І Н С Т Р У К Ц І Я

для медичного застосування лікарського засобу

Депратал

(Depratal)=

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-ansi-language:UK'>Склад:

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:UK'>діюча речовина: ду= локсетину гідрохлорид;

1 таблетка кишковорозчинна містить дулоксетину гідрохлорид, що еквівалентно дулоксетину 30 мг або 60 мг;

допоміжні речовини: пресований цукор, кукурудзяний крохмаль, магнію стеарат;

= склад оболонки: сополімер мет= акрилової кислоти-етилакрилату (1:1), дисперсія 30 %; триетилцитрат; тальк; титану діоксид (Е 171); емульсія симетикону.

Лікарська форма. Таблетки кишковорозчинні.

= Основні фізико-хімічні властивості:

= дозування 30 мг: від білого до майже білого кольору кру= глі, двоопуклі, вкриті оболонкою таблетки, з одного боку гравіювання ’)’.

= дозування 60 мг: від білого до майже білого кольору кру= глі, двоопуклі, вкриті оболонкою таблетки.

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:UK'> <= /p>

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:UK'>Фармакотерапевтична група. Інші антидепресанти. Код АТХ N06А Х21.

= Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка. =

Дулоксетин — це комбінований інгібітор зворотного захоплення серотоніну і норадреналіну. Він незначною м= ірою інгібує захоплення допаміну, не має значної спорідненості з гістаміновими і допаміновими, холінергічними та адренергічними рецепторами. Механізм дії дулоксетину при лікуванні депресії зумовлений інгібуванням зворотного захоплення серотоніну і норадреналіну і, як наслідок, посиленням серотонергічної і норадренергічної нейротрансмісії у центральній нервовій системі (ЦНС). Дулоксетин також чинить болезаспокійливу дію, що, імовірно, є результатом уповільнення передачі больових імпульсів у ЦНС.

Фармакокінетика.

Абсорбція

При пероральному прийомі дулоксетин добре всмоктується. Максимальна концентрація досягається через 6 годин після прий= ому препарату. Прийом їжі затримує час абсорбції, час досягнення максимальної концентрації збільшується з 6 до 10 годин, при цьому всмоктування зменшуєть= ся (приблизно на 11 %).

Розподіл

Дулоксетин ефективно зв’язується з білками сироватки крові людини (приблизно на 96 %), як з альбуміном, так і з альфа-1-кислим глікопротеїном. Печінкова або ниркова недостатність не впливають на зв’язування білків.

Метаболізм

Дулоксетин метаболізується з уча= стю ізоферментів CYP2D6 і CYP1A2. Метаболіти, що утворюються, фармакологічно не активні.

Виведення

Період напіввиведення дулоксетину становить в середньому 12 годин. Середній плазмовий кліренс дулоксетину — 101 л/год.

Доклінічні дані з безпеки. =

= Дулоксетин не проявив генотоксичності у стандартній батареї тестів і не проявив канцерогенність у щурів. Багатоядерні клітини були виявлені в печінці за відсутності інших гістопатологічних змін у дослідженні канцерогенності на щурах. Основний механізм і клінічне значення невідомі. У мишей-самок, які отримували дулокс= етин протягом 2 років, спостерігалося підвищення частоти гепатоцелюлярних аденом= і карцином лише при високій дозі (144 мг/кг/добу), але вони вважалися вторинн= ими внаслідок індукції мікросомальних ферментів печінки. Актуальність даних, які отримані у дослідженнях на мишах, для людей невідома.

= У дослідженні на самках щурів, = які отримували дулоксетин (45 мг/кг/день) до та під час спарювання і на ранніх термінах вагітності, спостерігалося зниження споживання їжі матірʼю та маси тіла, порушення естрального циклу, зниження показників живонародженост= і та виживання потомства, а також затримка росту потомства при рівнях системного впливу, що оцінюється як найвищий при максимальній клінічній експозиції (AU= C). У дослідженні ембріотоксичності на кроликах спостерігалася більш висока час= тота серцево-судинних і скелетних вад розвитку при рівнях системної експозиції, нижчих за максимальну клінічну експозицію (AUC). Жодних вад розвитку не спостерігалося в іншому дослідженні, де тестували вищу дозу іншої солі дулоксетину. У дослідженнях пренатальної/постнатальної токсичності на щурах= дулоксетин викликав несприятливі поведінкові ефекти у потомства при дозах нижче максимальної клінічної експозиції (AUC). Дослідження на молодих щурах вияви= ли тимчасовий вплив на нейроповедінку, а також значне зниження маси тіла та споживання їжі, індукцію печінкових ферментів і гепатоцелюлярну вакуолізацію при дозі 45 мг/кг/добу. Загальний профіль токсичності дулоксетину у молодих щурів був подібним до такого у дорослих щурів. Визначено, що рівень= дулоксетину без побічних ефектів становить 20 мг/кг/добу.

Клінічні характеристики.

<= i>Показання. =

Лікування великого депресивного розладу.

Лікування діабетичного периферичного нейропатичного болю.<= /span>

Лікування генералізованого тривожного розладу.

Про= типоказання. =

Протипоказанням для застосування препарату є підвищена чутливість до дулоксетину або до будь-яких допоміжних речовин лікарського засобу.

Дулоксетин не можна призначати разом з неселективними необоротними інгібіторами моноаміноксидази (МАО).

Дулоксетин не можна призн= ачати хворим з нестабільною гіпертензією, оскільки= це може спровокувати гіпертонічний криз.

Дулоксетин не можна призначати хворим з термінальною стадією ниркової недостатності (кліренс креатиніну < 30 мл/хв).

Дулоксетин не слід призначати пацієнтам із захворюваннями печінки — це може спричинити печінкову недостатність.

Дулоксетин не слід призначати у комбінації з флувоксаміном, ципрофлоксацином або еноксацином (сильні інгібітори CYP1A2) через підвищення концентрації дулоксетину у плазмі крові.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види = взаємодій.<= /i>

Лікарські засоби, що метаболізуються за допомогою CYP1A2. Під час клінічного вивчення у разі одночасного призначення теофіліну, субстрату CYP1A2, із дулоксетином (60 мг двічі на добу щодня) значної фармакокінетичної взаємодії не було.

Інгібітори CYP1A2. Оскільки CYP1A2 бере участь у метаболізмі дулоксетину, сумісне застосування дулоксетину із сильнодіючими інгібіторами CYP1A2, ймовірно, призведе до підвищення концентрації дулоксет= ину. Флувоксамін (100 мг 1 раз на добу), що є сильнодіючим інгібітором CYP1A2, зменшує кліренс дулоксетину у плазмі приблизно до 77 %. У зв’язку з цим дулоксетин не можна призначати разом з інгібіторами CYP1A2, зокрема з флувоксаміном.

Лікарські засоби, що метаболізуються за допомогою CYP2D6. Дулоксетин — помірний інгібітор CYP2D6. При призначенні дулоксетину= у дозі 60 мг двічі на добу з разовою дозою дезипраміну, який є субстратом CYP= 2D6, AUC дезипраміну збільшується в 3 рази. Сумісне призначення дулоксетину (40 = мг двічі на добу) збільшує стаціонарну AUC толтеродину (2 мг двічі на доб= у) на 71 %, але не впливає на фармакокінетику 5-гідроксил-метаболіту, тому нія= ких змін дозувань не рекомендується.

Рекомендується з обережністю застосовувати дулоксетин разом із лікарськими засобам= и, які переважно метаболізуються CYP2D6 (рисперидон, трициклічні антидепресанти, т= акі як нортриптилін, амітриптилін та іміпрамін), особливо якщо вони мають вузьк= ий терапевтичний індекс (наприклад флекаїнід, пропафенон і метопролол).

Лікарські засоби, що ді= ють на ЦНС. При призначенні дулоксетину у к= омбінації з іншими лікарськими засобами і речовинами, що діють на центральну нервову систему, особливо з подібним механізмом дії, включаючи алкоголь та седативні лікарські засоби (наприклад, бензодіазепіни, опіоїдні анальгетики, антидепресанти, фенобарбітал, седативні антигістамінні препарати), необхідно вжити певних запобіжних заходів.

Інгібітори МАО. Дулоксетин не слід призначати разом з неселективними необоротними інгібіторами МАО через ризик виникнення серотонінового синдрому та принаймні протягом 14 днів після припинення лікування інгібіторами МАО. З огляду на період напіввиведення дулоксетину, інгібітори МАО не можна призначати принаймні протягом 5 днів після припинен= ня лікування дулоксетином.= При прийомі оборотних селективних інгібіторів МАО, наприклад моклобеміду чи триптанів, трамадолу, петидину, триптофану та бупренорфіну, ризик виникнення серотонінового синдрому менший, проте застосування такої комбінації не рекомендується. Антибіотик лінезолід — це оборотний неселективний МАО, його не слід призначати пацієнтам, які застосовують дулоксетин (див. розділ «Особливості застосування»).

Пероральні контрацептиви та інші стероїдні агенти: результати досліджень in vitro демонструють, що дулоксетин не викликає каталітичної активності CYP3A. Конкретних досліджень in vivo щодо взаємодії між лікарськими засобами не проводили.

Антикоагулянти та антитромботичні засоби. Дулоксетин з обережністю призначати разом з пероральними антикоагулян= тами та антитромботичними засобами у зв’язку з підвищенням ризику кровотечі внас= лідок фармакодинамічної взаємодії. Повідомляли про збільшення показників міжнарод= ного нормалізованого відношення (МНВ), коли пацієнти, які застосовували варфарин, почали застосовувати дулоксетин. Проте одночасне застосування дулоксетину та варфарину в умовах стаціонару у здорових добровольців під час дослідження клінічної фармакології не призвело до клінічно значущої зміни в МНВ з початкового рівня або у фармакокінетиці R- чи S-варфарину.

Лікарські засоби, що містять дулоксетин. Необхідно уникати супутнього застосування з іншими лікарськими засобами, що містять дулоксети= н.

Препарати, що містять т= раву звіробою. При сумісному застосуванні з дулоксетином часто виникають побічні реакції.

Антациди та антагоністи= Н₂: одночасне застосування дулоксетину з антацидам= и, що містять алюміній і магній, або дулоксетину з фамотидином не впливає на швидкість чи ступінь поглинання дулоксетину після введення пероральної дози= 40 мг.

Індуктори CYP1A2: фармакокінетичні аналізи показали, що курці ма= ють майже на 50 % нижчу концентрацію дулоксетину в плазмі порівняно з некурцями= .

<= i>

<= i>Особливості застосування.

Судоми та манії. Дулоксетин необхідно призначати з обережністю п= ацієнтам із судомами, манією або біполярними розладами в анамнезі.

Мідріаз. Були повідомлення про прояв мідріазу у зв’язку з прийомом дулоксети= ну, тому призначати дулоксетин пацієнтам із підвищеним внутрішньоочним тиском а= бо з ризиком гострої вузькокутової глаукоми потрібно з обережністю. <= /span>

Артеріальний тиск та серцебиття. У деяких пацієнтів прийом дулоксетину призводить= до підвищення артеріального тиску. Це може бути пов’язано з норадренергічним ефектом дулоксетину. Зафіксовано випадки гіпертонічного кризу з дулоксетино= м, особливо у пацієнтів з артеріальною гіпертензією. Пацієнтам із артеріальною гіпертензією та/або іншими захворюваннями серця рекомендується моніторинг артеріального тиску, особливо протягом першого місяця лікування. Дулоксетин слід з обережністю застосовувати пацієнтам, у яких можливе порушення серцев= ого ритму або збільшення артеріального тиску. Обережно слід також застосовувати дулоксетин з лікарськими засобами, які можуть погіршити його метаболізм (ди= в. розділ «= Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Пацієнтам із постійно підвищеним артеріальним тиском потрібно зменшувати дозу або поступово відмінити препарат. Лікування пацієнтів із нестабільною гіпертензією не є доцільним.

Ниркова недостатність. = Підвищена концентрація дулоксет= ину в плазмі спостерігалася у пацієнтів із термінальн= ою стадією ниркової недостатності, які постійно перебувають на гемодіалізі (кліренс креатиніну < 30 мл/хв). Стосовно пацієнтів із термінальною стад= ією ниркової недостатності див. розділ «Протипоказання»; стосовно пацієнтів з легкою або середньою нирковою недостатністю див. розділ «Спосіб застосуванн= я та дози».

Серотоніновий синдром. При лікуванні дулоксетином може виникат= и потенц= ійно небезпечний для життя серотоніновий синдром, особливо при одночасному застосуванні ін= ших серотонінергічних засобів (включаючи селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну (СІЗЗС), селективні інгібіт= ори зворотного захоплення норадреналіну (СІЗЗН), трициклічні антидепресанти або триптани), агентів, які погіршують метаболізм серотоніну, таких як інгібіто= ри МАО, антидепресантів або інших антагоністів допаміну, які можуть впливати на серотонінергічні нейромедіаторні системи.

Серотоні= новий синдром може включати зміну психічного стану (наприклад, збудження, галюцинації, кому), вегетативну нестабільність (наприклад, тахікардію, лабільний артеріальний тиск, гіпертермію), нервово-м’язові відхилення (наприклад, гіперрефлексію, порушення координації) та/або шлунково-кишкові симптоми (наприклад, нудоту, блювання, діарею).
Якщо одночасне лікування дулоксетином і іншими серотонінергічними засобами,= які можуть впливати на серотонінергічні та/або дофамінергічні нейромедіаторні системи, клінічно обґрунтоване, рекомендується ретельне спостереження за пацієнтом, особливо на початку лікування та при збільшенні дози.=

При підозрі на серотоніновий синдром слід розглянути можливість зменшення дози або припине= ння лікування залежно від тяжкості симптомів.

Геморагії. Зафіксовано аномальні кровотечі, такі як екхімози, пурпура, шлунково-кишкові кровотечі і крововиливи при застосуванні СІЗЗС та інгібіто= рів зворотного захоплення серотоніну/норадреналіну (ІЗЗСН), включаючи дулоксети= н. Треба з обережністю призначати лікарський засіб пацієнтам, які приймають антикоагулянти та/або лікарські засоби, що впливають на функцію тромбоцитів (наприклад, нестероїдні протизапальні препарати або ацетилсаліцилова кислот= а), а також пацієнтам зі схильністю до кровотечі. Дулоксетин збільшує ризик післяпологової кровотечі (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Гіпонатріємія. При застосуванні лікарського засобу Депратал зафіксовано гіпонатріємію, у тому числі випадки з показниками вмісту натрію= у сироватці крові нижче 110 ммоль/л. Гіпонатріємія може бути спричинена синдр= омом порушення секреції антидіуретичного гормону (СПАДГ). Більшість із цих випад= ків були зареєстровані у людей літнього віку, особливо за наявності гіпонатрієм= ії в анамнезі або при станах, що можуть спричиняти зміни балансу рідини тіла. Необхідно з обережністю призначати препарат пацієнтам літнього віку, з циро= зом та пацієнтам зі зневодненням або пацієнтам, які отримують діуретики.

Синдром відміни. Симптоми синдрому відміни виник= ають досить часто, особливо при раптовому припиненні лікування (див. розділ «Поб= ічні реакції»). У клінічних випробуваннях побічні реакції, які спостерігалися при раптовому припин= енні лікування, були приблизно у 45 % пацієнтів, які отримували дулоксетин, і у 23 % пацієн= тів, які приймали плацебо.

Ризик виникнення симптомів відміни при застосуванні СІЗЗС та ІЗЗСН залежить від декількох факторів, включаючи тривалість терапії і дозування та швидкість зменшення дози. Зазви= чай ці симптоми легкі або помірні, однак у деяких пацієнтів вони можуть бути тяжкими. Вони зазвичай з’являються протягом перших кількох днів після припинення лікування, але були дуже рідкісні повідомлення про появу таких симптомів у пацієнтів, які випадково пропустили прийом дози. Зазвичай ці симптоми обмежені і зникають протягом 2 тижнів, хоча в окремих осіб вони мо= жуть бути тривалими (2–3 місяці або більше). Тому рекомендується, щоб припинення лікування дулоксетином відбувалося поступово протягом періоду не менше ніж 2 тижні, відповідно до потреб пацієнта.

Акатизія / психомоторне занепокоєння. Застосу= вання дулоксетину пов’язують із розвитком акатизії, яка характеризується суб’єкти= вним неприємним психомоторним занепокоєнням і необхідністю рухатися, часто супроводжується неможливістю сидіти або стояти на місці. Це явище виникає протягом перших кількох тижнів лікування. Для хворих, у яких розвиваються в= ищевказані симптоми, збільшення дози може бути шкідливим.

Гепатит / підвищення рівня печінкових ферментів. Відомо про випадки ураження печінки, що включали знач= не підвищення рівня печінкових ферментів (збільшення до 10 разів понад норму), гепатит та жовтяницю (див. розділ «Побічні реакції»). Більшість цих явищ ви= никали протягом першого місяця лікування. Ураження печінки найчастіше мало гепатоц= елюлярний характер. Дулоксетин необхідно з обережністю призначати пацієнтам, які приймають препарати, що можуть спричинити ураження печінки.

= Сексуальна дисфункція. Селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну (СІЗЗС) та інгібітори зворотного захоплення серотоніну та норадреналіну (ІЗЗСН) можуть викликати симптоми сексуальної дисфункції (див. розділ «Побічні реак= ції»). Повідомлялося про тривалу сексуальну дисфункцію, при якій симптоми зберігал= ися, незважаючи на припинення прийому СІЗЗС та/або ІЗЗСН.

Наявність сахарози. Не можна призначати таблетки кишковорозчинні Депратал пацієнтам зі спадковою непереносимістю фруктози, синдромом мальабсорбції, недостатністю сахарази-ізомальтази.

Суїцид. Великий депресивний розлад та генералізований тривожний розлад. <= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-ansi-language:UK;mso-bidi-font-style:italic'>Депресія пов’язана із підвищеним ризиком суїцидального мислення, самопошкодження та суїциду (явища, пов’язані з суїцидом). Ризик існує= до досягнення значної ремісії. Пацієнта необхідно суворо контролювати до досяг= нення значного покращення, оскільки ремісія може не настати протягом кількох перш= их тижнів лікування або більше. Із загального клінічного досвіду відомо, що ри= зик суїциду підвищується на початкових етапах лікування.

Інші психічні стани, при яких призначають дулоксетин, також можуть бути асоційов= ані з підвищеним ризиком суїцидальних явищ. Окрім того, ці психічні стани можуть бути cупутніми, якщо вони супроводжують великий депресивний розлад. Таким чином, необхідно вживати однакових запобіж= них заходів при лікуванні пацієнтів як із великим депресивним розладом, так і з іншими психічними розладами. У пацієнтів, які мають в анамнезі суїцидальні явища або значний рівень суїцидального мислення, ризик виникнення суїцидальної поведі= нки більший, тому необхідний більш ретельний контроль під час лікування. Метаан= аліз плацебоконтрольованих клінічних випробувань антидепресантів при психічних розладах показав підвищений ризик суїцидальної поведінки при прийомі антидепресантів порівняно з плацебо у пацієнтів віком до 25 років.

Під час лікування дулоксетином або відразу після припинення лікування повідомляли п= ро випадки суїцидального мислення та суїцидальної поведінки.=

При тера= пії, особливо на ранньому етапі лікування та після зміни дози, слід здійснювати ретельне спостереження за пацієнтами, особливо тими, хто знаходиться у групі високого ризику. Пацієнти (та їхні опікуни) повинні бути поінформовані про необхідність спостерігати за будь-яким клінічним погіршенням, суїцидальною = поведінкою або думками та незвичними змінами в поведінці і негайно звернутися до лікар= я, якщо такі симптоми виникають.

Діабетичний периферичний нейропатичний біль. Повідомляли про поодинокі випадки суїцидального мисле= ння та суїцидальної поведінки під час терапії дулоксетином або одразу після її закінчення, як і при прийомі інших лікарських засобів із подібною фармакологічною дією (антидепресанти). Лікарям слід інформувати пацієнтів п= ро необхідність повідомляти про будь-які відчуття занепокоєння.

Застосування дітям та підліткам (віком до 18 років). = Дулоксетин не слід застосовувати для лікування дітей = та підлітків (віком до 18 років). Поведінка, пов’язана з самогубством (спроби самогубства та суїцидальні думки), і ворожість (переважно агресія, опозицій= на поведінка та гнів) частіше спостерігалися у клінічних випробуваннях серед д= ітей і підлітків, які отримували антидепресанти, порівняно з тими, хто отримував плацебо. Якщо, беручи до уваги клінічну потребу, приймається рішення про лікування, пацієнта слід ретельно контролювати щодо появи суїцидальних симптомів. Крім того, відсутні довготермінові дані про безпеку для дітей і підлітків щодо росту, дозрівання та когнітивного і поведінкового розвитку (= див. розділ «Побічні реакції»).

Пацієнти літнього віку. Дані щодо застосування лікарського засобу Депратал у дозі 120 мг пацієн= там літнього віку з великим депресивним розладом та генералізованим тривожним розладом обмежені. Тому слід дотримуватися обережності при лікуванні літ= ніх людей максимальною дозою.

=

= Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність

Дослідження на тваринах продемонстрували репродуктивну токсичність, коли системна експозиція (площа= під AUC) дулоксетину була меншою за максимальну клінічну експозицію (див. розді= л «Доклінічні дані з безпеки»).

Результати двох великих обсерваційних досліджень (одне, проведене в Сполучених Штатах Америки за уч= астю 2500 жінок, і одне, проведене в Європейському Союзі за участю 1500 жінок, я= кі приймали дулоксетин протягом першого триместру вагітності) не вказують на збільшення загалом ризику серйозних вроджених вад розвитку дітей. Аналіз окремих вад розвитку, таких як вади розвитку серця, не дав остаточних результатів.

У дослідженні, проведеному в Європейському Союзі, застосування дулоксетину пацієнтками на пізніх термінах вагітності (у будь-який час від 20 тижнів вагітності до пологів) було пов’я= зане з підвищеним ризиком передчасних пологів (майже у 2 рази, що відповідає приблизно 6 додатковим передчасним пологам на 100 жінок). Більшість передча= сних пологів відбулися між 35 і 36 тижнями вагітності. У дослідженні, проведеном= у в Сполучених Штатах Америки, такого зв’язку не спостерігалося.

Дані спостережень у Сполуче= них Штатах Америки показують підвищений ризик (майже у 2 рази) післяпологової кровотечі при застосуванні дулоксетину протягом місяця перед пологами.=

Епідеміологічні дані свідча= ть про те, що застосування СІЗЗС під час вагітності, особливо на пізніх термін= ах вагітності, збільшує ризик стійкої легеневої гіпертензії у новонароджених.<= o:p>

Хоча жодне дослідження не вивчало зв’язок між ризиком стійкої легеневої гіпертензії і лікуванням СІЗЗ= С, цей потенційний ризик не можна виключити при застосуванні дулоксетину, враховуючи пов’язаний механізм дії (пригнічення повторного захоплення серотоніну).

Як і у разі лікування іншими серотонінергічними лікарськими засобами, у новонароджених можуть виникнути = симптоми відміни невдовзі після застосування матір’ю дулоксетину. Ці симптоми можуть включати гіпотонію, тремор, збудження, труднощі з годуванням, респіраторний дистрес і судоми. У більшості випадків симптоми відміни виникали або при народженні, або протягом кількох днів після народження.
Лікарські засоби, які містя= ть дулоксетин, слід застосовувати під час вагітності, лише якщо потенційна кор= исть виправдовує потенційний ризик для плода. Жінкам слід порадити повідомити св= ого лікаря, якщо вони завагітніли або мають намір завагітніти під час терапії.<= o:p>

Годування груддю

Дулоксетин слабо екскретується у грудне молоко. Встановлена доза для дитини з розрахунку 1 мг на 1 кг маси тіла становить приблизно 0,14 % материнської дози. Безпека застосування дулоксетину дітям невідома, тому годування груддю під час прийому дулоксетину не рекомендується.<= /span>

Фертильність

У дослідженнях на тваринах дулоксетин не вплинув на чоловічу фертильн= ість. Ефекти у жінок з’являлися лише при дозах, що спричиняли токсичність для мат= ері.

=

= Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом= або іншими механізмами.

Дослідже= ння впливу дулоксетину на швидкість р= еакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами не проводили. Застосування дулоксетину може бути повʼязане із седацією і запаморочен= ням. Під час лікування пацієнти можуть відчувати седативну реакцію або запаморочення. В такому разі слід утримуватися від потенційно небезпечних в= идів діяльності, що вимагають підвищеної уваги та швидкості психомоторних реакці= й.

Спосіб застосування та дози.

При великому депресивному розладі. Початкова та рекомендована підтримуюча доза — 60 мг 1= раз на добу незалежно від вживання їжі.

Безпека дозування від 60 мг 1 раз на добу до максимальної дози 120 мг на добу була оцінена у клінічних випробуваннях. Проте немає клінічних даних про те, що пацієнти, які не реагують на початкову рекомендовану дозу, можуть отримати користь від збільшення дози.=

Терапевтичний ефект лікування проявляється протягом 2–4 тижнів.<= /o:p>

Після консолідації відповіді на антидепресивне лікування рекомендується продовжув= ати лікування протягом кількох місяців, щоб уникнути рецидиву. Для пацієнтів, я= кі реагують на дулоксетин, і за наявності в анамнезі повторних епізодів велико= го депресивного розладу слід розглянути подальше тривале лікування в дозуванні= 60–120 мг на добу.

При генералізованому тривожному роз= ладі рекомендована початкова доза становить 30 мг 1 раз на добу незалежно від вживання їжі. У разі недос= татнього ефекту лікування дозу потрібно збільшити до 60 мг на добу, що є звичайною підтримуючою дозою для більшості пацієнтів. Для пацієн= тів із супутнім великим депре= сивним розладом рекомендована початкова та підтримуюча доза становить 60 мг 1 раз = на добу (див. також рекомендації щодо дозування вище).

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-ansi-language:UK;layout-grid-mode:line'>У клінічних випробуваннях було = доведено ефективність і безпеку доз до 120 мг. Тому для хворих із недостатньою реакц= ією на дозу 60 мг можна розглянути підвищення дози до 90 мг або 120 мг. Підвище= ння дози повинно базуватися на клінічній відповіді та переносимості.=

Після отримання терапевтичного ефекту рекомендується продовжувати лікування протягом декількох місяців, щоб уникнути рецидиву.

При діабетичному периферичному нейропатичному болю. Рекомендована початкова доза становить 60 мг 1 раз на добу, незалежно від вживання їжі. Деяким пацієнтам можна рекомендувати підвищення дози аж до максимальної 120 мг на добу, розподіленої на 2 прийоми. Дане дозування було оцінено з точки зору безпеки у клінічних випробуваннях. Плазмова к= онцентрація дулоксетину демонструє велику індивідуальну мінливість. Отже, деякі пацієнт= и, які недостатньо реагують на дозу 60 мг, можуть отримувати вищу дозу.

Терапевтичний ефект лікування проявляється протягом 2 місяців.

У хворих з неад= екватною початковою реакцією додаткове підвищення дози після цього навряд чи може бу= ти виправданим.
Терапевтичні переваги слід оцінювати регулярно (прина= ймні кожні 3 місяці).

Пацієнти з нирковою недостатністю. Корекція дози для пацієнтів зі слабкою та помірною нирковою недостатністю не потрібна (кліренс креатиніну від 30 до 80 мл/хв)= . Для пацієнтів з термінальною стадією ниркової недоста= тності (кліренс креатиніну < 30 мл/хв) цей лікарський засіб не застосовується.

Пацієнти з печінковою недостатністю. Депр= атал не можна призначати пацієнтам із захворюваннями печінки.

Пацієнти літнього віку.= Змінювати дозу препарату у разі призначення пацієнтам літнього віку не потрібно. Проте, як і будь-який лікарський засіб, при лікуванні людей літнього віку, особливо при застосува= нні дулоксетину 120 мг на добу при великому депресивному розладі або генералізованому тривожному розладі, щодо яких дані обмежені (див. розділ «Особливості застосування»), Депратал слід застосовувати з обережністю.

Припинення лікування

= Необхідно уникати раптового припинення застосування лікарського засобу. При припиненні лікування дулоксетином дозу слід поступо= во зменшувати протягом періоду принаймні від 1 до 2 тижнів, щоб зменшити ризик симптомів відміни (див. розділи «Особливості застосування» та «Побічні реакції»). Якщо після зменшення дози або після припинення лікування виникаю= ть нестерпні для пацієнта симптоми, то можна рекомендувати відновлення поперед= ньо встановленої дози. Згодом лікар може продовжувати поступово зменшувати дозу, але зі зниженим темпом.

= Діти.

Лікарський засіб не застосовують у педіатричній практ= иці.

= Передозування.<= o:p>

Симптоми. Зафіксовано випадки передозува= ння при застосуванні дулоксетину 5400 мг як монотерапії або у комбінації з інши= ми лікарськими засобами.= Декілька летальних випадків зафіксовано насамперед при змішаному передозуванні, але були також летальні випадки після застосування дулоксетину окремо у дозі приблизно 1000 мг. Озн= аки та симптоми передозування (дулоксетин окремо або в комбінації з іншими лікарськими засобами) включали сонливість, кому, серотоніновий синдром, суд= оми, блювання та тахікардію. Симптоми передозування (переважно при прийомі у комбінації з іншими препаратами) включали сонливість, кому, серотоніновий синдром, епілептичні напади, блювання та тахікардію.

Специфічні антид= оти невідомі, при появі серотонінового синдрому необхідне специфічне лікування (ципрогептадин та/або контроль температури). Необхідно перевірити прохідніс= ть дихальних шляхів. Рекомендується моніторинг серцевої діяльності та контроль основних показників життєдіяльності разом із відповідними симптоматичними і підтримуючими заходами. Промивання шлунка може бути доцільним, якщо воно проводиться одразу після прийому препарату або з симптоматичною метою. Активоване вугілля зменшує абсорбцію препарату. Дулоксетин має великий об’єм розподілу в організмі, у зв’язку з чим форсований діурез, гемоперфузія та обмінна перфузія навряд чи будуть корисні.

=

Побічні реакції.

Найчастіше повідомляли про запаморочення, нудоту і головний біль, сух= ість у роті, сонливість як про несприятливі симптоми при прийомі дулоксетину. Од= нак більшість побічних реакцій були ле= гкими та помірними, вони зазвичай починалися на ранній стадії терапії, більшість = із них зникали, навіть якщо лікування було продовжено. У таблиці наведено побі= чні реакції, які спостерігалися при прийомі дулоксетину, відповідно до даних, отриманих зі спонтанних звітів та у процесі плацебоконтрольованих клінічних досліджень.

= Оцінка частоти: дуже часто (= 805; 1/10), часто (≥ 1/100 та < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 та < 1/100), рідко (≥ 1/10000 та < 1/1000), дуже рідко (< 1/10000).

=

Дуже часто<= /p>

Часто

Нечасто

Рідко

Дуже рідко<= /p>

Інфекції та інвазії

Ларингіт

З боку ендокринної системи

Гіпотиреоз

= З боку імунної системи

Анафілактичні реакції, гіперчутливість

= Метаболічні розлади

Зниження апетиту

Гіперглікемія, (особливо у пацієнтів із діабе= том)

Дегідратація, гіпонатріємія, недостатність АДГ⁶

= З боку психіки

Безсоння, ажитація, зниження лібідо, тривожність, аномальні видіння= та аномальний оргазм

Розлади сну, бруксизм, дезорієнтація, апатія, суїцидальне мислення<= sup>5,7

Манія, галюцинації, прояви агресії та злості⁴, суїцидальна поведінка^5,7

= З боку нервової системи<= /o:p>

Головний біль, сонливість

Тремор, парестезія,

запаморочення, летаргія

Міоклонія, акатизія⁷, нервозність, розлади уваги, дискінезія, порушення смаку, синдром неспокійних ніг, поганий сон

Серотоніновий синдром⁶, судоми¹, психомоторне занепокоєння⁶, екстрапірамідні розлади⁶<= /span>

= З боку органів зору

Нечіткість зображення

Мідріаз, розлади зору

Глаукома

= З боку органів слуху і лабіри= нту

Дзвін у вухах¹

Запаморочення, біль у вухах

= З боку серця

Серцебиття

Тахікардія, суправентрикулярна аритмія, шлуночкова аритмія, фібриля= ція найчастіше передсердна

= З боку судин

Підвищення артеріального тиску³,

припливи

Артеріальна гіпертензія^3,7, ортостатична гіпотензія^=
2, втрата свідомості²,відчуття холоду в кінцівках

Гіпертонічний криз^3,6

= З боку системи дихання

Позіхання

Відчуття стискання у горлі, носова кровотеча

Еозинофільна пневмонія,

інтерстиціальні захворювання легень<= /span>

= З боку травного тракту

Нудота, сухість у роті

Запор, діарея, блювання, диспепсія, метеоризм, біль у животі

Шлунково-кишкові кровотечі ⁷, гастроентерит, відрижка, гастрит, дисфагія

Стоматит, неприємний запах з рота, наявність крові у випорожненнях, мікроскопічний коліт

З боку гепатобіліарної систем= и

Підвищений рівень печінкових ензимів (АЛТ, АСТ, лужна фосфатаза), гепатит³, гостре ураження печінки
Жовтяниця⁶, печінкова недостатність⁶

= З боку шкіри та її похідних <= o:p>

Підвищене потовиділення, висипання

Нічне потіння, контактний дерматит, кропив’янка, холодний піт, фотосенсибілізація, підвищена схильність до утворення синців

Ангіоневротичний набряк⁶, синдром Стівенса — Джонсона6

Васкуліт шкіри

= З боку кістково-м’язової та сполучної тканини

Кістково-м’язовий біль, м’язовий спазм

Посмикування м’язів, відчуття скутості м’язів

Тризм

= З боку нирок та сечового міху= ра

Дизурія, прискорене сечовипускання

Затримка сечі, утруднений початок сечовипускання, ніктурія, поліурі= я, зниження току сечі

Аномальний запах сечі

= З боку репродуктивної системи=

Еректильна дисфункція, порушення еякуляції, затримка еякуляції=
Менструальні розлади, статеві розлади, гінекологічні кровотечі, біл= ь у яєчках

Симптоми менопаузи, галакторея, гіперпролактинемія, післяпологовий крововилив

Загальні розлади

Падіння⁸,

втомлюваність

Біль у грудях⁷, погане самопочуття, відчуття холоду, відчуття повзання мурашок, спрага, нездужання, відчуття жару, порушення х= оди

= Результати досліджень

Зниження маси тіла

Збільшення маси тіла, підвищення рівня креатинінфосфокінази в крові= ,

підвищення рівня калію у крові

Підвищення рівня холестеролу в крові

^{1      =}Випадки судом та дзвін у вухах спостерігалися піс= ля припинення лікування.

^{2      =}Випадки ортостатичної гіпотензії та втрати свідом= ості спостерігалися переважно на початку лікування.

^{3      =}Див. розділ «Особливості застосування».

^{4      =}Про випадки агресії та злості повідомляли на поча= тку лікування і після припинення лікування.

^{5      =}Про випадки суїцидального мислення та суїцидальної поведінки повідомляли на початку лікування й одразу після припинення лікува= ння.

^{6      =}Встановлена частота побічних реакцій з постмаркетингових досліджень, що не спостерігалися у плацебоконтрольованих клінічних дослідженнях.

^{7      =}Статистично значуще не відрізняються від плацебо.=

^{8        &n=
bsp;}Випадки падіння були більш частими у пацієнтів літнього віку (≥ 65 років).=

^{9        &n=
bsp;}Розрахункова частота ґрунтується на основі усіх даних клінічних випробувань.<= /span>

¹⁰Орієнтовна част= ота на основі плацебоконтрольованих клінічних досліджень.

             =

Опис окремих побічних реакцій

Припинення застосування дулоксетину (особливо раптове) призводить до симптомів відміни. Запаморочення, сенсорні порушення (включаючи парестезії або відчуття електричного струму, особливо в голові), порушення сну (включаючи безсоння = та аномальні сновидіння), втома, сонливість, ажитація або тривога, нудота та/а= бо блювання, тремор, головний біль, міалгія, дратівливість, діарея, гіпергідро= з та запаморочення — це найпоширеніші реакції.

Зазвичай при лікуванні СІЗЗС та ІЗЗСН ці реакції є легкими або помірними та зникають самі собою, однак у деяких пацієнтів вони можуть бути серйозними та/або тривалим= и. Тому, якщо лікування дулоксетином більше не потрібно, рекомендується поступ= ове припинення застосування через зменшення дози (див. розділи «Особливості застосування» і «Спосіб застосування та дози»).

У 12-тижневій гострій фазі трьох клінічних випробувань дулоксетину у пацієнті= в з діабетичним невропатичним болем, які отримували лікування дулоксетином, спостерігалося невелике, але статистично значуще підвищення рівня глюкози в крові натще. HbA1c був стабільним як у пацієнтів, які лікувались дулоксетин= ом, так і у тих, які застосовували плацебо. У фазі продовження цих досліджень, = яка тривала до 52 тижнів, спостерігалося підвищення рівня HbA1c як у групах з дулоксетином, так і у групі рутинної терапії, але середнє підвищення було на 0,3 % більше у групі, що лікувалась дулоксетином. Також спостерігалося неве= лике підвищення рівня глюкози в крові натще і загального холестерину у пацієнтів, які лікувалися дулоксетином, тоді як ці лабораторні показники були незначно зменшені у групі рутинної терапії.

Інтервал= QT, скоригований за частотою серцевих скорочень, у пацієнтів, які лікувалися дулоксетином, не відрізнявся від показника у пацієнтів, які отримували плац= ебо. Жодних клінічно значущих відмінностей не спостерігалося у показниках QT, PR, QRS або QTcB між пацієнтами, які отримували дулоксетин і плацебо.

У пацієн= тів із термінальною стадією ниркової недостатності (кліренс креатиніну < 30 мл/хв), які перебувають на гемодіалізі, спостерігається підвищення рівня дулоксетину у плазмі крові.

= Повідомляли про незначне підвищення рівня калію в крові. Нечасто спостерігалися транзиторні аномальні значення рівня калію у пацієнтів, які приймали дулоксетин, порівн= яно з плацебо.

=

Звітування <= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-ascii-font-family:Calibri;mso-ansi-language:UK'>про <= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-ascii-font-family:Calibri;mso-ansi-language:UK'>підозрювані <= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-ascii-font-family:Calibri;mso-ansi-language:UK'>побічні <= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-ascii-font-family:Calibri;mso-ansi-language:UK'>реакції

= У разі виникнення побічних ефектів та запитань щодо безпеки застосування лікарського засобу просимо звертатися до представництва «Адамед Фарма С.А.» за адресою: бульв. Лесі Українки, 23, офіс 2, м. Київ, 01133, тел: +38 044 374 6= 7 55.

= Повідомлення про побічні реак= ції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнт= ам або їх законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу через Автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua”.

=

Термін придатності. 3 роки.

= Умови зберігання. Зберігати при температурі не вище 25 °C в оригінальній упаковці. <= o:p>

= Зберігати в недоступному для дітей місці.<= /span>

=

= Упаковка. По 7 таблеток кишковорозчинних у блістері; по 1 або 4 блістери у картонній коробці.

=

= Категорія відпуску. За рецептом.

=

= Виробник.

=

= Місцезнаходження виробника та адреса місця провадженн= я його діяльності. вул. Марш. Дж. Пілсудського 5, 95-200 Паб’яніце, Поль= ща.

&n= bsp;

Дуже часто<= /p>	Часто	Нечасто	Рідко	Дуже рідко<= /p>
Інфекції та інвазії
		Ларингіт
З боку ендокринної системи
			Гіпотиреоз
= З боку імунної системи
			Анафілактичні реакції, гіперчутливість
= Метаболічні розлади
	Зниження апетиту	Гіперглікемія, (особливо у пацієнтів із діабе= том)	Дегідратація, гіпонатріємія, недостатність АДГ⁶
= З боку психіки
	Безсоння, ажитація, зниження лібідо, тривожність, аномальні видіння= та аномальний оргазм	Розлади сну, бруксизм, дезорієнтація, апатія, суїцидальне мислення<= sup>5,7	Манія, галюцинації, прояви агресії та злості⁴, суїцидальна поведінка^5,7
= З боку нервової системи<= /o:p>
Головний біль, сонливість	Тремор, парестезія, запаморочення, летаргія	Міоклонія, акатизія⁷, нервозність, розлади уваги, дискінезія, порушення смаку, синдром неспокійних ніг, поганий сон	Серотоніновий синдром⁶, судоми¹, психомоторне занепокоєння⁶, екстрапірамідні розлади⁶<= /span>
= З боку органів зору
	Нечіткість зображення	Мідріаз, розлади зору	Глаукома
= З боку органів слуху і лабіри= нту
	Дзвін у вухах¹	Запаморочення, біль у вухах

= З боку серця
	Серцебиття	Тахікардія, суправентрикулярна аритмія, шлуночкова аритмія, фібриля= ція найчастіше передсердна
= З боку судин
	Підвищення артеріального тиску³, припливи	Артеріальна гіпертензія^3,7, ортостатична гіпотензія^= 2, втрата свідомості²,відчуття холоду в кінцівках	Гіпертонічний криз^3,6
= З боку системи дихання
	Позіхання	Відчуття стискання у горлі, носова кровотеча	Еозинофільна пневмонія, інтерстиціальні захворювання легень<= /span>
= З боку травного тракту
Нудота, сухість у роті	Запор, діарея, блювання, диспепсія, метеоризм, біль у животі	Шлунково-кишкові кровотечі ⁷, гастроентерит, відрижка, гастрит, дисфагія	Стоматит, неприємний запах з рота, наявність крові у випорожненнях, мікроскопічний коліт
З боку гепатобіліарної систем= и
	Підвищений рівень печінкових ензимів (АЛТ, АСТ, лужна фосфатаза), гепатит³, гостре ураження печінки	Жовтяниця⁶, печінкова недостатність⁶
= З боку шкіри та її похідних <= o:p>
	Підвищене потовиділення, висипання	Нічне потіння, контактний дерматит, кропив’янка, холодний піт, фотосенсибілізація, підвищена схильність до утворення синців	Ангіоневротичний набряк⁶, синдром Стівенса — Джонсона6	Васкуліт шкіри
= З боку кістково-м’язової та сполучної тканини
	Кістково-м’язовий біль, м’язовий спазм	Посмикування м’язів, відчуття скутості м’язів	Тризм
= З боку нирок та сечового міху= ра
	Дизурія, прискорене сечовипускання	Затримка сечі, утруднений початок сечовипускання, ніктурія, поліурі= я, зниження току сечі	Аномальний запах сечі

= З боку репродуктивної системи=
	Еректильна дисфункція, порушення еякуляції, затримка еякуляції=	Менструальні розлади, статеві розлади, гінекологічні кровотечі, біл= ь у яєчках	Симптоми менопаузи, галакторея, гіперпролактинемія, післяпологовий крововилив
Загальні розлади
	Падіння⁸, втомлюваність	Біль у грудях⁷, погане самопочуття, відчуття холоду, відчуття повзання мурашок, спрага, нездужання, відчуття жару, порушення х= оди
= Результати досліджень
	Зниження маси тіла	Збільшення маси тіла, підвищення рівня креатинінфосфокінази в крові= , підвищення рівня калію у крові	Підвищення рівня холестеролу в крові