (включаючи С. krusei), резистентних до флуконазолу;=

-&nb= sp;         тяжких грибкових інфекцій, спричинених видами Sced= osporium і Fusarium.

Пацієнтам із прогресуючими інфекціями та інфекціями, що потенційно загрожують життю, вориконазол слід застосовувати як стартову терапію. =

Протипоказання.<= /i>

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -fareast-font-family: "Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:AR-SA'>-&nb= sp;         Гіперчутливість до діючої речовини або до будь-якої допоміжної речовини препарату.

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -fareast-font-family: "Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:AR-SA'>-&nb= sp;         Одночасне застосування із субстратами CYP3A4, терфенадином, астемізолом, цизапридом, пімозидом, хінідином або івабрадином, оскільки підвищення плазмових концентрацій цих лікарських засобів може призвести до подовження інтервалу QT_с та зрідка – до розвитку шлуночкової тахікардії типу «пірует» (torsades de pointes).

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -fareast-font-family: "Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:AR-SA'>-&nb= sp;         Одночасне застосування із рифампіцином, карбамазепіном та фенобарбіталом, оскільки ці лікарські засоби здатні суттє= во знижувати плазмову концентрацію вориконазолу.

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -fareast-font-family: "Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:AR-SA'>-&nb= sp;         Одночасне застосування стандартних доз вориконазолу із ефавірензом у дозі 400 мг= на добу або вище, оскільки застосування ефавірензу у таких дозах значно знижує концентрацію вориконазолу у плазмі крові у здорових добровольців. Вориконаз= ол також значно підвищує концентрацію ефавірензу в плазмі крові.
<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -fareast-font-family: "Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:AR-SA'>-&nb= sp;         Одночасне застосування із високими дозами ритонавіру (400 мг або вище 2 рази на добу), оскільки застосування так= их доз ритонавіру призводить до суттєвого зниження плазмової концентрації вориконазолу у здорових добровольців (у разі необхідності застосування нижч= их доз ритонавіру див. розділ «Особливості застосування»).
<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -fareast-font-family: "Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:AR-SA'>-&nb= sp;         Одночасне застосування з алкалоїдами ріжків (ерготамін, дигідроерготамін), які є субстратами CYP3A4, оскільки підвищення плазмових концентрацій цих лікарських засобів може призвести до ерготизму.<= o:p>

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -fareast-font-family: "Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:AR-SA'>-&nb= sp;         Одночасне застосування із сиролімусом, оскіл= ьки вориконазол може суттєво підвищувати плазмову концентрацію сиролімусу.

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -fareast-font-family: "Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:AR-SA'>-&nb= sp;         Одночасне застосування із препаратами звіроб= ою.

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -fareast-font-family: "Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:AR-SA'>-&nb= sp;         Одночасне застосування із венетоклаксом на початку і під час фази титрування дози венетоклаксу, оскільки вориконазол, ймовірно, значно підвищує концентрацію венетоклаксу у плазмі крові та збіль= шує ризик розвитку синдрому лізису пухлини (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Взаємодія з іншими лікарськими зас= обами та інші види взаємодій.

Вориконазол пригнічує активність та метаболізується за допомогою ізоферментів цитохрому P450 – CYP2C19, CYP2C9 та CYP3A4. Інгібітори або індуктори цих ізоферментів здатні відповідно підвищувати або знижувати плазмові концентрації вориконаз= олу. Вориконазол має потенціал підвищувати плазмові концентрації субстанцій, які метаболізуються цими ізоферментами цитохрому P450, зокрема, це стосується речовин, які метаболізуються CYP3A4, оскільки вориконазол є потужним інгібітором CYP3A4, хоча збільшення AUC залежить від субстрату (див. таблицю 6).

Дослідження лікарської взаємодії проводилися за участю здорових добровольців, які застосовували вориконазол багаторазово перорально в дозі 200 мг 2 рази на добу до досягнення рівноважного стану. Отримані результати також застосовні до інших груп пацієнтів та способів застосування.

Вориконазол слід застосовувати з обережністю пацієнтам, які одночасно приймають інші лікарські засоби, що пролонгують QT_с-інтервал. Також при наявності потенціалу підвищу= вати плазмові концентрації субстанцій, що метаболізуються цими ізоферментами цитохрому P450 (деякі антигістамінні засоби, хінідин, цизаприд, пімозид та івабрадин), одночасне застосування протипоказано.

Інформацію щодо взаємодії вориконаз= олу та інших лікарських засобів наведено у таблиці 6. Направлення стрілок для кожного параметра фармакокінетики базується на довірчому інтервалі 90 % середнього геометричного коефіцієнта.

Символи та скорочення, використані в таблиці 6, та їхні значення:

↔ – знаходиться у межах 80–12= 5 %;

↑ – вище 80–125 %;=

↓– нижче 80–125 %;=

* – двобічні взаємодії;<= /span>

AUC_τ – площа під кр= ивою над дозовим інтервалом;

AUC_t – площа під кривою = від часу «0» до часу із показником, що визначається;

AUC_0-∞ – площа під кривою від часу «0» до нескінченності;

н/з – не застосовано.

=

Таблиця 6

Лікарський засіб

(механізм взаємодії)

Взаємодія,

середнє геометричне змін (%)=

Рекомендації щодо одночасного застосування

Астемізол, цизаприд, пімозид, хінідин, терфенадин та івабрадин (CYP3A4-субстрати)

Хоча відповідні дослідження не проводилися, підвищення концентрацій цих речовин у плазмі крові може призводити до подовження інтервалу QTс та рідко – до розвитку шлуночкової тахікардії типу «пірует»

Протипоказано (див. розділ «Протипоказання»)

Карбамазепін та барбітурати тривалої дії, наприклад фенобарбітал, мефобарбітал (потужні індуктори CYP450)

Незважаючи на відсутність відповідних досліджень, вірогідно, що карбамазепін та барбітурати тривалої дії можуть значно знижувати плазмову концентрацію вориконазолу.

Протипоказано (див. розділ «Протипоказання»)

Ефавіренз (ненуклеозидний інгібітор зворотної транскриптази) (інду= ктор CYP450; інгібітор та субстрат CYP3A4)

400 мг 1 раз на добу разом із вориконазолом у дозі 200 мг 2 р= ази на добу*

300 мг 1 раз на добу одночасно з 400 мг вориконазолу 2 рази на доб= у*

C_max ефавірензу ↑ 38 %

AUC_τефавірензу ↑ 44 %

C_max вориконазолу ↓ 61 = ;%

AUC_τвориконазолу ↓ 77 %

Порівняно з 600 мг ефавірензу 1 раз на добу:

C_max ефавірензу ↔

AUC_τефавірензу ↑ 17 %

Порівняно із 200 мг вориконазолу 2 рази на д= обу:

C_max вориконазолу ↑ 23 = ;%

AUC_τвориконазолу ↓ 7 %

Одночасне застосування стандартних доз вориконазолу з ефавірензом у дозі 400 мг 1 раз на добу чи вище протипоказано (див. розділ «Протипоказання»)

При одночасному застосуванні вориконазолу та ефавірензу підтримуючу дозу вориконазолу слід збільшити до 400 мг 2 рази на добу, а дозу ефавірензу слід знизити до 300 мг 1 раз на добу. Після відміни вориконазолу слід повернутися до початкової дози ефавірензу (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Особливості застосування»

Алкалоїди ріжків, наприклад ерготамін та дигідроерготамін (субстрати CYP3A4)

Хоча відповідні дослідження не проводилися, вориконазол може підвищувати плазмові концентрації алкалоїдів ріжків і призводити до розви= тку ерготизму

Протипоказано (див. розділ «Протипоказання»)

Рифабутин (потужний індуктор CYP450)

300 мг 1 раз на добу

300 мг 1 раз на добу (одночасно з вориконазолом 350 мг 2 рази на добу*)

300 мг 1 раз на добу (одночасно з вориконазолом 400 мг 2 рази на добу*)

C_max вориконазолу ↓ 69 = ;%

AUC_τвориконазолу ↓ 78 %

Порівняно із 200 мг вориконазолу 2 рази на д= обу:

C_max вориконазолу ↓ 4 = %

AUC_τвориконазолу ↓ 32 %

C_max рифабутину ↑ 195 %

AUC_τрифабутину ↑ 331 %

Порівняно із 200 мг вориконазолу 2 рази на д= обу:

C_max вориконазолу ↑ 104 %<= /p>
AUC_τвориконазолу ↑ 87 %

Слід уникати одночасного застосування ворико= назолу та рифабутину, якщо тільки користь не переважає ризик.
Підтримуючу дозу вориконазолу можна підвищити до 5 мг/кг внутрішньовенно 2 рази на добу або з 200 мг до 350 мг пероральн= о 2 рази на добу (від 100 мг до 200 мг перорально 2 рази на добу па= цієнтам з масою тіла нижче 40 кг) (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

При одночасному застосуванні рифабутину та вориконазолу рекомендов= ано ретельний моніторинг показників загального аналізу крові та побічних реак= цій, пов’язаних із рифабутином (таких як увеїт)

Рифампіцин (600 мг 1 раз на добу) (потужний індуктор CYP450)<= /o:p>

C_max вориконазолу ↓ 93 = ;%

AUC_τвориконазолу ↓ 96 %

Протипоказано (див. розділ «Протипоказання»)

Ритонавір

(інгібітор протеаз) (потужний індуктор CYP450; інгібітор та субстр= ат CYP3A4)

Високі дози

(400 мг 2 рази на добу)

Низькі дози

(100 мг 2 рази на добу)*

C_max та AUC_τрито= навіру ↔

C_max вориконазолу ↓ 66 %
AUC_τвориконазолу ↓ 82 %

C_max ритонавіру ↓ 25 %

AUC_τритонавіру ↓ 13 %

C_max вориконазолу ↓ 24 = ;%

AUC_τвориконазолу ↓ 39 %

Одночасне застосування вориконазолу та високих доз ритонавіру (400 мг та вище 2 рази на добу) протипоказано (див. розділ «Протипоказання»).

Одночасного застосування вориконазолу та низьких доз ритонавіру (100 мг 2 рази на добу) слід уникати, якщо тільки користь не переваж= ає ризик

= Препарати звіробою

= (індуктор CYP450; індуктор

= P-глікопротеїну)

= 300 мг тричі на добу (одночасне застосування із 400 мг вориконазолу разово)

У незалежному опублікованому дослідженні AUC_0-∞ вориконазолу ↓ 59 %

Протипоказано (див. розділ «Протипоказання»)

Венетоклакс

(CYP3A-субстрат)=

Хоча відповідні дослідження не проводилися, вориконазол може підвищувати плазмові концентрації венетоклаксу

Одночасне застосування вориконазолу протипоказано на початку і під час фази титрування дози венетоклаксу (див. розділ «Протипоказання»).

Для пацієнтів, які приймають стабільну добову дозу венетоклаксу, при одночасн= ому застосуванні з інгібіторами CYP3A дозу венетоклаксу потрібно зменшити, як зазначено в інструкції для медичного застосування венетоклаксу. Стан пацієнтів слід ретельно контролювати щодо появи ознак токсичності.

= Еверолімус

= (субстрат CYP3A4, субстрат р-глікопротеїну)

Хоча відповідні дослідження не проводилися, вориконазол може спричинити значне підвищення плазмової концентрації еверолімусу

Одночасне застосування еверолімусу та вориконазолу не рекомендується, оскільки вориконазол може спричиняти знач= не підвищення концентрації еверолімусу (див. розділ «Особливості застосуванн= я»)

= Налоксегол

= (субстрат CYP3A4)

Хоча відповідні дослідження не проводилися, імовірно, що вориконаз= ол може спричинити значне підвищення плазмової концентрації налоксеголу=

Одночасне застосування налоксеголу та вориконазолу не рекомендується, оскільки наразі недостатньо даних для надання чітких указ= івок щодо дозування налоксеголу в такій ситуації (див. розділ «Особливості застосування»)=

Флуконазол

(інгібітор CYP2C9, CYP2C19 та CYP3A4) 200 мг 1 раз на добу

C_max вориконазолу ↑ 57 = ;%

AUC_τвориконазолу ↑ 79 %

C_max флуконазолу – н/з=

AUC_τфлуконазолу – н/з<= /o:p>

=

= Не встановлено, яке зниження дози та/або частоти застосування вориконазолу та флуконазолу необхідне для уникнення цього ефекту. При застосуванні вориконазолу безпосередньо після флуконазолу рекомендований моніторинг побічних реакцій, пов’язаних із вориконазолом

Фенітоїн

(субстрат CYP2C9 та потужний індуктор CYP450)<= o:p>

=

= 300 мг 1 раз на добу

=

=

=

=

=

=

= 300 мг 1 раз на добу (одночасно з 400 мг вориконазолу 2 рази на добу)*

C_max вориконазолу ↓ 49 = ;%

AUC_τвориконазолу ↓ 69 %

C_max фенітоїну ↑ 67 %

AUC_τфенітоїну ↑ 81&nb= sp;%

Порівняно із 200 мг вориконазолу 2 рази на д= обу:

C_max вориконазолу ↑ 34 = ;%

AUC_τвориконазолу ↑ 39 %

=

Слід уникати одночасного застосування вориконазолу та фенітоїну, я= кщо тільки користь не переважає ризик. При одночасному застосуванні фенітоїну= та вориконазолу рекомендований ретельний контроль рівня фенітоїну в плазмі крові.

Фенітоїн можна застосовувати одночасно з вориконазолом за умови підвищення підтримуючої дози вориконазолу до 5 мг/кг внутрішньовенно= 2 рази на добу або з 200 мг до 400 мг перорально 2 рази на добу (= зі 100 мг до 200 мг на добу перорально 2 рази на добу пацієнтам із масою тіла нижче 40 кг) (див. розділ «Спосіб застосування та дози»)

Летермовір

(індуктор CYP2C9 і CYP2C19)

C_max вориконазолу ↓ 39 = ;%

AUC_0-12вориконазолу ↓ 44 %

С₁₂вориконазолу ↓ 51 %

Якщо не можна уникнути одночасного застосування вориконазолу та летермовіру, необхідний моніторинг щодо можливої втрати ефективності вориконазолу

Антикоагулянти

Варфарин (субстрат CYP2C9)
30 мг варфарину разово (одночасно з 300 = ;мг вориконазолу 2 рази на добу)

Інші пероральні кумарини, такі як фенпрокумон, аценокумарол (субстрати CYP2C9 та CYP3A4)

Максимальний протромбіновий час збільшувався приблизно вдвічі=

Хоча відповідні дослідження не проводилися, вориконазол може підвищувати плазмові концентрації кумаринів та, таким чином, спричинити подовження протромбінового часу

Рекомендується ретельно контролювати протромбіновий час та інші відповідні показники згортання крові та здійснювати відповідну корекцію д= оз антикоагулянтів

Івакафтор

(субстрат CYP3A4)

Хоча дослідження не проводили, імовірно, що вориконазол може підвищувати плазмові концентрації івакафтору і при цьому зростатиме ризик побічних ефектів

Рекомендовано зниження дози івакафтору

Бензодіазепіни, наприклад мідазолам, триазолам, алпразолам (субстрати CYP3A4)

Хоча відповідні клінічні дослідження не проводилися, імовірно, що вориконазол може підвищувати плазмові концентра= ції бензодіазепінів, що метаболізуються CYP3A4, та призводити до подовження седативного ефекту

Слід розглянути можливість зниження дози бензодіазепінів

Толваптан

(субстрат CYP3A4)

Хоча відповідні клінічні дослідження не проводилися, імовірно, що вориконазол може значно підвищувати плазмові концентрації толваптану

Якщо не можна уникнути одночасного застосування вориконазолу та толваптану, рекомендується зменшити дозу толваптану

= Імуносупресанти

= (субстрати CYP3A4)

=

= Сиролімус

= 2 мг разово

=

=

= Циклоспорин

= (при застосуванні реципієнтам, які знаходяться у стабільному стані після трансплантації нирок та постійно отримують циклоспорин)=

Такролімус

0,1 мг/кг разово

У незалежному опублікованому дослідженні

C_max сиролімусу ↑ у 6,6 раза, AUC_{0-∞
сиролімусу ↑ у 11 разів}

C_max циклоспорину ↑ 13 % <= /p>
AUC_τциклоспорину ↑ 70 %

C_max такролімусу ↑ 117 % <= /p>
AUC_t такролімусу ↑ 221 %

Одночасне застосування протипоказано (див. розділ «Протипоказання»)

На початку терапії вориконазолом пацієнтам, які вже застосовують циклоспорин, рекомендується зниження дози циклоспорину в 2 рази та ретельне спостереження за його рівнем. Підвищений рівень циклоспорину асоціюється із нефротоксичними ефектами. Після відміни вориконазолу сл= ід ретельно контролювати рівень циклоспорину та у разі необхідності – підвищ= ити його дозу

На початку терапії вориконазолом пацієнтам, які вже застосовують такролімус, рекомендується зниження дози такролімусу до третини від початкової дози та ретельний моніторинг рівня такролімусу. Підвищений рів= ень такролімусу асоціювався із нефротоксичними ефектами. Після відміни вориконазолу слід ретельно контролювати рівень такролімусу та підвищувати його дозу згідно з показаннями

Опіати тривалої дії

(субстрати CYP3A4)

Оксикодон 10 мг разово

У незалежному опублікованому дослідженні

C_max оксикодону ↑ у 1,7 раза AUC_{0-∞
оксикодону ↑ у 3,6 раза}

Слід розглянути можливість зниження дози оксикодону та інших опіатів тривалої дії, що метаболізуються CYP3A4 (наприклад гідрокодону).

Рекомендується ретельний та частий моніторинг побічних реакцій, асоційованих із опіатами

= Метадон (субстрат CYP3A4)

32–100 мг 1 раз на добу

C_max R-метадону (активного) ↑ 31 %

AUC_τR-метадону (активного) ↑ 47 %=

C_max S-метадону ↑ 65 %

AUC_τS-метадону↑ 103 %

Рекомендується постійний нагляд щодо розвитку побічних реакцій та токсичних ефектів, асоційованих із підвищеною плазмовою концентрацією метадону, включаючи подовження інтервалу QT. Може бути необхідним зниження дози метадону

Нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП)

(субстрати CYP2C9)

Ібупрофен 400 мг разово=

Диклофенак 50 мг разово

C_max S-ібупрофену ↑ 20 %
AUC_0-∞ S-ібупрофену ↑ 100 %=

C_max диклофенаку ↑ 114 %
AUC_0-∞ диклофенаку ↑ 78 %

Рекомендується частий моніторинг щодо розвит= ку побічних реакцій та проявів токсичності, пов’язаних із НПЗП. Може бути необхідною корекція дози НПЗП

Омепразол (інгібітор CYP2C19; субстрат CYP2C19 та CYP3A4= )

40 мг 1 раз на добу*

C_max омепразолу ↑ 116 %

AUC_τомепразолу ↑ 280 %

C_max вориконазолу ↑ 15 %
AUC_τвориконазолу ↑ 41 %

Метаболізм інших інгібіторів протонної помпи, що є субстратами CYP2C19, також може пригнічуватися вориконазолом, що може призвести до підвищення їхніх плазмових концентрацій

Корекція дози вориконазолу не рекомендується= .

На початку терапії вориконазолом пацієнтам, = які вже застосовують омепразол (40 мг або вище), рекомендується зниження дози омепразолу вдвічі

Пероральні контрацептиви

(субстрати CYP3A4, інгібітори CYP2C19)

<= /span>

Норетистерон/етині= лестрадіол

(1 мг/0,035 м= г 1 раз на добу)

C_max етинілестрадіолу ↑ 36 %

AUC_τетинілестрадіолу ↑ 61 %=

C_max норетистерону ↑ 15 %<= /p>
AUC_τноретистерону ↑ 53 %

C_max вориконазолу ↑ 14 %
AUC_τвориконазолу ↑ 46 %

Рекомендується частий моніторинг щодо розвит= ку побічних реакцій, пов’язаних із застосуванням пероральних контрацептивів = та вориконазолу

= Опіати короткої дії

= (субстрати CYP3A4)

= Альфентаніл

= 20 мкг/кг разово (одночасно з налоксоном)

=

=

= Фентаніл

= 5 мкг/кг разово

У незалежному опублікованому дослідженні

AUC_0-∞ альфентанілу ↑ в 6 разів

=

У незалежному опублікованому дослідженні

AUC_0-∞ фентанілу ↑ в 1,34 раза

=

= Слід розглянути можливість зниження дози альфентанілу, фентанілу та інших структурно подібних до альфентанілу опіатів короткої дії, що метаболізуют= ься CYP3A4 (наприклад суфентанілу).

= Рекомендовано частий моніторинг щодо пригнічення дихання та побічних реакцій, асоційова= них із застосуванням опіатів

Статини, наприклад ловастатин (субстрати CYP3A= 4)

Хоча відповідні клінічні дослідження не проводилися, вориконазол, ймовірно, здатний підвищувати плазмові рівні статинів, що метаболізуються= CYP3A4, що може призводити до рабдоміолізу

Рекомендовано розглянути можливість зниження дози статинів

Похідні сульфонілсечовини, наприклад толбутамі= д, гліпізид, глібурид (субстрати CYP2C9) =

Хоча відповідні дослідження не проводилися, вориконазол може підви= щувати рівень похідних сульфонілсечовини у плазмі крові і, таким чином, спричиня= ти гіпоглікемію

Необхідний ретельний моніторинг рівня глюкоз= и в крові. Рекомендовано розглянути доцільність зниження дози похідних сульфонілсечовини

Алкалоїди барвінку, наприклад вінкристин та вінбластин (субстрати CYP3A4)

Хоча відповідні клінічні дослідження не проводилися, відомо, що вориконазол може підвищувати рівень алкалоїдів барвінку у плазмі крові та призводити до розвитку нейротоксичних ефектів

Рекомендовано розглянути доцільність зниження дози алкалоїдів барвінку

Інші інгібітори ВІЛ-протеази, наприклад саквінавір, ампренавір та нелфінавір* (інгібітори CYP3A4)

Клінічні дослідження не проводилися. Результати досліджень in vitro свідчать про те, = що вориконазол може пригнічувати метаболізм інгібіторів ВІЛ-протеази, а метаболізм вориконазолу може пригнічуватися інгібіторами ВІЛ-протеази

Рекомендовано ретельний моніторинг стану пацієнтів щодо будь-яких проявів токсичності цих препаратів та/або відсутності їхньої ефективності, а також слід розглянути доцільність коре= кції дози

Інші ненуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази (ННІЗТ), наприклад делавірдин, невірапін (субстрати та інгібітори CYP3A4 або індук= тори CYP450)

Клінічні дослідження не проводилися. Дослідження іn vitro свідчать про те, що метаболізм вориконазолу може пригнічуватися НН= ІЗТ, а вориконазол може пригнічувати метаболізм ННІЗТ. За результатами дослідж= ень впливу ефавірензу на вориконазол можна припустити, що метаболізм ворикона= золу може бути індукований ННІЗТ

Рекомендовано здійснювати ретельний монітори= нг стану пацієнтів щодо будь-яких проявів токсичності цих препаратів та/або відсутності їхньої ефективності, а також слід розглянути можливість корек= ції дози

Циметидин

(неспецифічний інгібітор CYP450, підвищує рН шлункового соку)

400 мг 2 рази на добу=

C_max вориконазолу ↑ 18 %
AUC_τвориконазолу ↑ 23 %

Не вимагає корекції дози

Дигоксин(субстрат P-глікопротеїну)
0,25 мг 1 раз на добу

C_max дигоксину ↔

AUC_τдигоксину ↔

Не вимагає корекції дози

Індинавір

(інгібітор та субстрат CYP3A4)

800 мг 3 рази на добу

C_max вориконазолу ↔

AUC_τвориконазолу ↔

C_max індинавіру ↔

AUC_τіндинавіру ↔

Не вимагає корекції дози

Антибіотики групи макролідів

Еритроміцин

(інгібітор CYP3A4)

1 г 2 рази на добу

Азитроміцин

500 мг 1 раз на добу

C_max і AUC_τвориконазолу ↔

C_max і AUC_τвориконазолу ↔

Дія вориконазолу на еритроміцин чи азитроміцин невідома=

Не вимагає корекції дози

Мікофенолова кислота (субстрат УДФ-глюкуронілтрансферази) 1 г разово

C_max та AUCt мікофенолової кислоти ↔

Не вимагає корекції дози

Кортикостероїди

Преднізолон (субстрат CYP3A4)

60 мг разово

C_max преднізону ↑ 11 %

AUC_0-∞ преднізону ↑34 %

Не вимагає корекції дози. За станом пацієнті= в, які проходять довготривале лікування вориконазолом і кортикостероїдами (у тому числі інгаляційними, наприклад будесонідом та інтраназальними кортикостероїдами), слід уважно спостерігати щодо дисфункції кори наднирк= ових залоз як під час лікування, так і після його завершення (див. розділ «Особливості застосування»)

Ранітидин (підвищує рН шлункового соку)

150 мг 2 рази на добу

C_max та AUC _τвориконазолу ↔=

Не вимагає корекції дози

Флуклоксацилін

[індуктор CYP450]

Повідомлялося про значне зниження концентрації вориконазолу в плаз= мі.

Якщо неможливо уникнути одночасного застосув= ання вориконазолу з флуклоксациліном, спостерігайте за можливою втратою ефективності вориконазолу (наприклад, шляхом терапевтичного моніторингу препарату); може знадобитися збільшення дози вориконазолу.

Особливості застосування.

Гіперчутливість. Вориказ слід застосовувати з обережністю пацієнтам із гіперчутливістю до інших похідних азолів.

Тривалість застосува= ння. Не слід застосовувати вориконазол внутрішньовенно довше ніж 6 місяців.

Побічні реакції з бо= ку серцево-судинної системи. Вориконазол асоціюється з подовженням інтерв= алу QT_с. У пацієнтів із такими чинниками ризику, як кардіотоксична хіміотерапія в анамнезі, кардіоміопатія, гіпокаліємія та одночасна терапія лікарськими засобами, рідко спостерігалися випадки шлуночкової тахікардії т= ипу «пірует». Вориконазол слід застосовувати з обережністю пацієнтам із потенці= йно проаритмічними станами, такими як:

<= ![if !supportLists]>·      =           вроджене або набуте подовження інтервалу QT<= sub>с;

<= ![if !supportLists]>·      =           кардіоміопатія, особливо при наявності серце= вої недостатності;

<= ![if !supportLists]>·      =           синусова брадикардія;

<= ![if !supportLists]>·      =           наявність симптомних аритмій;

<= ![if !supportLists]>·      =           одночасне застосування лікарських засобів, здатних подовжувати інтервал QT_с.

При застосуванні вориконазолу слід здійснювати моніторинг електролітних порушен= ь, таких як гіпокаліємія, гіпомагніємія та гіпокальціємія, та у разі необхідно= сті нормалізувати електролітний баланс. Дослідження впливу на інтервал QT_с= разового застосування вориконазолу в дозах, що до 4 разів перевищували звич= айну добову дозу, було проведено за участю здорових добровольців. У жодного учас= ника дослідження тривалість цього інтервалу не перевищувала потенційно клінічно значущого порога 500 мс.

Гепатотоксичність. У клінічних дослідженнях при застосуванні вориконазолу нечасто спостерігалися випадки тяжких реакцій з боку печінки (включаючи клінічно виражений гепатит, холест= аз та фульмінантну печінкову недостатність, в тому числі з летальним наслідком= ). Реакції з боку печінки спостерігалися, в першу чергу, у пацієнтів із тяжкими супутніми захворюваннями, такими як злоякісні захворювання крові. Транзитор= ні реакції з боку печінки, включаючи гепатит та жовтяницю, спостерігалися у пацієнтів з відсутністю інших ідентифікованих чинників ризику. Функції печі= нки зазвичай нормалізувалися після відміни терапії.

Моніторинг функцій печінки. Пацієнтів, які застосовують Ворика= з, слід регулярно оглядати щодо гепатотоксичності. Спостереження за пацієнтами пови= нно включати лабораторну оцінку функцій печінки (зокрема АСТ та АЛТ) на початку застосування препарату Вориказ та щонайменше 1 раз на тиждень протягом перш= ого місяця лікування. Тривалість лікування має бути настільки короткою, наскіль= ки це можливо, однак якщо з огляду на оцінку співвідношення ризик-користь лікування продовжується, частота моніторингу може бути зменшена до 1 разу на місяць за умови відсутності змін результатів печінкових проб.

Якщо результати печінкових проб демонструють значуще підвищення, застосування препарату Вориказ слід припин= ити, за винятком випадків, коли після медичної оцінки співвідношення ризик-корис= ть доцільним є продовження застосування препарату.

Моніторинг функціонального стану п= ечінки слід проводити як для дітей, так і для дорослих.

Побічні реакції з бо= ку органів зору. Повідомлялося про тривалі побічні реакції з боку органів зору, включаючи нечіткість зору, неврит зорового нерва і набряк дис= ка зорового нерва.

Побічні реакції з бо= ку нирок. Повідомлялося про розвиток гострої ниркової недостатності при застосуванні препарату пацієнтами з тяжкими захворюваннями. Ці пацієнти одночасно з вориконазолом застосовували нефротоксичні лікарські засоби та мали супутні захворювання, = що могли погіршувати функції нирок.

Моніторинг функції нирок. Слід проводити моніторинг стану пацієнтів щодо можливого порушення функції нирок. Моніторинг повинен включати оцінку лабораторних показників, особливо рівня креатиніну в сироватці крові.

Моніторинг функції підшлункової залози. При застосуванні препарату слід проводити ретельний моніторинг стану пацієнтів (особливо дітей) із такими факторами ризику розвитку гострого панкреатиту, як нещодавно проведена хіміотерапія, трансплантація гемопоетичних стовбурових клітин. Може бути необхідним спостереження за рівнем амілази або ліпази в сироватці крові.

Серйозні побічні реа= кції з боку шкіри.

§&nb= sp; Фототоксичність. Застосування вориконазолу додатково пов’язув= али з появою таких реакцій фототоксичності, як веснянки, лентиго, актинічний кератоз та псевдопорфірія. Усім пацієнтам, включаючи дітей, під час застосування вориконазолу рекомендується уникати впливу прямих сонячних променів, носити захисний одяг та користуватися сонцезахисним засобом з вис= оким фактором захисту (SPF).

§&nb= sp; Плоскоклітинна карци= нома шкіри (включаючи плоскоклітинну карциному шкіри in<= span lang=3DEN-US style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; mso-fareast-font-family:Arial;mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:AR-= SA'> situ або хворобу Боуена). Серед пацієнтів, у яких було зафіксовано плоскоклітинну карциному шкіри, були пацієнти, які раніше мали прояви реакц= ій фототоксичності. У разі появи реакцій фототоксичності необхідно провести міждисциплінарні консультації лікарів, припинити застосування вориконазолу,= а також розглянути можливість застосування інших протигрибкових засобів і направити пацієнта до дерматолога. Якщо лікування вориконазолом продовжуєть= ся, лікар-дерматолог має систематично та регулярно оглядати пацієнта з метою раннього виявлення та лікування можливих передракових уражень. У разі виявл= ення передракових уражень шкіри або плоскоклітинної карциноми застосування вориконазолу необхідно припинити (див. розділ «Довготривале лікування» нижч= е).

§&nb= sp; Ексфоліативні реакці= ї з боку шкіри. При застосуванні вориконазолу повідомляли про випадки тяжких побічних реакцій з боку шкіри, таких як синдром Стівенса – Джонсона, токсичний епідермальний некроліз та медикаментозна реакція з еозинофілією і системними проявами (DRESS), що мож= уть бути небезпечними для життя або летальними. За станом пацієнтів з проявами висипу необхідно ретельно спостерігати і припинити застосування вориконазол= у у разі наявності ознак прогресування захворювання.

Явища з боку надниркових залоз. Надниркова недостатність виникала в деяких пацієнтів унаслідок застосування інших азолів (наприклад кетоконазолу).

Оборотні випадки недостатності надниркових залоз спостерігались у пацієнтів, які отримували вориконазол.

За станом пацієнтів, які проходять довготривале лікування вориконазолом і кортикостероїдами (у тому числі інгаляційними, наприклад будесонідом та інтраназальними кортикостероїдами), слід уважно спостерігати щодо дисфункції кори надниркових залоз як під час лікування вориконазолом, так і після його завершення (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші ви= ди взаємодій»).

Довготривале лікування. = У разі необхідності застосування препарату понад 180 днів (6 місяців) слід провести ретельну оцінку співвідношення користі та ризику; лікарям слід розглянути можливість обмеже= ння експозиції препарату Вориказ.

Про розвиток нижчезазначених тяжких побічних реакцій повідомлялося у зв’язку із тривалим застосуванням препарату Вориказ.

- Плоскоклітинна карцинома шкіри (включ= аючи плоскоклітинну карциному шкіри in situ або хворобу Боуена) спостерігалася у пацієнтів, деякі з яких раніше повідомляли про реакції фототоксичності.

- Випадки неінфекційного періоститу з підвищенням рівнів фторидів і лужної фосфатази спостерігалися у пацієнт= ів після трансплантації. У разі появи болю в кістках і рентгенографічної карти= ни, характерної для періоститу, після консультації з відповідними фахівцями слід розглянути можливість припинення застосування препарату Вориказ.=

Діти. Безпека та ефективність застосування препарату Вориказ дітям віком до 2 років не встановлені. Вориконазол рекомендовано застосовувати дітям віком від 2 рокі= в. У дітей підвищення рівня печінкових ферментів спостерігалося частіше. Як дорослим, так і дітям необхідний моніторинг функції печінки. У пацієнтів ві= ком 2–12 років пероральна біодоступність препарату може бути обмеженою у зв’язк= у з мальабсорбцією та дуже низькою масою тіла. Таким пацієнтам рекомендовано застосовувати препарат внутрішньовенно.

Частота розвитку реакцій фототоксичності у дітей є вищою. Оскільки повідомлялося про еволюцію до плоскоклітинної карциноми, необхідно вдатися до суворих заходів щодо забезпечення фотопротекції для цієї категорії пацієнтів. Дітям, які за= знали уражень, що призводять до фотостаріння, наприклад лентигіноз та ефеліди, необхідно уникати перебування на сонці та рекомендовано дерматологічний наг= ляд навіть після закінчення лікування.

Профілактика. У разі виникнення пов’язаних з лікуванням побічних реакцій (гепатотоксичності, тяжких шкірних реакцій, включаючи фототоксичність і плоскоклітинну карциному, тяжких або тривалих розладів зору та періоститу) потрібно розглянути можливість припинення прий= ому вориконазолу та застосування альтернативних протигрибкових препаратів.=

Фенітоїн (субстрат CYP2C9 та потужний індуктор CYP450). При одночасному застосуванні фенітоїну та вориконазолу рекомендовано проводити ретельний контроль рівня фенітоїну. Одночасного застосування вориконазолу та фенітоїну слід уникати, якщо тільки користь не переважає ризик (див. розділ «Взаємоді= я з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Ефавіренз (індуктор CYP450; інгібітор та субстрат CYP3A4). При одночасному застосуванні вориконазолу та ефавірензу дозу вориконазолу слід підвищити до= 400 мг кожні 12 годин, а дозу ефавірензу – зменшити до 300 мг кожні 24 години (= див. розділи «Спосіб застосування та дози», «Протипоказання» і «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).=

Рифабутин (потужний індуктор CYP450). При одночасному застосуванні вориконазолу та рифабутину необхідний ретельний моніторинг показників загального аналізу кр= ові та побічних реакцій, які може спричинити рифабутин (таких як увеїт). Одночасного застосування вориконазолу та рифабутину слід уникати, якщо тіль= ки користь не переважає ризик (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Ритонавір (потужний індуктор CYP450; інгібітор та субстрат CYP3A4). Слід уникати одночасного застосування вориконазолу та низьких доз ритонавіру (100 мг 2 р= ази на добу), якщо тільки користь для пацієнта від застосування вориконазолу не переважає ризик (див. розділи «Пр= отипоказання» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»)= .

Еверолімус (субстрат CYP3А4, субстрат р-глікопротеїну). Одночасне застосув= ання еверолімусу та вориконазолу не рекомендується, оскільки передбачається, що вориконазол спричиняє значне підвищення концентрації еверолімусу. Дотепер інформації щодо дозового режиму недостатньо (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Налоксегол (субстрат CYP3A4). Одночасне застосува= ння вориконазолу та налоксеголу не рекомендується, оскільки передбачається= , що вориконазол значно підвищує концентрації налоксеголу. Наразі недостатньо да= них для надання чітких указівок щодо дозування налоксеголу в такій ситуації (ди= в. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Метадон (субстрат CYP3A4). При одночасному застосуванні метадону та вориконазолу рекомендовано проводити ретельне обстеження щодо розвитку побі= чних реакцій та проявів токсичності, які може спричинити метадон (включаючи подовження інтервалу QT_с), оскільки рівні метадону підвищуються = при одночасному застосуванні вориконазолу. Може виникнути необхідність зниження дози метадону (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Опіати короткої дії (субстрати CYP3A4). При одночасному застосуванні опіатів коротк= ої дії та вориконазолу слід розглянути можливість зниження дози альфентанілу, фентанілу та інших опіатів короткої дії, що подібні за структурою до альфентанілу та метаболізуються CYP3A4 (таких як суфентаніл). Може бути необхідним частий моніторинг побічних реакцій, асоційованих із застосуванням опіатів (включаючи довшу тривалість моніторингу дихальних функцій), оскільки при одночасному застосуванні опіатів короткої дії з вориконазолом період напіввиведення альфентанілу подовжується в 4 рази, а також з огляду на= те, що відповідно до незалежно опублікованих даних одного дослідження одночасне застосування фентанілу та вориконазолу призвело до підвищення середнього рі= вня AUC_0-∞ фентанілу.

Опіати тривалої дії (субстрати CYP= 3A4). При одночасному застосуванні опіа= тів тривалої дії та вориконазолу слід розглянути можливість зниження дози оксикодону та інших опіатів тривалої дії, що метаболізуються CYP3A4 (наприк= лад гідрокодону). Може бути необхідним частий моніторинг побічних реакцій, асоційованих із застосуванням опіатів (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Флуконазол (інгібітор CYP= 2C9, CYP2C19 та CYP3A4). Одночасне пероральне застосування вориконазолу та флуконазолу призводить до значущого зниження С= _max та AUC_τ вориконазолу у здорових добровольців= . Невідомо, яке зниж= ення дози та/або частоти застосування вориконазолу та флуконазолу забезпечило б зникнення цього ефекту. При застосуванні вориконазолу безпосередньо після флуконазолу рекомендовано проводити моніторинг побічних реакцій, асоційован= их із вориконазолом.

Допоміжні речовини.=

Лактоза. Препарат містить лактозу, тому його не слід застосовувати пацієнтам з рідкісними спадковими станами, такими як непереносимість галактози, загальна недостатність лактаз= и та мальабсорбція глюкози-галактози.

Натрій. Цей лікарський за= сіб містить менше 1 ммоль/л натрію (23 мг) на таблетку. Пацієнтам, які дотримую= ться дієти з низьким вмістом натрію, слід повідомити, що цей лікарський засіб практично не містить натрію.

=

Застосування у період вагітності а= бо годування груддю.

Вагітність. <= /i>Доказові дані щодо з= астосування препарату Вориказ вагітним жінкам відсутні.

У дослідженнях на тваринах спостерігалися токсичні ефекти з боку репродуктивн= ої функції. Потенційний ризик при застосуванні препарату для людини не встановлений.

Вориконазол можна призначати у період вагітності тільки у разі, якщо користь для жінки переважає потенційний ризик для плода.

Жінкам репродуктивного віку, які можуть завагітніти під час застосування препарату, завжди слід застосовувати ефективні протизаплідні засоби.=

Період годування гру= ддю. Екскреція ворикона= золу в грудне молоко не досліджувалася, тому у разі початку терапії препаратом Вориказ годування груддю слід припинити.

Фертильність. Дослідження на тваринах не продемонстрували погіршення фертильності у самців та самок твар= ин.

Здатність впливати на швидкість ре= акції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.=

Застосування препарату Вориказ може помірно впливати на здатність керувати транспортними засобами та працювати з іншими механізмами.

Застосування препара= ту може спричиняти транзиторні та оборотні порушення зору, включаючи нечіткість зору, змінене/посилене зорове сприйняття та/або фотофобію. При виникненні т= аких симптомів слід уникати потенційно небезпечної активності, наприклад керуван= ня транспортними засобами та роботи з іншими механізмами.=

Спосіб застосування та дози.<= /o:p>

Вориказ слід застосовувати щонайменше за 1 годину перед або після прийому їжі.

Перед початком застосування препарату та протя= гом його застосування необхідний моніторинг порушень електролітного балансу, та= ких як гіпокаліємія, гіпомагніємія та гіпокальціємія, та у разі необхідності – = їх корекція.

Лікування.

Дорослі. Для досягнення в перший день плазмових концентрацій, близьких до рівноважних, терапію препаратом слід розпочинати з відповідного режиму навантажувальних доз перорально або внутрішньовенно. З огляду на вис= оку біодоступність препарату при його пероральному застосуванні (96 %), при наявності клінічних показань можна змінювати шлях введення препарату з внутрішньовенного на пероральний і навпаки.

Детальні рекомендац= ії щодо дозування наведено в таблиці 7.

Таблиця 7

Схема застосування

При пероральному застосуванні

Пацієнти з масою тіл= а 40 кг або= більше^*

Пацієнти з масою тіла менше 40 кг^*

Навантажувальні дози

(протягом перших 24 годин лікування)

400 мг кожні 12 годин

200 мг кожні 12 годин

Підтримуючі дози=

(через 24 години від початку лікування)

200 мг 2 рази на добу

100 мг 2 рази на добу

* У тому числі для пацієнтів віком від 15 років.

Тривалість лікування. Тривалість лікування має бути якомога коротшою, залежно від клінічної та мікологічної відповіді пацієнта. У разі необхідності застосування препарату понад 180 днів (6 місяців) слід провести ретельну оцінку співвідношення користі та ризику.

Корекція дози для дорослих. Якщо у пацієнта адекватна відповідь на лікуван= ня відсутня, підтримуючу дозу можна збільшити до 300 мг 2 рази на добу перорально. Пацієнтам із масою тіла менше 40 кг дозу препарату можна збільшити= до 150 мг 2 рази на добу перорально.

Пацієнтам із непереносимістю застосування збільшених доз препарату слід поступово зменшувати дозу на 50 мг до досягнення підтримуючої дози 200 мг 2 рази на добу перорально (чи 100 мг 2 рази на добу перорально пацієнтам= із масою тіла менше ніж 40 кг).

Інформація щодо застосування препарату для профілактики наведена нижче.= =

Профілактика у дорослих і дітей

Профілактику потрібно почати в день трансплантації; її тривалість може становити до 100 днів. Профілактика повинна бути якомога коротшою залежно від ризику розвитку інвазивних грибкових інфекцій, які визначаються за ознаками нейтропенії або імуносупресії. Продовження профілактики до 180 днів після трансплантації можливе лише у разі триваючої імуносупресії або реакції «трансплантат проти хазяїна».

Дозування.=

Рекомендований режим дозування з метою профілактики такий самий, як при лікуванні у відповідних вікових групах (ди= в. таблиці 7 і 8).

Тривалість профілактики. Безпечність та ефективність використання вориконазолу протягом більше ніж 180 днів не були належним чином вивчені в клінічних випробуваннях.

Використання вориконазолу як профілактики протягом більш ніж 180 днів (6 місяц= ів) вимагає ретельної оцінки співвідношення користі і ризику.=

Нижчезазначена інформа= ція стосується як лікування, так і профілактики.<= /p>
Коригування дози.

У разі появи побічних реакцій, пов’язаних із л= ікуванням, слід розглянути можливість припинення терапії вориконазолом та призначення альтернативних протигрибкових засобів.

Підбір дози при одночасному застосуванні з іншими лікарськими засобами.= Фенітоїн можна застосовувати одночасно з вориконазолом за умови підвищення підтримуючої до= зи вориконазолу з 200 мг до 400 мг 2 рази на добу перорально (зі 100 мг до 200 мг 2 рази на добу перорально пацієнтам із масою тіла менше 40 кг<= /st1:metricconverter>).

Комбінації вориконазолу та рифабутину слід за можливості уникати. Але у разі нагальної потреби застосування такої комбінації підтримуючу дозу вориконазолу можна збільшити з 200 мг до 350 мг 2 рази на добу перорально (зі 100 мг до 200 мг 2 рази на добу перорально пацієнтам із масою тіла менше 40 кг<= /st1:metricconverter>).

Одночасно з вориконазолом можна застосовувати ефавіренз за умови підвищення підтримую= чої дози вориконазолу до 400 мг кожні 12 годин та зниження дози ефавірензу= на 50 %, тобто до 300 мг 1 раз на добу. Після відміни вориконаз= олу слід застосовувати початкову дозу ефавірензу.

Пацієнти літнього віку. Немає необхідності в корекції дози пацієнтам літнього віку.<= /span>

Пацієнти з порушенням функції нирок. Порушення функції нирок не впливає на фармакокінетичні властивості вориконазолу при його пероральному застосуванн= і. Немає необхідності у корекції дози препарату пацієнтам із порушеннями функц= ій нирок від помірного до тяжкого ступеня.

Кліренс вориконазолу при гемодіалізі становить 121 мл/хв. Кількість вориконазо= лу, що виводиться протягом сеансу гемодіалізу тривалістю 4 години, недостатня д= ля виникнення необхідності в корекції дози препарату.

Пацієнти з порушенням функції печінки. Пацієнтам із цирозом печінки легкого та помірного ступеня (класи А або В за класифікацією Чайлда – П’ю) рекомендова= но застосовувати звичайні режими навантажувальних доз, при цьому підтримуючу д= озу необхідно знизити вдвічі.

Дослідження застосування препарату Вориказ пацієнтам із тяжким хронічним цирозом печінки (клас С за класифікацією Чайлда – П’ю) не проводилися.

Інформація щодо безпеки вориконазолу при застосуванні пацієнтам із відхиленнями у результатах печінкових проб (аспартаттрансаміназа (АСТ), аланінтрансаміназа (АЛТ), лужна фосфатаза та загальний білірубін більше ніж у 5 разів перевищу= ють верхню межу норми) обмежена.

Застосування препарату Вориказ асоціювалося із підвищенням рівня показників функцій печі= нки та клінічними ознаками ураження печінки, такими як жовтяниця, тому застосовувати препарат пацієнтам із порушенням функцій печінки тяжкого ступ= еня слід лише тоді, коли користь переважає потенційний ризик. Слід здійснювати = ретельний нагляд за станом пацієнтів із порушенням функції печінки щодо розвитку токсичних ефектів препарату.=

Педіатричні пацієнти. Препарат застосовують дітям віком від 2 років. = Безпека та ефективн= ість застосування препарату Вориказ дітям віком до 2 років не встановлені. =

Діти віком 2–12 років та діти віком 12–14 років із масою тіла < 50 кг. =

Таблиця 8

Схема застосування<= o:p>

Внутрішньовенно вориконазол

Перорально вориконазол

Навантажувальні дози (протягом перших 24 годин)

9 мг/кг кожні 12 годин

Не рекомендується

Підтримуюча доза

(після перших 24 годин)

8 мг/кг 2 рази на добу

9 мг/кг 2 рази на добу (максимальна доза становить 350 мг 2 рази на добу)

Рекомендується розпочинати терапію із внутрішньовенного застосування, а можливість застосовувати препарат перорально слід розглянути лише після досягнення значущого клінічного покращення стану. Слід відмітити, що внутрішньовенна д= оза 8 мг/кг забезпечить експозицію вориконазолу, приблизно у 2 рази більшу= за таку при застосуванні дози 9 мг/кг перорально.

Дітям віком 12–14 років із масою тіла ≥ 50 кг та віком 15–17 років незалежно від маси тіла слід застосовувати такі ж самі дози вориконазолу, як і для дорослих.

Підбір дози дітям в= іком 2–12 років та дітям 12–14 років із масою тіла < 50 кг. Якщо відповідь паці= єнта на лікування недостатня, дозу препарату можна збільшувати по 1 мг/кг (= чи по 50 мг, якщо початково застосовувалася максимальна доза 350 мг перорально). Якщо пацієнт не переносить лікування, дозу необхідно знижувати= по 1 мг/кг (чи по 50 мг, якщо початково застосовувалася максимальна доза 350 мг перорально).

Застосування препарату пацієнтам віком 2–12 років із нирковою чи печінковою недостатніст= ю не досліджували.

Діти.

Вориконазол рекомендовано застосовувати дітям віком від 2 років. Безпека та ефективність застосування препарату Вориказ дітям віком до 2 років не встановлені. Дозов= ий режим препарату не можна встановити, базуючись на наявній інформації. Як дорослим, так і дітям необхідно проводити моніторинг функції печінки. =

У пацієнтів віком від 2 до 12 років пероральна біодоступність препарату може бути обмеженою у зв’язку з мальабсорбцією та = дуже низькою масою тіла. Таким пацієнтам рекомендовано застосовувати вориконазол внутрішньовенно.

Передозування.

Повідомлялося про 3 випадки ненавмисного передозування. Усі 3 випадки спостерігалися= у дітей при внутрішньовенному застосуванні вориконазолу в дозі, до 5 раз= ів вищій за рекомендовану. Єдиною побічною реакцією була фотофобія тривалістю 10 хв.

Антидот до вориконаз= олу невідомий.

Кліренс вориконазолу при гемодіалізі становить 121 мл/хв. При передозуванні гемодіаліз може сприяти виведенню вориконазолу з організму.

Побічні реакції.=

До найпоширеніших побічних реакцій, про які повідомлялося, належали погіршання зору, пірексія, висипання, блювання, нудота, діарея, головний біль, перифер= ичні набряки, аномальні результати печінкових проб, порушення дихання та біль у животі.

Загалом побічні реакції за своїм ступенем тяжкості були від легкого до помірного. Аналіз даних із безпеки не продемонстрував жодних клінічно значущих відмінн= остей залежно від віку, раси або статі пацієнта.

Оскільки більшість досліджень були відкритими, нижче зазначено всі побічні реакції, що можуть мати причинно-наслідковий зв’язок із застосуванням препарату. Побічні реакції наведено за системами і класами органів та за частотою: дуже часто (≥ 1/10), часто (≥ 1= /100 та < 1/10), нечасто (Ͱ= 5; 1/1000 та < 1/100), рідко (≥ 1/10000 та < 1/1000), дуже рідко (= < 1/10000) та невідомо (неможливо оцінити, базуючись на наявній інформації). У межах кожної групи побічні реакції представлено в порядку зниження їхнього ступеня тяжкості.

Інфекції та інвазії.

Часто: синусит.

Нечасто: псевдомембранозний коліт.

Доброякісні, злояк= існі та невстановлені новоутворення (включаючи кісти та поліпи).

Часто: плоскоклітинна карцинома (включаючи плоскоклітинну карциному шкіри in situ або хворобу Боуена)*.

З боку крові та лімфатичної системи.

Часто: агранулоцито= з¹, панцитопенія, тромбоцитопенія², лейкопенія, анемія.

Нечасто: недостатні= сть кісткового мозку, лімфаденопатія, еозинофілія.

Рідко: синдром дисемінованого внутрішньосудинного згортання крові.

З боку імунної системи.

Нечасто: гіперчутливість.

Рідко: анафілактоїд= ні реакції.

З боку ендокринної системи.

Нечасто: недостатні= сть надниркових залоз, гіпотиреоз.

Рідко: гіпертиреоз.=

Розлади метаболізму та харчування.

Дуже часто: периферичний набряк.

Часто: гіпоглікемія, гіпокаліємія, гіпонатріємія.

З боку психіки.

Часто: депресія, галюцинації, тривога, безсоння, ажитація, сплутаність свідомості.

З боку нервової системи.

Дуже часто: головний біль.

Часто: судоми, синк= опе, тремор, гіпертонія³, парестезія, сонливість, запаморочення.=

Нечасто: набряк головного мозку, енцефалопатія⁴, екстрапірамідні розлади^{5,
периферична невропатія, атаксія, гіпестезія, дисгевзія.}
Рідко: печінкова енцефалопатія, синдром Гійєна – Барре, ністагм.

З боку органів зору.

Дуже часто: погірша= ння зору⁶.

Часто: крововиливи в сітківку.

Нечасто: окулогірний криз, розлади з боку зорового нерва⁷, набряк диска зорового нерв= а⁸, склерит, блефарит, диплопія.

Рідко: атрофія зоро= вого нерва, помутніння рогівки.

З боку органів слуху та вестибулярної системи.<= /p>
Нечасто: зниження слуху, вертиго, шум у вухах.

З боку серця.

Часто: над<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -fareast-font-family: SimSun;mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:AR-SA'>шлуночкова аритмія, тахікардія, брадикардія.

Нечасто: фібриляція шлуночків, шлуночкова екстрасистолія, шлуночкова тахікардія, подовження інтервалу QT на електрокардіограмі, надшлуночкова тахікардія.

Рідко: шлуночкова тахікардія типу «пірует», повна атріовентрикулярна блокада, блокада ніжки п= учка Гіса, вузловий ритм.

З боку судин.

Часто: артеріальна гіпотензія, флебіт.

Нечасто: тромбофлеб= іт, лімфангіт.

З боку респіраторної системи, органів грудної клітки та середостіння.=

Дуже часто: утрудн= ене дихання⁹.

Часто: гострий респіраторний дистрес-синдром, набряк легенів.

З боку шлунково-кишкової системи.

Дуже часто: біль у животі, нудота, блювання, діарея.

Часто: диспепсія, запор, хейліт, гінгівіт.

Нечасто: перитоніт, панкреатит, дуоденіт, гастроентерит, глосит, набряк язика.

З боку гепатобіліарної системи.

Дуже часто: відхил= ення від норми результатів печінкових проб.

Часто: жовтяниця, холестатична жовтяниця, гепатит¹⁰.

Нечасто: печінкова недостатність, гепатомегалія, холецистит, жовчнокам’яна хвороба.=

З боку шкіри та підшкірної тканини.

Дуже часто: висипан= ня.

Часто: ексфоліативн= ий дерматит, макулопапульозні висипання, свербіж, алопеція, фототоксичність, е= ритема.

Нечасто: синдром Стівенса – Джонсона⁸, пурпура, кропив’янка, алергічний дерматит, папульозні висипання, макульозні висипання, екзема.

Рідко: токсичний епідермальний некроліз⁸, медикаментозна реакція з еозинофілією і системними проявами (DRESS)⁸, ангіоневротичний набряк, актинічний кератоз*, псевдопорфірія, мультиформна еритема, псоріаз, медикаментозна токсидермія.

Невідомо: шкірний червоний вовчак*, веснянки*, лентиго*.

З боку опорно-рухового апарату та сполучної тканини.

Часто: біль у спині= .

Нечасто: артрит, періостит*.

З боку нирок та сечовивідних шляхів.

Часто: гостра нирко= ва недостатність, гематурія.

Нечасто: некроз ниркових канальців, протеїнурія, нефрит.

Загальні розлади та реакції у місці введення.
Дуже часто: пірексі= я.

Часто: біль у грудя= х, набряк обличчя¹¹, астенія, озноб.

Нечасто: реакції у місці введення, грипоподібні захворювання.

Результати досліджень.

Часто: підвищення р= івня креатиніну в крові.

Нечасто: підвищення рівня сечовини в крові, підвищення рівня холестерину в крові.

* Побічні реакції, виявлені після виходу препарату на ринок.

¹Включаючи фебрильну нейтропенію та нейтропенію.

²Включаючи імунну тромбоцитопенічну пурпуру.

³Включаючи ригідність потиличних м’язів і тетанію.

⁴Включаючи гіпоксично-ішемічну енцефалопатію та метаболічну енцефалопатію.<= /span>

⁵Включаючи акатизію = та паркінсонізм.

⁶Див. пункт «Погірша= ння зору» в розділі «Побічні реакції».

⁷Після виходу препар= ату на ринок повідомлялося про тривалий неврит зорового нерва (див. розділ «Особливості застосування»).

⁸Див. розділ «Особливості застосування».

⁹Включаючи задишку та задиш= ку при фізичному навантаженні.

¹⁰Включаючи медикаментозне ураження печінки, токсичний гепатит, ураження клітин печінки= та гепатотоксичність.

¹¹Включаючи набряк навколо очей, набряк губ і набряк рота.

Погіршання зору. У ході клінічних та терапевтичних досліджень дуже часто спостерігалося погіршання зору (зокрема нечіткість зору, фотофоб= ія, хлоропсія, хроматопсія, кольорова сліпота, ціанопсія, розлади з боку органів зору, наявність у полі зору райдужних кіл гало, нічна сліпота, осцилопсія, фотопсія, мерехтлива скотома, зниження гостроти зору, зорова яскравість, випадіння поля зору, плаваючі помутніння склистого тіла та ксантопсія), пов’язане із застосуванням вориконазолу. Таке погіршання зору мало оборотний характер і в більшості випадків спонтанно зникало протягом 60 хвилин; кліні= чно значущих довготривалих реакцій з боку зору не спостерігалося. Після багаторазового застосування вориконазолу повідомлялося про послаблення симп= томатики. Випадки погіршання зору загалом були легкими, рідко призводили до відміни препарату та не асоціювалися з тривалими остаточними реакціями. Погіршання = зору може бути пов’язане з високими плазмовими концентраціями та/або дозами препарату.

Механізм виникнення розладів зору невідомий, хоча, найвірогідніше, препарат впливає = на сітківку. Застосування вориконазолу спричиняло зниження амплітуди хвиль на електроретинограмі під час клінічного дослідження впливу вориконазолу на функцію сітківки за участю здорових добровольців. Зміни на електроретиногра= мі не прогресували протягом 29 днів терапії та повністю зникали після від= міни вориконазолу.

Після виходу препарату на ринок повідом= лялося про тривалі побічні реакції з боку органів зору, див. розділ «Особли= вості застосування».<= /span>

Реакції з боку шкіри. У пацієнтів, які застосовували вориконазол у ході клінічних досліджень, дуже часто спостерігалися реакції з боку шкіри, але такі пацієнти одночасно застосовували багато інших лікарських засобів для лікування основ= ного тяжкого захворювання. Більшість висипань були легкими або помірними за ступ= енем тяжкості. Під час застосування вориконазолу виникали тяжкі шкірні реакції, включаючи синдром Стівенса – Джонсона (нечасто), токсичний епідермальний некроліз (рідко) та мультиформну еритему (рідко).

При розвитку висипань слід ретельно спостерігати за станом пацієнта; у разі прогресування уражень застосування препаратів вориконазолу слід припинити. =

Повідомлялося про рідкісні випадки розвитку серйозних реакцій фоточутливості, таких як ластовиння, лентиго та актинічний кератоз, особливо протягом тривалого застосування препарату.

Повідомлялося про випадки плоскоклітинної карциноми (включаючи плоскоклітинну карциному ш= кіри in situ або хворобу Боуена) у пацієнтів, які застосовували вориконазол впро= довж тривалого часу; механізм цього не встановлений.

Функціональні проби печінки. При застосуванні вориконазолу в ході клінічного дослідження загальна частота випадків підвищення у > 3 рази від верхньої межі норми (не обов’язково вважалося побічною реакцією) рівня трансаміназ становила 18,0 % (319/1768) у дорослих і 25,8 % (73/283) у дітей, які застосовували вориконазол для терапії та профілактики. Відхилення від норми показників функції печінки мо= же бути пов’язано з високими плазмовими концентраціями та/або дозами препарату. Більшість відхилень від норми показників функції печінки зникали під час подальшого застосування препарату без корекції його дози або після корекції дози, включаючи відміну препарату.

У пацієнтів з іншими тяжкими основними захворюваннями застосування вориконазо= лу іноді було пов’язане з випадками серйозних гепатотоксичних реакцій. Такі реакції включали жовтяницю, рідко – гепатит і печінкову недостатність із летальним наслідком.

Профілактика.<= /p>
У відкритому порівняльному багатоцентровому дослідженні застосування ворикона= золу та ітраконазолу з метою первинної профілактики дорослими та підлітками, що є реципієнтами алогенної трансплантації стовбурових гемопоетичних клітин, без= попередньо підтвердженої або підозрюваної інвазивної грибкової інфекції остаточне припинення застосування вориконазолу у зв’язку з побічними реакціями спостерігалося у 39,3 % пацієнтів порівняно з 39,6 % пацієнтів у групі прийому ітраконазолу. Пов’язані з лікуванням побічні реакції з боку печінки призвели до остаточного припинення застосування досліджуваного препарату у 50 пацієнтів (21,4 %), які отримували вориконазол, і у 18 пацієнтів (7,1 %), які отримували ітраконазол.

Діти. =

Безпека вориконазолу вивчалася за участю 288 дітей віком 2–12 років (169) та віком = від 12 до 18 років (119), які застосовували вориконазол для профілактики (183) = та терапії (105) в ході клінічних досліджень. Безпеку вориконазолу також вивча= ли за участю 158 дітей у віці від 2 до 12 років у рамках благодійно-дослідниць= ких програм. Загалом профіль безпеки вориконазолу у дітей був аналогічним таком= у у дорослих. Однак спостерігалася тенденція, пов’язана з частішим виявленням підвищення рівня печінкових ферментів у дітей порівняно з дорослими (частота підвищення рівнів трансаміназ у дітей становила 14,2 % порівняно з 5,3 % у дорослих), відмічена у клінічних дослідженнях як побічна реакція. Постмаркетинговий досвід вказує на те, що у дітей частота розвитку побічних реакцій з боку шкіри (особливо еритема) може бути дещо вищою порівняно з та= кою у дорослих. У 22 пацієнтів віком до 2 років при застосуванні вориконазолу в рамках благодійно-дослідницької програми повідомлялося про такі побічні реакції, причинно-наслідковий зв’язок яких із вориконазолом не може бути виключений: реакції фоточутливості (1), аритмія (1), панкреатит (1), підвищ= ення рівня білірубіну в крові (1), підвищення рівня печінкових ферментів (1), висипання (1) та набряк диска зорового нерва (1). Також повідомлялося про розвиток панкреатиту у дітей при застосуванні препарату в постмаркетинговий період.

Термін придатності.

2 роки.

Умови зберігання.

Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 25 ^оС.

Зберігати у недоступному для дітей місці.

Упаковка.

По 10 таблеток у блістері, по 1 блістеру в картонній коробці.

Категорія відпуску.

За рецептом.

Виробник.

Гленмарк Фармасьют= икалз Лімітед / Glenmark Pharmaceuticals Limited.

Місцезнаходження виробника та його= адреса місця провадження діяльності.

Дільниця № 2, Фаза-II, Фарма Зона, СЕЗ, Пітампур, р-н Дхар, Мадх’я Прадеш, 454775, Індія.=

Plot No. 2, Phase II, Pharma Zone, SEZ, Pith= ampur, District Dhar, Madhya Pradesh, IN 454775, India.

=

Види Candida та Aspergillus	Межові значення MIК (мг/л)
		≤ S (чутливи= й)	> R (резистентн= ий)
Candida albicans¹	0,06	0,25
Candida dubliniensis¹	0,06	0,25
Candida glabrata	Доказові дані недостатні	Доказові дані недостатні
Candida krusei	Доказові дані недостатні	Доказові дані недостатні
Candida parapsilosis¹	0,125	0,25
Candida tropicalis¹	0,125	0,25
Candida guilliermondii²	Доказові дані недостатні	Доказові дані недостатні
Межові значення дл= я Candida, не пов’язані з видом3	Доказові дані недостатні	Доказові дані недостатні
Aspergillus fumigatus⁴	1	1
Aspergillus nidulans⁴	1	1
Aspergillus flavus	Доказові дані недостатні⁵	Доказові дані недостатні⁵
Aspergillus niger	Доказові дані недостатні⁵	Доказові дані недостатні⁵
Aspergillus terreus	Доказові дані недостатні⁵	Доказові дані недостатні⁵
Межові значення, не пов’язані з видом⁶	Доказові дані недостатні	Доказові дані недостатні
¹ Штами з величинами МІК, що перевищують межові значення «чутливий/проміжни= й», є рідкісними, або про них ще не повідомлялося. Ідентифікацію будь-якого з таких штамів та тестування його чутливості до протигрибкових засобів необхідно виконати повторно, і у разі підтвердження отриманого результату штам потрібно направити до референтної лабораторії. Штам слід вважати рез= истентним, доки не буде отримано доказів клінічної відповіді підтверджених ізолятів з показником МІК, вищим поточного межового значення резистентності. У разі інфекцій, спричинених переліченими нижче видами, вдавалося досягти клініч= ної відповіді на рівні 76 %, якщо показники МІК були нижчими або дорівнювали епідеміологічним граничним значенням. Отже, популяції C. albicans, C. dubliniensis, C. parapsilosis та C. tropicalis дикого типу вважа= ються чутливими. ²= Епідеміологічні граничні значення (epidemiological cut-off values (ECOFF)) для цих видів загалом вищі, ніж для C. albicans. ³= Межові значення, не пов’язані з видом, були встановлені головним чином на основі ФК/ФД даних і не залежать від розподілу МІК конкретного виду Candida. Їх використовують лише = для мікроорганізмів, для яких не існує власних межових значень. ⁴= Зона технічної невизначеності становить 2. Реєструвати як «R» з такою приміткою: «У деяких клінічних ситуаціях (неінвазивні форми інфекції) вориконазол можна застосовувати за умови забезпечення достатньої експозиц= ії». ⁵= ECOFF для цих видів загалом вищі, ніж для A. fumigatus, на одне двократне розведення. ⁶= Межові значення, не пов’язані з видом, не встановлені.<= /p>

Точка часу	Вориконазол (N =3D 248)	Амфотерицин B → флуконазол (N =3D 122)
Завершення терапії	178 (72 %)	88 (72 %)
2 тижні після завершення терапії	125 (50 %)	62 (51 %)
6 тижнів після завершення терапії =	104 (42 %)	55 (45 %)
12 тижнів після завершення терапії	104 (42 %)	51 (42 %)

	N =3D 224
Ефективність на день 180*	109 (48,7 %)	80 (33,2 %)	16,4 % (7,7 %, 25,1 %)**	0,0002**
Ефективність на день 100	121 (54,0 %)	96 (39,8 %)	15,4 % (6,6 %, 24,2 %)**	0,0006**
Тривалість профілактики досліджуваним препаратом щонайменше 100 днів	120 (53,6 %)	94 (39,0 %)	14,6 % (5,6 %, 23,5 %)	0,0015
Коефіцієнт виживання до дня 180	184 (82,1 %)	197 (81,7 %)	0,4 % (–6,6 %, 7,4 %)	0,9107
Розвиток попередньо підтвердженої або підозрюваної інвазивної грибкової інфекції до дня 180	3 (1,3 %)	5 (2,1 %)	–0,7 % (–3,1 %, 1,6 %)	0,5390
Розвиток попередньо підтвердженої або підозрюваної інвазивної грибкової інфекції до дня 100	2 (0,9 %)	4 (1,7 %)	–0,8 % (–2,8 %, 1,3 %)	0,4589
Розвиток попередньо підтвердженої або підозрюваної інвазивної грибкової інфекції в період застосування досліджуваного препарату	0	3 (1,2 %)	–1,2 % (–2,6 %, 0,2 %)	0,0813


Виникнення інвазивної грибкової інфекції – день 180	1 (1,0 %)	2 (1,8 %)=	= –0,8 % (–4,0 %, 2,4 %) **
Ефективність на день 180*	55 (56,1 %)	45 (41,3 %)	14,7 % (1,7 %, 27,7 %)***

	=
Виникнення інвазивної грибкової інфекції – день 180	2 (1,6 %)	3 (2,1 %)	= –0,5 % (–3,7 %, 2,7 %) **
Ефективність на день 180*	70 (56,0 %)	53 (37,1 %)	= 20,1 % (8,5 %, 31,7 %)***

Схема застосування	При пероральному застосуванні
Пацієнти з масою тіл= а 40 кг або= більше^*	Пацієнти з масою тіла менше 40 кг^*
Навантажувальні дози (протягом перших 24 годин лікування)	400 мг кожні 12 годин	200 мг кожні 12 годин
Підтримуючі дози= (через 24 години від початку лікування)	200 мг 2 рази на добу	100 мг 2 рази на добу