ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

ГЕПЦИНАТ

(HEPCINAT)

Склад:

діюча речовина: софосбувір;

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить софосбувіру 400 мг;

допоміжні речовини: маніт, целюлоза мікрокристалічна, натрію кроскармелоза, кремнію діоксид колоїдний безводний, магнію стеарат, Opadry II85F550037 red (спирт полівініловий, титану діоксид (E 171), поліетиленгліколь, тальк, заліза оксид червоний (E 172)), вода очищена.

Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості: таблетки, вкриті плівковою оболонкою, цегляно-червоного кольору, капсулоподібної форм= и, з гравіруванням «400» з одного боку і гладенькі з іншого боку.

Фармакотерапевтична група.

Противірусні засоби для системного застосування. Противірусні засоби прямої дії. Противірусні засоби для лікування інфекції вірусу гепатиту С (<= span lang=3DEN-US style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif= "; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:EN-US;mso-farea= st-language: UK;mso-bidi-language:UK'>HCV).

Код АТХ J05A = P08.

<= /b>

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Механізм ді= ї

Софосбувір – пангенотипний інгібітор РНК‑пол= імерази NS5B вірусу гепатиту С, яка є важливою для реплікації вірусу. Софосбувір – нуклеотидна депо-форма, яка після участі у внутрішньоклітинному обміні речо= вин формує фармакологічно активний уридинаналоговий трифосфат (GS‑461203), який можна ввести в РНК вірусу гепатиту С полімеразою NS5B, і діє, як агент, який обриває ланцюг. У біохімічному аналізі GS‑461203 інгібував полімеразну активність рекомбінанту NS5B у вірусу гепатиту С генотипів 1b, = 2a, 3a та 4a зі значеннями 50 % інгібіторної концентрації (IC₅₀) у межах 0,7 – 2,6 мкМ. GS‑461203 (активний метаболіт софосбувіру) не є інгібітором ДНК- та РНК-полімераз людини, а також не є інгібітором мітохондріальної РНК-полімерази.

Противірусна дія

В аналізах реплікації HCV величини ефективної концентрації (EC₅₀) суфосбувіру проти повнорозмірних репліконів генотипів 1a, 1b, 2a, 3a та 4a становили 0,04, 0,11, 0,05, 0,05 та 0,04 мкМ відповідно, а величини EC₅₀ софосбувіру проти гібридних реплікон= ів 1b, які кодують NS5B із генотипу 2b, 5a або 6a, становили від 0,014 до 0,015 мкМ. Середня ± SD EC₅₀софосбувіру проти гібридних репліконів, я= кі кодують послідовності NS5B з клінічних штамів, становила 0,068 ± 0,024 мкМ = для генотипу 1a (n=3D67), 0,11 ± 0,029 мкМ – для генотипу 1b (n=3D29), 0,035 ± = 0,018 мкМ – для генотипу 2 (n=3D15) і 0,085 ± 0,034 мкМ – для генотипу 3a (n=3D10= 6). У цих аналізах противірусна дія софосбувіру in vitro проти менш поширених генотипів 4, 5 і 6 була схожою на ту, яка спостерігалася щодо генотипів 1, 2 й 3.

Наявність 40 % сироватки крові людини не мала впли= ву на противірусну дію софосбувіру на HCV.

Стійкість

Клітинна культура. Реплікони HCV зі зниженою чутливістю до софосбувіру було вибрано в культурі клітини для багатьох генотипів, включаючи 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 5a та 6a. Знижена чутливість до софосбувіру була пов’язана з первинною NS5B заміною S282T в усіх генотипах репліконів аналізу. Направлений мутагенез заміни S282T у репліконах 8 генот= ипів забезпечив 2‑18‑кратне зниження чутливості до софосбувіру та зменшення можливості вірусної реплікації на 89‑99 % порівняно з відповідним диким типом. У біохімічних аналізах рекомбінант NS5B полімерази= з генотипів 1b, 2a, 3a та 4a, який виражає заміну S282T, показав знижену чутливість до GS‑461203 порівняно з відповідними дикими типами.<= /o:p>

Клінічні дослідження. В об’єднаному аналізі з 991 пацієнтом, який приймав софосбувір у фазі 3 дослідження, 226 пацієнтів пройшли відбір для аналізу стійкості щодо вірусологічної неефективності та раннього припинення прийому препарату, вони мали РНКHCV >1000 МЕ/мл. Після початкової стадії послідовності NS5B були доступні для 225 з 226 пацієнтів із даними глибокого секвенування (відсів аналізу 1 %) від 221 із цих пацієнтів. Заміну S282T, пов’язану зі стійкістю= до софосбувіру, не було виявлено в жодного з цих пацієнтів при глибокому секвенуванні або секвенуванні популяції. Заміну S282T у NS5B було виявлено в одного пацієнта, який отримував монотерапію софосбувіром у фазі 2 досліджен= ня. Цей пацієнт мав <1 % HCV S282T на початковій стадії та S282T (>99 %) = на четвертому тижні після лікування, що дало 13,5-кратну зміну в EC_{50 софосбувіру
та зменшило можливість вірусної реплікації. Заміна S282T повернулася до дик=
ого
типу за наступні 8 тижнів, її більше не було виявлено глибоким секвенування=
м на
12 тижні після лікування.}

Дві заміни NS5B – L159F і V321A – було виявлено в повторних зразках, взятих після лікування, з багатьох генотипів 3 пацієнтів, інфікованих HCV у фазі 3 клінічних досліджень. Жодної зміни фенотипної чутливості до софосбувіру або рибавірину не було виявлено в ізольованих пацієнтів із цими замінами. До того ж заміни S282R та L320 було виявлено під час лікування глибоким секвенуванням у пацієнта до пересадки з частковим реагуванням на лікування. Клінічна важливість цих відкриттів невідома.=

Вплив вихід= них поліморфізмів HCV на результат лікування

Доросла популяція

Вихідні послідовності NS5B було отримано для 1292 пацієнтів у фазі 3 дослідження за допомогою секвенування популяції, і заміну S282T не було виявлено в жодного пацієнта з наявністю вихідної послідовност= і. Під час оцінювання аналізу впливу вихідних поліморфізмів на результат оцінювання не було виявлено статистично значного зв’язку між наявністю варі= анту NS5B HCV на початку та після лікування.

Перехресна стійкість

Реплікони HCV, які виражають заміну S282T, пов’яза= ну зі стійкістю до софосбувіру, були повністю чутливими до інших класів противірусних агентів HCV. Софосбувір зберігав активність проти замін NS5B – L159F і L320F, пов’язаних зі стійкістю до інших інгібіторів нуклеозиду. Софосбувір був повністю активним проти замін, пов’язаних зі стійкістю до ін= ших противірусних засобів прямої дії з різними механізмами дії, як-от ненуклеоз= идні інгібітори NS5B, інгібітори протеази NS3 та інгібітори NS5A.

Фармакокінетика.

Софосбувір – нуклеотидна депо-форма, яка інтенсивно бере участь в обміні речовин. Активний метаболіт формується в гепатоцитах т= а не виявляється у плазмі крові. Головний (>90 %) метаболіт GS‑331007 є неактивним. Він формується секвентними та паралельними шляхами, що ведуть до утворення активного метаболіту.

Абсорбція

Фармакокінетичні властивості софосбувіру та головн= ого циркулюючого метаболіту GS‑331007 оцінювалися у здорових дорослих доб= ровольців та пацієнтів із хронічним гепатитом C. Після перорального прийому софосбувір швидко всмоктувався, а найбільшу концентрацію в плазмі крові було виявлено через ~0,5‑2 години після прийому дози незалежно від її рівня. Найбіл= ьшу концентрацію GS‑331007 в плазмі крові було виявлено через 2‑4 г= одини після прийому дози. На основі фармакокінетичного аналізу популяції у пацієн= тів із генотипами 1‑6 інфекція HCV (n=3D986) стаціонарна AUC_0-24 = для софосбувіру та GS‑331007 була 1010 нг•год/мл і 7200 нг•год/мл відпові= дно. Щодо здорових пацієнтів (n=3D284), то софосбувір і GS‑331007 AUC_=
0-24 були на 57 % вище і на 39 % нижче відповідно, ніж у пацієнтів, інфікованих = HCV.

Вплив їжі. = Відповідно до умов дієти, прийом однієї дози софосбувіру зі звичайною, з високим вмістом жирів їжею сповільнив швидкість всмоктування софосбувіру. О= б’єм всмоктування софосбувіру був збільшений приблизно в 1,8 раза з незначним впливом на максимальну концентрацію. Дія GS‑331007 не змінилася у раз= і вживання їжі з високим вмістом жирів.

Поширення

Софосбувір не є субстратом для транспортерів всмок= тування лікарських засобів, які діють на печінку, поліпептидів, що транспортують органічні аніони (OATP) 1B1 або 1B3, та транспортерів органічних катіонів (= OCT) 1. Щодо активної трубчастої секреції, GS‑331007 не є субстратом для ниркових транспортерів, транспортерів органічних аніонів (OAT) 1 чи 3, OCT2, MRP2, P‑gp, BCRP чи MATE1 включно. Софосбувір і GS‑331007 не є інгібіторами транспортерів лікарських засобів P-gp, BCRP, MRP2, BSEP, OATP1= B1, OATP1B3 та OCT1. GS‑331007 не є інгібітором OAT1, OCT2 та MATE1.=

Софосбувір приблизно на 85 % зв’язується з протеїн= ами плазми людини (дані ex vivo), ц= ей зв’язок не залежить від концентрації препарату поза діапазоном 1‑20 мкг/мл. Зв’язок GS‑331007 з протеїнами плазми людини був мінімальним. Після однієї дози 400 мг [¹⁴C]‑софосбувіру у здорових доро= слих добровольців відношення радіоактивності ¹⁴C крові до плазми становило приблизно 0,7.

Біотрансформація

Софосбувір активно метаболізується у печінці з утворенням фармакологічно активного нуклеозидного аналогу, трифосфату GS‑461203. До шляху метаболічної активації належить послідовний гідроліз частини ефіру карбонової кислоти, я= ка каталізується людським катепсином A (CatA) або карбоксилестеразою 1 (CES1),= та відщеплення фосфорамідату протеїном, який зв’язує тривалентний гістидиннукл= еотид 1 (HINT1), що супроводжується фосфорилюванням шляхом біосинтезу піримідинов= ого нуклеотиду. Дефосфорилювання призводить до формування метаболіту нуклеозиду= GS‑331007, який неможливо ефективно рефосфорилювати та якому бракує активності антитіл= до HCV in vitro. Софосбувір та GS&= #8209;331007 не є субстратами чи інгібіторами ензиму UGT1A1 або CYP3A4, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 та CYP2D6.

Після однієї пероральної дози 400 мг [¹⁴C]‑софосбувіру, софосбувіру та = GS‑331007, що відповідають за приблизно 4 та >90 % систематичного впливу матеріалів-похідних препарату (сума AUC софосбувіру та його метаболітів, ск= оригована на молекулярну масу) відповідно.

Виведення з організму

Після однієї пероральної дози 400 мг [^{14C]‑софосбувіру
середнє виведення дози в середньому складало більше 92 %, що складалися
приблизно з 80 %, 14 % і 2,5 %, що виводяться зі сечею, калом та повітрям, =
що
видихається. Більшість дози софосбувіру, яка виводилася зі сечею у вигляді =
GS‑331007
(78 %), тоді як 3,5 % – у вигляді софосбувіру. Ця інформація вказує на те, =
що
очищення нирками – основний шлях виведення GS‑331007 і більша його
частина активно виділяється. В середньому період напіврозпаду софосбувіру т=
а GS‑331007
тривав 0,4 та 27 годин відповідно.}

Лінійність/= нелінійність

Лінійність дози софосбувіру та його основного метаболіту, GS‑331007, було оцінено у здорових дорослих добровольців,= які дотримувалися дієти. Значення AUC софосбувіру та GS‑331007 майже пропорційні дозам при прийомі дозами від 200 до 400 мг.

Фармакокінетика в особливих популяціях

Стать та ра= са

Ніяких клінічно значущих фармакокінетичних відмінностей відповідно до статі або раси не було виявлено для софосбувіру = та GS‑331007.

Пацієнти літнього віку

Популяційний фармакокінетичний аналіз у пацієнтів, інфікованих HCV, показав, що в межах проаналізованого вікового діапазону (19−75 років) вік не мав клінічного значущого ефекту на експозицію софосбувіру та GS‑331007. У клінічних дослідженнях взяло участь 65 пацієнтів віком від 65 років. Рівень відповіді у групах лікування, який спостерігали у пацієнтів віком від 65 років, був таким самим, як і в молодш= их пацієнтів.

Порушення функції нирок

Фармакокінетику софосбувіру було досліджено у пацієнтів, не інфікованих HCV, зі слабкими (розрахована швидкість клубочков= ої фільтрації [рШКФ] ≥50 і <80 мл/хв/1,73 м²), середніми (= рШКФ ≥30 і <50 мл/хв/1,73 м²), тяжкими порушеннями функції н= ирок (рШКФ <30 мл/хв/1,73 м²) та пацієнтів із хронічною нирковою недостатністю, яка потребує гемодіалізу, після прийому однієї дози 400 мг софосбувіру, порівняно з пацієнтами з нормальною функцією нирок (рШКФ>80 мл/хв/1,73 м²).

Гемодіаліз може ефективно вивести (53 % коефіцієнт очищення) головний циркулюючий метаболіт GS‑331007. Під час 4‑г= одинної процедури гемодіалізу було виведено приблизно 18 % прийнятої дози.

У інфікованих HCV дорослих пацієнтів з тяжкою нирк= овою недостатністю, які приймали софосбувір у дозі 200 мг з рибавірином (n=3D10)= або софосбувір у дозі 400 мг з рибавірином (n=3D10) протягом 24 тижнів або ледіпасвір/софосбувір у дозі 90/400 мг (n=3D18) протягом 12 тижнів, фармакокінетика софосбувіру та GS-331007 відповідала тій, що спостерігалась= у дорослих пацієнтів із тяжкою нирковою недостатністю, не інфікованих HCV.

Фармакокінетика софосбувіру та GS-331007 вивчалась= у ВІЛ-інфікованих дорослих пацієнтів із термінальною нирковою недостатністю (ESRD), що потребували діалізу, які отримували ледіпасвір/софосбувір (n= =3D94) протягом 8, 12 або 24 тижнів або софосбувір/велпатасвір (n=3D59) протягом 12 тижнів та порівняно з пацієнтами без ниркової недостатності у дослідженнях = фази 2/3 ледіпасвір/софосбувір та софосбувір/велпатасвір (див. розділ «Особливі заходи безпеки»).

Печінкова недостатність

Фармакокінетика софосбувіру вивчалась після 7̴= 9;денного застосування 400 мг дози софосбувіру пацієнтами, інфікованими HCV, із серед= ньою і тяжкою печінковою недостатністю (клас B та C за класифікацією Чайлда-П’ю-Туркота). Порівняно з пацієнтами з нормальним функціонуванням печінки AUC_0-24софосбувіру була на 126 % та 143 % більша у разі середньої та тяжкої печінкової недостатності, а AUC_0-24 GS‑= ;331007 була на 18 % та 9 % більша відповідно. Популяційний фармакокінетичний аналі= з за участю пацієнтів, інфікованих HCV, показав, що цироз не мав клінічного ефек= ту на вплив софосбувіру та GS‑331007. Для пацієнтів із легкими, середнім= и та тяжкими порушеннями функції печінки не рекомендовано коригувати дозу (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Фармакокінетичний/фармакодинамічний зв’язок

Ефективність щодо швидкої вірусної реакції виявила= сь пов’язаною із впливом софосбувіру та GS-331007. Проте жоден із цих показник= ів не був обраний як загальний сурогатний маркер ефективності (SVR12) за терапевтичної дози 400 мг.

Дані доклінічних досліджень безпеки

У процесі повторних досліджень токсичності дози на щурах та собаках високі дози діастереоізомерної (1:1) суміші негативно впли= вали на печінку (собака) та серце (щур) та викликали негативні шлунково-кишкові реакції (собака). Вплив софосбувіру не можна було виявити у процесі дослідж= ень на гризунах, ймовірно, через високу активність естераз, хоча доза основного метаболіту GS‑331007, яка мала негативний вплив, була у 29 разів (щур= ) та 123 рази (собака) більшою за 400 мг софосбувіру. Жодних порушень печінки чи серця не було виявлено під час дослідження хронічної токсичності у разі впл= иву, в 9 разів (щур) та 27 разів (собака) більшому, ніж клінічний вплив.

Софосбувір не був генотоксичним у тестах in vitro або in vivo, у т.ч. на бактеріальну мутагенність, хромосомну аберац= ію, із використанням периферійних лімфоцитів крові людини та мікронуклеарних ан= алізів мишей in vivo.

Дослідження канцерогенності на мишах та щурах не виявили потенціалу канцерогенності софосбувіру в разі застосування в дозах = до 600 мг/кг/добу для мишей та 750 мг/кг/добу для щурів. Вплив GS‑331007= у цих дослідженнях був до 30 разів (миші) та 15 разів (щурі) більшим, ніж клінічний вплив 400 мг софосбувіру.

Софосбувір не впливав на життєздатність ембріона&#= 8209;плода чи фертильність щурів та не був тератогенним для щурів та кролів згідно з дослідженнями розвитку. Жодного негативного впливу на поведінку, розмноженн= я чи розвиток потомства у щурів не було виявлено. У процесі дослідження кролів в= плив софосбувіру був в 9 разів більшим, ніж очікуваний клінічний вплив. У процесі дослідження щурів не вдалося з’ясувати вплив софосбувіру, але вплив на осно= ві головного людського метаболіту коливався в межах від 8 до 28 разів більших,= ніж клінічний вплив 400 мг софосбувіру.

Речовини – похідні софосбувіру проникали через плаценту вагітних щурів та в молоко щурів під час лактації.<= /p>

Клінічні характеристики.

Показання.<= /i>

Гепцинат застосовують у комбінації з іншими лікарськими засобами для лікування хронічного гепатиту C (CHC) у дорослих (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Особливі заходи безпеки»).

Конкретну д= ію на генотип вірусу гепатиту С (HCV) див. у розділах «Спосіб застосування та дози» та «Особливі заходи безпеки».

=

Протипоказання

Підвищена чутливість до діючих речовин або до інших компонентів лікарського засобу.

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-fareast-language:UK;mso-bidi-= language: UK'>Лікарські засоби, які є потужними індукторами P-gp в кишечнику (= карбамазепін, фенобарбітал, фенітоїн, рифампіцин, звіробій звичайний). Супутнє застосування значно знизить концентрацію софосбувіру в плазмі крові і може призвести до зниження ефективності препар= ату Гепцинат (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види= взаємодій»).

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-fareast-language:UK;mso-bidi-= language: UK'>

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Софосбувір є нуклеотидними проліками. Після перора= льного застосування Гепцинату софосбувір швидко всмоктується та підлягає інтенсивн= ому першочерговому метаболізму у печінці й кишечнику. Гідролітичний розпад прол= іків у клітині, каталізований у т.ч. ензимами, карбоксилестеразою 1, та послідов= на фосфориляція, каталізована нуклеотидними кіназами, спричиняють утворення фармакологічно активного трифосфату, аналогового уридиннуклеозиду.

Переважний неактивний циркулюючий метаболіт GS-331 007, на який припадає понад 90 % системного впливу лікарського засобу, утворюється через послідовні шляхи і паралельно з утворенням активного метаболіту. Вихідний софосбувір становить приблизно 4 % системного впливу (= див. розділ «Фармакокінетика»). У фармакологічних клінічних дослідженнях велося спостереження за софосбувіром і GS‑331007 з метою фармакокінетичного аналізу.

Софосбувір – субстрат для P‑глікопротеїну транспортера препарату та протеїну резистентності раку молочної залози (BCR= P), а GS‑331007 не є таким субстратом.

Лікарські засоби, що є сильними індукторами P-gp в кишечнику (карбамазепін, фенобарбітал, фенітоїн, рифампіцин та звіробій звичайний), можуть знизити концентрацію софосбувіру в плазмі крові, що спричинить зниження терапевтичного ефекту Гепцинату. Тому їх прийом із Гепц= инатом протипоказаний (див. розділ «Особливі заходи безпеки»). <= /p>
Лікарські засоби, що є помірними індукторами P-gp в кишечнику (наприклад, модафініл, оскарбазепін = та рифапентин), можуть знизити концентрацію софосбувіру в плазмі крові, що спричинить зниження терапевтичного ефекту Гепцинату. Не рекомендується застосовувати такі лікарські засоби одночасно з Гепцинатом (див. розділ «Особливі заходи безпеки»).

Спільне застосування Гепцинату з препаратами, які є інгібіторами P-gp та/або BCRP, може спричинити підвищення концентрації софосбувіру в плазмі крові без підвищення концентрації GS‑331007 в пл= азмі крові, тому Гепцинат можна застосовувати з інгібіторами P-gp та/або BCRP. С= офосбувір та GS‑331007 не є інгібіторами P-gp та BCRP, тож посилення ефекту препаратів, що є субстратами для цих транспортерів, не передбачається.=

Шлях метаболічної активації софосбувіру в клітині опосередкований загалом низьким утворенням зв’язків та ефективним гідролізо= м, а також шляхами нуклеотидної фосфореляції, які навряд чи піддаються впливу супутніх лікарських засобів (див. розділ «Фармакокінетика»).

Пацієнти, які проходять лікув= ання антагоністами вітаміну К

Оскільки під час лікування препаратом Гепцинат може змінитися функція печінки, рекомендується здійснювати ретельний моніторинг значень міжнародного нормалізованого відношення (МНВ).

Вплив терапії противірусної терапії прямої дії (DAA) на препарати, що метаболізуються печінкою

На фармакокінетику препаратів, які метаболізуються печінкою (наприклад, імунодепресанти, такі як інгібітор кальциневрин), можу= ть впливати зміни функції печінки під час терапії DAA, пов’язані з кліренсом H= CV.

Інші види взаємодій

Щодо взаємодії софосбувіру з можливими потенційним= и супутніми препаратами інформація коротко викладена в таблиці 1 (де 90 % коефіцієнт інтервалу довіри (CI) середнього геометричного, розрахованого методом найме= нших квадратів (GLSM) був у межах «↔», підвищився «↑» або знизився «↓» у заданих межах еквівалентності). Ця таблиця не є всеохопною.

Таблиця 1

Взаємодія між Гепцинатом та іншими лікарськими засобами

Препарат згідно з терапевтичним призначенням

Вплив на препарат.

Середнє співвідношення

(90 % довірчий інтервал) для AUC, C_макс., C_мін.= ^a,b

Рекомендації для застосування з Гепцинатом

АНАЛЕПТИКИ

Модафініл

Взаємодію не було вивчено.

Очікується:

↓ софосбувір

↔ GS‑331007

(індукція P-gp)

Очікується, що при одночасному застосуванні Гепцинату з модафінілом концентрація софосбувіру зменшиться, що спричинить послаблення терапевтич= ного ефекту Гепцинату. Таке одночасне застосування не рекомендується.

АНТИАРИТМ= ІЧНІ ЗАСОБИ

Аміодарон

Вплив на концентрацію аміодарону та софосбувіру невідомий.=

Одночасне застосування аміодарону та режиму, що містить софосбувір, м= оже призвести до серйозної симптоматичної брадикардії.

Застосовувати лише за відсутності альтернативних видів лікування. Рекомендується ретельний моніторинг, якщо цей лікарський засіб призначаєт= ься разом із препаратом Гепцинат (див. розділи «Особливі заходи безпеки» та «Побічні реакції»).=

АНТИКОАГУЛЯНТИ<= o:p>

Антагоністи вітаміну К

Взаємодія не вивчалася.

При застосуванні всіх антагоністів вітаміну К рекомендується ретельно моніторити МНВ. Це пов’язано зі змінами у функції печінки під час застосу= вання препарату Гепцинат.

АНТИКОНВУЛЬСАНТИ=

Фенобарбітал

Фенітоїн

Взаємодію не було вивчено.

Очікуєтьс= я:

↓ софосбувір

↔ GS‑331007

(індукція P-gp)

Протипоказано застосовувати Гепцинат разом із фенобарбіталом і феніто= їном – сильними індукторами Р-глікопротеїну в кишечнику (див. розділ «Особли= ві заходи безпеки»).

Карбамазепін

Софосбувір

↓ С_макс0,52 (0,43; 0,62)

↔ AUC 0,52 (0,46; 0,59)

C_мін(NA)

Протипоказано застосовувати Гепцинат разом із карбамазепіном (див. ро= зділ «Особливі заходи безпеки»).

Окскарбазепін

Взаємодію не було вивчено.

Очікується:

↓ софосбувір

↔ GS‑331007

(індукція P-gp)

Очікується, що при одночасному застосуванні Гепцинату з окскарбазепін= ом концентрація софосбувіру зменшиться, що спричинить послаблення терапевтич= ного ефекту Гепцинату. Не рекомендується їх одночасне застосування (див. розділ «Особливі заходи безпеки»).

ПРОТИТУБЕРКУЛЬОЗНІ ЗАСОБИ

Рифампіцин^f<= /o:p>

(одноразова доза 600 мг)

Софосбувір

↓ C_макс. 0,23 (0,19; 0,29)

↓ AUC 0,28 (0,24; 0,32)

C_мін (NA)

GS‑331007

↔ C_макс. 1,23 (1,14; 1,34)

↔ AUC 0,95 (0,88; 1,03)

C_мін (NA)

(індукція P-gp)

Протипоказано застосовувати Гепцинат разом із рифампіцином – сильним індуктором Р-глікопротеїну в кишечнику (див. розділ «Особливі заходи безпеки»).

Рифабутин

Софосбуві= р Очікується:

↓ С_макс0,64 (0,53; 0,77)

↓ AUC0,76 (0,63; 0,91)

C_мін(N/A)

(індукція P-gp)

При одночасному застосуванні з рифабутином коригування дози препарату Гепцинат не потрібне.

Рифапентин

Взаємодію не було вивчено.

Очікуєтьс= я:

↓ софосбувір

↔ GS‑331007

(індукція P-gp)

Очікується, що у разі одночасного застосування Гепцинату з рифапентин= ом концентрація софосбувіру зменшиться, що спричинить послаблення терапевтич= ного ефекту Гепцинату. Таке одночасне застосування не рекомендується.

РОСЛИННІ ДОБАВКИ=

Звіробій звичайний

(Hypericum perforatum)

Взаємодію не було вивчено.

Очікуєтьс= я:

↓ софосбувір

↔ GS‑= ;331007

(індукція P-gp)

Гепцинат протипоказано приймати зі звіробоєм звичайним, що є сильним індуктором Р‑глікопротеїну в кишечнику (див. розділ «Особливі заходи безпеки»).

ПРОТИВІРУ= СНІ АГЕНТИ HCV: ІНГІБІТОРИ ПРОТЕАЗИ HCV

Боцепревір (BOC)

Телапревір (TPV)

Взаємодію не було вивчено.

Очікуєтьс= я:

↑ софосбувір (TPV)

↔ софосбувір (BOC)

↔ GS‑331007 (TPV або BOC)

Щодо взаємодії Гепцинату з боцепревіром або телапревіром немає інформ= ації при одночасному застосуванні.

НАРКОТИЧНІ АНАЛЬГЕТИКИ=

Метадон^f

(терапія утримання на метадоні [30‑130 мг/добу])

R-метадон=

↔ C_макс. 0,99 (0,85; 1,16)

↔ AUC 1,01 (0,85; 1,21)

↔ C_мін. 0,94 (0,77; 1,14)

&nbs= p;

S-метадон=

↔ C_макс. 0,95 (0,79; 1,13)

↔ AUC 0,95 (0,77; 1,17)

↔ C_мін. 0,95 (0,74; 1,22)

Софосбуві= р

↓ C_макс. 0,95^c (0,68; 1,33)

↑ AUC 1,30^c (1,00; 1,69)

C_мін. (NA)

&nbs= p;

GS‑= 331007

↓ C_макс. 0,73^c (0,65; 0,83)

↔ AUC 1,04^c (0,89; 1,22)

C_мін. (NA)

Коли софосбувір та метадон приймають одночасно, не потрібно коригувати дозу ані софосбувіру, ані метадону.

ІМУНОДЕПРЕСАНТИ<= span lang=3DUK style=3D'font-family:"Times New Roman","serif";mso-fareast-font= -family: "Times New Roman";mso-fareast-language:UK;mso-bidi-language:UK'>

Циклоспорин^e

(одноразова доза 600 мг)

Циклоспор= ин

↔ C_макс. 1,06 (0,94; 1,18)

↔ AUC 0,98 (0,85; 1,14)

C_мін. (NA)

Софосбуві= р

↑ C_макс. 2,54 (1,87; 3,45)

↑ AUC 4,53 (3,26; 6,30)

C_мін. (NA)

GS‑= 331007

↓ C_макс. 0,60 (0,53; 0,69)

↔ AUC 1,04 (0,90; 1,20)

C_мін. (NA)

Коли софосбувір та циклоспорин приймають одночасно, не потрібно коригувати дозу ані софосбувіру, ані циклоспорину.

Потім може знадобитися ретельний моніторинг та потенційна корекція до= зи циклоспорину.

Такролімус^e

(одноразова доза 5 мг)

Такроліму= с

↓ C_макс. 0,73 (0,59; 0,90)

↔ AUC 1,09 (0,84; 1,40)

C_мін. (NA)

Софосбуві= р

↓ C_макс. 0,97 (0,65; 1,43)

↑ AUC 1,13 (0,81; 1,57)

C_мін. (NA)

GS‑= 331007

↔ C_макс. 0,97 (0,83; 1,14)

↔ AUC 1,00 (0,87; 1,13)

C_мін. (NA)

Коли софосбувір та такролімус приймають одночасно, не потрібно коригу= вати дозу ані софосбувіру, ані такролімусу. Потім може знадобитися ретельний моніторинг та потенційна корекція дози циклоспорину.

ПРОТИВІРУСНІ АГЕНТИ HIV: ІНГІБІТОРИ ЗВОРОТНОЇ ТРАНСКРИПТАЗИ

Ефавіренц^f

(600 мг 1 раз на добу)^d

Ефавіренц=

↔ C_макс. 0,95 (0,85; 1,06)

↔ AUC 0,96 (0,91; 1,03)

↔ C_мін. 0,96 (0,93; 0,98)

Софосбуві= р

↓ C_макс. 0,81 (0,60; 1,10)

↔ AUC 0,94 (0,76; 1,16)

C_мін. (NA)

GS‑= 331007

↓ C_макс. 0,77 (0,70; 0,84)

↔ AUC 0,84 (0,76; 0,92)

C_мін. (NA)

Коли софосбувір та ефавіренц приймають одночасно, не потрібно коригув= ати дозу ані софосбувіру, ані ефавіренцу.

Емтрицитабін^f

(200 мг 1 раз на добу)^d

Емтрицита= бін

↔ C_макс. 0,97 (0,88; 1,07)

↔ AUC 0,99 (0,94; 1,05)

↔ C_мін. 1,04 (0,98; 1,11)

Софосбуві= р

↓ C_макс. 0,81 (0,60; 1,10)

↔ AUC 0,94 (0,76; 1,16)

C_мін. (NA)

GS‑= 331007

↓ C_макс. 0,77 (0,70; 0,84)

↔ AUC 0,84 (0,76; 0,92)

C_мін. (NA)

Коли софосбувір та емтрицитабін приймають одночасно, не потрібно коригувати дозу ані софосбувіру, ані емтрицитабіну.

Тенофовір дизопроксил^f

(245 мг 1 раз на добу)^d

Тенофовір=

↑ C_макс. 1,25 (1,08; 1,45)

↔ AUC 0,98 (0,91; 1,05)

↔ C_мін. 0,99 (0,91; 1,07)

Софосбуві= р

↓ C_макс. 0,81 (0,60; 1,10)

↔ AUC 0,94 (0,76; 1,16)

C_мін. (NA)

GS‑= 331007

↓ C_макс. 0,77 (0,70; 0,84)

↔ AUC 0,84 (0,76; 0,92)

C_мін. (NA)

Коли софосбувір та тенофовір дизопроксил приймають одночасно, не потр= ібно коригувати дозу ані софосбувіру, ані тенофовіру дизопроксилу.<= /span>

Рилпівірин^f

(25 мг 1 раз на добу)

Рилпівіри= н

↔ C_макс. 1,05 (0,97; 1,15)

↔ AUC 1,06 (1,02; 1,09)

↔ C_мін. 0,99 (0,94; 1,04)

Софосбуві= р

↑ C_макс. 1,21 (0,90; 1,62)

↔ AUC 1,09 (0,94; 1,27)

C_мін. (NA)

GS‑= 331007

↔ C_макс. 1,06 (0,99; 1,14)

↔ AUC 1,01 (0,97; 1,04)

C_мін. (NA)

Коли софосбувір та рилпівірин приймають одночасно, не потрібно коригу= вати дозу ані софосбувіру, ані рилпівірину.

ПРОТИВІРУСНІ АГЕНТИ HIV: ІНГІБІТОРИ ПРОТЕАЗИ HIV

Дарунавір, підсилений ритонавіром^f

(800/100 мг 1 раз на добу)

Дарунавір=

↔ C_макс. 0,97 (0,94; 1,01)

↔ AUC 0,97 (0,94; 1,00)

↔ C_мін. 0,86 (0,78; 0,96)

Софосбуві= р

↑ C_макс. 1,45 (1,10; 1,92)

↑ AUC 1,34 (1,12; 1,59)

C_мін. (NA)

GS‑= 331007

↔ C_макс. 0,97 (0,90; 1,05)

↔ AUC 1,24 (1,18; 1,30)

C_мін. (NA)

Коли софосбувір та дарунавір (підсилений ритонавіром) приймають одночасно, не потрібно коригувати дозу ані софосбувіру, ані дарунавіру.

ПРОТИВІРУСНІ АГЕНТИ HIV: ІНГІБІТОРИ ІНТЕГРАЗИ

Ралтегравір^f

(400 мг 2 рази на добу)

Ралтеграв= ір

↓ C_макс. 0,57 (0,44; 0,75)

↓ AUC 0,73 (0,59; 0,91)

↔ C_мін. 0,95 (0,81; 1,12)

Софосбуві= р

↔ C_макс. 0,87 (0,71; 1,08)

↔ AUC 0,95 (0,82; 1,09)

C_мін. (NA)

GS‑= 331007

↔ C_макс. 1,09 (0,99; 1,20)

↔ AUC 1,03 (0,97; 1,08)

C_мін. (NA)

Коли софосбувір та ралтегравір приймають одночасно, не потрібно коригувати дозу ані софосбувіру, ані ралтегравіру.

ПЕРОРАЛЬНІ КОНТРАЦЕПТИВИ

Норгестимат/етинілестрадіол

Норгестро= мін

↔ C_макс. 1,06 (0,93; 1,22)

↔ AUC 1,05 (0,92; 1,20)

C_мін. (NA)

Норгестре= л

↔ C_макс. 1,18 (0,99; 1,41)

↔ AUC 1,19 (0,98; 1,44)

C_мін. (NA)

Етинілест= радіол

↔ C_макс. 1,14 (0,96; 1,36)

↔ AUC 1,08 (0,93; 1,25)

C_мін. (NA)

Коли софосбувір та норгестимат/етинілестрадіол приймають одночасно, н= е потрібно коригувати дозу ані софосбувіру, ані норгестимату/етинілестрадіолу.<= /o:p>

NA – не стосується

^a Середнє співвідношення (90 % довірчий інтервал) для фармакокінетики лікарського засобу, що застосовується сумісно, з/без софосбувіру та середнє співвідношення софосбувіру та GS̴= 9;331007 з/без лікарського засобу, що застосовується сумісно. Жодного впливу =3D 1,00.

^b Усі дослідження лікарської взаємодії було проведено за участю здорових добровольців.=

^c Порівняння ґрунтується на історичному контролі.

^d Застосовується як Atripla.

^e Межа біоеквівалентності 80&#= 8209;125 %.

^f Межа еквівалентності 70̴= 9;143 %.

Особливості застосування.

Загальні

Гепцинат не рекомендовано застосовувати як монотер= апію та слід призначати в комбінації з іншими лікарськими засобами для лікування інфекції вірусом гепатиту C. У разі припинення застосування інших лікарських засобів у комбінації з Гепцинатом, прийом Гепцинату слід також припинити (д= ив. розділ «Спосіб застосування та дози»). Перш ніж почати лікування Гепцинатом, необхідно ознайомитися з інструкціями лікарських засобів, які можуть призначатися разом із цим препаратом.

Тяжка брадикардія і блокада серця

Випадки тяжкої брадикардії та серцевої блокади спостерігались при застосуванні режимів, що містять софосбувір, у комбінації з аміодароном. Зазвичай брадикардія виникає протягом годин або днів, але випадки з більш тривалим часом до початку спостерігались переважно до 2 тижнів після початку лікування ВГС.

Аміодарон слід застосовувати тільки пацієнтам, які приймають Гепцинат, = лише за умови, що інші альтернативні протиаритмічні засоби лікування не переносяться або протипоказані.

Якщо одночасне застосува= ння аміодарону буде визнано необхідним, пацієнтам рекомендується проходити моніторинг серця в стаціонарі протягом перших 48 годин спільного застосуван= ня, після чого амбулаторне або самостійне спостереження за частотою серцевих скорочень має проводитися щодня, принаймні щонайменше перші 2 тижні лікуван= ня.

Через тривалий період напіввиведення аміодарону сл= ід проводити моніторинг серця, як зазначено вище, для пацієнтів, які припинили прийом аміодарону протягом останніх кількох місяців і повинні розпочати лікування Гепцинатом.

Усіх пацієнтів, які одночасно або недавно застосовували аміодарон, слід попередити про симптоми брадикардії та серцев= ої блокади та порадити їм терміново звернутися за медичною консультацією у разі появи вказаних симптомів.

Коінфекція ВГС/ВГВ (вірус гепатиту B)

Повідомлялося про випадки реактивації вірусу гепат= иту В (HBV), деякі з них із летальним наслідком, під час або після лікування противірусними препаратами прямої ді= ї. Слід проводити HBV-скринінг для всіх пацієнтів перед початком лікування. У пацієнтів зі супутнім інфікуванням HCV/HBV є ризик реактивації HBV, тому во= ни мають проходити моніторинг та отримувати лікування згідно з поточними клінічними рекомендаціями.

Пацієнти з = 1, 4, 5 і 6 генотипами інфекції HCV, які вже пройшли лікування

Дію Гепцинату на пацієнтів з 1, 4, 5 і 6 генотипами інфекції HCV, які пройшли лікування, не вивчали у фазі 3 дослідження. Тому оптимальну тривалість лікування цієї популяц= ії не встановлено (див. розділи «Фармакодинаміка» та «Спосіб застосування та дози»).

Слід уважно ставитися до лікування таких пацієнтів= та, якщо можливо, продовжити тривалість лікування софосбувіром, пегінтерфероном альфа та рибавірином від 12 до 24 тижнів. Це особливо стосується підгруп пацієнтів, у яких наявний один і більше факторів, історично пов’язаних з ме= ншою швидкістю реагування на лікування на основі інтерферону (виражений фіброз/цироз, високі вихідні концентрації вірусу, негроїдна раса, IL28B, ок= рім генотипу CC).

Лікування пацієнтів із 5 або 6 генотипами інфекції HCV

Дані щодо застосування софосбувіру пацієнтам із 5 = і 6 генотипами інфекції HCV дуже обмежені (див. розділ «Фармакодинаміка»).=

Пацієнти з = 1, 4, 5 і 6 генотипами інфекції HCV, які отримували терапію без інтерферону

Режими безінтерферонної терапії пацієнтів із 1, 4,= 5 і 6 генотипами інфекції HCV із застосуванням софосбувіру у фазі 3 дослідження= не було вивчено (див. розділ «Фармакодинаміка»). Оптимальний режим та триваліс= ть лікування не були встановлені. Такі режими слід використовувати лише для пацієнтів, які мають непереносимість або яким не підходить терапія інтерфер= оном у разі нагальної потреби в лікуванні.

Спільне застосування з іншими антивірусними препаратами прямої дії проти HCV

Гепцинат слід застосовувати спільно з іншими антивірусними лікарськими засобами прямої дії, лише якщо на основі доступних даних вважається, що їхня ефективність переважає ризики. Даних на підтримку спільного застосування Гепцинату та телапревіру або боцепревіру немає. Спіл= ьне застосування не рекомендовано (також див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Вагітність і одночасне застосування з рибавірином

У разі застосування Гепцинату в комбінації з рибавірином або пегінтерфероном альфа/рибавірином жінки репродуктивного віку або їхні партнери чоловічої статі повинні використовувати ефективні засоби контрацепції під час лікування, а також у період після завершення лікування, як рекомендовано в інструкції для медичн= ого застосування рибавірину. Додаткову інформацію див. у інструкції для медично= го застосування рибавірину.

Застосування з помірними індукторами P‑gp

Лікарські засоби, що є помірними індукторами P‑gp в кишечнику (такі як модафініл, оскарбазепін та р= ифапентин), можуть знизити концентрацію софосбувіру в плазмі крові, що спричинить зниже= ння терапевтичного ефекту Гепцинату. Не рекомендується застосовувати такі лікар= ські засоби одночасно з Гепцинатом (див. також розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).=

Застосув= ання у пацієнтів з цукровим діабетом

У пацієнтів із цукровим діабетом може відзначатися поліпшення контролю глюкози, що може призводити до симптоматичної гіпоглікемії після початку лікування препаратами прямої противірусної дії для лікування гепатиту C. Сл= ід ретельно контролювати рівень глюкози у пацієнтів із цукровим діабетом, які починають лікування препаратами прямої противірусної дії, особливо протягом перших 3 місяців, і при необхідності міняти лікарську терапію цукрового діабету. Лікар, який відповідає за лікування пацієнта з цукровим діабетом, повинен бути проінформований про початок антиретровірусної терапії прямої д= ії.

Порушення функції нирок

Безпеку застосування Гепцинату для пацієнтів із гострою нирковою недостатністю (рШКД <30 мл/хв/1,73 м²) або хронічною нирковою недостатністю, які потребують гемодіалізу, не було оціне= но. Гепцинат можна застосовувати у цих пацієнтів без коригування дози, коли відсутні інші відповідні варіанти лікування (див. розділи «Фармакодинаміка», «Фармакокінетика» та «Побічні реакції»). У разі застосування Гепцинату в комбінації з рибавірином або пегінтерфероном альфа/рибавірином також див. інструкцію щодо застосування рибавірину для пацієнтів із кліренсом креатині= ну (CrCl) <50 мл/хв (також див. розділ «Фармакокінетика»).

Діти

Гепцинат не рекомендовано застосовувати дітям віко= м до 18 років, оскільки для цієї популяції безпеку й ефективність не було встановлено.

Застосуван= ня у період вагітності або годування груддю.

Жінки репродуктивного віку/засоби контрацепції для чоловіків і жінок

У разі застосування Гепцинату в комбінації з рибавірином або пегінтерфероном альфа/рибавірином слід звертати особливу ув= агу на запобігання вагітності у пацієнтів жіночої статі та партнерів жіночої ст= аті у пацієнтів чоловічої статі. Було виявлено значний тератогенний та/або ембріональний ефект рибавірину у всіх видів тварин (див. розділ «Особливі заходи безпеки»). Жінки репродуктивного віку або їхні партнери чоловічої ст= аті повинні використовувати ефективні засоби контрацепції під час лікування, а також у період після лікування, як рекомендовано в інструкції для медичного застосування рибавірину. Додаткову інформацію див. у інструкції для медично= го застосування рибавірину.

Вагітність

Даних щодо застосування софосбувіру вагітним жінкам немає або вони обмежені (менше ніж 300 випадків вагітності).

У процесі дослідження на тваринах не виявлено прям= ого або непрямого шкідливого впливу щодо репродуктивної токсичності. У процесі дослідження із застосуванням найвищих доз для щурів і кролів жодного впливу= на розвиток ембріону не виявлено. Однак неможливо повністю оцінити рівень впли= ву софосбувіру на щурів відносно впливу на людей у разі застосування рекомендованої клінічної дози. Як запобіжний захід рекомендовано уникати за= стосування Гепцинату під час вагітності.

Однак, якщо разом зі софосбувіром застосовують рибавірин, слід дотримуватися протипоказань щодо застосування рибавірину під час вагітності (також див. інструкцію щодо застосування рибавірину).

Період годування груддю <= /i>

Невідомо, чи софосбувір та його метаболіти виводят= ься у грудне молоко людини.

Наявні фармакокінетичні дані щодо тварин вказуютьс= я на виведення метаболітів у молоко.

Не можна виключати ризик для новонароджених/немовл= ят. Таким чином, Гепцинат не слід застосовувати жінкам, які годують груддю.

Репродуктивна функція=

Дані щодо впливу Гепцинату на репродуктивну функцію людини недостатні. Дослідження на тваринах не вказують на шкідливий вплив на репродуктивну функцію.

Здатність впливати на швидкість реакції при к= еруванні автотранспортом або іншими механізмами.

Гепцинат має помірний вплив на здатність керувати транспортними засобами та працювати зі складними механізмами. Пацієнтів слід повідомити про те, що під час лікування софосбувіром у комбінації з пегінтерфероном альфа і рибавірином були зареєстровані випадки втоми та порушення уваги, запаморочення та нечіткість зору (див. розділ «Побічні реакції»).

Спосіб застосування та дози.<= o:p>

Застосування Гепцинату слід починати під наглядом лікаря, який має досвід лікування пацієнтів зі CHC.

Дорослі

Рекомендована доза – 400 мг у формі таблетки, яку приймають перорально 1 раз на добу під час вживання їжі (див. розділ «Фармакокінетика»).

Гепцинат слід застосовувати у комбінації з іншими лікарськими засобами. Не рекомендовано проводити монотерапію Гепцинату (див. розділ «Фармакодинаміка»). Тако= ж див. інструкцію для медичного застосування лікарських засобів, що застосовуються= у комбінації з Гепцинатом. Рекомендовані для сумісного застосування лікарські засоби та тривалість комплексної терапії Гепцинатом наведено в таблиці 2.

Таблиця 2

Рекомендова= ні для сумісного застосування лікарські засоби та тривалість комплексної терап= ії Гепцинатом

Популяція пацієнтів*

Терапія

Тривалість лікування

Пацієнти з 1, 4, 5 або 6 генотипом CHC

Гепцинат +

рибавірин+ пегінтерферон альфа

12 тижнів^a,b

Гепцинат + рибавірин^с

Лише для пацієнтів, для яких пегінтерферон альфа є неприйнятним або я= кі мають до нього непереносимість (див. розділ «Особливі заходи безпеки»)

24 тижні

Пацієнти з 2 генотипом CHC

Гепцинат+ рибавірин

12 тижнів^b

Пацієнти з 3 генотипом CHC

Гепцинат +

рибавірин + пегінтерферон альфа

12 тижнів^b

Гепцинат + рибавірин

24 тижні

Пацієнти зі CHC, які очікують на трансплантацію печінки

Гепцинат + рибавірин

До трансплантації печінки^c

* У тому числі пацієнти з коінфекцією вірусом імунодефіциту людини (ВІЛ).

^a Для пацієн= тів з 1 генотипом інфекції HCV, які проходили лікування, немає даних щодо комбінації Гепцинату рибавірину та пегінтерферону альфа (див. розділ «Особливі заходи безпеки»).

^b Слід розглянути доцільність збільшення тривалості лікування з 12 до 24 тижнів. Це особливо стосується підгруп пацієнтів з одним і більше факто= рів, історично пов'язаних з меншою швидкістю реагування на лікування на основі інтерферону (наприклад, виражений фіброз/цироз, високі вихідні концентрації вірусу, негроїдна раса, IL28B, окрім генотипу CC, попереднє нереагування на терапію пегінтерфероном альфа і рибавірином).

^c Див. розділ «Пацієнти, які очікують на трансплантацію печінки» нижче.<= o:p>

=

Дозу рибавірину в комбінації з Гепцинатом визначаю= ть залежно від маси тіла пацієнта (<75 кг =3D 1000 мг і ≥75 кг =3D 12= 00 мг) та застосовують перорально двома роздільними дозами під час вживання їжі.

Інформацію щодо сумісного застосування з іншими антивірусними препаратами прямої дії проти HCV див. у розділі «Особливі зах= оди безпеки».

Коригування дози

Не рекомендовано знижувати дозу Гепцинату.

Якщо софосбувір застосовують у комбінації з пегінтерфероном альфа і в пацієнта з’являються серйозні побічні реакції, пов’язані зі застосуванням ц= ього лікарського засобу, дозу пегінтерферону альфа слід зменшити або припинити й= ого застосування. Додаткову інформацію про те, як знизити дозу та/або припинити застосування пегінтерферону альфа, див. у інструкції для медичного застосув= ання пегінтерферону альфа.

Якщо у пацієнта з’являються серйозні побічні реакції, потенційно пов’яз= ані з рибавірином, дозу рибавірину потрібно змінити або припинити його застосув= ання (за потреби), доки побічна реакція не мине або її серйозність не зменшиться= . У таблиці 3 наведено рекомендації щодо коригування дози та припинення застосування на основі концентрації гемоглобіну та стану серцевої системи пацієнта.

Таблиця = 3

Рекомендації щодо коригування дози рибавірину в разі сумісного застосув= ання з Гепцинатом

Дані лабораторних аналізів<= o:p>

Знизьте дозу рибавірину до 600 мг/добу, якщо:

Припиніть застосування рибавірину, якщо:

рівень гемоглобіну в пацієн= тів, які не мають хвороб серця

<10 г/дл

<8,5 г/дл

рівень гемоглобіну в пацієн= тів з історією постійних хвороб серця

гемоглобін знижується на ≥2 г/дл під час 4-тижневого періоду лікування

<12 г/дл, незважаючи на зниження дози впродовж 4-тижневого періоду

Після припинення застосування рибавірину через відхилення лабораторних показників від норми або клінічні прояви захворюван= ня можна відновити застосування рибавірину з дози 600 мг/добу та пізніше збіль= шити її до 800 мг/добу. Однак не рекомендовано збільшувати попередньо призначену дозу рибавірину (з 1000 до 1200 мг/добу).
Пацієнти літнього віку

Коригування дози для пацієнтів літнього віку не потрібне (див. розділ «Фармакокінетика»). =

Порушення функції нирок

Для пацієнтів із легкими і середніми порушеннями функції нирок не потрібне коригування дози Гепцинату. Безпека та відповідне дозування Гепцинату не встановлені для пацієнтів із гострою нирковою недостатністю (рШКФ <30 мл/хв/1,73 м²) або термінальною стаді= єю ниркової недостатності, що потребують гемодіалізу (див. розділи «Фармакодинаміка», «Фармакокінетика», «Особливі заходи безпеки» та «Побічні реакції»).

Печінкова недостатність

Коригува= ння дози Гепцинату не потрібне для пацієнтів із печінковою недостатністю легког= о, середнього та високого ступеня (клас A, B або C за класифікацією Чайлда-П’ю-Туркота [CPT]) (див. розділ «Фармакокінетика»). Безпека та ефективність застосування Гепцинату для пацієнтів із декомпенсованим цирозо= м не встановлені.

Пацієнти, я= кі очікують на трансплантацію печінки

Тривалість застосування Гепцинату для пацієнтів, я= кі очікують на трансплантацію печінки, повинна регулюватися оцінкою потенційної ефективності та ризиків для окремого пацієнта (див. розділ «Фармакодинаміка= »).

Особи з трансплантованою печінкою

Особам із трансплантован= ою печінкою рекомендується приймати Гепцинат у комбінації з рибавірином протяг= ом 24 тижнів. Починають прийом рибавірину з дози 400 мг і застосовують перорал= ьно двома окремими дозами під час вживання їжі. Якщо початкова доза рибавірину переноситься добре, її можна поступово збільшити до максимальної 1000–1200 = мг на добу (1000 мг для пацієнтів з масою тіла <75 кг і 1 200 мг для пацієнтів з масою тіла ≥75 кг). Якщо початкова доза рибавірину переноситься погано, її слід зменшити відповідно до клінічних показань з урахуванням рівня гемоглобіну (див. розділ «Фармакодинаміка»).

Спосіб застосування

Таблетка, вкрита плівковою оболонкою, призначена д= ля перорального застосування. Пацієнтам слід пояснити, що треба проковтнути цілу таблетку. Таблетку, вкриту плівковою оболонкою, не можна жувати або подрібнювати через гіркий присмак активної речовини. Таблетку слід приймати під час вживання ї= жі (див. розділ «Фармакодинаміка»).

Пацієнтів потрібно повідомити, що якщо впродовж 2 = годин після прийому дози виникне блювання, слід прийняти ще одну таблетку. Якщо блювання виникне більше ніж через 2 години після прийому таблетки, приймати додаткову дозу не потрібно. Ці рекомендації ґрунтуються на кінетиці поглина= ння софосбувіру та GS‑331007, що вказує на те, що більша частина дози поглинається впродовж 2 годин після її прийому.

Пацієнтів слід повідомити про те, що якщо вони пропустять дозу і після цього пройде 18 годин, пацієнт повинен негайно прий= няти пропущену таблетку, а потім прийняти таблетку в звичний час. Якщо пройшло більше ніж 18 годин, потрібно прийняти наступну дозу в звичний час, не подвоюючи її.

Діти.

Безпека та ефективність застосування Гепцинату для дітей (віком <18 років) не встановлені. Дані недоступні.

Передозування.

Максимальна зафіксована доза софосбувіру відповідає одній надтерапевничній дозі 1200 мг, що призначалася для 59 здорових пацієн= тів. У процесі дослідження на цьому рівні дозування не було виявлено шкідливого впливу та побічних реакцій, аналогічних за частотою та серйозністю тим, про= які було повідомлено в терапевтичних групах, де приймали плацебо або 400 мг софосбувіру. Наслідки прийому більших доз невідомі.

У разі передозування Гепцинатом антидоту немає. У = разі передозування слід оглянути пацієнта на наявність токсичних проявів. Лікува= ння від передозування Гепцинатом полягає в загальних підтримуючих заходах, у то= му числі контролю життєвих показників, а також контролю клінічного стану паціє= нта. Гемодіаліз може ефективно вивести (53 % коефіцієнт очищення) основний циркулюючий метаболіт GS‑331007. 4‑годинна процедура гемодіалізу вивела 18 % прийнятої дози.

Побічні реакції.

Короткий огляд профілю безпеки

Оцінка побічних реакцій грунтується на сукупних да= них п’яти клінічних досліджень фази 3 (як контрольованих, так і неконтрольовани= х). Дія софосбувіру досліджувалася головним чином у комбінації з рибавірином разом із пегінтерфероном альфа або без нього. У зв’язку з цим не було встановлено жодних побічних реакцій, викликаних власне софосбувіром. Серед пацієнтів, які приймали софосбувір і рибавірин або софосбувір, рибавірин і пегінтерферон альфа, найпоширенішими були такі побі= чні реакції, як втома, головний біль, нудота й безсоння.

Зведена таблиця побічних реакцій=

У разі застосування софосбувіру в комбінації з рибавірином або у комбінації з пегінтерфероном а= льфа і рибавірином були виявлені зазначені нижче побічні реакції (див. таблицю&n= bsp;4). Побічні реакції перелічені нижче за класами систем органів тіла та частотою= . Класифікація частоти: дуже часто (≥1/10), часто (від ≥1/10= 0 до <1/10), нечасто (від ≥1/1000 до <1/100), рідко (від ≥1/10= 000 до <1/1000) або дуже рідко (<1/10 000).

Таблиця 4

Побічні реакції, пов’язані з прийомом софосбувіру в комбінації з рибавірином або пегінтерфероном альфа та рибавірином

Частота

SOF^a + RBV^b=

SOF + PEG^с + RBV=

Інфекції та паразитарні інвазії

часто

ринофарингіт

З боку кровонос= ної та лімфатичної систем

дуже часто

знижений гемоглобін

анемія, нейтропенія, знижен= ня кількості лімфоцитів, зниження кількості тромбоцитів

часто

анемія

Порушення з боку обміну речовин і харчування

дуже часто

зниження апетиту=

часто

зниження маси тіла

Психічні розлади

дуже часто

безсоння<= /p>

безсоння<= /p>

часто

депресія<= /p>

депресія, хвилювання, збудж= ення

З боку нервової системи

дуже часто

головний біль

запаморочення, головний біл= ь

часто

порушення уваги

мігрень, погіршення пам’яті, порушення уваги

З боку органів зору

часто

нечіткий зір

З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння=

дуже часто

задишка, кашель<= /span>

часто

задишка, задишка під час фізичних навантажень, кашель

задишка під час фізичних навантажень

З боку шлунково-кишкового тракту

дуже часто

нудота

діарея, нудота, блювання

часто

неприємні відчуття у животі, запор, диспепсія

запор, сухість у роті, гастроентеральний рефлюкс

З боку печінки та жовчовивідних шляхів

дуже часто

підвищений білірубін у кров= і

підвищений білірубін у кров= і

З боку шкіри та підшкірних тканин

дуже часто

висипання, свербіж

часто

облисіння, сухість шкіри, свербіж

облисіння, сухість шкіри

З боку скелетно-м’язової та сполучної тканини

дуже часто

артралгія, міалгія

часто

артралгія, біль у спині, м’= язові спазми, міалгія

біль у спині, м’язові спазми

Системні порушення

дуже часто

втома, роздратованість=

озноб, втома, грипоподібні захворювання, роздратованість, біль, підвищена температура

часто

підвищена температура, зага= льна слабкість

біль у грудях, загальна слабкість

^a SOF – софосбувір; ^b RBV – рибавірин; ^{c<=
/sup>
PEG – пегінтерферон альфа.}

Опис деяких побічних реа= кцій

Аритмія серця

Випадки тяжкої брадикардії та серцевої блокади спостерігались при застосуванні режимів, що містять софосбувір, у комбінації з аміодароном та/= або іншими лікарськими засобами, що знижують частоту серцевих скорочень<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-language:UK'> (див. розділи «Особливі заходи безпеки» та «Взаєм= одія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Шкірні захворювання

Частота невідома: синдром Стівенса-Джонсона.

Інші особли= ві популяції пацієнтів

Коінфекція HIV/HCV=

Результати дослідження щодо безпеки застосування препаратів софосбувір і рибавірин пацієнтів із коінфекцією HCV/HIV аналогіч= ні тим, які було отримано під час фази 3 клінічних досліджень для пацієнтів із моноінфекцією HCV, які проходили лікування софосбувіром і рибавірином (див. розділ «Фармакодинаміка»).

Пацієнти, я= кі очікують на трансплантацію печінки

Результати дослідження щодо безпеки застосування препаратів софосбувір і рибавірин для пацієнтів з інфекцією HCV, які очікую= ть на трансплантацію печінки, аналогічні тим, які було отримано під час фази 3 клінічних досліджень для пацієнтів, які проходили лікування софосбувіром і рибавірином (див. розділ «Фармакодинаміка»).

Пацієнти= з нирковою недостатністю

Фіксовану дозу софосбувіру в комбінації з ледіпасвіром вводили протягом= 12 тижнів 18 пацієнтам із 1 генотипом CHC і тяжкою нирковою недостатністю у відкритому дослідженні (дослідження 0154). Безпека фіксованої дози софосбув= іру в комбінації з ледіпасвіром або вельпатасвіром була вивчена у 154 пацієнтів= зі CHC, яким потрібен діаліз (дослідження 4062 та дослідження 4063). У цих умо= вах вплив метаболіту софосбувіру GS-331 007 збільшується у 20 разів, перевищуючи рівні, при яких у доклінічних випробуваннях спостерігалися побічні реакції.= У цьому обмеженому наборі даних про клінічну безпеку частота небажаних явищ і= летальних випадків була явно підвищена порівняно з очікуваною у пацієнтів зі CHC.

Особи з трансплантованою печінкою

Результати дослідження б= езпеки застосування препаратів софосбувіру і рибавірину для пацієнтів із трансплантованою печінкою з хронічним гепатитом C аналогічні тим, які було отримано під час фази 3 клінічних досліджень для пацієнтів, які проходили лікування софосбувіром і рибавірином (див. розділ «Фармакодинаміка»). У дослідженні 0126 дуже поширеним явищем було зниження рівня гемоглобіну: у 32,5 % (13 з 40) пацієнтів рівень гемоглобіну знизився до <10 г/дл, а в одного — до <8,5 г/дл. 8 пацієнтів (20= %) приймали епоетин і/або компонент крові. Через побічну реакцію у 5 пацієнтів (12,5%) було повністю чи тимчасово припинено або скориговано застосування досліджуваних лікарських засобів.

Повідомлення про можливі побічні реакції

Після видачі реєстраційного свідоцтва на лікарський засіб важливо повідомляти про його можливі побічні реакції з метою постійно= го контролю за співвідношенням користі й ризику цього лікарського засобу. Працівникам охорони здоров’я слід повідомляти про будь-які можливі побічні реакції в орган національної системи фармаконагляду.

Термін придатності.

3 роки.

Умови зберігання.

Зберігати при температурі не = вище 30 °С. Зберігати у недоступному для дітей місці.=

&n= bsp;

Упаковка.

Білий флакон із поліетилену високої щільності, закритий алюмінієвою фол= ьгою з поліпропіленовою кришкою для захисту від дітей, що містить 28 таблеток, вкритих плівковою оболонкою, з осушувачем силікагелем і поліефірною котушко= ю. По 1 флакону в картонній коробці.

Категорія відпуску.

За рецептом.

Виробник.

Натко Фарма Лімітед.

Місцезнаходження виробника та ад= реса місця провадження його діяльності.

Фарма Дівіжн, Котхур, Рангаредді, Телангана, 509= 228, Індія.

Препарат згідно з терапевтичним призначенням	Вплив на препарат. Середнє співвідношення (90 % довірчий інтервал) для AUC, C_макс., C_мін.= ^a,b	Рекомендації для застосування з Гепцинатом
АНАЛЕПТИКИ
Модафініл	Взаємодію не було вивчено. Очікується: ↓ софосбувір ↔ GS‑331007 (індукція P-gp)	Очікується, що при одночасному застосуванні Гепцинату з модафінілом концентрація софосбувіру зменшиться, що спричинить послаблення терапевтич= ного ефекту Гепцинату. Таке одночасне застосування не рекомендується.
АНТИАРИТМ= ІЧНІ ЗАСОБИ
Аміодарон	Вплив на концентрацію аміодарону та софосбувіру невідомий.=	Одночасне застосування аміодарону та режиму, що містить софосбувір, м= оже призвести до серйозної симптоматичної брадикардії. Застосовувати лише за відсутності альтернативних видів лікування. Рекомендується ретельний моніторинг, якщо цей лікарський засіб призначаєт= ься разом із препаратом Гепцинат (див. розділи «Особливі заходи безпеки» та «Побічні реакції»).=
АНТИКОАГУЛЯНТИ<= o:p>
Антагоністи вітаміну К	Взаємодія не вивчалася.	При застосуванні всіх антагоністів вітаміну К рекомендується ретельно моніторити МНВ. Це пов’язано зі змінами у функції печінки під час застосу= вання препарату Гепцинат.
АНТИКОНВУЛЬСАНТИ=
Фенобарбітал Фенітоїн	Взаємодію не було вивчено. Очікуєтьс= я: ↓ софосбувір ↔ GS‑331007 (індукція P-gp)	Протипоказано застосовувати Гепцинат разом із фенобарбіталом і феніто= їном – сильними індукторами Р-глікопротеїну в кишечнику (див. розділ «Особли= ві заходи безпеки»).
Карбамазепін	Софосбувір ↓ С_макс0,52 (0,43; 0,62) ↔ AUC 0,52 (0,46; 0,59) C_мін(NA)	Протипоказано застосовувати Гепцинат разом із карбамазепіном (див. ро= зділ «Особливі заходи безпеки»).
Окскарбазепін	Взаємодію не було вивчено. Очікується: ↓ софосбувір ↔ GS‑331007 (індукція P-gp)	Очікується, що при одночасному застосуванні Гепцинату з окскарбазепін= ом концентрація софосбувіру зменшиться, що спричинить послаблення терапевтич= ного ефекту Гепцинату. Не рекомендується їх одночасне застосування (див. розділ «Особливі заходи безпеки»).
ПРОТИТУБЕРКУЛЬОЗНІ ЗАСОБИ
Рифампіцин^f<= /o:p> (одноразова доза 600 мг)	Софосбувір ↓ C_макс. 0,23 (0,19; 0,29) ↓ AUC 0,28 (0,24; 0,32) C_мін (NA) GS‑331007 ↔ C_макс. 1,23 (1,14; 1,34) ↔ AUC 0,95 (0,88; 1,03) C_мін (NA) (індукція P-gp)	Протипоказано застосовувати Гепцинат разом із рифампіцином – сильним індуктором Р-глікопротеїну в кишечнику (див. розділ «Особливі заходи безпеки»).
Рифабутин	Софосбуві= р Очікується: ↓ С_макс0,64 (0,53; 0,77) ↓ AUC0,76 (0,63; 0,91) C_мін(N/A) (індукція P-gp)	При одночасному застосуванні з рифабутином коригування дози препарату Гепцинат не потрібне.
Рифапентин	Взаємодію не було вивчено. Очікуєтьс= я: ↓ софосбувір ↔ GS‑331007 (індукція P-gp)	Очікується, що у разі одночасного застосування Гепцинату з рифапентин= ом концентрація софосбувіру зменшиться, що спричинить послаблення терапевтич= ного ефекту Гепцинату. Таке одночасне застосування не рекомендується.
РОСЛИННІ ДОБАВКИ=
Звіробій звичайний (Hypericum perforatum)	Взаємодію не було вивчено. Очікуєтьс= я: ↓ софосбувір ↔ GS‑= ;331007 (індукція P-gp)	Гепцинат протипоказано приймати зі звіробоєм звичайним, що є сильним індуктором Р‑глікопротеїну в кишечнику (див. розділ «Особливі заходи безпеки»).
ПРОТИВІРУ= СНІ АГЕНТИ HCV: ІНГІБІТОРИ ПРОТЕАЗИ HCV
Боцепревір (BOC) Телапревір (TPV)	Взаємодію не було вивчено. Очікуєтьс= я: ↑ софосбувір (TPV) ↔ софосбувір (BOC) ↔ GS‑331007 (TPV або BOC)	Щодо взаємодії Гепцинату з боцепревіром або телапревіром немає інформ= ації при одночасному застосуванні.
НАРКОТИЧНІ АНАЛЬГЕТИКИ=
Метадон^f (терапія утримання на метадоні [30‑130 мг/добу])	R-метадон= ↔ C_макс. 0,99 (0,85; 1,16) ↔ AUC 1,01 (0,85; 1,21) ↔ C_мін. 0,94 (0,77; 1,14) &nbs= p; S-метадон= ↔ C_макс. 0,95 (0,79; 1,13) ↔ AUC 0,95 (0,77; 1,17) ↔ C_мін. 0,95 (0,74; 1,22) Софосбуві= р ↓ C_макс. 0,95^c (0,68; 1,33) ↑ AUC 1,30^c (1,00; 1,69) C_мін. (NA) &nbs= p; GS‑= 331007 ↓ C_макс. 0,73^c (0,65; 0,83) ↔ AUC 1,04^c (0,89; 1,22) C_мін. (NA)	Коли софосбувір та метадон приймають одночасно, не потрібно коригувати дозу ані софосбувіру, ані метадону.
ІМУНОДЕПРЕСАНТИ<= span lang=3DUK style=3D'font-family:"Times New Roman","serif";mso-fareast-font= -family: "Times New Roman";mso-fareast-language:UK;mso-bidi-language:UK'>
Циклоспорин^e (одноразова доза 600 мг)	Циклоспор= ин ↔ C_макс. 1,06 (0,94; 1,18) ↔ AUC 0,98 (0,85; 1,14) C_мін. (NA) Софосбуві= р ↑ C_макс. 2,54 (1,87; 3,45) ↑ AUC 4,53 (3,26; 6,30) C_мін. (NA) GS‑= 331007 ↓ C_макс. 0,60 (0,53; 0,69) ↔ AUC 1,04 (0,90; 1,20) C_мін. (NA)	Коли софосбувір та циклоспорин приймають одночасно, не потрібно коригувати дозу ані софосбувіру, ані циклоспорину. Потім може знадобитися ретельний моніторинг та потенційна корекція до= зи циклоспорину.
Такролімус^e (одноразова доза 5 мг)	Такроліму= с ↓ C_макс. 0,73 (0,59; 0,90) ↔ AUC 1,09 (0,84; 1,40) C_мін. (NA) Софосбуві= р ↓ C_макс. 0,97 (0,65; 1,43) ↑ AUC 1,13 (0,81; 1,57) C_мін. (NA) GS‑= 331007 ↔ C_макс. 0,97 (0,83; 1,14) ↔ AUC 1,00 (0,87; 1,13) C_мін. (NA)	Коли софосбувір та такролімус приймають одночасно, не потрібно коригу= вати дозу ані софосбувіру, ані такролімусу. Потім може знадобитися ретельний моніторинг та потенційна корекція дози циклоспорину.
ПРОТИВІРУСНІ АГЕНТИ HIV: ІНГІБІТОРИ ЗВОРОТНОЇ ТРАНСКРИПТАЗИ
Ефавіренц^f (600 мг 1 раз на добу)^d	Ефавіренц= ↔ C_макс. 0,95 (0,85; 1,06) ↔ AUC 0,96 (0,91; 1,03) ↔ C_мін. 0,96 (0,93; 0,98) Софосбуві= р ↓ C_макс. 0,81 (0,60; 1,10) ↔ AUC 0,94 (0,76; 1,16) C_мін. (NA) GS‑= 331007 ↓ C_макс. 0,77 (0,70; 0,84) ↔ AUC 0,84 (0,76; 0,92) C_мін. (NA)	Коли софосбувір та ефавіренц приймають одночасно, не потрібно коригув= ати дозу ані софосбувіру, ані ефавіренцу.
Емтрицитабін^f (200 мг 1 раз на добу)^d	Емтрицита= бін ↔ C_макс. 0,97 (0,88; 1,07) ↔ AUC 0,99 (0,94; 1,05) ↔ C_мін. 1,04 (0,98; 1,11) Софосбуві= р ↓ C_макс. 0,81 (0,60; 1,10) ↔ AUC 0,94 (0,76; 1,16) C_мін. (NA) GS‑= 331007 ↓ C_макс. 0,77 (0,70; 0,84) ↔ AUC 0,84 (0,76; 0,92) C_мін. (NA)	Коли софосбувір та емтрицитабін приймають одночасно, не потрібно коригувати дозу ані софосбувіру, ані емтрицитабіну.
Тенофовір дизопроксил^f (245 мг 1 раз на добу)^d	Тенофовір= ↑ C_макс. 1,25 (1,08; 1,45) ↔ AUC 0,98 (0,91; 1,05) ↔ C_мін. 0,99 (0,91; 1,07) Софосбуві= р ↓ C_макс. 0,81 (0,60; 1,10) ↔ AUC 0,94 (0,76; 1,16) C_мін. (NA) GS‑= 331007 ↓ C_макс. 0,77 (0,70; 0,84) ↔ AUC 0,84 (0,76; 0,92) C_мін. (NA)	Коли софосбувір та тенофовір дизопроксил приймають одночасно, не потр= ібно коригувати дозу ані софосбувіру, ані тенофовіру дизопроксилу.<= /span>
Рилпівірин^f (25 мг 1 раз на добу)	Рилпівіри= н ↔ C_макс. 1,05 (0,97; 1,15) ↔ AUC 1,06 (1,02; 1,09) ↔ C_мін. 0,99 (0,94; 1,04) Софосбуві= р ↑ C_макс. 1,21 (0,90; 1,62) ↔ AUC 1,09 (0,94; 1,27) C_мін. (NA) GS‑= 331007 ↔ C_макс. 1,06 (0,99; 1,14) ↔ AUC 1,01 (0,97; 1,04) C_мін. (NA)	Коли софосбувір та рилпівірин приймають одночасно, не потрібно коригу= вати дозу ані софосбувіру, ані рилпівірину.
ПРОТИВІРУСНІ АГЕНТИ HIV: ІНГІБІТОРИ ПРОТЕАЗИ HIV
Дарунавір, підсилений ритонавіром^f (800/100 мг 1 раз на добу)	Дарунавір= ↔ C_макс. 0,97 (0,94; 1,01) ↔ AUC 0,97 (0,94; 1,00) ↔ C_мін. 0,86 (0,78; 0,96) Софосбуві= р ↑ C_макс. 1,45 (1,10; 1,92) ↑ AUC 1,34 (1,12; 1,59) C_мін. (NA) GS‑= 331007 ↔ C_макс. 0,97 (0,90; 1,05) ↔ AUC 1,24 (1,18; 1,30) C_мін. (NA)	Коли софосбувір та дарунавір (підсилений ритонавіром) приймають одночасно, не потрібно коригувати дозу ані софосбувіру, ані дарунавіру.
ПРОТИВІРУСНІ АГЕНТИ HIV: ІНГІБІТОРИ ІНТЕГРАЗИ
Ралтегравір^f (400 мг 2 рази на добу)	Ралтеграв= ір ↓ C_макс. 0,57 (0,44; 0,75) ↓ AUC 0,73 (0,59; 0,91) ↔ C_мін. 0,95 (0,81; 1,12) Софосбуві= р ↔ C_макс. 0,87 (0,71; 1,08) ↔ AUC 0,95 (0,82; 1,09) C_мін. (NA) GS‑= 331007 ↔ C_макс. 1,09 (0,99; 1,20) ↔ AUC 1,03 (0,97; 1,08) C_мін. (NA)	Коли софосбувір та ралтегравір приймають одночасно, не потрібно коригувати дозу ані софосбувіру, ані ралтегравіру.
ПЕРОРАЛЬНІ КОНТРАЦЕПТИВИ
Норгестимат/етинілестрадіол	Норгестро= мін ↔ C_макс. 1,06 (0,93; 1,22) ↔ AUC 1,05 (0,92; 1,20) C_мін. (NA) Норгестре= л ↔ C_макс. 1,18 (0,99; 1,41) ↔ AUC 1,19 (0,98; 1,44) C_мін. (NA) Етинілест= радіол ↔ C_макс. 1,14 (0,96; 1,36) ↔ AUC 1,08 (0,93; 1,25) C_мін. (NA)	Коли софосбувір та норгестимат/етинілестрадіол приймають одночасно, н= е потрібно коригувати дозу ані софосбувіру, ані норгестимату/етинілестрадіолу.<= /o:p>

Популяція пацієнтів*	Терапія	Тривалість лікування
Пацієнти з 1, 4, 5 або 6 генотипом CHC	Гепцинат + рибавірин+ пегінтерферон альфа	12 тижнів^a,b
Гепцинат + рибавірин^с Лише для пацієнтів, для яких пегінтерферон альфа є неприйнятним або я= кі мають до нього непереносимість (див. розділ «Особливі заходи безпеки»)	24 тижні
Пацієнти з 2 генотипом CHC	Гепцинат+ рибавірин	12 тижнів^b
Пацієнти з 3 генотипом CHC	Гепцинат + рибавірин + пегінтерферон альфа	12 тижнів^b
Гепцинат + рибавірин	24 тижні
Пацієнти зі CHC, які очікують на трансплантацію печінки	Гепцинат + рибавірин	До трансплантації печінки^c

Дані лабораторних аналізів<= o:p>	Знизьте дозу рибавірину до 600 мг/добу, якщо:	Припиніть застосування рибавірину, якщо:
рівень гемоглобіну в пацієн= тів, які не мають хвороб серця	<10 г/дл	<8,5 г/дл
рівень гемоглобіну в пацієн= тів з історією постійних хвороб серця	гемоглобін знижується на ≥2 г/дл під час 4-тижневого періоду лікування	<12 г/дл, незважаючи на зниження дози впродовж 4-тижневого періоду

Частота	SOF^a + RBV^b=	SOF + PEG^с + RBV=
Інфекції та паразитарні інвазії
часто	ринофарингіт
З боку кровонос= ної та лімфатичної систем
дуже часто	знижений гемоглобін	анемія, нейтропенія, знижен= ня кількості лімфоцитів, зниження кількості тромбоцитів
часто	анемія
Порушення з боку обміну речовин і харчування
дуже часто		зниження апетиту=
часто		зниження маси тіла
Психічні розлади
дуже часто	безсоння<= /p>	безсоння<= /p>
часто	депресія<= /p>	депресія, хвилювання, збудж= ення
З боку нервової системи
дуже часто	головний біль	запаморочення, головний біл= ь
часто	порушення уваги	мігрень, погіршення пам’яті, порушення уваги
З боку органів зору
часто		нечіткий зір
З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння=
дуже часто		задишка, кашель<= /span>
часто	задишка, задишка під час фізичних навантажень, кашель	задишка під час фізичних навантажень
З боку шлунково-кишкового тракту
дуже часто	нудота	діарея, нудота, блювання
часто	неприємні відчуття у животі, запор, диспепсія	запор, сухість у роті, гастроентеральний рефлюкс
З боку печінки та жовчовивідних шляхів
дуже часто	підвищений білірубін у кров= і	підвищений білірубін у кров= і
З боку шкіри та підшкірних тканин
дуже часто		висипання, свербіж
часто	облисіння, сухість шкіри, свербіж	облисіння, сухість шкіри
З боку скелетно-м’язової та сполучної тканини
дуже часто		артралгія, міалгія
часто	артралгія, біль у спині, м’= язові спазми, міалгія	біль у спині, м’язові спазми
Системні порушення
дуже часто	втома, роздратованість=	озноб, втома, грипоподібні захворювання, роздратованість, біль, підвищена температура
часто	підвищена температура, зага= льна слабкість	біль у грудях, загальна слабкість