ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

ЕРЛОТИНІБ-ВІСТА

(ERLOTINIB-VISTA)

Склад:

діюча речов= ина: erlotinib;

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить ерлотинібу гідрохлорид 54,63 мг, що еквівалентно ерлотинібу 50 мг;

допоміжні речовини: лактоза, моногідрат; целюлоза мікрокристалічна; натрію крохмальгліколят (тип А); магнію стеарат;

плівкова оболонка: спирт полівініловий, титану діоксид (Е 171), макрогол, тальк, метакрилатний сополімер (тип А), натрію гідрокарбонат.

<= /p>
Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості:

таблетки 50 мг: круглі, двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою, від білого до жовтуватого кольору, з гравіюванням «50» на одному боці.<= /p>
<= /p>
Фармакотерапевтична група. Антинеопластичні засоби. Інгібітори протеїнкінази. Ерлотиніб. Код АТX L01E B02.

=

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Ерлотиніб - інгібітор тирозинкінази рецептора епідермального фактора росту/рецептора 1 типу епідермального фактора росту людини (EGFR, також відомого як HER1). Ерлотиніб спричиняє виражене пригнічення внутрішньоклітинного фосфорилювання EGFR. EGFR експресується на клітинній поверхні як нормальних, так і ракових клітин. На доклінічних моделях інгібування фосфотирозину EGFR призводить до зупинки росту та/або загибелі клітин. Мутації EGFR можут= ь призводити до постійної активації антиапоптозних та проліфераційних сигнальних шляхів.= Висока ефективність ерлотинібу для блокув= ання EGFR-опосередкованого передавання сигналів у таких позитивних на мутацію EG= FR пухлинах пояснюється міцним зв’язуванням ерлотинібу з ділянкою зв’язування = АТФ у мутованому домені кінази EGFR. Завдяки блокуванню низхідного передавання сигналів проліферація клітин зупиняється і відбувається індукція загибелі клітин шляхом природного апоптозу. На мишачих моделях посиленої експресії ц= их мутацій, що активують EGFR, спостерігається регресування пухлин.=

Фармакокінетика.

Всмоктування.

Максимальна концентрація ерлотинібу у плазмі крові досягається приблизно через 4 години після перорального прийому. Дослідження з участю здорових добровольців дало змогу оцінити абсолютну біодоступність лікарського засобу, що становить 59 %. Експозиція після перорального прийому може підвищуватися під впливом їжі.

Розподіл.

Ерлотиніб має середній уявний об’єм розподілу 232 л і розподіляється у пухлинній тканині людини. У дослідженні з участю 4 пацієнтів (3 з недрібноклітинним раком легень [НДКРЛ] та 1 з раком гортані), які приймали ерлотиніб у дозі 150 мг = на добу, зразки пухлини, отримані під час операції на 9-й день лікування, міст= или у тканині ерлотиніб у середньому у концентрації 1185 нг/г тканини. Це відповідає загалом у середньому 63 % (діапазон від 5 до 161 %) максимальної плазматичної концентрації у рівноважному стані. Первинні актив= ні метаболіти були присутні у пухлині в середньому у концентрації 160 нг/г тканини, що відповідає загальному середньому значенню 113 % (діапазон 88–130 %) максимальної плазматичної концентрації у рівноваж= ному стані. Звʼязування з білками плазми становить близько 95 %. Ерлоти= ніб зв’язується з сироватковим альбуміном та альфа-1-кислим глікопротеїном (ААG= ).

Метаболізм.

Ерлотиніб метаболізується у печінці під впливом печінкових цитохромів системи цитохрому, головним чином= з участю ферментів CYP3А4, меншою мірою - CYP1А2. Позапечінковий метаболізм ерлотинібу відбувається під впливом CYP3A4 у тонкому кишечнику, CYP1A1 у легенях та CYP1В1 у пухлинній тканині також можуть бути задіяні у метаболіч= ному кліренсі ерлотинібу. Метаболізм відбувається трьома шляхами: 1) О-диметилюв= ання одного або обох бічних ланцюгів з подальшим окисленням до карбонових кислот= ; 2) окиснення ацетиленової частини молекули з подальшим гідролізом до арилкарбонових кислот; 3) ароматичне гідроксилювання феніл-ацетиленової гру= пи. Первинні метаболіти ерлотинібу OSI-420 та OSI-413, що утворюються в результ= аті О-деметилювання одного з бічних ланцюгів, є порівнянними з ерлотинібом за активністю у доклінічних in vitro аналізах та на in vivo моделях пухлин. Вони присутні у плазмі крові в концентраціях, що становлять < 10 % концентрації ерлотинібу, їхня фармакокінетика є подібною фармакокінетиці ерлотинібу.

Виведення.

Метаболіти ерлотинібу виводят= ься переважно з калом (> 90 %), нирками - невелика кількість перорально прийнятої дози (приблизно 9 %). Менше 2 % перорально прийнятої до= зи виводиться у вигляді вихідної речовини. Популяційний фармакокінетичний анал= із з участю 591 пацієнта при застосуванні ерлотинібу як монотерапії показав, що середній уявний кліренс становить 4,47 л/год з медіаною періоду напіввиведе= ння 36,2 години. Отже, можна очікувати, що час до досягнення плазматичної концентрації у рівноважному стані становитиме приблизно 7–8 дні= в.

Фармакокінетика в особливих популяціях хворих.

За даними популяційного фармакокінетичного аналізу не було виявлено клінічно значущих залежностей м= іж прогнозованим уявним кліренсом та віком, масою тіла, статтю чи етнічною належністю пацієнта. Фармакокінетика ерлотинібу корелювала з такими показни= ками у пацієнтів, як концентрації загального білірубіну в сироватці крові, альфа-1-кислого глікопротеїну (AAG) та паління на даний час. Збільшення концентрацій загального білірубіну в сироватці крові та AAG асоціювалося зі зниженням кліренсу ерлотинібу. Клінічне значення цього явища невідоме. Одна= к у курців спостерігається прискорений кліренс ерлотинібу, що було підтверджено= в ході фармакокінетичного дослідження застосування одноразової дози ерлотинібу 150 мг пацієнтам, які не палять, і курцям, які палять на даний час. Середнє геометричне максимальної концентрації (C_max) становило 1056 нг/мл у осіб, які не палять, і

689 нг/мл у осіб, які палять,= а середнє співвідношення у осіб, які не палять, та у курців – 65,2 % (95 % ДІ: 44,3–95,9; р =3D 0,031). Середнє геометричне AUC_{0-inf
становило 18726 нг год/мл у осіб, які не палять, і 6718 нг год/мл у осіб, я=
кі
палять, із середнім співвідношенням 35,9 % (95 % ДІ: 23,7–54,3; р
< 0,0001). Середнє геометричне концентрації за 24 години становило 288 н=
г/мл
у осіб, які не палять, і 34,8 нг/мл у курців із середнім співвідношенням 12=
,1 %
(95 % ДІ: 4,82–30,2; р =3D 0,0001). У базовому дослідженні ІІІ фази у =
пацієнтів-курців
на даний час з недрібноклітинним раком легень мінімальна рівноважна плазмат=
ична
концентрація становила 0,65 мкг/мл (n =3D 16), що в 2 рази нижче, ніж у
пацієнтів, які палили раніше/у осіб, які не палять (1,28 мкг/мл, n =3D 108).
Це супроводжувалося збільшенням плазматичного кліренсу ерлотинібу на
24 %. У дослідженні фази І з підвищенням дози з участю пацієнтів з
НДКРЛ, які палили під час дослідження, фармакокінетичний аналіз у рівноважн=
ому
стані показав дозопропорційне зростання експозиції ерлотинібу після збільше=
ння
дози від 150 мг до максимальної переносимої дози 300 мг.
Рівноважна мінімальна плазматична концентрація після прийому дози 300 =
мг у
тих, хто продовжує палити, у цьому дослідженні дорівнювала 1,22 мкг/мл (n =
=3D 17)
(див. розділи «Спосіб застосування та дози», «Особливості застосування»,
«Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Зважаючи на
результати фармакокінетичних досліджень, тим, курцям рекомендується припини=
ти
палити під час застосування ерлотинібу, оскільки інакше можливе зменшення
плазматичної концентрації препарату.}

За даними популяційного фармакокінетичного аналізу, у присутності опіоїдів експозиція ерлотинібу збільшувалася приблизно на 11 %.=

Другий популяційний фармакокінетичний аналіз проводили із залученням даних щодо ерлотинібу, отриманих у 204 пацієнтів з раком підшлункової залози, які приймали ерлотин= іб у комбінації з гемцитабіном. Цей аналіз показав, що коваріанти, які впливали = на кліренс ерлотинібу у пацієнтів з раком підшлункової залози, були практично = такими ж, як і у попередніх фармакокінетичних аналізах в умовах монотерапії. Нових ефектів коваріант виявлено не було. Одночасний прийом гемцитабіну не вплива= є на плазматичний кліренс ерлотинібу.

Діти.

Спеціальні дослідження з учас= тю дітей не проводили.

Пацієнти літнього віку.

Спеціальні дослідження з учас= тю пацієнтів літнього віку не проводили.

Порушення функції печінки.

Кліренс ерлотинібу відбуваєть= ся в основному через печінку. У пацієнтів із солідними пухлинами та помірним порушенням функції печінки (7–9 балів за шкалою Чайлда-Пʼю) середні геометричні значення AUC_0-t та C_max ерлотинібу станов= или 27000 нг•год/мл та 805 нг/мл відповідно порівняно з 29300 нг•год/мл та 1090 нг/мл у пацієнтів з нормальною функцією печінки, в тому числі у пацієн= тів з первинним раком печінки або печінковими метастазами. Хоча C_max була статистично значуще нижчою у пацієнтів з помірним порушенням функції печінки, ця відмінність не вважається клінічно значущою. Немає даних стосов= но впливу тяжкої дисфункції печінки на фармакокінетику ерлотинібу. В ході популяційного фармакокінетичного аналізу підвищення концентрації загального білірубіну в сироватці крові асоціювалося зі сповільненою швидкістю виведен= ня ерлотинібу. Порушення функції = нирок.

Ерлотиніб та його метаболіти виводяться нирками в незначних кількостях: менше 9 % одноразової дози виводиться з сечею. У ході популяційного фармакокінетичного аналізу клінічно значущий звʼязок не спостерігався між кліренсом ерлотинібу і кліренсом креатиніну. Немає даних щодо пацієнтів із кліренсом креатиніну < 15 мл/х= в.

Клінічні характеристики.

Показання.

Недрібноклітинний рак легень.

Перша лінія лікування пацієнт= ів із місцевопоширеним або метастатичним недрібноклітинним раком легень з EGFR-активуючими мутаціями.

Ерлотиніб-Віста також показаний для переведення= на підтримуюче лікування пацієнтів із місцево поширеним або метастатичним недрібноклітинним раком легень (НДКРЛ) з EGFR-активуючими мутаціями і стабільним перебігом захворювання після хіміотерапії першої лінії.

Лікування місцевопоширеного а= бо метастатичного недрібноклітинного раку легень після неефективного проведення щонайменше однієї попередньої схеми хіміотерапії. Пацієнтам із пухлинами без EGFR-активуючих мутацій Ерлотиніб-Віста показаний, коли інші варіанти лікув= ання не підходять для застосування.

При призначенні Ерлотиніб-Віс= та слід враховувати фактори, пов’язані з пролонгованою виживаністю. Переваг що= до виживаності або інших клінічно значущих ефектів лікування не продемонстрова= но у пацієнтів з пухлинами, що не мають рецепторів епідермального фактора росту (EGFR) за результатами імуногістохімічного дослідження.
Рак підшлункової залози.

Лікування метастатичного раку підшлункової залози, у комбінації з гемцитабіном. При призначенні Ерлотиніб-Віста слід враховувати фактори, пов’язані з пролонгованою виживаністю.

Переваг щодо виживаності не б= уло продемонстровано у пацієнтів із місцевопоширеним раком підшлункової залози.=

Протипоказання.

Гіперчутливість до ерлотинібу= або до будь-якого компонента лікарського засобу.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види вза= ємодій.

Дослідження взаємодії проводили лише з участю дорослих пацієнтів.<= /o:p>

Ерлотиніб та інші субстрати CYP.

Ерлотиніб є потужним інгібітором CYP1A1 і помірним потужним інгібітором CYP3А4 і CYP2С8, а також потужним інгібітором глюкуронізації UGT1A1 in vitro.

Фізіологічне значення потужного інгібування CYP1A1 невідоме у зв’язку з дуже обмеженою експресією CYP1A1 у тканинах людини.

При застосуванні ерлотинібу з ципрофлоксацином, помірно потужним інгібітором CYP1A2, експозиція ерлотинібу (AUC) збільшується на 39 %, а максимальна концентрація (C_{max)
статистично достовірно не змінювалася. Подібним чином експозиція (AUC) акти=
вних
метаболітів збільшується на 60 % та 48 % для AUC та C_{max відповідно.
Клінічне значення такого збільшення експозиції не встановлене. Тому необхід=
но
бути обережними при призначенні Ерлотиніб-Віста з ципрофлоксацином або
потужними інгібіторами CYP1A2 (наприклад, флувоксаміном). Якщо спостерігают=
ься
побічні реакції, пов’язані з ерлотинібом, дозу лікарського засобу можна зме=
ншити.}}

Попереднє лікування чи супутнє застосування Ерлотиніб-Віста не призводило до зміни кліренсу прототипових субстратів CYP3A4 - мідазоламу та еритроміцину. Однак відзначалося зниження біодоступності при пероральному прийомі мідазоламу до 24 %. В= ході іншого клінічного дослідження було доведено, що ерлотиніб не впливає на фармакокінетику субстрату CYP3A4/2С8 паклітакселу при одночасному застосува= нні. У зв’язку з цим значущі взаємодії з кліренсом інших субстратів CYP3A4 малоймовірні. Інгібування глюкуронізації може спричиняти взаємодії з лікарськими засобами, що є субстратами UGT1A1 та виводяться лише за допомог= ою цього метаболічного шляху. Пацієнтам з низьким рівнем експресії UGT1A1 або генетично зумовленими розладами глюкуронізації (наприклад, синдром Жильбера= ), можливе збільшення концентрації білірубіну в сироватці крові, тому їх лікув= ання вимагає обережності.

Ерлотиніб метаболізується у печінці з участю печінкових цитохромів, переважно ферментів CYP3A4, меншою мірою – CYP1A2. Позапечінковий метаболіз= м з участю CYP3A4 у тонкому кишечнику, CYP1A1 у легенях і CYP1В1 у тканині пухл= ини також потенційно сприяють метаболічному кліренсу ерлотинібу. Можливі потенц= ійні взаємодії з діючими речовинами, що метаболізуються під впливом цих ферментів або є їх індукторами чи інгібіторами.

Потужні інгібітори активності CYP3А4 знижують метаболізм ерлотинібу і збільшують його концентрацію у плазмі крові. У клінічному дослідженні одночасний прийом ерлотинібу з кетоконазолом (200 мг перорально двічі на до= бу протягом 5 днів) - потужним інгібітором CYP3A4 – призвело до зростання експозиції ерлотинібу (на 86 % AUC і на 69 % C_max). Необхідно бути обережними при призначенні Ерлотиніб-Віста з потужними інгібіторами CYP3А4, зокрема протигрибковими засобами азолового ряду (кетоконазол, ітраконазол, вориконазол), інгібіторами протеази, еритроміцин= ом, кларитроміцином. У разі розвитку токсичності необхідно зменшити дозу Ерлотиніб-Віста.

Потужні індуктори активності CYP3А4 збільшують метаболізм ерлотинібу і значно знижують його концентрацію= у плазмі крові. У клінічному дослідженні одночасне застосування ерлотинібу та рифампіцину (600 мг перорально 1 раз на добу протягом 7 днів) - потужного індуктора CYP3A4 - призводить до зниження медіани AUC ерлотинібу на 69 = ;%. За умови одночасного введення рифампіцину з одноразовою дозою 450 мг Ерлотиніб-Віста середня експозиція ерлотинібу (AUC) становить 57,5 % т= акої після одноразового прийому Ерлотиніб-Віста у дозі 150 мг при відсутності терапії рифампіцином. Слід уникати одночасного застосування Ерлотиніб-Віста= та індукторів CYP3А4. Пацієнтам, які потребують супутнього лікування Ерлотиніб-Віста і потужним індуктором CYP3A4 (таким, як рифампіцин), слід розглянути підвищення дози лікарського засобу Ерлотиніб-Віста до 300 мг при ретельному спостереженні за станом пацієнта (у тому числі за функцією нирок, печінки і рівнем електролітів сироватки крові). При добрій переносим= ості протягом більше 2 тижнів дозу Ерлотиніб-Віста можна збільшити до 450 мг при ретельному контролі безпеки. Зниження експозиції ерлотинібу можливе при одночасному застосуванні з іншими індукторами CYP3A4 (фенітоїн, карбамазепі= н, барбітурати, препарати, що містять звіробій). Застосування цих засобів у комбінації з ерлотинібом вимагає обережності. За можливістю слід призначити альтернативні лікарські засоби, що не є потужними індукторами CYP3A4. =

Ерлотиніб та антикоагулянти, похідні кумарину.

Відзначено підвищення міжнародного нормалізованого відношення (МНВ) і кровотеч, у тому числі окре= мі випадки з летальним наслідком, при застосуванні ерлотинібу та антикоагулянт= ів, похідних кумарину, включаючи варфарин. Пацієнтам, які отримують антикоагуля= нти групи похідних кумарину, необхідно регулярно контролювати протромбіновий час або МНВ.

Ерлотиніб та статини.

При комбінованому застосуванні Ерлотиніб-Віста та статинів може підвищуватися ризик виникнення статиніндукованої міопатії, у тому числі рабдоміолізу, що спостерігається рідко. Ерлотиніб та пацієнти, які палять.

Результати фармакокінетичного дослідження пацієнтів, які не палять, і тих, хто палить на даний момент, показали, що паління зменшує AUC_inf, C_max і концентра= цію ерлотинібу у плазмі крові через 24 години у 2,8; 1,5 та 9 разів відповідно. Тому курцям потрібно радити припинити палити якнайраніше до початку лікуван= ня Ерлотинібом-Віста у зв’язку зі зниженням концентрацій ерлотинібу у плазмі к= рові при продовженні паління. З огляду на результати дослідження CURRENTS, не було отримано даних на користь застосув= ання активним курцям вищої дози ерлотинібу 300 мг при порівнянні з рекомендованою дозою 150 мг. Дані з безпеки були порівнянними для доз 300 мг та 150 м= г; однак спостерігалося суттєве підвищення частоти висипання, iнтерстиціального захворювання легень та діареї у пацієнтів, які отримують більш високі дози ерлотинібу (див. розділи «Спосіб застосування та дози», «Особливості застосування», «Фармакокінетика»).

Ерлотиніб та інгібітори Р-глікопротеїну.

Ерлотиніб є субстратом для транспортера діючих речовин Р-глікопротеїну. Одночасне застосування Ерлотинібу-Віста та інгібіторів Р-глікопротеїну (наприклад циклоспорину і верапамілу) може призвести до порушення розподілу та/або виведення ерлотині= бу. Наслідки такої взаємодії, зокрема для центральної нервової системи, наприкл= ад токсичний вплив, не встановлені. Необхідно бути обережними у таких ситуація= х.

Ерлотиніб&n= bsp;та лікарські засоби, що впливають на рН.

Ерлотиніб характеризується зниженою розчинністю при рівні рН вище 5. Лікарські засоби, що впливають на= рН у верхніх відділах шлунково-кишкового тракту, можуть впливати на розчинність ерлотинібу і його біодоступність. При одночасному застосуванні Ерлотиніб-Ві= ста з омепразолом, інгібітором протонної помпи, експозиція ерлотинібу (AUC) і максимальна його концентрація (C_max) зменшувалися на 46 % та 61 % відповідно. При цьому T_max чи період напіввиведення не змінювалися. При одночасному застосуванні ерлотинібу з ранітидином (300 мг), антагоністом Н₂-рецепторів, експозиція ерлотинібу (AUC) і максимальна його концентрація (C_max) зменшувалися на 33 % і 54 % відповідно. Малоймовірно, що збільшення дози ерлотинібу при одноч= асному прийомі з подібними лікарськими засобами може компенсувати зниження його експозиції. Однак у тих випадках, коли ерлотиніб призначали за 2 години до = або через 10 годин після прийому ранітидину (150 мг 2 рази на добу), AUC і= C_max ерлотинібу зменшувалися лише на 15 % і 17 % відповідно. Вплив антацидних засобів на всмоктування ерлотинібу не вивчали, однак можливе порушення всмоктування ерлотинібу, що може призвести до зниження рі= вня ерлотинібу у плазмі крові. Отже, комбінацій ерлотинібу з інгібіторами прото= нної помпи слід уникати. У разі необхідності терапії антацидними засобами п= ід час застосування Ерлотиніб-Віста ці лікарські засоби слід приймати щонаймен= ше за 4 години до або через 2 години після прийому добової дози Ерлотинібу-Віс= та Якщо призначати ранітидин, його прийом необхідно чергувати з прийомом Ерлотиніб-Віста: лікарський засіб слід приймати щонайменше за 2 години= до або через 10 годин після прийому ранітидину.

Ерлотиніб та гемцитабін.

У ході дослідження Ib фази не було виявлено ні суттєвого впливу гемцитабіну на фармакокінетику ерлотинібу= , ні ерлотинібу на фармакокінетику гемцитабіну.

Ерлотиніб та карбоплатин/паклітаксел.

Ерлотиніб збільшує концентрац= ію платини у плазмі крові. У клінічному дослідженні одночасне застосування ерлотинібу з карбоплатином і паклітакселом призвело до статистично значущого підвищення експозиції загальної платини AUC_0-48 на 10,6 %, проте це не має клінічного значення. У клінічній практиці можливі інші супу= тні фактори, що зумовлюють зростання експозиції карбоплатину, такі як порушення функції нирок. Значущого впливу карбоплатину або паклітакселу на фармакокінетику ерлотинібу не спостерігалося.

Ерлотиніб та капецитабін.=

Капецитабін може зумовлювати збільшення концентрацій ерлотинібу. Після прийому ерлотинібу у комбінації з капецитабіном відзначалося статистично значуще збільшення AUC ерлотинібу та граничне збільшення C_max порівняно зі значеннями, отриманими в іншому дослідженні, в якому ерлотиніб застосовували у вигляді монотерапії. Не виявлено значного впливу ерлотинібу= на фармакокінетику капецитабіну.

Ерлотиніб та інгібітори протеасом.

З огляду на механізм дії, мож= на очікувати, що інгібітори протеасом, у тому числі бортезоміб, впливатимуть на дію інгібіторів рецептора епідермального фактора росту (EGFR), в тому числі ерлотинібу. На користь такого впливу свідчать обмежені клінічні дані та результати доклінічних досліджень, що показали деградацію = EGFR під впливом протеасом.

Особливості застосування.

Проведення досліджень на мутації рецепторів епідермального фактора росту (EGFR). При вирішенні питання про застосування лікарського засобу Ерлотиніб-Віста як першої лінії або як підтримуючого лікування з приводу місцевопоширеного або метастатичного НДКРЛ важливо визначити статус мутації EGFR.

Згідно з місцевою медичною практикою слід застосовувати валідований, надійний та чутливий тест із зада= ною межею позитивності і продемонстрованою корисністю у визначенні статусу мута= ції EGFR із використанням ДНК пухлини зі зразка тканини або вільно циркулюючої = ДНК (вц-ДНК) зі зразка крові (плазми).<= /p>
Якщо застосовується тест вц-ДНК на основі плазм= и і результати щодо активуючих мутацій є негативними, у разі можливості слід провести тест на тканині, оскільки існує вірогідність помилково негативних результатів тесту на основі плазми.

Застосування пацієнтам, які палять.

Курцям потрібно радити припин= ити палити, оскільки концентрація ерлотинібу у плазмі крові у курців знижена порівняно з такою у пацієнтів, які не палять. Ступінь зниження концентрації ерлотинібу у плазмі крові, вірогідно, є клінічно значущим (див. розділи «Сп= осіб застосування та дози», «Взаємодія= з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій», «Фармакокінетик= а»).

Інтерстиціа= льне захворювання легень.

Випадки явищ інтерстиціального захворювання легень (ІЗЛ-подібні явища), включаючи ІЗЛ із летальним наслідк= ом, нечасто спостерігалося у пацієнтів з недрібноклітинним раком легень, раком підшлункової залози або іншими поширеними солідними пухлинами, які отримува= ли ерлотиніб. У базовому дослідженні BR.21 у пацієнтів з недрібноклітинним рак= ом легень, які отримували плацебо або ерлотиніб, частота ІЗЛ становила 0,8&nbs= p;% у кожній групі. За даними метааналізу рандомізованих контрольованих клінічн= их досліджень НДКРЛ (за винятком досліджень фази І та фази II з однією групою у зв’язку з відсутністю контрольних груп) частота ІЗЛ-подібних явищ становила 0,9 % у групах застосування ерлотинібу та 0,4 % у контрольних гру= пах. У дослідженні раку підшлункової залози при застосуван= ні у комбінації з гемцитабіном частота випадків ІЗЛ-подібних = явищ у пацієнтів з раком підшлункової залози, які отримували ерлотиніб і гемцита= бін, становила 2,5 % порівняно з 0,4 % у групі пацієнтів, які отримува= ли гемцитабін та плацебо. Повідомлені діагнози у пацієнтів, у яких запідозрили ІЗЛ-подібні явища, включали пневмоніт, променевий пневмоніт, пневмоніт внаслідок реакцій гіперчутливост= і, інтерстиціальну пневмонію, інтерстиціальне захворювання легень, облітеруючий бронхіоліт, фіброз легень, гострий респіраторний дистрес-синдром (ГРДС), інфільтрацію легень та альвеоліт. Симптоми виника= ли через кілька днів – кілька місяців після початку терапії ерлотинібом. Ч= асто були наявні спотворені або сприятливі фактори, такі як супутня або попередня хіміотерапія, променева терапія, фонове паренхіматозне захворювання легень, метастатичне ураження легень або інфекція легень. Вища частота ІЗЛ (приблиз= но 5 % з рівнем летальності 1,5 %) спостерігається у пацієнтів-учасн= иків досліджень, які проводилися в Японії. У п= ацієнтів з гострим початком нових та/або прогресуючих симптомів з боку легень незрозумілого походження (задишка, кашель і гарячка) лікування <= /span>ерлотинібом необхідно тимчасово припинити до діагностичного обстеження. Пацієнтів, які отримують одночасне лікування ерлотинібом і гемцитабіном, необхідно ретельно монітору= вати щодо ймовірного розвитку ІЗЛ-подібної токсичності. У разі розвитку ІЗЛ слід відмінити застосування ерлотинібу і, якщо потрібно, розпочати <= /span>необхідне лікування (див. розділ «Побічні реакції»). Діарея, дегідратація, електролітний дисбаланс і ниркова недостатність.

Діарея (включаючи дуже рідко випадки з летальним наслідком) спостерігалася у близько 50 % пацієнтів, які отримували лікування ерлотинібом. При виникненні тяжкої або помірної ді= ареї необхідно призначити, наприклад, лоперамід. У деяких випадках потрібно змен= шити дозу лікарського засобу. В ході клінічних досліджень дозу зменшували поетап= но по 50 мг. Зниження дози кроками по 25 мг не вивчали. При тяжкій або стійкій діареї, нудоті, анорексії або блюванні, що супроводжується дегідратацією, застосування Ерлотиніб-Віста слід призупинити і вжити відповідних заходів що= до усунення дегідратації (див. розділ «Побічні реакції»). Зрідка повід= омляли про випадки гіпокаліємії і ниркової недостатності (в тому числі з летальними наслідками). У деяких випадках дегідратація була зумовлена діареєю, блюванням та/або анорексією, тоді як в інших випадках інтерпретація була ускладнена супутньою хіміотерап= ією. У більш тяжких або стійких випадках діареї або випадках, що призводять до дегідратації, особливо в групах пацієнтів з обтяжливими факторами ризику (одночасне застосування інших лікарських засобів, наявність симптомів або захворювань, або інших факторів схильності, у тому числі літній вік), лікув= ання Ерлотиніб-Віста слід перервати і вжити відповідних заходів щодо інтенсивної внутрішньовенної регідратації пацієнтів. У пацієнтів із ризиком розвитку дегідратації також необхідно моніторувати функцію нирок і рівень електролітів, включаючи калій, у сироватці крові.

Гепатит, печінкова недостатність.

На тлі застосування ерлотинібу зрідка повідомляли про випадки печінкової недостатності (у тому числі летал= ьні наслідки). До факторів, що ускладнюють інтерпретацію, належать раніше існую= чі захворювання печінки, супутнє застосування гепатотоксичних лікарських засоб= ів. Тому у даної категорії пацієнтів необхідно проводити періодичний контроль функції печінки. За наявності виражених змін з боку печінкової функції лікування Ерлотиніб-Віста слід призупинити (див. розділ «Побічні реакції»). Застосування Ерлотиніб-Віста не рекомендується пацієнтам з тяжким порушенням функції печінки.

Шлунково-кишкові перфорації<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareast-= language: RU'>.

Пацієнти, які приймають Ерлотиніб-Віста, належать до групи підвищеного ризику розвитку шлунково-кишкової перфорації, що спостерігається нечасто (у тому числі окре= мі випадки з летальним наслідком). Підвищений ризик шлунково-кишкової перфорац= ії спостерігається у пацієнтів, які отримують супутнє лікування антиангіогенни= ми засобами, кортикостероїдами, нестероїдними протизапальними засобами (НПЗП) та/або хіміотерапією на основі таксанів, а також пацієнти з пептичною вираз= кою або дивертикулярною хворобою в анамнезі. При виникненні шлунково-кишко= вої перфорації лікування Ерлотиніб-Віста слід відмінити остаточно (див. розділ «Побічні реакції»).

Бульозні та ексфоліативні ураження шкіри.

На тлі застосування ерлотинібу <= span style=3D'mso-bidi-font-weight:bold;mso-bidi-font-style:italic'>спостерігали= ся бульозні, пухирцеві та ексфоліативні ураження шкіри, включаючи дуже рідкісні випадки синдрому Стівенса-Джонсона/токсичний епідермальний некроліз, які в деяких випадках б= ули летальними (див. розділ «Побічні реакції»). При виникненні бульозних, пухирцевих та ексфоліативних уражень шкіри лікування Ерлотинібом-Віс= та тимчасово відміняють або припиняють. Пацієнтам з бульозним та ексфоліативним ураженням шкіри слід провести обстеження щодо шкірних інфекцій та призначити лікування згідно з місцевими рекомендаціями щодо лікування.

Порушення з боку органів зору.

Пацієнтів, у яких спостерігаю= ться ознаки та симптоми, характерні для кератиту, а саме гостра поява або загострення наступних станів: запалення ока, сльозотеча, світлочутливість, затуманення зору, біль та/або почервоніння очей, слід негайно направити на консультацію до офтальмолога. При підтвердженні діагнозу виразкового кератиту лікування ерлотинібом слід відмінити тимчасово або остаточно. При встано= вленні діагнозу кератит слід ретельно зважити користь та ризик продовження лікуван= ня Ерлотинібом-Віста. Пацієн= там з кератитом, виразковим кератитом або тяжкою сухістю очей в анамнезі ерлотиніб слід застосовувати з обережністю. Носіння контактних лінз також є фактором ризику розвитку кератиту і утворення виразок. Випадки перфорації або утворе= ння виразок рогівки на тлі застосування ерлотинібу спостерігалися дуже рідко (див. розділ «П= обічні реакції»).

Взаємодія з іншими лікарськими засобами.

Потужні індуктори ферментів CYP3A4 можуть знижувати ефективність ерлотинібу, тоді як потужні інгібітори CYP3A4 можуть призводити до підвищеної токсичності. Слід уникати одночасного застосування Ерлотиніб-Віста з лікарськими засобами цих типів (див. розділ = «Взаємодія з іншими лікарськими засобами= та інші види взаємодій»).

Інші форми взаємодії.

Ерлотиніб характеризується зниженою розчинністю при рівні рН вище 5. Лікарські засоби, які змінюють рН= у верхніх відділах шлунково-кишкового тракту (ШКТ), наприклад, інгібітори протонної помпи, антагоністи Н₂-рецепторів, антациди, можуть впливати на розчинність ерлотинібу і, відповідно, його біодоступність. Малоймовірно, що збільшення дози Ерлотинібу-Віста при одночасному прийомі ц= их засобів може компенсувати зниження його експозиції. Слід уникати одночасного прийому Ерлотиніб-Віста і інгібіторів протонної помпи. Наслідки одночасного застосування ерлотинібу з антагоністами Н₂-рецепторів і антацидів невідомі, однак можливе зменшення біодоступності. Тому слід уникати одночас= ного застосування (див. розділ «Взаємо= дія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). У разі необхідності терапії антацидними засобами під час застосування Ерлотинібу-В= іста ці лікарські засоби слід приймати щонайменше за 4 години до або через 2 години після прийому добової дози лікарського засобу Ерлотиніб-Віста= . Важлива інформація про допоміжні речовини.

Лікарський засіб містить лактозу, тому його не = слід застосовувати пацієнтам з такими рідкісними спадковими проблемами як непереносимість галактози, дефіцит лактази Лаппа або мальабсорбція глюкози-галактози.

Кожна таблетка по 50 мг, вкрита плівковою оболонкою, містить 47,97 мг лактози моногідрату.

Якщо у пацієнта встановлена непереносимість дея= ких цукрів, необхідно проконсультуватися з лікарем, перш ніж приймати цей лікарський засіб.

1 таблетка 50 мг лікарського засобу Ерлотиніб-Віста містить 8,4072 мг натрію.

Цей лікарський засіб містить менше 1 ммоль (менше н= іж 23 мг) натрію в одній таблетці, тобто практично вільний від натрію.

Утилізація невикористаного та= /або препарату із простроченим терміном придатності. Надходження лікарського засобу у зовнішнє середовище необхідно звести до мінімуму. Не слід викидати лікарський засіб у стічні води і побутові відходи. Для утилізації необхідно використовувати так звану «систему збору відходів» при наявності такої.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність.=

Немає достатніх даних щодо застосування ерлотинібу вагітним жінкам. Дослідження на тваринах продемонстрували відсутність ознак тератогенної дії або пологових аномалій. Однак не можна виключити імовірність негативного впливу на вагітність, оскі= льки під час досліджень на тваринах спостерігався підвищений рівень ембріофеталь= ної летальності. Потенційний ризик для людини невідомий. Жінкам репродуктивного віку рекомендується уникати вагітності та застосовувати надійні методи контрацепції під час лікування Ерлотинібом-Віста щонайменше протягом 2 тижн= ів після завершення лікування. Лікування вагітної жінки слід продовжувати лише тоді, коли очікувана користь для матері переважає потенційний ризик для плода.

Годування груддю.

Невідомо, чи екскретується ерлотиніб у грудне молоко людини. Дослідження впливу ерлотинібу на вироблення молока або його присутності в грудному молоці не проводилися. Оскільки потенційна шкода для немовлят, які знаходяться на грудному вигодовуванні, невідома, жінкам, які годують груддю, на період застосування лікарського засобу рекомендовано припинити грудне вигодовування.

Фертильніст= ь.

Дослідження на тваринах свідчать про відсутність порушення фертильності. О= днак не можна виключити можливості небажаного впливу на фертильність, оскільки в дослідженнях на тваринах був показаний вплив на репродуктивні показники. Потенційний ризик для людини невідомий.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Дослідження впливу на здатніс= ть керувати транспортними засобами або працювати з іншими механізмами не проводили, проте дія ерлотинібу не передбачає порушень розумової діяльності= .

Спосіб застосування та дози.<= /span>

Лікування Ерлотинібом-Віста повинен проводити лікар, який має досвід застосування протиракової терапії.=

Недрібноклі= тинний рак легень.

Перед початком лікування Ерлотинібом-Віста пацієнтам з поширеним або метастатичним недрібноклітинним раком легень, які раніше не отримували хіміотерапії, необхідно провести ана= ліз на мутації рецепторів епідермального фактора росту (EGFR).

Рекомендована доза Ерлотиніб-Віста становить 150 мг 1 раз на добу за 1 годину до або через 2 години після вживання їжі.

Рак підшлункової залози.

Рекомендована доза Ерлотиніб-Віста становить 100 мг 1 раз на добу за 1 годину до або через 2 години після вживання їжі у комбінації з гемцитабіном (див. також інструкцію для медичного застосування гемцитабіну, показання – рак підшлункової залози= ).

Якщо у пацієнта протягом перш= их 4‑8 тижнів лікування не з’являються висипання, слід розглянути питання щодо под= альшої терапії лікарським засобом Ерлотиніб-Віста (див. розділ «Фармакодинаміка»).=

При необхідності корекції дози слід зменшувати дозу поетапно по 50 мг (див. розділ «Особливості застосування»). При одночасному застосуванні субстратів і модуляторів CYP3A4 може виникнути необхідність корекції дози (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій= »).

Порушення функції печінки.

Ерлотиніб елімінується шляхом печінкового метаболізму та виводиться з жовчю. Хоча експозиція ерлотин= ібу була приблизно однаковою у пацієнтів з порушенням функції печінки середнього ступеня тяжкості (7‑9 балів за шкалою Чайлда-Пʼю) порівнювана з такою у пацієнтів з нормальною функцією печінки, необхідно проявляти обережність при застосуванні Ерлотиніб-Віста у пацієнтів з печінковою недостатністю. При виникненні тяжких побічних реакцій дозу Ерлотиніб-Вістанеобхідно зменшити або перервати лікування. Безпека та ефективність застосування лікарського засобу Ерлотиніб-Віста пацієнтам із тяжкою печінковою недостатністю (АСТ/СГОТ (аспартатамінотрансфераза/сироваткова глутамінова оксалоацетинова трансамін= аза) та АЛТ/СГПТ (аланінамінотрансфераза/сироваткова глутамінова піровиноградна трансаміназа) >5×верхньої межі норми (ВМН)) не вивчали, тому застосовувати ерлотиніб таким пацієнтам не рекомендується (див. розділ «Фармакокінетика»).

Порушення функції нирок.

Безпеку та ефективність застосування лікарського засобу у пацієнтів з порушенням функції нирок не вивчали (концентрація креатиніну сироватки у 1,5 раза більше верхньої межі норми (ВМН)). З огляду на фармакокінетичні дані корекція дози пацієнтам з нирковою недостатністю легкого і середнього ступенів тяжкості не рекомендує= ться (див. розділ «Фармакокінетика»). Застосовувати Ерлотиніб-Віста не рекомендується пацієнтам із тяжкою нирковою недостатністю.

Застосування пацієнтам, які палять.

Паління знижує експозицію ерлотинібу на 50‑60 %. Максимально переносима доза Ерлотиніб-Віс= та для пацієнтів із недрібноклітинним раком легень, які палять, становить 300 мг.

Доза 300 мг не продемонструва= ла покращення ефективності у другій лінії лікування після неефективної хіміотерапії порівняно з рекомендованою дозою 150 мг у пацієнт= ів, які продовжують палити. Дані з безпеки були порівнянними для доз 300 та 150 мг; однак у пацієнтів, які отримують вищу дозу ерлотинібу, спостерігалося суттєве підвищення частоти висипання, інтерстиціального захворювання легень та діар= еї.

Таким чином особам, які продовжують палити, рекомендується припинити паління, оскільки концентрація ерлотинібу у плазмі крові у курців знижена порівняно з такою у пацієнтів, я= кі не палять (див. розділи «Особливості застосування», «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій», «Фармакокінетика»).

Діти.

Безпека та ефективність застосування ерлотинібу пацієнтам віком до 18 років не встановлені. Застосування Ерлотинібу-Віста дітям не рекомендується.

Передозування.

Симптоми. Однократне пероральне застосування Ерлотиніб-Ві= ста у дозах до 1000 мг здоровим добровольцям та до 1600 мг пацієнтам з раком переносилося задовільно. Переносимість багатократного прийому лікарського засобу двічі на добу у дозі 200 мг у здорових добровольців погіршувалася ли= ше після кількох днів застосування. Згідно з даними цих досліджень, у разі перевищення рекомендованої дози можливі тяжкі побічні реакції: діарея, висипання та, імовірно, підвищення рівня печінкових трансаміназ.

Лікування. При підозрі на передозування лікування необхідно припинити і проводити симптоматичну терапію.

Побічні реакції.

Оцінка безпеки застосування ерлотинібу ґрунтується на даних, отриманих від більш ніж 1500 пацієнті= в, які отримали лікування щонайменше однією дозою у режимі монотерапії (150 мг= ), та більш ніж 300 пацієнтів, які отримували ерлотиніб у дозі 100 або 150 мг у комбінації з гемцитабіном.

Інформація про поширеність побічних реакцій за даними клінічних досліджень застосування ерлотинібу як монотерапії або у комбінації з хіміотерапією наведена у нижче за ступенями, визначеними згідно з «Загальними токсикологічними критеріями» Національного інституту раку (NCI-CTC). Зареєстровані побічні реакції - це ті побічні реакції, які виникали з частотою щонайменше 10 % (у групі застосування ерлотинібу) та частіше (≥ 3 %) у пацієнтів, які отримували лікув= ання ерлотинібом, ніж у групі порівняння.

Побічні реакції, які виникали в клінічних дослідженнях (див. нижче), наведено за класами систем органів (класифікація MedDRA). Критерії, які використовують = для визначення частоти побічних реакцій: дуже часто (≥ 1/10); часто (X= 05; 1/100, < 1/10); нечасто (≥ 1/1000, < 1/100); рідко (≥ 1/10000, < 1/1000); дуже рідко (< 1/10000).

У кожній групі за частотою побічні реакції зазначено у порядку зменшення проявів. Недрібноклітинний рак легень (застосування ерлотинібу у режимі монотерапії).

Перша лінія лікування пацієнтів з мутаціями EGFR.

У відкритому рандомізованому дослідженні III фази (ML20650) з участю 154 пацієнтів безпека ерлотинібу у першій лінії лікування пацієнтів з НДРЛ та наявністю мутацій, що активують EGFR, була оцінена у 75 пацієнтів; нових сигналів щодо безпеки у цих пацієн= тів не спостерігалося.

Найчастішими побічними реакці= ями у пацієнтів, які отримували лікування ерлотинібом у дослідженні ML20650, бу= ли висипання і діарея (будь-якого ступеня, 80 % та 57 % відповідно), більшість із яких були 1/2 ступеня тяжкості і не вимагали втручання. Висипа= ння і діарея 3 ступеня тяжкості спостерігалися у 9 % і 4 % пацієнтів відповідно. Висипання і діарея 4 ступеня тяжкості не спостерігалися. Висипа= ння і діарея призвели до припинення терапії у 1 % пацієнтів. Корекція дози (переривання терапії або зниження дози) у зв’язку з висипанням та діареєю б= ула потрібна 11 % та 7 % пацієнтів відповідно.

Підтримуюче лікування.

У двох інших подвійно сліпих, рандомізованих, плацебо-контрольованих дослідженнях ІІІ фази ВО18192 (SATURN) і BO25460 (IUNO) ерлотиніб застосовували як підтримуючу терапію пі= сля хіміотерапії першої лінії. Ці дослідження проводили з участю загалом 1532 пацієнтів з поширеним, рецидивуючим або метастатичним НДКРЛ після стандартної хіміотерапії першої лінії на основі препаратів платини. Нових с= игналів стосовно безпеки ідентифіковано не було.

Найчастішими побічними реакці= ями, що спостерігалися у пацієнтів, які отримували лікування ерлотинібом у дослідженнях ВО18192 і BO25460, були висипання (BO18192: усіх ступенів - 49,2 %, ступеня 3‑6 %; BO25460: усіх ступенів - 39,4 %, ступеня 3–5 %) та діарея (BO18192: усіх ступенів - 20,3 %, ступен= я 3‑1,8 %; BO25460: усіх ступенів - 24,2 %, ступеня 3 ‑ 2,5 %). Випадків висипань та діареї 4 ступеня тяжкості не спостерігали в жодному з = цих досліджень. Висипання і діарея призвели до дострокового припинення терапії ерлотинібом у 1 % та < 1 % пацієнтів відповідно в дослідженні ВО18192; при цьому в дослідженні BO25460 не спостерігали передчасного припинення лікування ерлотинібом у зв’язку з висипанням чи діареєю. Корекція дози (переривання терапії або зниження дози) у зв’язку з висипанням та діар= еєю була необхідна 8,3 % та 3 % пацієнтів відповідно в дослідженні ВО18192 та 5,6 % і 2,8 % пацієнтів відповідно у дослідженні BO254= 60.

Друга та інші лінії лікування.=

У рандомізованому подвійному сліпому дослідженні BR.21 (ерлотиніб застосов= ували у другій лінії терапії) найчастішими побічними реакціями були висипання (75 = ;%) і діарея (54 %), більшість із яких були 1 і 2 ступеня тяжкості і минали без втручання. Висипання і діарея 3/4 ступеня тяжкості спостерігалися відповідно у 9 % і 6 % пацієнтів = із недрібноклітинним раком легень, які одержували ерлотиніб, і кожна з цих реа= кцій зумовила вибуття з дослідження 1 % пацієнтів і корекції дози у 6 = % та 1 % пацієнтів відповідно. У дослідженні BR.21 середній час до виникнення висипань становив 8 днів, до початку діареї - 12 днів. Висипання виник= али у вигляді еритематозних та папулопустульозних висипів легкого або середнього ступеня тяжкості, що виникали або посилювалися на ділянках шкіри, відкритих= для сонячного опромінення. Пацієнтам, які бувають на відкритому сонці, рекомендується носити захисний одяг та/або застосовувати сонцезахисні засоби (наприклад, мінераловмісні).

Рак підшлункової залози (одночасне застосування ерлотинібу з гемцитабіном). Найчастіши= ми побічними реакціями у базовому дослідженні РА.3 з участю пацієнтів з раком підшлункової залози, які отримували ерлотиніб у дозі 100 мг у комбінації з гемцитабіном, були втомлюваність, висипання та діарея. У групі ерлотинібу з гемцитабіном висипання і діарея 3/4 ступенів тяжкості виникали у 5 % пацієнтів. Медіана часу до виникнення висипань становила 10 днів, до початку діареї - 15 днів, кожне з яких вимагало зменшення дози у 2 % пацієнтів= та дострокового вибуття з дослідження - до 1 % пацієнтів, які отримували ерлотиніб у комбінації з гемцитабіном.

Нижче наведено побічні реакці= ї, які виникали у ≥ 10 % пацієнтів у дослідженнях BR.21 (лікування ерлотинібом) та PA.3 (комбіноване лікування ерлотинібом плюс гемцитабін), та побічні реакції, які виникали частіше (≥ 3 %), ніж у групі плаце= бо, в дослідженнях BR.21 (лікування ерлотинібом) та PA.3 (комбіноване лікування ерлотинібом плюс гемцитабін).

Ступінь за критеріями NCI-CTC

ерлотиніб= (BR.21)

N =3D 485

ерлотиніб= (PA.3)

N =3D 259

Категорія частоти з найбільшою поширеністю

Будь-який ступінь

3

4

Будь-який ступінь

3

4

Термін MedDRA, якому віддавалася перевага

%

%

%

%

%

%

Інфекції та інвазії

Інфекції*

24

4

0

31

3

< 1

Дуже часто

З боку обміну речовин, метаболізму

Анорексія

Зниження маси тіла

52

-

8

-

1

-

-

39

-

2

-

0

Дуже часто

Дуже часто

З боку органів зору

Сухий кератокон’юнктивіт

Кон’юнктивіт

12

12

0

< 1

0

0

-

-

-

-

-

-

Дуже часто

Дуже часто

Психічні розлади

Депресія

-

-

-

19

2

0

Дуже часто

З боку нервової системи:

Нейропатія

Головний біль

-

-

-

-

-

-

13

15

1

< 1

< 1

0

Дуже часто

Дуже часто

З боку органів дихання, грудної клітки та середості= ння

Задишка

Кашель<= /p>

41

33

17

4

11

0

-

16

-

0

-

0

Дуже часто

Дуже часто

З боку шлунково-кишкового тракту<= /i>

Діарея**

Нудота

Блювання

Стоматит

Біль у животі

Диспепсія

Метеоризм

54

33

23

17

11

-

-

6

3

2

< 1

2

-

-

< 1

0

< 1

0

< 1

-

-

48

-

-

22

-

17

13

5

-

-

< 1

-

< 1

0

< 1

-

-

0

-

0

0

Дуже часто

Дуже часто

Дуже часто

Дуже часто

Дуже часто

Дуже часто

Дуже часто

З боку шкіри та підшкірної клітковини

Висипання= ***

Свербіж

Сухість ш= кіри

Алопеція<= /span>

75

13

12

-

8

< 1

0

-

< 1

0

0

-

69

-

-

14

5

-

-

0

0

-

-

0

Дуже часто

Дуже часто

Дуже часто

Дуже часто

Загальні розлади та порушення у місці введення<= /p>
Втомлюван= ість

Гарячка

Озноб

52

-

-

14

-

-

4

-

-

73

36

12

14

3

0

2

0

0

Дуже часто

Дуже часто

Дуже часто

*Тяжкі інфекції, з нейтропенією чи без неї, включають пневмонію, сепсис та запалення підшкірної клітковини.

**Може призвести до дегідратації, гіпокаліємії та ниркової недостатності.

***Висип= ання включають акнеформний дерматит.

– Відпов= ідає відсотку, нижче зазначеного порога.

Нижче наведено інші побічні реакції, у тому числі ті, що спостерігалися в інших клінічних дослідженнях,= за категорією частоти.

Система організму

Дуже часто

(≥ 1/10)

Часто

(від ≥ 1/100 до

< 1/10)

Нечасто

(від ≥ 1/1000

до < 1/100)

Рідко

(від ≥ 1/10000 до < 1/1000)

Дуже рідко

(< 1/10000)

З боку органів зору

кератит

кон’юнктивіт¹

зміни з боку вій²

перфорація рогівки

звиразкува-ння рогівки

увеїт

З боку органів дихання, грудної клітки та середості= ння

носова кровотеча

інтерстиціальне захворювання легень (ІЗЛ)³

З боку шлунково-кишкового тракту<= /i>

діарея⁷

шлунково-кишкова кровотеча^4,7

перфорація шлунково-кишкового тракту⁷

З боку печінки та жовчовивід-=

них шляхів

відхилення результатів функціо-

нальних печінкових тестів⁵

печінкова недостат-

ність⁶

З боку шкіри та підшкірної клітковини

висипання

алопеція

сухість шкіри¹

пароніхія

фолікуліт

акне/

акнеформний дерматит

тріщини шкіри

гірсутизм

зміни з боку брів

ламкість та втрата нігтів

реакції з боку шкіри легкого ступеня тяжкості, такі як гіперпігмента-=

ція

синдром долонно-підошовної еритро-дизестезії

синдром Стівенса-Джонсона/ токсичний епідермальний некроліз⁷

З боку нирок та сечовивідних шляхів

ниркова недостатність¹

нефрит1

протеїнур= ія¹

¹У клінічному дослідженні PA.3.

²У тому числі вростання вій, надмірний ріст та потовще= ння вій.

³У тому числі летальні наслідки, у пацієнтів, які отримували ерлотиніб для лікування НДКРЛ або інших поширених солідних пухл= ин (див. розділ «Особливості застосування»). З більшою частотою спостерігалися= у пацієнтів у Японії (див. розділ «Особливості застосування»).

⁴У клінічних дослідженнях, у деяких випадках асоціювал= ося із супутнім застосуванням варфарину і в деяких випадках - із супутнім застосуванням НПЗП (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

⁵У тому числі підвищення рівня аланінамінотрансферази (AЛT), aспартатамінотрансферази (AСT) та білірубіну. Це було дуже поширеним= у клінічному дослідженні PA.3 та поширеним у клінічному дослідженні BR.21. В основному випадки були легкого або помірного ступеня тяжкості, транзиторним= и за характером або пов’язані з метастазами в печінку.

⁶У тому числі летальні випадки. Фактори, що ускладнюва= ли інтерпретацію, включали фонові захворювання печінки або одночасне застосува= ння гепатотоксичних лікарських засобів (див. розділ «Особливості застосування»)= .

⁷У тому числі летальні випадки (див. розділ «Особливос= ті застосування»).

Пов= ідомлення про підозрювані побічні реакції.=

Повідомлення про підозрювані побічні реакції пі= сля реєстрації лікарського засобу є важливою процедурою. Це дозволяє продовжува= ти моніторинг співвідношення «користь/ризик» для відповідного лікарського засо= бу. Медичним працівникам необхідно повідомляти про будь-які підозрювані побічні= реакції через національну систему повідомлень.

Термін придатності.=

4 роки.

Умови зберігання.

Для лікарського засобу не вимагається спеціальних температурних умов зберігання. Зберігати в недоступному для дітей місці.

Упаковка.

10 таблеток по 50 мг; по 3 бл= істери у картонній коробці.

Категорія відпуску.

За рецептом.

Виробник.

Ремедіка Лтд.

Місцезнаход= ження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

вул. Ахарнон, Лімасол Індастріал Естейт, будівля 5-гормони та кортикостероїди, будівля 10-антин= еопластичні та імуномодулюючі препарати, Лімасол, 3056, Кіпр.

Система організму	Дуже часто (≥ 1/10)	Часто (від ≥ 1/100 до < 1/10)	Нечасто (від ≥ 1/1000 до < 1/100)	Рідко (від ≥ 1/10000 до < 1/1000)	Дуже рідко (< 1/10000)
З боку органів зору		кератит кон’юнктивіт¹	зміни з боку вій²		перфорація рогівки звиразкува-ння рогівки увеїт
З боку органів дихання, грудної клітки та середості= ння		носова кровотеча	інтерстиціальне захворювання легень (ІЗЛ)³
З боку шлунково-кишкового тракту<= /i>	діарея⁷	шлунково-кишкова кровотеча^4,7	перфорація шлунково-кишкового тракту⁷
З боку печінки та жовчовивід-= них шляхів	відхилення результатів функціо- нальних печінкових тестів⁵			печінкова недостат- ність⁶
З боку шкіри та підшкірної клітковини	висипання	алопеція сухість шкіри¹ пароніхія фолікуліт акне/ акнеформний дерматит тріщини шкіри	гірсутизм зміни з боку брів ламкість та втрата нігтів реакції з боку шкіри легкого ступеня тяжкості, такі як гіперпігмента-= ція	синдром долонно-підошовної еритро-дизестезії	синдром Стівенса-Джонсона/ токсичний епідермальний некроліз⁷
З боку нирок та сечовивідних шляхів		ниркова недостатність¹	нефрит1 протеїнур= ія¹