MIME-Version: 1.0 Content-Type: multipart/related; boundary="----=_NextPart_01D8F861.FECDB580" Данный документ является веб-страницей в одном файле, также называемой файлом веб-архива. Если вы видите это сообщение, значит, данный браузер или редактор не поддерживает файлы веб-архива. Загрузите браузер, поддерживающий веб-архивы, например Windows® Internet Explorer®. ------=_NextPart_01D8F861.FECDB580 Content-Location: file:///C:/6A12DCB9/UA197330102_D5D9.htm Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/html; charset="windows-1251"

ІНСТРУКЦІЯ<= o:p>

для медично= го застосування лікарського засобу

 =

Дабіфор® =

(Dabifor<= /span>)

 <= /b>

Склад:<= /b>

діюча речов= ина: дабігатрану етексилат;

1 капсула містить: дабігатрану етексилату мезил= ату –126,83 мг, що еквівалентно дабігатрану етексилату – 110<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareast-= language: RU'> мг;

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна (Е 460), натрію кроскармелоза (Е 468), кросповідон, тальк (Е 553b), гранули кислоти винної, гідроксипропілцелюлоза, маніт (Е 421), магнію стеарат (E 572);

cклад оболо= нки капсули:  гіпромелоза= (E 464), титану діоксид (Е 171), заліза оксид червоний (Е 172);

напис на капсулі чорнилами чорного кольору***;

***cклад чорнила: чорне чорнило (шелак (Е 904), пропіленгліколь (Е 1520), аміаку розчин концентрований (Е 527), калію гідро= ксид (Е 525), заліза оксид чорний (Е 172)).

 =

Лікарська форма. Капсули тверді.

Основні фізико-хімічні властивості: капсула розміром «0», кришеч= ка і корпус капсули рожевого/рожевого непрозорого кольору з написом «E101» надрукованим чорним чорнилом.

 

Фармакотерапевтична група. Антитромбот= ичні агенти. Прямі інгібітори тромбіну.

Код ATХ B01A E07.<= /span>

 

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Механізм дії. Дабігатрану етексилат належить до низькомолекулярних проліків, які не проявляють фармакологічної активності. Після перорального прийому дабігатра= ну етексилат швидко всмоктується і перетворюється на дабігатран шляхом каталізованого естеразою гідролізу в плазмі крові та печінці. Дабігатран є сильним конкурентним зворотним прямим інгібітором тромбіну та головною акти= вною речовиною у плазмі крові.

Оскільки тромбін (серинова протеаза) активує перетворення фібриногену у фібрин у системі згортання кро= ві, то його пригнічення запобігає розвитку тромбу. Дабігатран інгібує вільний тромбін, фібринозв’язаний тромбін та спричинену тромбіном агрегацію тромбоцитів.

Фармакодинамічний вплив. Існує чітка кореляція між концентрацією дабігатрану в плазмі крові та ступенем антикоагулянтного ефек= ту згідно фази ІІ досліджень. Дабігатран подовжує тромбіновий час (ТЧ), час згортання крові (ЧЗК) та активований частковий тромбопластиновий час (АЧТЧ)= .

Кількісний тест на калібрований розведений тромбіновий час (рТЧ) надає приблизне значення концентрації дабігатрану в плазмі крові, яке можна зіставити з очікуваним. Якщо результат тесту на калібрований рТЧ знаходиться на рівні або нижче межі кількісного визначення, слід розглянути додаткові коагуляційні тести (ТЧ, ЧЗК та АЧТЧ).<= /span>

ЧЗК може забезпечити безпосереднє вимірювання активності прямих тромбінових інгібіторів.

Тест на АЧТЧ є широко розповсюдженим та забезпе= чує приблизний показник антикоагулянтної інтенсивності, що досягається дабігатраном. Однак тест на АЧТЧ має обмежену чутливість та не використовує= ться для точного кількісного визначення антикоагулянтного впливу, особливо при високих плазмових концентраціях дабігатрану. Хоча високі значення АЧТЧ слід інтерпретувати з обережністю, вони вказують на антикоагулянтний ефект у пацієнта.

Клінічна ефективність та безпека. <= /i>У процесі клінічного дослідження RE-LY продемонстровано, що дабігатрану етексилат= у дозі 110 мг 2 рази на добу не поступається варфарину при запобіганні інсуль= ту та системній емболії у дорослих пацієнтів з неклапанною фібриляцією передсе= рдь (НФП) зі зниженим ризиком внутрішньомозкового крововиливу, загальної кровот= ечі або масивної кровотечі. Доза дабігатрану 150 мг 2 рази на добу значно знижує ризик ішемічного та геморагічного інсульту, смерті від судинних захворювань, внутрішньомозкового крововиливу та загальної кровотечі порівняно з варфарин= ом. Частота масивних кровотеч при даних дозуваннях була порівнювана з такою при застосуванні варфарину. Частота інфарктів міокарда при застосуванні дабігат= рану етексилату в дозі 110 мг та 150 мг 2 рази на добу порівняно з такою при застосуванні варфарину практично не збільшувалася (відношення ризиків (ВР) 1,29; р =3D 0,0929 та ВР 1,27; р =3D 0,1240 відповідно). Cуттєвим позитивним впливом дабігатрану етексилату порівняно з варфарином є покращення монітори= нгу міжнародного нормалізованого відношення (МНВ).

Дані неінтервенційних досліджень. У процесі неінтервенційного дослідження (GLORIA-AF) проспективно (під час фази ІІ) збирали дані з безпе= ки та ефективності у пацієнтів із вперше виявленою НФП, які застосовували дабігатрану етексилат в умовах реального життя. Дослідження включало 4859 пацієнтів, які отримували дабігатрану етексилат (55 % отримували дозу 150 м= г 2 рази на добу, 43 % – 110 мг 2 рази на добу, 2 % – 75 мг 2 рази на добу). За пацієнтами спостерігали протягом 2 років. Середні показники CHADS2 та HAS-B= LED становили 1,9 та 1,2 відповідно. Середній період спостереження під час лікування дорівнював 18,3 місяця. Великі кровотечі спостерігалися у 0,97 випадку на 100 пацієнто-років. Загрозливі для життя кровотечі були зареєстровані у 0,46 випадку на 100 пацієнто-років, внутрішньочерепна крово= теча – у 0,17 випадку на 100 пацієнто-років і шлунково-кишкові кровотечі – у 0,60 випадку на 100 пацієнто-років. Інсульт спостерігався у 0,65 випадку на 100 = пацієнто-років.

Крім того, під час неінтервенційного дослідж= ення [Graham DJ et al., Circulation. 2015;131:157–164] у більш ніж 134000 пацієн= тів літнього віку з НФП у США (еквівалент більше ніж 37500 пацієнто-років спостережень у процесі терапії) дабігатрану етексилат (84 % пацієнтів, які застосовували 150 мг 2 рази на добу, 16 % пацієнтів, які застосовували 75 м= г 2 рази на добу) був пов'язаний зі зменшеним ризиком ішемічного інсульту (ВР 0= ,80; 95 % довірчий інтервал [ДІ] 0,67–0,96), внутрішньочерепного крововиливу (ВР 0,34; ДІ 0,26–0,46) та смертності (ВР 0,86; ДІ 0,77–0,96), а також з підвищ= еним ризиком шлунково-кишкової кровотечі (ВР 1,28; ДІ 1,14–1,44) порівняно з варфарином. При порівнянні показників ризику масивної кровотечі різниці не = було (ВР 0,97; ДІ 0,88–1,07).

Ці спостереження в умовах реального життя узгоджуються з профілем безпеки та ефективності дабігатрану етексилату, встановленим у дослідженні RE-LY при застосуванні за зазначеним показанням.=

= Пацієнти, які перенесли черезшкірну коронарну ангіопластику (ЧКА) зі стентуванням. Проспективне рандомізоване відкрите дослідження (фаза IIIb) з маскуванням кінцевих точок (PROBE), метою якого була оцінка подвійної терапії зі застосуванням дабігатрану етексилату= (в дозі 110 мг або 150 мг 2 рази на добу) плюс клопідогрель або тикагрелор (антагоніст P2Y12) порівняно з потрійною терапією варфарином (із коригуванн= ям до МНВ 2,0–3,0) плюс клопідогрель або тикагрелор та ацетилсаліцилова кислота (АСК), було проведено за участю 2725 пацієнтів з НФП, які перенесли ЧКА зі = стентуванням (RE-DUAL PCI). Пацієнти були рандомізовані до групи подвійної терапії зі застосуванням дабігатрану етексилату в дозі     110 мг 2 рази на добу, групи подвійної терапії зі застосуванням дабігатрану етексилату в дозі 150 мг 2 рази на добу або потрійної терапії варфарином. Пацієнти літнього віку за межами США (віком від 80 років для вс= іх країн та віком від 70 років для Японії) були рандомізовані для отримання подвійної терапії зі застосуванням дабігатрану етексилату в дозі 110 мг або терапії варфарином. Первинною кінцевою точкою була комбінована кінцева точка великих кровотеч на основі визначення ISTH (= Міжнародного товариства тромбозу та гемостазу) або клінічно значущих невеликих кровотеч.=

Частота досягнення первинної кінцевої точки становила 15,4 % (151 пацієнт) у групі подвійної терапії зі застосуванням дабігатрану етексилату в дозі 110 мг порівняно з 26,9 % (264 пацієнти) у гр= упі потрійної терапії варфарином (ВР 0,52; 95 % ДІ 0,42, 0,63; < 0,0001 для не меншої ефективності та p <0,0001 для вищої ефективності) та 20,2 % (154 пацієнти) у групі подвійної терапії зі застосуванням дабігатрану етексилату в дозі 150 мг порівняно з 25,7 % (196 пацієнтів) у відповідній групі потрійної терапії варфарином (ВР 0,72; 95 % = ДІ 0,58, 0,88; p < 0,0001 для не меншої ефективності та p =3D 0,002 для вищої ефективності). За результатами описового аналізу частота великих кровотеч за шкалою TIMI (тромболізис при інфаркті міокарда) була нижчою в обох групах подвійної терапії зі застосуванням дабігатрану етексилату, ніж у групі потрійної терапії варфарином: 14 явищ (1,4 %) у групі подвійної терапії зі застосуванням дабігатрану етексилату в дозі 110 мг порівняно з 37 явищами (= 3,8 %) у групі потрійної терапії варфарином (ВР 0,37; 95 % ДІ 0,20, 0,68; =3D 0,002) та 16 явищ (2,1 %) у групі подвійної терапії зі застосуванням дабігатрану етексилату в дозі 150 мг порівняно з 30 явищами (3,9 %) у відповідній групі потрійної терапії варфарином (ВР 0,51; 95 % ДІ 0,28, 0,93= ; =3D 0,03). В обох групах подвійної терапії зі застосуванням дабігатрану етексилату було зафіксовано нижчу частоту внутрішньочерепного крововиливу, = ніж у відповідній групі потрійної терапії варфарином: 3 явища (0,3 %) у групі подвійної терапії зі застосуванням дабігатрану етексилату в дозі 110 мг порівняно з 10 явищами (1,0 %) у групі потрійної терапії варфарином (ВР 0,3= 0; 95 % ДІ 0,08, 1,07; p =3D 0,06) та 1 явище (0,1 %) у групі подвійної терапії зі застосуванням дабігатрану етексилату в дозі 150 мг порівняно з 8 явищами (1,0 %) у відповідній групі потрійної терапії варфарином (ВР 0,12; 95 % ДІ 0,02, 0,98= ; =3D 0,047). За частотою досягнення комбінованої кінцевої точки ефективності= за випадками смерті, тромбоемболічних явищ (інфаркту міокарда, інсульту і системної емболії) або непланової реваскуляризації обидві групи подвійної терапії зі застосуванням дабігатрану етексилату сукупно не поступались групі потрійної терапії варфарином (13,7 % проти 13,4 % відповідно; ВР 1,04; 95 %= ДІ 0,84, 1,29; p =3D 0,0047 для не меншої ефективності). Не було зафіксовано статистичних відмінностей в окремих компонентах кінцевих точок ефективності між будь-яко= ю з груп подвійної терапії з використанням дабігатрану етексилату та групою потрійної терапії варфарином.

Клінічні дослідження щодо запобігання тромбоемболії у пацієнтів з механічним клапаном серця. <= /i>У процесі клінічних досліджень у пацієнтів, які нещодавно перенесли операцію = по заміні механічного клапана серця (наприклад, під час стаціонарного лікуванн= я), та в пацієнтів, які перенесли операцію по заміні механічного клапана серця більше ніж 3 місяці тому, було виявлено збільшення тромбоемболічних ускладн= ень (насамперед інсульти та тромбози штучного клапана з клінічними проявами та/= або безсимптомні) та зафіксовано більше випадків кровотеч при лікуванні дабігат= рану етексилатом порівняно з варфарином. У пацієнтів у ранньому післяопераційному періоді масивні кровотечі проявляються в основному у вигляді геморагічного ексудату в порожнині перикарда, особливо у пацієнтів, які починали застосув= ання дабігатрану етексилату (наприклад, на 3-й день) після операції по заміні клапана серця (див. розділ «Протипоказання»).

Фармакокінетика.

Після перорального застосування дабігатрану етексилат швидко та повністю перетворюється на дабігатран, який є активною формою в плазмі крові. Перетворення пролікарського засобу дабігатрану етексилату шляхом каталізованого естеразою гідролізу на активну речовину дабігатран є домінантною метаболічною реакцією. Абсолютна біодоступність дабігатрану після перорального прийому дабігат= рану етексилату становила приблизно 6,5 %.

Після перорального застосуван= ня дабігатрану етексилату фармакокінетичний профіль дабігатрану в плазмі крові характеризується швидким збільшенням концентрації з досягненням максимальної концентрації (Cmax) через 0,5–2 години після застосування.<= /o:p>

Всмоктування. Оцінене у процесі дослідження постопераційне всмоктування дабігатрану етексилату через 1–3 години після хірургічної опер= ації було відносно низьким порівняно з абсорбцією у здорових добровольців і пока= зало рівний профіль площі під фармакокінетичною кривою «концентрація-час» (AUC) без високої Cmax у плазмі крові. Cmax у плазмі крові досягається через 6 годин після застосування у післяопераційний період внаслідок супутніх факторів, таких як анестезія, шлунково-кишковий парез та хірургічне втручання, незалежно від пероральної форми лікарського засобу. Додаткове дослідження показало, що повільне та відтерміноване всмоктування зазвичай спостерігається тільки в день хірургіч= ної операції. У наступні дні всмоктування дабігатрану є швидким, з Cmax у плазмі крові, що досягається через 2 години після застосування препарату.

Їжа не впливає на біодоступні= сть дабігатрану етексилату, але затримує час досягнення максимальної концентрац= ії (Tma= x) у плазмі крові на 2 години. Cmax та AUC були пропорційні доз= і.

Біодоступність при перорально= му застосуванні може бути збільшена на 75 % після застосування однієї дози та = на 37 % при стабільному стані порівняно з такою при застосуванні лікарської фо= рми у вигляді капсул, коли пелети застосовувались без гідроксипропілметилцелюло= зи у складі оболонки капсули. Тому слід завжди зберігати цілісність гідроксипропілметилцелюлози капсул при клінічному застосуванні для запобіга= ння ненавмисному підвищенню біодоступності дабігатрану етексилату (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Розподіл. Спостерігалося низьке (34–35 %), незалежне від концентрації зв’язування дабігатрану з білками плазми крові людини. Об’єм розподілу дабігатрану 60–70 л перевищував об’єм загальної рідини організму, вказуючи на помірний розподіл дабігатрану в тканинах.

Біотрансформація. Метаболізм та виведення дабігатрану вивчали після введення одноразової внутрішньовенної дози радіоактивно міченого дабігатрану здоровим добровольцям чоловічої статі. Пі= сля внутрішньовенного введення радіоактивний дабігатран головним чином виводивс= я зі сечею (85 %). Виведення з фекаліями становило 6 % уведеної дози. Відновлення вихідної радіоактивності до рівня 88–94 % відбувалося через 168 годин після прийому дабігатрану. Дабігатран кон’югується, формуючи фармакологічно актив= ні ацилглюкуроніди. Існують чотири позиційні ізомери (1-O-, 2-O-, 3-O-, 4-O-ацилглюкуронід), кожний із яких становить менше 10 % загального дабігатрану в плазмі крові. Сліди інших метаболітів можна було виявити тіль= ки за допомогою високочутливих аналітичних методів. Дабігатран головним чином виводиться у незміненому вигляді зі сечею зі швидкістю приблизно 100 мл/хв, що відповідає швидкості клубочкової фільтрації.<= /span>

Виведення. Концентрація дабігатрану в плазмі крові знижуєт= ься біекспоненційно зі середнім кінцевим періодом напіввиведення 11 годин у здорових добровольців літнього віку. Після багаторазових доз термінальний період напіввиведення становив приблизно 12–14 годин. Період напіввиведення= не залежав від дози. Період напіввиведення подовжується при зниженні функції нирок.

Особливі групи пацієнтів

Ниркова недостатність. У фазі І досліджень AUC дабігатрану після перорального застосування була приблизно у 2,7 раза вища у дорослих добровольців з помірною нирковою недостатністю (кліренс креатиніну (CrCl) 30–50 мл/хв) порівняно з таким у дорослих добровольців без ниркової недостатності.

У невеликої кількості дорослих добровольців з тяжкою нирковою недостатністю (CrCl 10–30 мл/хв) AUC дабігатрану була прибл= изно у 6 разів вища і період напіввиведення приблизно у 2 рази довший порівняно = з такими у дорослих добровольців без ниркової недостатності (див. розділи «Протипоказання», «Особливості застосування» та «Спосіб застосування та доз= и»).

Період напіввиведення дабігатрану залежно від функції нирок<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareast-= language: DE'> (рівень клубочкової фільтрації

(CrCl) - період напіввиведення, години (gCV %; інтервал): ≥ 80 мл/хв – 13,4 (25,7 %; 11,0–21,6); ≥ 50–< 80<= /span> мл/хв – 15,3 (42,7 %; 11,7–34,1); ≥ 30–< 50 мл/хв – 18,4 (18,5 %; 13,3–23,0); < 30 мл/хв –27,2 (15,3 %; 21,6–35,0).

Крім того, експозиція дабігатрану (в точці міні= муму та піка) оцінювалася у проспективному відкритому рандомізованому фармакокінетичному дослідженні за участю пацієнтів із НФП із тяжкими порушеннями функції нирок (CrCl 15–30 мл/хв), які застосовували дабігатрану етексилат у дозі 75 мг 2 рази на добу.=

У результаті цього режиму застосування середня геометрична концентрація в точці мінімуму, виміряна безпосередньо перед прийомом наступної дози, становила 155 нг/мл (гКВ 76,9 %), а середня геометрична пікова концентрація, виміряна через 2 години після прийому оста= нньої дози, становила 202 нг/мл (гКВ 70,6 %).

Кліренс дабігатрану при гемодіалізі досліджував= ся за участю 7 дорослих пацієнтів із термінальною стадією хвороби нирок без фібриляції передсердь. Діаліз проводився зі швидкістю діалізату 700 мл/хв протягом 4 годин та зі швидкістю кровотоку або 200 мл/хв, або 350–390 мл/хв. Це призводило до зниження концентрації дабігатрану на 5= 0 % та до 60 % відповідно. Кількість речовини, що виводиться за допомогою діалі= зу, є пропорційною до швидкості кровотоку 300 мл/хв. Антикоагулянтна активність дабігатрану знижується зі зниженням концентрації в плазмі крові. Процедура = не впливала на взаємовідношення фармакодинаміка/фармакокінетика.

Пацієнти літнього віку. У фазі І спеціального фармакокінетичного дослідження у пацієнтів літнього віку спостерігалося збільшення AUC зі 40 % до 60 % та Cmax більше ніж на 25 % порівн= яно з таким у молодих пацієнтів. Вплив віку на розподіл дабігатрану підтверджен= ий у процесі дослідження RE-LY: приблизно на 31 % вища концентрація у паціє= нтів ≥ 75 років та приблизно на 22 % нижча концентрація у пацієнтів < 65 років порівняно з такими показниками у пацієнтів віком від 65 до 75 років (= див. розділи «Особливості застосування» та «Спосіб застосування та дози»).<= /o:p>

Печінкова недостатність. Не спостерігалося змін у розподілі дабігатрану у 12 дорослих пацієнтів з помірною печінковою недостатністю (клас В за класифікацією Чайлда – П’ю) порівняно з 12 контрольними пацієнтами (див. розділи «Особливості застосування» та «Спосіб застосування та дози»).

Маса тіла. Концентрація дабігатрану була приблизно на 20 % нижчою у дорослих пацієнтів з масою тіла > 100 кг порівняно з такою у пацієнтів з масою тіла 50–100 кг. Більшість       (80,8 %) добровольців були у катег= орії ≥ 50 кг та < 100 кг без виявлення чіткої різниці у концентрації дабігатрану (див. розділи «Особливості застосування» та «Спосіб застосування та дози»). Дані щодо категорії дорослих пацієнтів з масою тіла < 50 кг обмежені.

Стать. Розподіл активної речовини у процесі досліджень щодо запобігання веноз= ним тромбоемболічним ускладненням був на 40 –50 % вищий у пацієнтів жіночої статі; корекція дози не рекомендується. Пацієнти жіночої статі з фібриляцією передсердь мали в середньому на 30 % вищі концентрації = під час та після застосування. Корекція дози не рекомендується (див. розділ «Сп= осіб застосування та дози»).

Расова приналежність. У фармакокінетиці та фармакодинаміці дабігатрану немає клінічно значущої міжетнічної різниці у пацієнтів європеоїдної, негроїдної рас, латиноамериканського, японського або китайського походження.

Фармакокінетичні взаємодії. Дослідження взаємодії in vitro не показали пригнічення а= бо індукування головних ізоензимів цитохрому Р450. Це було підтверджено дослідженнями in vitro за участю здорових добровольців, у яких не спостерігалося жодних взаємодій між дабігатраном та такими активними субстанціями, як аторвастатин (CYP3A4), дигоксин (взаємодія з транспортером Р-gp) та диклофенак (CYP2С9).

 

Клінічні характеристики.

Показання. =

Первинне запобігання венозним тромбоемболічним ускладненням у дорослих пацієнтів, які перенесли обширну ортопедичну операцію із заміни тазостегнового суглоба= або колінного суглоба.

Запобігання інсульту та системній емболії у дорослих пацієнтів з неклапанною фібриляцією передсердь (НФП) з одним або більше факторів ризику, таких як: перенесений інсульт або транзиторна ішемі= чна атака (ТІА), вік ≥ 75 років, серцева недостатність (Нью-Йоркська Асоціація Кардіологів (НАК), клас ≥ ІІ),  цукровий діабет або артеріальна гіпертензія.

Лікування тромбозу глибоких вен (ТГВ) і леге= невої емболії (ЛЕ) та запобігання рецидивуючому ТГВ і ЛЕ у дорослих.

 <= /b>

Протипоказання.

·      Відома підвищена чутливість до дабігатрану або дабігатрану етексилату або до будь-якої з допоміжних речовин лікарського засобу (див. розділ «Склад»).

·      Тяжкі порушення функції нирок= (CrCl < 30 мл/хв).

·      Активна клінічно значуща кровотеча.

·      Ушкодження або стан, який розглядається як істотний фактор ризику значних кровотеч, зокрема= поточна або нещодавня шлунково-кишкова виразка, наявність злоякісних пу= хлин з високим ризиком кровотечі, нещодавнє пошкодження головного або спинного мозку, хірургічна операція на спинному мозку або офтальмологічна хірургічна операція, нещодавня внутрішньомозкова кровотеча, відоме або підозрюване езофагеальне варикозне розширення судин, артеріовенозні мальформації, судин= ні аневризми або значні інтраспінальні або інтрацеребральні судинні патології.=

·      Одночасне застосування будь-я= кого антикоагулянтного лікарського засобу, такого як нефракціонований гепарин (Н= ФГ), низькомолекулярні гепарини (еноксапарин, дальтепарин), похідні гепарину (фондапаринукс), пероральні антикоагулянти (варфарин, ривароксабан, апіксаб= ан), за винятком специфічних умов, зокрема випадків переходу із або на антикоагулянтну терапію (див. розділ «Спосіб застосування та дози»), коли Н= ФГ застосовують у дозах, необхідних для підтримання відкритого центрального венозного або артеріального катетера, або коли НФГ застосовують протягом катетерної абляції при фібриляції передсердь (див. розд= іл «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

·      Порушення функції печінки або захворювання печінки, що можуть впливати на виживання.

·      Одночасне застосування таких сил= ьних інгібіторів Р-gp:системний кетоконазол, циклоспорин, ітраконазол, дронедарон та фіксована комбінація глекапревір/пібрентасвір (див. розділ «Взаємод= ія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

·      Штучний клапан серця, що потр= ебує антикоагулянтної терапії (див. розділ «Фармакологічні властивості» («Фармакодинаміка»)).

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.<= /i>

Взаємодії транспортера

= Дабігатрану етексилат є субстратом для ефлюксного транспортера Р-gp. Одночасне застосування інгібіторів Р-gp очікувано призведе до підвищення концентрації дабігатрану в плазмі крові. Якщо не вказано інше, рекомендовано ретельне клінічне спостереження (щодо ознак кровотечі або анемії) при одночасному застосуванні дабігатрану та сильних інгібіторів Р-gp. Може бути потрібне  зменшення дози дабігатран= у при застосуванні в комбінації з деякими інгібіторами Р-gp (див. розділи = «Фармакодинаміка», «Протипоказання», «Особливості застосування» та <= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareast-= language: UK'>«Спосіб застосування та дози»).

Інгібітори Р-gp

Одночасне застосування протипоказане (див. розділ «Протипоказання»)

Кетоконазол. Кетоконазол підвищує загальне значення AUC0-∞ та Cmax= дабігатрану у 2,38 раза та у 2,35 раза відповідно після перорального прийому дози 400 мг і у 2,53 раза та у 2,49 раза відповідно після багаторазово= го перорального прийому 400 мг кетоконазолу 1 раз на добу.

Дрон= едарон. При одночасному застосуванні дабігатрану етексилату та дронедарону загальні значення AUC0-∞ та Cmax дабігатрану підвищували= ся приблизно у 2,4 раза та у 2,3 раза відповідно після багаторазових доз 400 мг дронедарону 2 рази на добу та приблизно у 2,1 раза та в 1,9 раза відповідно після застосування  одноразової дози 400 мг.

Ітраконазол та циклоспорин. З огляду на результати in vitro може очікуватися ефект, подібний такому при застосуван= ні кетоконазолу.

Глекапревір/пібрентасвір. Одночасне застосування дабігатрану етексилату з фіксованою комбінацією інгібіторів Р-gp глекапревіру/пібрентасвіру збільшує вплив дабігатрану і може підвищити ризик кровотечі.

Одночасне застосування не рекомендується

Такролімус. З’ясовано in vitro, що такролім= ус має такий же рівень інгібуючого ефекту на Р-gp, як і ітраконазол та циклоспорин= . Не було клінічно досліджено застосування дабігатрану етексилату з такролімусом. Проте обмежені клінічні дані щодо застосування з іншим субстратом Р-gp (еверолімус) дають змогу припустити, що інгібування такролімусом P-gp слабш= е, ніж сильними інгібіторами Р-gp.

= Необхідна обережність при одночасному застосуванні (див. розділи «Особливості застосування» та «Спосіб застосування та дози»)=

Вера= паміл. При одночасному застосуванні дабігатрану етексилату (150 мг) і верапамілу д= ля перорального застосування Cmax і AUC дабігатрану збільшувалися залежно від часу прийому та лікарської форми верапамілу (див. розділи «Особливості застосування» та «Спосіб застосування та дози»).

Найбільше підвищення експозиції дабігатрану спостерігалося при прийомі першої дози верапамілу з негайним вивільненням, = що застосовувалася за одну годину до прийому дабігатрану етексилату (збільшенн= я Cmax приблизно у 2,8 раза і AUC приблизно у 2,5 раза). Ефект поступово зменшував= ся при прийомі верапамілу з тривалим вивільненням (збільшення Cmax приблизно в 1,9 раза і AUC – приблизно в 1,7 раза) або введенні багаторазов= их доз верапамілу (збільшення Cmax приблизно в 1,6 раза і AUC прибл= изно в 1,5 раза).

Значущої взаємодії не спостерігалося при при= йомі верапамілу через 2 години після прийому дабігатрану етексилату (збільшення = Cmax приблизно в 1,1 раза і AUC приблизно в 1,2 раза). Це пояснюється повним всмоктуванням дабігатрану через 2 години.

= Аміодарон. При одночас= ному застосуванні дабігатрану етексилату з одноразовою дозою аміодарону 600 мг о= б’єм та швидкість всмоктування аміодарону та його активного метаболіту діетаноламіну (DEA) суттєво не змінювалися. AUC та Cmax<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman CYR","seri= f"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareast-= language: UK'> збільшилися приблизно в 1,6 раза та в 1,5 раза відповідно. З огляду на тривалий період напіввиведення аміодарону можливість взаємодії може існувати декілька тижнів після припинення застосування аміодарону (див. розділи «Особливості застосування» та <= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareast-= language: UK'>«Спосіб застосування та дози»).

Хіні= дин. Хінідин застосовували в дозі 200 мг кожні 2 го= дини до загальної дози    1000 мг. Дабіг= атрану етексилат застосовували 2 рази на добу протягом 3 днів, на 3-й день – з або= без хінідину. AUCτ,ss та Cmax,ss дабігатрану збільшилися у цілому в 1,53 раза та в 1,56 раза відповідно при одночасному застосуванні хінідину (див. розділи «Особливості застосування» та «Спосіб застосування та дози»).

Клар= итроміцин. При одночасному застосуванні кларитроміцину (5= 00 мг 2 рази на добу) з дабігатрану етексилатом здоровими добровольцями спостерігалося збільшення AUC приблизно в 1,19 раза і Cmax приблизно в 1,15 раза.

Тикагрелор. При одночасному застосуванні однієї дози дабігатрану етексилату 75 мг з найвищою початковою дозою тикагрелору 180 мг AUC та Cmax дабігат= рану підвищувалися в 1,73 раза та в 1,95 раза відповідно. Після застосування багаторазових доз тикагрелору (90 мг 2 рази на добу) експозиція дабігатрану підвищувалася в 1,56 раза та в 1,46 раза для AUC та Cmax відпові= дно.

Супутнє застосування найвищої початкової дози тикагрелору 180 мг та дабігатрану етексилату 110 мг (у рівноважній концентрації) збільшує AUC та Cmax дабігатрану в 1,49 раза та в = 1,65 раза відповідно порівняно з такими у разі застосування тільки дабігатрану етексилату. Коли найвищу початкову дозу 180 мг тикагрелору застосовували че= рез 2 години після застосування 110 мг дабігатрану етексилату (в рівноважній концентрації), підвищення AUCτ,ss та Cmax,ss дабігатрану було зменшено до 1,27 раза та 1,23 раза відповідно порівняно з такими у разі застосування тільки дабігатрану етексилату. Таке змішане застосування рекомендується на початку застосування тикагрелору в найвищій початковій дозі.

Супутнє застосування 90 мг тикагрелору 2 раз= и на добу (підтримуюча доза) зі 110 мг дабігатрану етексилату збільшує AUC&= #964;,ss та Cmax,ss дабігатрану в 1,26 раза та в 1,29 раза відповідно порівняно з такими у разі застосування лише дабігатрану.<= /p>

Посаконазол. Посаконазол також інгібує P-gp до певної міри, але не був клінічно дослідже= ний, тому слід бути обережними у разі сумісного застосування дабігатрану етексилату з посаконазолом.

Індуктори Р-gp

Слід уникати одночасного застосування

Рифампіцин, екстракт звіробою (Hypericum perforatum), карбамазепін або фенітоїн.= При одночасному застосуванні можливе зниження концентрації дабігатрану.

Передозування рифампіцину дозою 600 мг 1 раз на добу протягом 7 днів знижує загальну Cmax дабігатрану та загальний розподіл на = 65,5 % і 67 % відповідно. Індукуючий вплив знизився, що призвело до розподілу дабігатрану, близького до стандартного, на 7-й день після припинення терапії рифампіцином. Подальшого збільшення біодоступності не спостерігалося після наступних 7 днів.

Інгі= бітори протеази, такі як ритонавір

Одночасне застосування не рекомендується

Ритонавір та його комбінації з іншими інгібітор= ами протеази. Впливають на Р-gp (як інгібітори і як індуктор= и). Вони не досліджувалися, тому не рекомендуються для одночасного застосування= з дабігатрану етексилатом.

Субстрат Р-gp

Диго= ксин. У процесі дослідження, проведеного за участю 24 здорових добровольців, при одночасному застосуванні дабігатрану етексилату та дигоксину не спостерігал= ося жодних змін показників дигоксину та клінічно значущих змін у розподілі дабігатрану.

Антикоагуля= нти та лікарські засоби, що протидіють агрегації тромбоцитів.=

Лікарські засоби, терапія яки= ми не досліджувалась або досвід застосування яких обмежений і які можуть підви= щити ризик кровотеч при одночасному застосуванні з дабігатрану етексилатом: антикоагулянти, такі як НФГ, низькомолекулярні гепарини (НМГ) та похі= дні гепарину (фондапаринукс, дезирудин), тромболітики та антагоністи вітаміну К, ривароксабан та інші пероральні антикоагулянти (див. розділ «Протипоказання= »), лікарські засоби, що протидіють агрегації тромбоцитів, такі як антагоністи рецепторів GPIIb/IIIa, тиклопідин, празугрель, тикагрелор, декстран та сульфінпіразон (див. розділ «Особливості застосування»).<= /p>

Згідно з обмеженими даними дослідження RE-LY у пацієнтів з фібриляцією передсердь одночасне застосуван= ня інших пероральних або парентеральних антикоагулянтів з дабігатрану етексила= том і з варфарином підвищує кількість випадків значних кровотеч приблизно у 2,5 раза, головним чином при переході з одного антикоагулянту на інший (див. ро= зділ «Протипоказання»). Крім того, одночасне застосув= ання антиагрегантів, ацетилсаліцилової кислоти (АСК) або клопідогрелю приблизно вдвічі збільшує частоту основних кровотеч як з дабігатрану етексилатом, так= і з варфарином (див. розділ «Особливості застосування»).

НФГ можна застосовувати в доз= ах, необхідних для підтримання відкритого центрального венозного або артеріальн= ого катетера або під час катетерної абляції при фібриляції передсер= дь (див. розділ «Протипоказання»).

Вз= аємодія з антикоагулянтами та лікарськими засоби, що протидіють агрегації тромбоцитів

Нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП). Застосування НПЗП протягом короткого часу для періопераційної аналгезії не було пов’язано з підвищенням ризику кровотечі при одночасному застосуванні з дабігатрану етексилатом. При тривалому застосуванні НПЗП з дабігатраном етексилатом і варфарином у проце= сі дослідження RE-LY підвищувався ризик кровотечі приблизно на 50 %.

Клопідогрель. У молодих здорових добровольців чоловічої статі одночасне застосування дабігатрану етексилату та клопідогрелю не спричиняло пролонгації часу капілярної кровотечі порівняно з таким при монотерапії клопідогрелем. До то= го ж AUCτ,ss та Cmax,ss дабігатрану та вплив дабігатрану на пригнічення агрегації тромбоцитів залишаються незміненими порівняно з такими при комбінованій терапії та відповідній монотерапії. При застосуванні 300 мг або 600 мг клопідогрелю AUCτ,ss та Cmax,ss дабігатрану збільшувалися прибл= изно на 30–40 % (див. розділ «Особливості застосування»).

Ацетилсаліцилова кислота. Дані досліджень свідчать, що одночасне застосування АСК з дабігатрану етексилато= м у дозі 150 мг 2 рази на добу може підвищити ризик масивних кровотеч з 12 % до= 18 % або до 24 % (у дозі АСК 81 мг або 325 мг відповідно) (див. розділ «Особливості застосування»).

Низькомолекулярні гепарини. Одночасне застосування низькомолекулярних гепаринів, таких як еноксапарин та дабігатрану етексилат, не досліджувалося. Після переходу з 3-денної терапії еноксапарином 40 мг 1 раз на добу через 24 години після прийому останньої д= ози еноксапарину розподіл дабігатрану був трохи нижчий, ніж після застосування = лише дабігатрану етексилату (одноразова доза становить 220 мг). Вища анти-FXa/FI= Ia активність спостерігалася після застосування дабігатрану етексилату з претерапією еноксапарином порівняно з такою при лікуванні лише дабігатрану етексилатом. Це відбувається внаслідок залишку ефекту лікування еноксапарин= ом та не є клінічно значущим. Претерапія еноксапарином не впливала на інші антикоагулянтні тести дабігатрану.

Інші взаємодії

Одночасне застосування селективних інгібіторів зворотного захоплення серотоніну (СІЗЗС) або селективних інгібіторів зворотного захоплення норепінефрину (СІЗЗН). СІЗЗС та СІЗЗН підвищують ризик кровотечі під час дослідження в усіх гр= упах лікування.

Речовини, що впливають на шлунковий рН

Пант= опразол. При одночасному застосуванні дабігатрану етексилату в комбінації з пантопразолом спостерігалося зменшення AUC дабігатрану приблизно на 30 %. У процесі кліні= чних випробувань пантопразол та інші інгібітори протонної помпи (ІПП) приймали супутньо з дабігатраном етексилатом. Одночасне застосування ІПП не знижувало ефективності дабігатрану етексилату.

Ранітидин. Одночасне застосування ранітидину і дабігатрану етексилату не мало клінічно важливого впливу на об’єм всмоктування дабігатрану.

Взаємодії, пов’язані з метаболічним профілем дабігатрану етексилату та дабігатрану.

Дабігатрану етексилат та дабігатран не метаболізуються системою цитохрому P450 та не мають in vitro жодного впливу на ферменти цитохрому P450. Тому не очікується взаємодії дабігатрану з відповідними лікарськими засобами.<= /o:p>

 <= /b>

Особливості застосування.

Ризик кровотечі. Да= бігатрану етексилат слід з обережністю застосовувати при станах з високим ризиком кровотечі= або у разі одночасного застосування лікарських засобів, що впливають на гемостаз шляхом пригнічення агрегації тромбоцитів. Кровотеча може виникнути у будь-я= кому місці під час лікування. При зниженні рівня гемоглобіну з нез’ясованих прич= ин та/або гематокриту або при зниженні артеріального тиску потрібно дослідити наявніс= ть кровотеч.

При виникненні загрози для життя чи при неконтрольованій кровотечі, коли необхі= дне швидке припинення антикоагулянтного ефекту, специфічний реверсивний агент і= даруцизумаб доступний для призначення. Дабігатран виводиться при гемодіалізі. Можна розглянути доцільність застосування свіжої цільної крові або свіжої замороженої плазми, концентратів коагуляційних факторів (активованих або неактивованих), рекомбінантного фактора VIIa або концентратів тромбоцитів (див. розділ «Передозування»). <= /p>

У процесі клінічних досліджень застосування дабігатрану етексилату асоціювалося з високим рівнем масивних шлунково-кишкових кровотеч. Підвищений ризик спостерігався у паціє= нтів літнього віку (≥ 75 років) при застосуванні препарату 150 мг 2 рази на добу. Додаткові фактори ризику включають супутнє застосування з інгібіторами агрегації тромбоцитів, такими як клопідогрель та АСК, або з НПЗП, як і наявність езофагіту, гастриту або гастроезофагеального рефлюксу.=

Фактори, які можуть підвищити ризик кровотечі

Фармакодинамічні і кінетичні фактори: вік ≥= ; 75 років.

Фактори підвищення рівня дабігатрану у плазмі крові. Значні: помірна ниркова недостатність (CrCl 30–50 мл/хв); сильні інгібітори P‑gp (див. розділи «Протипоказання» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»); одночасне застосування від легких до помірних інгібіторів Р-gp, таких як аміодарон, верапаміл, хінідин та тикагрелор (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Незначні: низька маса тіла (= < 50 кг). Дані щодо категорії пацієнтів з масою тіла < 50 кг обмежені (див. розділ «Фармакокінетика»).

Фармакодинамічні взаємодії (д= ив. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»): АСК та інші інгібітори агрегації тромбоцитів, такі як клопідогрель; НПЗП; <= /span>СІЗЗС або СІЗЗН; інші лікарські засоби, я= кі можуть погіршувати гемостаз.

Захворювання/процедури з ризиком кровотеч: вроджені або набуті розлади згортання крові; тромбоцитопенія або функціональні дефекти тромбоцитів; нещодавня біопсія або масивна травма; бактеріальний ендокардит; езофагіт, гастрит або гастроезофагеальний рефлюкс= .

Попереджувальні заходи та управління ризиками кровотеч

Щодо попередження розвитку геморагічних ускладн= ень див. розділ «Передозування».

Оцінка користі та ризику. Ушкодження, стани, процедури та/або фармакологічна терапія (наприклад, НПЗП, антиагрегаційними препаратами, СІЗЗС та СІЗЗН, див. розділи «Протипоказання» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»), що значно підвищують ризик значних кровотеч, потребують ретель= ної оцінки переваг та ризиків. Дабігатрану етексилат слід застосовувати лише у разі, коли очікувана користь переважає потенційний ризик кровотеч.<= /o:p>

Ретельне клінічне спостережен= ня. Рекомендовано ретельне клінічне спостереження щодо виникнення ознак кровотечі або анемії протягом лікування, особливо при поєднанні факторів ризику. Слід проявляти обережність при одночасному застосуванні дабігатрану етексилату з верапамілом, аміодароном, хінідином або кларитроміцином (інгібітори Р-gp) та у разі появи кровотечі, особливо у пацієнтів з порушеннями функції нирок (див. розділ «Взаємодія з інши= ми лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Рекомендовано ретельне клінічне спостереження щ= одо виникнення ознак кровотечі при одночасному лікуванні НПЗП (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Припинення застосування дабігатр= ану етексилату. Пацієнти, у яких розвинулась гостра ниркова недостатність, повинні припинити застосування дабігатрану етексилату (див. розділ «Протипоказання»= ).

При виникненні тяжкої кровоте= чі слід припинити лікування, дослідити джерело кровотечі та розглянути можливі= сть застосування специфічного реверсивного агента (ідаруцизумаб). 

Дабігатран виводиться при гемодіалізі.

Застосування Для запобігання шлунково-кишковим кровотечам можна розглянути доцільніс= ть застосування ІПП.

Лабораторні параметри коагуля= ції. Хоча даний лікарський засіб загалом не потребує антикоагулянтного моніторингу, визначення антикоагулянтного впливу, пов’язаного з дабігатрано= м, може бути корисним для виявлення надмірно високого розподілу дабігатрану за наявності додаткових факторів ризику.

Значення рТЧ, ЧЗК та АЧТЧ можуть бути дуже кори= сними, але результати слід інтерпретувати з обережністю через відмінність між тест= ами (див. розділ «Фармакодинаміка»).

Тест міжнародного нормалізованого відношення (М= НВ) є недостовірним у пацієнтів, які застосовували дабігатрану етексилат, оскіл= ьки спостерігалося хибнопозитивне підвищення МНВ. Тому тест МНВ не слід проводи= ти.

У таблиці 1 наведено порогові нижні значення коагуляційного тесту, що можуть бути пов’язані з підвищеним ризиком кровотеч (див. розділ «Фармакодинаміка»).

Таблиця 1

Порогові значення коагуляційного тесту, що можуть бути пов’язані з підвищеним ризиком кровотеч

Тест

Показання

первинне запобігання ВТЕ в ортопедичній хірургії

запобігання ІНФП, ТГВ/ЛЕ

рТЧ [нг/мл]

> 67

> 200

ЧЗК [х-кратна верхня межа норми]

дані відсутні

> 3

АЧТЧ [х-кратна верхня межа норми]

> 1,3

> 2

МНВ

не потрібно проводити

не потрібно проводити

Застосування фібринолітичних препаратів для лікування гострого ішемічно= го інсульту. Застосування фібринолітичних препаратів для лікування гострого ішемічного інсульту може = бути розглянуто, якщо результати аналізу рТЧ, ЕСТ або АЧТЧ не перевищують верхню межу норми (ВМН) відповідно до місцевих референтних значень.

Хірургічне та оперативне втручання. Пацієнти, я= кі застосовують дабігатрану етексилат та проходять хірургічні або інвазивні процедури, мають підвищений ризик кровотечі. Тому хірургічне втручання може потребувати тимчасового припинення застосування дабігатрану етексилату.

Пацієнти можуть застосовувати дабігатрану етекс= илат при кардіоверсії. Дані про застосування дабігатрану етексилату 110 мг 2 рази на добу пацієнтам із фібриляцією передсердь при катетерній абляції відсутні (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Слід дотримуватись обережності при тимчасовому припиненні лікування для хірургічного втручання та забезпечити моніторинг антикоагуляції. Кліренс дабігатрану в пацієнтів із нирковою недостатністю м= оже тривати довше (див. розділ «Фармакокінетика»). Потрібно дотримуватися обережності при будь-яких процедурах. У таких випадках тест на коагуляцію (= див. розділи «Фармакодинаміка» та «Протипоказання») може допомогти визначити, чи= є порушення гемостазу.

Невідкладна хірургія або термінові процедури. Застосування дабігатрану етексилату потрібно тимчасово припинити. Коли необхідне швидке припинення антикоагулянтного ефекту, може бути призначений специфічний реверсивний агент ідаруцизумаб. Дабігатран виводиться при гемодіалізі.

Зворотна дія до терапії дабігатраном спричиняє тромботичний ризик у пацієнтів. Застосування дабігатрану етексилату можна відновити через 24 години після введення ідаруцизумабу, якщо пацієнт є клін= ічно стабільним і було досягнуто адекватного гемостазу.

Хірургічне та оперативне втручання при підгострих станах. Застосування дабігатрану етексилату потрібно тимчасово припинити. Хірургічне або оперативне втручання потрібно відкласти щонайменше на 12 год= ин після останнього прийому дабігатрану, якщо це можливо. Якщо хірургічне втручання не можна відкласти, ризик кровотечі може бути збільшений. Потрібно зважити ризик кровотечі та терміновість втручання перед застосуванням.

Планова операція. Якщо можливо, застосування дабігатрану етексилату потрібно припинити щонайменше за 24 години до інвази= вних або хірургічних процедур. Для пацієнтів з підвищеним ризиком кровотечі або у разі серйозної операції, коли може бути потрібне проведення гемостазу, необхідно розглянути можливість припинення застосування дабігатрану етексил= ату зa 2–4 дні до операції.

    Таблиця 2=

Правила припинення лікування перед інвазивними або хірургічними процедурами

Функція нирок

(CrCl, мл/хв)

Передбачуваний період напіввиведення (години)

Застосування дабігатрану етексилату слід припинити до планового хірургічного втручання<= /span>

Високий р= изик кровотечі або значного оперативного втручання

Стандартний ризик

 

≥ 80

~ 13

за 2 доби

за 24 години

≥ 50 – < 80

~ 15

за 2–3 доби

за 1–2 доби

≥ 30 – < 50

~ 18

за 4 доби

за 2–3 доби (> 48 годин)

Спинномозкова анестезія/епідуральна анестезія/люмбальна пункція. Процедури, такі як спинномозкова анестезія, можуть потребувати повної гемостатичної функції. Ризик появи спинномозкової або епідуральної гематоми може підвищитись у разі травматичної чи повторної пункції та подовженого післяопераційного застосування епідуральних катетерів. Після вилучення кате= тера слід зачекати щонайменше 2 години до прийому першої дози дабігатрану етексилату. Такі пацієнти потребують ретельного спостереження щодо неврологічних симптомів та симптомів спинномозкової або епідуральної гемато= ми.

Післяопераційна фаза. Застосування дабігатрану етексилату слід відновити/розпочати після інвазивн= их процедур або хірургічного втручання, як тільки дозволить клінічна ситуація = та буде досягнуто достатнього рівня гемостазу.

Пацієнтам із ризиком кровотечі або пацієнтам із ризиком надмірного впливу, особливо зі зниженою функцією нирок, терапію слід проводити з обережністю (див. розділи «Фармакодинаміка» та «Протипоказання»= ).

Пацієнти з високим ризиком смертності у разі оперативного втручання та = зі спадковими факторами ризику тромбоемболічних ускладнень. Дані щодо ефективності та безпеки застосування дабігатрану етексилату д= ля цієї групи пацієнтів обмежені, тому терапію слід проводити з обережністю.

Хірургічне втручання щодо перелому кісток тазостегнового суглоба. Немає даних щодо застосування дабігатрану етексилату пацієнтам, які перенесли обширну ортопедичну операцію щодо перелому кісток тазостегнового суглоба, тому лікування не рекомендується.

Порушення функції печінки. Пацієнти з підвищеним рівнем ферментів печінки, що більше ніж у 2 рази перевищував ВМН, були виключені з основних випробувань. Через відсутність досвіду застосування прийом дабігат= рану етексилату не рекомендований для цієї групи пацієнтів. Пацієнтам з печінковою недостатністю або захворюваннями печінки, що мож= уть впливати на виживання, застосування препарату протипоказано (див. розділ «Протипоказання»).

Взаємодія з індукторами Р-gp. Одночасне застосування індукт= орів Р-gp очікувано призведе до зниження рівня дабігатрану в плазмі крові, тому = слід уникати одночасного застосування із зазначеною групою лікарських засобів (д= ив. розділи «Фармакокінетика» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та ін= ші види взаємодій»).

Пацієнти з антифосфоліпідним синдромом. Прямі ораль= ні антикоагулянти, включаючи дабігатрану етексилат, не рекомендовані пацієнтам= із тромбозом в анамнезі, у яких діагностований антифосфоліпідний синдром. Зокр= ема, у пацієнтів з потрійною позитивною реакцією (на вовчаковий антикоагулянт, антитіла до антикардіоліпіну та антитіла до анти-бета-2-глікопротеїну I) лі= кування прямими оральними антикоагулянтами може бути пов'язане зі збільшенням часто= ти рецидивуючих тромботичних явищ порівняно з терапією антагоністами вітаміну = К.=

Інфаркт міокарда. Згідно з даними клінічного дослідження RE-LY (ІНФП, див. розділ «Фармакодинаміка») (дабігатрану етексилат – 110 мг 2 рази на добу, дабігатрану етексилат 150 мг – 2 рази на добу та варфарин) найвищий абсолютний ризик інфаркту міокарда спостерігався у таких підгрупах із подібним відносним ризиком: пацієнти з інфарктом міокарда в анамнезі, пацієнти віком ≥ 65 років з цукровим діабетом або захворюванням коронарної артерії, пацієнти з фракцією викиду лівого шлуночка < 40 % та пацієнти з помірною нирковою недостатністю. Крім того, підвищений ризик інфаркту міокарда спостерігався у пацієнтів, які одночасно застосовували АСК з клопідогрелем або тільки клопідогрель.

Згідно з даними досліджень= ТГВ/ЛЕ, вищий показник частоти вип= адків інфаркту міокарда спостерігався у пацієнтів, які застосовували дабігатрану етексилат, ніж у тих, хто застосовував варфарин: 0,4 % та 0,2 % відповідно в короткотривалих дослідженнях та 0,8 % і 0,1 % у довготривалих дослідженнях.=

Згідно з даними іншого дослідження, у якому порівнювали дабігатрану етексилат та плацебо, показник частоти випадків інфаркту міокарда становив 0,1 % у пацієнтів, які застосовували дабігатрану етексилат, та 0,2 % у пацієнтів, які отримували плацебо.

Хворі на рак (ТГВ/ЛЕ). Ефективність та безпека застосування лікарського засобу для цієї групи пацієнтів не досліджувались.=

Особливі застереження щодо застосування. Виймаючи капсулу Дабіфор®  із блі= стера, слід дотримуватися таких правил: відділити один окремий блістер від іншого блістера уздовж перфорованої лінії; діставати тверду капсулу з блістера безпосередньо перед прийомом; зняти фольгу з блістера, не продавлюючи фольгу капсулою.

 

Застосуванн= я у період вагітності або годування груддю.

Жінки репродуктивного віку. Жінкам репродуктивного віку = слід уникати вагітності протягом періоду застосування лікарського засобу<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareast-= language: FR'> Дабіфор®.

Вагітність. Немає відповідних даних щодо застосування лікарського засобу Дабіфор®=    вагітним жінкам. Дослідження на тваринах показали репродуктивну токсичність. Потенційний ризик для вагітних жінок невідомий. Вагітним не сл= ід застосовувати дабігатрану етексилат, окрім випадків, коли очікувана користь= для жінки буде перевищувати потенційний ризик для плода.

Період годування груддю. Немає клінічних даних щодо вп= ливу дабігатрану на немовлят, яких годують груддю. Як застереження слід припинити годування груддю.

Фертильність. Немає даних щодо впливу на фертильність.= =

 

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Дабігатрану етексилат не впливає або має незначний вплив на швидкість реакції при керуванні автотранспортом та роботі з іншими механізмами.

 =

Спосіб застосування та дози.

Первинне запобігання венозній тромбоемболії (ВТЕ) в ортопедичній хірург= ії

Рекомендовані дози <= /span>дабігатрану етексилату та тривалість лікування для первинного запобігання ВТЕ в ортопедичній хірургії наведені в таблиці 3.

Та= блиця 3

Рекомендовані дози та тривалість лікування для первинного запобігання ВТЕ в ортопедичній хірургії=

Групи пацієнтів

Початок лікування в день операції,

1–4 години після завершення операції

Підтримуюча доза, починаючи з першого дня після операції

Тривалість застосування підтримуючої дози<= o:p>

Пацієнти після хірургічної операції із зам= іни колінного суглоба

по 1 капс= улі (по

110 мг) <= /span>дабігатрану етексилату=

220 мг дабігатрану етексилату 1 раз на добу: 2 капсули по= 110 мг

10 днів

Пацієнти після хірургічної операції із зам= іни тазостегнового суглоба

28–35 днів

Рекомендоване зменшення доз= и

Пацієнти з помірними порушеннями функції нирок (CrCL 30–50 мл/хв)

по 1 капс= улі по 75 мг дабігатрану етексилату=

150 мг дабігатрану етексилату 1 раз на добу: 2 капсули по= 75 мг

10 днів (операції із заміни колінного сугл= оба) або 28–35 днів (операції із заміни тазостегнового суглоба)

Пацієнти,= які одночасно застосовують верапаміл*, аміодарон, хінідин

Пацієнти віком від 75 років

*Для пацієнтів з помірними порушеннями функції нирок, які одночасно застосовують верапа= міл (див. «Особливі групи пацієнтів»).

Для обох хірургічних операцій: якщо не відбувся гемостаз у ділянці поверхні рани, то початок лікування слід відкласти. Якщо лікування не розпочалося в день операції, тоді слід розпочати з 2 капсул на добу.

Оцінка функції нирок до та протягом лікування дабігатрану етексилатом<= /o:p>

Для всіх пацієнтів, особливо для хворих літнього віку (> 75 років), оскільки порушення функції нирок можуть часто виникат= и в цій віковій групі:

  • Перед = початком терапії дабігатрану етексилатом функцію нирок слід оціни= ти шляхом розрахунку кліренсу креатиніну для виключення пацієнтів із тяжк= ою нирковою недостатністю (CrCL < 30 мл/хв) (див. розділи «Фармакокінетика», «Протипоказання» та «Особливості застосування»).
  • Слід оцінювати функцію нирок, якщо є підозра на порушення функції нирок під= час терапії (наприклад, при гіповолемії, дегідрації та сумісному застосува= нні з певними лікарськими засобами).

Метод, що використовується для оцінки функції н= ирок (CrCL, мл/хв), – це метод Кокрофта = – Голта.

Пропущена доза.  Рекомендується продовжити застосування добової до= зи дабігатрану етексилату у той с= амий час на наступний день.

Не слід застосовувати подвійну дозу для компенсації пропущеної дози.<= /span>

Припинення прийому дабігатрану етексилату. Лікування дабігатрану етексилатом не можна припиняти без консультації з лікарем. Пацієнти повинні бути попереджені про необхідність зв’язку з лікарем у разі виникнення шлунково-кишкових симптомів, таких як диспепсія (див. розділ «Побічні реакції»).

Перехід з прийому дабігатрану етексилату на прийом парентерального антикоагулянту. Перед перех= одом з прийому дабігатрану етексилату на парентеральний антикоагулянт рекомендує= ться зачекати 24 години після прийому останньої дози (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Перехід з лікування парентеральними антикоагулянтами на прийом <= /i>дабігатрану етексилату. Припиняють прийом парентерального антикоагулянту та приймають дабігатра= ну етексилат за 0–2 години до часу ймовірного застосування альтернативної тера= пії або у момент припинення лікування, якщо потрібне продовження терапії (наприклад, внутрішньовенний нефракціонований гепарин (див. розділ «Взаємод= ія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»)).

Особливі групи пацієнтів

Пацієнти з порушеннями функції нирок. Пацієнтам із тяжкими порушеннями функції нирок (CrCL < 30 мл/хв) застосування = дабігатрану етексилату протипоказане (див. розділ «Протипоказання»).

Пацієнтам із помірними порушеннями функції нирок (CrCL 30–50 мл/хв) рекомендується зменшення дози (див. таблицю 3 вище та розділи «Фармакодинаміка» та «Особливості застосування»).=

Одночасне застосування дабігатрану етексилату з інгібіторами Р-gp від легких до помірних,<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareast-= language: DE'> наприклад з аміодароном, хінідином або верапамілом. Дозу дабігатрану етексилату необхідно зменшити, як зазначено в таблиці= 3 (див. також розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» та «Особливості застосування»). У цьому випадку дабігатрану етексилат та зазначені лікарські засоби слід застосовувати в один і той же час.

Пацієнтам із помірною нирковою недостатністю, я= кі застосовують верапаміл, слід зменшити дозу дабігатрану етексилату до 75 мг на добу (див. розділи «Взаємодія з лікарськими засобами та інші види взаємодій» та «Особливості застосування»).

Пацієнти літнього віку. Пацієнтам літнього віку (>= ; 75 років) дозу рекомендується зменшити (див. таблицю 3 та розділи «Фармакодинаміка» та «Особливості застосування»).

Маса тіла. Клінічний досвід застосування лікарського засобу пацієнтам з масою тіла < 50 кг або  > 110 кг при рекомендованому режимі дозування обмежений. З огляду= на наявні клінічні та кінетичні дані корекція дози не потрібна (див. розділ «Фармакокінетика»), але рекомендовано ретельний клінічний контроль (див. ро= зділ «Особливості застосування»).

Стать. Корекція дози не потрібна (див. розділ «Фармакокінетика»).

Запобігання інсульту та системній емболії у дорослих пацієнтів з неклапанною фібриляцією передсердь з одним або кількома факторами ризику (запобігання ІНФП).

Лікування ТГВ і ЛЕ та запобігання рецидивуючому ТГВ і ЛЕ у дорослих.

Таблиця 4

Рекомендовані дози при ІНФП, ТГВ та ЛЕ

Рекомендована доза

= Запобігання інсульту та системній емболії у дорослих пацієнтів з неклапанною фібриляц= ією передсердь з одним або кількома факторами ризику (запобігання ІНФП)<= /o:p>

Рекомендована доза <= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: FR'>дабігатрану етексилату становить 300 мг: по 1 капс= улі 150 мг 2 рази на добу

Лікування ТГВ і ЛЕ та запобігання рецидивуючому ТГВ і ЛЕ у дорослих

Рекомендована доза <= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: FR'>дабігатрану етексилату становить 300 мг: по 1 капс= улі 150 мг 2 рази на добу після п’ятиденної терапії парентеральним антикоагулянтом

Рекомендоване зменшення дози

= Пацієнти віком від 80 років

Добова доза дабігатрану етексилату становить 220 мг: по 1 капс= улі 110 мг 2 рази на добу

Пацієнти, які одночасно застосовують верапаміл

Розглянути зменшення дози

Пацієнти віком 75–80 років<= /span>

Добову дозу дабігатрану етексилату 300 мг або 220 мг визначають на основі індивідуальної оцінки тромбоемболічного ризику та ри= зику кровотечі

Пацієнти з помірною нирковою недостатністю (CrCL 30-50 мл/хв)

Пацієнти з гастритом, езофагітом або гастроезофагеальним рефлюксом<= /o:p>

Інші пацієнти з підвищеним ризиком кровотечі

У разі ТГВ/ЛЕ рекомендовано застосовувати 22= 0 мг дабігатрану етексилату: по 1 капсулі   110 мг 2 рази на добу. Дана доза базує= ться на фармакокінетичному та фармакодинамічному аналізі та не досліджувалася в клінічних умовах.

Див. інформацію, наведену нижче, та розділи «Фармакодинаміка», «Фармакокінетика», «Взаємодія з іншими лікарськими засоб= ами та інші види взаємодій» та «Особливості застосування».

У разі непереносимості дабігатрану етексилату пацієнти повинні бути проінструктовані про необхідність негайної консультац= ії з лікарем щодо переходу на альтернативну прийнятну терапію для попередження і= нсульту та системної емболії, пов’язаної з фібриляцією передсердь, та для лікування ТГВ/ЛЕ.

Оцінка функції нирок до та протягом лікування дабігатрану етексилатом

У всіх пацієнтів, особливо у пацієнтів літнь= ого віку (> 75 років), оскільки ниркова недостатність може часто виникати у пацієнтів цієї вікової групи:

·        Перед початком терапії дабігатрану етексилатом функцію нирок слід оцінити шл= яхом розрахунку кліренсу креатиніну для виключення тяжкої ниркової недостатності (CrCL < 30 мл/хв) (див. розділи «Фармакокінетика», «Протипоказання» та «Особливості застосування»).

·        Слід оцінювати функцію нирок, якщо є підозра на порушення функції нирок під час терапії (наприклад, при гіповолемії, дегідратації та сумісному застосуванні з певними лікарськими засобами).

Додаткові вимоги щодо пацієнтів з легкою та помірною нирковою недостатністю та пацієнтів віком від 75 років:=

·   &nb= sp;    Під час терапії дабігатрану етексилатом слід оцінювати функцію нир= ок щонайменше 1 раз на рік або частіше за потреби у певних клінічних ситуаціях, якщо очікується, що функція нирок може знижуватися або погіршуватися (наприклад, при гіповолемії, дегідрації, сумісному застосуванні з певними лікарськими засобами).

Метод, що використовувався для оцінки функції нирок (CrCL, мл/хв), – це метод Кокрофта – Голта.

Тривалість лікування при ІНФП, ТГВ та ЛЕ

ІНФПзастосування препарату повинно бути довготривалим.

При ТГВ та ЛЕ тривалість лікування визначають індивідуально після ретельної оцінки користі лікування та ризику кровотечі (див. розділ «Особливості застосування»).

Короткотривале лікування (не менше 3 місяців) повинно базуватися на тимчасових факторах ри= зику (таких як нещодавня операція, травма, іммобілізація), а довготривале лікува= ння повинно базуватися на постійних факторах ризику або ідіопатичному ТГВ або Л= Е.Пропущена доза. Пропущену дозу дабігатрану етексилату можна прийняти за 6 годин до встановленого часу застосування наступної дози. Якщо до застосування наступної дози залишилося менше 6 годин, пропущену дозу приймати не слід.

Не слід застосовува= ти подвійну дозу для компенсації пропущеної дози.

Припинення прийому <= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareast-= language: FR'>дабігатрану етексилату. Лікування дабігатрану етексилатом не можна припиняти без медичної консультації. Пацієнтів потрібно попередити, що в разі виникнення шлунково-кишкових симптомів, таких як дисп= епсія, вони мають зв’язатися з лікарем (див. розділ «Побічні реакції»).

Перехід зі застосування дабігатрану етексилату на парентеральний антикоагулянт. Перед переходом зі застосування дабігатрану етексилату на парентеральний антикоагулянт рекомендується зачекати 12 годин після прийому останньої дози (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).<= o:p>

Перехід зі застосування парентеральних антикоагулянтів на прийом дабігатрану етексилату. Після припинення застосування парентерального антикоагулянту дабігатрану етексилат починають приймати за 0–2 години до часу ймовірного застосування наступної дози парентерального антикоагулянту або у момент припинення лікування парентерал= ьним антикоагулянтом під час безперервного лікування (наприклад, внутрішньовенний НФГ (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).=

Перехід зі застосування дабігатрану етексилату на антагоністи віта= міну К. Умови переходу на застосування антаго= ністів вітаміну К на основі CrCl:

-   &nb= sp;    CrCl= ≥ 50 мл/хв, початок застосування антагоністів вітаміну К – за 3 дні до припин= ення застосування дабігатрану етексилату;

-   &nb= sp;    CrCl ≥ 30 – <50 мл/хв, початок застосування антагоністів вітаміну К – з= а 2 дні до припинення застосування дабігатрану етексилату.Оскільки дабігатрану етексилат може підвищити МНВ, то МНВ буде краще відображати ефект антагоністів вітаміну К лише через= 2 дні після припинення застосування дабігатрану етексилату. До цього часу показник МНВ слід розглядати із застереженням.=

Перехід зі застосування антагоністів вітаміну К на дабігатрану етексилат.Застосування антагоністів вітаміну К слід припинити. Дабігатрану етексилат можна застосовувати, як тільки МНВ буде становити < 2,0.

Кардіоверсія. Паці= єнти можуть застосовувати дабі= гатрану етексилат при кардіоверсії.

Катетерна абляція при фібриляції передсердь (запобігання ІНФП). Дані про застосування дабігатрану етексилату 110 мг 2 рази на добу пацієнтам із катетерною абляцією відсутні.

Черезшкірна коронарна ангіопластика (ЧКА) зі стентуванням (ІНФП). Пацієнтів з НФП, які перенесли ЧКА зі стентуванням, можна лікувати за допомогою дабігатрану етексилату в комбінації з антитромбоцитарними засобами після досягнення гемостазу (див. розділ «Фармакодинаміка»).<= /o:p>

Особливі групи пацієнтів=

Пацієнти літнього віку. Щодо особливостей підбору дози для цієї категорії пацієнтів див. таблицю 4.

Пацієнти з ризиком кровотечі. Пацієнтів з підвищеним ризиком кровотечі (див. розділи «Фармакологічні властивості», Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» та «Особливості застосування») слід ретельно контролювати клінічно (щодо ознак кровотечі або анемії). Індивідуальна корекція дози можлива за рішенням лікаря після оцінки потенці= йних переваг і ризиків для кожного пацієнта (див. таблицю 4). Тест на коагуляцію= (див. розділ «Особливості застосування») може допомогти виявити пацієнтів з підвищеним ризиком кровотечі, спричиненої надмірною експозицією дабігатрану. Якщо виявлено надмірну експозицію дабігатрану в пацієнтів із високим ризиком кровотечі, рекомендується зменшена доза 220 мг: по 1 капсулі 110 мг 2 рази = на добу. У разі клінічно значущої кровотечі лікування слід припинити.

Пацієнтам із гастритом, езофагітом або гастроезофагеальною рефлюксною хворобою можна розглянути зменшення дози через підвищений ризик масивних шлунково-кишкових кровотеч (див. таблиц= ю 4 та розділ «Особливості застосування»).

Порушення функції нирок. Лікування пацієнтів із тяжкими порушеннями функції нирок (CrCl= < 30 мл/хв) дабігатрану етексилатом протипоказа= не (див. розділ «Протипоказання»).

Пацієнтам з легкими порушеннями функції нирок (= CrCl 50–≤ 80 мл/хв) корекція дози не потрібна. Для пацієнтів із помірними порушеннями функції нирок (CrCl 30–50 мл/хв) рекомендована д= оза дабігатрану етексилату становить 300 мг – по 1 капсулі 150 мг 2 рази на доб= у. Однак для пацієнтів з високим ризиком кровотеч можливе зниження дози дабігатрану етексилату до 220 мг: по 1 капсулі 110 м= г 2 рази на добу (див. розділи «Фармакокінетика» та «Особливості застосування»). Для пацієнтів із порушеннями функції нирок рекомендовано ретельне клінічне спостереження.

Одночасне застосування дабігатрану етексилату з інгібіторами Р-gp від легких до помірних, наприклад з аміодароном, хінідином або верапамілом. Не потрібно коригувати дозу при одночасному застосуванні з аміодароном = або хінідином
(див. розділи «Фармакокінетика», «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» та «Особливості застосування»).

Пацієнтам, які застосовують одночасно верапаміл, слід зменшити дозу (див. таблицю 4 та розділи «Взаємодія з іншими лікарськи= ми засобами та інші види взаємодій» та «Особливості застосування»). У цьому випадку дабігатрану етексилат та верапаміл слід застосовува= ти в один і той же час.

Маса тіла. Корекція дози не потрібна (див. розділ «Фармакокінетика»), але пацієнтам з масою тіла < 50 кг рекомендовано ретельний клінічний контроль (див. розділ «Особливості застосування»).

Стать. Корекція дози не потрібна (див. розділ «Фармакокінетика»).

Спосіб застосування. Лікарський засіб Дабіфор®, капсули= , можна приймати незалежно від вживання їжі. Капсулу с= лід ковтати цілою, запиваючи склянкою води для полегшення потрапляння в шлунок. Пацієнтів потрібно попередити про те, що не можна відкривати капсулу, оскіл= ьки це може підвищити ризик кровотечі (див. розділ «Фармакокінетика»).

 

Діти.

Немає обгрунтування застосування лікарського засобу Дабіфор® дітям за показаннями:

-         запобігання венозним тромбоемболічним ускладненням у пацієнтів, які перенесли обширну ортопедичну операцію із заміни тазостегнового суглоба або колінного суглоба;=

-         запобіг= ання інсульту та системній емболії у пацієнтів з неклапанною фібриляцією передсердь;<= o:p>

-         лікування тромбозу глибоких вен (ТГВ) та легеневої емболії (ЛЕ).

 

Передозування.=

Дози дабігатрану етексилату, що перевищують рекомендовані, призводять до підвищення ризику кровотечі= .

У разі підозри на передозуван= ня за допомогою тесту на коагуляцію можна визначити ризик кровотечі (див. розд= іли «Фармакологічні властивості» та «Особливості застосування»). Калібрований кількісний рТЧ тест або повторне вимірювання рТЧ дає можлив= ість передбачити, коли визначені рівні дабігатрану будуть досягнуті (див. розділ «Фармакологічні властивості»), також як додатковий захід можна розпочати діаліз.

Надмірна протидія згортанню м= оже потребувати припинення лікування дабігатрану етексилатом. Оскільки дабігатран виводиться головним чином нирками, то слід підтриму= вати адекватний діурез.

Оскільки зв’язування з білками плазми крові низьке, дабігатран може виводитися за допомогою діалізу; кліні= чний досвід застосування діалізу обмежений (див. розділ «Фармакокінетика»).=

Управління геморагічними ускладненнями

У разі геморагічних ускладнень слід припинити лікування та з’ясувати джерело кровотечі. Потрібно розглянути необхідність проведення відповідного лікування залежно від клінічної ситуац= ії, наприклад хірургічного гемостазу або відновлення об’єму циркулюючої крові, залежно від призначення лікаря.

При виникненні загрози для жи= ття або при неконтрольованій кровотечі, коли необхідне швидке припинення антикоагулянтного ефекту дабігатрану, може бути призначений специфічний реверсивний агент (ідаруцизумаб) з антагоністичним ефектом на фармакодинамі= чний вплив дабігатрану (див. розділ «Особливості застосування»).

Можна розглянути доцільність застосування концентратів коагуляційних факторів (активованих або неактивов= аних). Існують деякі експериментальні дані щодо ролі зазначених агентів у реверсув= анні антикоагулянтного ефекту дабігатрану, але дані щодо їхньої користі в клініч= них проявах, а також можливого ризику відновлення симптомів тромбоемболії дуже обмежені. Коагуляційні тести можуть стати недостовірними після застосування запропонованих концентратів коагуляційних факторів. Слід виявляти обережніс= ть при тлумаченні цих тестів. Також слід виявляти обережність при застосуванні концентратів тромбоцитів у випадках, коли наявна тромбоцитопенія або застосовувалися антитромбоцитарні лікарські засоби пролонгованої дії. Симптоматичне лікування проводять за рекомендаціями лікаря.

Консультація експерта з коагуляції може бути розглянута у разі значної кровотечі (при наявності дан= ого експерта).

 

Побічні реакції. <= /span>

Резюме профілю безпеки

Безпеку дабігатрану етексилату= було оцінено у процесі клінічних випробувань приблизно у 64000 пацієнтів, з них приблизно 35000 пацієнтів отримували лікування дабігатрану етексилатом.

Загалом у 9 % пацієнтів, які перенесли обширну ортопедичну операцію із заміни тазостегнового або колінного суглоба (короткотермінове лікування до 42 днів), 22 % пацієнтів з фібриляцією передсердь, які лікувалися для запобігання інсульту та системній емболії (д= овготривале лікування більше 3 років), 14 % пацієнтів, яким лікували ТГВ/ЛЕ, та 15 = ;% пацієнтів, які лікувалися для запобігання ТГВ та ЛЕ, спостерігалися побічні реакції.

Найчастішою побічною реакцією була кровотеча, що спостерігалася приблизно у 14 % пацієнтів з короткотрива= лим лікуванням з приводу заміни тазостегнового або колінного суглоба, у 16,6 % пацієнтів з фібриляцією передсердь, які тривалий час лікувалися для запобіг= ання інсульту та системній емболії, та у 14,4 % у пацієнтів, яким лікували ТГВ/Л= Е.

Оскільки групи пацієнтів, які лікувалися за трьома показаннями, не є зіставними і випадки кровотеч розподілені за системами органів, коротка характеристика масивних і будь-як= их кровотеч розділена за показаннями і наведена у таблицях 6–10.

Хоча у процесі клінічних досліджень частота була низькою, масивні або тяжкі кровотечі можуть виникат= и і, залежно від локалізації, спричиняти втрату працездатності, загрожувати життю або навіть призводити до летального наслідку.

У таблиці 5 наведено побічні реакції, виявлені під час досліджень та постмаркетингових даних за показанн= ями первинного запобігання венозній тромбоемболії після обширної ортопедичної операції із заміни тазостегнового або колінного суглоба, запобігання інсуль= ту та системній емболії у пацієнтів з фібриляцією передсердь, а також лікуванн= я та запобігання тромбозу глибоких вен та легеневій емболії, за системою органів= і частотою. Частота визначається як: дуже часто (≥1/10), часто (≥1/100–<1/10), нечасто (≥1/1000–<1/100), рідко (≥1= /10000–<1/1000), дуже рідко (<1/10000), частота невідома (не можна встановити за наявними даними).

Таблиця = 5

Побічні реакції=

 

Клас систем органів /=

Побічна реакція=

 

Показання / Частота

Первинне запобігання ВТЕ після обширної ортопедичної операції із зам= іни тазостегнового або колінного суглоба

Запобігання інсульту та системній емболії у пацієнтів з фібриляцією передсердь

Лікування та запобігання тромбозу глибоких вен/ легеневої емболії

З боку системи крові та лімфатичної системи

анемія

нечасто<= /p>

часто

нечасто<= /p>

зниження рівня<= /span>

гемоглобіну

часто

нечасто<= /p>

частота невідома

тромбоцитопенія=

рідко

нечасто<= /p>

рідко

зниження гематокриту<= /o:p>

нечасто<= /p>

рідко

частота невідома

нейтропенія

частота невідома

частота невідома

частота невідома

агранулоцитоз

частота невідома

частота невідома

частота невідома

З боку імунної системи

гіперчутливість=

нечасто<= /p>

нечасто<= /p>

нечасто<= /p>

висипання

рідко

нечасто<= /p>

нечасто<= /p>

свербіж<= /p>

рідко

нечасто<= /p>

нечасто<= /p>

анафілактичні реакції=

рідко

рідко

рідко

ангіоневротичний набряк

рідко

рідко

рідко

кропив’янка

рідко

рідко

рідко

бронхоспазм

частота невідома

частота невідома

частота невідома

З боку нервової системи

внутрішньочерепний кровови= лив

рідко

нечасто<= /p>

рідко

З боку судинної системи

гематома=

нечасто<= /p>

нечасто<= /p>

нечасто<= /p>

крововилив

рідко

нечасто<= /p>

нечасто<= /p>

кровотеча з рани

нечасто<= /p>

-

-

З боку дихальної системи,

носова кровотеча

нечасто<= /p>

часто

часто

відхаркування кров’ю<= /o:p>

рідко

нечасто<= /p>

нечасто<= /p>

З боку травної системи

шлунково-кишкова кровотеча=

нечасто<= /p>

часто

часто

біль у животі

рідко

часто

нечасто<= /p>

діарея <= /p>

нечасто<= /p>

часто

нечасто<= /p>

диспепсія

рідко

часто

часто

нудота

нечасто<= /p>

часто

нечасто<= /p>

ректальна кровотеча

нечасто

нечасто

часто

гемороїдальна кровотеча

нечасто

нечасто

нечасто<= /p>

шлунково-кишкова виразка, включно з виразкою стравоходу

рідко

нечасто<= /p>

нечасто<= /p>

гастроезофагіт<= /span>

рідко

нечасто

нечасто<= /p>

гастроезофагеальна рефлюкс= на хвороба

рідко

нечасто<= /p>

нечасто<= /p>

блювання=

нечасто<= /p>

нечасто

нечасто<= /p>

дисфагія=

рідко

нечасто

рідко

Гепатобіліарні порушення

порушення функції печінки/відхилення від норми тесту функції печінки

часто

нечасто<= /p>

нечасто<= /p>

підвищення рівня аланінамінотрансферази

нечасто<= /p>

нечасто<= /p>

нечасто<= /p>

підвищення рівня аспартатамінотрансферази

нечасто<= /p>

нечасто<= /p>

нечасто<= /p>

підвищення рівня печінкових ферментів

нечасто

рідко

нечасто<= /p>

гіпербілірубінемія

нечасто

рідко

частота невідома

З боку шкіри та підшкірної клітковини

крововилив на шкірі

нечасто<= /p>

часто

часто

алопеція=

частота невідома

частота невідома

частота невідома

З боку опорно-рухової системи та сполучної тканини=

гемартроз

нечасто

рідко

нечасто<= /p>

З боку сечовидільної системи

сечостатева кровотеча, включаючи гематурію

нечасто

часто

часто

Загальні розлади та стани у місці введення

крововилив у місці ін’єкці= ї

рідко

рідко

рідко

крововилив у місці введення катетера

рідко

рідко

рідко

кров’янисті виділення=

рідко

-

 

Ушкодження та ускладнення при проведенні процедур<= /i>

травматичний крововилив

нечасто<= /p>

рідко

нечасто<= /p>

крововилив у місці розрізу=

рідко

рідко

рідко

постпроцедурна гематома

нечасто<= /p>

-

-

постпроцедурний крововилив=

нечасто<= /p>

-

 

постопераційна анемія=

рідко

-

-

постпроцедурні виділення

нечасто<= /p>

-

-

виділення в рані

нечасто<= /p>

-

-

Хірургічні та медичні процедури

дренаж рани

рідко

-

-

постпроцедурний дренаж ран= и

рідко

-

-

З огляду на фармакологічний механізм дії, застосування дабігатрану етексилату може бути асоційоване з підвищеним ризиком прихованої або явної кровотечі, яка може виникнути у будь-яких тканинах або органах. Симптоми та тяжкість (включаючи летальний наслідок) залежать від локалізації та ступеня або поширення крово= течі та/або анемії. У процесі клінічних досліджень кровотечі слизових оболонок (наприклад, шлунково-кишкові, сечостатеві) спостерігалися частіше при тривалішому лікуванні дабігатрану етексилатом порівняно з лікува= нням антагоністами вітаміну К. Таким чином, додатково до достатнього клінічного спостереження, лабораторна перевірка показань гемоглобіну/гематокриту є важливою для виявлення прихованих кровотеч. Ризик кровотеч може зростати у певних груп пацієнтів, наприклад у пацієнтів з помірними порушеннями функції нирок та/або у пацієнтів зі супутньою терапією, яка впливає на гемостаз, аб= о зі сильними інгібіторами P-gp (див. розділ «Особливості застосування» («Ризик кровотечі»)). На геморагічні ускладнення можуть вказувати слабкість, блідість, запаморочення, головний біль або набряки з нез’ясованої причини, задишка та шок з нез’ясованої причини.

Повідомлялося, що відомі ускладнення кровоте= чі, такі як компартмент-синдром, гостра ниркова недостатність через гіпоперфузі= ю та нефропатія, пов’язана з антикоагулянтною терапією, спостерігались у пацієнт= ів зі сприятливими факторами ризику при застосуванні дабігатрану етексилатуСпецифічний препарат зворотної дії для дабігатрану –ідаруцизумаб–Первинне запобігання ВТЕ  в ортопедичній хірургії

У таблиці 6 наведено дані щодо кількості (%) пацієнтів, які брали участь у двох основних дослідженнях запобігання венозному тромбоемболізму.

Таблиця 6

Показник<= o:p>

Дабігатра= ну етексилат

150 мг 1 = раз на добу N (%)

Дабігатра= ну етексилат

220 мг 1 = раз на добу N (%)

Еноксапар= ин

N (%)

Кількість пацієнтів

1866 (100= ,0)

1825 (100= ,0)

1848 (100= ,0)

Масивна кровотеча

24 (1,3)<= o:p>

33 (1,8)<= o:p>

27 (1,5)<= o:p>

Будь-яка кровотеча

258 (13,8)

251 (13,8)

247 (13,4)

Запобігання інсульту та системній емболії у дорослих пацієнтів з фібриляцією передсердь з одним або кількома факторами ризику.

У таблиці 7 наведено дані щодо випадків кровотеч від масивних до будь-яких кровотеч, які спостерігалися у процесі провітальних досліджень запобігання інсульту та системній емболії у пацієнтів з фібриляцією передсердь.

 

Таблиця7

Показник<= /p>

Дабігатрану етексилат 110 мг

2 рази на добу

Дабігатрану етексилат 150 мг 2 рази на добу

Варфарин<= /p>

Кількість рандомізованих пацієнтів

6015

6076

6022

Масивна кровотеча

347 (2,92 %)

409 (3,40 %)

426 (3,61 %)

внутрішньочерепна кровотеча=

27 (0,23 %)

39 (0,32 %)

91 (0,77 %)

шлунково-кишкова кровотеча<= o:p>

134 (1,13 %)

192 (1,60 %)

128 (1,09 %)

летальна кровотеча

26 (0,22 %)

30 (0,25 %)

42 (0,36 %)

Незначна кровотеча

1566 (13,16 %)

1787 (14,85 %)

1931 (16,37 %)

Будь-яка кровотеча

1759 (14,78 %)

1997 (16,60 %)

2169 (18,39 %)

Клінічні переваги дабігатрану етексилату щодо запобігання інсульту та системній емболії та знижений ризик внутрішньомозкової кровотечі порівняно з такими при застосуванні варфарину зафіксовані в індивідуальних субгрупах, наприклад за нирковою недостатністю, віком, одночасним застосуванням інших лікарських засобів, таких як антитромбоцитарні засоби або інгібітори Р-gp. Певна субгрупа пацієнтів має підвищений ризик масивної кровотечі при застосуванні антикоагулянтів, тому надмірний ризик кровотечі для дабігатрану можливий внаслідок шлунково-кишко= вої кровотечі, типової протягом 3–6 місяців після початку терапії дабігатрану етексилатом.

Лікування ТГВ і ЛЕ та запобігання рецидивуючому ТГВ і ЛЕ у дорослих (лікування ТГВ/ЛЕ= )

У таблиці 8 наведено дані щодо випадків кровотеч, які спостерігалися у процесі об’єднаних основних дослідж= ень лікування ТГВ/ЛЕ. В об’єднаних дослідженнях початкові кінцеві точки безпеки масивних кровотеч, масивних або клінічно значущих кровотеч та будь-яких кровотеч були значущо нижчими порівняно з такими при застосуванні варфарину при номінальн= ому рівні альфа 5 %.

Таблиця 8

Показник<= /p>

Дабігатрану етексилат 150 мг 2 рази на добу

Варфарин<= /o:p>

Відношення ризиків порівнян= о зі застосуванням варфарину (95 % ДІ)

Кількість пацієнтів, включе= них в аналіз безпеки

2456

2462

 

Масивні кровотечі

24 (1,0 %)

40 (1,6 %)

0,60 (0,36; 0,99)

внутрішньочерепна кровотеча=

2 (0,1 %)

4 (0,2 %)

0,50 (0,09; 2,74)

масивна шлунково-кишкова кровотеча

10 (0,4 %)

12 (0,5 %)

0,83 (0,36; 1,93)

кровотеча, небезпечна для ж= иття

4 (0,2 %)

6 (0,2 %)

0,66 (0,19; 2,36)

Масивна кровотеча/ клінічно залежна кровотеча

109 (4,4 %)

189 (7,7 %)

0,56 (0,45; 0,71)

Будь-яка кровотеча

354 (14,4 %)

503 (20,4 %)

0,67 (0,59; 0,77)

Будь-яка шлунково-кишкова кровотеча

70 (2,9 %)

55 (2,2 %)

1,27 (0,90; 1,82)

Кровотечі для обох методів лікування були оцінені після першого застосування дабігатрану етексилату або варфарину після закінчення парентеральної терапії (тільки період перорального лікування). Включає всі випадки кровотеч, які спостерігалися протягом застосування дабігатрану етексилату. Для варфа= рину було включено всі випадки кровотеч, за винятком тих, які спостерігалися протягом перехідного періоду з парентеральної терапії на варфарин.

У таблиці 9 наведено дані щодо випадків кровотеч, які спостерігалися у процесі об’= єднаних основних досліджень профілактики ТГВ/ЛЕ. Деякі кровотечі були значущо нижчими порівняно з такими при застосуванні варфарину при номінальному рівні альфа 5 %.

Таблиця 9

Показник<= /p>

Дабігатрану етексилат 150 мг 2 рази на  добу<= /o:p>

Варфарин<= /p>

Відношення ризику порівняно= зі застосуванням варфарину (95 % ДІ)

Кількість пацієнтів, включе= них в аналіз безпеки

1430

1426

 

Масивні кровотечі

13 (0,9 %)

25 (1,8 %)

0,54 (0,25; 1,16)

внутрішньо-черепна кровотеч= а

2 (0,1 %)=

4 (0.3 %)=

Не розраховано*<= /span>

масивна шлунково-кишкова кровотеча

4 (0,3 %)=

8 (0,5 %)=

Не розраховано*<= /span>

кровотеча, небезпечна для ж= иття

1 (0,1 %)=

3 (0,2 %)=

Не розраховано*<= /span>

Масивна кровотеча/ клінічно значуща кровотеча

80 (5,6 %)

145 (10,2 %)

0,55 (0,41; 0,72)

Будь-яка кровотеча

278 (19,4 %)

373 (26,2 %)

0,71 (0,61; 0,83)

Будь-яка шлунково-кишкова кровотеча

45 (3,1 %)

32 (2,2 %)

1,39 (0,87; 2,20)

* Відношення ризику = не оцінювали, оскільки не виявлено випадків у жодній із груп пацієнтів.=

У таблиці 10 наведено дані що= до випадків кровотеч, які спостерігалися у процесі основного дослідження з профілактики ТГВ/ЛЕ. Рівень комбінації масивних кровотеч/ клінічно значущих кровотеч та рі= вень будь-яких кровотеч при номінальному рівні альфа 5 % були значущо нижчи= ми у пацієнтів, які отримували плацебо, порівняно з такими у пацієнтів, які застосовували дабігатрану етексилат.

Таблиця 10<= o:p>

Випадки кровотеч у дослідженні RE-SONATE, яке було направлене на попередження ТГВ т= а ЛЕ

Показник<= /p>

Дабігатрану етексилат 150 мг 2 рази на добу

Плацебо

Відношення ризику порівняно= зі застосуванням плацебо (95 % ДІ)

Кількість пацієнтів, включе= них в аналіз безпеки

684

659

 

Масивні кровотечі

 2 (0,3 %)

0

Не розраховано*<= /span>

внутрішньочерепна кровотеча=

0

0

Не розраховано*<= /span>

масивна шлунково-кишкова кровотеча

2 (0,3 %)=

0

Не розраховано*<= /span>

кровотеча, небезпечна для ж= иття

0

0

Не розраховано*<= /span>

Масивна кровотеча/ клінічно значуща кровотеча

36 (5,3 %)

13 (2,0 %)

2,69 (1,43; 5,07)

Будь-яка кровотеча

72 (10,5 %)

40 (6,1 %)

1,77 (1,20; 2,61)

Будь-яка шлунково-кишкова кровотеча

5 (0,7 %)=

2 (0,3 %)=

2,38 (0,46; 12,27)

*Відношення ризику не оцінюва= ли, оскільки не виявлено випадків у жодній із груп пацієнтів.=

Агранулоцит= оз і нейтропенія

Ду= же рідко повідомлялося про агранулоцитоз та нейтропенію під час застосування <= /span>дабігатрану етексилату. Оскільки про побічні реакції повідомлялося протягом постмаркетингового дослідження населення невідомої чисельності, достовірно визначити частоту їх виникнення неможливо. Коефіцієнт звітності оцінювали як 7 явищ на 1 мільйон пацієнто-років щодо агранулоцитозу та як 5 явищ на 1 мільйон пацієнто-років щодо нейтропенії.

Повідомлення про підозрювані побічні реакції

Повідомлення про підозрювані побічні реакції після реєстрації лікарського засобу є важливими. Це дає змо= гу продовжувати моніторинг співвідношення користь/ризик застосування лікарсько= го засобу. Працівники закладів охорони здоров’я зобов’язані повідомляти про будь-які підозрювані побічні реакції відповідно до діючого законодавства.

 

Термін придатності. 2 роки.

Не застосовувати препарат після закінчення терм= іну придатності, вказаного на упаковці.

 =

Умови зберігання.   Не потребує спеціальних умов зберігання. Зберігати у недоступному для дітей місці.

 <= /b>

Упаковка. <= /span>По 10 капсу= л у блістерах. По 6 блістерів у пачці.

 

Категорія відпуску. За рецептом.

 =

Виробник. <= /span>=

Контроль серії, випуск серії лікарського засобу=

ТОВА ФАРМАСЬЮТІКАЛ ЮРОП С.Л., Іспанія.

TOWA PHARMACEUTICAL EUROPE S.L., Spain.

 

Контроль серії, випуск серії лікарського засобу=

Фармадокс Хелскеа Лтд., Мальта.

Pharmadox Healthcare Ltd., Malta.

 

Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності.=

вул. Сант Марті, 75-97, Мартореллес, Барселона, 08107, Іспанія.

C/ de Sant Marti, 75-97, Martorelles, Barcelona, 08107, Spain.

 

KW20A Кордін Індастріал Парк, Паола PLA 3000, Мальта.

KW20A Kordin Industrial Park, Paola PLA 3000, Malta.

 

Заявник. АТ «Фармак».

 

Місцезнаходження заявника. Україна, 04080, м. Київ, вул. Кирилівська, 63.

 

 

------=_NextPart_01D8F861.FECDB580 Content-Location: file:///C:/6A12DCB9/UA197330102_D5D9.files/preview.wmf Content-Transfer-Encoding: base64 Content-Type: image/x-wmf AQAJAAADRxwAAAgAkQAAAAAABAAAAAMBCAAFAAAACwIAAAAABQAAAAwCIQQxAwQAAAAuARgAHAAA APsC8P8AAAAAAAC8AgAAAMwEQAASVGltZXMgTmV3IFJvbWFuAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAEAAAA LQEAAAQAAAAtAQAABAAAAC0BAAAEAAAAAgEBAAUAAAAJAgAAAAIaAAAAMgpaAIEBCgAEAAAAAAAw AyAEss3R0tDTytay3wYADAALAAoACQAMAAwADAAGAAwABQAAAAkCAAAAAg0AAAAyCloA5wEBAAQA AAAAADADIAQgAAkABQAAAAkCAAAAAgQAAAACAQEABQAAAAkCAAAAAk8AAAAyCmwABgEtAAQAAAAA ADADIATk6/8g7OXk6Pft7uPuIOfg8fLu8fPi4O3t/yDrs+rg8PH86u7j7iDn4PHu4fMACAAJAAkA BAALAAgACAAJAAkACQAIAAcACAAEAAYACAAHAAgACAAHAAgACQAIAAkACQAJAAQACQAEAAkACAAI AAcACAAJAAgABwAIAAcABgAIAAcACAAIAAgABQAAAAkCAAAAAg0AAAAyCmwAYgIBAAQAAAAAADAD IAQgAAkABQAAAAkCAAAAAgQAAAACAQEABQAAAAkCAAAAAg0AAAAyCn4AtAEBAAQAAAAAADADIAQg AAkABQAAAAkCAAAAAhwAAAD7AvX/AAAAAAAAvAIAAADMBEAAElRpbWVzIE5ldyBSb21hbgAAAAAA AAAAAAAAAAAAAAAABAAAAC0BAQAEAAAALQEBAAQAAAAtAQEABAAAAC0BAQAEAAAALQEBAAQAAAAt AQEABAAAAC0BAAAEAAAALQEAAAQAAAAtAQAABAAAAAIBAQAFAAAACQIAAAACFgAAADIKkQCSAQcA BAAAAAAAMAMgBMTg4bP07vAACwAIAAgABAAMAAgACAAEAAAALQEBAAQAAAAtAQEABAAAAC0BAQAF AAAACQIAAAACDQAAADIKigDNAQEABAAAAAAAMAMgBK4ACAAEAAAALQEAAAQAAAAtAQAABAAAAC0B AAAFAAAACQIAAAACDQAAADIKkQDVAQEABAAAAAAAMAMgBCAABAAFAAAACQIAAAACDQAAADIKkQDZ AQEABAAAAAAAMAMgBCAACQAFAAAACQIAAAACBAAAAAIBAQAFAAAACQIAAAACDQAAADIKowCVAQEA BAAAAAAAMAMgBCgABQAFAAAACQIAAAACFgAAADIKowCaAQcABAAAAAAAMAMgBERhYmlmb3IADAAI AAgABAAFAAgABgAFAAAACQIAAAACDQAAADIKowDNAQEABAAAAAAAMAMgBCkABQAFAAAACQIAAAAC DQAAADIKowDSAQEABAAAAAAAMAMgBCAACQAFAAAACQIAAAACHAAAAPsC8P8AAAAAAAC8AgEAAMwE QAASVGltZXMgTmV3IFJvbWFuAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAEAAAALQECAAQAAAAtAQIABAAAAC0B AgAEAAAAAgEBAAUAAAAJAgAAAAINAAAAMgq2ALQBAQAEAAAAAAAwAyAEIAAIAAUAAAAJAgAAAAIE AAAAAgEBAAUAAAAJAgAAAAIUAAAAMgrIAHEABgAEAAAAAAAwAyAE0err4OQ6CwAIAAgACAAIAAUA BQAAAAkCAAAAAg0AAAAyCsgAoQABAAQAAAAAADADIAQgAAgABQAAAAkCAAAAAhwAAAD7AvD/AAAA AAAAkAEBAADMBEAAElRpbWVzIE5ldyBSb21hbgAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAABAAAAC0BAwAEAAAA LQEDAAQAAAAtAQMAHAAAAPsC8P8AAAAAAACQAQAAAMwEQAASVGltZXMgTmV3IFJvbWFuAAAAAAAA AAAAAAAAAAAAAAAEAAAALQEEAAQAAAAtAQQABAAAAC0BBAAEAAAAAgEBAAQAAAAtAQMABAAAAC0B AwAEAAAALQEDAAUAAAAJAgAAAAIWAAAAMgraAHEABwAEAAAAAAAwAyAE5LP+9+Ag8AAIAAQACwAI AAgABAAIAAUAAAAJAgAAAAIXAAAAMgraAKQACAAEAAAAAAAwAyAE5ffu4ujt4DoHAAgACAAHAAgA CAAIAAUABAAAAC0BBAAEAAAALQEEAAQAAAAtAQQABQAAAAkCAAAAAg0AAAAyCtoA3wABAAQAAAAA ADADIAQgAAQABQAAAAkCAAAAAiwAAAAyCtoA4wAWAAQAAAAAADADIATk4OGz4+Dy8ODt8yDl8uXq 8ejr4PI7CAAHAAgAAwAGAAcABwAIAAcACQAHAAgABwAHAAcABwAHAAkACAAHAAcABAAFAAAACQIA AAACDQAAADIK2gB+AQEABAAAAAAAMAMgBCAABwAFAAAACQIAAAACBAAAAAIBAQAFAAAACQIAAAAC WAAAADIK7QBxADMABAAAAAAAMAMgBDEg6uDv8fPr4CDss/Hy6PL8OiDk4OGz4+Dy8ODt8yDl8uXq 8ejr4PLzIOzl5+jr4PLzIAAIAAcABwAHAAkABwAHAAgABwAHAAoAAwAHAAcACQAHAAcAAwAHAAgA BwAIAAMABgAHAAcACAAHAAkABwAHAAcABwAHAAcABwAJAAgABwAHAAcABwAKAAcABgAJAAgABwAH AAcABwAFAAAACQIAAAACDQAAADIK7QDfAQEABAAAAAAAMAMgBJYACAAFAAAACQIAAAACRgAAADIK 7QDnAScABAAAAAAAMAMgBDEyNiw4MyDs4ywg+e4g5eris+Lg6+Xt8u3uIOTg4bPj4PLw4O3zIAAI AAgACAAEAAgACAAGAAoABgAEAAYACwAIAAYABwAHAAgAAwAIAAcACAAHAAkABwAJAAgABgAIAAcA CAADAAYABwAHAAgABwAJAAcABAAFAAAACQIAAAACBAAAAAIBAQAFAAAACQIAAAACHAAAADIK/wBx AAsABAAAAAAAMAMgBOXy5erx6Ovg8vMgAAcABwAHAAcABwAJAAgABwAHAAcABgAFAAAACQIAAAAC DQAAADIK/wDAAAEABAAAAAAAMAMgBJYACAAFAAAACQIAAAACDQAAADIK/wDIAAEABAAAAAAAMAMg BCAABAAFAAAACQIAAAACEAAAADIK/wDMAAMABAAAAAAAMAMgBDExMAAIAAgACAAFAAAACQIAAAAC DQAAADIK/wDkAAEABAAAAAAAMAMgBCAABAAFAAAACQIAAAACEQAAADIK/wDoAAQABAAAAAAAMAMg BOzjOyAKAAYABAAFAAUAAAAJAgAAAAINAAAAMgr/AAEBAQAEAAAAAAAwAyAEIAAHAAUAAAAJAgAA AAIEAAAAAgEBAAQAAAAtAQMABAAAAC0BAwAEAAAALQEDAAUAAAAJAgAAAAIpAAAAMgoSAXEAFAAE AAAAAAAwAyAE5O7v7uyz5u2zIPDl9+7i6O3oOiAIAAgACAAIAAoABAAPAAgABAAKAAgABwAIAAgA BwAIAAgACAAFAAoABAAAAC0BBAAEAAAALQEEAAQAAAAtAQQABQAAAAkCAAAAAm0AAAAyChIBEQFB AAQAAAAAADADIAT25ev+6+7n4CDss+rw7urw6PHy4Ouz9+3gICjFIDQ2MCksIO3g8vCz/iDq8O7x 6uDw7OXr7ufgICjFIDQ2OCksIAAJAAcACAAMAAgACAAGAAcACgAKAAMABwAIAAgABwAIAAkABwAH AAcACAADAAgACQAHAAoABQAJAAoACAAIAAgABQAEAAoACQAHAAcACAADAAwACQAHAAgACAAHAAcA BwAIAAoABwAIAAgABgAHAAkABQAJAAkACAAIAAgABQAEAAQABQAAAAkCAAAAAgQAAAACAQEABQAA AAkCAAAAAjIAAAAyCiQBcQAaAAQAAAAAADADIATq8O7x7+7is+Tu7Swg8uDr/OogKMUgNTUzYgcA CAAIAAcACQAIAAgAAwAIAAgACQAEAAYABwAHAAgABwAHAAYABQAJAAYACAAIAAgACAAFAAAACQIA AAACbgAAADIKJAEsAUIABAAAAAAAMAMgBCksIOPw4O3z6+gg6ujx6+7y6CDi6O3t7r8sIOOz5PDu 6vHo7/Du77Pr9uXr/uvu5+AsIOzg7bPyICjFIDQyMSksIAUABAAGAAYACAAHAAkABwAIAAkABgAH AAkABwAIAAgABwAJAAYACAAJAAkACQAIAAMABAAFAAYAAwAIAAgACAAHAAcACQAJAAgACAAJAAMA CAAJAAcACAAMAAgACAAGAAcABAAFAAoABwAJAAMABwAFAAUACQAFAAgACAAIAAUABAAEAAUAAAAJ AgAAAAIEAAAAAgEBAAUAAAAJAgAAAAIuAAAAMgo2AXEAFwAEAAAAAAAwAyAE7ODj7bP+IPHy5eDw 4PIgKEUgNTcyKTsACgAHAAYACQADAAwABgAHAAcABwAHAAgABwAHAAQABQAJAAUACAAIAAgABQAE AAUAAAAJAgAAAAINAAAAMgo2ARABAQAEAAAAAAAwAyAEIAAHAAUAAAAJAgAAAAIEAAAAAgEBAAQA AAAtAQMABAAAAC0BAwAEAAAALQEDAAUAAAAJAgAAAAIxAAAAMgpJAXEAGQAEAAAAAAAwAyAEY+rr 4OQg7uHu6+7t6ugg6uDv8fPr6DogIAAHAAcABwAIAAgABgAIAAgACAAHAAgACAAHAAgABgAHAAgA CAAHAAcABwAIAAUABgAGAAQAAAAtAQQABAAAAC0BBAAEAAAALQEEAAUAAAAJAgAAAAJwAAAAMgpJ ASUBQwAEAAAAAAAwAyAE47Pv8O7s5evu5+AgKEUgNDY0KSwg8ujy4O3zIOSz7urx6OQgKMUgMTcx KSwg5+Drs+fgIO7q8ejkIPfl8OLu7ejpIAAGAAMACQAIAAgACgAHAAgACAAGAAcABgAFAAkABgAI AAgACAAFAAQABgAHAAkABwAHAAkABwAGAAgAAwAIAAcABwAJAAgABgAFAAkABgAIAAgACAAFAAQA BgAGAAcACAADAAYABwAGAAgABwAHAAkACAAGAAgABwAIAAgACAAJAAkACQAEAAUAAAAJAgAAAAIE AAAAAgEBAAUAAAAJAgAAAAIZAAAAMgpbAXEACQAEAAAAAAAwAyAEKMUgMTcyKTsgAAUACQAFAAgA CAAIAAUABAAFAAUAAAAJAgAAAAINAAAAMgpbAaoAAQAEAAAAAAAwAyAEIAAHAAUAAAAJAgAAAAIE AAAALQEDAAQAAAAtAQMABAAAAC0BAwAEAAAAAgEBAAQAAAAtAQQABAAAAC0BBAAEAAAALQEEAAUA AAAJAgAAAAJQAAAAMgpuAXEALgAEAAAAAAAwAyAE7eDv6PEg7eAg6uDv8fPrsyD37vDt6Ovg7Ogg 9+7w7e7j7iDq7uv87vDzKioqOwkABwAJAAkABwAEAAkABwAEAAcABwAJAAcABwAIAAMABgAIAAgA CAAJAAkACAAHAAoACQAEAAgACAAIAAkACAAGAAgABAAHAAgACAAHAAgACAAHAAgACAAIAAQABAAA AC0BAwAEAAAALQEDAAQAAAAtAQMABQAAAAkCAAAAAg0AAAAyCm4BxAEBAAQAAAAAADADIAQgAAgA BQAAAAkCAAAAAgQAAAACAQEABAAAAC0BBAAEAAAALQEEAAQAAAAtAQQABQAAAAkCAAAAAiUAAAAy CoABcQARAAQAAAAAADADIAQqKipj6uvg5CD37vDt6OvgOgAIAAgACAAHAAcACAAHAAgACAAIAAgA CAAJAAkACAAHAAMABQAAAAkCAAAAAg0AAAAyCoAB8gABAAQAAAAAADADIAQgAAgABQAAAAkCAAAA AnQAAAAyCoAB+gBGAAQAAAAAADADIAT37vDt5SD37vDt6OvuICj45evg6iAoxSA5MDQpLCDv8O7v s+vl7ePrs+ru6/wgKMUgMTUyMCksIODss+Dq8yDw7uf36O0gCAAIAAgACQAHAAgACAAIAAgACQAJ AAgACAAIAAUACwAHAAgABwAHAAgABQAJAAgACAAIAAgABQAEAAcACQAIAAgACQADAAgABwAJAAYA CAADAAcACAAIAAcABwAFAAkABwAIAAgACAAIAAUABAAHAAcACgADAAcABwAHAAcACAAIAAYACAAJ AAkABAAFAAAACQIAAAACBAAAAAIBAQAFAAAACQIAAAACgAAAADIKkgFxAE4ABAAAAAAAMAMgBOru 7fbl7fLw7uLg7ejpICjFIDUyNyksIOrg67P+IOOz5PDu6vHo5CAoxSA1MjUpLCDn4Ouz5+Ag7urx 6OQg9+7w7ejpICjFIDE3MikpLgcACAAJAAkABwAJAAcACAAIAAgABwAJAAkACQAEAAUACQAEAAgA CAAIAAUABAAEAAcABwAIAAMADAAGAAYAAwAIAAgACAAHAAcACQAIAAYABQAJAAYACAAIAAgABQAE AAQABgAHAAgAAwAGAAcABgAIAAcABwAJAAgABQAIAAgACAAJAAkACQAEAAUACQAEAAgACAAIAAUA BQAEAAUAAAAJAgAAAAINAAAAMgqSAY4CAQAEAAAAAAAwAyAEIAAHAAUAAAAJAgAAAAIEAAAAAgEB AAQAAAAtAQAABAAAAC0BAAAEAAAALQEAAAUAAAAJAgAAAAINAAAAMgqlAXEAAQAEAAAAAAAwAyAE IAAJAAUAAAAJAgAAAAIEAAAAAgEBAAQAAAAtAQAABAAAAC0BAAAEAAAALQEAAAUAAAAJAgAAAAIj AAAAMgq3AXEAEAAEAAAAAAAwAyAEy7Pq4PDx/OrgIPTu8OzgLgwABAAJAAgACAAHAAgACQAIAAYA DAAIAAgACwAIAAQABAAAAC0BBAAEAAAALQEEAAQAAAAtAQQABQAAAAkCAAAAAg0AAAAyCrcB8wAB AAQAAAAAADADIAQgAAQABQAAAAkCAAAAAiIAAAAyCrcB9wAPAAQAAAAAADADIATK4O/x8+voIPLi 5fDksy4ACwAHAAkABwAHAAgACQAEAAcACAAHAAgACAADAAQABQAAAAkCAAAAAg0AAAAyCrcBYgEB AAQAAAAAADADIAQgAAcABQAAAAkCAAAAAgQAAAAtAQQABAAAAC0BBAAEAAAALQEEAAQAAAACAQEA BAAAAC0BAwAEAAAALQEDAAQAAAAtAQMABQAAAAkCAAAAAiAAAAAyCsoBcQAOAAQAAAAAADADIATO 8e3u4u2zIPSz5+jq7gsABwAIAAgABwAIAAQADAALAAQABgAIAAcACAAFAAAACQIAAAACDQAAADIK ygHeAAEABAAAAAAAMAMgBC0ABQAFAAAACQIAAAACKQAAADIKygHjABQABAAAAAAAMAMgBPWz7LP3 7bMg4uvg8fLo4u7x8rM6CAAEAAoABAAIAAgABAALAAcABwAIAAcADAAIAAcACAAHAAwABAAFAAQA AAAtAQQABAAAAC0BBAAEAAAALQEEAAUAAAAJAgAAAAINAAAAMgrKAXgBAQAEAAAAAAAwAyAEIAAL AAUAAAAJAgAAAAJBAAAAMgrKAYMBJAAEAAAAAAAwAyAE6uDv8fPr4CDw7ufss/Du7CCrMLssIOrw 6Pjl9+rgILMg6u7wBwAHAAkABwAHAAgABwALAAgACAAGAAoAAwAIAAgACgALAAcACAAHAAQACwAH AAgACQALAAcACAAHAAcACwADAAsABwAIAAgABQAAAAkCAAAAAh0AAAAyCsoBnwIMAAQAAAAAADAD IATv8/Eg6uDv8fPr6CAJAAcABwALAAcABwAJAAcABwAIAAkABAAFAAAACQIAAAACBAAAAAIBAQAF AAAACQIAAAACiQAAADIK3AFxAFQABAAAAAAAMAMgBPDu5uXi7uPuL/Du5uXi7uPuIO3l7/Du5+7w 7uPuIOru6/zu8PMg5yDt4O/o8e7sIKtFMTAxuyDt4OTw8+ru4uDt6Owg9+7w7ejsIPfu8O3o6+7s LggACAALAAcACAAIAAYACAAEAAgACAALAAcACAAIAAYACAAFAAkABwAJAAgACAAGAAgACAAIAAYA CAAEAAcACAAIAAcACAAIAAcABgAGAAUACQAHAAkACQAHAAgACgAEAAcACQAIAAgACAAHAAUACQAH AAgACAAHAAcACAAIAAcACQAJAAoABQAIAAgACAAJAAkACgAEAAgACAAIAAkACQAIAAgACgAEAAUA AAAJAgAAAAINAAAAMgrcAfICAQAEAAAAAAAwAyAEIAAHAAUAAAAJAgAAAAIEAAAAAgEBAAUAAAAJ AgAAAAINAAAAMgruAXEAAQAEAAAAAAAwAyAEIAAHAAUAAAAJAgAAAAIEAAAAAgEBAAQAAAAtAQAA BAAAAC0BAAAEAAAALQEAAAUAAAAJAgAAAAIyAAAAMgoBAnEAGgAEAAAAAAAwAyAE1ODw7ODq7vLl 8ODv5eLy6Pft4CDj8PPv4C4OAAgACAALAAgACQAIAAgACAAIAAgACQAIAAkACAAJAAkACQAIAAQA BwAIAAgACQAIAAQABAAAAC0BBAAEAAAALQEEAAQAAAAtAQQABQAAAAkCAAAAAg0AAAAyCgECSAEB AAQAAAAAADADIAQgAAUABQAAAAkCAAAAAlYAAAAyCgECTQEyAAQAAAAAADADIATA7fLo8vDu7OHu 8uj37bMg4OPl7fLoLiDP8P/ssyCz7eOz4bPy7vDoIPLw7uzhs+3zLgsACQAHAAkABwAIAAgACgAI AAgABwAJAAgACQADAAUABwAGAAcACQAHAAkABAAEAAsACAAHAAoAAwAGAAMACQAGAAMACAADAAcA CAAIAAkACQAHAAgACAAKAAgAAwAJAAcABAAFAAAACQIAAAACDQAAADIKAQK2AgEABAAAAAAAMAMg BCAABwAFAAAACQIAAAACAwAAAB4ABwAAABYEIAQwAwAAAAAEAAAAJwH//wQAAAACAQEABQAAAAkC AAAAAiUAAAAyChMCcQARAAQAAAAAADADIATK7uQgQVTVIEIwMUEgRTA3LgALAAgACAAEAAsACQAL AAYACgAIAAgACwAFAAkACAAIAAQABQAAAAkCAAAAAg0AAAAyChMC/AABAAQAAAAAADADIAQgAAcA BQAAAAkCAAAAAgMAAAAeAAcAAAAWBCAEMAMAAAAABAAAACcB//8EAAAAAgEBAAUAAAAJAgAAAAIN AAAAMgomAnEAAQAEAAAAAAAwAyAEIAAHAAUAAAAJAgAAAAIDAAAAHgAHAAAAFgQgBDADAAAAAAQA AAAnAf//BAAAAAIBAQAEAAAALQECAAQAAAAtAQIABAAAAC0BAgAFAAAACQIAAAACNAAAADIKOAJx ABsABAAAAAAAMAMgBNTg8Ozg6u7r7uOz9+2zIOLr4PHy6OLu8fKzLgAOAAgACAALAAgACAAIAAgA CAAGAAUACAAJAAUABAAHAAgACAAHAAwACQAHAAgABwAMAAUABAAFAAAACQIAAAACDQAAADIKOAJF AQEABAAAAAAAMAMgBCAACAAFAAAACQIAAAACBAAAAAIBAQAEAAAALQEDAAQAAAAtAQMABAAAAC0B AwAFAAAACQIAAAACIwAAADIKSgJxABAABAAAAAAAMAMgBNTg8Ozg6u7k6O3g7LPq4C4NAAgACAAK AAgABwAIAAgACAAIAAgACgAEAAcACAAEAAQAAAAtAQQABAAAAC0BBAAEAAAALQEEAAUAAAAJAgAA AAINAAAAMgpKAvAAAQAEAAAAAAAwAyAEIAAGAAUAAAAJAgAAAAINAAAAMgpKAvYAAQAEAAAAAAAw AyAEIAAHAAUAAAAJAgAAAAIcAAAA+wLw/wAAAAAAAJABAQAAzARAABJUaW1lcyBOZXcgUm9tYW4A AAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAQAAAAtAQUABAAAAC0BBQAEAAAALQEFABwAAAD7AvD/AAAAAAAAkAEA AADMBEAAElRpbWVzIE5ldyBSb21hbgAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAABAAAAC0BBgAEAAAALQEGAAQA AAAtAQYABAAAAAIBAQAEAAAALQEFAAQAAAAtAQUABAAAAC0BBQAFAAAACQIAAAACIAAAADIKXQJx AA4ABAAAAAAAMAMgBMzl9eDts+fsIOSzvy4gDQAHAAgACAAIAAQABgAKAAwACAAEAAQABAAMAAQA AAAtAQYABAAAAC0BBgAEAAAALQEGAAUAAAAJAgAAAAINAAAAMgpdAt0AAQAEAAAAAAAwAyAExAAL AAUAAAAJAgAAAAJzAAAAMgpdAugARQAEAAAAAAAwAyAE4OGz4+Dy8ODt8yDl8uXq8ejr4PIg7eDr 5ebo8vwg5O4g7ejn/Oru7O7r5erz6//w7ej1IO/w7uuz6rPiLCD/6rMg7eUgAAcACAADAAYABwAH AAgABwAJAAcADAAHAAcABwAHAAcACQAIAAcABwAMAAkABwAIAAcACwAJAAcABwALAAgACAALAAkA CQAGAAcABwAIAAoACAAIAAcABwAHAAgABwAIAAkACQAHAAsACQAIAAgACAADAAcAAwAIAAQACwAH AAcAAwALAAkABwAEAAUAAAAJAgAAAAIDAAAAHgAHAAAAFgQgBDADAAAAAAQAAAAnAf//BAAAAAIB AQAFAAAACQIAAAACjwAAADIKbwJxAFgABAAAAAAAMAMgBO/w7v/i6//+8vwg9ODw7ODq7uvu47P3 7e6/IODq8uji7e7x8rMuIM+z8ev/IO/l8O7w4Ov87e7j7iDv8Ojp7uzzIOTg4bPj4PLw4O3zIOXy 5erx6Ovg8iAJAAgACAAHAAgACAAHAAwABwAHAAcACQAHAAgACgAHAAcACAAIAAgABgADAAgACQAI AAMABwAHAAcABwAJAAgACQAIAAcABwADAAQABwALAAMABwAIAAcABwAJAAcACAAIAAgABwAIAAcA CQAIAAYACAAHAAkACAAJAAkACAAKAAcABwAIAAcACAADAAYABwAHAAgABwAJAAcABgAHAAcABwAH AAcACQAIAAcABwAEAAUAAAAJAgAAAAIDAAAAHgAHAAAAFgQgBDADAAAAAAQAAAAnAf//BAAAAAIB AQAFAAAACQIAAAACiAAAADIKggJxAFMABAAAAAAAMAMgBPji6OTq7iDi8ezu6vLzuvL88f8gsyDv 5fDl8uLu8P668vzx/yDt4CDk4OGz4+Dy8ODtIPjr//Xu7CDq4PLg67Pn7uLg7e7j7iDl8fLl8ODn 7v4gAAsACAAJAAgABwAIAAwACAAHAAoACAAHAAcABwAHAAcABwAHAAcACwADAAsACQAHAAgABwAH AAgACAAIAAwABwAHAAcABwAHAAsACQAHAAsACAAHAAgAAwAGAAcABwAIAAcACQALAAsACAAHAAcA CAAKAAsABwAHAAcABwAIAAMABgAIAAgABwAJAAgABgAIAAsABwAHAAcABwAIAAcABgAIAAwABAAF AAAACQIAAAACAwAAAB4ABwAAABYEIAQwAwAAAAAEAAAAJwH//wQAAAACAQEABQAAAAkCAAAAAiMA AAAyCpQCcQAQAAQAAAAAADADIATjs+Tw7uuz5/Mg4iDv6+DnBgADAAgACAAIAAgAAwAGAAcABwAI AAcACQAIAAcABgAFAAAACQIAAAACdwAAADIKlALeAEgABAAAAAAAMAMgBOyzIOrw7uKzIPLgIO/l 97Pt9rMuIMTg4bPj4PLw4O0guiDx6Ov87ejsIOru7erz8OXt8u3o7CDn4u7w7vLt6Owg7/D/7Ojs IAoAAwAHAAcACAAIAAgAAwAHAAcABwAHAAkABwAIAAMACQAJAAMABAAHAAsABwAIAAMABgAHAAcA CAAHAAkABwAHAAcABwAJAAgABwAJAAkACgAHAAcACAAJAAcABwAIAAcACQAHAAkACQAKAAcABgAI AAgACAAIAAcACQAJAAoABgAJAAgABwAKAAkACgAEAAUAAAAJAgAAAAIDAAAAHgAHAAAAFgQgBDAD AAAAAAQAAAAnAf//BAAAAAIBAQAEAAAALQEGAAQAAAAtAQYABAAAAC0BBgAFAAAACQIAAAACcAAA ADIKpgJxAEMABAAAAAAAMAMgBLPt47Phs/Lu8O7sIPLw7uzhs+3zIPLgIOPu6+7i7e7+IODq8uji 7e7+IPDl9+7i6O3u/iDzIO/r4OfssyDq8O7isy4AAwAJAAYAAwAIAAMABwAIAAgACAAKAAkABwAI AAgACgAIAAMACQAHAAYABwAHAAQABgAIAAgACAAIAAkACAAMAAQABwAHAAcACQAIAAkACAAMAAQA CAAHAAgACAAIAAkACQAIAAwABAAHAAQACQAIAAcABgAKAAMABQAHAAgACAAIAAMABAAEAAAALQED AAQAAAAtAQMABAAAAC0BAwAFAAAACQIAAAACDQAAADIKpgJXAgEABAAAAAAAMAMgBCAACAAFAAAA CQIAAAACAwAAAB4ABwAAABYEIAQwAwAAAAAEAAAAJwH//wQAAAACAQEABAAAAC0BBAAEAAAALQEE AAQAAAAtAQQABQAAAAkCAAAAApEAAAAyCrkCcQBZAAQAAAAAADADIATO8eqz6/zq6CDy8O7s4bPt ICjx5fDo7e7i4CDv8O7y5eDn4Ckg4Ory6OLzuiDv5fDl8uLu8OXt7f8g9LPh8Ojt7uPl7fMg8yD0 s+Hw6O0g8yDx6PHy5eyzIAAMAAcABwADAAgABwAHAAkABwAHAAgACAAKAAgAAwAJAAcABQAHAAcA CAAJAAkACAAIAAcABgAJAAgACAAHAAcABwAGAAcABQAGAAcABwAHAAkACAAHAAcABgAJAAcACAAH AAcACAAIAAgABwAJAAkABwAGAAkAAwAIAAgACQAJAAgABgAHAAkABwAGAAcABgAJAAMACAAIAAkA CQAGAAcABgAHAAkABwAHAAcACgADAAQABQAAAAkCAAAAAgMAAAAeAAcAAAAWBCAEMAMAAAAABAAA ACcB//8EAAAAAgEBAAUAAAAJAgAAAAI0AAAAMgrLAnEAGwAEAAAAAAAwAyAE5+Pu8PLg7e3/IOrw 7uKzLCDy7iDp7uPuIO/wAAYABgAIAAgABwAHAAkACQAHAAcABwAIAAgACAADAAQABwAHAAgABwAJ AAgABgAIAAcACQAIAAUAAAAJAgAAAAJrAAAAMgrLAjUBQAAEAAAAAAAwAyAE6OPts/fl7e3/IOfg 7+7hs+PguiDw7ufi6PLq8yDy8O7s4fMuIMTg4bPj4PLw4O0gs+3js+HzuiDis+v87ejpIAkABgAJ AAMACAAHAAkACQAHAAcABgAHAAkACAAIAAMABgAHAAcABwAIAAgABgAIAAkABwAHAAcABwAHAAgA CAAKAAgABwAEAAcACwAHAAgAAwAGAAcABwAIAAcACQAHAAMACQAGAAMACAAHAAcABgAIAAMACAAH AAkACQAJAAQABQAAAAkCAAAAAgMAAAAeAAcAAAAWBCAEMAMAAAAABAAAACcB//8EAAAAAgEBAAUA AAAJAgAAAAKDAAAAMgreAnEAUAAEAAAAAAAwAyAE8vDu7OGz7Swg9LPh8Ojt7ufikv/n4O3o6SDy 8O7s4bPtIPLgIPHv8Oj36O3l7fMg8vDu7OGz7e7sIODj8OXj4Paz/iDy8O7s4e726PKz4i4HAAgA CAAKAAgAAwAJAAQABQAJAAMACAAIAAkACQAIAAYACAAFAAcABgAHAAkACQAJAAYABwAIAAgACgAI AAMACQAFAAcABwAFAAcACQAIAAkACAAJAAkABwAJAAcABAAHAAgACAAKAAgAAwAJAAgACgAEAAcA BgAIAAcABgAHAAkAAwAMAAYABwAIAAgACgAIAAgACQAJAAcAAwAIAAQABQAAAAkCAAAAAg0AAAAy Ct4CuwIBAAQAAAAAADADIAQgAAcABQAAAAkCAAAAAgMAAAAeAAcAAAAWBCAEMAMAAAAABAAAACcB //8EAAAAAgEBAAQAAAAtAQUABAAAAC0BBQAEAAAALQEFAAUAAAAJAgAAAAIxAAAAMgrwAnEAGQAE AAAAAAAwAyAE1ODw7ODq7uTo7eDss/ft6Okg4u/r6OIuIAANAAgACAAKAAgABwAIAAgACAAIAAgA CgAEAAgACAAIAAgACQAHAAgABwAIAAcABAAJAAQAAAAtAQQABAAAAC0BBAAEAAAALQEEAAUAAAAJ AgAAAAJnAAAAMgrwAjgBPQAEAAAAAAAwAyAEsvHt87og97Py6uAg6u7w5ev/9rP/IOyz5iDq7u32 5e3y8OD2s7r+IOTg4bPj4PLw4O3zIOIg7+vg5+yzIAAFAAcACQAHAAcACQAIAAMABwAHAAcACQAH AAgACAAHAAgABwAJAAMABwAJAAoAAwALAAkABwAIAAkACQAHAAkABwAIAAcACQADAAcADAAJAAgA BwAIAAMABgAHAAcACAAHAAkABwAJAAgACAAJAAgABwAGAAoAAwAEAAUAAAAJAgAAAAIEAAAAAgEB AAUAAAAJAgAAAAIxAAAAMgoCA3EAGQAEAAAAAAAwAyAE6vDu4rMg8uAg8fLz7+Xt5ewg4O3y6Oru 4AAHAAgACAAIAAMABwAHAAcABwAHAAcABwAJAAcACQAHAAoABgAHAAkABwAJAAcACAAHAAUAAAAJ AgAAAAJtAAAAMgoCAyoBQQAEAAAAAAAwAyAE4/Pr/+3y7e7j7iDl9OXq8vMg5+Oz5O3uIPTg5+gg srIg5O7x67Pk5uXt/C4gxODhs+Pg8vDg7SDv7uTu4ubzuiAABgAHAAgABwAJAAcACQAIAAYACAAG AAcACQAHAAcABwAHAAYABgAGAAMACAAJAAgABgAJAAcABgAJAAYABQAFAAYACAAIAAcACAADAAgA CwAHAAkABwAEAAYACwAHAAgAAwAGAAcABwAIAAcACQAGAAkACAAIAAgACAALAAcABwAEAAUAAAAJ AgAAAAIEAAAAAgEBAAUAAAAJAgAAAAJ5AAAAMgoVA3EASQAEAAAAAAAwAyAE8vDu7OGz7e7i6Okg 9+DxICjS1yksIPfg8SDn4+7w8uDt7f8g6vDu4rMgKNfHyikg8uAg4Ory6OLu4uDt6Okg9+Dx8uru 4ujpIAAHAAgACAAKAAgAAwAJAAgACAAJAAkAEwAIAAcABwATAAUACQAKAAUABAATAAgABwAHABMA BgAGAAgACAAHAAcACQAJAAcAEwAHAAgACAAIAAMAEwAFAAoACAALAAUAEwAHAAcAEwAHAAcABwAJ AAgACAAIAAcACQAJAAkAEgAIAAcABwAHAAcACAAIAAkACQAEAAUAAAAJAgAAAAIEAAAAAgEBAAUA AAAJAgAAAAI3AAAAMgonA3EAHQAEAAAAAAAwAyAE8vDu7OHu7+vg8fLo7e7i6Okg9+DxICjA19LX KS4ABwAIAAgACgAIAAgACQAIAAcABwAHAAkACQAIAAgACQAJAAQACAAHAAcABAAFAAsACgAJAAoA BQAEAAUAAAAJAgAAAAINAAAAMgonA1ABAQAEAAAAAAAwAyAEIAAHAAUAAAAJAgAAAAIEAAAAAgEB AAUAAAAJAgAAAAKFAAAAMgo6A3EAUQAEAAAAAAAwAyAEyrPr/Oqz8e3o6SDy5fHyIO3gIOrg67Ph 8O7i4O3o6SDw7ufi5eTl7ejpIPLw7uzhs+3u4ujpIPfg8SAo8NLXKSDt4OTguiDv8Ojh6+jn7eUg AAsAAwAIAAcABwADAAcACQAJAAkADAAHAAcABwAHAAwACQAHAAwABwAHAAgAAwAIAAgACAAIAAcA CQAJAAkACwAIAAgABgAIAAcACAAHAAkACQAJAAsABwAIAAgACgAIAAMACQAIAAgACQAJAAsACAAH AAcACwAFAAgACQAKAAUACwAJAAcACAAHAAcACwAJAAgACQAIAAgACQAGAAkABwAEAAUAAAAJAgAA AAIEAAAAAgEBAAUAAAAJAgAAAAIWAAAAMgpMA3EABwAEAAAAAAAwAyAE5+3g9+Xt7QAGAAkABwAI AAcACQAJAAUAAAAJAgAAAAKGAAAAMgpMA6gAUgAEAAAAAAAwAyAE/yDq7u325e3y8OD2s78g5ODh s+Pg8vDg7fMg4iDv6+Dn7LMg6vDu4rMsIP/q5SDs7ubt4CDns/Hy4OLo8ugg5yDu97Pq8+Lg7ejs LiDf6vnuIAcACAAHAAgACQAJAAcACQAHAAgABwAJAAMAAwAIAAgABwAIAAMABgAHAAcACAAHAAkA BwAIAAgABwAJAAgABwAGAAoAAwAHAAcACAAIAAgAAwAEAAcABwAHAAcABwAKAAgACwAJAAcABwAG AAMABwAHAAcACAAJAAcACQAHAAYABwAIAAgAAwAHAAcACAAHAAkACQAKAAQABwALAAcACwAIAAQA BQAAAAkCAAAAAgQAAAACAQEABQAAAAkCAAAAAokAAAAyCl4DcQBUAAQAAAAAADADIATw5efz6/zy 4PIg8uXx8vMg7eAg6uDrs+Hw7uLg7ejpIPDS1yDn7eD17uTo8vzx/yDt4CDws+LtsyDg4e4g7ejm 9+Ug7OXmsyDqs+v86rPx7e7j7iAIAAcABgAHAAgABwAHAAcABwALAAcABwAHAAcABwALAAkABwAL AAcABwAIAAMACAAIAAgACAAHAAkACQAJAAoACAAJAAoACgAGAAkABwAHAAgACAAJAAcABwAHAAcA CgAJAAcACgAIAAMACAAJAAMACgAHAAgACAAKAAkACQALAAgABwAKAAoABwALAAMACgAHAAMACAAH AAcAAwAHAAkACAAGAAgABAAFAAAACQIAAAACBAAAAAIBAQAFAAAACQIAAAACfAAAADIKcQNxAEsA BAAAAAAAMAMgBOLo5+3g9+Xt7f8sIPHrs+Qg8O7n4+v/7fPy6CDk7uTg8uru4rMg6u7g4/Pr//az 6e2zIPLl8fLoICjS1ywg18fKIPLgIMDX0tcpLgAIAAkABgAJAAcACAAHAAkACQAHAAQABAAHAAgA AwAIAAQACAAIAAYABgAIAAcACQAHAAcACQAGAAgACAAIAAcABwAHAAgACAADAAYABwAIAAcABgAH AAgABwAJAAMACQAJAAMACAAHAAcABwAHAAkABAAFAAkACgAEAAYACgAIAAsABAAHAAcABAALAAoA CQAKAAUABAAFAAAACQIAAAACDQAAADIKcQOHAgEABAAAAAAAMAMgBCAABwAFAAAACQIAAAACBAAA AAIBAQAFAAAACQIAAAACIAAAADIKgwNxAA4ABAAAAAAAMAMgBNfHyiDs7ublIOfg4eXnCgAIAAsA EAAKAAgACwAHABAABgAHAAgABwAGAAUAAAAJAgAAAAJoAAAAMgqDA/QAPgAEAAAAAAAwAyAE7+X3 6PLoIOHl5+/u8eXw5eTtuiDi6Oyz8P7i4O3t/yDg6vLo4u3u8fKzIO/w/+zo9SDy8O7s4bPt7uLo 9SAJAAcACAAJAAcACQAQAAgABwAGAAkACAAHAAcACAAHAAgACQAHABAACAAJAAoAAwAIAAwACAAH AAkACQAHABAABwAHAAcACQAIAAkACAAHAAcAAwAPAAkACAAHAAoACQAHAA8ABwAIAAgACgAIAAMA CQAIAAgACQAHAAQABQAAAAkCAAAAAgQAAAACAQEABQAAAAkCAAAAAh0AAAAyCpYDcQAMAAQAAAAA ADADIASz7eOz4bPy7vCz4i4DAAkABgADAAgAAwAHAAgACQADAAgABAAFAAAACQIAAAACDQAAADIK lgO4AAEABAAAAAAAMAMgBCAABwAFAAAACQIAAAACBAAAAAIBAQAFAAAACQIAAAACdgAAADIKqANx AEcABAAAAAAAMAMgBNLl8fIg7eAgwNfS1yC6IPjo8O7q7iDw7ufv7uLx/uTm5e3o7CDy4CDn4OHl 5+/l9/O6IO/w6OHr6Oft6Okg7+7q4Oft6OogAAkABwAHAAcAEQAJAAcAEQALAAoACQAKABEABwAR AAsACQAIAAgABwAIABEACAAIAAYACQAIAAgABwAMAAgACwAHAAkACQAKABEABwAHABAABgAHAAgA BwAGAAkABwAIAAcABwAQAAkACAAJAAgACAAJAAYACQAJAAkAEAAJAAgABwAHAAYACQAJAAcABAAF AAAACQIAAAACBAAAAAIBAQAFAAAACQIAAAACiQAAADIKugNxAFQABAAAAAAAMAMgBODt8ujq7uDj 8+v/7fLt7r8gs+3y5e3x6OLt7vHysywg+e4g5O7x/+PguvL88f8g5ODhs+Pg8vDg7e7sLiDO5O3g 6iDy5fHyIO3gIMDX0tcg7OC6IAcACQAHAAkABwAIAAcABgAHAAgABwAJAAcACQAIAAMACwADAAkA BwAHAAkABwAJAAgACQAIAAcABwADAAQACgALAAgACgAIAAgABwAHAAYABwAHAAcABwAHAAcACgAI AAcACAADAAYABwAHAAgABwAJAAgACgAEAAoADAAIAAkABwAHAAoABwAHAAcABwAKAAkABwAKAAsA CgAJAAoACgAKAAcABwAEAAUAAAAJAgAAAAIEAAAAAgEBAAUAAAAJAgAAAAIyAAAAMgrNA3EAGgAE AAAAAAAwAyAE7uHs5ebl7fMg9/Py6+jis/Hy/CDy4CDt5SAIAAgACgAHAAsABwAJAAcAEAAIAAcA BwAIAAkACAADAAcABwAHABAABwAHABAACQAHABAABQAAAAkCAAAAAlkAAAAyCs0DWQE0AAQAAAAA ADADIATi6Oru8Ojx8u7i87ry/PH/IOTr/yDy7vft7uPuIOqz6/zqs/Ht7uPuIOLo5+3g9+Xt7f8g CAAJAAcACAAIAAkABwAHAAgACAAHAAcABwAHAAcABwAQAAgACAAHABAABwAIAAgACQAIAAYACAAQ AAcAAwAIAAcABwADAAcACQAIAAYACAAQAAgACQAGAAkABwAIAAcACQAJAAcABAAFAAAACQIAAAAC HAAAAPsCEAAHAAAAAAC8AgAAAMwBAgIiU3lzdGVtAHXoTQsLpKRiCxniiXWAAY51xC4RC7CkYgsE AAAALQEHAAQAAAAtAQcABQAAABQCAAAAAAUAAAATAiAEAAAFAAAAEwIgBDADBQAAABMCAAAwAwUA AAATAgAAAAAFAAAAFAIBAAEABQAAABMCHwQBAAUAAAATAh8ELwMFAAAAEwIBAC8DBQAAABMCAQAB AAUAAAAUAgIAAgAFAAAAEwIeBAIABQAAABMCHgQuAwUAAAATAgIALgMFAAAAEwICAAIAAwAAAAAA ------=_NextPart_01D8F861.FECDB580 Content-Location: file:///C:/6A12DCB9/UA197330102_D5D9.files/themedata.thmx Content-Transfer-Encoding: base64 Content-Type: application/vnd.ms-officetheme UEsDBBQABgAIAAAAIQDp3g+//wAAABwCAAATAAAAW0NvbnRlbnRfVHlwZXNdLnhtbKyRy07DMBBF 90j8g+UtSpyyQAgl6YLHjseifMDImSQWydiyp1X790zSVEKoIBZsLNkz954743K9Hwe1w5icp0qv 8kIrJOsbR12l3zdP2a1WiYEaGDxhpQ+Y9Lq+vCg3h4BJiZpSpXvmcGdMsj2OkHIfkKTS+jgCyzV2 JoD9gA7NdVHcGOuJkTjjyUPX5QO2sB1YPe7l+Zgk4pC0uj82TqxKQwiDs8CS1Oyo+UbJFkIuyrkn 9S6kK4mhzVnCVPkZsOheZTXRNajeIPILjBLDsAyJX89nIBkt5r87nons29ZZbLzdjrKOfDZezE7B /xRg9T/oE9PMf1t/AgAA//8DAFBLAwQUAAYACAAAACEApdan58AAAAA2AQAACwAAAF9yZWxzLy5y ZWxzhI/PasMwDIfvhb2D0X1R0sMYJXYvpZBDL6N9AOEof2giG9sb69tPxwYKuwiEpO/3qT3+rov5 4ZTnIBaaqgbD4kM/y2jhdj2/f4LJhaSnJQhbeHCGo3vbtV+8UNGjPM0xG6VItjCVEg+I2U+8Uq5C ZNHJENJKRds0YiR/p5FxX9cfmJ4Z4DZM0/UWUtc3YK6PqMn/s8MwzJ5PwX+vLOVFBG43lExp5GKh qC/jU72QqGWq1B7Qtbj51v0BAAD//wMAUEsDBBQABgAIAAAAIQBreZYWgwAAAIoAAAAcAAAAdGhl bWUvdGhlbWUvdGhlbWVNYW5hZ2VyLnhtbAzMTQrDIBBA4X2hd5DZN2O7KEVissuuu/YAQ5waQceg 0p/b1+XjgzfO3xTVm0sNWSycBw2KZc0uiLfwfCynG6jaSBzFLGzhxxXm6XgYybSNE99JyHNRfSPV kIWttd0g1rUr1SHvLN1euSRqPYtHV+jT9yniResrJgoCOP0BAAD//wMAUEsDBBQABgAIAAAAIQCl Xn0txwYAANcbAAAWAAAAdGhlbWUvdGhlbWUvdGhlbWUxLnhtbOxZz24bRRi/I/EOo723sRMnjaM6 VezYDbRpo9gt6nG8Hu9OM7uzmhkn9a1Kj0ggREEcqARcOCAgUou4tO/gPkOgCIrUV+Cbmd31Tryh SRtBBc0h3p39ff//zDe7Fy/diRjaJUJSHje86vmKh0js8wGNg4Z3o9c5t+whqXA8wIzHpOGNifQu rb77zkW8okISEQT0sVzBDS9UKlmZm5M+LGN5nickhmdDLiKs4FYEcwOB94BvxObmK5WluQjT2EMx joDt5JvJT5PHkwN0fTikPvFWM/5tBkJiJfWCz0RXcycZ0ddP9ycHkyeTR5ODp3fh+gn8fmxoBztV TSHHssUE2sWs4YHoAd/rkTvKQwxLBQ8aXsX8eXOrF+fwSkrE1DG0BbqO+UvpUoLBzryRKYJ+LrTa qdUvrOf8DYCpWVy73W61qzk/A8C+D5ZbXYo8a53lajPjWQDZy1nercpipebiC/wXZnSuN5vNxXqq i2VqQPayNoNfrizV1uYdvAFZ/OIMvtZca7WWHLwBWfzSDL5zob5Uc/EGFDIa78ygdUA7nZR7Dhly tlEKXwb4ciWFT1GQDXm2aRFDHquT5l6Eb3PRAQJNyLCiMVLjhAyxD4newlFfUKwF4hWCC0/ski9n lrRsJH1BE9Xw3k8wFM2U34vH3794/BAd7j863P/58N69w/0fLSOHagPHQZHq+bef/PngLvrj4VfP 739WjpdF/K8/fPjLk0/LgVBOU3WefX7w26ODZ1989Pt390vgawL3i/AejYhE18ge2uYRGGa84mpO +uJ0FL0Q0yLFWhxIHGMtpYR/W4UO+toYszQ6jh5N4nrwpoB2Uga8PLrtKNwNxUjREslXwsgBbnLO mlyUeuGKllVwc28UB+XCxaiI28Z4t0x2C8dOfNujBPpqlpaO4a2QOGpuMRwrHJCYKKSf8R1CSqy7 Ranj103qCy75UKFbFDUxLXVJj/adbJoSbdAI4jIusxni7fhm8yZqclZm9TrZdZFQFZiVKN8jzHHj ZTxSOCpj2cMRKzr8KlZhmZLdsfCLuLZUEOmAMI7aAyJlGc11AfYWgn4FQwcrDfsmG0cuUii6U8bz Kua8iFznO60QR0kZtkvjsIh9T+5AimK0xVUZfJO7FaLvIQ44PjbcNylxwv3ybnCDBo5K0wTRT0ai JJaXCXfytztmQ0xMq4Em7/TqiMZ/17gZhc5tJZxd44ZW+ezLByV6v6ktew12r7Ka2TjSqI/DHW3P LS4G9M3vzut4FG8RKIjZLeptc37bnL3/fHM+rp7PviVPuzA0aD2L2MHbjOHRiafwIWWsq8aMXJVm EJewFw06sKj5mEMqyU9pSQiXurJBoIMLBDY0SHD1AVVhN8QJDPFVTzMJZMo6kCjhEg6TZrmUt8bD QUDZo+iiPqTYTiKx2uQDu7ygl7OzSM7GaBWYA3AmaEEzOKmwhQspU7DtVYRVtVInllY1qpkm6UjL TdYuNod4cHluGizm3oQhB8FoBF5egtcEWjQcfjAjA+13G6MsLCYKZxkiGeIBSWOk7Z6NUdUEKcuV GUO0HTYZ9MHyJV4rSKtrtq8h7SRBKoqrHSMui97rRCnL4GmUgNvRcmRxsThZjPYaXn1xftFDPk4a 3hDOzXAZJRB1qedKzAJ4P+UrYdP+pcVsqnwazXpmmFsEVXg1Yv0+Y7DTBxIh1TqWoU0N8yhNARZr SVb/+UVw61kZUNKNTqbFwjIkw7+mBfjRDS0ZDomvisEurGjf2du0lfKRIqIbDvZQn43ENobw61QF ewZUwusP0xH0Dby70942j9zmnBZd8Y2Zwdl1zJIQp+1Wl2hWyRZuGlKug7krqAe2lepujDu9Kabk z8iUYhr/z0zR+wm8jVgY6Aj48DZZYKQrpeFxoUIOXSgJqd8RMEiY3gHZAu9/4TEkFbzTNr+C7Opf W3OWhylrOFSqbRogQWE/UqEgZAvaksm+lzCrpnuXZclSRiajCurKxKrdJ7uE9XQPXNJ7u4dCSHXT TdI2YHBH88+9TyuoH+ghp1hvTifL915bA//05GOLGYxy+7AZaDL/5yrm48F0V7X0hjzbe4uG6AfT MauWVQUIK2wF9bTsX1GFU261tmPNWDy/mCkHUZy1GBbzgSiBd0pI/4P9jwqf2a8jekPt8W3orQg+ bmhmkDaQ1efs4IF0g7SLfRic7KJNJs3KujYdnbTXss36jCfdXO4RZ2vNThLvUzo7H85ccU4tnqWz Uw87vrZrx7oaInu0RGFpmB1sTGDMl7Xily/evw2BXodvCCOmpEkm+I4lMMzQXVMHUPxWoiFd/QsA AP//AwBQSwMEFAAGAAgAAAAhAA3RkJ+2AAAAGwEAACcAAAB0aGVtZS90aGVtZS9fcmVscy90aGVt ZU1hbmFnZXIueG1sLnJlbHOEj00KwjAUhPeCdwhvb9O6EJEm3YjQrdQDhOQ1DTY/JFHs7Q2uLAgu h2G+mWm7l53JE2My3jFoqhoIOumVcZrBbbjsjkBSFk6J2TtksGCCjm837RVnkUsoTSYkUiguMZhy DidKk5zQilT5gK44o49W5CKjpkHIu9BI93V9oPGbAXzFJL1iEHvVABmWUJr/s/04GolnLx8WXf5R QXPZhQUoosbM4CObqkwEylu6usTfAAAA//8DAFBLAQItABQABgAIAAAAIQDp3g+//wAAABwCAAAT AAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAABbQ29udGVudF9UeXBlc10ueG1sUEsBAi0AFAAGAAgAAAAhAKXWp+fA AAAANgEAAAsAAAAAAAAAAAAAAAAAMAEAAF9yZWxzLy5yZWxzUEsBAi0AFAAGAAgAAAAhAGt5lhaD AAAAigAAABwAAAAAAAAAAAAAAAAAGQIAAHRoZW1lL3RoZW1lL3RoZW1lTWFuYWdlci54bWxQSwEC LQAUAAYACAAAACEApV59LccGAADXGwAAFgAAAAAAAAAAAAAAAADWAgAAdGhlbWUvdGhlbWUvdGhl bWUxLnhtbFBLAQItABQABgAIAAAAIQAN0ZCftgAAABsBAAAnAAAAAAAAAAAAAAAAANEJAAB0aGVt ZS90aGVtZS9fcmVscy90aGVtZU1hbmFnZXIueG1sLnJlbHNQSwUGAAAAAAUABQBdAQAAzAoAAAAA ------=_NextPart_01D8F861.FECDB580 Content-Location: file:///C:/6A12DCB9/UA197330102_D5D9.files/colorschememapping.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml ------=_NextPart_01D8F861.FECDB580 Content-Location: file:///C:/6A12DCB9/UA197330102_D5D9.files/filelist.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml; charset="utf-8" ------=_NextPart_01D8F861.FECDB580--