ІНСТРУКЦІЯ<= /span>

для медичного застосування лікарського засобу

<= /o:p>

ПАКЛІТАКСЕЛ АККОРД

(PACLITAXEL ACCORD)

<= /span>

Склад:<= /span>

діюча речовина: паклітаксел= ;

1 мл концентрату містить 6 мг паклітакселу;

допоміжні речовини: олія рицинова поліетоксильована, етанол безводний.<= /p>

Лікарська форма. Концентрат = для розчину для інфузій.

Основні фізико-хімічні властивості: прозорий безбарвний або злегка жовтуватий розчин, без видимих механічних включень.

Фармакотерапевтична група. Антинеопластичні та імуномодулюючі засоби. Таксани.

Код АТХ L01C D01.

Фармакологічні властивості.<= /span>

Фармакодинаміка.

Паклітаксел є антимітотичним агентом, який діє на мікротрубочковий апа= рат клітини. Він стимулює складання мікротрубочок з димерів тубуліну і стабіліз= ує їх, запобігаючи деполімеризації. Внаслідок цього порушується нормальний про= цес динамічної реорганізації мікротрубочкових мереж, важливий для клітинних фун= кцій на етапах інтерфази і мітозу. Окрім того, паклітаксел спричиняє утворення аномальних скупчень або «зв’язок» мікротрубочок протягом клітинного циклу, а також множинних «зірок» з мікротрубочок під час мітозу.

Фармакокінетика.

Після внутрішньовенного введення препарату спостерігається двофазне зниження концентрації паклітакселу у плазмі крові.

Фармакокінетику паклітакселу вивчали при внутрішньовенному введенні препарату протягом 3 і 24 годин у дозах 135 мг/м² і 175 мг/м² поверхні тіла. Середня тривалість періоду напіввиведення у термінальній фазі становила 3,0–52,7 години, а середній загальний кліренс з організму – 11,6–= 24,0 л/год·м². Імовірно, загальний кліренс паклітакселу з організму знижуєт= ься при підвищенні його концентрації у плазмі крові. Середній рівноважний об’єм розподілу паклітакселу становив 198–688 л/м², що свідчить про широкий екстраваскулярний розподіл та/або зв’язування з тканинами. При інфузіях тривалістю 3 години фармакокінетика паклітакселу мала нелінійний характер. = При збільшенні доз на 30 % (з 135 мг/м² до 175 мг/м² поверхні тіла) максимальна концентрація у плазмі крові Сmax і площа під фармакокінетичною кривою AUC→∞ збільшилися відповідно на 75 % і 81 %. =

Після введення паклітакселу в дозі 100 мг/м² поверхні тіла шляхом тригодинних внутрішньовенних інфузій середній показник Cmax у 19 хворих із саркомою Капоші становив 1530 нг/мл (діапазон 761–2860 нг/мл), середня площа під фармакокінетичною кривою – 5619 нг·год/мл (діапазон 2609–9428 нг·год/мл= ), кліренс – 20,6 л/год·м² (діапазон 11-38 л/год·м²), об’єм розподіл= у – 291 л/м² (діапазон 121–638 л/м²), а період напіввиведення в термі= нальній фазі – 23,7 години (діапазон 12–33 годин).

Інтрасуб’єктна варіабельність показників системної експозиції паклітак= селу була мінімальною. Ознак кумуляції паклітакселу при декількох курсах лікуван= ня не було виявлено.

Результати досліджень in vitro= свідчать про те, що 89–98 % паклітакселу зв’язується з білками плазми крові людини. Присутність циметидину, ранітидину, дексаметазону або дифенгідрамін= у не впливає на зв’язування паклітакселу з білками крові.

Метаболізм паклітакселу в організмі людини остаточно не досліджений. Із сечею в незміненому вигляді виводиться від 1,3 % до 12,6 % уведеної дози, що свідчить про інтенсивний ненирковий кліренс. Імовірно, паклітаксел метаболізується переважно у печінці з участю ізоферментів системи цитохрому Р450 і виводиться з жовчю. Після введення паклітакселу, поміченого радіоактивним ізотопом, у середньому 26 %, 2 % і 6 % радіоактивності було екскретовано з калом відповідно у вигляді 6α-гідроксипаклітакселу,

3-р-гідроксипаклітакселу і 6α-3’-р-дигідроксипаклітакселу.

Утворення цих гідроксильо= ваних метаболітів каталізується відповідно ізоферментами CYP2C8, CYP3A4 і разом CYP2C8+CYP3A4. Вплив порушень функцій нирок і печінки на фармакокінетику паклітакселу при тригодинних інфузіях формально не вивчали. Фармакокінетичні показники в одного пацієнта, який потребував гемодіалізу і лікувався паклітакселом у дозі 135 мг/м² поверхні тіла шляхом тригодинних інфузі= й, не відрізнялися від показників хворих без порушень функції нирок.

При комбінованому застосуванні паклітакселу і доксорубіцину було відзн= ачено збільшення тривалості розподілу та елімінації доксорубіцину і його метаболі= тів. При введенні паклітакселу одразу після доксорубіцину показники загальної експозиції доксорубіцину у плазмі крові були на 30 % вищими, ніж при введен= ні паклітакселу через 24 години після доксорубіцину.

Клінічні характеристики.<= /span>

Показання.

Рак яєчників (хіміотерап= ія першої лінії у разі поширеної форми хвороби або залишкових пухлин (розміром більше 1 см) після лапаротомії, у комбінації з цисплатином; хіміотерапія другої лінії метастатичного раку яєчників у разі неефективності стандартної терапії препаратами платини).

Рак молочної залози (ад’ювантна хіміотерапія хворих на рак молочної залози з ураженням лімфатичних вузлів, після лікування антрациклінами і циклофосфамідом; перви= нна хіміотерапія місцевопоширеного або метастатичного раку молочної залози у комбінації з антрациклінами або у поєднанні з трастузумабом у разі виявленої імуногістохімічним методом надекспресії онкопротеїну HER-2 (3+) або ж при наявності протипоказань до терапії антрациклінами; монотерапія метастатично= го раку молочної залози у хворих, які не є кандидатами на стандартну терапію антрациклінами, або ж у разі неефективності попередньої терапії антрациклінами).

Поширений недрібноклітинний рак легенів (НДКРЛ)= (комбінована хіміотерапія з цисплатином у разі неможливості застосування хірургічного лікування та/або променевої терапії)= .

Саркома Капоші у хворих на СНІД (терапія другої лінії поширеної саркоми Капоші у разі неефективності попередньої терапії ліпосомальними антрациклінами).

Протипоказання.

Підвищена чутливість до паклітакселу або до інших компонентів препарат= у, особливо поліоксильної рицинової олії.

Нейтропенія до початку лікування (кількість нейтрофілів < 1,5 &time= s;10⁹/л, у разі саркоми Капоші у хворих на СНІД кількість нейтрофілів < 1,0 &time= s;10⁹/л).

Серйозні, неконтрольовані інфекції при саркомі Капоші.

Тяжкі порушення функції печінки.

Період вагітності або годування груддю (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»= ).

<= /o:p>

Особливі зах= оди безпеки.

Інструкції медичному персоналу. При роботі з паклітакселом, як і з іншими антинеопластичними препарата= ми, необхідно дотримуватись обережності. Приготуванням розчинів для інфузій пов= инен займатися персонал, який має досвід роботи з відповідними препаратами, у спеціально відведеній зоні, з дотриманням усіх правил асептики. Необхідно користуватися захисним одягом (халатами, шапочками, масками, окулярами та одноразовими рукавичками). Слід уникати потрапляння розчинів паклітакселу на шкіру та слизові оболонки. Якщо це все ж трапилось, уражені ділянки шкіри с= лід промити водою з милом. У цих місцях можливе поколювання, жар і почервоніння шкіри. При потраплянні препарату на слизові оболонки їх необхідно ретельно промити водою. При вдиханні розчинів паклітакселу можливі задишка, біль у грудях, печіння у горлі та нудота.

Вагітним жінкам не слід працювати з цитотоксичними препаратами.

При зберіганні закритих флаконів у холодильнику або в замороженому стані можливе випадання осаду, що розчиняється після незначног= о струшування або без нього при нагріванні до кімнатної температури. Це не впливає на які= сть препарату. Якщо розчин залишається каламутним або в разі виявлення нерозчиненого осаду такі флакони підлягають утилізації.

Утилізація. Невикористан= ий розчин, інструменти та матеріали, що контактували з паклітакселом, слід знищувати відповідно до стандартн= ої лікарняної процедури утилізації ві= дходів цитотоксичних речовин з урахуванням діючих нормативних актів щодо знищення небезпечних відходів.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Премедикація циметидином не впливає на кліренс паклітакселу.

При комбінованій хіміотерапії першої лінії раку яєчників паклітаксел необхідно вводити до цисплатину. У цьому разі профіль безпеки паклітакселу = не відрізняється від такого при монотерапії. Якщо ж паклітаксел вводиться після цисплатину, спостерігається більш тяжка мієлосупресія, а кліренс паклітаксе= лу знижується приблизно на 20 %. Ризик розвитку ниркової недостатності у хвори= х на рак яєчників, які одержують комбіновану терапію паклітакселом і цисплатином, вище, ніж при монотерапії цисплатином.

Оскільки елімінація доксорубіцину і його активних метаболітів може знижуватися при скороченні часу між уведеннями паклітакселу і доксорубіцину, при первинній хіміотерапії метастатичного раку молочної залози паклітаксел необхідно вводити через 24 години після доксорубіцину.

Метаболізм паклітакселу частково каталізується ізоферментами CYP2C8 і CYP3A4 системи цитохрому Р450. Таким чином, у зв’язку з відсутністю досліджень взаємодії слід з обережністю одночасно застосовувати паклітаксел з препаратами, відом= ими як інгібітори СYР2С8 і СYР3А4 (наприклад кетоконазол або інші протигрибкові препарати імідазолу, еритроміцин, флуоксетин, гемфіброзил, клопідогрель, циметидин, ритонавір, саквінавір, індинавір та нелфінавір) через можливість збільшення токсичності паклітакселу за рахунок підвищення дозування. Одноча= сне застосування паклітакселу з препаратами, відомими як індуктори СYР2С8 або СYР3А4 (наприклад рифампіцин, карбамазепін, фенітоїн, ефавіренз, невірапін)= не рекомендоване у зв’язку з можливістю зниження ефективності через зниження експозиції паклітакселу.

Дослідження фармакокінетики паклітакселу у хворих із саркомою Капоші, = які одержували супутню терапію декількома препаратами, свідчать про значне зниж= ення системного кліренсу паклітакселу при одночасному застосуванні нелфінавіру і ритонавіру, але не індинавіру. Інформації щодо взаємодії паклітакселу з інш= ими інгібіторами протеази недостатньо. Тому паклітаксел необхідно з обережністю призначати пацієнтам, які одержують супутню терапію інгібіторами протеази.<= o:p>

Особливості застосування.<= /span>

Лікування паклітакселом повинно здійснюватися під наглядом кваліфікова= ного лікаря-онколога, який має досвід застосування протипухлинних хіміотерапевти= чних засобів. Оскільки можливі серйозні реакції гіперчутливості, в наявності має бути відповідне реанімаційне обладнання. Оскільки можлива екстравазація під= час введення препарату, рекомендується ретельно спостерігати за зоною інфузії щ= одо ознак можливої інфільтрації. Перед введенням паклітакселу пацієнтам необхід= но отримувати премедикацію кортикостероїдами, антигістамінними препаратами та антагоністами Н₂-рецепторів.

При комбінованому застосуванні разом з цисплатином паклітаксел необхід= но вводити до цисплатину.

Тяжкі реакції гіперчутливості, які характеризуються задишкою, артеріальною гіпотензією (що потребують відповідних терапевтичних заходів), ангіоневротичним набряком і генералізов= аною кропив’янкою, спостерігалися менш ніж у 1 % хворих, які застосовували паклітаксел після адекватної премедикації. Імовірно, ці симптоми є гістамін-опосередкованими реакціями. У випадку появи тяжких реакцій гіперчутливості застосування препарату необхідно негайно припинити і розпочати симптоматичне лікування, при= чому не слід повторно вводити препарат.=

Пригнічення функції кісткового мозку (переважно нейтропенія) є головним токсичним ефектом,= що обмежує дозу препарату. Під час лікування паклітакселом необхідно контролювати вміст формених елементів к= рові не менше 2 разів на тиждень. Повторне введення препарату допускається лише після збільшення кількості нейтрофілів до рівня
≥ 1,5×10⁹/л (≥ 1,0×10⁹/л у ра= зі саркоми Капоші), а тромбоцитів – до рівня ≥ 100×10⁹/= л
(≥ 75×10⁹/л у разі саркоми Капоші). Під час клінічних досліджень більшість хворих з саркомою Капоші одержували гранулоцитарний колонієстимулювальний фактор (ГКСФ).

Тяжкі порушення провідності серця під час лікування паклітакселом відзначалися рідко. При їх появі необхідно призначати відповідне лікування, а у разі подальшого введення препарату слід проводити безперервний моніторинг функції серця. Під час введення паклітакселу відзначалися артеріальна гіпотензія, артеріальна гіпертензія і брадикардія, зазвичай вони є безсимптомними і не вимагають вживання терапевтичних заходів. Рекомендується частий контроль життєво важл= ивих показників, особливо у першу годину введення паклітакселу. Тяжкі серцево-судинні порушення частіше спостерігаються у пацієнтів з недрібноклітинним раком легенів, ніж у хворих на рак молочної залози або яє= чників. Під час клінічних досліджень був відзначений один випадок розвитку серцевої недостатності після терапії паклітакселом у пацієнта із саркомою Капоші, хворого на СНІД.

Якщо паклітаксел застосовувати у поєднанні з доксорубіцином або трастузумабом для первинної хіміотерапії метастатичного раку молочної залоз= и, необхідно приділяти увагу контролю функції серця. Хворі, які є кандидатами = на таку комбіновану терапію, перед початком лікування повинні проходити ретель= не кардіологічне обстеження, що включає ЕКГ і ЕхоКГ дослідження, а також MUGA-сканування. У процесі лікування необхідно регулярно контролювати функц= ію серця (наприклад кожні 3 місяці). Такий моніторинг дозволяє вчасно проявляти розвиток порушень функції серця. Приймаючи рішення про частоту контролю фун= кції шлуночків, необхідно враховувати кумулятивну дозу антрациклінів (у мг/м&sup= 2; поверхні тіла). Якщо результати дослідження свідчать про порушення функції серця, навіть безсимптомні, необхідно ретельно зважити потенційну користь в= ід продовження лікування і ризик ушкодження серця, інколи необоротного. У разі продовження комбінованої хіміотерапії необхідно частіше контролювати функцію серця (кожні 1-2 курси).

Хоча периферична нейропатія є частим побічним ефектом при лікуванні паклітакселом, тяжка нейропатія розвивається рідко. У серйозних випадках рекомендується знижувати всі насту= пні дози паклітакселу на 20 % (25 % у разі саркоми Капоші). Периферична нейропа= тія може розвинутися вже після першого курсу терапії і ставати тяжчою при продовженні лікування паклітакселом. Сенсорні порушення зазвичай слабшають = або зникають протягом декількох місяців після припинення терапії паклітакселом. Наявна нейропатія внаслідок попередньої хіміотерапії не є протипоказанням д= ля лікування паклітакселом. У пацієнтів з недрібноклітинним раком легень або раком яєчників, які отримували лікування першої лінії, при застосуванні паклітакс= елу у вигляді тригодинної інфузії у комбінації з цисплатином, тяжка нейротоксичність спостерігалася частіше порівняно з окремим застосуванням п= аклітакселу та циклофосфаміду, з наступним застосуванням цисплатину.

Ризик токсичних ефектів (зокрема мієлосупресії III-IV ступеня тяжкості) вищий у пацієнтів з порушеннями функції печінки. При введенні паклітакселу шляхом тригодинних інфузій не спостерігається посилення токсичних ефектів у пацієнтів з легкими порушеннями функції печінки. Однак при більш тривалому введенні паклітакселу у хворих із помірними порушеннями функції печінки може спостерігатися більш виражена мієлосупресія. Пацієнтам з тяжкими порушеннями функції печінки не слід призначати паклітаксел. Пацієнти повинні перебувати= під пильним наглядом з метою виявлення ознак розвитку глибокої мієлосупресії. На цей час недостатньо даних для розробки рекомендацій щодо корекції доз для хворих із порушеннями функції печінки легкого або середнього ступеня тяжкос= ті. Інформація про лікування паклітакселом хворих з тяжким холестазом відсутня.=

Оскільки препарат містить етанол безводний (391 мг/мл), необхідно враховувати його можливий вплив на центральну нервову систему, а також інші ефекти.

Були відзначені поодинокі випадки розвитку псевдомембранозного коліту, зокрема у хворих, які не одержували супутньої терапії антибіотиками. Це необхідно враховувати при диференціальній діагностиці у разі розвитку тяжкої або персистувальної діареї у процесі лікування або незабаром після лікування паклітакселом.

При хіміотерапії паклітакселом у поєднанні з променевою терапією на ділянку легенів, незалежно від їхньої послідовності, були відзначені випадки розвитку інтерстиціального пневмоніту.

У хворих із саркомою Капоші тяжкі запалення слизових оболонок спостерігаються рідко. У разі тяжких реакцій дози паклітакселу знижують на = 25 %.

При застосуванні паклітакселу у поєднанні з іншими антинеопластичними препаратами (цисплатином, доксорубіцином, трастузумабом) необхідно враховув= ати рекомендації щодо застосування цих лікарських засобів.

Препарат не можна заморожувати, оскільки при цьому в ньому може утворюватися осад.

Такий осад зазвичай розчиняється при нагріванні флакона до кімнатної т= емператури (25 °C). Якщо ж розчин у раніше замороженому флаконі залишається каламутним або в ньому присутній нерозчинний осад, препарат використовувати= не можна і такий флакон слід знищити. Заморожування не скорочує термін придатн= ості Паклітаксел Аккорд.

Слід уникати внутрішньоартеріального введення паклітакселу, оскільки в дослідженнях місц= евої переносимості у тварин після внутрішньоартеріального введення спостерігалися тяжкі тканинні реакції.

Оскільки паклітаксел проявляє тератогенні, ембріотоксичні та мутагенні властивості, пацієнтам репродуктив= ного віку та/або їх партнерам слід користуватися засобами контрацепції щонайменше протягом 6 місяців після закінчення лікування паклітакселом.

Застосування у період вагітності або годування грудд= ю.<= /span>

Вагітність.

Інформація про лікування паклітакселом вагітних жінок відсутня. Як і і= нші цитотоксичні препарати, паклітаксел може шкідливо впливати на плід, тому йо= го не слід призначати у період вагітності. Жінкам та чоловікам слід користуват= ися контрацептивними засобами, щоб запобігти вагітності у період лікування паклітакселом і принаймі 6 місяців після закінчення лікування паклітакселом= та негайно інформувати лікаря, якщо вагітність все ж таки настала.

Період годування груддю.

Невідомо, чи проникає паклітак= сел у грудне молоко людини. Паклітаксел протипоказаний жінкам, які годують груд= дю. Під час лікування паклітакселом годування груддю слід припинити.

Фертильність.

У разі необхідності провести кріоконсервацію сперми у чоловіків до початку лікуван= ня паклітакселом через можливий розвиток безпліддя.

<= /o:p>

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

У період лікування паклітакселом необхідно утримуватись від небезпечних видів діяльності, що вимагають підвищеної концентрації уваги та швидкості психомоторних реакцій. Необхідно враховувати, що препарат містить етанол, а деякі побічні ефекти можуть негативно впливати на здатність керувати автотранспортом або працювати з іншими механізмами.

Спосіб застосування та дози. <= /span>

До початку лікування усі пацієнти повинні отримувати премедикацію кортикостероїдами, антигістамінними препаратами і антагоністами H_{2-рецепторів,
наприклад за такою схемою:}

Препарат

Доза

Час прийому

Дексаметазон

20 мг перорально або внутрішньовенно

(8–20 мг перорально у разі саркоми Капоші)

При пероральному прийомі: приблизно за 12 і за 6 годин до введення паклітакселу.

При внутрішньовенному введенні: за 30–60 хвилин до введення паклітакселу.

Дифенгідрамін

(або еквівалентний антигістамінний препарат)

50 мг внутрішньовенно

За 30–60 хвилин до введення паклітакселу

Циметидин або ранітидин

300 мг внутрішньовенно
50 мг внутрішньовенно

За 30–60 хвилин до введення паклітакселу

Розчин паклітакселу необхідно вводити внутрішньовенно крапельно з допомогою інфузійних систем із вбудованими мембранними фільтрами з розміром= пор ≤ 0,22 мкм.

Хіміотерапія першої лінії раку яєчників. Рекомендується комбінована схема лікування паклітаксе= лом і цисплатином. Відповідно до тривалості інфузії рекомендуються дві дози паклітакселу:

- паклітаксел у дозі 175 мг/м² поверхні тіла вводити ш= ляхом внутрішньовенного вливання тривалістю 3 години, після чого вводити цисплати= н у дозі 75 мг/м² поверхні тіла;

- паклітаксел у дозі 135 мг/м² поверхні тіла вводити у вигля= ді 24-годинної внутрішньовенної інфуз= ії, після чого вводити цисплатин у дозі 75 мг/м² поверхні тіла.=

Інтервали між курсами лікування – 3 тижні.

Хіміотерапія другої лінії раку яєчників. Паклітаксел рекомендується вводити у дозі

175 мг/м² поверхні тіла шляхом тригодинних внутрішньовенних інфуз= ій. Зазвичай слід призначати не більше 4 курсів з інтервалами 3 тижні.

Ад’ювантна хіміотерапія раку молочної залози. Паклітаксел призначати після хіміотерапії антрациклін= ами або циклофосфамідом. Паклітаксел рекомендується вводити у дозі <= /span>

175 мг/м² поверхні тіла шляхом тригодинних внутрішньовенних інфуз= ій. Зазвичай слід призначати 4 курси з тритижневими інтервалами між ними.<= /o:p>

Хіміотерапія першої лінії раку молочної залози.= При комбінованому застосуванні з доксорубіцином (у до= зі 50 мг/м² поверхні тіла) паклітаксел слід вводити через 24 години після доксорубіцину. Рекомендована доза паклітакселу – 220 мг/м² поверхні ті= ла при введенні шляхом тригодинних внутрішньовенних інфузій. Інтервали між кур= сами лікування – 3 тижні.

При комбінованому застосуванні з трастузумабом паклітаксел рекомендується вводити у дозі 175 мг/м&= sup2; поверхні тіла шляхом тригодинних внутрішньовенних інфузій з тритижневими інтервалами між курсами. Паклітаксел можна вводити наступного дня після вве= дення першої дози трастузумабу або одразу після введення наступних доз, якщо попередні дози трастузумабу добре переносилися.

Хіміотерапія другої лінії раку молочної залози.= Паклітаксел рекомендується вводити у дозі 175 мг/м&su= p2; поверхні тіла шляхом тригодинних внутрішньовенних інфузій. Інтервали між ку= рсами лікування – 3 тижні.

Хіміотерапія поширеного недрібноклітинного раку легенів (НДКРЛ). Рекомендується комбінована схема лікування паклітаксе= лом і цисплатином. Паклітаксел вводити у дозі
175 мг/м² поверхні тіла шляхом тригодинних внутрішньовенних інфузій, п= ісля чого вводити цисплатин у дозі 80 мг/м² поверхні тіла. Інтервали між курсами лікування – 3 тижні.

Хіміотерапія саркоми Капоші у хворих на СНІД. Паклітаксел рекомендується вводити у дозі 100 мг/м&s= up2; поверхні тіла шляхом тригодинних внутрішньовенних інфузій. Інтервали між курсами лікування – 2 тижні.

Подальші дози паклітакселу слід визначати індивідуально, залежно від переносимості терапії. Наступну дозу паклітакселу можна вводити лише після збільшення кількості нейтрофілів до рівня ≥ 1,5×10⁹/л (≥ 1,0×10⁹/л у разі саркоми Капоші), а тромбоцитів –= до рівня ≥ 100×10⁹/л (≥ 75×10⁹/л= у разі саркоми Капоші). Хворим, у яких була відзначена тяжка нейтропенія (кількість нейтрофілів < 0,5×10⁹/л протягом 7 діб і біл= ьше) або тяжка периферична нейропатія, наступні дози зменшувати на 20 % (25 % у = разі саркоми Капоші).

Лікування пацієнтів з порушеннями функції печінки. Недостатньо даних щодо корекції дозування для хворих = із порушеннями функції печінки легкого або середнього ступеня тяжкості. Пацієн= там із тяжкими порушеннями функції печінки не слід призначати паклітаксел.=

Лікування пацієнтів з порушеннями функції нирок. Недостатньо даних щодо корекції дозування для хворих із порушеннями функції нирок.

Приготування розчину для внутрішньовенних інфузій.

Концентрат для розчину для інфузій потрібно розводити в асептичних умо= вах 0,9 % розчином натрію хлориду, 5 % розчином глюкози, 5 % розчином глюкози в= 0,9 % розчині натрію хлориду або 5 % розчином глюкози в розчині Рінгера до кінц= евої концентрації 0,3- 1,2 мг/мл.

При багаторазовому відборі концентрату з флакона препарат зберігає мікробіологічну, фізичну і хімічну стабільність до 28 діб при температурі <= st1:metricconverter ProductID=3D"25 ﾰC" w:st=3D"on">25 °C.

Розчини для інфузій, приготовані шляхом розведення Паклітаксел Аккорд = 0,9 % розчином натрію хлориду або 5 % розчином глюкози, є фізично і хімічно стабільними протягом 51 години у разі зберігання при температурі 25 °C і 14 діб= у разі зберігання при температурі 5 °C. З мікробіологічної точки зору розчин для інфузій необхідно вводити одразу ж після приготування. Якщо розчин не використовуєт= ься негайно, за тривалістю й умовами його зберігання повинен стежити користувач. Зазвичай час зберігання не повинен перевищувати 24 години при температурі в= ід 2 до 8 °C, якщо тільки розчин не готувався в контрольованих та атестованих асептичних умовах.

Готові для застосування розчини для інфузій можуть бути каламутними, що зумовлено складом розчинника. Фільтрування не усуває цю каламутність. Розчин для інфузій необхідно вводити через вбудований в інфузійну систему мембранн= ий фільтр з порами розміром ≤ 0,22 мкм. При введені через таку систему помітних втрат активності діючої речовини не спостерігається.

Приготовані розчини для інфузій не потребують захисту від світла.=

Надходили поодинокі повідомлення про випадання осаду в розчині для інф= узій у процесі введення (зазвичай наприкінці 24-годинного періоду введення). Хоча точні причини утворення осаду не були з’ясовані, імовірно, це явище зумовле= не перенасиченням розчину для інфузій. Для зниження ризику утворення осаду роз= чин для інфузій необхідно вводити одразу ж після розведення та уникати надмірних струсів, вібрацій і збовтування. Інфузійну систему слід ретельно промити пе= ред використанням. У процесі введення необхідно регулярно контролювати зовнішній вигляд розчину і при виявленні осаду припиняти інфузію.
Щоб мінімізувати вилужування діетилгексилфталату (DEHP) з інфузійних мішків, систем або іншого медичного обладнання з пластифікованого полівінілхлориду (ПВХ), розведені розчини для інфузій слід зберігати у посу= ді з матеріалів, що не містять ПВХ (пляшках зі скла, поліпропілену, мішках з поліпропілену, поліолефіну), і вводити через інфузійні системи з поліетилен= у. Фільтри можна підключати короткими трубками з полівінілхлориду: це не спричиняє значного вилужування DE= HP.

Діти.

Безпека та ефективність застосування паклітакселу дітям не встановлені, тому паклітаксел не рекомендується для застосування цій категорії пацієнтів= .

Передозування.

Симптоми. Основними очікуваними ускладненнями передозування є пригнічення функції кісткового мо= зку, периферична нейропатія, запалення слизових оболонок.

Лікування. У випадку передозування слід негайно припинити застосування препарату та проводити симптоматичне лікування з контролем вмі= сту формених елементів крові та стану функцій життєво важливих органів. Антидот паклітакселу невідомий.

Побічні реакції.

Якщо не зазначено інше, наведені нижче результати базуються на сукупних даних з безпеки для 812 пацієнтів із солідними пухлин= ами, які отримували монотерапію паклітакселом у клінічних дослідженнях. Оскільки група пацієнтів із саркомою Капоші має значні особливості, наприкінці цього розділу представлено спеціальний підрозділ, що описує клінічне дослідження з участю 107 пацієнтів із саркомою Капоші.

Частота та інтенсивність побічних ефектів у хворих на рак яєчника, рак молочної залози та недрібноклітинний рак легенів суттєво не відрізняються. Вік пацієнті= в не впливав значним чином на жоден із виявлених видів токсичності препарату.<= /span>

Побічні реакції при монотерапії паклітакселом.

Найпоширенішим побічним ефектом при лікуванні паклітакселом є пригніче= ння функції кісткового мозку. Тяжка нейтропенія (< 500/мм³) спостерігалася у 28 % пацієнтів, але не супроводжувалася випадками гарячки. Тільки 1 % пацієнтів мали тяжку нейтропенію протягом ≥ 7 днів. Тромбоцитопенія спостерігалася в 11 % пацієнтів. У 3 % пацієнтів кількість тромбоцитів знижувалась до < 50000/мм³ щонайменше 1 раз під ч= ас дослідження. Анемія спостерігалася у 64 % пацієнтів, у тому числі тяжка (Hb < 5 ммоль/л) – у 6 % пацієнтів. Частота і тяжкість анемії залежить від початкових рівнів гемоглобіну.<= /span>

Нейротоксичність, переважно периферична нейропатія, імовірно, виникає частіше і в тяжчій формі на тлі тригодинної інфузії паклітакселу в = дозі 175 мг/м² (у 85 % випадків – нейротоксичність, у 15 % випадків – тяжка), ніж при інфузії паклітакселу в дозі 135 мг/м² протягом 24 годин (у 25 % випадків – периферична невропатія, у 3 % – тяжка) у комбінаці= ї з цисплатином. Виявлене очевидне зростання частоти тяжкої нейротоксичності у пацієнтів з недрібноклітинним раком легень і карциномою яєчників при лікува= нні інфузією паклітакселу протягом 3 годин з подальшим введенням цисплатину. Периферична нейропатія може розвинутися після першого ж курсу лікування і посилюватися після наступних введень паклітакселу. Іноді = вона є причиною відміни терапії паклітакселом. Сенсорна симптоматика послаблюєть= ся або зникає через кілька місяців після припинення лікування паклітакселом. Існуюча нейропатія внаслідок попередньої терапії не є протипоказанням для лікування паклітакселом. Крім того, було показано, що периферична нейропатія може зберігатися протягом більш, ніж 6 місяців після відміни паклітакселу.<= o:p>

= Артралгія або міалгія спостерігалися у 60 % пацієнтів,= при цьому у 13 % хворих у тяжкій формі.

Тяжкі реакції гіперчутливості = з можливим летальним наслідком (артеріальна гіпотензія, що вимагає терапевтич= ного втручання; ангіоневротичний набряк, порушення функції диханя, що вимагають застосування бронходилататорів, генералізована кропив’янка) спостерігал= ися у 2 пацієнтів (<1 % пацієнтів). 34 % пацієнтів (17 % всіх циклів терапії) мали незначні реакції гіперчутливості, головним чином прип= ливи та висипання, які не вимагають терапевтичного втручання і відміни терапії паклітакселом.

Місцеві реакції – у місцях ін’єкцій може спостерігатися локальний набряк, біль, еритема та індурація. Випадкова екстравазація може спричинити целюліт. Можливі зміни пігментації шкіри. Є поодинокі повідомлення про рецидиви шкірних реакцій у місцях попередньої екстравазації паклітакселу після наступних введень препарату. Дотепер не існує специфічного лікування реакцій транссудації. У деяких випадках розвиток реакції у місці ін'єкції спостеріг= ався або під час тривалого вливання препарату, або аж через 7-10 днів.

Побічна для паклітакселу на шл= унково-кишковий тракт була слабкою або помірною. Відзначалися нудота, блюваня, діарея, мукозити; рідко – непрохідність кишечнику, перфорація, ішемічний коліт, псевдомембранозний коліт, езофагіт, запор, панкреатит.

Значне підвищення (у 5 разів і більше порівняно з нормою) рівня аспартатамінотрансферази (АТС), лужної фосфатази і білірубіну спостерігалося відповідно у 5 %, 4 % і < 1 % пацієнтів.

Також були повідомлення про некроз печінки і печінкову енцефалопатію у пацієнтів, які лікувалися паклітакселом.

Були окремі повідомлення про випадки синдрому дисемінованого внутрішньосудинного згортання крові (ДВЗ), часто в поєднанні з сепсисом або поліорганною недостатністю.

Алопеція спостерігалося у 87 % пацієнтів, які отримували паклітаксел, початок її б= ув раптовим. Значне випадання волосся ≥ 50 % очікує більшість пацієнтів, які зазнають облисіння.

= Далі наведений перелік побі= чних реакцій, незалежно від їх тяжкості, що пов’язуються з монотерапією паклітакселом, який вводився шляхом тригодинних інфузій пацієнтам з метастатичним захворюванням (812 пацієнтів, яких лікували у ході клінічних досліджень) та побічних реакцій, про які повідомляли у постмаркетинговому нагляді застосування паклітакселу. Останні можуть бути характерні для паклітакселу незалежно від схеми лікування.

За частотою викладені далі поб= ічні реакції розподілені на такі категорії: дуже часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, < 1/10), нечасто (≥ 1/1000, < 1/100), рідко (≥ 1/10000, < 1/1000), дуже рідко (< 1/10000), частота невідома (частота не може бути встановлена при наявних даних).

Інфекції та інвазії: дуже часто – інфекції (переважно сечового тракту і вер= хніх відділів дихальних шляхів), у поодиноких випадках – з летальним наслідком. =
Нечасто – септичний шок. Рідко^* – пневмонія, перитоніт, сепсис.<= o:p>

З боку системи крові і лімфатичної системи: дуже часто – мієлосупресія, нейтропенія, анемія, тромбоцитопенія, лейкопенія, кровотечі. Рідко^* – фебрильна нейтропенія. Дуже рідко^* – гострий мієлоїдний лейкоз, мієлодиспластичний синдром. Частота невідома – синдром дисемінованого внутрішньосудинного згортання крові.<= /span>

З боку імунної системи: дуже часто – слабкі реакції гіперчутливості (переважно припливи і висипання). Нечасто – серйозні реакції гіперчутливості, що вимагають вживан= ня терапевтичних заходів (зокрема, артеріальна гіпотензія, ангіоневротичний набряк, респіраторний дистрес, генералізована кропив’янка, озноб, біль у сп= ині, біль у грудях, тахікардія, абдомінальний біль, біль у кінцівках, профузне потовідділення, артеріальна гіпертензія). Рідко^* – анафілактичні реакції. Дуже рідко^*– анафілактичний шок. Частота невідома^=
*– бронхоспазм.

Метаболічні розлади: дуже рідко^* – анорексія. Частота невідома^* – синдром лізису пухлини.

Психічні розлади: дуже рідко^* – стан сплутаності свідомості.

З боку нервової системи: дуже часто – нейротоксичні ефекти (переважно периферична нейропатія**). Рідко^* – моторна нейропатія (що виявляється у помірно вираженій слабкості дистальних м’язів). Дуже рідко – вегетативна нейропатія (що призводить до паралітичної непрохідності кишечнику та ортостатичної гіпотензії), великі епілептичні напади (grand mal), конвульсії, енцефалопат= ія, запаморочення, головний біль, атаксія.

З боку органів зору: дуже рідко^* – ураження зорового нерва та/або порушення зору (миготлива скотома), особливо у пацієнтів, які одержували дози вище рекомендованих. Частота неві= дома^* – макулярний набряк, фотопсія, плаваючі помутніння у скловидному тілі.<= /span>

З боку органів слуху і лабіринту: дуже рідко^* – ототоксичні ураження, втрата слуху, шум у ву= хах, вертиго.

З боку серцевої системи: часто – брадикардія. Нечасто – кардіоміопатія, безсимптомна шлуночкова тахікардія, тахікардія у поєднанні з бігемінією, атріовентрикулярна блокада= і непритомність, інфаркт міокарда. Рідко – серцева недотатність. Дуже рідко* – фібриляція передсердь, надшлуночкова тахікардія.

З боку судинної системи: дуже часто – артеріальна гіпотензія. Нечасто – артеріальна гіпертензія, тромбоз, тромбофлебіт. Дуже рідко^* – шок. Частота невідома^*= – флебіт.

З боку дихальної системи: рідко^* – задишка, плевральний випіт, інтерстиціальний пневмоніт, фіброз легенів, емболія легеневої артерії, дихальна недостатніст= ь. Дуже рідко^* – кашель.

З боку травної системи: дуже часто – нудота, блювання, діарея, запалення слизових оболонок. Рі= дко^* – обструкція кишечнику, перфорація кишечнику, ішемічний коліт, панкреатит. = Дуже рідко^* – мезентеріальний тромбоз, псевдомембранозний коліт, езофагіт, запор, асцити, нейтропенічний коліт.

З боку гепатобіліарної системи: дуже рідко^* – некроз печінки, печінкова енцефалопатія (відзначені випадки з летальним наслідком).

З боку шкіри і підшкірних тканин: дуже часто – алопеція. Часто – транзиторні незначні зм= іни нігтів і шкіри. Рідко^* – свербіж, висипи, еритема. Дуже рідко* – синдром Стівенса–Джонсона, епідермальний некроліз, мультиформна еритема, ексфоліативний дерматит, кропив’янка, оніхолізис (пацієнти, які одержують паклітаксел, повинні носити одяг з довгими рукавами і довгі штани для захис= ту від сонця рук і ніг). Частота невідома^* – склеродермія, <= em>долонно-підошовний синдром.

З боку скелетно-м’язової системи: дуже часто – артралгія, міалгія. Частота невідома^=
* – системний червоний вовчак.

З боку нирок та сечовидільної системи: часто – дизурія, рідко – ниркова недостатність.<= /o:p>

Загальні ро= злади і місцеві реакції: часто – реакції у місцях ін’єкцій (вкл= ючаючи локалізований набряк, біль, еритема, індурація, випадкова екстравазація може спричинити целюліт, фіброз шкіри і некроз шкіри). Рідко^* – астенія, підвищення температури тіла, дегідратація, набряк, нездужання.

Лабораторні показники: часто – значне підвищення рівнів АСТ (СГОТ) і лужної фосфатази. Нечасто – значне підвищення рівня білірубіну. Рідко^* – підвищення рівня креатиніну крові.

^*: як повідомлялося у постмаркетинговому нагляді.

У пацієнтів з раком молочної залози, які отримували паклітаксел у складі ад’ювантної терапії із застосуванням АЦ, частіше спостерігалися такі симптоми як виражена нейросен= сорна токсичність, реакції гіперчутливості, артралгія/міалгія, анемія, інфекції, гарячка, нудота/блювання та діарея, ніж у пацієнтів, які лікувалися лише за схемою АЦ. Хоча частота цих побічних реакцій була порівняною з такою при застосуванні лише паклітакселу.

Побічні ефекти при комбінованій хіміотерапії.

При комбінованій терапії паклітакселом і цисплатином частота і тяжкість нейротоксичних ефектів, переважно периферичної нейропатії, були вище при введенні паклітакселу в дозі
175 мг/м² поверхні тіла шляхом тригодинних внутрішньовенних інфузій (нейротоксичні ефекти були відзначені у 85 % пацієнтів, у 15 % – тяжкі), ніж при введенні паклітакселу в дозі 135 мг/м² поверхні тіла шляхом 24-годинних внутрішньовенних інфузій (нейротоксичні ефекти були відзначені = у 25 % пацієнтів, у 3 % – тяжкі).

У хворих на рак яєчників, які одержували хіміотерапію першої лінії паклітакселом шляхом тригодинних внутрішньовенних інфузій у поєднанні з цисплатином, частота і тяжкість нейротоксичних ефектів, артралгії/міалгії і реакцій гіперчутливості були вище, ніж при лікуванні циклофосфамідом у поєднанні з цисплатином. Частота і тяжкість мієлосупресії були нижчою у гру= пі, яка одержувала паклітаксел шляхом тригодинних внутрішньовенних інфузій у поєднанні з цисплатином, порівняно з групою, яка одержувала циклофосфамід у поєднанні з цисплатином.

При хіміотерапії першої лінії метастатичного раку молочної залози част= ота і тяжкість нейтропенії, анемії, периферичної нейропатії, артралгії/міалгії, астенії, пропасниці та діареї були вищими при введенні паклітакселу в дозі = 220 мг/м² поверхні тіла шляхом тригодинних внутрішньовенних інфузій через = 24 години після введення доксорубіцину в дозі 50 мг/м² поверхні тіла, порівняно зі стандартною терапією 5-фторурацилом (500 мг/м²), доксоруб= іцином (50 мг/м²) і циклофосфамідом (500 мг/м²) (схема FAC). Частота і тяжкість нудоти і блювання при терапії паклітакселом (220 мг/м²) і доксорубіцином (50 мг/м²) були нижче, ніж при лікуванні за схемою FAC. Частково це може пояснюватися застосуванням кортикостероїдів.

При хіміотерапії першої лінії паклітакселом шляхом тригодинних внутрішньовенних інфузій у поєднанні з трастузумабом частота зазначених нижче небажаних ефектів (незалежно від їхн= ього причинного зв’язку з терапією паклітакселом або трастузумабом) у хворих на метастатичний рак молочної залози була вищою, ніж при монотерапії паклітакселом: серцева недостатність (8 % порівняно з 1 %), інфекція (46 % порівнян= о з 27 %), озноб (42 % порівняно з 4 %), пропасниця (47 % порівняно з 23 %), кашель (42 % порівняно з 22 %), висипи (39 % порівняно з 18 %), артралгія (37 % порівняно з 21 = ;%), тахікардія (12 % порівняно з 4 %), діарея (45 % порівняно з 30 %), артеріальна гіпертензія (11 % порівняно з 3 %), носові кровотечі (18 % порівняно з 4 %), вугри (11 % порівняно з 3 %), простий герпес (12 % порівняно з 3 %), випадкова травма (13 % порівняно з 3 %), безсоння (25 % порівняно з 13 %= ), риніт (22 % порівняно з 5 %), синусит (21 % порівняно з 7 %), реакції у місцях ін’єкцій (7 % порівняно з 1 %).<= /o:p>

Розбіжності у частоті деяких небажаних ефектів можуть пояснюватися біл= ьшою кількістю і тривалістю курсів лікування паклітакселом і трастузумабом порів= няно з монотерапією паклітакселом. Частота серйозних побічних ефектів при комбінованій хіміотерапії паклітакселом і трастузумабом і монотерапії паклітакселом була порівнянною.

Порушення скорочувальної здатності серця (зниження фракції викиду ліво= го шлуночка більше ніж на 20 %) спостерігалися у 15 % хворих на метастатичний = рак молочної залози, які одержували доксорубіцин у поєднанні з паклітакселом, і= у 10 % хворих, які одержували стандартну терапію 5-фторурацилом, доксорубіцин= ом і циклофосфамідом (схема FAC). Частота розвитку застійної серцевої недостатно= сті становила < 1 % як при лікуванні паклітакселом у поєднанні з доксорубіци= ном, так і при стандартній терапії за схемою FAC. У разі комбінованої хіміотерап= ії трастузумабом і паклітакселом частота і тяжкість порушень функції серця у хворих, які раніше одержували антрацикліни, були вищими, ніж при монотерапії паклітакселом (серцева недостатність I-II функціонального класу за класифікацією NYHA у 10 % пацієнтів порівняно з 0 %, серцева недостатність III-IV функціонального класу в 2 % пацієнтів порівняно з 1 %). У поодиноких випадках ці порушення мали летальний наслідок. В усіх випадках, окрім згада= них поодиноких винятків з летальним наслідком, пацієнти відповідали на адекватну терапію.

У пацієнтів, які отримували одночасно радіотерапію, спостерігався радіаційний пневмоніт.

Побічні ефекти у хворих на СНІД із саркомою Капоші.

За винятком побічних ефектів з боку системи кровотворення і печінки, частота і тяжкість небажаних ефектів у пацієнтів із саркомою Капоші і хвори= х з іншими солідними пухлинами, які одержували монотерапію паклітакселом, були порівнянними.

Пригнічення функції кісткового мозку було головним дозолімітуючим токсичним ефектом. Найбільш істотним проявом гематологічної токсичності була нейтропенія. Під час першого курсу терапії тяжка нейтропенія (< 0,5&time= s;10⁹/л) спостерігалася у 20 % пацієнтів. За весь період лікування тяжка нейтропенія= була відзначена у 39 % пацієнтів. Тривалість нейтропенії становила більше 7 діб = у 41 % хворих і 30–35 діб – у 8 % хворих. В усіх пацієнтів, що перебували під наглядом, гематологічні показники нормалізувалися протягом 35 діб. Частота нейтропенії 4-го ступеня тяжкості тривалістю більше 7 діб становила 22 %. <= o:p>

Нейтропенічна гарячка, пов’язана з лікуванням паклітакселом, була відзначена у 14 % пацієнтів під час 1,3 % курсів терапії. У процесі лікуван= ня паклітакселом було відзначено три септичні епізоди (2,8 %), які призвели до летального наслідку.

Тромбоцитопенія спостерігалася у 50 % пацієнтів, а тяжка тромбоцитопен= ія (< 50×10⁹/л) – у 9 %. Лише у 14 % хворих кількість тромбоцитів знижувалася нижче рівня 75×10⁹/л щонайменше 1 = раз у процесі лікування. Епізоди кровотеч, пов’язані з терапією паклітакселом, = були відзначені менше ніж у 3 % пацієнтів, але вони були локалізовані.

Анемія (Hb < 11 г/дл) була відзначена у 61 % пацієнтів, а тяжка ане= мія (Hb < 8 г/дл) –

у 10 %. Трансфузій еритроцитарної маси потребував 21 % пацієнтів.=

Підвищення рівнів білірубіну, лужної фосфатази і АСТ було відзначено відповідно у 28 %, 43 % і 44 % пацієнтів з нормальними початковими показник= ами функції печінки (більше половини з цих пацієнтів одержували інгібітори протеази). Значне підвищення зазначених показників спостерігалося в 1 % випадків.

Термін придатності. 2 роки.

Умови зберігання.<= /span>

Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 25 °C. Зберігати у недоступному для дітей місці.

Несумісність.<= /span>

Поліоксильна рицинова олія, яка входить до складу Паклітакселу Аккорд, може спричинити вилужування діетилгексилфталату (DEHP) з пластифікованого полівінілхлориду (ПВХ). Інтенсивність цього процесу залежить від тривалості= дії і концентрації рицинової олії. Тому готувати, зберігати і вводити розчини д= ля інфузій необхідно з використанням контейнерів і систем, що не містять ПВХ.<= o:p>

Не застосовувати з іншими розчинниками, окрім зазначених у розділі «Сп= осіб застосування та дози».

Упаковка.<= /span>

По 5 мл (30 мг), по 16,7 мл (100 мг), по 50 мл (300 мг) у флаконі; по 1 флакону у картонній коробці.

Категорія відпуску.

За рецептом.

Виробник. Аккорд Хелскеа Лімітед/Accord Healthcare Limited. <= /b>Або Аккорд Хелскеа Полска Сп. з = o.o. Склад Імпортера/Accord Healthcare Polska Sp. z o.o. Magazyn Importera.

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності<= /span>.= Перший поверх, Сейдж Хаус, = 319 Піннер Роуд, Херроу, НА1 4HF, Велика Британія/Ground Floor, Sage House, 319 Pinner Road, Harrow, HA1 4HF, United Kingdom. Або вул. Лутомєрска 50, Паб'яніце, 95-200, Польща/. 50, , 95-200, .

Препарат	Доза	Час прийому
Дексаметазон	20 мг перорально або внутрішньовенно (8–20 мг перорально у разі саркоми Капоші)	При пероральному прийомі: приблизно за 12 і за 6 годин до введення паклітакселу. При внутрішньовенному введенні: за 30–60 хвилин до введення паклітакселу.
Дифенгідрамін (або еквівалентний антигістамінний препарат)	50 мг внутрішньовенно	За 30–60 хвилин до введення паклітакселу
Циметидин або ранітидин	300 мг внутрішньовенно 50 мг внутрішньовенно	За 30–60 хвилин до введення паклітакселу