ЗАТВЕРДЖЕНО

Наказ Міністерства охорони здоров’я України

__________ № ____= __

Реєстраційне посвідчення

№ UA/18814/01/01

ІНСТРУКЦІЯ<= /span>

для медичного застосування лікарського засобу

ЛОГУФЕН®

(LOGUFEN^®)

Склад:=

діюча речовина: леветирацетам (levetiracetam)= ;

1 мл розчину містить леветирацетаму 100 мг;

допоміжні речовини: мальтит рід= кий (Е 965), метилпарагідроксибензоат (Е 218), пропілпарагідроксибензоат (Е 216), гліцерин, калію ацесульфам (Е = 950), кислота лимонна безводна, натрію цитр= ат, натрію дигідрофосфат, дигідрат, натрію гідроксид, смакова добавка «Лимон», вода очищена.

Лікарська форма. Розчин орал= ьний.

Основні фізико-хімічні властивості: прозорий р= озчин із характерним запахом.

Фармакотерапевтична група. Протиепілептичні засоби. Леветирацетам.

Код ATX N03A Х14.

Фармакологі= чні властивості

Фармакодинаміка

Леветирацетам є похідною піролідону (S-енантіомер альфа-етил-2-оксо-1-піролідин-ацетаміду), за хіміч= ною структурою відрізняється від відомих протиепілептичних лікарських засобів.<= o:p>

Механізм дії

Механізм дії леветирацетаму недостатньо вивчений. На підставі проведених досліджень in vitro та in viv= o припускають, що леветирацетам не змінює основні характеристики нервової клі= тини і нормальну нейротрансмісію. Дослідження іn vitro показали, що леветирацетам впливає на внутрішньонейрональні рівні= Са²⁺ шляхом часткового пригнічення току через Са²⁺-канали N-типу та зниження вивільнення Ca²⁺ з інтранейрональних депо. Він також частково нівелює пригнічення ГАМК- (γ-аміномасляна кислота) та гліцин-регульованого струму, зумовлене дією цинку та β-карболінами. Кр= ім того, у процесі досліджень in vitro= леветирацетам зв’язувався зі специфічними ділянками у тканинах мозку гризунів. Місцем зв’<= /span>язування є білок синаптичних везикул 2А, що бере участь у злитті везикул та вивільненні нейротрансмітері= в. Спорідненість (у ранговому порядку) леветирацет= аму та відповідних аналогів з білком синаптичних везикул 2А корелювала із потужністю їх протисудомної дії у моделях аудіогенної епілепсії у мишей. Ці результати дають змогу припустити, що взаємодія між леветирацетамом та білк= ом синаптичних везикул 2А може частково пояснювати механізм протиепілептичної = дії препарату.

Фармакодинамічні ефекти

Ле= ветирацетам забезпечує захист від судом у широкому спектрі моделей парціальних та первинно генералізованих нападів у твар= ин, не виявляючи просудомного ефекту. Основний метаболіт неактивний.

У людини активність препарату підтверджена як щодо парціальних, так і генералізованих епілептичних нападів (епілептиформні прояви / фотопароксизм= альна реакція), що свідчить про широкий спектр фармакологічного профілю леветирацетаму.

Кл= інічна ефективність і безпека

До= даткова терапія при лікуванні парціальних нападів з вторинною генералізацією або без неї у дорослих та дітей віком від 1 місяця з епілепсією

Еф= ективність леветирацетаму у дорослих була продемонстрована у трьох подвійних сліпих плацебоконтрольованих дослідженнях при застосуванні лікарського засобу в до= зах 1000,
2000 або 3000 мг на добу, розподілених на два прийоми, з тривалістю лікуван= ня до 18 тижнів. У зведеному аналізі частка пацієнтів, які досягли знижен= ня середньотижневої частоти парціальних нападів на ≥ 50 % порівняно= з початковим рівнем на етапі стабільної дози (12–14-й тиждень лікування), становила 27,7= %, 31,6 % та 41,3 % у групах, що отримували леветирацетам у дозах 10= 00, 2000 та 3000 мг відповідно порівняно з 12,6 % у групі плацебо.

Пе= діатрична популяція

Еф= ективність леветирацетаму у дітей віком від 4 до 16 років була встановлена у подвійному сліпому плацебоконтрольованому дослідженні, яке включало 198 пацієнтів і тривало 14 тижнів. У цьому дослідженні пацієнти отримували леветирацет= ам у фіксованій дозі 60 мг/кг маси тіла на добу, розподіленій на два прийом= и. Частка пацієнтів, які досягли зниження середньотижневої частоти парціальних нападів на ≥ 50 % порівняно з початковим рівнем, становила 44,6&= nbsp;% у групі леветирацетаму та 19,6 % у групі плацебо. За умови подальшого довготривалого лікування 11,4 % пацієнтів були вільними від нападів протягом щонайменше 6 місяців, а 7,2 % — протягом щонайменше 1 року.

Еф= ективність леветирацетаму у дітей віком від 1 місяця до 4 років була встановлена у подвійному сліпому плацебоконтрольованому дослідженні, яке включало 116 пацієнтів і тривало 5 днів. У цьому дослідженні пацієнтам призначали пероральний розчин леветирацетаму у добових дозах 20, 25, 40 або 50 мг/кг м= аси тіла залежно від віку відповідно до передбаченої схеми титрації. Для дітей віком від 1 місяця до 6 місяців застосовували дозу 20 мг/кг/добу з титраціє= ю до 40 мг/кг/добу, а для дітей віком від 6 місяців до 4 років — дозу 25 мг/кг/д= обу з титрацією до 50 мг/кг/добу. Загальну добову дозу застосовували у два прий= оми.

Ос= новним показником ефективності був показник відповіді на лікування (відсоток паціє= нтів зі зниженням середньої добової частоти парціальних нападів на ≥ = 50 % порівняно з початковим рівнем), який оцінювався засліпленим центральним експертом за допомогою 48-годинного відео-ЕЕГ-дослідження. Аналіз ефективно= сті включав 109 пацієнтів, які мали щонайменше відео-ЕЕГ тривалістю 24 години я= к у початковому періоді, так і в періоді оцінки. Респондентами вважалися 43,6 % пацієн= тів, які отримували леветирацетам, та 19,6 % пацієнтів, які отримували плац= ебо.

От= римані результати були узгодженими між віковими групами. За умови подальшого довготривалого лікування 8,6 % пацієнтів не мали нападів протягом щонайменше 6 місяців, а 7,8 % — протягом щонайменше 1 року.<= /o:p>

У плацебоконтрольованих клінічних дослідженнях леветирацетам застосовували у = 35 дітей віком до 1 року з парціальними нападами, з яких лише 13 були віком ме= нше 6 місяців.

Мо= нотерапія при лікуванні парціальних нападів із вторинною генералізацією або без неї у= пацієнтів віком від 16 років із вперше діагностованою епілепсією

Еф= ективність леветирацетаму як монотерапії була встановлена у подвійному сліпому рандомізованому дослідженні з паралельними групами за дизайном не меншої ефективності порівняно з карбамазепіном пролонгованого вивільнення (ПВ), у якому взяли участь 576 пацієнтів віком від 16 років із вперше або нещодавно діагностованою епілепсією. Пацієнти мали лише неспровоковані парціальні нап= ади або генералізовані тоніко-клонічні напади. Пацієнтів було рандомізовано для лікування карбамазепіном ПВ у дозі
400–1200 мг/добу або леветирацетамом у дозі 1000–3000 мг/добу; тривалі= сть лікування становила до 121 тижня залежно від клінічної відповіді.

Ві= дсутність нападів протягом шести місяців була досягнута у 73,0 % пацієнтів, які отримували леветирацетам, та у 72,8 % пацієнтів, які отримували карбамазепін ПВ; скоригована абсолютна різниця між групами лікування станов= ила 0,2 % (95 % ДІ:
від –7,8 до 8,2). Понад половина учасників дослідження залишалися без напад= ів протягом

12 місяців (56,6 % у групі леветирацетаму та 58,5 % у групі карбамазепіну ПВ).

У дослідженні, що відображало клінічну практику, в обмеженої кількості пацієн= тів, які відповіли на додаткову терапію леветирацетамом, була можливою відміна супутньої протиепілептичної терапії (36 дорослих пацієнтів із 69).

До= даткова терапія у лікуванні міоклонічних нападів у дорослих та дітей віком від 12 р= оків із ювенільною міоклонічною епілепсією

Еф= ективність леветирацетаму була встановлена у подвійному сліпому плацебоконтрольованому дослідженні тривалістю 16 тижнів у пацієнтів віком від 12 років з ідіопатич= ною генералізованою епілепсією, що проявлялася міоклонічними нападами при різних синдромах. Більш= ість пацієнтів мали ювенільну міоклонічну епілепсію.

У цьому дослідженні леветирацетам застосовували у дозі 3000 мг на добу, розподіленій на два прийоми.

У = 58,3 % пацієнтів, які отримували леветирацетам, та у 23,3 % пацієнтів, які от= римували плацебо, було досягнуто щонайменше 50 % зменшення кількості днів з міоклонічними нападами на тиждень. За умови подальшого тривалого лікування = 28,6 % пацієнтів не мали міоклонічних нападів протягом щонайменше 6 місяців, а 21,= 0 % — протягом щонайменше 1 року.

До= даткова терапія при лікуванні первинно генералізованих тоніко-клонічних нападів у дорослих та дітей віком від 12 років з ідіопатичною генералізованою епілепс= ією

Еф= ективність леветирацетаму була встановлена у 24-тижневому подвійному сліпому плацебоко= нтрольованому дослідженні, яке включало дорослих та обмежену кількість дітей з ідіопатичн= ою генералізованою епілепсією з первинно генералізованими тоніко-клонічними нападами (ПГТКН) при різних епілептичних синдромах (ювенільна міоклонічна епілепсія, ювенільна абсансна епілепсія, дитяча абсансна епілепсія або епілепсія з нападами типу Grand Mal при пробудженні).

У цьому дослідженні леветирацетам застосовували у дозі 3000 мг на добу у доро= слих і дітей віком від 12 до 17 років або 60 мг/кг на добу у дітей віком від 2 д= о 11 років, розподіленій на два прийоми. У 72,2 % пацієнтів, які отримували леветирацетам, та у 45,2 % пацієнтів, які отримували плацебо, було досягнуто зниження частоти ПГТКН на ≥ 50 % на тиждень. За у= мови подальшого тривалого лікування 47,4 % пацієнтів не мали тоніко-клонічн= их нападів протягом щонайменше 6 місяців, а 31,5 % — протягом щонайменше 1 рок= у.

Фар= макокінетика

Ле= ветирацетам відзначається високою розчинністю та проникністю. Фармакокінетика носить лінійний характер та характеризується низькою між- та інтрасуб’єктною варіа= бельністю. Після повторного застосування препарату кліренс не змінюється. Ознак впливу статі, раси або циркадного ритму на фармакокінетику не відзначалося. Профіль фармакокінетики був подібним у здорових добровольців та хворих на епілепсію= .

За= вдяки повному та лінійному всмоктуванню рівні препарату у плазмі крові можна передбачити, виходячи з пероральної дози леветирацетаму, вираженої у мілігр= амах на кілограм маси тіла. Тому відстежувати плазмові рівні леветирацетаму немає потреби.

У дорослих та дітей відзначалася значна кореляція між концентрацією препарату= у слині і плазмі крові (співвідношення концентрацій у слині / плазмі крові коливало= ся від 1 до 1,7 після прийому таблеток для перорального застосування та через = 4 години після прийому орального розчину).

Дорослі та діти віком від 12 до 17 років

Всмоктування

Ле= ветирацетам швидко всмоктується після перорального застосування. Абсолютна пероральна біодоступність становить майже 100 %. Максимальна концентрація у плазмі кро= ві (C_max) досягається через 1,3 години після прийому препарату. Рівноважний стан досягається через 2 дні застосування препарату 2 рази на д= обу. C_max зазвичай становить 31 мкг/мл та 43 мкг/мл після однора= зової дози 1000 мг та повторної дози 1000 мг 2 рази на добу відповідно. Ступінь всмоктування не залежить від дози та не змінюється під дією їжі.=

Розподіл

Да= них щодо розподілу препарату у тканинах людини немає. Ні леветирацетам, ні його основний метаболіт значною мірою не зв’язуються з білками плазми крові (<= ;10 %). Об’єм розподілу леветирацетаму становить від 0,5 до 0,7 л/кг, що прибли= зно дорівнює загальному об’єму води в організмі.

Метаболізм<= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk51343064'>

Ме= таболізм леветирацетаму у людини незначний. Основним шляхом метаболізму (24 % д= ози) є ферментний гідроліз ацетамідної групи. Ізоформи печінкового цитохрому Р45= 0 не беруть участі в утворенні основного метаболіту — ucb L057. Гідроліз ацетамі= дної групи спостерігався у великій кількості тканин, включаючи клітини крові. Метаболіт ucb L057 фармакологічно неактивний.

Та= кож були визначені два другорядних метаболіти. Один утворювався внаслідок гідроксилювання піролідонового кільця (1,6 % від дози), другий — внасл= ідок розімкнення піролідонового кільця (0,9 % від дози).<= /span>

Ін= ші невизначені компоненти становили лише 0,6 % від дози.

Вз= аємного перетворення енантіомерів леветирацетаму або його основного метаболіту в ум= овах in vivo не спостерігалося.

У = процесі досліджень іn vitro леветирацетам та його основний метаболіт не пригнічували активність основних ізоформ печінкового цитохрому Р450 людини (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 і 1A2), глюкуронілтрансферази (UGT1A1 і UGT1A6) та епоксидгідроксилази. Також леветирацетам не пригнічує глюкуронідацію вальпроєвої кислоти in vitro.

У культурі гепатоцитів людини леветирацетам проявляв слабкий вплив або ж зовс= ім не впливав на CYP1A2, SULT1E1 або UGT1A1.
Леветирацетам спричиняв слабку індукцію CYP2B6 та CYP3A4.=

Дані in vitro та in vivo= щодо взаємодії з пероральними контрацептивами, дигоксином і варфарином вказують = на те, що в умовах in vivo значущої індукції ферментів не очікується. Тому взаємодія леветирацетаму з іншими лі= карськими засобами або навпаки малоймовірна.

Виведення

Пе= ріод напіввиведення препарату з плазми крові у дорослих становив 7 ± 1 год і не залежав від дози, шляху введення або повторного застосування. Середній загальний кліренс становив 0,96 мл/хв/кг.

Ос= новна кількість препарату, в середньому 95 % дози, виводилася із сечею (приблизно 93 % дози виводилося протягом 48 годин). З калом виводилося лише 0,3 % дози.

Ку= мулятивне виведення зі сечею леветирацетаму та його основного метаболіту становило 66= % та 24 % від дози відповідно в перші 48 годин. Нирковий кліренс леветирацетаму та ucb L057 становить 0,6 та 4,2 мл/хв/кг відповідно, що свідчить про виведення леветирацетаму шляхом гломерулярної фільтрації з подальшою реабсорбцією у канальцях і що основний метаболіт також виводиться шляхом активної канальцевої секреції додатково до гломерулярної фільтрації. Виведення леветирацетаму корелює із кліренсом креатиніну.=

=

=

Пацієнти літнього віку

У пацієнтів літнього віку пер= іод напіввиведення зростає приблизно на 40 % (10–11 годин). Це пов<= /span>’<= /span>язано з порушеннями функції н= ирок у даної популяції (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Порушення функції нирок=

Видимий загальний кліренс леветирацетаму та його основного метаболіту корелює із кліренсом креатиніну. Тому пацієнтам із помірними та тяжкими порушеннями функції нирок рекомендує= ться коригувати підтримувальну добову дозу леветирацетаму відповідно до кліренсу креатиніну (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

У пацієнтів з анурією у термінальній стадії хвороби нирок період напіввиведення становив приблизно = 25 годин у період між сеансами діалізу та 3,1 години під час проведення діалізу. Протягом типового 4-годинного сеансу діалізу фракційно виводилося 51 % леветирацетаму.

Порушення функції печінки

= У пацієнтів з легкими та помі= рними порушеннями функції печінки відповідних змін кліренсу леветирацетаму не спостерігалося. У більшості пацієнтів із тяжкими порушеннями функції печінки кліренс леветирацетаму знижувався більше ніж на 50 % через супутнє порушення функції нирок (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Педіатрична популяція

Діти віком = від 4 до 12 років. = Після застосування одноразової дози (20 мг/кг) у дітей, хворих на епілепсію (віко= м від 6 до 12 років), період напіввиведення леветирацетаму становив 6 годин. Види= мий кліренс, відкоригова= ний з урахуванням маси тіла, був приблизно на 30 % вищим, ніж у дорослих пацієнтів з епілепсією. Після повторного перорального застосування (20–60 мг/кг/добу) у хворих на епілепс= ію дітей (віком від 4 до 12 років) леветирацетам всмоктувався швидко. <= /span>C<= sub>max досягалася через 0,5–1 годину після прийому дози. C_max та площа під фармакокінетичною кривою «концентрація — час» (AUC) зростали лінійно і залежали від дози. Пер= іод напіввиведення становив приблизно 5 годин, видимий загальний кліренс — 1,1 мл/хв/кг.

= Діти віком = від 1 місяця до 4 років. Після зас= тосування одноразової дози (20 мг/кг) орального розчину 100 мг/мл у хворих на епілепсію дітей (віком від 1 місяця до 4 років) леветирацетам всмоктувався швидко, C_max спостерігал= ася приблизно через 1 годину після прийому дози препарату. Фармакокінетичні показники свідчать, що період напіввиведення був коротшим (5,3 години), ніж= у дорослих (7,2 години), а видимий кліренс швидшим (1,5 мл/хв/кг), ніж у доро= слих (0,96 мл/хв/кг).

= Результати іншого популяційно= го аналізу фармакокінетики, проведеного у пацієнтів віком від 1 місяця до 16 років, свідчать про значну кореляцію маси тіла з видимим кліренсом (кліренс зростав при збільшенні маси тіла) та видимим об’ємом розподілу. Вік також впливав на обидва параметри. Цей ефект був більш виражений у дітей молодшог= о віку, зі збільшенням віку дітей зменшувався та був незначним у дітей віком прибли= зно 4 років.

= Дані обох популяційних фармак= окінетичних аналізів свідчать про зростання видимого кліренсу леветирацетаму приблизно = на 20 % при супутньому застосуванні ферментіндукуючих протиепілептичних препаратів.

=

Клінічні характеристики<= /o:p>

Показання=

Монотерапія (препарат першого вибору) при лікуванні:

-     парціальних нападів із вторинною генералізацією або без такої у дорослих і дітей віком = від 16 років, у яких вперше діагностовано епілепсію.
Як додаткова терапія при лікуванні:

-     парціальних нападів із вторинною генералізацією або без такої у дорослих і дітей віком = від 1 місяця, хворих на епілепсію;<= o:p>

-&nb= sp;         міоклонічних судом у дорослих= і дітей віком від 12 років, хворих на ювенільну міоклонічну епілепсію;

-&nb= sp;         первинних генералізованих тоніко-клонічних нападів у дорослих і дітей віком від 12 років, хворих= на ідіопатичну генералізовану епілепсію.

<= /span>

Протипоказа= ння

Підвищена чутливість до леветирацетаму або до інших похідних піролідону, а також до будь-яких допоміжних речовин лікарського засобу.=

=

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій=

Протиепілеп= тичні препарати

Леветирацетам не впливає на сироваткові концентрації інших протиепілептичних препаратів (фенітоїн, карбамазепін, вальпроєва кислота, фенобарбітал, ламотриджин, габапенти= н і примідон), а вони, зі свого боку, не впливають на фармакокінетику леветирац= етаму.

Як і у дорослих, у пацієнтів дитячого віку, які отримували леветирацета= м у дозах до 60 мг/кг/добу, не виявлено клінічно значущих лікарських взаємодій.

Додаткова терапія з пероральн= им застосуванням леветирацетаму не впливала на рівноважні сироваткові концентр= ації одночасно застосованих карбамазепіну та вальпроату. Во= дночас дані свідча= ть, що у дітей, які приймають ферментіндукуючі протиепілептичні засоби, кліренс леветирацетаму приблизно на 20 % вищий. Корекція д= ози не потрібна. =

Пробенецид<= /span>

Пробенецид (500 мг 4 рази на = добу) блокує секрецію ниркових канальців та пригнічує нирковий кліренс основного метаболіту, але не впливає на кліренс самого леветирацетаму. Концентрації ц= ього метаболіту залишаються низькими. <= o:p>

Метотрексат

= Повідомлялося, що одночасне застосування леветирацетаму і метотрексату знижує кліренс метотрексату, що призводить до збільшення / подовження концентрації метотрексату в крові до потенційно токсичних рівнів. У пацієнтів, які отримують лікування двома препаратами одночасно, слід ретельно контролювати рівні метотрексату = та леветирацетаму в крові.

Пероральні контрацептиви та фармакокінетичні взаємодії з іншими препаратами=

Леветирацетам у добовій дозі = 1000 мг не змінював фармакокінетику пероральних протизаплідних засобів (етинілес= традіолу і левоноргестрелу)<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -fareast-font-family: "Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:NE-IN;mso-bidi-= language: NE-IN'>; ендокринні показники (рівні лютеїнізуючого гормону та прогестерону= ) не змінювалися. Леветирацет= ам у добовій дозі 2000 мг не впливав на фармакокінетику дигоксину і варфарину; протромбіновий час залишався незм= іненим. Дигоксин, пероральні протизаплідні засоби і варфарин, зі свого боку, не впливають на фармакокіне= тику леветирацетаму при одночасному застосуванні.

= Проносні за= соби

= В окремих випадках повідомляли про зниження ефективності леветирацетаму при одночасному застосуванні осмот= ичного проносного засобу макроголу з пероральним леветирацетамом. Тому не слід приймати макрогол перорально протягом однієї години до та протягом однієї години після прийому леветирацетаму.

Їжа та алко= голь

Ступінь всмоктування леветирацетаму не залежить від їжі, але швидкість всмоктування дещо <= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -fareast-font-family: "Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:RU'>знижена у р= азі прийому разом з їжею. Немає даних про взаємодію леветирацетаму з алкоголем.=

=

Особливості застосування

Ниркова недостатність

Пацієнти з нирковою недостатн= істю можуть потребувати корекції дози леветирацетаму. У пацієнтів із тяжкими порушеннями функції печінки рекомендується провести оцінку функції нирок пе= ред тим, як визначати дозу препарату (див. розділ «Спосіб застосування та дози»= ).

= Гостре ураж= ення нирок

= Застосування леветирацетаму д= уже рідко супроводжувалося гострим ураженням нирок, час до виникнення якого коливався від декількох днів до декількох місяців.=

= Кількість клітин крові

= Були описані рідкі випадки зниження кількості клітин крові (нейтропенія, агранулоцитоз, лейкопенія, тромбоцитопенія і панцитопенія) у зв’язку зі застосуванням леветирацетаму, зазвичай на початку лікування. Рекомендується проводити повний аналіз кільк= ості клітин крові пацієнтам, у яких спостерігається значна слабкість, гарячка, рецидивні інфекції або порушення згортання крові (див. розділ «Побічні реакції»).

Суїцид

У пацієнтів, які отримували лікування протиепілептичними препаратами (у т. ч. леветирацетамом), відзначалися випадки суїциду, спроб суїциду, суїцидальних думок та поведінк= и. Метааналіз результатів рандомізованих плацебоконтрольованих випробувань протиепілептич= них лікарських засобів показав деяке збільшення ризику виникнення суїцидальних думок та поведінки. Механізм виникнення такого ризику не вивчений. У зв’язк= у з наявністю такого ризику стан пацієнтів слід контролювати щодо ознак депресі= ї суїцидальних думок та поведі= нки і при необхідності коригувати лікування. Пацієнтів (або їх опікунів) слід попередити про необхідність повідомляти про будь-які симптоми депресії суїцидальних думок чи поведінки своєму лікарю.<= /span>

Аномальна та агресивна поведі= нка

= Леветирацетам може викликати психотичні симптоми і порушення поведінки, включаючи дратівливість та агресивність. Пацієнтів, які отримують лікування леветирацетамом, слід контролювати щодо розвитку ознак психічних розладів, а саме істотних змін настрою та/або характеру. При появі такої поведінки потрібно провести корек= цію терапії або розглянути питання щодо поступового припинення застосування леветирацетаму. При необхідності припинення застосування препарату слід роб= ити це згідно з рекомендаціями, наданими у розділі «Спосіб застосування та дози= ».

Посилення нападів<= /span>

Як і при застосуванні інших протиепілептичних препаратів, леветирацетам рідко може посилити частоту та тяжкість нападів. Про цей парадоксальний ефе= кт здебільшого повідомляли протягом першого місяця після початку прийому або збільшення дози леветирацетаму, і він був оборотним після припинення прийому або зменшення дози. Пацієнтам слід порадити негайно звернутися до свого лік= аря у разі загострення епілепсії. Наприклад, повідомлялося про відсутність ефективності= або посилення судом у пацієнтів з епілепсією, пов’язаною з мутаціями альфа-субодиниці 8 натрієвого потенціалзалежного каналу (SCN8A).=

Подовження інтервалу QT на електрокардіограмі

У постмаркетинговий період повідомлялося про рідкі випадки подовження інтервалу QT на електрокардіограмі. Леветирацетам слід застосовува= ти з обережністю: пацієнтам із синдромом подовженого інтервалу QT; при одночасно= му застосуванні лікарських засобів, що впливають на інтервал QT; пацієнтам із відповідними захворюваннями серця чи порушеннями водно-електролітного балансу.

= Діти

= Наявні дані щодо пацієнтів дитячого віку не вказують на існування впливу на ріст та статеве дозрівання. Але віддалені наслідки щодо можливостей навчання, інтелекту, росту, ендокри= нних функцій, статевого дозрівання, репродуктивного потенціалу у дітей не вивчен= і.

= Допоміжні речовини

= Лікарський засіб містить метилпарабен (E 218) і пропілпарабен (E 216), що можуть спричиняти алергічні прояви (можливо, відстрочені). Також препарат містить мальтит рідкий, у зв’язку з чим= слід проконсультуватися з лікарем, перш ніж приймати цей лікарський засіб, у разі встановленої непереносимості деяких цукрів.

Застосування у період вагітно= сті або годування груддю

Жінки репродуктивного віку=

= Жінкам репродуктивного віку слід надати відповідні рекомендації. Якщо жінка планує вагітність, лікування леветирацетамом потрібно переглянути. Як і при застосуванні всіх протиепілептичних засобів, слід уникати раптової відміни леветирацетаму, оскільки це може призвести до нападу судом, що може мати се= рйозні наслідки для жінки та ненародженої дитини. По можливості треба віддавати перевагу монотерапії, оскільки лікування декількома протиепілетичними засоб= ами може бути пов’язане з вищим ризиком вроджених вад, ніж при застосуванні монотерапії, залежно від комбінації препаратів.=

= Вагітність<= /u>

= Велика кількість постмаркетингових даних, одержа= них від вагітних жінок, які застосовували леветирацетам (більше 1800 жінок, сер= ед яких 1500 жінок застосовували препарат протягом І триместру), не свідчить п= ро підвищений ризик значних вроджених вад. Існує обмежена кількість даних про розвиток нервової системи дітей, які зазнали впливу монотерапії леветирацетамом in utero. Дані двох обсерваційних популяційних реєстрових досліджень, проведених переважно на одному й тому самому наборі даних у скандинавських країнах і які включали понад 1000 дітей, народжених = від жінок з епілепсією, що внутрішньоутробно зазнали впливу монотерапії леветирацетамом, не свідчать про підвищений ризик розладів аутистичного спе= ктра або інтелектуальної недостатності порівняно з дітьми, народженими від жінок= з епілепсією, які не зазнали впливу ПЕП внутрішньоутробно. Середня тривалість спостереження за дітьми в групі леветирацетаму була коротшою, ніж у групі дітей, які не зазнали впливу жодного ПЕП (наприклад, 4,4 року проти 6,8 рок= у в одному з досліджень).

= Леветирацетам можна застосовувати протягом вагіт= ності, якщо після ретельної оцінки це вважається клінічно необхідним. У такому разі рекомендується застосовувати найнижчу ефективну дозу. Фізіологічні зміни під час вагітності можуть впливати на концентрацію леветирацетаму. Під час вагітності спостерігалося зниження концентрації леветирацетаму в плазмі крові. Це зниження більш виражене у ІІІ триместрі (= до 60 % вихідної концентрації перед вагітністю). Вагітним жінкам, які отримують лікування леветирацетамом, слід забезпечити належний клінічний супровід.

= Період годування груддю<= /o:p>

Леветирацетам проникає у груд= не молоко жінки. Тому годування груддю не рекомендоване. Однак якщо леветираце= там необхідно застосовувати у період годування груддю, слід зважити користь і ризики лікування та важливість грудного вигодовування.

Вплив на репродуктивну функцію

Не виявлено впливу на репродуктивну функцію у тварин. Потенційний ризик= для людини невідомий, тому що немає доступних клінічних даних.

Здатність впливати на швидкіс= ть реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами

Леветирацет= ам незначно або помірно впливає на здатність керувати автотранспортом або працювати з іншими механізмами. Через можливу індивідуальну чутливість деякі пацієнти можуть відзначати сонливість, запаморочення та інші симптоми, пов’язані з впливом на центральну нервову систему, особливо на початку лікування або у процесі збільшення дози. Тому таким пацієнтам слід бути обережними, займаючись діяльністю, що потребує підвищеної концентрації уваг= и, наприклад при керуванні автомобілем або роботі з іншими механізмами. Пацієн= там рекомендується утримуватися від керування автотранспортними засобами та роб= оти з іншими механізмами, поки не буде встановлено, що їхня здатність займатися такою діяльністю не порушена.

=

Спосіб застосування та дози=

= Лікарський засіб застосовуват= и всередину, незалежно від прийому їжі. Розчин оральний можна приймати після розведення у склянці води або пляшці для годування. Після перорального застосування може відчуватися гіркий присмак леветирацетаму.

Парціальні напади

Рекомендова= на доза для монотерапії (пацієнти віком від 16 років) та додаткової терапії є однаковою та зазначена нижче.

Усі показан= ня

До= рослі (≥ 18 років) та= діти (від 12 до 17 років) з масою тіла від 50 кг

Початкова терапевтична доза становить по 500 мг 2 рази на добу. З цієї дози можна починати у перший день лікування. Однак лікар може призначи= ти нижчу початкову дозу 250 мг 2 рази на добу на основі оцінки зменшення частоти суд= ом порівняно з потенційними побічними ефектами. Ця доза може бути збільшена до= 500 мг 2 рази на добу через 2 тижні.

Залежно від клінічної відповіді та переносимості добову дозу можна збільшити до 1500 мг 2 р= ази на добу. Дозу можна збільшувати чи зменшувати на 500 мг 2 рази на добу = ко= жні 2–4 тижні.

Ді= ти (від 12 до 17 років) із масою тіла менше 50 кг та діти віком від 1 місяця

= Лі= кар повинен призначати найбільш відповідну лікарську форму, дозування та форму випуску залежно від маси тіла, віку та дози. Інформацію щодо корекції дозув= ання залежно від маси тіла див. у підрозділі «Пацієнти дитячого віку» нижче.=

Пр= ипинення лікування

У разі необхідності відміни лікування припинення прийому леветирацетаму рекомендується проводити поступ= ово (наприклад, дорослим та дітям віком від 12 до
17 років з масою тіла від 50 кг зменшувати дозу на 500 мг двічі на добу кож= ні 2–4 тижні; дітям віком від 6 місяців з масою тіла менше 50 кг слід зменшу= вати дозу не більше ніж на 10 мг/кг двічі на добу кожні два тижні; дітям віком д= о 6 місяців дозу слід зменшувати не більше ніж на 7 мг/кг двічі на добу ко= жні два тижні).

= Особливі групи пацієнтів=

Пацієнти літнього віку (≥ 65 років)

Ко= рекція дози пацієнтам літнього віку необхідна тільки у разі порушення функції нирок (див. розділ «Пацієнти з порушенням функції нирок» нижче).

= Пацієнти з порушенням фун= кції нирок

До= бову дозу леветирацетаму необхідно підбирати індивідуально.

До= рослим пацієнтам дозу препарату слід коригувати, як показано у таблиці 1 нижче. Для коригування дози <= /span>не= обхідно визначити кліренс креатиніну пацієнта (КК) у мл/хв.

У дорослих та дітей віком від 12 до 17 років= з масою тіла 50 кг та більше КК в мл/хв можна розрахувати за рівнем креатинін= у у сироватці крові (мг/дл) за такою формулою:

[140 – вік (роки)] × маса тіла (кг)

КК (мл/хв) =3D -------------------------------------------------------------- × 0,85 (для жінок).

                                   72 × креатинін сироватки крові (мг/дл)

Потім КК скоригувати відповідно до площі поверхні тіла (ППТ), як показано далі:

            КК (мл/хв)

КК (мл/хв/1,73 м²) =3D --------------------------- ×1,73.

                                      ППТ пацієнта (м²)

Таблиця 1

Рекомендації щодо корекції дози для дорослих пацієнтів та дітей віком від 12 до 17 років з масою = тіла 50 кг та більше із по= рушенням функції нирок

Ступінь тяжкості ниркової недостатності

Кліренс креатиніну, (мл/хв/1,73 м²)=

Режим доз= ування

Нормальна функція нирок

≥ 80<= /o:p>

від 500 до 1500 мг 2 рази на добу

Легкий ступінь

50–79

від 500 до 1000 мг 2 рази на добу

Середній ступінь

30–49

від 250 до 750 мг 2 рази на добу

Тяжкий ступінь

<30

від 250 до 500 мг 2 рази на добу

Терміналь= на стадія (пацієнти, які перебувають на діалізі ⁽¹⁾) <= /span>

–

від 500 до 1000 мг 1 раз на добу ⁽²⁾

⁽¹⁾У перший день лікування рекомендується застосувати навантажувальну дозу леветирацетаму 750 мг.

⁽²⁾Після діалізу рекомендується застосувати додаткову дозу 250–500 мг.<= o:p>

= Для дітей з нирковою недостатністю дозу леветирацетаму необхідно коригувати відповідно до нирков= ої функції, оскільки кліренс леветирацетаму пов’язаний з нирковою функцією. Ця рекомендація ґрунтується на дослідженні за участю дорослих пацієнтів з пору= шенням ниркової функції.

= Для дітей К= К у мл/хв/1,73 м²можна розрахувати за рівнем креатиніну у сироватці (мг/дл), застосовуючи таку формулу (формула Шварца):

             зріст (см) ×= ks

КК (мл/хв/1,73= м²) =3D ----------------------------------------------.

                                        креатинін сироватки крові (мг/дл)

У доношених д= ітей віком до 1 року ks =3D 0,45; у дітей віком до 13 років та дітей жіночої статі віком ві= д 12 до 17 років ks =3D 0,55; у дітей чоловічої статі віком від 12 до 17 років ks = =3D 0,7.

Таблиця 2

= Рекомендації= щодо корекції дози для дітей з масою тіла менше 50 кг із порушенням функції нирок<= o:p>

Ступінь тяжкості ниркової недостатності

Кліренс креатиніну (мл/хв/1= ,73 м²)

Доза та частота застосуванн= я⁽¹⁾

Діти віком від 1 до < 6 місяців

Діти віком від 6 місяців із масою тіла менше 50 кг

Нормальна функція нирок

≥ <= /span>80

7–21 мг/к= г

(0,07–0,21 мл/кг) двічі на добу

10–30 мг/кг (0,1–0,3 мл/кг) двічі на добу

Легкий ступінь

50–79

7–14 мг/к= г

(0,07–0,14 мл/кг) двічі на добу

10–20 мг/кг (0,1–0,2 мл/кг) двічі на добу

Середній ступінь

30–49

3,5–10,5 мг/кг

(0,035–0,= 105 мл/кг) двічі на добу

5–15 мг/кг (0,05–0,15 мл/кг) двічі на добу

Тяжкий ступінь

<30

3,5–7 мг/= кг

(0,035–0,= 07 мл/кг) двічі на добу

5–10 мг/кг (0,05–0,1 мл/кг) двічі на добу

Терміналь= на стадія (пацієнти, які перебувають на діалізі)

–

7–14 мг/к= г

(0,07–0,14 мл/кг) один раз на добу (2) (4)

10–20 мг/= кг (0,1–0,2 мл/кг) один раз на добу ^{(3) (5)}

⁽¹⁾Для дозування до 250 мг, для доз, не кратних 250 мг, коли рекомендоване дозування неможливо отримати прийомом декількох таблеток леветирацетаму, а також для пацієнтів, які не можуть проковтнути таблет= ки, слід застосовувати лікарський засіб Логуфен^®, розчин оральний.

= ⁽²⁾ У перший день лікування рекомендується застосувати навантажувальну дозу= леветирацетаму 10,5 мг/кг (0,105 мл/кг).

= ⁽³⁾ У перший день лікування рекомендується застосувати навантажувальну дозу леветирацетаму 15 мг/кг (0,15 мл/кг).

= ⁽⁴⁾ Після діал= ізу рекомендується застосувати додаткову дозу 3,5–7 мг/кг (0,035–0,07 мл/кг).

= ^(5)<=
/sup> Після діалізу рекомендується застосувати додаткову дозу 5–10 мг/кг (0,05–0,1 мл/кг).

Пацієнти з порушенням функції печінки

Ко= рекція дози не потрібна для пацієнтів зі слабким та помірним порушенням функції печінки. У пацієнтів із тяжкими порушеннями функції печінки кліренс креатин= іну може не повною мірою відображати ступінь ниркової недостатності. Тому паціє= нтам із кліренсом креатиніну <60 мл/хв/1,73м² добову підтримувальну дозу рекомендовано зменшити на 50 %.

= Па= цієнти дитячого віку

= Лікар повинен призначати найб= ільш відповідну лікарську форму, дозування і форму випуску залежно від віку, маси тіла і дози.

Дітям віком до 6 років бажано застосовувати лікарський засіб Логуфен^®, розчин оральний.<= /span> Крім того, наявні дозування таблеток леветирацетаму не підходять для початкового лікув= ання дітей з масою тіла до 25 кг, для пацієнтів, які не можуть проковтнути табле= тки, або для застосування доз до 250 мг. У цих випадках слід застосовувати лікар= ський засіб Логуфен^®, розчин оральний.

= Монотерапія=

Безпека та ефективність застосування лікарського засобу Логуфен^® як монотерапії дітям до 16 р= оків не встановлені. Дані відсутні.

Діти (віком від 16 до 17 років) із масою тіла від 50 = кг із парціальними нападами з вторинною генералізацією або без такої, у яких вперше діагностовано епілепсію. Див. вище п= ідрозділ «Дорослі (≥ 18 років) та діти (віком від 12 до = 17 років) з масою тіла від 50 кг».

До= даткова терапія для дітей віком від 6 місяців з м= асою тіла менше 50 кг

Початкова терапевтична доза становить 10 мг/кг двічі на добу.

Залежно від клінічної відповіді та переносимості дозу можна збільшув= ати до 30 мг/кг двічі на добу. Дозу не можна збільшувати чи зменшувати більше н= іж на 10 мг/кг двічі на добу кожні два тижні. Слід застосовувати найменшу ефективну дозу при усіх показаннях.

Дітям з масою тіла 50 кг та більше застосовувати ті самі дози, що і доросл= им, для усіх показань.

Інформацію щодо застосування при усіх показаннях див.= вище у розділі «Дорослі

(≥ 18 років) та діти (віком від<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -fareast-font-family: "Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-bidi-font-style:italic'> 12 до 17 років) з масою тіла від 50 кг».

Таблиця 3

Рекомендова= ні дози для дітей віком від 6 місяців

Маса тіла

П= очаткова доза — 10 мг/кг двічі на добу

М= аксимальна доза — 30 мг/кг

д= вічі на добу

6 кг (1)

60 мг (0,6 мл) двічі на добу

180 мг (1= ,8 мл) двічі на добу

10 кг ⁽¹⁾<= /span>

100 мг (1= мл) двічі на добу

300 мг (3= мл) двічі на добу

15 кг ⁽¹⁾<= /span>

150 мг (1= ,5 мл) двічі на добу

450 мг (4= ,5 мл) двічі на добу

20 кг ⁽¹⁾<= /span>

200 мг (2= мл) двічі на добу

600 мг (6= мл) двічі на добу

25 кг

250 мг дв= ічі на добу

750 мг дв= ічі на добу

Від 50 кг ⁽²⁾⁼

500 мг дв= ічі на добу

1500 мг д= вічі на добу

⁽¹⁾<= /sup> Лікування леветирацетамом дітей із масою тіл= а 25 кг або менше слід розпочинати із застосув= ання лікарського засобу = Логуфен^®,розчин оральний.

⁽²⁾ Дітям з масою тіла 50 кг та більше засто= совувати ті самі дози, що і дорослим.

Додаткова терапія для дітей в= іком від 1 до <6 місяців

Початкова терапевтична доза становить 7 мг/кг двічі на добу.=

Залежно від клінічної відповіді та переносимості дозу можна збільшув= ати до 21 мг/кг двічі на добу. Дозу не можна збільшувати чи зменшувати більше ніж на 7 мг/кг двічі на добу кожні два тижні. Слід застосовувати найменшу ефективну дозу.

Лікування леветирацетам= ом дітей віком від 1 до <6 місяців слід розпочинати із застосування лікарсь= кого засобу Логуфен®, розчин оральний.

Таблиця 4

Дози, рекомендовані для дітей віком від 1 до 6 місяців

Маса тіла=

Початкова доза — 7 мг/кг дв= ічі на добу
Максималь= на доза – 21 мг/кг двічі на добу

4 кг

28 мг (0,3 мл) двічі на доб= у

84 мг (0,85 мл) двічі на до= бу

5 кг

35 мг (0,35 мл) двічі на до= бу

105 мг (1,05 мл) двічі на д= обу

7 кг

49 мг (0,5 мл) двічі на доб= у

147 мг (1,5 мл) двічі на до= бу

Сп= осіб застосування розчину орального

Дозування здійснюють за допом= огою мірного шприца, що додається в упаковці. Шприц номінальної ємності5 мл (відповідає 500 мг леветирацетаму) з поділкою 0,1 мл (відповідає 10 мг). Відміряну дозу розводять у склянці води (200 мл) або в пляшечці для годування.<= /span>

= Дозування розчину за допомогою мірного шприца:

<= /span>

<= /span>

-=      &nbs= p;    Відкрити флакон (рис.1).

-&= nbsp;         При першому використанні вставити адаптер (перехідник) для шприца у шийку флакона (рис. 2).

-&= nbsp;         Вставити шприц в адаптер (рис. 3).

<= /span>

<= /span>

<= /span>

-          Перевернути флакон дном догори (рис. 4).<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>

-&= nbsp;         Набрати у шприц невелику кількість розчину, потягнувши поршень униз (рис. 5а).

-          Видалити бульбашки повіт= ря, натиснувши на поршень (рис. 5b).

<= /span>

<= /span>

<= /span>

-          Наповнити шприц розчином, потягнувши поршень до поділки, що відповідає необхідній кількості розчину= у мілілітрах (мл), призначеній лікарем (рис. 5с).<= /p>
-          Перевернути флакон дном донизу (рис. 6а).

-          Вийняти шприц із перехід= ника (рис. 6b).

<= /span>

-          Увести вміст шприца у склянку з водою або пляшку для годування, натиснувши поршень до упору (ри= с. 7).

-          Якщо потрібно, для досягнення необхідної дози (див. таблицю 2) повторити дії, зображені на малюнках 3–7.

-          Випити повністю вміст склянки / пляшки для годування.

-          Закрити флакон пластиков= им ковпачком (адаптер для шприца залишається на місці).

-          Промити шприц (у розібра= ному вигляді) водою.

Діти

Логуфен^®, розчин для орального застосування, можна призначати дітям віком від 1 місяця. Лікарський засіб не рекомендований для застосування дітям віком до 1 місяця у зв’язку з відсутністю даних щодо безпеки та ефективності такого застосування. Безпека застосування препарату як монотерапії для дітей віком до 16 років не встановлена.

=

= Передозування

= Симптоми

При передозуванні леветирацетаму спостерігал= ися сонливість, збудження, агресія, пригнічення дихання, пригнічення свідомості, кома.

Лікування

У випадку гострого передозування необхідно промити шлунок або викликати блювання. Спе= цифічного антидоту немає. При необхідності проводити симптоматичне лікування, у т.&nb= sp;ч. з використанням гемодіалізу (виводиться 60 % леветирацетаму та 74 % первинного метаболіту).

=

Побічні реа= кції=

Найчастіше повідомлялося про = такі побічні реакції, як назофарингіт, сонливість, головний біль, підвищена втомлюваність і запаморочення. Профіль побічних явищ, що наводитьс= я, ґрунтується на узагальнюючому аналізі даних плацебоконтрольованих клінічних випробувань. Ці дані доповнюються застосуванням леветирацетаму у відповідних розширених відкритих дослідженнях, а також постмаркетинговим досвідом. Проф= іль безпеки леветирацетаму зазвичай схожий у різних вікових групах (дорослі і д= іти) при застосуванні за різними встановленими показаннями при епілепсії.

Побічні реакції, про які повідомлял= ося у клінічних дослідженнях (стосовно доросли= х та дітей віком від 1 місяця) і протягом постмаркетингового періоду, перераховані в таблиці 5 за системами органів з визначенням їхньої частоти. Частота визнач= ається таким чином: дуже часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), неча= сто (≥1/1000, <1/100), рідко (≥1/10000, <1/1000) і дуже рідко (<1/10000).

Таблиця 5

Системи органів за MedDRA [Медичний словник для регуляторної діяльності]

Частота побічних реакцій

дуже част= о

часто

нечасто

рідко

дуже

рідко

Інфекції та інвазії

Назофа-ри= нгіт

Інфекції

З боку крові та лімфатичної системи

Тромбоцито-пенія, лейкопенія

Нейтропенія, панцитопенія,

агранулоцитоз

З боку імунної системи

Медикаментозна реакція з еозинофілією та системними симптомами (DRESS-синдром), = гіперчутливість (включаючи ангіоневротичний набряк і анафілаксію)

Розлади харчування та обміну речовин

Анорексія

Збільшення маси тіла, зменшення маси тіла

Гіпонатріємія

Психічні розлади

Депресія, ворожість/

агресивні= сть,

тривожніс= ть, безсоння,
нервозність/

дратівлив= ість

Спроби самогубства,
суїцидальні думки,
психотичні розлади,
аномальна поведінка,
галюцинації, гнів,
сплутаність свідомості,
панічні атаки, емоційна лабільність/

зміни настрою, збудження=

Суїцид, розлади особистості, аномальне мислення, делірій

Обсесивно-компуль-сивні

розлади**

З боку нервової системи

Сонливість, головний біль

Судоми, порушення рівноваги, запаморочення,<= /p>
летаргія, тремор

Амнезія, порушення пам’яті, атаксія, порушення координації,

парестезія, розлади уваги

Гіперкінезія, дискінезія, хореоатетоз, порушення ходи, енцефалопатія,=

посилення судом, злоякісний нейролептичний синдром*

З боку органів зору

Диплопія, розмитість зору

З боку органів слуху та рівноваги

Вертиго

З боку се= рця

Подовження інтервалу QT на електро-кардіограмі=

З боку органів дихання, грудної клітки та середостіння

Кашель

Шлунково-кишкові розлади

Діарея, диспепсія, нудота, блювання, біль у животі<= /span>

Панкреатит

Гепатобіл= іар-ні розлади

Відхилення від норми результатів печінкових проб

Гепатит, печінкова недостатність

З<= /span> боку нирок і сечовидільної системи

Гостре ураження нирок

З боку шк= іри та підшкірної клітковини

Висипання

Екзема, свербіж, алопеція

Токсичний епідермальний некроліз, синдром Стівенса — Джонсона, мультиформна еритема

З боку скелетної мускулатури та сполучної тканини

Міалгія, м’язова слабкість

Рабдоміоліз і підвищення рівня креатинфосфо-кінази в крові*

Загальні розлади

Астенія/

стомлюваність

Травми, отруєння та процедурні ускладнення

Травми

* Поширеність значущо вища у японців порівняно з пацієнтами неяпонського походження.

** Під час постмаркетингового спостереження спостерігалися дуже рідкісні випадки розвитку обсесивно-компульсивних розладів (ОКР) у пацієнтів з ОКР а= бо психічними розладами в анамнезі.

Опис окремих побічних реакцій

Мультиорганні реакції гіперчу= тливості. У пацієнтів, які отримували леветирацетам, рідко виникали мультиорганні реакції гіперчутливості (медика= ментозна реакція з еозинофілією та системними проявами [DRESS-синдром])). Клінічні прояви можуть розвинутися через 2–8 тижнів після початку лікування. Ці реак= ції бувають різними, але зазвичай їх проявами є гарячка, висипання, набряк обли= ччя, лімфаденопатії та гематологічні порушення. Також вони можуть бути пов’язані= з ураженням різних систем органів, найчастіше — печінки. У разі підозри на му= льтиорганну реакцію гіперчутливості слід припинити прийом леветирацетаму.

= При одночасному застосуванні леветирацетаму з топірам= атом зростає ризик анорексії.
При проявах алопеції у деяких випадках відзначалося відновлення волосяного покриву після припинення застосування леветирацетаму.=

При проявах панцитопенії у деяких випадках спостеріга= лося пригнічення кісткового мозку.

= Випадки енцефалопатії зазвичай виникали на початку лікування (у період від декількох днів до кількох місяц= ів) і були оборотними після припинення лікування.

Педіатричні пацієнти

Загалом 190 пацієнтів віком від 1 місяця до 4 років отримували лікування леветирацетамо= м у ході плацебоконтрольованих та відкритих додаткових досліджень. 60 із цих пацієнтів отримували лікування леветирацетамом у ході плацебоконтрольованих досліджень. Загалом 645 пацієнтів віком 4–16 років отримували лікування леветирацетамом у ході плацебоконтрольованих і відкритих додаткових дослідж= ень. 233 з цих пацієнтів отримували лікування леветирацетамом у ході плацебоконтрольованих досліджень. В обох зазначених вікових групах ці дані доповнені даними щодо застосування леветирацетаму у післяреєстраційний пері= од.

Крім того, у ході післяреєстраційного дослідження безпеки лікування препаратом отримувала 101 дитина (віком до 12 місяців). Нових даних щодо безпеки застосування леветирацетаму дітям з епілепсією (віком до 12 місяців) отримано не було.

= Профіль побічних реакцій леветирацетаму загалом схожий у різних вікових групах та при всіх затвердже= них показаннях при епілепсії. Результати щодо безпеки застосування препарату ді= тям, отримані у процесі плацебоконтрольованих клінічних досліджень, відповідали профілю безпеки леветирацетаму у дорослих, окрім побічних реакцій з боку поведінки та психіки, які у дітей були більш частими, ніж у дорослих. У діт= ей віком від 4 до 16 років блювання (дуже часто, 11,2 %), збудженість (часто, = 3,4 %), зміна настрою (часто, 2,1 %), афективна лабільність (часто, 1,7 %), агр= есія (часто, 8,2 %), аномальна поведінка (часто, 5,6 %) і летаргія (часто, 3,9 %) спостерігалися з більшою частотою, ніж в інших вікових групах або порівняно= із загальним профілем безпеки. У дітей віком від 1 місяця до 4 років дратівлив= ість (дуже часто, 11,7 %) та порушення координації (часто, 3,3 %) спостерігалися= з більшою частотою, ніж в інших вікових групах або порівняно із загальним профілем безпеки.

У подвійно сліпому плацебоконтрольованому дослідженні з безпеки для дітей, яке проводи= лося з метою довести не нижчу ефективність препарату, оцінювали вплив леветираце= таму на когнітивні та нейропсихологічні показники у дітей віком від 4 до 16 рокі= в з парціальними нападами. Леветирацетам не відрізнявся (не був менш ефективним) від плацебо щодо зміни від вихідного рівня уваги і пам’яті за шкалою Leiter= -R, а також за сумарним показником перевірки пам’яті у популяції відповідно до протоколу. Результати, пов’язані з поведінковими та емоційними функціями, вказували на посилення у пацієнтів, яких лікували леветирацетамом, проявів = агресивної поведінки, що визначалась стандартизовано і систематично та з використанням валідизованих засобів (СВСL — Achenbach Child Behavior Checklist — <= /span>Контрольний список дитячої поведінки Ахенбаха). Однак у пацієнтів, які отримували леветирацетам у ході довгострокового відкритого дослідження подальшого спостереження, у середньо= му не спостерігалося погіршення поведінкових та емоційних функцій, зокрема показники агресивної поведінки не були гіршими за вихідний рівень.

Повідомлення про підозрювані побічні реакції=

Повідомлення про побічні реакції після реєстрац= ії лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь / ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їхнім законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічн= их реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу через Автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf.dec.gov.u= a.

=

Термін придатності= . 2 роки.

Умови зберігання

Зберігати п= ри температурі не вище 25 °С в оригінальній упаковці.

Зберігати у недоступному для дітей місці.

Після першо= го відкриття флакона препарат зберігати не більше 7 місяців.=

=

Упаковка

По 200 мл у скляному флаконі з кришкою з контролем першого відкриття; п= о 200 мл у скляному флаконі з кришкою, недоступною для відкриття дітьми. Кожен фл= акон у картонній упаковці разом зі шприцом-дозатором об’ємом 5 мл та адаптером д= ля шприца.

<= /span>

Категорія відпуску. За рецептом.

<= /span>

Виробник. <= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk51343064'>ТОВ «КУСУМ ФАРМ».= =

=

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності

40020, Україна, Сумська область, м. Суми, вул. Скрябіна, 54.=

або

<= /p>
Виробник. ТОВ «ГЛЕДФАРМ ЛТД».

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності

40020, Укра= їна, Сумська область, м. Суми, вул. Давидовського Григорія, 54.

ЗАТВЕРДЖЕНО

= Пацієнти з порушенням фун= кції нирок

Таблиця 2

= Рекомендації= щодо корекції дози для дітей з масою тіла менше 50 кг із порушенням функції нирок<= o:p>

= Передозування

= Симптоми

Ступінь тяжкості ниркової недостатності	Кліренс креатиніну, (мл/хв/1,73 м²)=	Режим доз= ування
Нормальна функція нирок	≥ 80<= /o:p>	від 500 до 1500 мг 2 рази на добу
Легкий ступінь	50–79	від 500 до 1000 мг 2 рази на добу
Середній ступінь	30–49	від 250 до 750 мг 2 рази на добу
Тяжкий ступінь	<30	від 250 до 500 мг 2 рази на добу
Терміналь= на стадія (пацієнти, які перебувають на діалізі ⁽¹⁾) <= /span>	–	від 500 до 1000 мг 1 раз на добу ⁽²⁾

Ступінь тяжкості ниркової недостатності	Кліренс креатиніну (мл/хв/1= ,73 м²)	Доза та частота застосуванн= я⁽¹⁾
Діти віком від 1 до < 6 місяців	Діти віком від 6 місяців із масою тіла менше 50 кг
Нормальна функція нирок	≥ <= /span>80	7–21 мг/к= г (0,07–0,21 мл/кг) двічі на добу	10–30 мг/кг (0,1–0,3 мл/кг) двічі на добу
Легкий ступінь	50–79	7–14 мг/к= г (0,07–0,14 мл/кг) двічі на добу	10–20 мг/кг (0,1–0,2 мл/кг) двічі на добу
Середній ступінь	30–49	3,5–10,5 мг/кг (0,035–0,= 105 мл/кг) двічі на добу	5–15 мг/кг (0,05–0,15 мл/кг) двічі на добу
Тяжкий ступінь	<30	3,5–7 мг/= кг (0,035–0,= 07 мл/кг) двічі на добу	5–10 мг/кг (0,05–0,1 мл/кг) двічі на добу
Терміналь= на стадія (пацієнти, які перебувають на діалізі)	–	7–14 мг/к= г (0,07–0,14 мл/кг) один раз на добу (2) (4)	10–20 мг/= кг (0,1–0,2 мл/кг) один раз на добу ^{(3) (5)}

Маса тіла	П= очаткова доза — 10 мг/кг двічі на добу	М= аксимальна доза — 30 мг/кг д= вічі на добу
6 кг (1)	60 мг (0,6 мл) двічі на добу	180 мг (1= ,8 мл) двічі на добу
10 кг ⁽¹⁾<= /span>	100 мг (1= мл) двічі на добу	300 мг (3= мл) двічі на добу
15 кг ⁽¹⁾<= /span>	150 мг (1= ,5 мл) двічі на добу	450 мг (4= ,5 мл) двічі на добу
20 кг ⁽¹⁾<= /span>	200 мг (2= мл) двічі на добу	600 мг (6= мл) двічі на добу
25 кг	250 мг дв= ічі на добу	750 мг дв= ічі на добу
Від 50 кг ⁽²⁾⁼	500 мг дв= ічі на добу	1500 мг д= вічі на добу

Маса тіла=	Початкова доза — 7 мг/кг дв= ічі на добу	Максималь= на доза – 21 мг/кг двічі на добу
4 кг	28 мг (0,3 мл) двічі на доб= у	84 мг (0,85 мл) двічі на до= бу
5 кг	35 мг (0,35 мл) двічі на до= бу	105 мг (1,05 мл) двічі на д= обу
7 кг	49 мг (0,5 мл) двічі на доб= у	147 мг (1,5 мл) двічі на до= бу

<= /span>	<= /span>
-= &nbs= p; Відкрити флакон (рис.1). -&= nbsp; При першому використанні вставити адаптер (перехідник) для шприца у шийку флакона (рис. 2). -&= nbsp; Вставити шприц в адаптер (рис. 3).
<= /span>	<= /span>	<= /span>
- Перевернути флакон дном догори (рис. 4).<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'> -&= nbsp; Набрати у шприц невелику кількість розчину, потягнувши поршень униз (рис. 5а). - Видалити бульбашки повіт= ря, натиснувши на поршень (рис. 5b).
<= /span>	<= /span>	<= /span>
- Наповнити шприц розчином, потягнувши поршень до поділки, що відповідає необхідній кількості розчину= у мілілітрах (мл), призначеній лікарем (рис. 5с).<= /p> - Перевернути флакон дном донизу (рис. 6а). - Вийняти шприц із перехід= ника (рис. 6b).
<= /span>
- Увести вміст шприца у склянку з водою або пляшку для годування, натиснувши поршень до упору (ри= с. 7). - Якщо потрібно, для досягнення необхідної дози (див. таблицю 2) повторити дії, зображені на малюнках 3–7. - Випити повністю вміст склянки / пляшки для годування. - Закрити флакон пластиков= им ковпачком (адаптер для шприца залишається на місці). - Промити шприц (у розібра= ному вигляді) водою.

Системи органів за MedDRA [Медичний словник для регуляторної діяльності]	Частота побічних реакцій
дуже част= о	часто	нечасто	рідко	дуже рідко
Інфекції та інвазії	Назофа-ри= нгіт			Інфекції
З боку крові та лімфатичної системи			Тромбоцито-пенія, лейкопенія	Нейтропенія, панцитопенія, агранулоцитоз
З боку імунної системи				Медикаментозна реакція з еозинофілією та системними симптомами (DRESS-синдром), = гіперчутливість (включаючи ангіоневротичний набряк і анафілаксію)
Розлади харчування та обміну речовин		Анорексія	Збільшення маси тіла, зменшення маси тіла	Гіпонатріємія
Психічні розлади		Депресія, ворожість/ агресивні= сть, тривожніс= ть, безсоння, нервозність/ дратівлив= ість	Спроби самогубства, суїцидальні думки, психотичні розлади, аномальна поведінка, галюцинації, гнів, сплутаність свідомості, панічні атаки, емоційна лабільність/ зміни настрою, збудження=	Суїцид, розлади особистості, аномальне мислення, делірій	Обсесивно-компуль-сивні розлади**
З боку нервової системи	Сонливість, головний біль	Судоми, порушення рівноваги, запаморочення,<= /p> летаргія, тремор	Амнезія, порушення пам’яті, атаксія, порушення координації, парестезія, розлади уваги	Гіперкінезія, дискінезія, хореоатетоз, порушення ходи, енцефалопатія,= посилення судом, злоякісний нейролептичний синдром*
З боку органів зору			Диплопія, розмитість зору
З боку органів слуху та рівноваги		Вертиго
З боку се= рця				Подовження інтервалу QT на електро-кардіограмі=
З боку органів дихання, грудної клітки та середостіння		Кашель
Шлунково-кишкові розлади		Діарея, диспепсія, нудота, блювання, біль у животі<= /span>		Панкреатит
Гепатобіл= іар-ні розлади			Відхилення від норми результатів печінкових проб	Гепатит, печінкова недостатність
З<= /span> боку нирок і сечовидільної системи				Гостре ураження нирок
З боку шк= іри та підшкірної клітковини		Висипання	Екзема, свербіж, алопеція	Токсичний епідермальний некроліз, синдром Стівенса — Джонсона, мультиформна еритема
З боку скелетної мускулатури та сполучної тканини			Міалгія, м’язова слабкість	Рабдоміоліз і підвищення рівня креатинфосфо-кінази в крові*
Загальні розлади		Астенія/ стомлюваність
Травми, отруєння та процедурні ускладнення			Травми