ІНСТРУi= 0;ЦІЯ

для медичного застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу

<= /p>

Реміджk= 7;кт

(Remiject)<= /b>

<= /p>
Скла&= #1076;:

діюч&= #1072; речовина: м = 77;тотрексат;=

1 мл розчину містить метотрексаm= 0;у 25 мг;

допо&= #1084;іжні речовини: натрію хлорид, натрію гідроксид (для коригув= 072;ння рН), к&= #1080;слота хлористовоk= 6;нева (для коригуваннn= 3; рН), вода для ін’єкцій, газоподібнl= 0;й азот.

Ліка&= #1088;ська форма. Розч&= #1080;н для ін’єкці = 81;.

О = 89;новні фізико-хімі = 95;ні властивостo= 0;: прозорий розчин жовтого кольору, вільний від видимих часток.

Фарм&= #1072;котерапевт= ;ична група.

Ант= иметаболітl= 0;. Структурні аналоги фолієвої кислоти. Код &#= 1040;ТХ L01B A01.

Фарм&= #1072;кологічні властивостo= 0;.

Ф = 72;рмакодинам&#= 1110;ка.

М = 77;тотрексат – це ан= 090;агоніст фолієвої кислоти, що належить до класу цитотоксичl= 5;их засобів, відомих як антимет= ;аболіти. Ві= н частково проникає у клітину шляхом акти = 74;ного транспорту для зменшення кількостей відновленоo= 1; внутрішньоl= 2;літинної фолієвої кислоти і міцно зв’язуєтьсn= 3; всередині. Мето&= #1090;рексат діє шляхом конкурентнl= 6;го інгібуваннn= 3; ферменту дигідрофолk= 2;тредуктази і, таким чином, гальмує синтез ДНК т= 072; РНК. Дотепер не з’ясован = 86;, протизапалn= 0;ною чи імуносуп = 88;есивною дією обумовлена ефективнісm= 0;ь метотрексаm= 0;у при лікуванні ревматоїднl= 6;го артриту, псоріазу, псоріатичнl= 6;го артриту, хронічного поліартритm= 1; та хвороби К= 088;она. Дигідрофолk= 2;тредуктаза повинна перетворювk= 2;ти дигідрофолk= 2;т на тетрагід = 88;офолат, перш ніж він може бути ви= 082;ористаний як носій для груп С1 при синтезі пуринових нуклеотидіk= 4; і тимідилат= 10;в. Інгібуючи дигідрофолk= 2;тредуктазу, метотрексаm= 0; викликає накопиченнn= 3; фолату в клітині та гальмує синтез, відновленнn= 3; та реплікацію ДНК. Синтез тимідилату = 10;нгібується позаклітинl= 5;ими концентрацo= 0;ями вільного ме = 90;отрексату від 10^-8 моль/л, а синтез пурину – від 10= ^-7 моль/л. Спорідненіl= 9;ть дигідрофолk= 2;тредуктази щодо метотрексаm= 0;у значно більша, ніж с&#= 1087;орідненіст= ь до фолієвої кислоти або дигідрофолk= 2;ту, тому навіть одночасне додавання великої кількості фолієвої кислоти до метотрексаm= 0;у не змінює його ефекті = 74;. Крім того, метотрексаm= 0; викликає підвищення = 88;івня внутрішньоl= 2;літинного дезоксиадеl= 5;озинтрифос= 092;ату, який зазвичай інгібує від = 85;овлення рибонуклеоm= 0;идів та полінукл = 77;отидів лігаз – ферментів, щ= 086; беруть участь у синтезі та в= 110;дновленні ДНК. Активно проліферуюm= 5;і тканини, так= 110; як клітини злоякісних пухлин, кіст= 082;овий мозок, клітини плода, слизова обо = 83;онка ротової порожнини т = 72; кишечнику, спермогоніl= 1; та клітини сечового міхура, зазв= 080;чай більш чутливі до метотрексаm= 0;у.

П= ри п = 89;оріазі ш= видкість реплікації епітеліальl= 5;их клітин шкір = 80; значно вища за норму. Ця різниця у швидкості проліферацo= 0;ї є підставою для застосу = 74;ання метотрексаm= 0;у для контрол= 02; псоріатичнl= 6;го процесу.<= /o:p>

Міжнарl= 6;дні клінічні протоколи відображаюm= 0;ь застосуванl= 5;я метотрексаm= 0;у як препарат = 91; другого вибору для пацієнтів і = 79; хворобою Крона, які не проявляють толерантноl= 9;ті або не реагують на імуномодулn= 2;ючі засоби першого вибору, такі як азатіопр = 80;н (АЗА) або 6-меркаптопу= 088;ин (6-МП).

Побічнo= 0; реакції, що спостерігаl= 3;ися в досліджен = 85;ях, проведених із застосуванl= 5;ям метотрексаm= 0;у при хворобі Крона при кумулятивнl= 0;х дозах, не пок&#= 1072;зали різницю у профілі безпеки метотрексаm= 0;у порівняно з уже відомим. Таким чином, слід вживат = 80; подібні заходи при застосуванl= 5;і метотрексаm= 0;у як для лікування хвороби Крона, так і при інших ревматичниm= 3; та неревматичl= 5;их показаннях метотрексаm= 0;у (див. розділи &= laquo;Особливост= ;і застосуванl= 5;я» та «Застосу = 74;ання у період вагітності або годування г = 88;уддю»).

Ф = 72;рмакокінет&#= 1080;ка.

Абсо&= #1088;бція

П = 88;и пероральноl= 4;у застосуванl= 5;і метотрексаm= 0; абсорбуєтьl= 9;я з травного тракту. У разі введення низьких доз (7,5–80 мг/м² площі поверхні тіла (ППТ)) середня біодоступн= ість становить приблизно 70 %, хоча можлив= 10; значні між- і внутрішньоo= 0;ндивідуаль= 085;і відхилення (25–100 %). Максимальнk= 2; концентрацo= 0;я метотрексаm= 0;у в сироватці крові (С_max) досягаєтьсn= 3; через 1–2 години. Біодоступнo= 0;сть метотрексk= 2;ту при пі = 76;шкірному, внутрішньоk= 4;енному і внутрішнь = 86;м’язовому введенні однакова і становить приблизно 100 %.=

П= 10;сля внутрішньоl= 4;’язового застосуванl= 5;я метотрексаm= 0; швидко і повністю абсорбуєтьl= 9;я. С_max досягаєтьсn= 3; протягом 0,25–2 годин.

Розп&= #1086;діл

П= 10;сля внутрішньоk= 4;енного введення початковий об’єм розподілу становить приблизно 0,18 л/кг (18 % маси тіла), надалі – приблизно 0,4–0,8 л/кг (40–80 % маси тіла). Метотрексаm= 0; конкурує з редукованиl= 4;и фолатами за активний транспорт крізь кліти = 85;ні мембрани, опосередкоk= 4;ані носієм. П= ;ри сироватковl= 0;х концентрацo= 0;ях понад 100 мкмол= ь/л пасивна дифузія ста= 08; основним транспортнl= 0;м шляхом, завдяки якому досягаютьсn= 3; ефективні внутрішньоl= 2;літинні концентрацo= 0;ї. Приблизно 50 % метотрексаm= 0;у зв’язуєтьсn= 3; з білками сироватки крові.

М = 77;тотрексат досягає найвищих концентрацo= 0;й у печінці, нирках, жовчному міхурі, селе= 079;інці, товстому і тонкому кишечнику т = 72; шкірі. Метотрексаm= 0; повільно переходить = 91; так званий «третій простір» (плевральни = 81; випіт і асцит) та знову вивільняєтn= 0;ся з нього післ= 103; затримки, що може призвести д = 86; потенційноk= 5;о збільшення токсичностo= 0;. У низьких дозах метотрексаm= 0; проникає у внутрішні рідини в мінімальниm= 3; кількостях; при високих дозах (300 мг/кг маси тіла) концентрацo= 0;я метотрексаm= 0;у у спинномозкl= 6;вій рідині становила 4–7 мкг/мл.

Н = 77;велика кількість метотрексаm= 0;у виявлена у слині та грудному молоці, він також прохо = 76;ить крізь плаценту.

Бo= 0;отрансформ= 072;ція=

У низьких дозах метотрексаm= 0; не піддаєть = 89;я значній біотрансфоl= 8;мації. Після введення високих доз метотрексаm= 0; метаболізуn= 8;ться у печінці до 7-гідроксиме= 090;отрексату та 2,4-діаміно-10-ме = 90;илптероїно&#= 1074;ої кислоти та внутрішньоl= 2;літинно у поліглута = 84;іновані форми, які можуть знов = 91; перетворитl= 0;ся на метотрексаm= 0; за допомого= 02; ферментів гідролаз. Ці поліглутамk= 2;ти діють як інгібітори = 76;игідрофола&#= 1090;редуктази і тимідилатсl= 0;нтетази. Незначні кількості поліглутамk= 2;тів метотрексаm= 0;у можуть залишатися = 91; тканині протягом довшого періоду час = 91;. Затримка і т= 088;ивалий ефект даних активних метаболітіk= 4; варіюються = 91; різних клітин, тканин і пухлин. =

П= еріод напіввиведk= 7;ння метотрексаm= 0;у при терапії низькими дозами (≤ 30 мг/l= 4;² ППТ) становить приблизно 3–10 годин. У пацієнтів, які отримують метотрексаm= 0; у високих до= 079;ах, період напіввиведk= 7;ння становить 8–15 годин.

У дітей, які отримують метотрексаm= 0; для лікування ю = 74;енільного ідіопатичнl= 6;го артриту (ЮІА) (= 3,75–26,2 мг/м² ППТ), період напіввиведk= 7;ння становить 0,9–2= ,3 години.=

Виве&= #1076;ення

М = 77;тотрексат виводиться переважно у незміненомm= 1; вигляді нирками шляхом клубочковоo= 1; фільтрації = 81; активної секреції в проксимальl= 5;их канальцях і залежить ві = 76; дозування т = 72; способу вве = 76;ення. Прибл= изно 5–20 % метотрексаm= 0;у і 1–5 % 7-гідроксиме= 090;отрексату виводяться = 79; жовчю. Метотрексаm= 0; піддається вираженій ентерогепаm= 0;ичній циркуляції. = 042; середньому період напі = 74;виведення становить 6–7 годин і може мати значні коливання (3–17 годин). Період напіввиведk= 7;ння може збільшуватl= 0;сь до 4 разів від = нормальної тривалості = 91; пацієнтів з порушеннямl= 0; нормальногl= 6; відтоку рідини (плев= 088;альний випіт, асцит).<= o:p>

П = 88;и внутрішньоk= 4;енному застосуванl= 5;і метотрексаm= 0; виводиться після першо= 11; фази розподілу, яка триває кілька хвилин, під час другої 12–24-годинної фази з періо= 076;ом напіввиведk= 7;ння з плазми крові 2–3 годи&= #1085;и та під час третьої фаз = 80; з періодом н= 072;піввиведен&= #1085;я з плазми крові 12–24 години. При порушенні функції нирок можлива зат = 88;имка виведення, щ= 086; може призвести д = 86; серйозних побічних ефектів. Відзначено значну коре = 83;яцію між кліренсом метотрексаm= 0;у й ендогенно = 75;о креатиніну. Загальний кліренс метотрексаm= 0;у становить у середньому 12 л/годину, але сильно варіюється = 10; зазвичай зменшуєтьсn= 3; при більш високих дозах. Затримка виведення є однією з головних причин токсичностo= 0; метотрексаm= 0;у. Погіршення елімінації = 91; разі порушення печінки не відомі.

Доклінічні дані з безпеки.

Хрон&= #1110;чна токсичністn= 0;

Д = 86;слідження хронічної токсичностo= 0; у мишей, щурів та собак виявили токсичну ді= 02; у вигляді ур= 072;жень шлунково-ки = 96;кового тракту, мієлосупреl= 9;ії та гепатотоксl= 0;чності.

М = 91;тагенний та канцерогенl= 5;ий потенціал<= /span>

Б = 72;гаторічні дослідженнn= 3; на щурах, мишах і хом’= 103;ках щодо мутагенносm= 0;і й канцерогенl= 5;ості не показали ніяких озна = 82; підвищеногl= 6; онкогенногl= 6; потенціалу метотрексаm= 0;у. Метотрексаm= 0; викликає ге = 85;ні та хромосомні мутації як in vitr= o, так і in vivo, тому існує можливість мутагенногl= 6; впливу і на людину.

Репр&= #1086;дуктивна токсичністn= 0;

Т = 77;ратогенний вплив спостерігаk= 4;ся у чотирьох в= 080;дів тварин (щури, миші, кролики, коти). Не було аномалій у макак-резус= 10;в, порівняно з тими, що спостерігаl= 3;ися у людей.

К = 83;інічні характерисm= 0;ики.

Пока&= #1079;ання.

–      = Акти&= #1074;на форма ревматоїднl= 6;го артриту у до= 088;ослих пацієнтів.=

–      = Полі&= #1072;ртритна тяжка форма ювенільногl= 6; (ідіопатичн = 86;го) артриту у дітей віком від 3 років, у випадку неадекватнl= 6;ї реакції на нестероїднo= 0; протизапалn= 0;ні препарати (НПЗП).

–      = Тяжк&= #1072; форма генералізоk= 4;аного інвалідизуn= 2;чого псоріазу, особливо у вигляді бляшок, та псоріатичнl= 0;й артрит, у разі неефективнl= 6;сті відповідноo= 1; терапії.

–      = Хвор&= #1086;ба Крона легкого та середнього ступеня (як монотерапіn= 3; або у комбінації = 79; кортикостеl= 8;оїдами) у дорослих, у разі резистентнl= 6;сті або непереносиl= 4;ості тіопуринів.

Прот&= #1080;показання.=

–Гіпе&= #1088;чутливість до метотрексаm= 0;у або до будь-якої з допоміжних речовин препарату.=

–      Т= 03;жкі та/або існуючі інфекції в активній фа = 79;і (стоматити, виразки шлунково-ки = 96;кового тракту).

–      Т= 03;жкі порушення функції нирок (кліренс кре= 072;тиніну менше 30 мл/хв).=

–      В = 80;ражені порушен&= #1085;я функції печ= 10;нки.

–      Наявн= і та раніше існуючі захворюванl= 5;я кровотворнl= 6;ї системи, т = 72;кі як гіпоплазія кісткового мозку, лейко= 094;итопенія, тромбоцитоl= 7;енія або виражен = 72; анемія.

–Злов&= #1078;ивання алкоголем = (захво= рювання печінки, зумовлені алкоголем, або інші хронічні захворюванl= 5;я печінки).

–      І = 84;унодефіцит.<= o:p>

–      Супут= ня вакцинація живими вакцинами.=

–      В = 72;гітність та годуванн= 03; груддю.

Особ&= #1083;иві заходи безпеки.

Спеціал= 00;ні запобіжні заходи при роботі з лік= 072;рським засобом і його знищенні повинні відповідатl= 0; вимогам, встановленl= 0;м для цитоток = 89;ичних препаратів. =

Вагі&= #1090;ним жінкам не можна працювати з цитоток= ;сичним лікарськиl= 4; засобом Реміджект та/або засто= 089;овувати його.

Будь-= який невикористk= 2;ний лікарський засіб або витратні матеріали слід утилізуватl= 0; відповідно до вимог щод= 086; утилізації цитотоксичl= 5;их препаратів.

=

Взає&= #1084;одія з іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій.=

Використан&= #1085;я закису азоту (звеселяюч= ий газ) п&#= 1086;силює вплив метотрексаm= 0;у на метаболі = 95;не перетворенl= 5;я фолатів і призводить до посиленн= 03; токсичностo= 0;, наприклад непрогнозоk= 4;ане пригніченнn= 3; функцій кісткового мозку високого ступеня тяж = 82;ості та стоматит. Хоча побічн= 10; ефекти можн = 72; зменшити шляхом введення кальцію фол= 10;нату, слід уникат = 80; одночасногl= 6; застосуванl= 5;я закису азот = 91; і метотрексаm= 0;у.

L-аспарагіна= ;за має антагоністl= 0;чний ефект на метотрексаm= 0; при одночасномm= 1; застосуванl= 5;і.

В експерименm= 0;ах на тваринах НПЗП, включаю = 95;и саліц= илову кислоту, спричин= 03;ли зниження канальцевоo= 1; секреції метотрексаm= 0;у та, як наслідок, підвищення його токсичних е = 92;ектів. Тому НПЗП супутньо із метотрексаm= 0;ом у низьких дозах слід з= 072;стосовуват&= #1080; з обережністn= 2;. Зафіксованo= 0; серйозні побічні ефекти, включаючи летальний наслідок та раптове пригніченнn= 3; функції кісткового мозку високого ступеня тяж = 82;ості, апластичну анемію та шлунково-ки = 96;кову токсичністn= 0; при одночасномm= 1; застосуванl= 5;і НПЗП із мето= 090;рексатом у високих дозах. У разі наявних факторів ризику, наприклад граничні по = 82;азники функції нирок, не рекомендуєm= 0;ься застосовувk= 2;ти препарат одночасно з НПЗП.

Одно&= #1095;асне застосуванl= 5;я Ремі&= #1076;жекту та інши = 93; протиревмаm= 0;ичних препаратів = (наприклад, сполуки золота, пеніциламіl= 5;, гідроксихлl= 6;рохін, сульфасалаk= 9;ин, азатіоприн, циклоспориl= 5;) не досліджу = 74;алось, тому збільшення токсичної дії метотрексаm= 0;у не виключен = 86;.

Супу&= #1090;нє застосуванl= 5;я інгі&= #1073;іторів протонної помпи, таких як омепразол, пантопразоl= 3;, лансопразоl= 3;, може призводити до уповільненl= 5;я або пригніч = 77;ння виведення метотрексаm= 0;у нирками, спр= 080;чиняючи тим самим підвищення рівня метот = 88;ексату в плазмі крові із клінічними ознаками та симптомами токсичностo= 0; метотрексаm= 0;у. Пацієнтам і = 79; порушеннямl= 0; функції нир = 86;к слід дотрим = 91;ватись особливої обережностo= 0;.

Вірогідні = 89;ть розвитку г = 77;патотоксич&#= 1085;ого ефекту метотрексаm= 0;у підвищуєтьl= 9;я при зловжив = 72;нні алкоголем і при одночасномm= 1; застосуванl= 5;і інших гепатотоксl= 0;чних лікарських = 79;асобів, наприклад азатіопринm= 1;, лефлуномідm= 1;, ретиноїдів, сульфасалаk= 9;ину. Тому за пацієнтами, які під час терапії мет = 86;трексатом приймають гепатотоксl= 0;чні препарати, необхідно встановити пильний кон = 90;роль. Під час лікування Реміджектоl= 4; слід уникат = 80; вживання алкоголю.=

Виті&= #1089;няючи зв’язаний = 79; білками плазми кров= 10; метотрексаm= 0;, нижчезазна&#= 1095;ені препарати можуть збільшити біодоступнo= 0;сть метотрексаm= 0;у (непряме збільшення дози) та підвищити його токсич = 85;ість: похідні амідопіринm= 1;, параамінобk= 7;нзойна кислота, барбітуратl= 0;, доксорубіцl= 0;н, пероральні контрацептl= 0;ви, фенілбутазl= 6;н, фенітоїн, пр= 086;бенецид, саліцилати, сульфанілаl= 4;іди, тетрацикліl= 5;, транквілізk= 2;тори, сульфонілсk= 7;човина, пеніциліни, пристинаміm= 4;ин і хлорамфен= 10;кол. Тому одночасне застосуванl= 5;я метотрексаm= 0;у у цих випадках слід ретельно ко = 85;тролювати.

З = 85;иження канальцевоo= 1; секреції і, як наслід= ок, підвище&= #1085;ня токсичностo= 0; метотрексаm= 0;у за рахунок непрямого збільшення його кілько = 89;ті в крові (особливо пр= 080; низьких дозах) може бути викликане такими препаратамl= 0;: параамінобk= 7;нзойна кислота, НПЗП, пробенецид, = 089;аліцилати, сульфанілаl= 4;іди та інші слаб= 082;і органічні кислоти, том= 091; одночасне застосуванl= 5;я метотрексаm= 0;у слід ретельно контролюваm= 0;и.

Пені&= #1094;иліни та сульфанілаl= 4;іди у поодиноких випадках можуть знижувати н = 80;рковий кліренс метотрексаm= 0;у, внасл= 10;док чого підвищуєтьl= 9;я його концен = 90;рація в сироватці крові та посилюєтьсn= 3; токсична ді= 03; на систему кровотвореl= 5;ня і травний тракт.

Ц = 80;профлоксац&#= 1080;н знижує канальцеву секрецію в нирках, тому &#= 1079;астосуванн= я метотрексаm= 0;у з цим лікарс= 100;ким засобом м = 72;є проходити під ретельним наглядом.

Перо&= #1088;альні антибіотикl= 0;, такі як тетраци= ;кліни, хлорамфенo= 0;кол та антибіотикl= 0; широкого спектра дії, що не абсорбуютьl= 9;я, можуть зменшувати всмоктуванl= 5;я метотрексаm= 0;у, перешкоджаm= 0;и ентерогепаm= 0;ичній циркуляції внаслідок інгібуваннn= 3; мікрофлори кишечнику а = 73;о пригнічуваm= 0;и бактеріальl= 5;ий метаболізм.=

При лік&= #1091;ванні (попередньо = 84;у) препаратамl= 0;, які мають можливі побічні ефекти на кістковий мозок (наприклад, похідні амідопіринm= 1;, хлорамфеніl= 2;ол, фенітоїн, піриметаміl= 5;, сульфанілаl= 4;іди, триметоприl= 4;/сульфамето&#= 1082;сазол, цитостатикl= 0;), слід враховуватl= 0; можливість виражених гематол= ;огічних порушень внаслідок терапії метотрексаm= 0;ом.

С = 91;путнє застосуванl= 5;я а = 85;тагоністів фолатів (напр= иклад, сульфанілаl= 4;іди, триметоприl= 4;/сульфамето&#= 1082;сазол) може призвести д = 86; підвищення токсичностo= 0; метотрексаm= 0;у. Таким чином, слід дотримуватl= 0;ся особливої обережностo= 0; у пацієнтів = 079; існуючим дефіцитом фолієвої кислоти. З іншого боку, одночасне застосуванl= 5;я лікарських засобів та вітамінних препаратів, що містять фолієву кислоту або її похідні, може знижувати ефективнісm= 0;ь метотрексаm= 0;у.

Х = 86;ча комбінація метотрексаm= 0;у і сульфасала&= #1079;ину може посилювати ефективнісm= 0;ь метотрексаm= 0;у через пов’язане з= 10; сульфасалаk= 9;ином пригніченнn= 3; синтезу фолієвої кислоти і, та&#= 1082;им чином, призводити до підвищення ризику виникнення побічних ефектів, вон= 080; спостерігаl= 3;ися лише в окремих пацієнтів у кількох дослідженнn= 3;х.

М = 77;тотрексат може знижувати кліренс т = 77;офіліну, тому слід к = 86;нтролювати рівень теофіліну в крові при його одночасномm= 1; застосуванl= 5;і з метотрекс = 72;том.

Під час лікування метотрексаm= 0;ом слід уникати на = 76;мірного споживання напоїв, що містять коф&= #1077;їн або теофілі = 85; (кава, н = 72;пої із вмістом кофеїну, чорний чай), <= /span>оскі&= #1083;ьки ефективнісm= 0;ь метотрексаm= 0;у може бути знижена у зв’язку із можливою взаємодією між метотрексаm= 0;ом та метилксантl= 0;нами на аденозиновl= 0;х рецепторах.

К= омбіноване застосуванl= 5;я метотрексаm= 0;у та = л = 77;флуноміду може підвищуватl= 0; ризик панцитопенo= 0;ї.<= /o:p>

М = 77;тотрексат призводить до підвищення плазмових рівнів мерк&= #1072;птопуринів= ;. Таким чином, така комбінація може потреб = 91;вати коригуваннn= 3; дози.

П = 86;відомлялос&#= 1103; про супресі= 02; кісткового = 84;озку та знижені концентрацo= 0;ї фолатів при = 089;упутньому застосуванl= 5;і триамтерен&#= 1091; т= а метотрексаm= 0;у.

Аміо&= #1076;арон спричинюва&= #1074; виразкові ураження шкіри у паці= 108;нтів, які отримували метотрексаm= 0; для лікуван = 85;я псоріазу.

І= снують повідомленl= 5;я про розвито = 82; раку шкіри у деяких пацієнтів і = 79; псоріазом, які проходи = 83;и одночасно лікування метотрексаm= 0;ом та PUV= A-терапію.<= /o:p>

П = 88;и застосуванl= 5;і препарату одночасно з = променевою терапією може підвищуватl= 0;ся ризик некрозу м’яких ткан = 80;н та остеонекроk= 9;у.
П= 10;д час терапії Реміджектоl= 4; не слід пров= 086;дити щеплення живими вакцинами<= /span> (д= 080;в. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

Особ&= #1083;ивості застосуванl= 5;я.

Спец&= #1110;альні застереженl= 5;я

Лікар повинен у рецепті зазначити день тижня для застосуванl= 5;я препарату. Також лікар повинен гарантуватl= 0;, що пацієнти знають і пам’ятають, що Реміджек = 90; слід застосовувk= 2;ти лише 1 раз на тиждень, а не щодня. Паці&= #1108;нта слід чітко проінформуk= 4;ати, що препарат необхідно вводити 1 раз на тиждень, а неправильнk= 7; (щоденне) застосуванl= 5;я рекомендовk= 2;ної дози призводить до смертельноk= 5;о отруєння (див. розділи «Спосіб застосуванl= 5;я та дози» та «Передозувk= 2;ння»). Зокре= ма, серед людей літнього віку зафікс = 86;вано летальні випадки внаслідок ненавмисноk= 5;о щоденного застосуванl= 5;я щотижневої дози. Таким чином, метотрексаm= 0; повинен бут = 80; призначениl= 1; та вводитис= 03; тільки ліка = 88;ем, який має відповідні знання і дос= 074;ід проведення лікування антиметабоl= 3;ітами, або під його наглядом. Через можли = 74;ість тяжких або навіть летальних токсичних реакцій лікар має проінформуk= 4;ати хворого про всі пов’язані ризики і про необхідні заходи безпеки.=

Фертиль = 85;ість та репродуктиk= 4;на здатність<= /span>

Фертиль = 85;ість

Повідомлял&= #1086;ся, що метотрексаm= 0; спричиняв у пацієнтів олігоспермo= 0;ю, порушення менструальl= 5;ого циклу та аменорею пі = 76; час терапії та протягом коротко = 75;о періоду час = 91; після її припинення = 10; призводив д = 86; порушення фертильносm= 0;і, впливаючи н = 72; сперматогеl= 5;ез та оогенез протягом періоду йог = 86; використанl= 5;я, але ці ефект= 080; мали оборот = 85;ий характер після припинення терапії.

Тератог = 77;нність – репродуктиk= 4;ний ризик

Метотрекса&= #1090; спричиняє ембріотоксl= 0;чність, викидні та вади розвитку у плода. &#= 1058;ому з пацієнткамl= 0; репродуктиk= 4;ного віку слід обговорити можливий вплив на фер= 090;ильність, втрату вагітності та вроджені вади розвитку плода (див. розділ «Застосуваl= 5;ня у період вагітності або годування груддю»). У жінок репродуктиk= 4;ного віку відсутністn= 0; вагітності має бути підтверджеl= 5;а до застосуванl= 5;я Реміджекту.= Статево = 79;рілим жінкам необхідно застосовувk= 2;ти ефективні контрацептl= 0;вні засоби під час лікування т = 72; принаймні протягом 6 мі&#= 1089;яців після закінчення лікування метотрексаm= 0;ом.

Р = 77;комендації щодо контрацепцo= 0;ї для чоловік= 10;в див. у розділ&#= 1110; «Застосува&= #1085;ня у період вагітності або годуван = 85;я груддю».

Токс&= #1080;чність

При псоріазі: через можливість виникнення тяжких токсичних реакцій (які можуть бути летальними) метотрексаm= 0; слід застосовувk= 2;ти лише пацієнтам і = 79; тяжким резистентнl= 0;м псоріазом, які не мають адекватної відповіді н = 72; інші методи терапії.

П = 72;цієнтам, які проходять лікування, слід знаход = 80;тись під ретельним наглядом лікаря з метою виявлення ознак токсичних ефектів або побічних реакцій та ї= 093; швидкої оці = 85;ки. Пацієнти повинні знати про можливі пер = 77;ваги та ризики (включаючи ранні ознак = 80; та симптоми токсичностo= 0;) терапії метотрексаm= 0;ом. Крім того, вони повинн= 10; бути проінф = 86;рмовані про необхіднісm= 0;ь негайного з = 74;ернення до лікаря, якщо з’являютьсn= 3; симптоми інтоксикацo= 0;ї, та про подальше спостережеl= 5;ня за цими симптомами (включаючи регулярні лабораторнo= 0; дослідженнn= 3;).

П = 88;ипинення прийому метотрексаm= 0;у не завжди призводить до повного усунення побічних ефектів, які виникли.=

Мето&= #1090;рексат повільно виводиться = 79; патол= 086;гічних скупчень рідини в порожнинах тіла (так звk= 2;ний «третій простір»), таких як асцит або пл= 077;вральний випіт, що призводить до тривалог = 86; періоду напіввиведk= 7;ння з плазми крові та непередбачm= 1;ваної токсичностo= 0;. Ці скупченн= 03; рідини повинні бут = 80; видалені пункцією до початку терапії метотрексаm= 0;ом, якщо це можл= 080;во.

Кров&= #1086;творна система

Мето&= #1090;рексат може пригнічуваm= 0;и кровотвореl= 5;ня, спричиняючl= 0; анемію, апластичну анемію, панцитопенo= 0;ю, лейкопенію, нейтропеніn= 2; та/або тромбоцитоl= 7;енію. Першими ознаками ци = 93; небезпечниm= 3; для життя ускладнень можуть бути: гарячка, біл= 100; у горлі, виразки слизової оболонки порожнини р = 86;та, грипоподібl= 5;і симптоми, сильна втом = 72;, носові та шкірні кровотечі.=

У пацієнтів літнього віку, особливо пі = 76; час тривало= 11; терапії, спостерігаl= 3;ась мегалобласm= 0;на анемія.

Функ&= #1094;ія печінки

О = 89;кільки метотрексаm= 0; чинить токс = 80;чну дію на печінку, у період лікування препаратом не рекомендуєm= 0;ься приймати додаткові г = 77;патотоксич&#= 1085;і або потенційно гепатотоксl= 0;чні препарати. Також необхідно уникати або значною мір = 86;ю обмежити вживання алкоголю.=

М = 77;тотрексат може спричинити гострий геп = 72;тит та хронічну, з можливим летальним наслідком, печінкову токсичністn= 0; (фіброз та ци&#= 1088;оз), але, зазвичай, тільки післ= 03; тривалого застосуванl= 5;я. Часто спостерігаn= 8;ться стійке підвищення кількості печінкових ферментів, щ= 086; зазвичай є тимчасовим та безсимпт = 86;мним та не є попередньоn= 2; ознакою подальшого захворюванl= 5;я печінки.

Х = 88;онічна токсичністn= 0; зазвичай виникає піс = 83;я тривалого застосуванl= 5;я (протягом дв= 086;х і більше років) і після загальної сукупної дози не менш= 077; 1,5 г. Дослідженнn= 3; хворих на пс= 086;ріаз показали, що токсичний вплив на печінку залежить ві = 76; загальної кумулятивнl= 6;ї дози, при цьому токсичністn= 0; збільшуєтьl= 9;я внаслідок зловживаннn= 3; алкоголем, при ожирінн= 10;, діабеті та у пацієнтів літнього віку. Біопсі= 103; печінки, проведена після тривалого лікування метотрексаm= 0;ом, часто виявляє гістологічl= 5;і зміни; також повідомлялl= 6;ся про фіброз і цироз печінки.

Мето&= #1090;рексат може спричинити реактиваціn= 2; інфекції гепатиту В або загостреннn= 3; гепатиту C з летальним наслідком у деяких випа = 76;ках. Деяl= 2;і випадки реактиваціo= 1; гепатиту В спостерігаl= 3;ися після відміни метотрексаm= 0;у. Тому пацієнтам і = 79; гепатитом B або С в анамн&#= 1077;зі слід проводити клінічні та лабораторнo= 0; дослідженнn= 3;, щоб визначити доцільністn= 0; терапії метотрексаm= 0;ом. Як результа = 90;, лікування метотрексаm= 0;ом може виявитися неприйнятнl= 0;м для деяких п= 072;цієнтів.

Особ&= #1083;ива обережністn= 0; необхідна при лікуван = 85;і пацієнтів і = 79; неактивнимl= 0;, хронічними інфекціями, такими як оперізувалn= 0;ний лишай або туберкульоk= 9;, через їхню можливу акт = 80;вацію.

Ос&= #1086;блива обережністn= 0; потрібна пр = 80; проведенні терапії пацієнтам з інсулінзалk= 7;жним цукровим діабетом, оскільки зафіксованl= 6; окремі випадки розвитку цирозу печі = 85;ки на тлі терапії із застосуванl= 5;ям метотрексаm= 0;у без попередньоk= 5;о збільшення = 72;ктивності трансамінаk= 9;.

Функ&= #1094;ія нирок

О = 89;кільки метотрексаm= 0; виводиться головним чином нирками, при порушенні функції нирок можливе підвищення його концентрацo= 0;ї в сироватці крові та більш тривале виведення, щ= 086; може призве = 89;ти до серйозни = 93; побічних ефектів.

У пацієнтів і = 79; порушеннямl= 0; функції нирок (напри= 082;лад, у пацієнтів літнього віку) тер= ;апію метотрексаm= 0;ом слід проводити лише з особливою обережністn= 2; та низькими дозами чере = 79; уповільненk= 7; виведення метотрексаm= 0;у в цих пацієнтів (д= ;ив. розділ «Спосіб застосуванl= 5;я та дози»). Якщо існуют= 00; такі фактор = 80; ризику, як ниркова дисфункція, включаючи легке порушення ф = 91;нкції нирок, одночасне застосуванl= 5;я метотрексаm= 0;у з НПЗП не рекомендуєm= 0;ься.

Під час лікування метотрексаm= 0;ом функціонувk= 2;ння нирок може погіршуватl= 0;ся, що супровод = 78;ується збільшенняl= 4; рівня певни = 93; лабораторнl= 0;х показників (рівень креатиніну, сечовини т = 72; сечової кис = 83;оти в сироватці крові), що може призвести д = 86; гострої ниркової недостатноl= 9;ті з олігурією/= 072;нурією. Це, ймовірно, обумовлено випаданням осаду метотрексаm= 0;у та його метаболітіk= 4; у ниркових канальцях.=

П = 86;рушення, які призводять до зневодненнn= 3;, такі як блювання, діарея або стоматит, можуть підвищити токсичністn= 0; метотрексаm= 0;у за рахунок підвищеногl= 6; рівня лікарськогl= 6; засобу. У цих випадках слід розпочати підтримуючm= 1; терапію та розглянути можливість припинення застосуванl= 5;я метотрексаm= 0;у до зникненн= 03; симптомів<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -fareast-font-family: "Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:RU'>.

Шлун&= #1082;ово-кишковo= 0; розлади

Я = 82;що виникають виразковий стоматит аб = 86; діарея, гематемезиl= 9;, почорніння калу або ная= 074;ність у випорожненl= 5;ях крові, подальшу те = 88;апію слід відмінити, інакше можуть вини = 82;нути геморагічнl= 0;й ентерит і смерть, спри= 095;инені перфорацієn= 2; кишечнику.

Імун&= #1085;а система

Оскі&= #1083;ьки метотрексаm= 0; впливає на імунну сист = 77;му, він може змінювати реакцію на вакцинацію = 10; впливати на результати імунологічl= 5;их тестів (імунологіч = 85;і методи тестування для визначення імунореактl= 0;вності). Щеплення, проведені під час терапії метотрексаm= 0;ом, можуть бути неефективнl= 0;ми. Через підви = 97;ений ризик зараження н = 77; слід здійсн= 02;вати щеплення живими вакцинами під час тера= 087;ії метотрексаm= 0;ом.

Леге&= #1085;ева функція

О = 89;обливу обережністn= 0; рекомендуєm= 0;ься проявляти пацієнтам і = 79; п = 86;рушеннями функції легенів.

Леге&= #1085;еві ускладненнn= 3;, плевральниl= 1; випіт, альве= 086;літ або пневмоніт із таким= 080; симптомами, як сухий непродуктиk= 4;ний кашель, гарячка, загальне нездужання, = 082;ашель, біль у грудях, задишка, гіпоксемія = 90;а виявлений н = 72; рентгеногрk= 2;мі грудної клі = 90;ки інфільтрат або неспецифічl= 5;а пневмонія, щ= 086; виникають під час лікування метотрексаm= 0;ом, можуть свідчити пр = 86; потенційно небезпечне та, можливо, летальне ур = 72;ження. При біопсії легенів бул = 80; отримані різні результати (наприклад, інтерстиціk= 2;льний набряк, наявність мононуклеаl= 8;них інфільтратo= 0;в або творожиста гранульома). При підозрі на такі ускладненнn= 3; слід негайн = 86; припинити лікування метотрексаm= 0;ом та пройти ре= 090;ельне обстеження, щоб виключити наявність інфекції аб = 86; пухлини. Захворюванl= 5;я легенів, спричинені метотрексаm= 0;ом, можуть почи = 85;атися раптово та н= 072; будь-якому етапі терапії, не завжди минають повністю, та спостерігаl= 3;ися навіть при застосуванl= 5;і низьких доз = 211; 7,5 мг/тиждень.

Н = 72; тлі прийому метотрексаm= 0;у повідомлялl= 6;сь про легенев = 91; альвеолярнm= 1; кровотечу п = 88;и ревматологo= 0;чних та подібних показаннях. Ц = 77; явище також може бути пов’язане і = 79; васкулітом та іншими супутніми захворюванl= 5;ями. Слід враховуватl= 0; результати експрес-тес = 90;ів при підозрі на легеневу альвеолярнm= 1; кровотечу для підтверджеl= 5;ня діагнозу.

П= 10;д час терапії метотрексаm= 0;ом можуть вини = 82;ати потенційно летальні опортуністl= 0;чні інфекції, зокрема пневмоцистl= 5;а пневмонія Pneumocy= stis jirovecii. При наявності у пацієнта симптомів порушення легеневої функції слі = 76; брати до ува= 075;и можливість наявності пневмонії, викликаної P= neumocystis jirovecii.

Пору&= #1096;ення шкіри та підшкірної клітковини=

П = 86;відомлялос&#= 1103; про розвито = 82; тяжких, інод= 110; летальних шкірних реакцій, таких як синдром Стівенса-Дж = 86;нсона та токсични = 81; епідермальl= 5;ий некроліз (синдром Лайєлла), після однор = 72;зового або тривалого застосуванl= 5;я метотрексаm= 0;у.

П = 89;оріатичні ураження можуть загострюваm= 0;ися після УФ-опроміне = 85;ня при супутні = 81; терапії мет = 86;трексатом. Після застосуванl= 5;я метотрексаm= 0;у існує ризик повторного виникнення дерматиту т = 72; сонячних опіків, викликаних радіацією (так звані «анамнестиm= 5;ні» реакції).

Ново&= #1091;творення

З = 72;фіксовано випадки розвитку злоякісних лімфом у пацієнтів при застосуванl= 5;і низьких доз метотрексаm= 0;у, які у деяких випадках зникають після відміни лікування метотрексаm= 0;ом. Якщо виника= 08; лімфома, слі= 076; спочатку припинити терапію метотрексаm= 0;ом, а відповідн = 91; терапію розпочати лише у випадку, якщ= 086; лімфома не зменшиться.

Н = 77;щодавно проведене дослідженнn= 3; не виявило підвищеної захворюванl= 6;сті на лімфоми під час лікування метотрексаm= 0;ом.

Нерв&= #1086;ва система

Внут&= #1088;ішньовенне введення метотрексаm= 0;у може призвести д = 86; гострого енцефаліту та гострої летальної енцефалопаm= 0;ії. Є повідомленl= 5;я про появу лейкоенцефk= 2;лопатії у пацієнтів, які приймають метотрексаm= 0;.

Преп&= #1072;рати фолієвої кислоти

Дефі&= #1094;ит фолатів мож = 77; підвищити токсичністn= 0; метотрексаm= 0;у (див. розділ «Взаємодія = 79; іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»).

Заст&= #1086;сування фолатів або фолієвої кислоти мож = 77; знижувати токсичністn= 0; метотрексаm= 0;у (шлунково-ки= 096;кові симптоми, стоматит, ал= 086;пеція та підвищення рівня печінкових = 92;ерментів).

Перш ніж приймат = 80; препарати фолієвої ки = 89;лоти, доцільно перевірити рівень вітаміну В_{12,
оскільки
прийом
фолатів мож
=
77;
маскувати д
=
77;фіцит
вітаміну В_{12,
особливо у
пацієнтів}}віком від 50 років.

Рекомендов= ;ане медичне спостережеl= 5;ня і заходи безпеки=

Під час лікування метотрексаm= 0;ом необхідно ретельно сп = 86;стерігати за пацієнтами, використовm= 1;ючи адекватну гідратацію, олужнення сечі, вимірю= 074;ання концентрацo= 0;ї метотрексаm= 0;у в сироватці крові та нирках, для швидкого ви= 03;влення симптомів інтоксикацo= 0;ї.

Пере&= #1076; початком терапії слід проводити загальний аналіз кров= 10; з диференці = 72;льним аналізом вмісту у крові тромб = 86;цитів, рівня печінкових ферментів (А= 083;АТ, АсАТ), б= 10;лірубіну, альбуміну = 74; сироватці крові, аналіз н= 072; виявлення гепатиту (A, B, C), = д = 86;слідження функції нирок (при необхідносm= 0;і, кліренс креатиніну), та, якщо необхідно, рентгеногl= 8;афічне обстеження органів г = 88;удної клітки, перевірку функції легенів та тести для виключення наявності туберкульоk= 9;у.

Під час терапії (п = 88;отягом перших 2 тижнів – 1 раз на тиждень, п&#= 1088;отягом наступного місяця – кожні 2 тижні, потім, залежно від кількості лейкоцитів та стабільносm= 0;і стану пацієнта – принаймні 1 раз на місяц= 100;); при зміні дозування або підвищенні рівня лікарськогl= 6; засобу в крові (наприклад, внаслідок зневодненнn= 3;) слід розглядати питання збільшення частоти моніторингm= 1; через підвищення токсичностo= 0;:

1. &= #1054;гляд ротової порожнини і горла з мето= 102; виявлення змін слизово= ;ї оболонки.

2. Розгорнут = 80;й загальний аналіз кров= 10; з диференціаl= 3;ьним аналізом вмісту в кро= 074;і тромбоцитіk= 4;. Застосуванl= 5;я метот= рексату слід негайн = 86; припинити, якщо спостерігаn= 8;ться значне зниження кількості клітин кров= 10;. Пригніченнn= 3; гемопоезу, спричинене метотрексаm= 0;ом, може виникати раптово при застосуванl= 5;і явно безпечних доз. Будь-яке значне зниження кількості лейкоцитів або тромбоц = 80;тів потребує негайної відміни лікарськогl= 6; засобу і проведення відповідноk= 5;о підтримуючl= 6;го лікування. Пацієнтам наполегливl= 6; рекомендуюm= 0;ь повідомлятl= 0; про всі симптоми, що вказують на наявність інфекції. Слід вести р= 077;тельний моніторинг кількості тромбоцитіk= 4; у крові пацієнтів, які одночасно приймають гематотоксl= 0;чні лікарські засоби (наприклад, лефлуномід).

3. Дослі= 076;ження кількості печінкових ферментів у сироватці крові. Необхідно приділити особливу увагу розви = 90;ку печінкової токсичностo= 0;. Не слід розп= 086;чинати лікування або його необхідно припинити, якщо у процесі лік = 91;вання наявні або розвиваютьl= 9;я будь-які аномалії функціоналn= 0;них тестів стан = 91; печінки або біопсії печінки. Так= 110; розлади пов = 80;нні нормалізувk= 2;тися протягом 2 тижнів, післ= 103; яких лікування можна відновити, я= 082;що лікар вважа= 08; це за потрібне. Ал= 077; доказів щод = 86; необхідносm= 0;і проведення біопсії печінки для моніторингm= 1; токсичностo= 0; печінки при = 088;евматологі&= #1095;них показаннях немає.

Для пацієнтів і = 79; псоріазом необхіднісm= 0;ь біопсії печінки перед або у процесі лікування залишаєтьсn= 3; під сумніво = 84;. Необхідно п = 88;оводити подальші до = 89;лідження для встановленl= 5;я того, чи можуть сері = 81;ні хімічні дослідженнn= 3; печінки або визначення рівня попередникk= 2; колагену типу III достат= нім чином виявити гепатотоксl= 0;чність. Така оцінка необхідна для диференціюk= 4;ання як пацієнті = 74;, що не мають факторів ри = 79;ику, так і пацієнтів і = 79; факторами ризику, такими як зл= 086;вживання алкоголем д = 86; початку лікування, постійне підвищення рівня ферментів п = 77;чінки, захворюванl= 5;я печінки в анамнезі, сі= 084;ейний анамнез спадкових захворюванn= 0; печінки, цукровий діабет, ожиріння і виражена реакція на гепатотоксl= 0;чні лікарські засоби або хімічні речовини в анамнезі, а також трива = 83;е лікування метотрексаm= 0;ом або застосу = 74;ання кумулятивнl= 0;х доз 1,5 г або більше. При з&#= 1072;стосуванні метотрексаm= 0;у повідомлялl= 6;ся про тимч= асове підвищення = 91; пацієнтів рівня транс = 72;міназ у 2–3 раз&= #1080; вище верхньої межі норми з частотою 13–20 %. З = 72;звичай, це не є причиною зміни схеми терапії. Однак стійк= 10; порушення показників печінки та/або зниження рівня сироватковl= 6;го альбуміну можуть бути ознаками сильної печ= 10;нкової токсичностo= 0;.

В = 80;значення рівня ферментів н = 77; дозволяє надійно прогнозуваm= 0;и розвиток морфологічl= 5;о виявленого ураження печінки, тобто, навіт= 100; при нормальномm= 1; рівні трансамінаk= 9;, фіброз печі = 85;ки може бути виявлений лише гістол = 86;гічно, рідше може утворитися цироз печін = 82;и.

У разі постійного зростання рівня печінкових ферментів слід розглянути питання про зменшення дози або припинення лікування. Пацієнтам і = 79; тривалим порушенням роботи печінки метотрексаm= 0; слід відмінити. Про тяжкі фо= 088;ми простого псоріазу ди = 74;. також у пункті 4 «Біо&#= 1087;сія печінки». Через потенційно токсичну ді= 02; на печінку н= 077; слід приймати додаткові гепатотоксl= 0;чні лікарські засоби під час лікування метотрексаm= 0;ом, якщо тільки це не є дійсно необ = 93;ідним, а також слід уникати чи значно змен = 96;увати вживання алкоголю (див. розділ «Взаємодія = 79; іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»). Потрібно проводити ретельнішиl= 1; моніторинг рівнів ферментів печінки у пацієнтів, які приймають одночасно інші гепатотоксl= 0;чні лікарські засоби. Подібний контроль за пацієнтами також необхідний = 87;ри супутньому застосуванl= 5;і гематотоксl= 0;чних лікарських засобів (наприклад, лефлуномідm= 1;).

4. Бі&#= 1086;псія печінки. Приймаю = 95;и рішення про проведення біопсії печінки, завжди слід враховуватl= 0; чинні націо = 85;альні рекомендацo= 0;ї та індивідуалn= 0;ну ситуацію пацієнта, а також перевіряти, чи підходят= 00; альтернатиk= 4;ні методи (наприклад, визначення пропептиду = 82;олагену III типу).=

У випадку більш тривалого лікування = т= 03;жких форм псоріазу Ремід= жектом, у зв’язк&= #1091; з можливіст= 02; розвитку гепатотоксl= 0;чності, слід проводити біопсію печінки. Необ= хідно розрізняти пацієнтів і = 79; нормальним та підвищеним ризиком гепатотоксl= 0;чності.

Паці&= #1108;нти без факторі = 74; ризику. З = 75;ідно зі сучасним = 80; медичними знаннями, пі= 089;ля досягнення кумулятивнl= 6;ї дози 1,0–1,5 г, у пр&= #1086;веденні біопсії печінки немає необхідносm= 0;і.

Паці&= #1108;нти, які мають фактори ризику. Ф = 72;ктори ризику насамперед включають<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -fareast-font-family: "Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:RU'>:

-&nb= sp;           злов&= #1078;ивання алкоголем в анамнезі;

-&nb= sp;           стій&= #1082;е збільшення кількості ферментів п = 77;чінки;

-&nb= sp;           анам&= #1085;естична гепатопатіn= 3;, що включає хронічний гепатит B або C= ;

-&nb= sp;           спад&= #1082;ова гепатопатіn= 3; у родинному анамнезі.=

А також (з можливою нижчою значимістю):

-&nb= sp;           цукр&= #1086;вий діабет;

-&nb= sp;           ожир&= #1110;ння;

-&nb= sp;           ліку&= #1074;ання гепатотоксl= 0;чними препаратамl= 0; або хіміопрепаl= 8;атами.

Т = 72;ким пацієнтам рекомендуєm= 0;ься проведення біопсії печінки під час або одразу післ= 03; початку лікування Ремі&= #1076;жектом. Оскільк&= #1080; незначний відсоток пацієнтів припиняє лі = 82;ування з різних причин протягом 2–4 місяців, перша біопсія мож = 77; бути проведена після першо= 11; фази. Біопсі= 102; слід проводити, коли передб = 72;чено довготриваl= 3;е лікування. Повторні біопсії печінки рекомендуюm= 0;ься після досяг = 85;ення накопиченоo= 1; дози 1,0–1,5 г.

П = 88;и тяжких формах ревм&= #1072;тоїдного артриту та артропатичl= 5;ого псоріазу факторами ризику гепатотоксl= 0;чності препарату можуть бути вік пацієнт = 72; при першому застосуванl= 5;і і триваліст= 00; лікування. У &#= 1087;ацієнтів із ревматоїднl= 0;м артритом відхилення від норми показників функції печ= 10;нки протягом тривалого часу можуть = 073;ути передвісниl= 2;ами фіброзу або цирозу печі = 85;ки. Пацієнтам і = 79; підозрою на раніше існу= 02;че захворюванl= 5;я печінки, біопсія печінки повинна бут = 80; проведена перед початком те = 88;апії. Пацієнтам і = 79; відхиленимl= 0; від норми показникамl= 0; функції печінки, які зберігаютьl= 9;я і під час лікування метотрексаm= 0;ом, і після його припинення, біопсію печінки рекомендуєm= 0;ься проводити під час терапії метотрексаm= 0;ом. У разі фіброз = 91; або цирозу печінки середнього = 89;тупеня застосуванl= 5;я препарату слід припин = 80;ти, при фіброзі легкого ступеня повторна біопсія рекомендуєm= 0;ься через 6 місяців.

У проведенні біопсії печінки немає необх= 10;дності для таких пацієнтів:

-&nb= sp;           паці&= #1108;нти літнього віку;

-&nb= sp;           паці&= #1108;нти з гострими захворюванl= 5;ями;

-&nb= sp;           паці&= #1108;нти, яким протипоказk= 2;не проведення = 73;іопсії печінки (наприклад, із порушеннямl= 0; серцевої діяльності, змінами параметрів = 82;оагуляції крові);

-&nb= sp;           паці&= #1108;нти з невеликою тривалістю життя.

Відпо= відний моніторинг лікарем згідно з нац= 110;ональними рекомендацo= 0;ями щодо терапі= 11; метотрексаm= 0;ом є важливим для прийнят = 90;я терапевтичl= 5;ого рішення.

5. Контрол= 00; функції нирок/показ = 85;иків креатиніну = 74; сироватці крові. = 057;лід контролюваm= 0;и функцію нирок шляхо = 84; проведення функціоналn= 0;ного дослідженнn= 3; та аналізу сеч= 10;.

Якщо рівень сироватковl= 6;го креатиніну збільшуєтьl= 9;я, дозу слід зменшити. Терапію метотрексаm= 0;ом не слід заст= 086;совувати при рівні креатиніну = 74; сироватці крові понад 2 мг/дл та кліренсі креатиніну менше 30 мл/хв (див. розділи «Протипокаk= 9;ання» та «Спосіб з= 072;стосування та дози»).

О = 89;кільки виведення метотрексаm= 0;у здійснюєтьl= 9;я в основному нирками, можливе підвищення = 82;онцентраці&#= 1111; препарату у сироватці крові у разі ниркової недостатноl= 9;ті, що може приз= 074;одити до тяжких побічних ефектів, таких як порушення функції нирок аж до гострої нир = 82;ової недостатноl= 9;ті.

Необ&= #1093;ідно частіше контролюваm= 0;и стан пацієн = 90;ів із можливим = 80; порушеннямl= 0; функції нир = 86;к (наприклад, пацієнти літнього віку). Це особливо важливо у разі супутньої терапії препаратамl= 0;, що знижують екскрецію метотрексаm= 0;у, чинять несприятлиk= 4;у дію на нирки (наприклад, НПЗП) або можуть призводити до розладів системи кровотвореl= 5;ня.

6. <= /a>О = 87;итування пацієнта щодо будь-яких симптомів порушення л&= #1077;геневої функції і, якщо необхідно, перевірка легеневої функції при підозрі на захворюванl= 5;я легенів (нап= 088;иклад, інтерстиціk= 2;льна пневмонія), особливо за наявності таких показників при первинному обстеженні.

Можлива необхіднісm= 0;ь у більш частих пере = 74;ірках:

-&nb= sp;         під час початкової фази лікування;=

-&nb= sp;         при зміні дози;

-&nb= sp;         п= 10;д час епізоді = 74; більш високого ризику підв = 80;щення рівня метотрексаm= 0;у в крові (наприклад, зневодненнn= 3;, порушення ф = 91;нкції нирок, додаткова або збільшена д = 86;за ліків, що вводяться одночасно, таких як НПЗ= 055;). =

Ураж&= #1077;ння легенів потребує швидкої діагностикl= 0; і припиненн= 03; лікування метотрексаm= 0;ом. Симптоми ураження легенів (особливо су= 093;ий непродуктиk= 4;ний кашель) або неспецифічl= 5;ий пневмоніт, щ= 086; виник у процесі лікування метотрексаm= 0;ом, можуть бути свідченням потенційно небезпечноk= 5;о ураження і п= 086;требують припинення лікування т = 72; проходженнn= 3; повного медичного огляду. Може розвиватисn= 3; гострий або хронічний інтерстиціk= 2;льний пневмоніт, часто з еозинофіліn= 8;ю, також зареєстровk= 2;ні летальні випадки. Незважаючи на клінічну різноманітl= 5;ість, типовими симптомами = 91; пацієнта із захворюванl= 5;ям легенів, спр= 086;вокованим метотрексаm= 0;ом, є гарячка, кашель, задишка, гіпоксемія = 10; наявність інфільтратm= 1; на рентгені = 74;ському знімку грудної клітки; слід виключити вірогіднісm= 0;ь розвитку інфекції. Вплив на легені потребує швидкої діа = 75;ностики та припинення лікування метотрексаm= 0;ом. Ці ураження можуть виникати пр = 80; застосуванl= 5;і будь-яких до= 079; препарату.=

Прогр= есуюча мультифокаl= 3;ьна лейкоенцефk= 2;лопатія

Повідом = 83;ялося про випадки прогресуючl= 6;ї мультифокаl= 3;ьної лейкоенцефk= 2;лопатії (ПМЛ) у пацієнтів, які застосовувk= 2;ли метотрексаm= 0;, переважно в поєднанні з іншими імуносупреl= 9;ивними препаратамl= 0;. ПМЛ може мати фатальні наслідки. Це слід врахов = 91;вати при диференційl= 5;ій діагностицo= 0; у пацієнтів = 079; імунодефіцl= 0;том, у яких зафік= 089;овано погіршення або поява нових невро = 83;огічних симптомів.=

Паці&= #1108;нти літнього віку

Пацієнт= 10;в літнього віку слід оглядати че = 88;ез короткі проміжки часу на предмет ранніх озна = 82; токсичностo= 0;. Необхідно розглядати можливість коригуваннn= 3; дози через зниження фу = 85;кції печінки і нирок, яке відбуваєтьl= 9;я зі збільшен = 85;ям віку людини (див. розділ «Спосіб застосуванl= 5;я та дози»).

Д= 10;ти та підлітки

Лікуван = 85;я метотрексаm= 0;ом у дітей та підлітків повинно призначатиl= 9;я та контролюваm= 0;ися лише фахівцями, які мають достатній досвід щодо діагностикl= 0; та лікуванн= 03; відповідноk= 5;о захворюванl= 5;я.

Інфо&= #1088;мація щодо допоміжних речовин=

Ремі&= #1076;жект містить натрій, але менше 1 ммоль (= 23 мг) натрію на попередньо заповнений шприц.=

=

= 047;астосуванн&= #1103; у період вагітності або годуван = 85;я груддю.

Жінки репроду = 82;тивного віку

У період лікування метотрексаm= 0;ом жінкам не слід вагітніти, а також необхідно користуватl= 0;ся ефективнимl= 0; контрацептl= 0;вними засобами у період лікування і щонайменше протягом 6 місяців після закінчення терапії мет = 86;трексатом (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»). Перед початком лікування жінок репродуктиk= 4;ного віку необхідно проінформуk= 4;ати про ризик розвитку ва = 76; плода. Крім того, необхі= 076;но виключити наявну вагітність належними методами, такими як тест на вагітність. = 059; період лікування тести на вагітність = 85;еобхідно проводити у разі клінічної потреби (нап= 088;иклад, якщо контрацепцo= 0;я не застосов = 91;валася). Жінкам репродуктиk= 4;ного віку слід на= 076;ати консультацo= 0;ю щодо попередженl= 5;я та плануван = 85;я вагітності.=

Р = 77;комендації щодо контрацепцo= 0;ї для чоловік= 10;в=

Нема&= #1108; даних щодо накопиченнn= 3; метотрексаm= 0;у у спермі. У дослідженнn= 3;х на тваринах було виявлено генотоксичl= 5;ість метотрексаm= 0;у, тому ризик генотоксичl= 5;ого впливу на сперматозоo= 1;ди не може бути повністю виключений. Обмежені клінічні дані не свід= 095;ать про підвищений ризик вад розвитку аб = 86; викидня після вплив = 91; невеликих доз метотре = 82;сату (менше 30 мг на тиждень) на організм батька. Недостатньl= 6; даних для оцінки ризи = 82;у виникнення вад розвитк = 91; або викидня після вплив = 91; більш високих доз на організм = 073;атька.

Я = 82; запобіжний захід, статево активним па = 94;ієнтам чоловічої статі або їх партнершам = 88;екомендуєт&#= 1100;ся користуватl= 0;ся надійними контрацептl= 0;вними засобами у період ліку = 74;ання пацієнта чоловічої статі і щонайменше протягом 6 місяців після закінчення терапії мет = 86;трексатом. Чоловікам також не слі= 076; бути донорами сперми у цей період.

Вагітнo= 0;сть

Застосm= 1;вання Реміджекту за неонкологіm= 5;ними показаннямl= 0; в період вагітності протипоказk= 2;не (див. розділ «Протипокаk= 9;ання»). Якщl= 6; пацієнтка все ж таки завагітнілk= 2; в період лікування метотрексаm= 0;ом або протяго = 84; 6 місяців після закінчення лікування, ї= 111; потрібно проінформуk= 4;ати про ризик негативногl= 6; впливу метотрексаm= 0;у на плід. Також необх= 10;дно проводити ультразвукl= 6;ві дослідженнn= 3; для підтвер = 76;ження нормальногl= 6; розвитку плода.

У дослідженнn= 3;х на тваринах було виявлено ре = 87;родуктивну токсичністn= 0; метотрексаm= 0;у, особливо у першому триместрі. Було виявле = 85;о тератогеннm= 1; дію метотрексаm= 0;у; повідомлялl= 0; про летальний наслідок дл= 03; плода, викидні та/або вроджені аномалії (наприклад, вади розвитку лицьової частини черепа, серцево-суд = 80;нної системи, центральноo= 1; нервової системи та кінцівок).

Метотрексk= 2;т є потужним тератогеноl= 4; для людини, який підвищує ризик виникнення спонтанних викиднів, затримки внутрішньоm= 1;тробного росту та вроджених вад розвитк = 91; у разі вплив= 091; в період вагітності.

·      =    Сп= 086;нтанні викидні бул = 80; зареєстровk= 2;ні у 42,5 % вагітних, які застосовувk= 2;ли низькі дози = 084;етотрексат&= #1091; (м= 077;нше 30 мг на тиждень), пр= 086;ти 22,5 % у пацієнто = 82;, які застосовувk= 2;ли інші препарати.

·      =    Зн= 072;чні вроджені дефекти виникали у 6,6 % живонароджk= 7;них дітей, матер= 110; яких застосовувk= 2;ли низькі дози метотрексаm= 0;у (м= 077;нше 30 мг на тиждень) під час вагітності, пр= 086;ти приблизно 4 % живонароджk= 7;них дітей, матер= 110; яких застос = 86;вували інші препарати.

Недl= 6;статньо даних щодо застосуванl= 5;я метотрексаm= 0;у під час вагітності = 91; дозах понад 30 мг на тиждень, але очікується більш висок = 72; частота спонтанних викиднів та вроджених вад розвитк = 91;. При припиненні застосуванl= 5;я метотрексаm= 0;у до зачаття повідомлялl= 6;ся про нормальний = 87;еребіг вагітності.

П = 77;ріод годування груддю

Оскільки метотрексаm= 0; екскретуєтn= 0;ся у грудне молоко та може спричинити токсичний в = 87;лив на немовлят, які перебуваютn= 0; на грудному вигодовуваl= 5;ні, препарат протипоказk= 2;ний у період годування груддю (див. розділ «Протипокаk= 9;ання»). Через це годування груддю слід припинити п = 77;ред початком та під час лікування.

Фертильніс&= #1090;ь

М = 77;тотрексат впливає на оогенез та сперматогеl= 5;ез і може знижувати фертильнісm= 0;ь. Повідомляl= 3;ося, що у людей метотрексаm= 0; може викликати олігоспермo= 0;ю, порушення менструальl= 5;ого циклу та аменорею. Ці ефекти зазвичай є оборотними після припинення терапії. Оскі= льки метотрексаm= 0; може чинити генотоксичl= 5;у дію, жінкам, які бажають завагітнітl= 0;, рекомендовk= 2;но проконсульm= 0;уватися у центрі генетичногl= 6; консультувk= 2;ння, якщо можлив = 86;, ще до початк= 091; терапії, а чоловікам рекомендуєm= 0;ься розглянути можливість консерваціo= 1; сперми пере = 76; початком лікування.=

<= /b>

= 047;датність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспl= 6;ртом або іншими механізмамl= 0;.

Під час лікування Реміджектоl= 4; слід утримуватиl= 9;я від керування автотранспl= 6;ртом або роботи з іншими механізмамl= 0;, оскільки можливе виникнення таких побіч = 85;их ефектів з боку центральноo= 1; нервової си = 89;теми як втома і запаморочеl= 5;ня (див. розділ «Побічні реакції»). Ці ефект= 080; зазвичай виникають при поєднан = 85;і з алкоголем.

=

Спос&= #1110;б застосуванl= 5;я та дози.

Призначати Реміджект повинні лиш = 77; лікарі, які мають досві = 76; роботи з препаратом = 10; яким відомі всі ризики лікування метотрексаm= 0;ом.

Дозування

Важлив= 077; попереджен= 085;я щодо дозува&#= 1085;ня Реміджекту

Реміджект можна застосовув= 072;ти лише 1 раз на тиждень для лікування ревматолог= 110;чних або дерматолог= 110;чних захворюван= 100;.

Неправиль&#= 1085;е дозування Реміджекту може призве&#= 1089;ти до тяжких, іноді летальних побічних ефектів.

Будь ласка, уважно прочитайте цей розділ інструкції лікарськог= 086; засобу.

Реміджект вводять 1 раз на тиждень! П = 72;цієнта слід чітко проінформуk= 4;ати про необхід = 85;ість застосуванl= 5;я препарату 1 раз на тиждень! Бажано встановити фіксований = 76;ень тижня як ден= 100; ін’єкції.

Доро&= #1089;лі пацієнти, хворі на ревматоїднl= 0;й артрит

Рекомеl= 5;дована початкова доза становить 7,5 м= г метотрексаm= 0;у 1 раз на тиждень. Лікар повин = 77;н у рецепті призначити день тижня для застосу = 74;ання.

Залежнl= 6; від перебіг = 91; захворюванl= 5;я та переноси = 84;ості препарату пацієнтом, початкову дозу можна поступово збільшуватl= 0; на 2,5 мг. Крім того, можна почати з більш високої доз = 80;. Середня тиж = 85;ева доза становить 15–20 мг метотрексаm= 0;у. Не слід перевищуваm= 0;и тижневу доз = 91; метотрексаm= 0;у – 20 мг. Після досягнення бажаного терапевтичl= 5;ого ефекту дозу слід поступово зменшувати до найнижчо= 11; ефективної = 87;ідтримуючо&#= 1111; дози. Зазви= чай реакцію на лікування можна очіку = 74;ати приблизно через 4–8 тижнів. Після припинення лікування симптоми мо = 78;уть повернутисn= 3;.

Д= 10;ти (віком від 3 років) та підлітки, хворі на пол= 110;артритну форму ювені = 83;ьного (ідіопатичн = 86;го) артриту=

Рекомеl= 5;дована доза становить 10–15 мг/м² ППТ 1 раз на тиждень. Лікар повинен зазначити день тижня для застосу = 74;ання у рецепті. У разі недостатньl= 6;ї дії тижневу дозу можна збільшити д = 86; 20–30 мг/м² ППТ на тиждень. Однак при зб= 110;льшенні дози обстеження потрібно проводити частіше.

У зв’язку з відсутністn= 2; д = 86;ступної інформації про застосуванl= 5;я у дітей та підлітків, внутрішньоk= 4;енне застосуванl= 5;я слід замінити на підшкірне або внутріш = 85;ьом’язове.

Тяжк&= #1110; форми псоріазу та псоріатичнl= 6;го артриту

Рекомеl= 5;дована початкова доза (виходячи зі середньої дорослої людини з масою тіла 70 к= г): одноразова доза 2,5 мг до початку лікування з метою виявлення токсичностo= 0;. Лікар повин = 77;н у рецепті призначити день тижня для застосу = 74;ання.

Якщо лабораторнo= 0; показники н = 77; змінюються, застосу = 74;ання слід продовжуваm= 0;и у дозі прибл= 080;зно 7,5 мг метотрексаm= 0;у 1 раз на тиждень. Дозу слід збільшуватl= 0; поступово (з кроком 5–7,5 мг на тиждень) із проведенняl= 4; моніторингm= 1; лабораторнl= 0;х показників до досягнен = 85;я оптимальноk= 5;о результату терапії. Зазвичай не слід перевищуваm= 0;и максимальнm= 1; тижневу доз = 91; метотрексаm= 0;у – 25 мг. З моменту досягнення бажаного терапев= ;тичного ефекту доз = 91; слід поступово зменшувати до найнижчо= 11; ефективної підтримуючl= 6;ї дози, на скільки це можливо. Реакцію на лікування можна очікувати приблизно через 4–8 тижн&= #1110;в. Після цього терапію продовжуютn= 0; або припиня= 02;ть відповідно до клінічно= 11; картини та зміни лабораторнl= 0;х показників.=

Т = 88;ивалість застосуванl= 5;я

Лікар приймає рішення про тривалість застосуванl= 5;я препарату. Лікуван = 85;я Реміджектоl= 4; тяжких форм ревматоїднl= 6;го артриту, ювенільногl= 6; (ідіопатичн = 86;го) артриту, псоріазу та псоріатичнl= 6;го артриту є до= 074;готривалим<= /a>.

Паціє= нти літнього віку

Людям літнього віку метотрексаm= 0; необхідно застосовувk= 2;ти з особливою обережністn= 2;. Слід розглянути = 87;итання про = к = 86;ригування дози для пацієнтів літнього віку у зв’яз= 082;у зі зниженою функцією печінки і нирок, а тако&#= 1078; зменшенням запасів фолієвої кислоти.

М = 72;ксимальна тижнева доз = 72;

Дозу слід збільшуватl= 0; за необхіднісm= 0;ю, але вона, як правило, не повинна перевищуваm= 0;и максимальнm= 1; рекомендовk= 2;ну тижневу доз = 91; – 25 мг. У деякиm= 3; випадках більш висок = 72; доза може бути клінічно виправдана, але вона не повинна перевищуваm= 0;и максимальнm= 1; тижневу доз = 91; – 30 мг метотрексаm= 0;у, оскільки зн = 72;чно збільшуєтьl= 9;я токсичністn= 0;.

П = 72;цієнти із хворобою Крона

·          &= nbsp;          Інду&= #1082;ційна терапія.

25 мг 1 раз на тиждень – слід вводит = 80; підшкірно, внутрішньоl= 4;’язово або внутрішньоk= 4;енно.=

·          &= nbsp;          Підт&= #1088;имуюча терапія.

15 мг 1 раз на тиждень – слід вводит = 80; підшкірно, внутрішньоl= 4;’язово або внутрішньоk= 4;енно.

Метотрk= 7;ксат не рекомендовk= 2;ний для лікування хвороби Крона у діте= 081; у зв’язку з відсутністn= 2; достатньогl= 6; досвіду йог = 86; застосуванl= 5;я цій категорії пацієнтів.=

П = 72;цієнти з нирковою недостатніl= 9;тю

Ремі&= #1076;жектслід призначати = 79; обережністn= 2; пацієнтам і = 79; порушеннямl= 0; функції нирок (див. розділи «Пр = 86;типоказанн&#= 1103;» та «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»). Дозу слід коригувати таким чином:

Клір= ;енс креатиніну (мл/хв)

Доза (%)

><= /span> 60

100

30–59

50

<<= /span> 30

Ремі= ;джект протипоказ= 072;ний

Паці&= #1108;нти з печінково= 02; недостатніl= 9;тю

Метотрk= 7;ксат слід призначати = 79; особливою о = 73;ережністю або взагалі не призначати пацієнтам з = 110;снуючим тяжким захворюванl= 5;ям печінки або захворюванl= 5;ям печінки в анамнезі, особливо якщо таке захворюванl= 5;я пов’язане з= 10; зловживанн&= #1103;м алкоголем.

Якщо рівень білірубіну > 5 мг/дл (85,5 мкмоль/л), то застосуванl= 5;я метотрексаm= 0;у протипоказk= 2;не.

С = 87;осіб застосуванl= 5;я

Реміджект можна застосовувk= 2;ти підшкірно, внутрішньоl= 4;’язово або внутрішньоk= 4;енно; дітям (віком від 3 років) та підліткам можна вводити лиш = 77; підшкірно або внутрішньоl= 4;’язово.

Внутр= ішньовенне введення дорослим пацієнтам слід проводити у вигляді болюсної інR= 17;єкції. Необхідно уникати контакту метотрексаm= 0;у зі шкірою та слизовими оболонками. = 059; разі потрапляннn= 3; розчину на шкіру слід н= 077;гайно промити уражені ділянки великою кіл= 00;кістю води.<= /span>

Діти.=

Дітям віком від 3 до = 16 років лікарський засіб застосовуюm= 0;ь при поліарт = 88;итній формі ювенільногl= 6; (ідіопатичн = 86;го) артриту. Застосуванl= 5;я препарату для лікуван = 85;я дітей віком до 3 років не рекомендовk= 2;не, оскільки відсутні дані щодо ефективносm= 0;і та безпеки його застосуванl= 5;я цій групі пацієнтів.=

Пере&= #1076;озування.<= /b>=

Симп&= #1090;оми передозуваl= 5;ня=

Післяреєст&= #1088;аційний досвід препарату с = 74;ідчить про випадки передозуваl= 5;ня як при перор= 072;льному, так і при внутрішньоk= 4;енному або внутрішньоl= 4;’язовому застосуванl= 5;і. У повідомле = 85;нях про пероральне передозуваl= 5;ня тижневу доз = 91; випадково приймали щодня (у вигляді заг = 72;льної дози або розділеної на кілька пр= 080;йомів).

Симптоми, що відзначалиl= 9;ь у таких випадках, зазвичай стосувалисn= 3; гематологіm= 5;них та шлунково-ки = 96;кових реакцій і включали ле = 81;копенію, тромбоцитоl= 7;енію, анемію, панцитопенo= 0;ю, нейтропеніn= 2;, пригніченнn= 3; кісткового мозку, мукозит, стоматит, виразки у ротовій порожнині, нудоту, блювання, виразки та кровотечі шлунково-ки = 96;кового тракту. У деяких випадках си = 84;птоми інтоксикацo= 0;ї були відсутні. Є також повідомленl= 5;я про л = 77;тальні наслідки в результаті передозуваl= 5;ня. У таких випа= 076;ках також повід&= #1086;млялося про сепсис, септичний шок, ниркову недостатніl= 9;ть та апластичну анемію.

Л= 10;кування

С&= #1087;ецифічним антидотом метотрексаm= 0;у є кальцію фолінат, що нейтралізуn= 8; побічні ток = 89;ичні ефекти метотрексаm= 0;у. При зниженні рівня лейкоцитів при прийомі низьких доз метотрексаm= 0;у, наприклад 6–12 мг, внутрішньоk= 4;енну або внутрішньоl= 4;’язову терапію кальцію фолінатом слід розпоч = 80;нати якнайшвидшk= 7;, з подальшим кількаразоk= 4;им (мінімум 4 рази) прийомом препарату у таких же дозах з інтервалом 3–6 годин.

Е= фективністn= 0; кальцію фолінату знижується при збільшенні інтервалу часу між вве= 076;енням метотрексаm= 0;у і кальцію фолінату. Для визначення оптимальноo= 1; дози та трив= 072;лості введення кальцію фолінату слід контро = 83;ювати сироватковo= 0; рівні метотрексаm= 0;у.<= /span>

При значному передозуваl= 5;ні необхідна г= 10;дратація та підлужуванl= 5;я сечі для попередженl= 5;я випадання в осад метотрексаm= 0;у та/або його метаболітіk= 4; у ниркових канальцях. Якщо інтоксикацo= 0;я спричинена дуже повіль = 85;им виведенням (звертати увагу на рів= 077;нь метотрексаm= 0;у в сироватці крові), напри&#= 1082;лад, внаслідок гострої ниркової недостатноl= 9;ті, слід провести гемодіаліз та/або гемоп= 077;рфузію. Забезпечитl= 0; ефективний кліренс метотрексаm= 0;у можна шляхо = 84; інтенсивноk= 5;о інтермітуюm= 5;ого гемодіалізm= 1; з використа = 85;ням діалізаторo= 0;в із високою проникністn= 2;. Ні звичайний гемодіаліз, ні перитонеалn= 0;ний діаліз не покращують виведення метотрексаm= 0;у.

П = 86;бічні реакції.

Частота і тяжкість побічних реакцій заз = 74;ичай залежать ві = 76; дози і тривалості застосуванl= 5;я метотрексаm= 0;у. Оскіль&#= 1082;и тяжкі побіч = 85;і реакції можуть виникати навіть при н= 080;зьких дозах і в будь-яки = 81; час протяго = 84; терапії, необхід = 85;ий регулярний контроль з боку лікаря чере&= #1079; короткі проміжки часу. Більші&#= 1089;ть побічних реакцій є оборотними = 87;ри їх виявленн= 10; на ранній стадії. Однак деякі з тяжк= 080;х побічних реакцій можуть у дуж= 077; рідкісних випадках призвести д = 86; летального наслідку.

При виникненні побічних реакцій, залежно від їх тяжкості та інтенсивноl= 9;ті, необхідно зменшити дозу препарату або припини = 90;и терапію і вжити належних заходів (див. розділ «Передозувk= 2;ння»). Поновле&= #1085;ня лікування метотрексаm= 0;ом слід проводити з обережністn= 2;, за умови ретельної оцінки необхідносm= 0;і терапії та підвищеної пильності щодо можлив = 86;го рецидиву токсичного впливу.

Найчастіши&= #1084;и побічними реакціями є тромбоцитоl= 7;енія, лейкопенія, головний біль, запаморочеl= 5;ня, кашель, втрата апетиту, діарея, біль у животі, нуд&#= 1086;та, блювання, запалення т = 72; виразки слизової порожнини рота та горл= 072; (особливо протягом перших 24–48 годин після застосуванl= 5;я метотрексаm= 0;у), збільшення рівня печінкових ферментів т = 72; білірубіну, алопеція, зниження кліренсу креатиніну, виснаження та нездужан = 85;я.

Вира&= #1079;ки слизової ротової порожнини зазвичай є першою клінічною ознакою токсичностo= 0;.=

П = 88;и оцінці побічних ефектів їх частота виз = 85;ачається наступним чином: дуже часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, < 1/10), нечасто (≥ 1/1000, < 1/1= 00), рідко (≥ 1/10000, < 1/1000), дуже рідко (< 1/10000), частоm= 0;а невідома (неможли = 74;о оцінити на основі наявних дан = 80;х).

Інфекції та інвазії

Част&= #1086;: оперізувалn= 0;ний лишай (Herpes zoster).

Неча&= #1089;то: опортуністl= 0;чні інфекції, іноді з летальним наслідком.

Рідк&= #1086;: сепсис (у деяких випадках може бути летальним)= .

Дуже рідко: ге= ;рпетичний енцефаліт (Herpes-simplex-Hepatitis), криптококоk= 9;, гістоплазмl= 6;з, цитомегалоk= 4;ірусні інфекції (включаючи запалення легенів), дисемінов = 72;ний вірус герпесу (Herpes simplex), нокардіоз, пневмонія, викликана Pneumocy= stis jirovecii*.

Част&= #1086;та невідома: пневмонія, реактиваціn= 3; гепатиту B та загостреннn= 3; гепатиту C.<= /span>

Доброяк= 110;сні, злоякісні т = 72; неспецифічl= 5;і новоутвореl= 5;ня (включаючи кісти і полі= 087;и)

&#= 1053;ечасто: злоякісні лімфоми*.

Част&= #1086;та невідома: ра= 082; шкіри (див. розділ «Вза= 08;модія з іншими лікарськимl= 0; засобами та = 110;нші види взаємодій»).

З боку системи кровотвореl= 5;ня та лімфатич = 85;ої системи*

Дуж= ;е часто: тром&= #1073;оцитопенія= ;, лейкопенія.

Час= ;то: анемія, панцитопенo= 0;я, пригніченнn= 3; функції кісткового = 84;озку, агранулоциm= 0;оз.

Рідк&= #1086;: мегалобласm= 0;на анемія.

Дуже рідко: апластична анемія, еозинофіліn= 3;, нейтропеніn= 3;, лімфаденопk= 2;тія (частково об= 086;ротна), лімфопроліm= 2;еративні захворюванl= 5;я¹.

З боку імунної системи

Нечасто: алергічні реакції аж д= 086; анафілактиm= 5;ного шоку, імун&= #1086;супресія.

Дуже рідко: <= /span>г= 10;погамаглоб&#= 1091;лінемія.

Порушення метаболізмm= 1; та харчування=

Неча&= #1089;то: цукровий діабет.

Психічні розлади

Нечасто: депресія.=

Рідко: перепади настрою, тимчасові когнітивні розлади.

З боку нервової системи

Дуж= ;е часто: голо&= #1074;ний біль, запаморочеl= 5;ня.

Час= ;то: сонливість, парестезія.

Нечастl= 6;: геміпарез, = 089;плутаність свідомості, судоми, е= ;нцефалопат= 10;я/лейкоенце&= #1092;алопатія*.

Рідко: парез, розлади мовлення, включаючи д = 80;зартрію й афазію.

Дуже рідко: м’язова аст = 77;нія та біль у кінцівках= ;, зміни смаку (металевий присмак у роті), менінk= 5;ізм (параліч, блювання), гострий асе = 87;тичний менінгіт, синдром черепного нерва.

Частотk= 2; невідома: нейротоксиm= 5;ність, арахноїдит, параплегія, ступор, атаксія, деменція, підвищення тиску спинн = 86;мозкової рідини.

З боку органів зор = 91;

Час= ;то: кон’юнктивo= 0;т.

Рід= ;ко: порушення зору, такі як тяжкий венозний тр = 86;мбоз сітківки.

Дуже рідко: періорбітаl= 3;ьний набряк, блефарит, епіфора, світлобоязl= 5;ь, тимчасова сліпота, втрата зору.

Частотk= 2; невідома: ретинопатіn= 3;.

З боку серцевої системи

Дуже рідко: перикардит, перикардіаl= 3;ьний випіт, тампона = 76;а серця.

З боку судин= ;

Неча&= #1089;то: васкуліт, алергічний васкуліт.=

Рідк&= #1086;: артеріа&= #1083;ьна гіпотензія, випадки тромбоембоl= 3;ії (включаючи артеріальнl= 0;й тромбоз, церебральнl= 0;й тромбоз, тро= 084;боз глибоких ве = 85;, тромбофлебo= 0;т).

З боку дихальної системи, органів грудної клі = 90;ки та середостінl= 5;я*

= 044;уже часто: кашель.

= 063;асто: порушен&= #1085;я з боку легень, пов’язані з інтерстиціk= 2;льним альвеолітоl= 4; або пневмонітоl= 4; зі супутнім летальним наслідком (незалежно від дози та тривалості лікування метотрексаm= 0;ом).

Неча&= #1089;то: фіброз легень, плевральниl= 1; випіт.

Рідк&= #1086;: фарингіт, апное, легенева емболія.

Дуже рідко: хр= ;онічні обструктивl= 5;і захворюванl= 5;я легень, &#= 1073;ронхіальна астма з кашлем, диспное, патологічнo= 0; показники функції лег = 77;нь.

Част&= #1086;та невідома: гіпоксія, л= егенева альвеолярнk= 2; кровотеча.

З боку травного тракту*

Дуж= ;е часто: втрат= 072; апетиту, діарея (= 086;собливо впродовж перших 24–48 годин після = 079;астосуванн&= #1103; метотрексаm= 0;у), нудотk= 2;, блювання, абдомінальl= 5;ий біль, запалення та утворенн= 03; виразок ротової порожнини і горла (особли= 074;о впродовж перших 24–48 годин після = 079;астосуванн&= #1103; метотрексаm= 0;у).

Неч= ;асто: виразкl= 0; і кровотечі травного тракту, панк= 088;еатит.

Рід= ;ко: ентерит, мелена, гінгівіт.=

Дуже рідко: гематемезиl= 9;.

Частотk= 2; невідома: неінфекційl= 5;ий перитоніт, токсичний мегаколон, перфорація кишечнику, глосит.

З боку гепатобіліk= 2;рної системи*

&#= 1044;уже часто: підвищення рівня печінкових ферментів (А= 083;АТ, АсАТ, лужної фосфатази) т= 072; білірубіну.

Неча&= #1089;то: гепатотоксl= 0;чність, стеатоз печ= 10;нки, хронічний цироз та фіб= 088;оз печінки, зниження рівня альбумінів = 89;ироватки крові.

Рідк&= #1086;: гострий гепатит.

Дуже рідко: печінкова недостатніl= 9;ть, гострий некроз печінки, гострий розпад печінки (для інформації щодо біопсі= 11; печінки див. &#= 1088;озділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

= 047; боку шкіри т= 072; підшкірної клітковини*

Дуж= ;е часто: алопеція.=

Час= ;то: екзантема, е = 88;итема, свербіж, фотосенсибo= 0;лізація, шкірні виразки.

Нечастl= 6;: такі тяжкі токсичні симптоми, як г= ерпетиформl= 5;і висипання н = 72; шкірі, синдром Стівенса-Дж = 86;нсона*, токсичний епідермальl= 5;ий некроліз (синдром Лайєлла)*; кропив’янкk= 2;, посилена пі = 75;ментація шкіри, ревм&= #1072;тоїдні вузли, хворобливі ерозії псор= 10;атичних бляшок, порушення загоєння ра = 85;.

Рідко: посилена пігментаціn= 3; нігтів, акне, крововиливl= 0; у шкіру, мультиформl= 5;а еритема, екх= 110;моз, еритематозl= 5;і висипання, оніхолізис.

Дуже рідко: гостр= 072; пароніхія, фурун = 82;ульоз, телеангіекm= 0;азія.

Частотk= 2; невідома: р= еакції на лікарський засіб з еозинофіліn= 8;ю і системним = 80; симптомами, дерматит.=

З боку кістково-м’= 03;зової системи

&#= 1053;ечасто: артралгія, міалг= 10;я, остеопороз.

Рідк&= #1086;: переломи у зв’язку з напруженняl= 4;.

Част&= #1086;та невідома: остеонекроk= 9;, остеонекроk= 9; щелепи (вторинне дл= 103; лімфопроліm= 2;еративних захворюванn= 0;).

З боку сечовидільl= 5;ої системи*

Дуж= ;е часто: зниження кліренсу креатиніну.

Неч= ;асто: нефропатія, ниркова недостатніl= 9;ть, цистит із виразками (можливо, гематурією), дизурія, олі= 075;урія, анурія, порушене сечовипускk= 2;ння.

Рідко: гіперурикk= 7;мія, підвищення концентрацo= 0;ї сечовини та креатиніну = 74; сироватці крові, азоте= 084;ія.

Дуже рідко: гематурія, протеїнуріn= 3;.

Вагі&= #1090;ність, пологи та перинатальl= 5;і захворюванl= 5;я

&#= 1053;ечасто: вроджені вади розвитку плода.

Рo= 0;дко: викидні.

Дm= 1;же рідко: внутрішньоm= 1;тробна смерть плода.<= /o:p>

З боку репродуктиk= 4;ної системи

Неч= ;асто: виразки та запалення піхви.

Рід= ;ко: тимчасова олігоспермo= 0;я, тимчасове п = 86;рушення менструальl= 5;ого циклу.

Дуже рідко: порушення оогенезу та сперматогеl= 5;езу*, безпліддя*, порушення менструальl= 5;ого циклу, втрат= 072; лібідо, імпотенція, виділення з піхви, гінекомастo= 0;я.

&#= 1063;астота невідома: урогеніталn= 0;на дисфункція.

Загальні порушення т = 72; зміни в місц= 110; введення<= /i>

Дуж= ;е часто: астен= 110;я.

Неч= ;асто: пірексія.=

Частотk= 2; невідома: біль у грудях, озноб, некро= 079; у місці ін’єкції.=

¹Лімф&= #1086;ма/лімфопрl= 6;ліферативн= 110; розлади: існ= 091;ють поодинокі випадки лімфоми та інших лімфо = 87;роліферати&#= 1074;них порушень, як= 110; іноді зникали після відміни застосуванl= 5;я метотрексаm= 0;у.

*Див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я» для детального опису серйозних побічних ре = 72;кцій.

При внутр= 10;шньом’язов&#= 1086;му введенні в місці ін’єкції можуть періодично виникати локальні побічні реакції (відчуття пе= 095;іння) або пошкодженнn= 3; тканин (утворення с= 090;ерильного абсцесу, ру = 81;нування жирової тканини).=

Підшкіl= 8;не введення метотрексаm= 0;у переноситьl= 9;я добре. Спостерігаl= 3;ися тільки незн = 72;чні місцеві шкірні реакції, які зникали в пр= 086;цесі лікування.=

Пові&= #1076;омлення про підозрюванo= 0; побічні реакції= <= /span>

Повідомлен&= #1085;я про підозрюванo= 0; побічні реакції після реєстрації лікарськогl= 6; засобу дуже важливі. Вон= 080; дають змогу продовжуваm= 0;и моніторинг співвідношk= 7;ння користь/риз = 80;к лікарськогl= 6; засобу. У разі виникнення будь-яких реакцій на лікарський засіб слід повідомити працівникіk= 4; охорони здоров’я.=

=

Т = 77;рмін придатностo= 0;.

24 місяці.<= o:p>

<= /b>

Умов&= #1080; зберігання.

З = 73;ерігати в оригінальнo= 0;й упаковці у захищеному від світла, недоступноl= 4;у для дітей мі= 089;ці при температурo= 0; не вище 25 °C. Не заморожуваm= 0;и.

<= /b>

= Неl= 9;умісність.

= Не слід змішувати з іншими лікарськимl= 0; засобами аб = 86; розчинникаl= 4;и через відсутністn= 0; порівняльнl= 0;х даних досліджень.

<= /p>
<= /p>
<= /p>
Упак&= #1086;вка.

По 0,4 мл (10 мг), 0,6 мл (15 мг), 0,8 мл= (20 мг), 1 мл (25 мг) у попередньо = 79;аповненому шприці, по 1 шприцу разо = 84; із вбудован = 86;ю ін’єкційноn= 2; голкою в контурній ч = 72;рунковій упаковці; по 1 контурній чарунковій упаковці в картонній коробці.

К = 72;тегорія відпуску.=

За рецептом.=

=

Виробник.

Онко Ілач Санаї в= 077; Тіджарет А.Ш./O= nko Ilac Sanayi ve Ticaret A.S.

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -fareast-font-family: "Times New Roman";letter-spacing:-.05pt;mso-ansi-language:UK;mso-fareast-la= nguage: RU'>Місцезнахо&= #1076;ження виробника т = 72; адреса місц= 03; провадженнn= 3; його діяльності.=

ГОСБ 1700. Сl= 6;как №: 1703, Чайірова, Коджаелі, Туреччина/GOSB 1700. Sokak No: 1703, Cayirova, Kocaeli, Turkey.

Заявник.

А = 84;акса Лтд/Amaxa Ltd.

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -fareast-font-family: "Times New Roman";letter-spacing:-.05pt;mso-ansi-language:UK;mso-fareast-la= nguage: RU'>Місцезнахо&= #1076;ження заявника.=

31 Джон Ісліп Стріт, Лондон SW1P 4FE, Велика Британія/31 John Islip Stre= et, London SW1P 4FE, United Kingdom.

Клір= ;енс креатиніну (мл/хв)	Доза (%)
><= /span> 60	100
30–59	50
<<= /span> 30	Ремі= ;джект протипоказ= 072;ний