ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

ЕНВАРСУС

Склад<= /b>:

діюча речовина: такролімус (у виг= ляді моногідрату);=

1 таблетка містить 0,75 мг, 1= мг або 4 мг такролімусу (у вигляді моногідрату);

допоміжні речовини: гіпромелоза; лактоза, моногідрат; макрогол 6000; полоксамер 188; магнію стеарат; кислота винна (Е 334); бутилгідрокситолуол (Е 321); диметикон 350.=

Лікарська форма. Таблетки пролонгованої дії.

Основні фізико-хімічні властивості:

таблетки 0,75 мг:

овальні, від білого до майже білого кольору таблетки без оболонки, з гравіюванням «0.75»= на одному боці та «TCS» на іншому = боці.

таблетки 1 м= г:

овальні, від білого до майже білого кольору таблетки без оболонки, з гравіюванням «1» на одному боці та «TCS» на іншому боці.

таблетки 4 м= г:

овальні, від білого до майже білого кольору таблетки без оболонки, з гравіюванням «4» на одному боці та «TCS» на іншому боці.

Фармакотерапевтична група. Імуносупресанти, інгібітори кальциневрину.

Код АТХ: L04A D02.=

Фармакологічні властивості.=

Фармакодин= аміка.

На молекулярному рівні ефекти= і внутрішньоклітинна кумуляція такролімусу зумовлені зв’язуванням з цитозольн= им білком (FKBP 12), який відповідає за внутрішньоклітинне накопичення сполуки= . Комплекс FKBP12-такролімус специфічно та конкурентно інгібує кальциневрин, забезпечу= ючи кальційзалежне блокування шляхів передачі Т-клітинних сигналів і запобігаючи транскрипції дискретної низки лімфокінних генів.

Такролімус – високоактивний і= муносупресивний засіб, активність якого була доведена в експериментах in vitro та in vivo. Зокрема, такролімус чітко зменшував утворення цитотоксичних лімфоцитів, що відіграють ключову роль у реакції відторгнення трансплантата. Такролімус пригнічує утв= орення лімфокінів (інтерлейкін -2, -3, γ-інтерферон), активацію Т-клітин, експресію рецептора інтерлейкіну-2, а також залежну від Т-хелперів проліфер= ацію В-клітин.

Фармакокін= етика.

Абсорбція

Встановлено, що в організмі л= юдини такролімус швидко абсорбується у шлунково-кишковому тракті. Доступний такролімус, як правило, швидко всмоктується. Енварсус є лікарською формою пролонгованої дії такролімусу, що забезпечує тривалу абсорбцію такролімусу у шлунково-кишковому тракті із середнім часом досягнення максимальної концент= рацї (С_max) приблизно 2 години. Абсорбція такролімусу варіабельна, а середня біодоступність такролімусу при пероральному застосуванні становить 20–25 % (варіабельність абсорбції у дорослих пацієнтів становить 6–43 %). Б= іодоступність, а також швидкість і ступінь абсорбції такролімусу при одночасному прийомі з їжею знижуються. Характер жовчовиділення не впливає на абсорбцію препарату. Після досягнення рівноважної концентрації такролімусу при прийомі відзначає= ться висока кореляція між площею під фармакокінетичною кривою «концентрація-час»= (AUC) і мінімальним (C₀) рівнем такролімусу у крові. Тому моніторинг мінімальних (С₀) концентрацій такролімусу у крові дає можливість виявити системну експозицію препарату.

Результати аналізів in vitro не виявили ризику ослабле= ння дози in vivo у зв’язку з прийом= ом алкоголю.

Розподіл та елімінація

Розподіл такролімусу в органі= змі людини після внутрішньовенного введення має двофазний характер. У системном= у кровотоці такролімус добре зв’язується з еритроцитами. Співвідношення концентрацій у цільній крові і плазмі крові становить 20:1. Значна частка такролімусу плаз= ми (> 98,8 %) знаходиться у зв’язаному з білками плазми крові (сироватковий альбу= мін, α-1-кислий глікопротеїн) стані.

Такролімус широко розподіляєт= ься в організмі. Стаціонарний об’єм розподілу з урахуванням концентрацій у плазмі крові становить приблизно 1300 л (у здорових добровольців), а за показниками на ц= ільної крові – у середньому 47,6 л.

Такролімус – речовина з низьк= им кліренсом. У здорових добровольців середній загальний кліренс, розрахований= за концентрацією в нерозведеній крові, склав 2,25 л/год. У дорослих пацієнтів після пересадки печінки, нирки та серця кліренс становив 4,1 л/год, 6,7 л/г= од та 3,9 л/год, відповідно. Низький гематокрит і гіпопротеїнемія сприяють збільшенню незв’язаної фракції такролімусу, прискорюючи кліренс такролімусу= . Кортикостероїди, що застосовують при трансплантації, також можуть підвищити інтенсивність ме= таболізму і прискорити кліренс такролімусу.

Період напіввиведення такролі= мусу тривалий та мінливий. У здорових добровольців середній період напіввиведенн= я у цільній крові становить майже 30 годин.

Метаболізм і біотрансформація=

Такролімус активно метаболізу= ється у печінці, головним чином за допомогою цитохрому P450-3A4. Метаболізм такро= лімусу інтенсивно протікає у стінці кишечнику. Встановлено декілька метаболітів та= кролімусу. В експериментах in vitro було показано, що тільки один із метаболітів має імуносупресивну активність, бли= зьку до активності такролімусу. Інші метаболіти володіють лише слабкою або нульо= вою імуносупресивною активністю. У системному кровотоці виявлено тільки один із метаболітів такр= олімусу у низьких концентраціях. Отже, фармакологічна активність такролімусу майже = не залежить від метаболітів.

Виведення

Після внутрішньовенного введе= ння та перорального прийому ¹⁴C-міченого такролімусу основна частка рад= іоактивності виявлялася у фекаліях. Приблизно 2 % радіоактивності реєструвалося у сечі. У сечі та фек= аліях приблизно 1 % такролімусу визначався у незміненому стані. Отже, такролімус = перед елімінацією практично цілком метаболізувався; основним шляхом виведення бул= а жовч.

Клінічні характеристики.

Показання.

Попередження= відторгнення алотрансплантата нирок або печінки у дорослих реципієнтів.

Лікування відторгнення алотрансплантата, резистентного до лікування іншими імуносупресивними лікарськими засобами, у дорослих пацієнтів.<= /span>

Протипоказання.

Гіперчутливість до діючої речовини або до будь-якої з допоміжних речовин лікарського засобу.

Гіперчутливість до інших макролідів.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Метаболічні взаємодії

Системно доступний такролімус метаболізується у печінці CYP3A4. Існують також докази шлунково-кишкового метаболізму CYP3A4 у стінці кишечнику. Одночасний прийом препаратів з устан= овленою інгібуючою або індукуючою дією на CYP3A4 може відповідно підвищувати або зменшувати концентрацію такролімусу в крові. Аналогічно, припинення прийому таких препаратів або рослинних засобів може вплинути на швидкість метаболіз= му такролімусу і, таким чином, на рівень такролімусу в крові.

Фармакокінетичні дослідження показали, що підвищення рівня такролімусу в крові при одночасному застосува= нні з інгібіторами CYP3A4 є головним чином результатом підвищення біодоступності такролімусу при пероральному прийомі внаслідок пригнічення метаболізму шлунково-кишкового тракту. Вплив на печінковий кліренс менш виражений.=

Суворо рекомендується уважно стежити за рівнем такролімусу в крові, а також за подовженням інтервалу QT (ЕКГ), контролювати функцію нирок та інші побічні реакції, при одночасному застосуванні речовин, що потенційно можуть змінювати метаболізм CYP3A4 або іншим чином впливати на р= івень такролімусу в крові, і, у разі необхідності, припинити прийом або змінити д= озу такролімусу для підтримання еквівалентної експозиції такролімусу (див. розд= іли «Особливості застосування» та «Спосіб застосування та дози»). Аналогічно, слід ретельно спостерігати за пацієнтами при одночасному застосуванні такролімусу з декількома речовинами, які впливають на CYP3A4, оскільки вплив на експозицію такролімусу може бути посилений або нейтралізований.

Лікарські засоби, які впливаю= ть на такролімус, наведені нижче. Приклади взаємодій лікарських засобів не є вичерпними або повними, тому слід ознайомитися з інструкцією кожного препар= ату, який призначається одночасно з такролімусом, щоб отримати інформацію щодо ш= ляхів метаболізму, шляхів взаємодії, потенційних ризиків та конкретних дій щодо о= дночасного застосування.

Лікарські засоби, що впливают= ь на такролімус

Грейпфрут або грейпфрутовий сік: можуть підвищувати мінімальну концентрацію такролімусу в крові та ризик= серйозних побічних реакцій (наприклад, нейротоксичності, подовження інтервалу QT) (ди= в. розділ «Особливості застосування»). Рекомендується уникати вживання грейпфр= утів або грейпфрутового соку.

Циклоспорин: може підвищ= увати мінімальну концентрацію такролімусу в крові. Крім того, можуть виникати синергічні/адитивні нефротоксичні ефекти. Слід уникати одночасного застосув= ання циклоспорину та такролімусу (див. розділ «Особливості застосування»).<= /o:p>

Препарати із відомою нефротоксичною або нейротоксичною дією<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;line-height:115%;font-family:"Times New= Roman",serif; mso-ansi-language:UK'> (аміноглікозиди, інгібітори гірази, ванкоміцин, комбінація сульфаметоксазол/триметоприм, НПЗП, ганцикловір, ацикловір, амфотерицин В, ібупрофен, цидофовір, фоскарнет): можуть посилювати нефротоксичну або нейротоксичну дію, тому слід уникати одночасного застосув= ання із такролімусом. Якщо це неможливо, слід контролювати функцію нирок, моніто= рити пацієнта щодо інших побічних ефектів та, якщо необхідно, коригувати дозу такролімусу.

Сильні інгібітори CYP3A4 = (протигрибкові засоби (наприклад, кетоконазол, ітраконазол, позаконазол, вориконазол), макролідні антибіотики (наприклад, телітроміцин, тролеандоміцин, кларитромі= цин, джозаміцин), інгібітори ВІЛ-протеази (наприклад, ритонавір, нелфінавір, саквінавір), інгібітори протеази вірусу гепатиту С (наприклад, телапревір, боцепревір і комбінація омбітасвіру та паритапревіру з ритонавіром, при застосуванні з дасабувіром або без нього), нефазодон, фармакокінетичний підсилювач кобіцистат та інгібітори кінази іделалісіб, церитиніб). Сильні взаємодії також спостерігалися з макролідним антибіотиком еритроміцином: мо= жуть збільшувати мінімальну концентрацію такролімусу в крові та підвищувати ризи= к серйозних побічних реакцій (наприклад, нефротоксичність, нейротоксичність, подовження інтервалу QT), що вимагає ретельного контролю (див. розділ «Особливості зас= тосування»).

Швидке та різке підвищення рі= вня такролімусу може спостерігатися вже протягом 1–3 днів після одночасного застосування, незважаючи на негайне зниження дози такролімусу. Загальна експозиція такролімусу може збільшитися у 5 разів. При одночасному застосув= анні із ритонавіром експозиція такролімусу може збільшуватися у 50 разів. Майже = всім пацієнтам може знадобитися зниження дози, а також тимчасове припинення прий= ому такролімусу. Вплив на концентрацію такролімусу в крові може зберігатися протягом кількох днів після завершення одночасного застосування, тому цього= рекомендується уникати. Якщо це неможливо, слід розглянути можливість відмови від дози такролімусу в день початку застосування сильного інгібітора CYP3A4 та повто= рно розпочати прийом такролімусу наступного дня у зменшеній дозі залежно від йо= го концентрації в крові. Зміни дози та/або частоти застосування такролімусу слід підбирати індивідуально та коригувати за потреби на основі мінімальних концентрацій такролімусу, які слід оцінювати на початку лікування, часто контролювати протягом перших кількох днів та повторно оцінювати протягом та після заверш= ення прийому інгібітору CYP3A4. Після цього слід керуватися концентрацією такролімусу в крові для підбору відповідної дози та частоти прийому такролі= мусу. Необхідно ретельно контролювати функцію нирок, показники ЕКГ на рахунок под= овження інтервалу QT та виникнення інших побічних ефектів.

Помірні або слабкі інгібітори CYP3A4 (протигрибкові засоби (наприклад, флуконазол, ізавуконазол, клотримазол, міконазол), макролідні антибіотики (наприклад, азитроміцин), блокатори кальцієвих каналів (наприклад, ніфедипін, нікардипі= н, дилтіазем, верапаміл), аміодарон, даназол, етинілестрадіол, лансопразол, омепразол, пр= епарати проти вірусу гепатиту С (елбасвір/гразопревір і глекапревір/пібрентасвір), летермовір проти цитомегаловірусної інфекції, а також інгібітори тирозинкін= ази нілотиніб, кризотиніб і іматиніб, та (китайські) трав’яні препарати лимонни= ка, що містять екстракти Schisandra sphenanthera): можуть збільшувати концентрацію такролімусу в кров= і та підвищувати ризик серйозних побічних реакцій (наприклад, нейротоксичність, подовження інтервалу QT) (див. розділ «Особливості застосування»). Може спостерігатися швидке підвищення рівня такролімусу, тому рекомендується час= тий контроль мінімальних концентрацій такролімусу в крові, починаючи з перших к= ількох днів одночасного застосування. У разі потреби необхідно знизити дозу такролімусу (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Слід ретельно контролювати функцію нирок, показники ЕКГ на рахунок подовження інтервалу Q= T та виникнення інших побічних ефектів.

Наступні речовини, які у дослідженнях in vitro виявлялися потенційними інгібіторами метаболізму такролімусу (бромокриптин, кортизон, дапсон, ерготамін, гестоден, лідокаїн, мефенітоїн, мідазолам, нілвадипін, норетістерон, хінідин, тамоксифен): можуть підвищувати концентрацію такролімусу в крові та ризик серйозних побічних реакцій (наприклад, нейротоксичність, подовження інтерва= лу QT) (див. розділ «Особливості застосування»). Необхідно контролювати мініма= льні концентрації такролімусу в крові та, за необхідності, зменшувати дозу такролімусу (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Слід ретельно контролювати функцію нирок, показники ЕКГ на рахунок подовження інтервалу Q= T та виникнення інших побічних ефектів.

Сильні індуктори CYP3A4 (рифампіцин, фенітоїн, карбамазепін, апалутамід, ензалутамід, мітотан або звіробій (Hypericum perforatum)= ): можуть знижувати мінімальну концентрацію такролімусу в крові та підвищувати ризик відторгнення трансплантата (див. розділ «Особливості застосування»). Максимальний вплив на концентрацію такролімусу в крові може виявитися через= 1–2 тижні після одночасного застосування, а ефект зберігатися протягом 1–2 тижні після завершення лікування, тому одночасного застосування рекомендується уникати. Якщо неможливо уникнути, пацієнтам може знадобитися збільшення дози такролімусу. Зміни дози такролімусу слід підбирати індивідуально та коригув= ати за потреби на основі мінімальних концентрацій такролімусу, які слід оцінюва= ти на початку та часто контролювати протягом усього періоду лікування (починаю= чи протягом перших кількох днів) та повторно оцінювати протягом та після завершення застосування індукторів CYP3A4. Після цього, дозу такролімусу мо= же знадобитися поступово коригувати. Необхідно контролювати функцію трансплант= ата.

Помірні індуктори CYP3A4 (метамізол, фенобарбітал, ізоніазид, рифабутин, ефавіренц, етравірин, невірапін) і слабкі індуктори CYP3A= 4 (флуклоксацилін): можуть знижувати мінімальні концентрації такролімусу в кр= ові та підвищувати ризик відторгнення трансплантата (див. розділ «Особливості застосування»). Слід контролювати мінімальні концентрації такролімусу в кро= ві та, якщо необхідно, збільшувати дозу такролімусу (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Необхідно уважно стежити за функцією трансплантата.=

Препарати із відомою високою спорідненістю до білків плазми<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;line-height:115%;font-family:"Times New= Roman",serif; mso-ansi-language:UK'> (наприклад, НПЗП, пероральні антикоагулянти, перорал= ьні антидіабетичні засоби): такролімус значною мірою зв’язується з білками плаз= ми крові, тому слід враховувати можливі взаємодії з іншими діючими речовинами = із відомою високою спорідненістю до білків плазми. Необхідно контролювати мінімальні концентрації такролімусу в крові та, за необхідності, коригувати дозу (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Прокінетичні засоби (метоклопрамід, цизаприд, циметидин і магній-алюміній гідроксид): можуть пі= двищувати мінімальну концентрацію такролімусу в крові та ризик серйозних побічних реа= кцій (наприклад, нейротоксичність, подовження інтервалу QT): необхідно контролюв= ати мінімальні концентрації такролімусу в крові та зменшувати дозу такролімусу, якщо необхідно (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Слід ретельно контролювати функцію нирок, показники ЕКГ на рахунок подовження інтервалу Q= T та виникнення інших побічних ефектів.

Підтримуючі дози кортикостероїдів: можуть знижувати мінімальну концентрацію такролімусу в крові та підви= щувати ризик відторгнення трансплантата (див. розділ «Особливості застосування»). = Слід контролювати мінімальні концентрації такролімусу в крові, збільшуючи дозу такролімусу, за необхідності (див. розділ «Спосіб застосування та дози»), т= а уважно стежити за функцією трансплантата.

Високі дози преднізолону або метилпреднізолону: можуть впливати на рівень такролімусу в крові (збільшення або зниження) при застосуванні у якості терапії гострого відтор= гнення. Слід контролювати мінімальну концентрацію такролімусу в крові та, за необхідності, коригувати дозу такролімусу.

Противірусна терапія прямої дії (ПТПД): може впливати на фармакокінетику такролімусу шляхом зміни функції печінки під час ПТПД, що пов’язано з кліренсом вірусу гепатит= у. Може спостерігатися зниження рівня такролімусу в крові, однак потенціал інгібування CYP3A4 деяких ПТПД може протидіяти цьому ефекту або призводити = до підвищення рівня такролімусу в крові. Слід контролювати мінімальні концентр= ації такролімусу в крові та, якщо необхідно, коригувати дозу такролімусу для забезпечення безперервної ефективності та безпеки.

Каннабідіол (інгібітор P-глікопротеїну): були повідомлення про підвищення рівня такролімусу в крові при одночас= ному застосуванні такролімусу з канабідіолом. Це може бути пов’язано з пригнічен= ням кишкового Р-глікопротеїну, що призводить до підвищення біодоступності такролімусу. Такролімус і канабідіол слід з обережністю призначати одночасн= о, уважно відстежуючи наявність побічних ефектів, контролювати мінімальні концентрації такролімусу в крові та, якщо необхідно, коригувати дозу такролімусу (див. розділи «Особливості застосування» та «Спосіб застосуванн= я та дози»).

Прийом високих доз калію або застосування калійзберігаючих діуретиків (= наприклад, амілорид, триамтерен або спіронолактон): може бути пов’язано з гіперкаліємією або може збіль= шити прояви вже існуючої гіперкаліємії. Слід бути обережним при одночасному застосуванні такролімусу з іншими засобами, які підвищують рівень калію в с= ироватці крові, такими як триметоприм і котримоксазол (триметоприм/сульфаметоксазол), оскільки триметоприм, як відомо, діє як калійзберігаючий діуретик за типом амілориду, тому рекомендується ретельний моніторинг рівня калію в сироватці крові.

Вплив такролімусу на метаболізм інших лікарських засо= бів

Такролімус – відомий інгібітор CYP3A4, тому одночасне застосування такролімусу з лікарськими засобами, які метаболізуються з участю CYP3A4, може впливати на метаболізм таких лікарськ= их засобів.

Період напіввиведення циклоспорину подовжується при одночасному застосуванні із такролімусом. Крім того, може спостерігатися синергічний ефект/додатковий нефротоксичний вплив= . З цих причин, комбіноване введення циклоспорину і такролімусу не рекомендуєть= ся, а лікарю слід проявляти обережність при призначенні такролімусу пацієнтам, = які раніше отримували циклоспорин (див. розділи «Особливості застосування» та «= Спосіб застосування та дози»).

Доведено, що такролімус може спричинити підвищення рівня фенітоїну в крові.

Оскільки такролімус може змен= шити терапевтичний діапазон гормональних контрацептивів, що зазвичай призводить = до збільшення гормональної експозиції, слід проявляти особливу увагу та обереж= ність при прийнятті рішення про методи контрацепції.

Дотепер недостатньо інформації про взаємодію між такролімусом і статинами. Клінічні дані свідчать про те, = що фармакокінетика статинів значною мірою не змінюється при одночасному застосуванні з такролімусом. Дослідження на тваринах показали, що такролімус може потенцій= но зменшити кліренс і збільшити період напіврозпаду пентобарбіталу та антипіри= ну.

Мікофенолова кисл= ота

Слід дотримуватися обережності при переведенні хворих, які одержують комбіновану терапію з циклоспорином (= який впливає на кишково-печінкову рециркуляцію мікофенолової кислоти), на такролімус, який не має такого ефекту, оскільки це може призвести до змін впливу мікофенолової кислоти. Препарати, які впливають на кишково-печінковий цикл мікофенолової кислоти, можуть знизити рівень у плазмі крові та ефективність мікофенолової кислоти. При переході з циклоспорину на такролім= усу або навпаки може бути доцільним проведення моніторингу терапевтичного ефект= у мікофенолової кислоти .

Імуносупресанти можуть вплину= ти на відповідь на вакцинацію, тому проведення вакцинації при лікуванні такролімусом може бути менш ефективним. Слід уникати застосування ослаблени= х живих вакцин (див. розділ «Особливості застосування»).

= ;

Особливості застосування.

Зафіксовано помилки при застосуванні лікарського засобу, у тому числі при випадковому, ненавмисному= або неконтрольованому заміщенні лікарських форм такролімусу негайного або пролонгованого вивільнення. Це може призвести до виникнення серйозних побіч= них реакцій, у тому числі відторгнення трансплантата, або інших побічних реакці= й, які можуть бути наслідком недостатньої або надмірної дії такролімусу. Паціє= нті повинні отримувати одну лікарську форму такролімусу з відповідним щоденним режимом дозування; зміни у лікарських формах або режимах повинні відбуватися тільки під ретельним наглядом фахівця з трансплатації (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Побічні реакції»).

Такролімус не рекомендується = застосовувати дітям віком менше 18 років через обмежені дані з безпеки та/або ефективності його застосування для цієї категорії пацієнтів.

У дорослих пацієнтів відсутні клінічні дані щодо застосування такролімусу пролонгованої дії при відторгне= нні алотрансплантата, стійкого до лікування іншими імуносупресорами.=

Дотепер немає клінічних даних щодо застосування такролімусу з метою профілактики відторгнення транспланта= та при пересадженні серця.

У початковий посттрансплантац= ійний період слід проводити регулярний моніторинг таких параметрів: артеріальний = тиск, ЕКГ, неврологічний статус і стан зору, рівень глікемії натще, концентрація = електролітів (особливо калію), показники печінкової і ниркової функції, гематологічні показники, коагулограма, визначення рівня білка у плазмі крові. При наявнос= ті клінічно значущих змін необхідна корекція імуносупресивної терапії.

Речовини з потенційною взаємо= дією

Інгібітори або індуктори CYP3= A4 слід одночасно застосовувати з такролімусом лише після консультації з фахів= цем з трансплантації через можливість лікарських взаємодій, які можуть призвест= и до серйозних побічних реакцій, включаючи відторгнення або токсичність (див. ро= зділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами або інші види взаємодій»).

Інгібітори CYP3A4

Одночасне застосування з інгібіторами CYP3A4 мо= же підвищити рівень такролімусу в крові, що може призвести до серйозних побічн= их реакцій, включаючи нефротоксичність, нейротоксичність та подовження інтерва= лу QT. Слід уникати одночасного застосування такролімусу з інгібіторами CYP3A4 (наприклад, ритонавір, кобіц= истат, кетоконазол, ітраконазол, позаконазол, вориконазол, телітроміцин, кларитром= іцин або джозаміцин). Якщо неможливо уникнути, слід часто контролювати рівень такролімусу в крові під наглядом спеціаліста з трансплантації, починаючи протягом перших кількох днів, для приведення дозування відповідно до необхідного рівня для підтримки аналогічної експозиції такролімусу.

Слід також ретельно контролюв= ати функцію нирок, ЕКГ, включаючи інтервал QT, та клінічний стан пацієнта.=

Коригування дози має залежати= від індивідуальної ситуації кожного пацієнта. Може знадобитися негайне зниження дози одразу на початку лікування (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськи= ми засобами та інші види взаємодій»).

Аналогічно, припинення прийому інгібіторів CYP3A4 може вплинути на швидкість метаболізму такролімусу, що м= оже призводити до субтерапевтичного рівня такролімусу в крові, і тому вимагає ретельного спостереження та нагляду спеціаліста з трансплантації.

Індуктори CYP3A4

Одночасне застосування з індукторами CYP3A4 може знизити рівень такролімусу в крові, потенційно підвищуючи ризик відторгнення трансплантата. Рекомендується уникати одночас= ного застосування сильних індукторів CYP3A4 (таких як рифампіцин, фенітоїн, карбамазепін) з такролімусом. Якщо неможливо уникнути, слід часто контролюв= ати рівень такролімусу в крові під наглядом спеціаліста з трансплантації, почин= аючи протягом перших кількох днів, для приведення дозування відповідно до необхідного рівня для підтримки аналогічної експозиції такролімусу.

Також слід ретельно контролюв= ати функцію трансплантата (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами= та інші види взаємодій»)

Аналогічно, припинення прийому індукторів CYP3A4 може вплинути на швидкість метаболізму такролімусу, що мо= же призводити до супратерапевтичного рівня такролімусу в крові, і тому вимагає ретельного спостереження та нагляду спеціаліста з трансплантації.

Р-глікопротеїн

Слід дотримуватися обережності при одночасному застосуванні такролімусу з інгібіторами Р-глікопротеїну, оскільки можливе підвищення рівня такролімусу. Необхідно ретельно контролюв= ати рівень такролімусу в крові та клінічний стан пацієнта. Може знадобитися кор= игування дози такролімусу (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та і= нші види взаємодій»).

Препарати рослинного походження

При застосуванні такролімусу = слід уникати прийому препаратів рослинного походження, що містять звіробій (Hypericum= perforatum), через ризик виникнення взаємодій, що призводять до зниження рівня такролімусу в крові та його терапевтичного ефекту (див. розд= іл «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Інші взаємодії

Слід уникати одночасного застосування циклоспорину і такролімусу та з обережністю застосовувати такролімус пацієнтам, які раніше отримували циклоспорин (див. розділи «Спос= іб застосування та дози» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші в= иди взаємодій»).

Також потрібно уникати прийому препаратів/продуктів, що містять високу кількість калію, або калійзберігаюч= их діуретиків (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші ви= ди взаємодій»).

При одночасному застосуванні такролімусу з лікарськими засобами з відомою нефротоксичною або нейротоксич= ною дією може підвищуватися ризик виникнення нефротоксичних і нейротоксичних реакцій (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Вакцинація<= /u>

Імуносупресанти можуть вплину= ти на відповідь на вакцинацію, тому вакцинація може бути менш ефективною при лікуванні такролімусом. Слід уникати застосування живих ослаблених вакцин.<= o:p>

Не= фротоксичність

Та= кролімус може призвести до порушення функції нирок у пацієнтів після трансплантації. Пацієнти з порушенням функції нирок повинні перебувати під ретельним нагляд= ом, оскільки може знадобитися зменшити дозу такролімусу. Ризик виникнення може підвищуватися при одночасному застосуванні такролімусу з лікарськими засоба= ми, що викликають нефротоксичність (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»), тому слід уникати одночасного застосуван= ня такролімусу з лікарськими засобами, які мають нефротоксичну дію. Якщо немож= ливо уникнути одночасного застосування, слід ретельно контролювати рівень такрол= імусу в крові та функцію нирок, а у разі виникнення нефротоксичності розглянути можливість зниження дози.

Шл= унково-кишкові розлади

У пацієнтів, які отримували такролімус, повідомлялось про шлунково-кишкові перфорації. Перфорація шлунково-кишкового тракту є медично важливим ускладненням, що може призвест= и до стану, який загрожує життю. Слід негайно при появі підозрюваних симптомів а= бо ознак призначити відповідне лікування.

При діареї рівень такролімусу= в крові може значно змінюватися; при виникненні діареї необхідний ретельний м= оніторинг концентрації такролімусу в крові.

Порушення з боку органів зору=

У пацієнтів, які отримували т= акролімус, зафіксовано порушення з боку органів зору, що іноді прогресували до втрати зору. У окремих випадках повідомляли про вирішення питання щодо переходу на= альтернативну імуносупресивну терапію. Пацієнтів слід попередити про необхідність повідом= ляти про зміни гостроти зору, зміни сприйняття кольорів, помутніння зору або поя= ву дефектів поля зору; в таких випадках рекомендується негайне обстеження з направленням до офтальмолога, за необхідності.

Се= рцеві захворювання

Випадки гіпертрофії шлуночків= або гіпертрофії перегородок серця, про які повідомлялося як про кардіоміопатію,= відзначалися рідко у пацієнтів, які приймали такролімус. У більшості випадків гіпертрофія міокарда була оборотною і спостерігалася при концентраціях такролімусу в кр= ові, що перевищували максимальні рекомендовані рівні. До інших факторів, що підвищують ризик цієї побічної дії, належать: наявність попереднього захвор= ювання серця, застосування кортикостероїдів, артеріальна гіпертензія, ниркова або печінкова дисфункція, інфекції, гіперволемія або набряки. Пацієнтам, які ма= ють високий ризик і отримують інтенсивну імуносупресивну терапію, до і після трансплантації (через 3 місяці і потім через 9–12 місяців) необхідно прово= дити ехокардіографічний або ЕКГ-контроль. Якщо виявляються аномалії, слід розгля= нути питання про зниження дози такролімусу або заміни препарату на інший імуносу= пресант.

Такролімус може подовжувати інтервал QT і спричиняти Torsades de Pointes. Слід дотримуватися обережності при застосуванні лікарського за= собу пацієнтам із факторами ризику подовження інтервалу QT, включаючи пацієнтів з індивідуальним чи спадковим подовженням інтервалу QT, пацієнтів із застійною серцевою недостатністю, брадіаритмією, порушенням рівня електролітів. Також потрібно дотримуватися обережності пацієнтам з діагностованим або підозрюва= ним вродженим синдромом подовження інтервалу QT або набутим подовженим інтервал= ом QT та пацієнтам, які одночасно приймають лікарські засоби, що подовжують інтервал QT, включаючи порушення рівня електролітів чи відоме підвищення рі= вня електролітів (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші = види взаємодій»).

Лі= мфопроліферативні захворювання та злоякісні новоутворення

У пацієнтів, які лікувалися т= акролімусом, можливий розвиток посттрансплантаційних лімфопроліферативних захворювань (П= ТЛЗ), асоційованих із вірусом Епштейна-Барр (EBV) (див. розділ «Побічні реакції»). При одночасному застосуванні імуносупресор= ів з антилімфоцитарними антитілами (такими як базиліксимаб, даклізумаб) підвищує= ться ризик виникнення ПТЛЗ, асоційованих із EBV. Також є відомості про підвищення ризику виникнення лімфопроліферативних роз= ладів у пацієнтів з негативним EBV-VCA (вірусний капсидний антиген). Тому перед признач= енням такролімусу цій групі слід провести серологічне дослідження на EBV= -VCA. Протягом лікування рекомендується проводити ретельний моніторинг EBV= за допомогою полімеразної ланцюгової реакції (ПЛР). Позитивна EBV= -ПЛР може зберігатися протягом місяців і сама по собі не є свідченням ПТЛЗ або л= імфоми.

Як і для інших сильних імуносупресивних препаратів, ризик виникнення вторинного раку невідомий (див. розділ «Побічні реакції»= ).

Як і для інших імуносупресивн= их препаратів, у зв’язку з потенційним ризиком виникнення злоякісних новоутвор= ень шкіри необхідно обмежувати вплив сонячного світла та ультрафіолетового випромінювання, слід носити захисний одяг та використовувати сонцезахисний = крем з високим фактором захисту.

Інфекції, включаючи опортуністичні інфекції

У пацієнтів, які отримували і= муносупресанти, у тому числі такролімус, існує підвищений ризик виникнення опортуністичних інфекцій (бактеріальних, грибкових, вірусних та протозойних), особливо таки= х як нефропатія, зумовлена ВК-вірусами, і прогресуюча мультифокальна лейкоенцефа= лопатія (ПМЛ), зумовлена JC-вірусами. Пацієнти також мають підвищений ризик виникне= ння вірусних гепатитів (наприклад, реактивація та нове інфікування гепатитами В і С, а т= акож гепатитом Е, який може перейти у хронічну форму). Ці інфекції часто пов’яза= ні з високим загальним імуносупресивним навантаженням і можуть призводити до серйозних або летальних наслідків, що слід брати до уваги лікарям при проведенні диференціальної діагностики у пацієнтів з ослабленим імунітетом = при порушенні функції нирок або появі неврологічних симптомів. Профілактика та лікування повинні відповідати належним клінічним рекомендаціям.

Синдром задньої оборотної енцефалопатії (PRES)

Як повідомлялося, у пацієнтів, які застосовували такролімус, розвивається синдром задньої оборотної енцефалопатії (PRES). Якщо у пацієнтів, які приймають такролімус, відзначаю= ться симптоми PRES, такі як головний біль, зміни психічного стану, судоми та пор= ушення зору, слід проводити відповідні діагностичні процедури (наприклад МРТ). При діагностуванні синдрому PRES необхідно негайно припинити системне застосува= ння такролімусу, провести адекватний контроль рівня артеріального тиску і появи= судом. Більшість пацієнтів повністю одужували після проведення відповідного лікува= ння.

Ви= падки істинної еритроцитарної аплазії

У пацієнтів, які затсосовувал= и такролімус, зафіксовано випадки істинної еритроцитарної аплазії (ІЕА). У всіх пацієнтів= спостерігалися фактори ризику ІЕА, такі як інфекція парвовірусу B19, наявність основного захворювання або одночасний прийом лікарських засобів, пов’язаних з ІЕА.

Ос= обливі групи пацієнтів

Існує обмежений клінічний дос= від застосування препарату пацієнтам неєвропеоїдної раси і пацієнтам з підвищеним ризиком імунологічних порушень (наприклад при ретрансплантації, наявності панелі реактивних антитіл, PRA).

Пацієнтам із тяжким ураженням печінки може бути необхідне зниження дози (див. розділ «Спосіб застосування= та дози»).

До= поміжні речовини

Цей лікарський засіб містить лактозу. Пацієнтам із рідкісними спадковими захворюваннями, пов’язаними з непереносимістю галактози, загальною недостатністю лактази або мальабсорбції глюкози-галактози не слід застосовувати даний лікарський засіб.<= /span>

= ;

Застосуван= ня у період вагітності або годування груддю.

Вагітність<= /u>

Дані при застосуванні лікарсь= кого засобу людям показують, що такролімус проникає через плаценту. Обмежені дані реципієнтів після трансплантації органів показують відсутність доказів існування підвищеного ризику виникнення побічних реакцій на перебіг і наслі= док вагітності при застосуванні такролімусу порівняно з іншими імуносупресивними лікарськи= ми засобами. Однак були зареєстровані випадки спонтанного аборту. Дотепер відс= утні інші відповідні епідеміологічні дані. Лікування такролімусом вагітних жінок= можна допускати лише у випадках, коли відсутня безпечніша альтернатива і коли очі= кувана користь для матері виправдовує потенційний ризик для плода. З метою виявлен= ня потенційних побічних реакцій такролімусу рекомендується контролювати стан новонароджених, матері яких під час вагітності приймали такролімус (особливо стан нирок). Існує ризик виникнення передчасних пологів (< 37 тижнів) (частота 66/123 народження, тобто 53,7 %; проте, дані показували, що більші= сть новонароджених при народженні мали нормальну масу тіла для їх гестаційного віку), а також = існує ризик появи гіперкаліємії у новонародженого (частота 8 зі 111 новонароджени= х, тобто 7,2 %), яка, однак, самостійно нормалізується.

У дослідженні на щурах та кро= лях такролімус спричиняв прояви ембріофетальної токсичності при застосуванні у дозах, які викликали токсичний вплив на материнський організм.

Фертильність

У щурів відзначався негативний вплив такролімусу на чоловічу фертильність, зниження кількості сперматозоїд= ів та їх рухливості.

Період годування груддю<= /o:p>

Дані показують, що такролімус проникає у грудне молоко. Оскільки виключити несприятливий вплив такролімус= у на новонародженого неможливо, жінкам, які приймають такролімус, слід припинити годування груддю.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом а= бо іншими механізмами.

Такролімус може спричинити зо= рові та неврологічні розлади, особливо у поєднанні такролімусу з алкоголем. Відс= утні дослідження впливу такролімусу на здатність керувати автотранспортом або працювати з іншими механізмами.

Спосіб застосування та дози.

Енварсус – лікарська форма такролімусу, яка застосовується перорально 1 раз на добу. Терапія такролімусом вимагає ретельного контролю персоналу, що володіє відп= овідною кваліфікацією і має у розпорядженні відповідне обладнання. Цей лікарський з= асіб можуть призначати і вносити зміни у курс імуносупресивної терапії, що проводиться, тільки лікарі, які мають досвід проведення імуносупресивної терапії та лікування пацієнтівз пересадженими органами.
Різні перора= льні форми такролімусу не слід замінювати без клінічного нагляду.

Випадкова, ненавмисна або неконтрольована заміна пероральних лікарських форм препарату= з різним вивільненням є небезпечною. Це може привести до відторгнення трансплантата = або збільшення випадків побічних реакцій, у тому числі недостатньої або надмірної імуносуп= ресії, у зв’язку з клінічно значущими відмінностями у системному впливі такролімус= у. Пацієнти повинні дотримуватися режиму застосування однієї лікарської форми такролімусу з відповідним щоденним графіком дозування; при цьому зміни ліка= рської форми або режиму застосування повинні відбуватися тільки під ретельним нагл= ядом фахівця з трансплантації (див. розділи «Особливості застосування» та «Побіч= ні реакції»). Після переведення на будь-яку альтернативну лікарську форму необ= хідно контролювати концентрацію такролімусу у крові і проводити корекцію дози пре= парату для підтримки системної експозиції такролімусу на адекватному рівні.

Спосіб застосування

Рекомендовані початкові дози, представлені нижче, є орієнтовними. У початковий післяопера= ційний період такролімус зазвичай слід застосовувати одночасно з іншими імуносупресивними препаратами. Дозу можна змінювати залежно від обраної імуносупресивної терапії.

Дозування по= трібно встановлювати насамперед на основі клінічної оцінки ризику відторгнення та = індивідуальної переносимості лікарського засобу, а також зважаючи на дані моніторингу рівн= я такролімусу в крові (див. нижче «Терапевтичний моніторинг лікарського засобу»). При поя= ві клінічних ознак відторгнення слід розглянути питання необхідності проведення корекції режиму імуносупресивної терапії.

Оскільки такролімус є речовиною з низьким кліренсом, коригування режиму дозування препарату Енварсус може зайняти кілька днів до досягнення рівноважної концентрації.

Для профілак= тики відторгнення трансплантата стан імуносупресії необхідно постійно підтримува= ти; отже, тривалість терапії обмежена.

= Пропущена доза

Пропущену до= зу необхідно прийняти якомога швидше у той самий день. Не слід приймати подвій= ну дозу наступного дня.

Профілактика відторгнення трансплантата нирки

Терапію препаратом Енварсус слід розпочинати з дози 0,17 мг/кг/добу один раз на добу вранці. Прийом препарату слід розпочинати через 24 години після оперативног= о втручання.

У післяопераційний період дози препарату Енварсус, як правило, знижують. Післяопераційні зміни стану пацієнта можуть змінити фармакокінетику такролі= мусу і зумовити необхідність подальших коригувань дози.

Профілактика відторгнення трансплантата печінки<= /o:p>

Терапію препаратом Енварсус слід розпочинати з дози 0,11–0,13 мг/кг/добу один раз на добу вранці. Прийом препарату слід розпочинати через 24 години після операт= ивного втручання.

У післяопераційний період дози препарату Енварсус, як правило, знижують. Післ= яопераційні зміни стану пацієнта можуть змінити фармакокінетику такролімусу і зумовити необхідність подальших коригувань дози.

Конверсія пацієнтів, які приймали Програф або Адвагра= ф на Енварсус

Енварсус не є взаємозамінним іншими наявни= ми препаратами, що містять такролімус (негайного вивільнення або пролонгованої дії), в однакових дозах.

Переведення = пацієнтів після трансплантації алотрансплантата, з препарату Програф (негайного вивільнення) 2 рази на добу або Адваграф (1 раз на добу) на Енварсус один р= аз на добу, вимагає змін у співвідношенні загальної добової дози 1:0,7 (мг:мг)= , а отже підтримуюча доза препарату Енварсус повинна бути на 30 % меншою від доз препаратів Програф або Адваграф. Лікарський засіб Енварсус слід застосовува= ти вранці.

У стабільних= пацієнтів, конвертованих із препаратів, що містять такролімус негайного вивільнення (2= рази на добу) на Енварсус (1 раз на добу) у співвідношенні 1:0,7 (мг:мг) загальн= ої добової дози, середня системна експозиція такролімусу (AUC_0-24) = була схожа з лікарською формою такролімусу негайного вивільнення. Співвідношення= між мінімальними рівнями такролімусу (C₂₄) і системною експозицією (= AUC_0-24) при прийомі препарату Енварсус були схожі з такролімусом негайного вивільне= ння. Досліджень на пацієнтах, переведених з препарату Адваграф на Енварсус не проводилось; проте, дані, отримані для здорових добровольців, показали одна= кову швидкість конверсії, що і при конверсії з препарату Програф на Енварсус.

При переході= з препаратів, що містять такролімус негайного вивільнення (наприклад Програф, капсули) або з препарату Адваграф, капсули пролонгованої дії, на Енварсус, = мінімальні рівні слід вимірювати до конверсії та протягом 2 тижнів після конверсії. До= зу слід коригувати для підтримки однакової системної експозиції після переходу. Слід зазначити, що чорношкірим пацієнтам може знадобитися більш висока доза= для досягнення цільових мінімальних рівнів.

Перехід з циклоспорину на такролімус

Слід дотриму= ватися обережності при переведенні пацієнтів з базової терапії циклоспорином на ба= зову терапію такролімусом (див. розділи «Особливості застосування» та «Взаємодія= з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Не рекомендується одночасне застосування циклоспорину та такролімусу. Терапію Енварсусом необ= хідно розпочинати після визначення концентрації циклоспорину в крові та аналізу клінічного стану пацієнта. Перехід слід відкласти при наявності підвищеного рівня циклоспорину в крові. На практиці терапія такролімусом починається че= рез 12–24 години після припинення застосування циклоспорину. Після переходу рекомендується контролювати рівень циклоспорину в крові, оскільки можливий = вплив на кліренс циклоспорину в крові.

Лікування відторгнення алотрансплантата

З метою купірування відторгнення трансплантата рекомендуються такі підходи: підвище= ння дози такролімусу, посилення терапії кортикостероїдами, короткі ку= рси терапії моно-/поліклональними антитілами. При виникненні ознак токсичності такролім= усу, наприклад тяжких побічних реакцій (див. розділ «Побічні реакції»), може знадобитися зменшення дози такролімусу.

Лікування відторгнення алотрансплантата нирки або печ= інки

Для переходу= від інших імуносупресивних засобів на такролімус 1 раз на добу, лікування слід = розпочинати з початкових пероральних доз, що рекомендуються для профілактики відторгнен= ня трансплантата при трансплантації нирки або печінки відповідно.

Терапевтичний моніторинг лікарського засобу

Вибір дози м= ає базуватися на результатах клінічної оцінки ризику відторгнення та переносим= ості препарату кожним індивідуальним пацієнтом за допомогою моніторингу рівнів такролімусу в нерозведеній крові.

Для вибору о= птимальної дози слід використовувати кілька методів визначення концентрації такролімус= у в цільній крові. Порівняння результатів моніторингу, опублікованих у літерату= рі, з результатами моніторингу в окремій клініці необхідно здійснювати з урахуванням застосовуваного методу визначення концентрації такролімусу в кр= ові. У сучасній клінічній практиці рівні такролімусу в крові контролюються перев= ажно за допомогою методів імуноаналізу. Кореляція між мінімальним рівнем концент= рації (С₂₄) і системною експозицією (AUC_0-24) такролімусу в крові не відрізняються між лікарськими формами з негайним і пролонгованим в= ивільненням.

У посттрансп= лантаційний період слід контролювати мінімальний рівень такролімусу в крові. Мінімальни= й рівень такролімусу в крові потрібно визначати приблизно через 24 години після поча= тку прийому дози препарату перед прийомом наступної дози. У перші два тижні після трансплантації рекомендується частіший контроль мінімального рівня такролім= усу, а потім, у період підтримуючої терапії, – періодичний моніторинг. Терапевти= чний мінімальний рівень такролімусу в крові слід особливо ретельно контролювати після переходу з препаратів з негайним вивільненням на препарати пролонгова= ного вивільнення, зміни дози, зміни імуносупресивного режиму або після сумісного застосування з лікарськими засобами, що можуть вплинути на концентрації такролімусу в нерозведеній крові (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськи= ми засобами та інші види взаємодій»). Частота моніторингу рівня лікарського за= собу визначається клінічною необхідністю. Оскільки такролімус є речовиною з низь= ким кліренсом, для досягнення рівноважних концентрацій такролімусу в крові післ= я корекції дози препарату Енварсус може знадобитися кілька днів.

Згідно з дан= ими клінічних досліджень, у більшості випадків лікування пацієнтів є успішним при мінімал= ьних рівнях такролімусу в крові нижче 20 нг/мл. При інтерпретації даних щодо концентрації препарату у нерозведеній крові необхідно враховувати клінічний стан пацієнта. У клінічній практиці протягом раннього періоду після транспл= антації мінімальні рівні препарату в нерозведеній крові зазвичай коливалися у межах= 5–20 нг/мл у пацієнтів після трансплантації нирки та 5–15 нг/мл під час подальшої підтримуючої терапії.<= o:p>

Особливі групи пацієнтів

Пацієнти літнього віку (> 65 років)

На даний мом= ент немає доказів того, що пацієнтам літнього віку потрібне коригування дози.

Печінкова недостатність

У пацієнтів = із тяжкою печінковою недостатністю може бути необхідним зниження дози для підтримки мінімального рівня такролімусу в крові у межах рекомендованого терапевтичного діапазону.

Ниркова недостатність

Оскільки фун= кція нирок не впливає на фармакокінетику такролімусу, необхідність у корекції до= зи відсутня. Проте, у зв’язку з нефротоксичним потенціалом такролімусу, рекомендовано здійснювати ретельний моніторинг функції нирок (включаючи концентрацію креатиніну в сироватці крові, розрахунок кліренсу креатиніну та моніторинг діурезу).

Раса

Пацієнтам не= гроїдної раси для досягнення аналогічних мінімальних концентрацій такролімусу у плаз= мі крові можуть знадобитися більш високі дози такролімусу порівняно з європеої= дною расою. У рамках клінічних досліджень пацієнтів переводили з прийому препара= ту Програф, два рази на добу, на Енварсус, у співвідношенні 1:0,85 (мг:мг).

Стать

Відсутні док= ази, що пацієнтам чоловічої і жіночої статі необхідні різні дози препарату для досягнення аналогічних мінімальних концентрацій у плазмі крові.<= /span>

Метод застосування

Енварсус є лікарською формою такролімусу для перорального застосування 1 раз на добу. Добову дозу препарату Енварсус для перорального застосування слід приймати = 1 раз на добу.

Пацієнтів необхідно попередити про наявність в упаковці вологопоглинача, що не призначений для застосування. Таблетки слід приймати цілими, запиваючи ріди= ною (бажано водою), відразу після вилучення із блістера. Лікарський засіб Енвар= сус слід приймати натще для досягнення максимальної абсорбції=

Пацієнтів сл= ід попередити не ковтати водопоглинач.

= ;

Діти.=

Безпека і еф= ективність препарату Енварсус дітям дотепер не встановлена. Доступні обмежені дані, ал= е на їх основі не можуть бути зроблені ніякі рекомендації щодо дозування.

= ;

Передозування.

Відомості про передозування обмежені. Повідомлялось про декілька епізодів випадкових передозувань у пацієнтів, які приймали такролімус. Симптоми включали тремор, головний біль, нудоту, блювання, інфекції, кропив’янку, летаргічний стан, підвищений вміст азоту сечовини в крові, сироваткового креатиніну та аланінамінотрансферази.=

Дотепер не існує специфічних антидотів до такролімусу. У разі передозування необхідно вжити стандартних підтримуючих заходів і проводити симптоматичне лікування.=

З огляду на високу молекулярну масу такролімусу, погану розчинність у воді і виражене зв’язування з еритроцитами і білками плазми крові діаліз неефективний. У окремих пацієнтів із дуже високою концентрацією препарату в плазмі крові бу= ли ефективні гемофільтрація або діафільтрація для зменшення токсичних концентрацій. У разі перорального передозування можуть бути ефективні промивання шлунка і/або застосування адсорбентів (наприклад активованого вугілля), якщо ці заходи розпочати одразу після прийому препарату.

Побічні реакції.

У зв’язку з особливостями основного захворювання і великою кількістю лікарських засобів, які одночасно застосовують після трансплантації, профіль побічних реакцій імуносупресантів точно встановити складно.

Найчастішими побічними реакці= ями на такролімус (відзначалися у > 10 % пацієнтів) є тремор, ниркова недостатність, гіперглікемічні стани, цукровий діабет, гіперкаліємія, інфек= ції, артеріальна гіпертензія та безсоння.

Частота побічних реакцій визн= ачається наступним чином: дуже часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100 до < 1/= 10); нечасто (≥ 1/1000 до < 1/100); рідко (≥ 1/10000 до < 1/10= 00); дуже рідко (< 1/10000); частота невідома (неможливо оцінити на підставі наявних даних). У рамках кожної частотної групи побічні реакції зазначені у порядку зменшення серйозності.

Інфекції та інвазії

На тлі терапії такролімусом, = як і іншими сильнодіючими імуносупресантами, у пацієнтів часто існує підвищений ризик розвитку інфекцій (вірусних, бактеріальних, грибкових, протозойних). Перебіг уже існуючих інфекцій може погіршитися. Можуть виникати прояви як місцевих, так і генералізованих інфекцій.

У пацієнтів, які отримують імуносупресанти, у тому числі такролімус, повідомлялося цитомегаловірусну інфекцію, про нефропатію, асоційовану з ВК-вірусом, а також випадки прогресуючої мультифокальної лейкоенцефалопатії (ПМЛ), асоційованої з JC= -вірусом.

Новоутворення доброякісні, злоякісні та неуточнені (в= ключаючи кісти та поліпи)

У пацієнтів, які отримують імуносупресивну терапію, існує підвищений ризик розвитку злоякісних новоутворень. При застосуванні такролімусу повідомлялося як про доброякісні, так і про злоякісні новоутворення, включаючи лімфопроліферативні захворюван= ня, асоційовані з вірусом Епштейна-Барр, та злоякісні новоутворення шкіри.

З боку імунної системи

У пацієнтів, які приймали такролімус, відзначалися алергічні та анафіла= ктоїдні реакції (див. розділ «Особливості застосування»).

З боку крові та лімфатичної системи<= o:p>

Часто: анемія, тромбоцитопенія, лейкопенія, відхилення у показниках еритроцитів, лейкоцитоз.

Нечасто: коагулопатія, панцитопенія, нейтропенія, зміни показників коагуляції та кровотечі.

Рідко: тромбоцитарна тромбоцитопенічна пурпура, гіпопротромбінемія, тромботична мікроангіопатія.

Частота невідома: істинна еритроцитарна аплазія, агранулоцитоз, гемоліт= ична анемія, фебрильна нейропатія.

З боку ендокринної системи

Рідко: гірсутизм.

З боку метаболізм= у та харчування

Дуже часто: цукровий діабет, гіперглікемічні стани, гіперкаліємія.=

Часто: метаболічний ацидоз, інші порушення електролітного балансу, гіпонатріємія, затримка рідини, гіперурикемія, гіпомагніємія, гіпокаліємія, гіпокальціємія, зниження апетиту, гіперхолестеринемія, гіперліпідемія, гіпертригліцеридемія, гіпофосфатемія.

Нечасто: зневоднення, гіпоглікемія, гіпопротеїнемія, гіперфосфатемія.

З боку психіки

Дуже часто: безсоння.

Часто: сплутаність свідомості та дезорієнтація, депресія, симптоми тривожності, галюцинації, психічні розлади, пригнічений настрій, розлади та порушення настрою, нічні жахи.

Нечасто: психотичний розлад.

З боку нервової с= истеми

Дуже часто: головний біль, тремор.

Часто: розлади нервової системи, судоми, порушення свідомості, перифери= чна нейропатія, запаморочення, парестезія та дизестезія, порушення почерку.

Нечасто: енцефалопатія, крововиливи у центральній нервовій системі та порушення мозкового кровообігу, кома, порушення мовлення та артикуляції, паралічі й парези, амнезія.

Рідко: артеріальна гіпертензія.

Дуже рідко: міастенія.

Частота невідома: синдром задньої оборотної енцефалопатії (PRES).

З боку органів зо= ру

Часто: розлади з боку очей, затуманення зору, світлобоязнь.<= /span>

Нечасто: катаракта.

Рідко: сліпота.

Частота невідома: оптична нейропатія.

З боку органів сл= уху і рівноваги

Часто: шум у вухах.

Нечасто: зниження слуху.

Рідко: нейросенсорна глухота.

Дуже рідко: порушення слуху.

З боку серцевої с= истеми

Часто: ішемічні коронарні розлади, тахікардія.

Нечасто: серцева недостатність, шлуночкова аритмія та зупинка серця, суправентрикулярна аритмія, кардіоміопатіяа, гіпертрофія шлуночків, прискор= ене серцебиття.

Рідко: перикардит.

Дуже рідко: аритмія типу Torsades de Pointes.

З боку судинної с= истеми

Дуже часто: артеріальна гіпертензія.

Часто: тромбоемболічні та ішемічні ускладнення, судинні гіпотензивні розлади, кровотечі, периферичні судинні розлади.

Нечасто: венозний тромбоз глибоких вен кінцівок, шок, інфаркт.

З боку дихальної = системи, торакальні порушення та порушення середостіння

Часто: легеневі паренхіматозні розлади, задишка, плевральний випіт, каш= ель, фарингіт, закладеність носа і риніт.

Нечасто: дихальна недостатність, розлади з боку дихальних шляхів, астма= .

Рідко: гострий респіраторний дистрес-синдром.

З боку шлунково-к= ишкового тракту

Дуже часто: діарея, нудота.

Часто: шлунково-кишкові прояви і симптоми, блювання, біль у шлунково-ки= шковому тракті та животі, запальні захворювання шлунково-кишкового тракту, шлунково-кишкові кровотечі, шлунково-кишкові виразки та перфорації, асцит, стоматит і виразки, запор, диспептичні прояви і симптоми, метеоризм, відчут= тя здуття і розтягнення у животі, рідкі випорожнення.

Нечасто: гострий та хронічний панкреатит, паралітична кишкова непрохідність, гастроезофагеальна рефлюксна хвороба, порушення евакуаторної функції шлунка.

Рідко: псевдокісти підшлункової залози, часткова непрохідність кишечнику (субілеус).

З боку гепатобілі= арної системи

Часто: порушення з боку жовчних протоків, гепатоцелюлярні ураження та гепатит, холестаз та жовтяниця.

Рідко: венооклюзивні захворювання печінки, тромбоз печінкової артерії.<= o:p>

Дуже рідко: печінкова недостатність.

З боку шкіри та підшкірної тканини

Часто: висипання, свербіж, алопеція, акне, гіпергідроз.

Нечасто: дерматит, світлочутливість.

Рідко: токсичний епідермальний некроліз (синдром Лайєлла).

Дуже рідко: синдром Стівенса-Джонсона.

З боку опорно-рух= ового апарату та сполучної тканини

Часто: біль у суглобах, біль у спині, судоми м’язів, біль у кінцівках.<= o:p>

Нечасто: розлади суглобів.

Рідко: зниження рухливості.

З боку нирок та с= ечовивідних шляхів

Дуже часто: ниркова недостатність.

Часто: ниркова недостатність, гостра ниркова недостатність, токсична нефропатія, тубулярний некроз, порушення показників сечі, олігурія, розлади= з боку сечового міхура та уретри.

Нечасто: гемолітичний уремічний синдром, анурія.

Дуже рідко: нефропатія, геморагічний цистит.

З боку репродукти= вної системи та молочних залоз

Нечасто: дисменорея та маткова кровотеча.

Загальні розлади = та реакції у місці введення препарату=

Часто: гарячкові стани, біль та дискомфорт, астенічні стани, набряки, порушення терморегуляції.

Нечасто: грипоподібний синдром, відчуття тривоги, погіршення самопочутт= я, поліорганна недостатність, відчуття тиску у грудях, порушення сприйняття температури навколишнього середовища.

Рідко: падіння, виразки, стискаючий біль у грудній клітці, спрага.=

Дуже рідко: збільшення маси жирової тканини.

Лабораторні дослідження

Дуже часто: зміни показників функції печінки.

Часто: підвищення рівня лужної фосфатази в крові, збільшення маси тіла.=

Нечасто: підвищений рівень амілази в крові, патологічні показники на ЕК= Г, порушення ритму і частоти серцевих скорочень та пульсу, зниження маси тіла, підвищення рівня лактатдегідрогенази в крові.

Дуже рідко: зміни на ехокардіограмі, подовження інтервалу QT на ЕКГ.

Травми, отруєння = та процедурні ускладнення

Часто: первинна дисфункція трансплантата.

Повідомлялося про помилки у лікуванні, у тому числі випадкова, ненавмисна або неконтрольована заміна препаратів такролімусу негайного або пролонгованого вивільнення. Зафіксовано випадки відторгнення трансплантата.

Опис обраних побічних реакцій=

Біль у кінцівках описується у низці опублікованих звітів про випадки захворювання як частину індукованого інгібіторами кальциневрину больового синдрому (КІБС). Цей біль зазвичай є д= вобічний, симетричний, важкий, висхідний біль у нижніх кінцівках і може бути пов’язан= ий з високим терапевтичним рівнем такролімусу. Синдром може відреагувати на зменшення дози такролімусу. У деяких випадках було необхідно перейти на альтернативну імуносупресію.

Повідомлення про підозрювані = побічні реакції

Важливо повідомляти про підоз= рювані побічні реакції після реєстрації лікарського засобу. Це дозволяє постійно контролювати співвідношення користь/ризик лікарського засобу. Просимо медич= них працівників повідомляти про будь-які можливі побічні реакції через націонал= ьну систему звітності.

Термін придатності.

30 місяців.

Після відкриття пакета з алюмінієвої фольги зберігати= 45 днів.

=

= Умови зберігання.

Зберігати в оригінальному пак= еті з алюмінієвої фольги для захисту від світла при температурі не вище 25 °С. Зберігати у недоступному для дітей місці.

Несумісність.

Не застосовується.=

= Упаковка.

По 10 таблеток у блістері, по= 3 блістери разом із вологопоглиначем у пакеті з алюмінієвої фольги; по 1, 2 а= бо 3 пакети у картонній коробці разом з інструкцією для медичного застосування.<= o:p>

= Категорія відпуску. За рецептом.=

= Виробник.

Роттендорф Фарма ГмбХ/Rottendorf Pharma GmbH.

К’єзі Фармацеутиці С.п.А./Chiesi Farm= aceutici S.p.A..

К’єзі Фармас’ютікелз ГмбХ/Chiesi Pharmaceuticals GmbH.

Місцезнаходження вир= обника та адреса місця провадження його діяльності.

Остенфельдер Штрассе 51-61, 59320 Еннігерло, Німеччин/ Ostenfelder Strasse = 51-61, 59320 Ennigerloh, Germany.

Віа Сан Леонардо 96, 43122, Парма, Італія/Via San Leonardo 96 – 4= 3122, Parma, Italy.

вул. Гонзагагассе 16/16, 1010 Відень, Австрія/Gonzagagasse 16/16, 1010 Wien, Austria.