ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу=

ВОРИКОНАЗОЛ-ВІСТА

(VORICONAZOLE-VISTA)

&nb= sp;

Склад:

діюча речовина: вориконазол;

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить 50 мг або 200 мг вориконазолу;

допоміжні речовини: лактоза, моногідрат; повідон К 29-32; натрію кроскармелоза; крохмаль прежелатинізований; магнію стеарат; в= ода очищена;

компоненти покриття:<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -fareast-font-family: "Times New Roman";mso-fareast-language:RU'> лактоза, моногідрат; гіпромелоз= а; титану діоксид (Е 171); триацетин; вода очищена.

Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивос= ті:

50 мг: круглі двоопуклі, вкриті плівковою оболонкою таблетки білого або майже білого кольору з гравіруванням «V9CN» з одного боку та «50» з іншого;=

200 мг: овальні двоопуклі, вкриті оболонкою таблетки білого або майже білого кольору з гравіруванням «V9CN» з одного боку та «200» з іншого.=

Фармакотерапевтична група. Протигрибкові засоби для системн= ого застосування. Похідні триазолу. Код АТХ J02A C03.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Механізм дії.

Ворикона= зол є триазольним протигрибковим засобом. Первинний механізм дії вориконазолу полягає у пригніченні реакції деметилювання 14α-ланостеролу, опосередкованої грибковим цитохромом P₄₅₀, що є головною ланкою біосинтезу ергостеролу грибків. Кумуляція 14α‑метил-стеролу коре= лює з подальшою втратою ергостеролу мембранами грибкових клітин і може відповід= ати за протигрибкову активність вориконазолу. Було продемонстровано, що вориконазол є більш селективним до грибкових ферментів цитохрому P_{450<=
/sub>,
ніж до ферментних систем цитохрому P₄₅₀ у різних ссавців. Фар=
макокінетика/фармакодинаміка.}

У ході 10 терапевтичних досліджень медіана середніх та максимальних концентрацій у пл= азмі крові пацієнтів становила 2425 нг/мл (інтерквартильний діапазон 1193&#= 8209;4380 нг/мл) та 3742 нг/мл (інтерквартильний розмах 2027‑6302 нг/мл) відповідно. Позитивний зв’язок між середньою, максимальною або мінімальною плазмовими концентраціями вориконазолу та ефективністю в ході терапевтичних досліджень не встановлювався та не був продемонстрований у дослідженнях профілактики.

Фармакок= інетичний/фармакодинамічний аналіз клінічних досліджень виявив позитивний зв’язок між плазмовою концент= рацією вориконазолу та відхиленнями у результатах функціональних проб печінки і порушеннями з боку органів зору. Коригування дози під час досліджень профілактики не вивчали.

Клінічна ефективність і безпека.

Ворикона= зол in vitro демонструє протигрибкову = активність проти широкого спектра видів Candid= a (включаючи резистентний до флуконазолу вид С. krusei та резистентні штами С. glabra= ta і С. albicans) та фунгіцид= ну активність проти всіх досліджених видів Aspergillus. Крім того, вориконазол in vitro демонструє фунгіцидну активність проти нових патогенних грибків, включаючи = такі види як Scedosporium або Fusarium, чутливість яких до існую= чих протигрибкових засобів є обмеженою.

Клінічна ефективність (що визначається як часткова або повна відповідь) вориконазолу= була продемонстрована для різних видів A= spergillus, включаючи A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans, рі= зних видів Candida, включаючи С. albicans, С. glabrata, С. krusei, С. parapsilosis та С. tropicalis, обмеженої кількості штамів видів С.= dubliniensis, С. inconspicua та С. guilliermondii, різних видів Scedosporium, включаючи S. apiospermum, = S. prolificans, та різних вид= ів Fusarium.

Інші грибкові інфекції, проти яких ефективний вориконазол (часто як з частковою,= так і з повною відповіддю), включають окремі інфекції, спричинені різними видам= и Alternaria, Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, різними видами Cladosporium, Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsec= aea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, різними видами= Penicillium spp., включаючи P. marneffei, Phialophora richard= siae, Scopulariopsis brevicaulis, та різними видами Trichosporon, включаючи інфекції, спричинені T. beigelii.

In vitro активність проти клінічних штам= ів спостерігалася для різних видів Acr= emonium, Alternaria, Bipolaris, Cladophialophora, Histoplasma capsulatum, при ць= ому інгібування більшості штамів відбувалося при концентраціях вориконазолу 0,0= 5‑2 мкг/мл. Продемонстровано іn vitro актив= ність лікарського засобу проти різних видів Curvulari= a та різних видів Sporothrix, але клінічна значущість цієї активності ще не з’ясована. Межі чутливост= і.

Перед ти= м як розпочати терапію, необхідно отримати зразки грибкової культури та провести інші належні лабораторні дослідження (серологічні, гістопатологічні) для виділення та ідентифікації патогенних мікроорганізмів, які є причиною інфек= ції. Терапію можна розпочати до того, як стануть відомі результати культуральних= та інших лабораторних досліджень; однак щойно результати цих досліджень стануть доступними, слід відповідно скоригувати антиінфекційну терапію.<= /span>

Види, що найчастіше спричиняють інфекційні захворювання у людини, включають С. albicans, С. parapsilosis, С. tropicalis, С. glabrata та С. krusei, причому для всіх цих видів мінімальна інгібуюча концентрація (МІК) ворикона= золу становить менше 1 мг/л. Однак in vitro активність вориконазолу проти різних видів Candida не є однаковою. Зокрема, для С. glabrata MІК вориконазолу для резистентних до флуконазо= лу штамів пропорційно вища, ніж для штамів, чутливих до флуконазолу. Таким чин= ом, слід докласти всіх можливих зусиль для ідентифікації Candida до рівня виду. Якщо доступні результати тестування чутливості збудників до протигрибкових лікарських засобів, дані про МІК мож= уть бути інтерпретовані з використанням критеріїв меж чутливості, встановлених Європейським комітетом з питань тестування чутливості збудників до антимікр= обних засобів (EUCAST).

Межі чутливості EUCAST

Таблиця 1<= o:p>

Види Candida та Aspergillus	Межові значення мінімальної інгібуючої концентрації (МІК) (мг/л)
≤ S (чутливий)	> R (резистентний)
Candi= da albicans¹	0,06	0,25
<= i><= /span>	0,06	0,25
Candida glab= rata	Доказові дані недостатні (ДДН)	ДДН
Candida krus= ei	ДДН	ДДН
Candida parapsilosis¹	0,125	0,25
Candida tropicalis¹<= span style=3D'mso-bidi-font-style:italic'>	0,125	0,25
<= i>ДДН	ДДН
Межові значення для CandidaДДН	ДДН
Aspergillus fumigatus⁴	1	1
Aspergillus nidulans⁴	1	1
Aspergillus flavus	ДДН⁵	ДДН⁵
Aspergillus niger=	ДДН⁵	ДДН⁵
Aspergillus terreus	ДДН⁵	ДДН⁵
Межові значення, не пов’язані з видом⁶<= /i>	ДДН	ДДН
¹Штами з величинами МІК, що перевищують межові значення «Чутливий/Проміжний» (Susceptible/Intermediate = - S/I), є рідкісними, або про них ще не повідомляли. Ідентифікацію будь-якого з таких штамів та тестування його чутливості до протигрибкових засобів необхідно виконати повторно, і у разі підтвердження отриманого результату штам потрібно направити до референтної лабораторії. Штам слід уважати резистентним, поки не буде отримано доказів клінічн= ої відповіді підтверджених ізолятів з МІК вище поточного межового значення резистентності. У разі інфекцій, спричинених зазначеними нижче видами, вд= авалося досягти клінічної відповіді на рівні 76 %, якщо МІК були нижче або дорівнювали епідеміологічним граничним значенням. Отже, популяції C.&n= bsp;albicans, C. dubliniensis, C. parapsilosis та C. tropicalis дикого типу вважаються чутливими. ² Епідеміологічні граничні значення (epidemiological cut-off values — ECOFF) для цих видів загалом вищі, ніж для C. albicans.<= /o:p> ³ Межові значення, не пов’язані з видом, були встановлені головним чином на основі ФК/ФД даних і не залежать від розподілу МІК конкретного виду Candida. Їх використовують лише для мікроорганізмів, для яких не існує власних межових значень. ⁴ Зона технічної невизначеності (ЗТН) становить 2. Реєструвати як «R» з наступною приміткою: «У деяких клінічних ситуаціях (неінвазивні форми інфекції) вориконазол можна застосовувати за умови забезпечення достатньої експозиції». ⁵ ECOFF д= ля цих видів загалом вище, ніж для A. fumigatus, на одне двократне розведення. ⁶Межові значення, не пов’язані з видом, не встановлені.

Клінічний досвід застосування. У рамках даного розділу сприятливий результат застосування лікарського засобу визначено як повна або часткова відповідь.

Інфекції, спричи= нені Aspergillus, – ефективність у пацієнтів з аспергільо= зом з несприятливим прогнозом. Вориконазол проявляє in vitr= o фунгіцидну активність проти різних видів Aspergillus. Ефективність вориконазолу та його переваги для виживання пацієнтів порівняно зі стандарт= ним препаратом амфотерицин В як терапії першої лінії гострого інвазивного аспергільозу були продемонстровані у відкритому рандомізованому багатоцентровому дослідженні з участю 277 пацієнтів з порушенням імунітету,= які отримували лікування протягом 12 тижнів. Вориконазол вводили внутрішньовенн= о із навантажувальною дозою 6 мг/кг кожні 12 годин протягом перших 24 годин, піс= ля чого застосовували підтримуючу дозу 4 мг/кг кожні 12 годин протягом 7 = днів. Шлях введення міг бути змінений на пероральне застосування дози 200 мг кожн= і 12 годин. Медіана тривалості терапії вориконазолом внутрішньовенно становила 10 днів (2‑85 днів). Після терапії внутрішньовенно медіана тривалості застосування вориконазолу перорально становила 76 днів (2‑232 дн= і). Задовільна загальна відповідь (повне або часткове зникнення всіх асоційован= их симптомів та рентгенографічних/бронхоскопічних змін, що були наявні до поча= тку лікування) спостерігалася у 53 % пацієнтів, які застосовували ворикона= зол, порівняно з 31 % пацієнтів, які застосовували препарат порівняння. Виживаність пацієнтів за 84-денний період на тлі застосування вориконазолу = була статистично значущо вищою, ніж на тлі застосування лікарського засобу порівняння, та було продемонстровано клінічно і статистично значущі переваги вориконазолу як щодо тривалості пер= іоду часу до настання летального наслідку, так і щодо тривалості періоду часу до відміни лікарськ= ого засобу через його токсичність. Це дослідження підтвердило результати попереднього проспективн= ого дослідження, в рамках якого було одержано позитивний результат застосування= лікарського засобу пацієнтам із факторами ризику несприятли= вого прогнозу, включаючи реакцію «трансплантат проти хазяїна» та особливо – церебральні інфекції (зазвичай асоційовані зі 100 % летальністю). У цих дослідженнях препарат вивчали при лікуванні аспергільозу придаткових пазух носа, церебрального, легеневого та дисемінованого аспергільозу у пацієнтів після трансплантації кісткового мозку та паренхіматозних органів, у пацієнт= ів зі злоякісними захворюваннями крові, злоякісними пухлинами та СНІДом.<= /o:p>

Кандидемія у пацієнтів без нейтропенії. = Ефективність вориконазолу порівняно зі схемою лікування амфотерицином B із подальшим застосуванням флуконазолу як = терапії першої лінії кандидемії була продемонстрована у ході відкритого порівняльно= го дослідження. У дослідженні взяли участь 370 пацієнтів без нейтропенії (віком від 12 років) з документально підтвердженою кандидемією, з яких 248 одержували терапію вориконазолом. 9 пацієнтів групи застосування вориконазо= лу та 5 пацієнтів групи застосування амфотерицину В із подальшим призначенням флуконазолу також мали мікологічно підтверджені інфекції глибоких тканин. Пацієнти з нирковою недостатністю не включалися у дослідження. Медіана тривалості лікування в обох досліджуваних групах становила 15 діб. За результатами первинного аналізу сприятливу відповідь на лікування згідно з оцінкою Комітету з контролю даних сліпого дослідження було визначено як зникнення/зменшення всіх клінічних ознак та симптомів інфекції разом з ерадикацією Candida з крові та інфікованих ділянок глибоких тканин че= рез 12 тижнів після завершення терапії. Результат для пацієнтів, які не оцінювалися через 12 тижнів після завершення терапії, розглядався як несприятливий. За результатами цього аналізу сприятливий результат лікування спостерігався у 41 % пацієнтів в обох групах терапії.

У рамках вторинн= ого аналізу, в якому були використані оцінки Комітету з контролю даних дослідже= ння на момент останньої точки часу, що може бути оцінена (завершення терапії або через 2, 6 чи 12 тижнів після завершення терапії), частота сприятливої відповіді на терапію вориконазолом та амфотерицином В із подальшим застосуванням флуконазолу становила 65 % та 71 % відповідно.

Частота сприятливого результату лікування за оцінкою дослідників у кожній із цих точок

часу, що можуть бути оціненими, наведена в таблиці 2

Таблиця 2

Точка часу

Вориконазол (N=3D248)

Амфотерицин B → флуконазол (N=3D122)

Завершення терапії

178 (72 %)

88 (72 %)

2 тижні після завершення терапії

125 (50 %)

62 (51 %)

6 тижнів після завершення терапії

104 (42 %)

55 (45 %)

12 тижнів після завершення терапії

104 (42 %)

51 (42 %)

Тяжкі рефрактерні інфекції, спричинені видами Candida. У клінічному дослідженні взяли участь 55 пацієнтів із тяжкими рефрактерними системними інфекціями, спричиненими вида= ми Candida (включаючи кандидемію, дисемінований кандидоз та інші форми інвазивного кандидозу), у яких попередня протигрибкова терапія, зокрема флуконазолом, б= ула неефективною. Сприятлива відповідь на лікування вориконазолом спостерігалас= я у 24 пацієнтів (у 15 – повна відповідь, у 9 – часткова відповідь). У пацієнтів, інфікованих резистентними до флуконазолу штамами, що не належали= до виду Candida albicans, сприятливий результат лікування вориконазолом спостерігався у 3 із 3 пацієнтів, інфікованих С. krusei (у всіх= – повна відповідь) та у 6 з 8 пацієнтів, інфікованих С. glabrata = (у 5 – повна відповідь, у 1 – часткова відповідь). Дані щодо клінічної ефективно= сті підтверджувалися обмеженими даними з визначення чутливості збудників до препарату. Інфекції, спричинені різними видами Scedosporium та Fusarium. Була продемонс= трована ефективність вориконазолу проти таких рідкісних патогенних грибків:

– види Scedosporium: сприятлива відповідь на терапію вориконазолом спостерігалася у 16 = із 28 пацієнтів, інфікованих S. apiospermum (у 6 пацієнтів – повна відповідь, у 10 – часткова), та у 2 з 7 пацієнтів, інфікованих S. prolificans (в обох – часткова відповідь). Крім того, сприятлива відповідь спостерігалася у 1 з 3 пацієнтів, інфікованих більш ніж одним патогенним організмом, включаючи різні види Scedosporium;=

– види Fusarium: у 7 з 17 пацієнтів терапія вориконазолом була успішною (3 повних, 4 часткових відповіді). У 3 із 7 пацієнтів спостерігалося інфекційне захворювання очей, в 1 – інфекційне захворювання придаткових пазух нос= а та 3 пацієнти мали дисеміноване інфекційне захворювання. Ще 4 пацієнти з фузаріозом були інфіковані декількома збудниками; у 2 із цих пацієнтів спостерігався сприятливий результат лікування.

У більшості пацієнтів, які застосовували вориконазол для лікування вказаних вище рідкіс= них інфекційних захворювань, спостерігалася непереносимість або резистентність = до протигрибкових засобів, що застосовувалися раніше.

Первинна профілакти= ка інвазивних грибкових інфекцій – ефективність у реципієнтів трансплантації стовбурових гемопоетичних клітин без попередньо підтвердженої або підозрюва= ної інвазивної грибкової інфекції. <= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -fareast-font-family: SimSun;mso-fareast-language:RU'>Вориконазол порівнювали з ітраконазолом у якості засобу первинної профілактики у відкритому порівняльному багатоцентровому дослідженні у дорослих і підлітків, що є реципієнтами алогенної трансплантації стовбурових гемопоетичних клітин, без попередньо підтвердженої або підозрюваної інвазивної грибкової інфекції. Успіх був визначений як можливість проводити профілактику досліджуваним препаратом протягом 100 днів після трансплантації стовбурових гемопоетичних клітин (безперервно протягом > 14 днів) і виживання без попередньо підтвердженої або підозрюваної інвазивної грибкової інфекції протягом 180 д= нів після трансплантації стовбурових гемопоетичних клітин. До модифікованої гру= пи «вибірка пацієнтів, яким було призначено лікування» (ІТТ-група) увійшли 465 реципієнтів алогенної трансплантації стовбурових гемопоетичних клітин, з як= их 45 % пацієнтів мали гострий мієлоїдний лейкоз. Кондиціонування було призначено 58 % усіх пацієнтів. Профілактика з використанням досліджуваного лікарськ= ого засобу розпочиналась одразу після трансплантації стовбурових гемопоетичних клітин: 224 пацієнти отримув= али вориконазол і 241 пацієнт отримував ітраконазол. Середня тривалість профілактики досліджуваним препаратом в ІТТ-групі становила 96 днів для вориконазолу і 68 днів для ітраконазолу. Коефіцієнти ефективності та інші вторинні критерії оцінки ефективності представлені в таблиці 3.<= /span>

Таблиця 3

Кінцеві точки дослідження

Вориконазол

N=3D224

Ітраконазол

N=3D241

Різниця у співвідношеннях і 95 % довірчий інтервал (ДІ)=

P-значення

Ефективність на день 180*

109 (48,7 %)

80 (33,2 %)

16,4 % (7,7 %, 25,1 %)**<= /o:p>

0,0002**

Ефективність на день 100

121 (54,0 %)

96 (39,8 %)

15,4 % (6,6 %, 24,2 %)**<= /o:p>

0,0006**

Тривалість профілактики досліджуваним препара= том щонайменше 100 днів

120 (53,6 %)

94 (39,0 %)

14,6 % (5,6 %, 23,5 %)

0,0015

Коефіцієнт виживання до дня 180

184 (82,1 %)

197 (81,7 %)

0,4 % (–6,6 %, 7,4 %)

0,9107

Розвиток попередньо підтвердженої або підозрюваної інвазивної грибкової інфекції до дня 180

3 (1,3 %)

5 (2,1 %)

–0,7 % (–3,1 %, 1,6 %)

0,5390

Розвиток попередньо підтвердженої або підозрюваної інвазивної грибкової інфекції до дня 100

2 (0,9 %)

4 (1,7 %)

–0,8 % (–2,8 %, 1,3 %)

0,4589

Розвиток попередньо підтвердженої або підозрюваної інвазивної грибкової інфекції в період застосування досліджуваного препарату

0

3 (1,2 %)

–1,2 % (–2,6 %, 0,2 %)

0,0813

* Первинний критерій ефективності дослідження.

** Різниця у співвідношеннях, значення 95 % ДІ та P-значення, отримані після попра= вки на рандомізацію.

Показники виникн= ення інвазивної грибкової інфекції до дня 180 і первинний критерій ефективності дослідження, тобто «ефективність на день 180», для пацієнтів з гострим мієлоїдним лейкозом і кондиціонуванням, відповідно, представлені в таблиці = 4.

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -fareast-font-family: SimSun;mso-fareast-language:AR-SA'>

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -fareast-font-family: SimSun;mso-fareast-language:AR-SA'>Гострий мієлоїдний лейкоз

Таблиця 4

Критерії ефективності

Вориконазол (N=3D98)

Ітраконазол (N=3D109)

Різниця у співвідношеннях і 95 % довірчий інтервал (ДІ)=

Виникнення інвазивної грибкової інфекції – де= нь 180

1 (1,0 %)

2 (1,8 %)

–0,8 % (–4,0 %, 2,4 %) **

Ефективність на день 180*

55 (56,1 %)

45 (41,3 %)

14,7 % (1,7 %, 27,7 %)***=

* Первинний критерій ефективності дослідження.

** Демонструється не менша ефективність із запасом 5 %.

*** Різниця у співвідношеннях і 95 % ДІ отримані після поправки= на рандомізацію.

Мієлоаблативний режим кондиціонування

Таблиця 5

Критерії ефективності

Вориконазол (N=3D125)

Ітраконазол (N=3D143)

Різниця у співвідношеннях і 95 % довірчий інтервал (ДІ)=

Виникнення інвазивної грибкової інфекції – де= нь 180

2 (1,6 %)

3 (2,1 %)

–0,5 % (–3,7 %, 2,7 %) **

Ефективність на день 180*

70 (56,0 %)

53 (37,1 %)

20,1 % (8,5 %, 31,7 %)***

* Первинний критерій ефективності дослідження.

** Демонструється не менша ефективність із запасом 5 %.

*** Різниця у співвідношеннях і 95 % ДІ отримані після поправки= на рандомізацію.

Вторинна профілактика інвазивної грибкової інфекції – ефективність у реципієнтів трансплантації стовбурових гемопоетичних клітин з попередньо підтвердженою = або підозрюваною інвазивною грибковою інфекцією. Вориконазол досліджували як засіб вторинної профілактики у відкритому непорівняльному багатоцентровому дослідженні дорослих реципієнтів алогенної трансплантації стовбурових гемопоетичних клітин з попередньо підтвердженою або підозрюваною інвазивною грибковою інфекцією. Первинним критерієм ефективності була частота розвитку попередньо підтверджених або підозрюваних інвазивних грибкових інфекцій протягом першого року після трансплантації стовбурових гемопоетичних клітин= . В ІТТ-групу входило 40 пацієнтів з попередніми інвазивними грибковими інфекці= ями, в тому числі 31 з аспергільозом, 5 з кандидозом і 4 з іншими видами інвазив= ної грибкової інфекції. Середня тривалість профілактики досліджуваним препарато= м в ІТТ-групі становила 95,5 дня.

Попередньо підтверджені або підозрювані інвазивні грибкові інфекції виникли у 7,5 = ;% (3/40) пацієнтів протягом першого року після трансплантації стовбурових гемопоетичних клітин, включаючи один випадок кандидемії, один випадок сцедоспоріозу (обидва були рецидивами попередньої інвазивної грибкової інфекції) і один випадок зигомікозу. Коефіцієнт виживання на день 180 стано= вив 80,0 % (32/40), а протягом 1 року склав 70,0 % (28/40). Тривалість терапії. Під час клінічних досліджень 705 пацієнтів застосовували вориконазол довше 12 тижнів, а 164 пацієнти – довше 6 місяців.

Діти. 53 пацієнти дитячого віку від 2 до 18 років отримували лікування вориконазолом у двох проспективних відкритих непорівняльних багатоцентрових клінічних дослідженн= ях. В одному дослідженні взяв участь 31 пацієнт із можливим, підтвердженим= або вірогідним інвазивним аспергільозом, з яких у 14 пацієнтів був підтверджений або вірогідний інвазивний аспергільоз. Цих пацієнтів включили в аналізи ефективності даних модифікованої вибірки пацієнтів, яким було призна= чено лікування. У другому дослідженні взяли участь 22 пацієнти з інвазивним кандидозом, зокрема кандидемією та кандидозом стравоходу, які потребували проведення основної чи резервної тера= пії. З цих пацієнтів 17 було включено в аналізи ефективності даних модифікова= ної вибірки пацієнтів, яким було призначено лікування. У пацієнтів з інвазивним аспергільозом сукупна частота загальної відповіді че= рез 6 тижнів становила 64,3 % (9 із 14); частота загальної відповіді в пацієнтів віком від 2 до 12 років становила 40 % (2 з 5), а в пацієнтів вік= ом від 12 до 18 років – 77,8 % (7 із 9). У пацієнтів із кандидемією частота загальної відповіді на момент закінчення лікування становила 85,7 %= (6 із 7), а для пацієнтів із кандидозом стравоходу – 70 % (7 із 10). Суку= пна частота відповіді (у пацієнтів із кандидемією та кандидозом стравоходу разо= м) становила 88,9 % (8 із 9) у пацієнтів віком від 2 до 12 років та 62,5 % (5 із 8) у пацієнтів віком від 12 до 18 років.<= /span>

Клінічні дослідження щодо визначення інтервалу QT_с. Для оцінки впливу дослідних засобів на інтервал QT_с здоро= вих добровольців було проведене плацебо-контрольоване, рандомізоване перехресне дослідження із разовим застосуванням досліджуваного препарату. У ході дослідження застосовувалися 3 дози вориконазолу та кетоконазолу перорально. Скориговане відносно плацебо середнє максимальне подовження інтервалу QTc порівняно з початковим рівнем становило 5,1, 4,8 та 8,2 мс після застосування 800, 1200 та 1600 мг вориконазолу відповідно та 7,0 мс пі= сля застосування 800 мг кетоконазолу. У жодного учасника дослідження подовження інтервалу QT_c не досягло ≥ 60 мс відносно початкового рівн= я. Перевищення потенційно клінічно значущого порога 500 мс у жодного учасника дослідження не спостерігалося.

Фармакокінетика.

Загальні фармакокінетичні характеристики.

Фармакок= інетика вориконазолу досліджувалася у здорових добровольців, в особливих груп та у хворих. При пероральному застосуванні лікарського засобу у дозах 200 мг або 300 мг двічі на добу протягом 14 діб у пацієнтів з підвищеним ризи= ком розвитку аспергільозу (головним чином у пацієнтів зі злоякісними новоутвореннями лімфатичних та кровотворних тканин) фармакокінетичні характеристики, що досліджувалися, а саме швидкість та рівномірність абсорб= ції, кумуляція та нелінійний характер фармакокінетики, були аналогічні таким у здорових добровольців.

Фармакок= інетика вориконазолу є нелінійною завдяки його інтенсивному метаболізму. При п= ідвищенні дози збільшення експозиції є вищим, ніж пропорційне. Підраховано, що при пероральному застосуванні збільшення дози лікарського засобу з 200 мг до 300 мг при прийомі двічі на добу призводить до підвищення його експози= ції (AUC_τ) у середньому в 2,5 раза. Пероральна підтримуюча доза 200 мг (або 100 мг для пацієнтів з масою тіла менше 40 = кг) досягає експозиції, що відповідає 3 мг/кг при застосуванні внутрішньовенно. Пероральна підтримуюча доза 300 мг (або 150 = ;мг для пацієнтів з масою тіла менше 40 кг) досягає експозиції, що відпові= дає 4 мг/кг при застосуванні внутрішньовенно. При застосуванні навантажувальних доз вориконазолу внутрішньовенно або перорально його концентрація у плазмі крові, близька до рівноважної, досягається впродовж перших 24 годин терапії. Якщо режим навантажувальних доз не використовують, при багаторазовому застосуванні вориконазолу 2 рази на добу= у більшості пацієнтів його кумуляція з досягненням рівноважної концентрації у плазмі крові відбувається на 6-ту добу. Абсорбція.=

Ворикона= зол швидко та майже повністю абсорбується після перорального застосування з досягненням максимальної плазмової концентрації (C_max) через 1&#= 8209;2 години після застосування. Абсолютна біодоступність вориконазолу після його перорального застосування становить 96 %. При багаторазовому застосува= нні вориконазолу з їжею з високим вмістом жирів рівні C_max та AUCτ знижувалися на 34 % та 24 % відповідно. Зміна pH шлункового = соку не впливає на абсорбцію вориконазолу.

Розподіл= .

Об’єм розподілу вориконазолу в рівноважному стані оцінюється на рівні 4,6 л/= кг, що свідчить про його значний розподіл у тканини. Зв’язування вориконазолу з білками плазми крові оцінюється на рівні 58 %.

Ворикона= зол був ідентифікований у кількостях, що можна виявити, у всіх зразках спинномозкової рідини, взятих у 8 пацієнтів у рамках благодійно-дослідницьк= ої програми. Метаболізм.

Дослідже= ння іn vitro продемонстрували, що вориконазол метаболізується ізоферментами CYP2C19, CYP2C9 та CYP3A4 цитохро= му P_450.

Ворикона= зол характеризується високою міжсуб’єктною варіабельністю фармакокінетики. Досл= ідження іn vivo продемонстрували, що CY= P2C19 відіграє значну роль у метаболізмі вориконазолу. Цей фермент характеризуєть= ся генетичним поліморфізмом. Наприклад, можна очікувати, що 15‑20&n= bsp;% пацієнтів монголоїдної раси буде властивий повільний метаболізм цього лікар= ського засобу. Серед представників європеоїдної та негроїдної рас кількість осіб з повільним метаболізмом становить 3‑5 %. Дослідження, проведені з участю здорових добровольців європеоїдної раси та японців, продемонстрували= , що у «повільних метаболізаторів» вориконазолу експозиція лікарського засобу (A= UC_τ) у середньому в 4 рази вища, ніж у групі порівняння - у гомозиготних «швидких метаболізаторів» вориконазолу. Гетерозиготні «швидкі метаболізатори» вориконазолу мають у середньому в 2 рази вищу експозицію препарату, ніж у г= рупі порівняння – у гомозиготних «швидких метаболізаторів». Головним метаболітом вориконазолу є N-оксид, що становить 72 % усієї кількості мічених радіоактивним ізотопом метаболітів, які циркулюють у плазмі крові. Цей мета= боліт характеризується мінімальною протигрибковою активністю та не впливає на заг= альну ефективність вориконазолу.

Екскреці= я.

Ворикона= зол виводиться з організму шляхом печінкового метаболізму, менш ніж 2 % застосованої дози виводиться із сечею в незміненому вигляді.

При використанні міченого радіоактивним ізотопом вориконазолу в сечі визначалося приблизно 80 % радіоактивності після багаторазового внутрішньовенного застосування лікарського засобу та 83 % – після багаторазового перорального застосування. Більша частина (> 94 %) радіоактивних речовин виводилася з організму протягом перших 96 годин = як після перорального, так і після внутрішньовенного застосування лікарського засобу. Кінцевий період напіввиведення вориконазолу залежить від дози та становить приблизно 6 годин після перорального застосування дози 200 м= г. Завдяки нелінійній фармакокінетиці кінцевий період напіввиведення не використовується для оцінки кумуляції або елімінації вориконазолу.

Фармакок= інетика в особливих групах пацієнтів.

Стать.

У дослід= женні багаторазового застосування лікарського засобу перорально рівні C_{max
та AUC_τ у здорових молодих жінок були відповідно на 83 =
;%
та на 113 % вищими, ніж у здорових молодих чоловіків (18‑45 рокі=
в).
У цьому ж дослідженні не спостерігалося жодних статистично значущих
відмінностей між рівнями C_max та AUC_τ у здорових
чоловіків та жінок літнього віку (≥ 65 років).}

У клініч= ній програмі не здійснювалося коригування дози залежно від статі. Профілі безпе= ки та концентрації у плазмі крові препарату у жінок та чоловіків були аналогічними. Таким чином, необхідності коригування дози препарату зал= ежно від статі немає. Пацієнти літнього віку.

У дослідженні багаторазового застосування лікарського засобу перорально рівні= C_max та AUC_τ у здорових чоловіків літнього віку (≥ 65= років) були відповідно на 61 % та на 86 % вищими, ніж у здорових молодих чоловіків (18‑45 років). Не спостерігалося жодних статистично значущих відмінностей рівнів C_max та AUC_τ у здорових жінок літнього віку (≥ 65 років) та здорових молодих жінок (18= 209;45 років).

У терапевтичних дослідженнях не здійснювалося коригування дози залежно від ві= ку. Спостерігався взаємозв’язок між плазмовою концентрацією та віком пацієнта. Профілі безпеки вориконазолу у молодих пацієнтів та пацієнтів літнього віку були подібними, тому необхідності коригування дози пацієнтам літнього = віку немає.

Діти.

У даної категорії пацієнтів спостерігалася більш виражена міжсуб’єктна варіабельніс= ть порівняно з дорослими.

Порівнян= ня фармакокінетичних параметрів дітей та дорослих показало, що очікувана загал= ьна експозиція (AUC_τ) у дітей після введення навантажувальної д= ози 9 мг/кг внутрішньовенно була порівнянна з AUC_τ у дорос= лих після застосування навантажувальної дози 6 мг/кг внутрішньовенно. Очікувана загальна експозиція у дітей після застосування підтримуючих доз 4= та 8 мг/кг двічі на добу внутрішньовенно була порівнянна з AUCτ у дорослих після застосування 3 та 4 мг/кг двічі на добу внутрішньовенно відповідно. Очікувана загальна експозиція у дітей після застосування підтримуючої дози 9 мг/кг (максимум 350 мг) двічі на добу перорально б= ула порівнянна з AUCτ у дорослих після застосування 200 мг двічі на д= обу перорально. Експозиція вориконазолу після застосування дози 8 мг/кг внутрішньовенно буде в 2 рази вищою, ніж при застосуванні дози 9 мг/кг перорально.

Вища, ніж для дорослих, підтримуюча доза для внутрішньовенного застосування дітям відображає більшу здатність до елімінації у зв’язку з більшою масою печінки відносно маси тіла. Однак при пероральному застосуванні біодоступність препарату у дітей з мальабсорбцією та дуже низькою масою тіла для їхнього в= іку може бути обмежена. У таких випадках рекомендується застосовувати вориконаз= ол внутрішньовенно.

Експозиц= ія вориконазолу у більшості підлітків була порівнянною з експозицією у дорослих при такій же схемі дозування. Однак у деяких підлітків молодшого віку з низ= ькою масою тіла спостерігалася нижча експозиція вориконазолу порівняно з експози= цією у дорослих. Існує імовірність, що у таких пацієнтів вориконазол метаболізує= ться шляхом, більш подібним до такого у дітей, ніж у дорослих. На підставі фармакокінетичного аналізу підлітки віком

12‑= ;14 років з масою тіла менше 50 кг мають отримувати дози для дітей.<= /span>

Порушення функції нирок.

У дослідженні одноразової пероральної дози (200 мг) з участю пацієнтів з нормальною функцією печінки та пацієнтів з порушенням функції нирок від лег= кого (кліренс креатиніну 41-60 мг/хв) до тяжкого ступеня (кліренс креатиніну < 20 мл/хв) порушення функції нирок суттєво не впливало на фармакокінетику вориконазолу. Зв’язування з білками плазми вориконазолу у пацієнтів з різними ступенями порушення функції нирок було подібним. Пор= ушення функції печінки.

Після разового перорального застосування 200 мг лікарського засобу у пацієнтів з легким або помірним цирозом печінки (клас А та В за шкалою Чайлда-П’ю) ріве= нь AUC_τ був на 233 % вищим порівняно з рівнем у пацієнтів= з нормальною функцією печінки. Порушення функції печінки не впливає на зв’язування вориконазолу з білками крові.

У ході клінічного дослідження багаторазового застосування лікарського засобу перор= ально рівень AUC_τ був подібним у пацієнтів з помірним цирозом печ= інки (клас В за шкалою Чайлда-П’ю), які застосовували підтримуючу дозу 100 мг дв= ічі на добу, та у пацієнтів з нормальною функцією печінки, які застосовували по= 200 мг препарату двічі на добу. Дані щодо фармакокінетики лікарського засо= бу у пацієнтів з тяжким цирозом печінки (клас С за шкалою Чайлда-П’ю) відсутні.<= o:p>

Клінічні характеристики.

Показання.

Профілактика інвазивних грибкових інфекцій при алогенній трансплантації кісткового мозку у пацієнтів з високим ризиком так= ого ускладнення.

Вориконазол застосовувати дорослим і дітям від 2 років для лікування:

– інвазивного аспергільозу;

– кандидемії, що не супроводжується нейтропенією;<= o:p>

– тяжких інвазив= них інфекцій, спричинених Candida (включаючи С. krusei), резистентних до флуконазолу;

– тяжких грибкових інфекцій, спричинених видами Scedosporium і Fusarium.

Пацієнтам із прогресуючими інфекціям= и та інфекціями, що потенційно загрожують життю, Вориконазол-Віста слід застосовувати як стартову терапію.

&nb= sp;

Протипоказання.<= /o:p>

– Гіперчутливіст= ь до діючої речовини або до будь-якої допоміжної речовини препарату.<= /span>

– Одночасне застосування із субстратами CYP3A4, терфенадином, астемізолом, цизапридом, пімозидом або хінідіном чи івабрадином, оскільки підвищення плазмових концентрацій цих лікарських засобів може призвести до подовження інтервалу = QT_с та зрідка – до розвитку шлуночкової тахікардії типу «пірует» (torsades de pointes) (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

– Одночасне застосування із рифампіцином, карбамазепіном та фенобарбіталом, оскільки ці лікарські засоби здатні суттєво знижувати концентрацію вориконазолу у плазмі крові (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

– Одночасне застосування стандартних доз вориконазолу із ефавірензом у дозі 400 мг= на добу або вище, оскільки застосування ефавірензу у таких дозах значно знижує концентрацію вориконазолу у плазмі крові у здорових добровольців. Вориконаз= ол також значно підвищує концентрацію ефавірензу у плазмі крові (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»; при застосуванні нижчих доз див. розділ «Особливості застосування»).=

– Одночасне застосування із високими дозами ритонавіру (400 мг або вище 2 рази на добу), оскільки застосування таких доз ритонавіру призводить до суттєвого зниження концентрації вориконазолу у плазмі крові у здорових добровольців (при застосуванні нижчих доз ритонавіру див. розділ «Особливості застосування»).=

– Одночасне застосування з алкалоїдами ріжків (ерготамін, дигідроерготамін), які є субстратами CYP3A4, оскільки підвищення плазмових концентрацій цих лікарськ= их засобів може призвести до ерготизму (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

– Одночасне застосування із сиролімусом, оскільки вориконазол може суттєво підвищувати концентрацію сиролімусу у плазмі крові (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

– Одночасне застосування із препаратами звіробою (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами = та інші види взаємодій»).=

– Одночасне застосування з венеток= лаксом на початку лікування та під час фази титрування дози венетоклаксу, оскільки вориконазол, імовірно, значно підвищує концентрацію венетоклаксу у плазмі к= рові та збільшує ризик синдрому лізису пухлини (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

&= nbsp;

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші ви= ди взаємодій.

Ворикона= зол метаболізується та пригнічує діяльність ізоферментів цитохрому P_{450
– CYP2C19, CYP2C9, та CYP3A4. Інгібітори або індуктори цих ізоферментів мож=
уть
відповідно збільшувати або зменшувати концентрацію вориконазолу у плазмі кр=
ові,
та існує імовірність, що вориконазол збільшить плазмові концентрації речови=
н,
що метаболізуються цими ізоферментами CYP Р₄₅₀; зокрема, це
стосуться речовин, які метаболізуються CYP3A4, оскільки вориконазол є сильн=
им
інгібітором CYP3A4, хоча збільшення AUC залежить від субстрату (див. таблицю
нижче).}

Дослідже= ння взаємодії лікарських засобів проводили з участю здорових добровольців чолов= ічої статі, які багаторазово застосовували пероральні дози вориконазолу в дозі 200 мг двічі на добу для досягнення рівноважного стану. Ці результати є релевантними для інших популяцій та способів застосування.

Ворикона= зол слід з обережністю застосовувати пацієнтам, які одночасно приймають лікарсь= кий засіб, який, як відомо, подовжує інтервал QTc. Якщо також існує вірогідність того, що вориконазол підвищить концентрації у плазмі крові речовин, що метаболізуються ізоферментами CYP3A4 (деякі антигістаміни, хінідин, цизапри= д, пімозид та івабрадин), одночасне застосування протипоказане.

Випадки взаємодії вориконазолу з іншими лікарськими засобами наведено в таблиці 6 (1 раз на добу зазначається як «QD», 2 рази на добу – як «BID», 3 рази на добу= – як «TID», а не визначено – як «ND»). Позначення кожного фармакокінетичного параметра ґрунтується на 90 % довірчому інтервалі співвідношення середньогеометричних величин, що знаходиться в межах (↔), нижче (U= 95;) або вище (↑) діапазону 80‑125 %. Зірочка (*) вказує на двосторонню взаємодію. AUC_τ, AUQ_tта AUC_0-&=
#8734;означають відповідно площу під кривою над дозовим інтервалом, від часу «0» до часу із показником, що визначається, та від часу «0» до нескінченнос= ті.

Випадки взаємодії в таблиці нижче представлені в такому порядку: протипоказані такі= , що вимагають коригування дози та ретельного клінічного та/або біологічного моніторингу, і такі, що не мають суттєвої фармакокінетичної взаємодії, проте можуть мати клінічне значення у цьому терапевтичному діапазоні.<= /span>

Таблиця 6

Лікарський засіб

[Механізм взаємодії]

Взаємодія

Середньогеометричні зміни ( %)

Рекомендації щодо одночасного застосування<= /o:p>

Астемі= зол, цизаприд, пімозид, хінідин та терфенадин та івабрадин
[субст= рати CYP3A4]<= /o:p>

Хоча взаємодію не вивчали, підвищені концентрації у плазмі крові цих лікарських засобів можуть призвести до подовження інтервалу QTc та рідкісних випадків появи шлуночкової тахікардії типу «пірует».

Протип= оказано (див. розділ «Протипоказання»)

Карбам= азепін та барбітурати тривалої дії (наприклад фенобарбітал, мефобарбітал) [по= тужні індуктори CYP450]

Хоча взаємодію не вивчали, карбамазепін та барбітурати тривалої дії можуть сут= тєво зменшити концентрацію у плазмі крові вориконазолу.

Протип= оказано (див. розділ «Протипоказання»)

Ефавір= енз (ненуклеозидний інгібітор зворотної транскриптази) [індуктор CYP450; інгібітор та субстрат CYP3A4]

Ефавір= енз 400 мг 1 раз на добу одночасно з вориконазолом 200 мг

2 рази= на добу

&= nbsp;

Ефавір= енз 300 мг 1 раз на добу одночасно з вориконазолом 400 мг

2 рази= на добу

&= nbsp;

&= nbsp;

&= nbsp;

&= nbsp;

&= nbsp;

&= nbsp;

&= nbsp;

Ефавір= енз C_max ↑ 38 %

Ефавір= енз AUC_τ ↑ 44 % Вориконазол = C_max ↓ 61 %

Ворико= назол AUC_τ ↓ 77 %<= /o:p>

&= nbsp;

Порівн= яно з ефавірензом 600 мг

1 раз = на добу,

Ефавір= енз C_max↔

Ефавір= енз AUC_τ ↑ 17 %

&= nbsp;

Порівн= яно з вориконазолом 200 мг

2 рази= на добу,

Ворико= назол C_max ↑ 23 %

Ворико= назол AUC_τ ↓ 7 %

Одноча= сне застосування стандартних доз вориконазолу з ефавірензом 400 мг =

1 раз = на добу або вище протипоказане (див. розділ «Протипоказання»)

&= nbsp;

Ворико= назол можна одночасно застосовувати з ефавірензом за умови підвищення підтримую= чої дози вориконазолу до 400 мг 2 рази на добу і зменшення дози ефавірен= зу до 300 мг 1 раз на добу. Після припинення лікування вориконазол= ом слід відновити початкову дозу ефавірензу (див. розділ «Спосіб застосуванн= я та дози», «Особливості застосування»).

Алкало= їди ріжків (наприклад ерготамін та дигідроерготамін) [субстрати CYP3A4]

Хоча взаємодію не вивчали, вориконазол може збільшити концентрацію алкалоїдів ріжків у плазмі крові та призвести до ерготизму.

Протипоказано (див. розділ «Протипоказання»)

Рифабу= тин

[потуж= ний індуктор CYP450]

300&nb= sp;мг 1 раз на добу

&= nbsp;

300&nb= sp;мг 1 раз на добу одночасно з вориконазолом 350 мг 2 рази на добу

300&nb= sp;мг 1 раз на добу одночасно з вориконазолом 400 мг 2 рази на добу

&= nbsp;

&= nbsp;

Ворико= назол C_max ↓ 69 %

Ворико= назол AUC_τ ↓ 78 %

Порівн= яно з вориконазолом 200 мг

2 рази= на добу,

Ворико= назол C_inax ↓ 4 = %

Ворико= назол AUC_τ ↓ 32 %

&= nbsp;

Рифабу= тин C_inax ↑ 195 %

Рифабу= тин AUC_τ ↑ 331 %

Порівн= яно з вориконазолом 200 мг

2 рази= на добу,

Ворико= назол C_max ↑ = 104 %

Ворико= назол AUC_τ ↑ 87 %

Одноча= сного застосування вориконазолу та рифабутину слід уникати, якщо тільки користь= не перевищує ризик. Підтримуючу дозу вориконазолу можна збільшити до 5 мг/кг при внутрішньовенному введенні 2 рази на добу або з 200 = ;мг до 350 мг при пероральному прийомі 2 рази на добу (з 100 мг до 200 мг при пероральному прийомі 2 рази на добу пацієнтами, маса тіла яких менше 40 кг) (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). У разі одночасного прийому рифабутину з вориконазолом рекомендується проводити ретельний моніторинг повного аналізу крові та побічних реакцій на рифабут= ин (таких як увеїт).

Рифамп= іцин 600 мг 1 раз на добу [потужний індуктор CYP450]

Ворико= назол C_max ↓ 93 % Вориконазол AUC_τ=
; ↓ 96 %

Протипоказано (див. розділ «Протипоказання»)

Ритона= вір (інгібітор протеази).

[потуж= ний індуктор CYP450; інгібітор та субстрат CYP3A4]

Висока доза 400 мг 2 рази на добу.

&= nbsp;

Низька доза 100 мг 2 рази на добу.

&= nbsp;

&= nbsp;

&= nbsp;

&= nbsp;

&= nbsp;

Ритона= вір C_max та AUCτ ↔ Вориконазол C_{max<=
/sub> ↓ 66 % Вориконазол=
AUC_τ ↓ 82 %}

Ритона= вір C_inax U= 95; 25 %

Ритона= вір AUC_τ ↓ 13 % Вориконазол C_max ↓ 24 % Вориконазол= AUC_τ ↓ 39 %

Одноча= сне застосування вориконазолу та високих доз ритонавіру (400 мг та вище 2 рази на добу) протипоказане. (див. розділ «Протипоказання»).

Одночасного застосування вориконазолу та ритонав= іру в низькій дозі (100 мг 2 рази на добу) слід уникати, якщо тільки кор= исть не переважає ризику

Звіроб= ій

[індук= тор CYP450; індуктор P-gp]

300&nb= sp;мг тричі на добу одночасно з одноразовою дозою вориконазолу 400 мг=

У незалежному опублікованому дослідженні

Ворико= назол AUC_0-∞ ↓ 59 %

Протипоказано (див. розділ «Протипоказання»)

Венетоклакс

(субстрат CYP3A)

Хоча дослідження не проводили, вориконазол, імовірн= о, суттєво підвищує концентрації венетоклаксу у плазмі крові.

Одночасне застосування вориконазолу протипоказане на початку лікува= ння та під час фази титрування дози венетоклаксу (див. розділ «Протипоказання») Необхідно зменшувати дозу венетоклаксу, як зазначено в інструкції із застосування венетоклаксу, під= час стабільного щоденного дозування; рекомендується ретельний моніторинг ознак токсичності.

Еверол= імус

[субст= рат CYP3A4, субстрат P-gp]

Хоча взаємодію не вивчали, вориконазол може спричинити значне підвищення концентрації еверолімусу у плазмі крові.

Одноча= сне застосування вориконазолу з еверолімусом не рекомендується, тому що очікується суттєве збільшення концентрації еверолімусу =

Налоксегол (субст= рат CYP3A4)

Хоча дослідження не проводили, імовірно, що вориконазол може спричинити значне підвищення концентрації налоксеголу у&= nbsp;плазмі крові

Одночасне застосування вориконазолу та налоксего= лу не рекомендується, оскільки наразі недостатньо даних для надання чітких указівок щодо дозування налоксеголу в такій ситуації (див. розділ «Особливості застосування»).

Флукон= азол 200 мг 1 раз на добу [інгібітор CYP2C9, CYP2C19 та CYP3A4]

Ворико= назол C_max ↑ = 57 % Вориконазол AUC_τ=
; ↑ 79 % Флуконазол = C_max не визначено

Флукон= азол AUC_τ не визначено=

Зменше= ння дози та/або частоти прийому вориконазолу та флуконазолу, що усунуло б ці ефекти, не вивчали. Рекомендується моніторинг побічних реакцій, пов’язани= х із вориконазолом, якщо вориконазол застосовувати після флуконазолу.

Феніто= їн

[субст= рат CYP2C9 та потужний

індукт= ор CYP450]<= /o:p>

&= nbsp;

300&nb= sp;мг 1 раз на добу

&= nbsp;

300&nb= sp;мг 1 раз на добу одночасно з вориконазолом 400 мг

2 рази= на добу

Ворико= назол C_max ↓ 49 % Вориконазол AUC_τ=
; ↓ 69 %

&= nbsp;

&= nbsp;

&= nbsp;

Феніто= їн C_max ↑ 67 %

Феніто= їн AUC_τ ↑ 81 %

Порівн= яно з вориконазол 200 мг

2 рази= на добу

Ворико= назол C_max ↑ 34 %

Ворико= назол AUC_τ ↑ 39 %

Слід уникати одночасного застосування вориконазолу та фенітоїну, якщо тільки користь не перевищує ризик.

Рекоме= ндується ретельно контролювати рівні фенітоїну у плазмі крові. <= /p>
&= nbsp;

Феніто= їн можна одночасно застосовувати з вориконазолом за умови підвищення підтримуючої дози вориконазолу до 5 мг/кг при внутрішньовенно <= /o:p>

2 рази= на добу або з 200 мг до 400 мг при пероральному застосуванні 2 рази на = добу (з 100 мг до 200 мг при пероральному застосуванні 2 рази на доб= у пацієнтам з масою тіла менше 40 кг)

Летермовір

(індуктор CYP2C9 і CYP2C19)

Вориконазол C_max ↓ 39 %

вориконазол AUC_0-12 ↓ 44 %

вориконазол C₁₂ ↓ 51 %

Якщо є необхідність застосовувати вориконазол з летермовіром, то слід стежити за зниженням ефективності вориконазолу.<= /o:p>

Антико= агулянти

Варфар= ин одноразова доза 30 мг одночасно з вориконазол ом 300 мг

2 рази= на добу [субстрат CYP2C9]

Інші пероральні

кумари= ни (наприклад фенпрокумон, аценокумарол) [субстрати CYP2C9 та CYP3A4]=

Протро= мбіновий час збільшувався приблизно в 2 рази.

&= nbsp;

&= nbsp;

&= nbsp;

&= nbsp;

&= nbsp;

Хоча взаємодію не вивчали,

ворико= назол може підвищувати плазмові концентрації кумаринів, що може призвести до збільшення протромбінового часу.

Рекоме= ндується ретельний моніторинг протромбінового часу або інші відповідні антикоагуляційні тести, а також відповідне коригування дози антикоагулянт= ів.

Івакафтор (субстрат CYP3A4).

Взаємодію вориконазолу з івакафтором не вивчали, але слід не виключати вірогідність збільшення концентрації у плазмі крові івакафтору, що може збільшити ризик виникнення побічних реакцій.

Рекомендується зниження дози іва= кафтору.

Бензод= іазепіни (наприклад

мідазо= лам, триазолам,

алпраз= олам)

[субст= рати CYP3A4]<= /o:p>

Хоча взаємодію клінічно не вивчали, вориконазол може збільшити плазмову концентрацію бензодіазепінів, які метаболізуються CYP3A4, та призвести до тривалого седативного ефекту.

Слід розглянути можливість зменшення дози бензодіазепінів.

Толваптан (субстрат CYP3A)

Застосування вориконазолу не вивчали, але є вірогідність, що він значно збільшує плазмові концентрацію толваптану

Якщо необхідне одночасне застосування вориконазолу с толваптаном, дозу останнього слід зменшити

Імунос= упресанти [субстрати CYP3A4]

Сиролі= мус одноразова доза 2 мг

Циклос= порин (у стабільних реципієнтів ниркового трансплантата, що отримують тривале лікування циклоспорином)

Такрол= імус одноразова доза 0,1 мг/кг

У неза= лежному опублікованому дослідженні

Сиролі= мус C_max ↑ в 6,6 раза Сиролімус AUC_0-∞ U= 93; в 11 разів

Циклос= порин C_max ↑ 13 %

Циклос= порин AUC_τ ↑ 70 %

&= nbsp;

&= nbsp;

&= nbsp;

&= nbsp;

&= nbsp;

Такрол= імус C_max ↑ 117 % Такролімус AUC_t ↑ 221 %

Одноча= сне застосування вориконазолу та сиролімусу протипоказане.<= /p>
&= nbsp;

На поч= атку застосування вориконазолу пацієнтам, що вже приймають циклоспорин, рекомендується зменшити дозу циклоспорину вдвічі та ретельно контролювати рівень циклоспорину. Підвищені рівні циклоспорину супроводжувалися нефрот= оксичністю. В разі припинення застосування вориконазолу слід ретельно контролювати рівні циклоспорину та підвищити його дозу у разі необхідності.

На поч= атку застосування вориконазолу пацієнтам, що вже приймають такролімус, рекомендується зменшити дозу такролімусу до третини від початкової дози та ретельно контролювати рівень такролімусу. Підвищені рівні такролімусу супроводжувалися нефротоксичністю. В разі припинення застосування вориконазолу слід ретельно контролювати рівні такролімусу та підвищити йо= го дозу у разі необхідності.

Опіати тривалої дії [субстрати CYP3A4]

&= nbsp;

Оксико= дон

однора= зова доза 10 мг

У незалежному опублікованому дослідженні

&= nbsp;

Оксико= дон C_max ↑ в 1,7 раза Оксикодон AUC_0-∞ U= 93; в 3,6 раза

Слід розглянути можливість зменшення дози оксикодону та інших опіатів тривалої дії, що метаболізуються CYP3A4 (наприклад, гідрокодону). Може бути потріб= ний частий моніторинг побічних реакцій, пов’язаних з опіатами.

Метадон (32‑100 мг 1 раз на добу) [субстрат CYP3A4]

R-мета= дон (активний) C_max ↑ 31 %

R-мета= дон (активний) AUC_τ= ↑ 47 % S-метадон C<= sub>max ↑ 65 %

S-мета= дон AUC_τ ↑ 103 %<= /span>

Рекоме= ндується часто контролювати побічні реакції та токсичність, пов’язані з метадоном, включаючи подовження інтервалу QT. Може бути потрібне зменшення дози метадону.

Нестер= оїдні протизапальні препарати (НПЗП)

[субст= рати CYP2C9]

&= nbsp;

Ібупро= фен

однора= зова доза 400 мг

&= nbsp;

Диклоф= енак одноразова доза 50 мг

&= nbsp;

&= nbsp;

&= nbsp;

&= nbsp;

&= nbsp;

S-ібуп= рофен C_max ↑ 20 %

S-ібуп= рофен AUC_0-∞ ↑ 100 %

&= nbsp;

Диклоф= енак C_max ↑ 114 % Диклофенак AUC_0-∞ = 593; 78 %

Рекоме= ндується частий моніторинг щодо розвитку побічних реакцій та проявів токсичності, пов’язаних із НПЗП. Може бути потрібне зменшення дози НПЗП.

Омепра= зол (40 мг 1 раз на добу)* [інгібітор CYP2C19; субстрат CYP2C19 та CYP3A4]

Омепра= зол C_max ↑ 116 %

Омепра= зол AUC_τ ↑ 280 % Вориконазол= C_max ↑ 15 % Вориконазол AU= C_τ ↑ 41 %

&= nbsp;

Інші інгібітори протонної помпи, що є субстратами CYP2C19, можуть також інгібуватися вориконазолом, що може призвести до збільшення плазмових концентрацій цих лікарських засобів.

Коригу= вання дози вориконазолу не рекомендується.

&= nbsp;

&= nbsp;

На поч= атку застосування вориконазолу пацієнтам, що вже приймають дози омепразолу 40 мг або більше, рекомендується вдвічі зменшити дозу омепразолу.

Перора= льні контрацептиви*

[субст= рат CYP3A4; інгібітор CYP2C19]

Норети= стерон/ етинілестрадіол

(1&nbs= p;мг/0,035 мг 1 раз на добу)

Етиніл= естрадіол C_max ↑ 36 % Етинілестрадіол AUC_τ ↑ 61 % Норетистерон C_max &#= 8593; 15 % Норетистерон AUC_`=
4; ↑ 53 % Вориконазол C_max ↑ 14&nbs= p;% Вориконазол AUC_τ=
; ↑ 46 %

Рекоме= ндується частий моніторинг щодо розвитку побічних реакцій, пов’язаних із застосува= нням пероральних контрацептивів та вориконазолу.

Опіати короткої дії

[субст= рати CYP3A4]<= /o:p>

&= nbsp;

Альфен= таніл одноразова доза 20 мкг/кг з одночасним застосуванням налоксону=

&= nbsp;

&= nbsp;

Фентан= іл одноразова доза 5 мкг/кг

&= nbsp;

&= nbsp;

&= nbsp;

У незалежному опублікованому дослідженні

Альфен= таніл AUC_0-∞↑ в 6 разів

&= nbsp;

&= nbsp;

&= nbsp;

&= nbsp;

У незалежному опублікованому дослідженні

Фентан= іл AUC_0-∞↑ у 1,34 раза

Слід розглянути можливість зменшення дози альфентанілу, фентанілу та інших опі= атів короткої дії, які подібні за структурою до альфентанілу та метаболізуються CYP3A4 (наприклад суфентанілу). Рекомендується частий моніторинг щодо пригнічення дихання та побічних реакцій, асоційованих із застосуванням опіатів.

Статини (наприклад ловастатин) [субстрати CYP3A4]

Хоча взаємодію клінічно не вивчали, вориконазол може збільшити плазмові концентрації статинів, які метаболізуються CYP3A4, що може призвести до рабдоміолізу.

Слід розглянути можливість зменшення дози статинів.

Сульфо= нілсечовина (наприклад толбутамід, гліпізид, глібурид) [субстрати CYP2C9]=

Хоча взаємодію не вивчали, вориконазол може збільшити плазмову концентрацію сульфонілсечовини та спричиняти гіпоглікемію.

Рекоме= ндується здійснювати ретельний моніторинг рівня глюкози в крові. Слід розглянути можливість зменшення дози сульфонілсечовини.

Алкало= їди барвінку (наприклад, вінкристин та вінбластин) [субстрати CYP3A4]<= o:p>

Хоча взаємодію не вивчали, вориконазол може збільшити плазмові концентрації алкалоїдів барвінку та призвести до нейротоксичності.

Слід розглянути можливість зменшення дози алкалоїдів барвінку.

Інші інгібітори ВІЛ-протеази (наприклад саквінавір, ампренавір та нелфінавір)*= [субстрати та інгібітори CYP3A4]

Клініч= но не вивчали. Дослідження in vitro показують, що вориконазол може пригнічувати метаболізм інгібіторів ВІЛ-протеази, а також те, що метаболізм вориконазолу може також пригнічуватися інгібіторами ВІЛ-протеази.

Рекоме= ндується ретельний моніторинг пацієнтів щодо будь-яких проявів лікарської токсично= сті цих препаратів та/або відсутності їх ефективності, а також коригування до= зи.

Інші ненуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази (ННІЗТ) (наприклад делавірдин,

невіра= пін)*

[субст= рати, інгібітори CYP3A4 або індуктори CYP450]

Клініч= но не вивчали. Дослідження in vitro показують, що метаболізм вориконазолу може пригнічуватися ННІЗТ, а вориконазол може пригнічувати метаболізм ННІЗТ. Результати впливу ефавіре= нзу на вориконазол свідчать про те, що метаболізм вориконазолу може бути індукований ННІЗТ.

Може б= ути потрібний ретельний моніторинг щодо лікарської токсичності та/або відсутн= ості ефективності, а також коригування дози.

Цимети= дин 400 мг 2 рази на добу [неспецифічний інгібітор CYP450 та підвищує= pH шлункового соку]

Ворико= назол C_max ↑ 18 % Вориконазол AUC_τ ↑ 23 %=

Коригу= вання дози не потрібне.

Дигокс= ин 0,25 мг 1 раз на добу [субстрат P-gp]

Дигокс= ин C_max↔

Дигокс= ин AUC_τ ↔

Коригу= вання дози не потрібне.

Індина= вір 800 мг тричі на добу [інгібітор та субстрат CYP3A4]

Індина= вір C_max ↔ <= /o:p>

Індина= вір AUC_τ ↔

Ворико= назол C_max ↔

Ворико= назол AUC_τ ↔

Коригу= вання дози не потрібне.

Макрол= ідні антибіотики

&= nbsp;

Еритро= міцин 1 г 2 рази на добу [інгібітор CYP3A4]

&= nbsp;

&= nbsp;

Ворико= назол C_max та AUCτ ↔

Коригу= вання дози не потрібне.

Азитро= міцин 500 мг

1 раз = на добу

Ворико= назол C_max та AUCτ ↔

Вплив вориконазолу на еритроміцин або азитроміцин невідомий.<= /p>

&= nbsp;

Мікофе= нолова кислота одноразова доза 1 г

[субст= рат УДФ-глюкуронілтрансферази]

Мікофе= нолова кислота C_max ↔

Мікофе= нолова кислота AUC_t ↔= ;

Коригу= вання дози не потрібне.

Кортикостероїди

Преднізолон (одноразова доза 60 мг)

[субст= рат CYP3A4]<= /o:p>

Предні= золон C_max ↑ = 11 % Преднізолон AUC_0-∞ ↑ 34 %

Коригу= вання дози не потрібне. За станом пацієнтів, які проходять довготривале лікуван= ня вориконазолом і кортикостероїдами (у тому числі інгаляційними, наприклад, будеонідом та інтраназальними кортикостероїдами), слід уважно спостерігати щодо дисункції кори надниркових залоз як під час лікування вориконазолом = так і після його завершення (див. розділ «Особливості застосування».

Раніти= дин (150 мг 2 рази на добу) [підвищує pH шлункового соку]

Ворико= назол C_max та AUCτ ↔

Коригу= вання дози не потрібне.

=

Особливості застосування.

Підвищена чутливість.=

Слід з обережністю призначати вориконазол пацієнтам з підвищеною чутливістю до інш= их азолів.

Серцево-судинні розлади.<= /u>

Застосув= ання вориконазолу супроводжувалося подовженням інтервалу QTc. Відзначалися рідкі= сні випадки шлуночкової тахікардії типу «пірует» у пацієнтів, які приймали вориконазол та мали фактори ризику, наприклад, кардіотоксичну хіміотерапію в анамнезі, кардіоміопатію, гіпокаліємію та супутнє застосування лікарських засобів, що могли цьому сприяти. Вориконазол слід з обережністю застосовува= ти пацієнтам з такими потенційно проаритмічними станами, як, наприклад:

= •      =    вроджене або набуте подовження інтервалу QTc;=

= •      =    кардіоміопатія, зокрема, на тлі серцевої недостатності;

= •      =    синусова брадикардія;

= •      =    наявна симптоматична аритмія;

= •      =    супутнє застосування лікарського засобу, який, як відомо, спричиняє подовження інтервалу QTc. Такі порушення електролітного балансу як гіпокаліємія, гіпомагніємія та гіпокальціємія, слід виявляти та коригувати, у разі необхідності перед початком та під час лікування вориконазолом. Було проведено клінічне дослідження із залученням здорових добровольців, у якому вивчали вплив на інтервал QTc одноразових доз вориконазолу, що до 4-х разів перевищували звичайну добову дозу. У жодного з пацієнтів не спостерігався інтервал, що перевищував потенційно клінічно зна= чущий поріг 500 мс.

Гепатотоксичність.

Існують = дані про нечасті випадки серйозних реакцій з боку печінки під час лікування вориконазолом (у тому числі клінічний гепатит, холестаз та фульмінантна печінкова недостатність, включаючи летальні випадки). Випадки реакцій з боку печінки спостерігалися переважно у пацієнтів із серйозними фоновими захворюваннями (переважно зі злоякісними захворюваннями системи крові). Тимчасові реакції з боку печінки, включаючи гепатит та жовтяницю, траплялис= я у пацієнтів без жодних інших ідентифікованих факторів ризику. Порушення функц= ії печінки зазвичай було оборотним після припинення терапії. Моніторинг&nbs= p;функції печінки.

Пацієнті= в, які приймають вориконазол, слід ретельно оглядати щодо гепатотоксичності. Спостереження за пацієнтами має включати лабораторну оцінку функції печінки= (а саме АсАТ та АлАТ) на початку лікування вориконазолом та принаймні один раз= на тиждень протягом першого місяця терапії. Тривалість лікування має бути якна= йкоротшою; однак, якщо з огляду на оцінку співвідношення користь-ризик лікування продовжується, частота моніторингу може бути зменшена до одного разу на міс= яць, якщо немає змін у функціональних пробах печінки.

Якщо показники функціональних проб печінки помітно підвищуються, прийом ворикона= золу слід припинити, за винятком випадків, коли результати медичної оцінки співвідношення користь-ризик обґрунтовують продовження застосування препара= ту. Моніторинг функції печінки слід здійснювати у дітей та дорослих.

Побічні реакції з боку органів зору.

Були повідомлення про тривалі побічні реакції з боку органів зору, включаючи розмитість зору, неврит зорового нерва та набряк диска зорового нерва.=

Побічні реакції з боку нирок.

Гостра ниркова недостатність спостерігалася у тяжко хворих пацієнтів, які отримува= ли лікування вориконазолом. Пацієнти, які приймають вориконазол, можуть одноча= сно приймати нефротоксичні лікарські засоби та мати супутні захворювання, які можуть призвести до зниження функції нирок.

Моніторинг функції нирок.=

Пацієнтів слід контролювати щодо розвитку аномальної функції нирок. Такий моніторинг = має включати лабораторну оцінку, особливо рівня сироваткового креатиніну. Мо= ніторинг функції підшлункової залози.

Пацієнті= в, зокрема дітей, що мають фактори ризику розвитку гострого панкреатиту (наприклад, нещодавно пройшли хіміотерапію, трансплантацію гемопоетичних стовбурових клітин (ТГСК)), слід ретельно контролювати під час лікування вориконазолом. Можна розглянути необхідність моніторингу сироваткової амілази або ліпази у такій клінічній ситуації.

Серйозні побічні реакції з боку шкіри.

•&nb= sp;        Фототоксичність= .

Застосув= ання лікарського засобу Вориконазол-Віста пов’язане з проявами фототоксичності, зокрема з такими реакціями як ластовиння, лентиго, актинічний кератоз, та псевдопорфірією. При застосуванні лікарського засобу пацієнтам, включаючи дітей, рекомендується уникати впливу прямого сонячного світла та вдаватися = до таких заходів як використання захисного одягу та сонцезахисного крему з вис= оким фактором захисту (SPF).

•         Плоскоклітинна карцинома шкіри (ПКК) спостерігалася у пацієнтів, які раніше повідомляли про фототоксичні реакції. У разі появи фототоксичних реакцій необхідна консульт= ація різних спеціалістів, у т. ч. дерматолога. Слід розглянути можливість припин= ення прийому вориконазолу та застосування альтернативних протигрибкових засобів. Дерматологічну оцінку слід проводити на систематичній та регулярній основі у кожному випадку, коли прийом вориконазолу продовжується, незважаючи на появу ушкоджень, пов’язаних із фототоксичністю, з метою раннього виявлення та лікування передракових уражень. Прийом вориконазолу слід припинити у разі виявлення передракових уражень або плоскоклітинної карциноми.

•         Ексфоліативні реакції з боку шкіри.

У пацієнтів, які застосовували Вориконазол-Віста, виникали ексфоліативні шкірні реакції, такі як синдром Стівенса-Джонсона, токсичний епідермальний некрол= із та медикаментозна реакція з еозинофілією і систе= мними проявами (DRESS), що можуть бути небезпечними для життя або летальними. Пацієнти, у яких під час застосування лікарського засобу Вориконазол-Віста з’явилися висипан= ня, повинні знаходитися під ретельним наглядом. Застосування лікарського засобу= слід припинити при прогресуванні уражень.

Явища з = боку надниркових залоз.

Наднирко= ва недостатність виникала в деяких пацієнтів унаслідок застосування інших азол= ів (наприклад, кетоконазолу).

Зворотні випадки надниркової недостатності спостерігались у пацієнтів, які отримували вориконазол.

За пацієнтами, які проходять довготривале лікування вориконазолом і кортикостероїдами (у тому числі інгаляційними, наприклад будесонідом та інтраназальними кортикостероїдами), слід уважно спостерігати на предмет дисфункції кори надниркових залоз як під час лікування вориконазолом, так і після його завершення (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами= та інші види взаємодій»).

Довготри= вале лікування.

Лікування або профілактика довше 180 днів (6 місяців) вимагає ретельної оцінки співвідношення користь-ризик, тому лікарі мають розглянути можливість зменш= ення дози лікарського засобу Вориконазол-Віста.

Були повідомлення про випадки плоскоклітинної карциноми шкіри, пов’язані з довготривалим застосуванням лікарського засобу Вориконазол-Віста.

Неінфекційний періостит з підвищеними рівнями фторидів та лужної фосфат= ази спостерігався у пацієнтів із трансплантацією. Якщо у пацієнта з’являється б= іль у кістках та результати рентгенологічного обстеження вказують на періостит, після консультації інших спеціалістів слід розглянути можливість припинення прийому вориконазолу.

Профілактика.

У разі небажаних явищ, пов’язаних з лікуванням (гепатотоксичність, шкірні реакції тяжкого ступеня, включаючи фототоксичність та ПКК, тяжкі або тривалі поруше= ння з боку органів зору та періостит), слід розглянути можливість припинення прийому вориконазолу та застосування альтернативних протигрибкових засобів.=

Фенітоїн (субстрат CYP2C9 та потужний індуктор CYP450).

При одночасному прийомі фенітоїну з вориконазолом рекомендується ретельно контролювати рівні фенітоїну у плазмі крові. Слід уникати одночасного застосування вориконазолу та фенітоїну, якщо тільки користь не перевищує ри= зик.

Ефавіренз (індуктор CYP450; інгібітор та субстрат CYP3A4).

При одночасному прийомі вориконазолу з ефавірензом дозу вориконазолу слід збіль= шити до 400 мг з прийомом кожні 12 годин, а дозу ефавірензу слід зменшити до 300 мг з прийомом кожні 24 години.

Рифабутин (потужний індуктор CYP= 450).

При одночасному прийомі рифабутину з вориконазолом рекомендується ретельний моніторинг повного аналізу крові та побічних реакцій на рифабутин (таких як увеїт). Слід уникати одночасного застосування вориконазолу та рифабути= ну, якщо тільки користь не перевищує ризик.

Ритонавір (потужний індуктор CYP450; інгібітор та субстрат CYP3A4).

Одночасн= ого застосування вориконазолу та ритонавіру в низькій дозі (100 мг двічі на добу) слід уникати, якщо тільки оцінка співвідношення користі та ризику для пацієнта не виправдовує застосування вориконазолу.

Еверолімус (субстрат CYP3A4, субстрат P-gp).

Одночасне застосування вориконазолу з еверолімусом не рекомендується, тому що очікуєт= ься, що вориконазол суттєво збільшить концентрації еверолімусу. На даний час існ= ує недостатньо даних для рекомендації дози в такій ситуації.=

Налоксегол (субстрат CYP3A4).

Одночасне застосування вориконазолу та налоксеголу не рекомендується, оскільки передбачається, що вориконазол значно підвищує концентрації налогексолу. На= разі недостатньо даних для надання чітких указівок щодо дозування налоксеголу в такій ситуац= ії (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємоді= й»). Метадон (субстрат CYP3A4).

Рекоменд= ується часто контролювати побічні реакції та токсичність, пов’язані з метадоном, у тому числі подовження інтервалу QTc, при прийомі з вориконазолом, оскільки рівні метадону збільшуються після одночасного застосування вориконазолу. Мо= же бути потрібне зменшення дози метадону.

Опіати короткої дії (субстрат CYP3A4).

При одночасному прийомі з вориконазолом слід розглянути можливість зменшення до= зи альфентанілу, фентанілу та інших опіатів короткої дії, які подібні за структурою до альфентанілу та метаболізуються CYP3A4 (наприклад суфентанілу= ). Оскільки при одночасному прийомі альфентанілу з вориконазолом період напіввиведення альфентанілу збільшується у 4 рази, а в незалежному опублікованому дослідженні одночасне застосування вориконазолу з фентанілом призвело до підвищення середнього значення AUC_0-∞ фентаніл= у, може бути потрібний частий моніторинг побічних реакцій, пов’язаних з опіата= ми (включаючи довший період моніторингу дихання).

Опіати тривалої дії (субстрат CY= P3A4).

При одночасному прийомі з вориконазолом слід розглянути можливість зменшення до= зи оксикодону та інших опіатів тривалої дії, що метаболізуються CYP3A4 (наприк= лад гідрокодону). Може бути потрібний частий моніторинг побічних реакцій, пов’язаних з опіатами.

Флуконазол (інгібітор CYP2C9. CYP2C19 та CYP3A4).

Одночасне застосування перорального вориконазолу та перорального флуконазолу призводи= ло до суттєвого підвищення C_max та AUC_τ вориконазолу у здорових добровол= ьців. Зменшення дози та/або частоти прийому вориконазолу та флуконазолу для усуне= ння цього ефекту не вивчали. Рекомендується моніторинг побічних реакцій, пов’яз= аних з вориконазолом, якщо вориконазол застосовувати після флуконазолу.

Діти. Безпека та ефективність застосування лікарського засобу Вориконазол-Віста дітям віком до 2 = років не встановлені (див. розділ «Побі= чні реакції» та «Фармакодинаміка»). Вориконазол рекомендовано застосовувати дітям віком від 2 років. У дітей підвищення рівня печінкових ферментів спостерігалося частіше (див. розділ «Побічні реакції»). Як доросл= им, так і дітям необхідний моніторинг функції печінки. У пацієнтів віком 2–12 років пероральна біодоступн= ість лікарського засобу може бути обмеженою через мальабсорбцію = та дуже низьку масу тіла. Таким пацієнтам рекомендовано застосовувати препарат внутрішньовенно. Серйозні побічні реакції з боку шкіри (включаючи плоскоклітинну карциному шкіри). У дітей частота виникнення реакцій фототоксичності є вищою. Якщо у пацієнтів цієї г= рупи спостерігається прогресування уражень у бік плоскоклітинної карциноми шкіри, необхідно вжити посилених заходів для захисту від сонячних променів. Дітям,= які мають ознаки фотостаріння, наприклад, веснянки або лентиго, рекомендується спостереження лікаря-дерматолога та уникнення впливу сонячних променів наві= ть після припинення застосування лікарського засобу.

Важлива інформація про допоміжні речовин= и.

1 таблетка, вкрита плівковою оболо= нкою 50 мг містить 7,5 мг натрію. Слід бути обережн= им при застосуванні пацієнтам, які застосовують натрій-контрольовану дієту.

1 таблетка, вкрита плівковою оболо= нкою 200 мг містить 30 мг натрію. Слід бути обережним при застосуванні пацієнтам, які застосовують натрій-контрольовану дієту.

Лікарський засіб містить лактозу, тому його не слід застосовувати пацієнтам з рідкісними спа= дковими станами, такими як непереносимість галактози, недостатність лактази Лаппа та мальабсорбція глюкози-галактози.

1 таблетка, вкрита плівковою оболо= нкою 50 мг містить лактози, моногідрат 64,94= мг. 1 таблетка, вкрита плівковою оболо= нкою 200 мг містить лактози, моногідрат 259,= 76 мг.

Застосування у період вагітності= або годування груддю.

Вагітніс= ть.

Немає відповідних даних щодо застосування вориконазолу вагітним жінкам. Досліджен= ня на тваринах продемонструвало репродуктивну токсичність. Потенційний ризик для = людини невідомий.

Ворикона= зол не слід застосовувати у період вагітності, якщо тільки користь для матері не перевищує потенційний ризик для плода.

Жінки репродуктивного віку.

Жінки репродуктивного віку завжди мають застосовувати ефективні засоби контрацепц= ії під час лікування.

Період годування груддю.

Проникне= ння вориконазолу у грудне молоко не досліджували. При початку лікування вориконазолом годування груддю слід припинити.

Репродук= тивна функція.

Дослідження на тваринах не продемонстрували погіршення фертильності.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Вориконазол має помірний вплив на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами. Він може спричиняти тимчас= ові та оборотні зміни зору, включаючи розмитість зору, змінене/посилене зорове сприйняття та/або світлобоязнь. При появі цих симптомів пацієнти мають уникати таких потенційно небезпечних видів діяльності як, наприклад, керува= ння автотранспортом або робота з іншими механізмами.

Спосіб застосування та дози.

Спосіб застосування.<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -fareast-font-family: "Times New Roman";mso-fareast-language:RU'>

Вориконазол-Віста слід приймати принаймні за 1 годину до або через 1 го= дину після їди. Перед початком застосування лікарського засобу та протягом його застосування необхідний моніторинг порушень електролітного балансу, таких як гіпокаліємія, гіпомагніємія, гіпокальціємія, та в разі необхідності – їх корекція.

Лікування.

Дорослі.

Терапію слід розпочинати із навантажувальної дози = лікарського засобу Вориконазол-Віста для досягнення у перший день плазмової концентраці= ї, близької до рівноважного стану. На підставі високої біодоступності при пероральному введенні лікарського засобу (96 %) у разі клінічного показання здійснюється перехід від внутрішньовенного до перорального прийом= у.

Детальні рекомендації щодо дозування представлені в таблиці 7.

Таблиця 7

Дози

Перорально

Пацієнти з масою тіла ≥ 40 кг *<= /o:p>

Пацієнти з масою тіла ≤ 40 кг*

Навантажувальна доза (перші 24 години)

400 мг кожні

12 годин

200 мг кожні

12 годин

Підтримуюча доза (після перших 24 годин)

200 мг двічі на добу

100 мг двічі на добу

*Це також стосується пацієнтів віком від 15 років.

Триваліс= ть лікування.

Лікування має бути якнайкоротшим, залежно від клінічної та мікологічної відповіді пацієнта. Прийом вориконазолу довше 180 днів (6 місяців) вимагає ретельної оцінки співвідношення користь-ризик (див. розділ «Особливості застосування» та «Фармакодинаміка»).

Коригува= ння дози (дорослі).

Якщо відповідь пацієнта на лікування є недостатньою, підтримуючу дозу можна збільшити до 300 мг двічі на добу перорально. Для пацієнтів з масою ті= ла менше 40 кг пероральну підтримуючу дозу можна збільшити до 150 мг двічі на добу.

Якщо пац= ієнт не може переносити лікування вищими дозами, слід поетапно зменшувати перора= льну дозу на 50 мг до досягнення підтримуючої дози 200 мг двічі на добу (або 100 мг двічі на добу для пацієнтів з масою тіла менше 40 кг)= .

У разі застосування для профілактики див. інформацію нижче.

Діти (ві= д 2 до 12 років) та підлітки з низькою масою тіла (12‑14 років, маса тіла < 50 кг). Слід застосовувати дозу як для дітей, оскільки у підлітків метаболізм вориконазолу більш подібний до такого у дітей, ніж у дорослих.

Рекоменд= ована схема дозування

Дози

Перорально

Навантажувальна доза (перші 24 години)

Не рекомендовано

Підтримуюча доза (післ= я перших 24 годин)

9 мг/кг двічі на добу (максимальна доза 350 мг двічі на добу)

Примітка: рекомендовано на підставі фармакокінетичного аналізу популяції, що включала= 112 дітей з порушеним імунітетом віком від 2 до 12 років та 26 підлітків з порушеним імунітетом віком від 12 до 17 років.

Рекоменд= ується розпочинати лікування з внутрішньовенного введення, пероральне застосування слід розглянути лише після настання суттєвого клінічного покращення. Слід&n= bsp;зважати на те, що експозиція вориконазолу після застосування дози 8 мг/кг внутрішньовенно буде в 2 рази вищою, ніж при застосуванні дози 9 мг/кг перорально. Ці рекомендації щодо пероральної дози для дітей ґрунтуютьс= я на дослідженнях, у яких вориконазол застосовували у вигляді порошку для приготування пероральної суспензії. Біоеквівалентність порошку для приготув= ання пероральної суспензії та таблеток у дітей не досліджували. Зважаючи на передбачуваний обмежений час проходження по шлунково-кишковому тракту у діт= ей, абсорбція таблеток у дітей може відрізнятися порівняно з дорослими пацієнта= ми. Тому для дітей віком від 2 до 12 років рекомендується застосовувати препара= т у лікарській формі пероральної суспензії.

Підлітки віком від 12 до 14 років і з масою тіла ≥ 50 кг; 15‑17 рок= ів незалежно від маси тіла).

Доза вориконазолу має відповідати дозі для дорослих.

Коригува= ння дози (діти [віком від 2 до 12 років] і підлітки з низькою масою тіла [12= 209;14 років і з масою тіла < 50 кг])

Якщо відповідь пацієнта на лікування є недостатньою, дозу можна поетапно збільши= ти на 1 мг/кг (або поетапно на 50 мг, якщо спочатку було застосовано максимальну пероральну дозу 350 мг). Якщо пацієнт не може переносити лікування, слід поетапно зменшити дозу на 1 мг/кг (або поетапно на 50 мг, якщо спочатку було застосовано максимальну пероральну дозу 350 мг).

Застосув= ання дітям віком від 2 до 12 років з печінковою або нирковою недостатністю не вивчали.

Профілактика у дорослих та дітей= .

Профілак= тику потрібно розпочати в день трансплантації; її тривалість може становити до 100 днів. Профілактика повинна бути якомога коротшою залежно від ризику розвитку інвазивних грибкових інфекцій, які визначаються за ознаками нейтропенії або імуносупресії. Продовження профілактики до 180 днів після трансплантації можливе лише у разі триваючої імуносупресії або реакції «тра= нсплантат проти хазяїна».

Дозування.

Рекоменд= ований режим дозування з метою профілактики такий самий, як при лікуванні у відповідних вікових групах.

Триваліс= ть профілактики.

Безпека = та ефективність застосування вориконазолу протягом більше 180 днів не були нал= ежним чином вивчені в клінічних випробуваннях.

Використ= ання вориконазолу як профілактики протягом більше 180 днів (6 місяців) вимагає ретельної оцінки співвідношення користі та ризику.

Нижчезазначена інформація стосує= ться як лікування, так і профілактики.

Коригування дози.

Коригува= ння дози у разі недостатньої ефективності або розвитку пов’язаних з вориконазол= ом побічних реакцій не рекомендується при застосуванні лікарського засобу з ме= тою профілактики.

У разі п= ояви побічних реакцій, пов’язаних із лікуванням, слід розглянути можливість припинення застосування вориконазолу та призначення альтернативних протигрибкових засобів (див. розділ «Побічні реакції» та «Фармакодинаміка»)= .

Підбір дози при одночасному застосуванні з іншими засобами.

Фенітоїн можна застосовувати одночасно з вориконазолом за умови підвищення підтримую= чої дози вориконазолу з 200 мг до 400 мг 2 рази на добу перорально (зі 100 мг до 200 мг 2 рази на добу перорально пацієнтам із масою тіла менше 40 кг) (див. розділи «Особливості застосування» і «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Комбінац= ії вориконазолу та рифабутину слід у разі можливості уникати. Але у разі нагал= ьної потреби застосування такої комбінації підтримуючу дозу вориконазолу можна збільшити з 200 мг до 350 мг 2 рази на добу перорально (зі 100 мг до 200 мг 2 рази на добу перорально пацієнтам із масою тіла менше 40 кг) (див. розділи «Особливості застосування» і «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Одночасн= о з вориконазолом можна застосовувати ефавіренз за умови підвищення підтримуючої дози вориконазолу до 400 мг кожні 12 годин та зниження дози ефавірензу= на 50 %, тобто до 300 мг 1 раз на добу. Після відміни вориконазолу с= лід застосовувати початкову дозу ефавірензу (див. розділи «Особливості застосування» і «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Пацієнти літнього віку.

Немає необхідності в корекції дози пацієнтам літнього віку (див. розділ «Фармакокінетика»). Порушення функції нирок.

Порушення функції нирок не впливає на фармакокінетичні властивості вориконазолу при й= ого пероральному застосуванні. Немає необхідності у корекції дози препарату пацієнтам із порушенням функцій нирок від помірного до тяжкого ступеня (див. розділ «Фармакокінетика»).

Кліренс = вориконазолу при гемодіалізі становить 121 мл/хв. Кількість вориконазолу, що виводи= ться протягом сеансу гемодіалізу тривалістю 4 години, недостатня для необхідності корекції дози лікарського засобу.

Порушення функції печінки.

Пацієнта= м із цирозом печінки легкого та помірного ступеня тяжкості (клас А або В за класифікацією Чайлда-П’ю) рекомендовано застосовувати звичайні режими навантажувальних доз, при цьому підтримуючу дозу необхідно зменшити вдвічі (див. розділ «Фармакокінетика»).

Дослідже= ння застосування лікарського засобу Вориконазол-Віста пацієнтам із тяжким хроні= чним цирозом печінки (клас С за класифікацією Чайлда-П’ю) не проводили. Інформац= ія щодо безпеки вориконазолу при застосуванні пацієнтам із відхиленнями у результатах печінкових проб (аспартаттрансаміназа (АСТ), аланінтрансаміназа (АЛТ), лужна фосфатаза та загальний білірубін більше ніж у 5 разів перевищу= ють верхню межу норми) обмежена.

Застосув= ання лікарського засобу Вориконазол-Віста асоціювалося із підвищенням рівня показників функцій печінки та клінічними ознаками ураження печінки, такими = як жовтяниця, тому застосовувати препарат пацієнтам із порушенням функцій печі= нки тяжкого ступеня слід лише тоді, коли користь переважає потенційний ризик. С= лід здійснювати ретельний нагляд за пацієнтами із порушенням функції печінки що= до розвитку токсичних ефектів препарату (див. розділ «Побічні реакції»).<= /o:p>

Діти.

Безпека = та ефективність застосування вориконазолу дітям віком до 2 років не встановлюв= али. Вориконазол призначати дітям віком від 2 років. У дітей підвищення рівня печінкових ферментів спостерігалося частіше. Слід контролювати функцію печі= нки у дітей та дорослих. Біодоступність при пероральному застосуванні лікарсько= го засобу у дітей віком від 2 до 12 років з мальабсорбцією та дуже низькою мас= ою тіла для свого віку може бути обмежена. В такому разі рекомендується внутрішньовенне введення вориконазолу. Частота фототоксичних реакцій в= ища у дітей. Оскільки були повідомлення про розвиток плоскоклітинної карциноми (ПКК), для цієї популяції пацієнтів виправданим є вжиття суворих заходів що= до захисту від сонячних променів. Дітям, у яких спостерігається фотостаріння шкіри, наприклад лентигіноз або ефеліди, рекомендується уникати впливу соня= чних променів та обстежуватися у дерматолога навіть після припинення лікування.<= o:p>

Передозування.

Існують = дані щодо трьох випадків випадкового передозування. Усі випадки сталися серед ді= тей, які отримали внутрішньовенну дозу вориконазолу, що до п’яти разів перевищує рекомендовану.

Симптоми. Були повідомлення про одиничну побічну реакцію світлобоязні, що тривала 10 хвилин.<= /p>
Лікування. Відомого антидоту вориконазолу немає. Вориконазол підлягає гемодіалізу з кліренсом 121 мл/хв. При передозуванні гемодіаліз може допомогти вивести вориконазол з організму.

Побічні реакції.

Профіль безпеки вориконазолу в дорослих ґрунтується на інформації з інтегрованої ба= зи даних з безпеки, що охоплює більше 2000 осіб (включаючи 1603 дорослих паціє= нти, які брали участь у терапевтичних дослідженнях) та ще 270 дорослих пацієнтів= з досліджень профілактики. Ця група пацієнтів є достатньо різноманітною і вкл= ючає пацієнтів зі злоякісними захворюваннями крові, ВІЛ-інфікованих пацієнтів із кандидозом стравоходу та рефрактерними грибковими інфекціями, пацієнтів без нейтропенії з кандидемією або аспергільозом та здорових добровольців.<= /o:p>

Побічними реакціями, про які повідомляли найчастіше, були порушення зору, пірексія, висип, блювання, нудота, діарея, головний біль, периферичний набряк, аномал= ьні функціональні проби печінки, респіраторний дистрес-синдром та біль у животі= . Тяжкість побічних реакцій зазвичай була від легкого до помірного ступеня. Жодна клінічно знач= уща різниця не спостерігалася при аналізі за віком, расою або статтю. Оскільки&= nbsp;більшість досліджень були відкритими, нижче зазначено всі побічні реакції, що можуть = мати причинно-наслідковий зв’язок із застосуванням вориконазолу. Побічні реакції визначені на основі об’єднаних даних щодо 1873 дорослих пацієнтів, які брали участь у терапевтичних дослідженнях (1603) і дослідженнях профілактики (270= ).

Побічні реакції наведені за системами і класами органів та за частотою: дуже часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100 і < 1/10); нечасто (≥ 1/= 1000 і < 1/100); рідко (≥ 1/10000 і < 1/1000); дуже рідко (<1/100= 00); невідомо (неможливо оцінити за наявними даними).

У межах кожного групування за частотою, побічні реакції представлено в порядку зменшення проявів.

Система

/клас органи

дуже ч= асто

часто<= o:p>

нечаст= о

рідко<= o:p>

невідо= мо

Інфекції та інвазії=

синуси= т

Псевдо= мембра-

нозний коліт

Доброякісні, злоякісні та не уточнені новоутворен-ня (включаючи кісти та поліпи)=

Плоско= -клітинна карцинома*

З боку системи крові

аграну= лоцитоз¹, панцитопенія, тромбоцитопе-нія², лейкопенія, анемія;

недост= атність кісткового мозку, лімфаденопатія, еозинофілія

синдром дисемінованого внутрішньосу-динного згортання крові

З боку імунної системи

гіперч= утливість

анафіл= актоїдні реакції

З боку ендокринної системи

недост= атність надниркових залоз, гіпотиреоз

гіперт= иреоз

З боку метаболізму<= /span>

Перифе= рич-ний набряк¹

гіпогл= ікемія, гіпокаліємія, гіпонатріємія

З боку психіки

депрес= ія, галюцинації, тривожність, безсоння, ажитація, сплутаність свідомості.

З боку нервової системи

головн= ий біль

судоми, синкопе, тремор, гіпертонія³, парестезія, сонливість, запаморочення

набряк головного мозку, енцефалопатія⁴, екстрапірамідні розлади⁵⁼, периферична невропатія, атаксія, гіпестезія, дизгевзія<= /p>

печінк= ова енцефалопатія, синдром Гієна-Барре, ністагм

З боку органів зору=

погірш= ення зору⁶

кровов= иливи в сітківку

розлад= и з боку зорового нерва⁷, набряк диска зорового нерва⁸,= окулогірний криз, диплопія, склерит, блефарит

атрофія зорового нерва, помутніння рогівки

З боку органів слуху

знижен= ня слуху, вертиго, шум у вухах

З боку серцево-судинної систем= и

надшлу= ночкова аритмія, тахікардія, брадикардія, артеріальна гіпотензія, флебіт

фібрил= яція шлуночків, шлуночкова екстрасистолія, шлуночкова тахікардія, подовження інтервалу QT на електрокардіо-грамі, надшлуночкова тахікардія, тромбофлеб= іт, лімфангіт

шлуноч= кова тахікардія типу «пірует», повна атріовентрику-лярна блокада, блокада ніжки пучка Гіса, вузловий ритм

З боку дихальної системи<= /o:p>

утрудн= ене дихання⁹

гострий респіраторний дистрес-синдром, набряк легенів

З боку травного тракту

біль у животі, нудота, блювання, діарея

диспеп= сія, запор, хейліт, гінгівіт

панкре= атит, дуоденіт, глосит, набряк язика, перитоніт, гастроентерит.

З боку гепатобіліарної системи=

відхил= ення від норм результатів печінкових проб

жовтян= иця, холестатична жовтяниця, гепатит¹⁰

печінк= ова недостатність, гепатомегалія, холецистит, жовчокам’яна хвороба=

З боку шкіри та підшкірної клітковини

висипа= ння

ексфол= іативний дерматит, макулопапульо-зний висип, свербіж, алопеція, еритема=

синдром Стівенса-Джонсона⁸, фототоксич-ність, пурпура, кропив’янка, алергічний дерматит, папульозні висипання, макульозні висипання, екзема

токсич= ний епідермальний некроліз⁸, медикаментозна реак= ція з еозинофілією і системними проявами (DRESS)⁸, ангіоневротичний набряк, актинічний кератоз*, псевдопорфирія, мультиформна еритема, псоріаз, медикаментозна токсидермія

шкірний червоний вовчак*, ластовиння*, лентиго*.

З боку кістково-м’язової систе= ми

біль у спині

артрит=

періос= тит*

З боку сечовиділь-ної системи<= o:p>

гостри ниркова недостатність, гематурія

некроз ниркових канальців, протеїнурія, нефрит

Загальні порушення<= span lang=3DUK style=3D'font-family:"Times New Roman",serif;mso-fareast-font-f= amily: "Times New Roman";mso-fareast-language:RU'>

пірекс= ія

біль у грудях, набряк обличчя¹¹, озноб, астенія

грипоп= одібні захворювання

Лаборатор-ні показники

підвищ= ення рівня креатиніну в крові

підвищ= ення рівня сечовини в крові, підвищення рівня холестерину в крові

*Побічні реакції, виявлені після виходу лікарського засобу на ринок

¹ Включаючи фебрильну нейтропенію та нейтропенію.

² Включаючи імунну тромбоцитопенічну пурпуру.<= /o:p>

³ Включаючи ригідність потиличних м’язів і тетанію.=

⁴ Включаючи гіпоксично-ішемічну енцефалопатію та метаболічну енцефалопатію.

⁵ Включаючи акатизію та паркінсонізм.

⁶ Див. пункт «Погіршення зору» в розділі «Побічні реакції».

⁷ Після виходу лікарського засобу на ринок повідомл= яли про тривалий неврит зорового нерва (див. розділ «Особливості застосування»)= .

⁸ Див. розділ «Особливості застосування».

⁹ Включаючи задишку та задишку при фізичному навантаженні.

¹⁰ Включаючи медикаментозне ураження печінки, токсич= ний гепатит, ураження клітин печінки та гепатотоксичність.

¹¹ Включаючи набряк навколо очей, набряк губ і набряк порожнини рота.

Опис дея= ких побічних реакцій.

Порушення зору. Порушен= ня зору при прийомі вориконазолу є дуже частими. У терапевтичних дослідже= ннях порушення зору, пов’язані з лікуванням вориконазолом, були дуже частими (зокрема нечіткість зору, фотофобія, хлоропсія, хроматопсія, кольорова сліп= ота, ціанопсія, розлади з боку органів зору, наявність у полі зору райдужних кіл гало, нічна сліпота, осцилопсія, фотопсія, мерехтлива скотома, зниження гостроти зору, зорова яскравість, випадіння поля зору, плаваючі помутніння склистого тіла та ксантопсія). У цих дослідженнях під час короткострокового= та довгострокового лікування приблизно у 21 % пацієнтів спостерігалися змінене/посилене зорове сприйняття, розмитість зору, зміна кольоросприйняття або світлобоязнь. Ці порушення зору були тимчасовими та повністю оборотними, більшість з яких спонтанно минали протягом 60 хвилин. Жодні клінічно значущі довготривалі зорові ефекти не спостерігалися. Були підтвердження послаблення цих явищ при неодноразовому прийомі вориконазолу. Порушення зору були зазви= чай легкого ступеня, що рідко призводили до припинення прийому лікарського засо= бу та не супроводжувалися довготривалими ускладненнями. Порушення зору можуть бут= и спричинені більш високими плазмовими концентраціями та/або дозами. Механізм дії невідо= мий, хоча місцем дії найчастіше є сітківка. Під час дослідження з участю здорових добровольців, у якому вивчали вплив вориконазолу на функцію сітківки, вориконазол спричиняв зменшення амплітуди хвиль на електроретинограмі (ЕРГ). Зміни на ЕРГ не тривали довше 29 днів лікування та були повністю оборотними після відміни вориконазолу. У період постмаркетингового застосування вориконазолу були зареєстровані повідомлення про тривалі візуальні небажані явища.<= /p>
Дерматол= огічні реакції. Дермато= логічні реакції були частими у пацієнтів, які отримували лікування вориконазолом, п= роте ці пацієнти мали тяжкі фонові захворювання та приймали різні супутні лікарс= ькі засоби. Більшість висипів були легкого або помірного ступеня тяжкості. У&nb= sp;рідкісних випадках у пацієнтів виникали тяжкі шкірні реакції, у тому числі синдром Стівенса-Джонсона (нечасто), токсичний епідермальний некроліз (рідко), медикаментозна реакція з еозинофілією і системними проявами (DRESS) (рідко) та мультиформна еритема (рідко), під час лікування= лікарським засобом Вориконазол-Віста. Якщо у пацієнта виникає висип, його стан слід ретельно контролювати. Необхідно припинити прийом вориконазолу, якщо ураження прогресує. Були повідомлення про реакції фоточутливості, такі як ефеліди, лентиго та актинічний кератоз, особливо під час довготривалої тера= пії. Були повідомлення про плоскоклітинну карциному шкіри у пацієнтів, які прийм= али Вориконазол протягом тривалих періодів часу; механізм цього явища не встановлено.

Функціональні проби печінки.<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -fareast-font-family: "Times New Roman";mso-fareast-language:RU'> При застосуванні вориконазолу в ході клінічної програми загальна частота випадків підвищення у > 3 = рази від верхньої межі норми (не обов’язково вважалося побічною реакцією) рівня трансаміназ становила 18,0 % у дорослих і 25,8 % у дітей, які застосовували вориконазол для терапії та профілактики. Відхилення від норми показників функції печінки може бути пов’язано з високими плазмовими концентраціями та/або дозами лікарського засобу. Більшість відхилень від норми показник= ів функції печінки зникали під час подальшого застосування лікарського засобу без корекції його дози або після корекції дози, включаючи відміну лікарського засобу. У пацієнтів з іншими тяжкими основними захворюваннями застосування вориконазолу було пов’язане з випадками серйозних гепатотоксичних реакцій. = Такі реакції включали жовтяницю, гепатит і печінкову недостатність із летальним наслідком (див. розділ «Особливості застосування»). Профілактика. У відкритому порівняльному багатоцентров= ому дослідженні застосування вориконазолу та ітраконазолу з метою первинної профілактики у дорослих та підлітків, які є реципієнтами алогенної трансплантації стовбурових гемопоетичних клітин, без попередньо підтверджен= ої або підозрюваної інвазивної грибкової інфекції повне припинення застосування вориконазолу у зв'язку з побічними реакціями спостерігалося у 39,3 % пацієнтів порівняно з 39,6 % пацієнтів у групі прийому ітраконазолу. Пов’язані з лікуванням побічні реакції з боку печінки призвели до повного припинення застосування досліджуваного лікарського засобу у 50 пацієнтів (21,4 %), які отримували вориконазол, і у 18 пацієнтів (7,1 %), які отримували ітраконазол.

Діти. Безпеку вориконазолу вивчали у дітей віком 2-12 років при застосуванні вориконазолу= у фармакокінетичних дослідженнях та в рамках благодійно-дослідницьких програм. Профіль побічних реакцій у дітей був аналогічним такому у дорослих. = Однак спостерігалася тенденція, пов’язан= а з частішим виявленням підвищення рівня печінкових ферментів у дітей порівняно= з дорослими (частота підвищення рівнів трансаміназ у дітей становила 14,2&nbs= p;% порівняно з 5,3 % у дорослих), відзначена у клінічних дослідженнях як побічна реакція. Постмаркетинговий досвід вказує на те, що у дітей частота розвитку побічних реакцій з боку шкіри (особливо еритема) може бути дещо ви= щою порівняно з дорослими. Повідомлялося про наступні побічні реакції, причинно-наслідковий зв’язок яких із вориконазолом не може бути виключений: реакції фоточутливості, аритмія, панкреатит, підвищення рівня білірубіну в крові, підвищення рівня печінкових ферментів, висипання та набряк диска зорового нерва. Також повідомлялося про розвиток панкреатиту у дітей при застосуванні лікарськ= ого засобу в постмаркетинго= вий період.

Повідомлення про підозрю= вані побічні реакції.

Повідомлення про підозрювані побічні реакції після реєстрації лікарського засобу є важливою процедурою. Це дозволяє продовжувати моніторинг співвідношення «користь/риз= ик» для відповідного лікарського засобу. Медичним працівникам необхідно повідом= ляти про будь-які підозрювані побічні реакції через національну систему повідомл= ень.

Термін придатності. 3 роки.<= /p>

Умови зберігання. Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 25 °С. Зберігати в недоступному для діт= ей місці.

Упаковка. По 10 таблеток, вкритих плівковою оболонкою, у блістері; по 1 блістеру у картонній пачці.

Категорія відпуску. <= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -fareast-font-family: "Times New Roman";mso-fareast-language:RU'>За рецептом.

Виробник. Сінтон Хіспанія, С.Л.

&nb= sp;

Місцезнаходження виробника та ад= реса місця провадження його діяльності.

Вул. К/Кастелло, n^o1, Сант Боі де Ллобрегат, Барселона, 08830, Іспані= я.

(відпові= дальний за випуск серії)

Точка часу	Вориконазол (N=3D248)	Амфотерицин B → флуконазол (N=3D122)
Завершення терапії	178 (72 %)	88 (72 %)
2 тижні після завершення терапії	125 (50 %)	62 (51 %)
6 тижнів після завершення терапії	104 (42 %)	55 (45 %)
12 тижнів після завершення терапії	104 (42 %)	51 (42 %)

Кінцеві точки дослідження	Вориконазол N=3D224	Ітраконазол N=3D241	Різниця у співвідношеннях і 95 % довірчий інтервал (ДІ)=	P-значення
Ефективність на день 180*	109 (48,7 %)	80 (33,2 %)	16,4 % (7,7 %, 25,1 %)**<= /o:p>	0,0002**
Ефективність на день 100	121 (54,0 %)	96 (39,8 %)	15,4 % (6,6 %, 24,2 %)**<= /o:p>	0,0006**
Тривалість профілактики досліджуваним препара= том щонайменше 100 днів	120 (53,6 %)	94 (39,0 %)	14,6 % (5,6 %, 23,5 %)	0,0015
Коефіцієнт виживання до дня 180	184 (82,1 %)	197 (81,7 %)	0,4 % (–6,6 %, 7,4 %)	0,9107
Розвиток попередньо підтвердженої або підозрюваної інвазивної грибкової інфекції до дня 180	3 (1,3 %)	5 (2,1 %)	–0,7 % (–3,1 %, 1,6 %)	0,5390
Розвиток попередньо підтвердженої або підозрюваної інвазивної грибкової інфекції до дня 100	2 (0,9 %)	4 (1,7 %)	–0,8 % (–2,8 %, 1,3 %)	0,4589
Розвиток попередньо підтвердженої або підозрюваної інвазивної грибкової інфекції в період застосування досліджуваного препарату	0	3 (1,2 %)	–1,2 % (–2,6 %, 0,2 %)	0,0813

Критерії ефективності	Вориконазол (N=3D98)	Ітраконазол (N=3D109)	Різниця у співвідношеннях і 95 % довірчий інтервал (ДІ)=
Виникнення інвазивної грибкової інфекції – де= нь 180	1 (1,0 %)	2 (1,8 %)	–0,8 % (–4,0 %, 2,4 %) **
Ефективність на день 180*	55 (56,1 %)	45 (41,3 %)	14,7 % (1,7 %, 27,7 %)***=

Критерії ефективності	Вориконазол (N=3D125)	Ітраконазол (N=3D143)	Різниця у співвідношеннях і 95 % довірчий інтервал (ДІ)=
Виникнення інвазивної грибкової інфекції – де= нь 180	2 (1,6 %)	3 (2,1 %)	–0,5 % (–3,7 %, 2,7 %) **
Ефективність на день 180*	70 (56,0 %)	53 (37,1 %)	20,1 % (8,5 %, 31,7 %)***

Дози	Перорально
Пацієнти з масою тіла ≥ 40 кг *<= /o:p>	Пацієнти з масою тіла ≤ 40 кг*
Навантажувальна доза (перші 24 години)	400 мг кожні 12 годин	200 мг кожні 12 годин
Підтримуюча доза (після перших 24 годин)	200 мг двічі на добу	100 мг двічі на добу

Система /клас органи	дуже ч= асто	часто<= o:p>	нечаст= о	рідко<= o:p>	невідо= мо
Інфекції та інвазії=		синуси= т	Псевдо= мембра- нозний коліт
Доброякісні, злоякісні та не уточнені новоутворен-ня (включаючи кісти та поліпи)=					Плоско= -клітинна карцинома*
З боку системи крові		аграну= лоцитоз¹, панцитопенія, тромбоцитопе-нія², лейкопенія, анемія;	недост= атність кісткового мозку, лімфаденопатія, еозинофілія	синдром дисемінованого внутрішньосу-динного згортання крові
З боку імунної системи			гіперч= утливість	анафіл= актоїдні реакції
З боку ендокринної системи			недост= атність надниркових залоз, гіпотиреоз	гіперт= иреоз
З боку метаболізму<= /span>	Перифе= рич-ний набряк¹	гіпогл= ікемія, гіпокаліємія, гіпонатріємія
З боку психіки		депрес= ія, галюцинації, тривожність, безсоння, ажитація, сплутаність свідомості.
З боку нервової системи	головн= ий біль	судоми, синкопе, тремор, гіпертонія³, парестезія, сонливість, запаморочення	набряк головного мозку, енцефалопатія⁴, екстрапірамідні розлади⁵⁼, периферична невропатія, атаксія, гіпестезія, дизгевзія<= /p>	печінк= ова енцефалопатія, синдром Гієна-Барре, ністагм
З боку органів зору=	погірш= ення зору⁶	кровов= иливи в сітківку	розлад= и з боку зорового нерва⁷, набряк диска зорового нерва⁸,= окулогірний криз, диплопія, склерит, блефарит	атрофія зорового нерва, помутніння рогівки
З боку органів слуху			знижен= ня слуху, вертиго, шум у вухах
З боку серцево-судинної систем= и		надшлу= ночкова аритмія, тахікардія, брадикардія, артеріальна гіпотензія, флебіт	фібрил= яція шлуночків, шлуночкова екстрасистолія, шлуночкова тахікардія, подовження інтервалу QT на електрокардіо-грамі, надшлуночкова тахікардія, тромбофлеб= іт, лімфангіт	шлуноч= кова тахікардія типу «пірует», повна атріовентрику-лярна блокада, блокада ніжки пучка Гіса, вузловий ритм
З боку дихальної системи<= /o:p>	утрудн= ене дихання⁹	гострий респіраторний дистрес-синдром, набряк легенів
З боку травного тракту	біль у животі, нудота, блювання, діарея	диспеп= сія, запор, хейліт, гінгівіт	панкре= атит, дуоденіт, глосит, набряк язика, перитоніт, гастроентерит.
З боку гепатобіліарної системи=	відхил= ення від норм результатів печінкових проб	жовтян= иця, холестатична жовтяниця, гепатит¹⁰	печінк= ова недостатність, гепатомегалія, холецистит, жовчокам’яна хвороба=
З боку шкіри та підшкірної клітковини	висипа= ння	ексфол= іативний дерматит, макулопапульо-зний висип, свербіж, алопеція, еритема=	синдром Стівенса-Джонсона⁸, фототоксич-ність, пурпура, кропив’янка, алергічний дерматит, папульозні висипання, макульозні висипання, екзема	токсич= ний епідермальний некроліз⁸, медикаментозна реак= ція з еозинофілією і системними проявами (DRESS)⁸, ангіоневротичний набряк, актинічний кератоз*, псевдопорфирія, мультиформна еритема, псоріаз, медикаментозна токсидермія	шкірний червоний вовчак, ластовиння, лентиго*.
З боку кістково-м’язової систе= ми		біль у спині	артрит=		періос= тит*
З боку сечовиділь-ної системи<= o:p>		гостри ниркова недостатність, гематурія	некроз ниркових канальців, протеїнурія, нефрит
Загальні порушення<= span lang=3DUK style=3D'font-family:"Times New Roman",serif;mso-fareast-font-f= amily: "Times New Roman";mso-fareast-language:RU'>	пірекс= ія	біль у грудях, набряк обличчя¹¹, озноб, астенія	грипоп= одібні захворювання
Лаборатор-ні показники		підвищ= ення рівня креатиніну в крові	підвищ= ення рівня сечовини в крові, підвищення рівня холестерину в крові