ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

Т= РУКАП

(= TRUQAP)

Склад:=

діюча речовина: капівасертиб = (capivasertib);

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить 160 мг або 200 мг капівасертибу;

до= поміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна, кальцію гідрофосфат, натрію кроскармелоза, магнію стеарат= ; оболонка таблетки: гіпромелоза, коповідон, макрогол 3350, полідекстроза, тр= игліцериди середнього ланцюга, титану діоксид, заліза оксид жовтий, заліза оксид черво= ний, заліза оксид чорний.

Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні власти= вості:

160 мг: круглі, двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою, бежевого кольору, з тисненням CAV над 160 з одного боку та гладкі з іншого = боку;

200 мг: капсулоподібні, двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою, бежевого кольору, з тисненням CAV 200 з одного боку та гладкі з іншого боку.

Фармакотерапевтична група.

Антинеопластичні засоби та імуномодулюючі засоби. Антинеопластичні засоби. Інгібітори протеїнкінази. І= нші інгібітори протеїнкінази.

Код АТХ L01E X27.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка

Механізм дії

Капівасертиб є потужним селек= тивним інгібітором кіназної активності всіх 3 ізоформ серин/треонін-кінази AKT (AKT1, AKT2 та AKT3). AKT є ключовим компонентом у сигнальному каскаді фосфатидилінозитол-3-кінази (PI3K), що регулює численні клітинні процеси, зокрема виживання клітин, проліферацію, клітинний цикл, метаболізм, транскрипцію генів і міграцію клітин. Активація AKT у пухлинах є результатом активації інших сигнальних шляхів, мутацій AKT1, втрати функції гомолога фосфатази та тензину (PTEN) і мутацій у каталітичній субодиниці PI3K (PIK3CA).

Капівасертиб зменшує ріст клі= тинних ліній, отриманих із солідних пухлин і при гематологічних новоутвореннях, у = тому числі клітинних ліній раку молочної залози з мутаціями PIK3CA чи AKT1 або без них та з альтераціями PT= EN або без них.

Застосування капівасертибу та фулвестранту продемонструвало протипухлинну активність у низці моделей ксенотрансплантатів, отриманих у пацієнтів з ER-позитивним раком молочної залози, які є репрезентативними для різних підгруп раку молочної залози. Це стосувалося моделей із виявленими мутаціями чи альтераціями в генах PIK3CA, PTEN, AKT1= або без них.

Кардіоелектрофізіологія

Аналіз зв’язку «експозиція – відповідь» на основі даних 180 пацієнтів із поширеними солідними злоякісними пухлинами, які отримували капівасертиб у дозах від 80 до 800 мг, показав, що прогнозоване подовження інтервалу QTcF становило 3,87 мс при середній C_max у стані рівноваги в разі прийому = дози 400 мг двічі на добу.

Клінічна ефективність<= /u>

CAPItello-291 — це рандомізов= ане, подвійно сліпе, плацебо-контрольоване дослідження за участю 708 пацієн= тів, метою якого є оцінка ефективності та безпечності застосування лікарського засобу Трукап у комбінації з фулвестрантом у дорослих жінок у період пре- а= бо постменопаузи та в дорослих чоловіків із місцево поширеним (неоперабельними) або метастатичним ER-позитивним та HER2-негативним (визначається як IHC 0 а= бо 1+ або IHC 2+/ISH-) раком молочної залози, з яких 289 пацієнтів мали пухлини з однією або кількома відповідними альтераціями PIK3CA/AKT1/PTEN після рецидиву або прогресування захворюван= ня під час або після лікування на основі інгібітора ароматази (ІА).=

У дослідження не включали пац= ієнтів, які отримали більше ніж 2 лінії ендокринної терапії з приводу місцево = поширеного (неоперабельного) або метастатичного захворювання, більше ніж 1 лінію хімієтерапії з приводу місцево поширеного (неоперабельного) або метастатичн= ого захворювання, отримували попереднє лікування AKT, PI3K, інгібіторами mTOR, фулвестрантом та/або іншими селективними деградаторами естрогенових рецепто= рів мали клінічно значущі порушення метаболізму глюкози (що визначалося як цукровий діабет типу 1 або типу 2, що потребує лікування інсуліном, та/або рівень HbA1c > 8,0 % [63,9 ммоль/моль]), мали клінічно значуще захворювання серця в анамнезі, симптоматичне захворювання внутрішніх органів або будь-яке захворювання, при якому пацієнту не підходить ендокрин= на терапія.

Пацієнти були рандомізовані у співвідношенні 1:1 для отримання лікарського засобу Трукап у дозі 400 = мг (N =3D 355) або плацебо (N =3D 353) двічі на добу протягом 4 днів з по= дальшою 3-денною перервою в кожному тижні 28-денного циклу лікування. Фулвестрант у дозі 500 мг вводили в 1-й і 15-й дні циклу 1, а надалі — в 1-й де= нь 28-денного циклу.

Жінки в пре- або перименопаузі отримували лікування агоністом лютеїнізуючого гонадотропного рилізинг-гормо= ну (ЛГРГ). Рандомізація була стратифікована за наявністю метастазів у печінці, поперед= нім лікуванням інгібіторами CDK4/6 та географічним регіоном. Лікування проводил= ося до прогресування захворювання, смерті, відкликання згоди на участь або виникнення неприйнятних проявів токсичності. Перед рандомізацією брали зраз= ок пухлини, щоб ретроспективно визначити статус альтерації PIK3CA/AKT1/PTEN шляхом проведення центрального тесту= вання.

Демографічні дані пацієнтів т= а характеристики захворювання на вихідному рівні були добре збалансованими між групами лікування. Медіана віку учасників дослідження (708 пацієнтів) становила 58 років (діапазон: 26–90 років; 30,7 % пацієнтів були віком понад 65 років); 99 % пацієнтів були жіночої статі; представники європеоїдної раси становили 57,5 %, монголоїдної раси – 26,7 %, негроїдної раси – 1,1 %; функціональний статус 0 балів за класифікацією Східної об’єднаної онкологічної групи (ECOG) мали 65,7 % або 1 ба= л – 34,2 %; 21,8 % жінок перебували в періоді пре- або перименопаузи. Усі пацієнти раніше отримували ендокринну терапію (100 % пацієнтів отримували лікув= ання на основі ІА, 44,1 % отримували тамоксифен). Попереднє лікування інгібітором CDK4/6 отримували 70,1 % пацієнтів. Хімієтерапію з приводу місцево поширеного (неоперабельного) або метастатичного раку проходили 18,2= % пацієнтів. Демографічні дані пацієнтів у підгрупі з альтераціями PIK3CA/AKT1/PTEN загалом були репрезентативними для загальної популяції дослідження.

Подвійними первинними кінцеви= ми точками були виживаність без прогресування (ВБП) у загальній популяції за оцінкою дослідників та ВБП у підгрупі з альтераціями PIK3CA/AKT1/PTEN за Критеріями оцінки відповіді при солідних пухлинах, версія 1.1 (RECIST v1.1).

Станом на дату припинення збо= ру даних (ПЗД) 15 серпня 2022 року в дослідженні спостерігалося статистично значуще подовження ВБП у пацієнтів, які отримували Трукап плюс фулвестрант, порівняно з пацієнтами, які отримували плацебо плюс фулвестрант, як у загал= ьній популяції, так і в підгрупі з альтераціями PIK3CA/AKT1/PTEN (див. таблицю 1). Пошуковий аналіз ВБП= у вибірці з 313 (44 %) пацієнтів, у пухлинах яких не було альтерацій PIK3CA/AKT1/PTEN, показав, що відношення ризиків (ВР) становить 0,79 (95 % ДІ: 0,61; 1,02). Це свідч= ить про те, що різниця в загальній популяції здебільшого зумовлена результатами, отриманими в популяції пацієнтів, у пухлинах яких були альтерації PIK3CA/AKT1/PTEN. Результати ВБ= П за оцінкою дослідників підтверджувалися достовірними результатами незалежної центральної оцінки в сліпому режимі (НЦОСР). Частота об’єктивної відповіді (ЧОВ), оцінена дослідниками, в пацієнтів, які отримували Трукап плюс фулвестрант і плацебо плюс фулвестрант, становила 22,9 % і 12,2 % відповідно в загальній популяції та 28,8 % і 9,7 % відповідно в підгрупі з альтераціями.

Заздалегідь запланований пром= іжний аналіз загальної виживаності (ЗВ) (станом на дату ПЗД 15 квітня 2024 року 59 % пацієнтів померли) показав, що ВР становить 0,88 (95 % ДІ: 0,65; 1,19) у підгрупі з альтераціями PIK3CA/AKT1/PTEN.

Результати оцінки ефективності наведені в таблиці 1 і на рисунку 1.

Таблиця 1. Виживаність без пр= огресування в підгрупі з альтераціями PIK3CA= /AKT1/PTEN (за оцінкою дослідників)

	Підгрупа з альтераціями = PIK3CA/AKT1/PTEN N =3D 289=
	Трукап плюс фулвестрант N =3D 155=	Плацебо плюс фулвестрант N =3D 134=
Кількість подій ВБП – n (%)=	121 (78,1)	115 (85,8)
Медіана ВБП, місяці (95 % ДІ)	7,3 (5,5; 9,0)	3,1 (2,0; 3,7)
Відношення ризиків = (95 % ДІ)^а	0,50 (0,38; 0,65)
p-значення^б	< 0,001<= /span>

^а Стратифікована модель пропорційних риз= иків Кокса. Відношення ризиків < 1 свідчить на користь комбінації капівасертиб + фулвестрант. Для загальної популяції — логранговий критерій і модель Кокса, стратифікована за наявністю метастазів у печінці (так або ні), попереднім застосуванням інгібіторів CDK4/6 (так або ні) та географічним регіоном (регіон 1: США, Канада, Західна Європа, Австралія та Ізраїль і рег= іон 2: Латинська Америка, Східна Європа та Росія в порівнянні з регіоном 3: Азія). Для популяції з альтераціями — логранговий критерій і модель Кокса, стратифікована за наявністю метастазів у печінці (так або ні) та попереднім застосуванням інгібіторів CDK4/6 (так або ні).

^б Стратифікований логранговий критерій.<= o:p>

Рис. 1. Графік виживаності без прогресування за Капланом – Меє= ром, дослідження CAPItello-291 (за оцінкою дослідників у підгрупі з альтераціями= PIK3CA/AKT1/PTEN)

<= /o:p>

Діти

Європейське агентство лікарсь= ких засобів дозволило не подавати результати досліджень із застосування лікарсь= кого засобу Трукап у всіх підгрупах пацієнтів дитячого віку з раком молочної зал= ози (інформація про застосування лікарського засобу дітям наведена в розділі&nb= sp;«Спосіб застосування та дози»).

<= /p>

Фа= рмакокінетика

Фармакокінетику капівасертибу= визначали у здорових добровольців та у пацієнтів із солідними пухлинами. При одноразо= вому введенні лікарського засобу в діапазоні доз від 80 до 800 мг у пацієнт= ів системна експозиція (AUC і C_max) збільшувалася пропорційно дозі. Після багаторазового введення лікарського засобу в дозах від 80 до 600 = ;мг двічі на добу AUC зростала дещо більше, ніж пропорційно дозі. При інтерміту= ючому введенні капівасертибу в дозі 400 мг двічі на добу протягом 4 дні= в із подальшою 3-денною перервою рівноважні концентрації капівасертибу з AUC 8069 нг/мл (37 %) і C_max 1371 нг/мл (30 %), = за прогнозами, мали досягатися на 3-й і 4-й день прийому лікарського засобу кожного тижня, починаючи з тижня 2. У дні перерви в прийомі лікарського засобу концентрації в плазмі були низькими (приблизно 0,5–15 % від Cmax у рівноважному стані). =

Всмоктування

Капівасертиб швидко всмоктуєт= ься, максимальна концентрація (C_max) спостерігалася в пацієнтів прибл= изно через 1–2 години. Середня абсолютна біодоступність становить 29 %= .

Вплив їжі

Коли капівасертиб застосовува= ли після вживання висококалорійної їжі (приблизно 1000 ккал) з високим вмістом жиру, співвідношення AUC і C_max після та до вживання їжі станови= ло 1,32 і 1,23 відповідно, порівняно з прийомом лікарського засобу після нічно= го голодування. Коли капівасертиб застосовували після вживання низькокалорійної їжі (приблизно 400 ккал) з низьким вмістом жиру, експозиція була подіб= ною до такої після прийому лікарського засобу натще: співвідношення AUC та Cmax після та до вживання їжі становило 1,14 та 1,21 відповідно. Прийом разом з = їжею не призвів до клінічно значущих змін в експозиції лікарського засобу.<= /o:p>

Розподіл

Середній об’єм розподілу після внутрішньовенного введення лікарського засобу здоровим добровольцям становив 2,6 л/кг. Капівасертиб не зв’язується з білками плазми значною мірою (відсоток незв’язаної речовини становить 22 %), а співвідношення концентрації лікарського засобу в плазмі та в крові становить 0,71.

Метаболізм

Капівасертиб метаболізується переважно ферментами CYP3A4 та UGT2B7. Основним метаболітом у плазмі крові людини був ефір глюкуронід, на частку якого припадало 83 % загальної кількості пов’язаного з лікарським засобом матеріалу. Другорядний окислювал= ьний метаболіт був кількісно оцінений у 2 %, а частка капівасертибу складал= а 15 % від загальної кількості циркулюючого матеріалу, пов’язаного з лікарським засобом. Активних метаболітів не виявлено.

Виведення

Ефективний період напіввиведе= ння лікарського засобу після багаторазового прийому в пацієнтів становив 8,3 години. Середній загальний кліренс плазми після одноразового внутрішньовенного введ= ення у здорових добровольців становив 38 л/год. Середній загальний кліренс плазми після одноразового перорального введення становив 60 л/год і зменшувався на 8 % після багатократного прийому в дозі 400 мг дві= чі на добу.

Після разового перорального в= ведення дози 400 мг середнє загальне виведення лікарського засобу, міченого радіоактивним ізотопом, становило 45 % із сечею та 50 % із калом. Нирковий кліренс становив 21 % від загального кліренсу. Капівасертиб виводиться переважно шляхом метаболізму.

Застосування особливим групам пацієнтів

Вплив раси, віку, статі та ма= си тіла

На основі популяційного фармакокінетичного аналізу AUC і C_max було встановлено, що расова приналежність пацієнтів (у тому числі європейського та японського походженн= я), стать або вік істотно не впливають на експозицію капівасертибу. Спостерігал= ася статистично значуща кореляція між уявним кліренсом при пероральному прийомі капівасертибу та масою тіла пацієнта. Прогнозується, що в пацієнта з масою = тіла 47 кг AUC буде на 12 % вищою, ніж у пацієнта з масою тіла 66 = ;кг. Немає підстав для коригування дози залежно від маси тіла, оскільки прогнозований вплив на експозицію капівасертибу був незначним.

Ниркова недостатність =

Популяційний фармакокінетични= й аналіз показав, що в пацієнтів із нирковою недостатністю легкого ступеня (кліренс креатиніну 60–89 мл/хв) AUC і C_max були на 1 % вищими порівняно з відповідними показниками у пацієнтів з нормальною функцією ниро= к. У пацієнтів із нирковою недостатністю середнього ступеня (кліренс креатиніну = 30–59 мл/хв) AUC і C_max були на 16 % вищими порівняно з відповідними показниками у пацієнтів з нормальною функцією нирок.

Даних щодо пацієнтів із нирко= вою недостатністю тяжкого ступеня або термінальною стадією ниркової недостатнос= ті (кліренс креатиніну < 30 мл/хв) немає.

Печінкова недостатність

Популяційний фармакокінетични= й аналіз показав, що в пацієнтів із печінковою недостатністю легкого ступеня (біліру= бін ≤ ВМН та аспартатамінотрансфераза (АСТ) > ВМН або біліру= бін від > 1 ВМН до ≤ 1,5 ВМН) AUC і C_max були на = 5 % вищими порівняно з відповідними показниками у пацієнтів з нормальною функці= єю печінки (білірубін ≤ ВМН та АСТ ≤ ВМН). У пацієнтів із печінковою недостатністю середнього ступеня (білірубін від > 1,5 ВМН до ≤ 3 ВМН) AUC становила 17 %,= а C_max була на 13 % вищою порівняно з такими у пацієнтів з нормальною функцією печінки. Дані про пацієнтів із печінковою недостатністю середнього ступеня обмежені, про пацієнтів із печінковою недостатністю тяжкого ступеня — відсутні.

Взаємодія між лікарськими зас= обами

Супутнє застосування разової = дози капівасертибу 400 мг після багаторазового прийому кислотознижувального препарату рабепразолу в дозі 20 мг 2 рази на добу протягом 3 днів= у здорових добровольців не призвело до клінічно значущих змін в експозиції ка= півасертибу.

Дослідження in vitro п= оказали, що капівасертиб метаболізується переважно ферментами CYP3A4 та UGT2B7. Результати клінічних досліджень взаємодії лікарських засобів (drug-drug interaction [DDI]), у яких вивчалася потенційна DDI на основі взаємодій CYP= 3A4 (ітраконазол та ензалутамід), наведені нижче в розділі «Взаємодія з ін= шими лікарськими засобами та інші види взаємодій».

Клінічні дослідження потенцій= ної DDI на основі взаємодій UGT2B7 не проводилися.

У дослідженнях in vitro капівасертиб інгібував CYP2C9, CYP2D6, CYP3A4, UGT1A1 та індукував метаболізуючі ферменти CYP1A2, CYP2B6 та CYP3A4. Лікарський засіб також інгібував транспортери лікарських речовин BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OAT3, OCT= 2, MATE1 і MATE2K in vitro. Результати клінічного дослідження DDI, в як= ому вивчалися потенційні DDI на основі взаємодій CYP3A4 (мідазолам), наведені н= ижче в розділі «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємо= дій». Клінічні дослідження потенційних DDI на основі взаємодій CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2D6, UGT1A1, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OAT3, OCT2, MATE1 і MATE2K = не проводилися.

Клінічні характеристики

Показання

Лікарський засіб Трукап показ= аний у комбінації з фулвестрантом для лікування дорослих пацієнтів з естроген-реце= птор (ER)-позитивним, HER2-негативним місцево поширеним або метастатичним раком молочної залози з однією або кількома альтераціями в генах PIK3CA/AKT1/PTEN після рецидиву= або прогресування захворювання під час або після ендокринної терапії (див. розділ «Фармакологічні властивості»).

Жінкам у період пременопаузи = або перименопаузи комбінацію Трукап плюс фулвестрант слід застосовувати в поєдн= анні з агоністом лютеїнізуючого гонадотропного рилізинг-гормону (ЛГРГ).

Чоловікам слід розглянути мож= ливість застосування агоністів ЛГРГ відповідно до поточних стандартів клінічної практики.

<= /span>

Протипоказання

Підвищена чутливість до діючої речовини або до будь-якої з допоміжних речовин, зазначених у розділі «Склад= ».

<= /p>
Особливі зах= оди безпеки

Будь-який невикористаний ліка= рський засіб і відходи слід утилізувати згідно з місцевими вимогами.
<= /p>
Взаємодія з іншими лікарським= и засобами та інші види взаємодій

Капівасертиб метаболізується переважно ферментами CYP3A4 та UGT2B7. In vivo капівасертиб є часозалежним інгібітором CYP3A слабкої дії.

Лікарські засоби, які можуть підвищити концентрацію капівасертибу в плазмі крові

Інгібітори CYP3A4 сильної дії=

Сумісне застосування Трукап з інгібіторами CYP3A4 сильної дії підвищує концентрацію капівасертибу, що може збільшити ризик токсичності лікарського засобу Трукап. Слід уникати сумісно= го застосування з інгібіторами CYP3A4 сильної дії (такими як боцепревір, церитиніб, кларитроміцин, кобіцистат, коніваптан, енситрелвір, іделалісиб, індинавір, ітраконазол, джозаміцин, кетоконазол, лонафарніб, мібефрадил, міфепристон, нефазодон, нелфінавір, позаконазол, рибоцикліб, ритонавір, саквінавір, телапревір, телітроміцин, тролеандоміцин, тукатиніб, вориконазо= л, грейпфрут або грейпфрутовий сік). Якщо неможливо уникнути сумісного застосування, дозу лікарського засобу Трукап слід зменшити (див. розділ&nbs= p;«Спосіб застосування та дози»). Супутнє багаторазове введення інгібітора CYP3A4 сил= ьної дії ітраконазолу в дозі 200 мг підвищувало загальну експозицію (AUCinf) та максимальну концентрацію (C_max) капівасертибу відповідно на 9= 5 % і 70 % порівняно з монотерапією капівасертибом.

Інгібітори CYP3A4 помірної ді= ї

Сумісне застосування лікарськ= ого засобу Трукап з інгібіторами CYP3A4 помірної дії підвищує концентрацію капівасертибу, що може збільшити ризик токсичності лікарського засобу Трука= п. При сумісному застосуванні з інгібітором CYP3A4 помірної дії (наприклад з апрепітантом, ципрофлоксацином, циклоспорином, дилтіаземом, еритроміцином, флуконазолом, флувоксаміном, тофізопамом, верапамілом) дозу лікарського зас= обу Трукап слід зменшити (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).=

Лікарські засоби, які можуть = знизити концентрацію капівасертибу в плазмі крові

Індуктори CYP3A4 сильної дії<= /span>

Слід уникати сумісного застос= ування лікарського засобу Трукап з індукторами CYP3A4 сильної дії (наприклад з карбамазепіном, фенітоїном, рифампіцином, звіробоєм). Сумісне застосування капівасертибу з індуктором CYP3A4 сильної дії ензалутамідом зменшувало AUC капівасертибу приблизно на 40–50 %.

Індуктори CYP3A4 помірної дії=

Сумісне застосування капівасе= ртибу з індуктором CYP3A4 помірної дії має потенціал для зниження концентрації капівасертибу. Це може зменшити ефективність лікарського засобу Трукап. Слід уникати сумісного застосування індукторів CYP3A4 помірної дії (наприклад бозентану, ценобамату, дабрафенібу, елаголіксу, етравірину, лерсивірину, лесинураду, лопінавіру, лорлатинібу, метамізолу, мітапівату, модафінілу, нафциліну, пексидартинібу, фенобарбіталу, рифабутину, семагацестату, соторасибу, талвіраліну, телотристату етилу, тіоридазину).

Лікарські засоби, на концентр= ацію яких у плазмі крові може впливати капівасертиб

Субстрати CYP3A

Концентрація лікарських засоб= ів, які виводяться переважно за допомогою метаболізму CYP3A, може збільшуватися при сумісному застосуванні з лікарським засобом Трукап, що може призвести до підвищення токсичності залежно від їхнього терапевтичного вікна. Капівасерт= иб підвищував AUC мідазоламу на 15–77 %, отже, він є інгібітором CYP3A слабкої дії (див. розділ «Фармакологічні властивості»). Може бути потрібне коригування дози лікарських засобів, які виводяться переважно за допомогою метаболізму CYP3A та мають вузьке терапевтичне вікно (таких як карбамазепін, циклоспорин, фентаніл, пімозид, симвастатин, такролімус). Рекомендації щодо сумісного застосування з інгібіторами CYP3A4 слабкої дії містяться в інструкції для медичного застосування відповідних лікарських засобів.

Субстрати CYP2D6 із вузьким терапевтичним вікном

Оцінки in vitro показа= ли, що капівасертиб здатний інгібувати активність ферментів CYP2D6. Капівасертиб с= лід застосовувати з обережністю в комбінації з чутливими субстратами ферментів CYP2D6, які мають вузьке терапевтичне вікно, оскільки капівасертиб може збільшити системну експозицію цих субстратів.

Субстрати CYP2B6 із вузьким терапевтичним вікном

Оцінки in vitro показа= ли, що капівасертиб здатний індукувати активність ферментів CYP2B6. Капівасертиб с= лід застосовувати з обережністю в комбінації з чутливими субстратами ферментів CYP2B6, які мають вузьке терапевтичне вікно (наприклад із бупропіоном), оскільки капівасертиб може зменшити системну експозицію цих субстратів.

Субстрати UGT1A1 із вузьким терапевтичним вікном

Оцінки in vitro показа= ли, що капівасертиб здатний інгібувати активність ферментів UGT1A1. Капівасертиб с= лід застосовувати з обережністю в комбінації з чутливими субстратами ферментів UGT1A1, які мають вузьке терапевтичне вікно (наприклад з іринотеканом), оскільки капівасертиб може збільшити системну експозицію цих субстратів.

Взаємодія з печінковими транспортерами (BCRP, OATP1B1, OATP1B3)

Експозиція лікарських засобів= , чутливих до інгібування BCRP, OATP1B1 та/або OATP1B3, якщо вони метаболізуються ферментом CYP3A4, може збільшуватися при сумісному застосуванні з лікарським засобом Трукап. Це може призвести до підвищення токсичності. Може бути потр= ібне коригування дози лікарських засобів, чутливих до інгібування BCRP, OATP1B1 та/або OATP1B3, якщо вони метаболізуються ферментом CYP3A4 (наприклад, симвастатин), залежно від їхнього терапевтичного вікна. Рекомендації щодо сумісного застосування з інгібіторами CYP3A4, BCRP, OATP1B1 та OATP1B3 містяться в інструкції для медичного застосування відповідних лікарських засобів.

Взаємодія з нирковими транспо= ртерами (MATE1, MATE2K, OCT2)

Експозиція лікарських засобів, чутливих до інгібування MATE1, MATE2K та/або OCT2, може збільшуватися при сумісному застосуванні з лікарським засобом Трукап. Це може призвести до підвищення токсичності. Може бути потрібне коригування дози лікарських засо= бів, чутливих до інгібування MATE1, MATE2K та OCT2 (наприклад, дофетилід, прокаїнамід), залежно від їхнього терапевтичного вікна. Рекомендації щодо сумісного застосування з інгібіторами MATE1, MATE2K та/або OCT2 містяться в= інструкції для медичного застосування відповідних лікарських засобів. Під час терапії = лікарським засобом Трукап можливе тимчасове підвищення рівня креатиніну в сироватці кр= ові через інгібування OCT2, MATE1 і MATE2K капівасертибом.

Особливості застосування

Гіперглікемія

Безпечність та ефективність застосування лікарського засобу Трукап для пацієнтів з уже наявним діабетом 1 типу або діабетом 2 типу, що потребує застосування інсуліну, та= /або для пацієнтів із показником HbA1C > 8,0 % (63,9 ммоль/мол= ь) не вивчалися, оскільки таких пацієнтів не включали в клінічне дослідження фази III. У цьому дослідженні у 21 (5,9 %) пацієнта в групі Трука= п плюс фулвестрант рівень HbA1C становив ≥ 6,5 %. Гіперглікемія частіше відзначалася в пацієнтів, у яких показник HbA1C на вихідному рівні становив ≥ 6,5 % (33,3 % пацієнтів), ніж у пацієнтів із вихідним показником HbA1C < 6,5 % (16,0 %). У пацієнтів, = які отримували лікарський засіб Трукап, були випадки тяжкої гіперглікемії, що а= соціювалася з діабетичним кетоацидозом (ДКА) та мала летальний наслідок (див. розділ&nb= sp;«Побічні реакції»). ДКА може виникнути в будь-який час протягом терапії лікарським засобом Трукап. У деяких зареєстрованих випадках ДКА розвинувся протягом ме= нше ніж 10 днів. Пацієнти з цукровим діабетом в анамнезі можуть потребувати посиленого протидіабетичного лікування та мають перебувати під ретельним наглядом. Пацієнтам із цукровим діабетом рекомендується проконсультуватися з діабетологом або медичним працівником, який має досвід лікування гіпергліке= мії.

Перш ніж розпочати терапію лі= карським засобом Трукап, пацієнтів слід попередити про те, що цей лікарський засіб м= оже спричинити гіперглікемію (див. розділ «Побічні реакції»), та про необхідність негайно звернутися до свого лікаря в разі появи симптомів гіперглікемії (наприклад, надмірна спрага, сечовипускання з більшою частотою або з більшою кількістю сечі, ніж зазвичай, підвищення апетиту із втратою м= аси тіла). У разі наявності супутніх захворювань і прийому додаткових лікарських засобів (наприклад, зневоднення, недостатнє харчування, супутня хімієтерапі= я / прийом стероїдів, сепсис) ризик прогресування гіперглікемії до діабетичного кетоацидозу може бути вищим. ДКА слід розглядати як один із диференційних діагнозів у разі появи додаткових неспецифічних симптомів, як-от нудота, блювання, біль у животі, утруднене дихання, фруктовий запах повітря, що видихається, сплутаність свідомості, незвичайна втомлюваність або сонливіст= ь. Пацієнтам із підозрою на ДКА застосування лікарського засобу Трукап слід негайно припинити. Якщо наявність ДКА підтверджено, слід остаточно припинити застосування лікарського засобу Трукап.

<= /span>

У пацієнтів необхідно перевір= ити рівень глюкози в крові натще (fasting blood glucose (FG)) та рівень HbA1C п= еред початком терапії лікарським засобом Трукап та через проміжки часу, зазначен= і в таблиці 2. Залежно від тяжкості гіперглікемії можна призупинити застос= ування лікарського засобу Трукап, зменшити дозу або остаточно припинити застосуван= ня цього лікарського засобу (див. розділ «Спосіб застосування та дози», таблиця 5).

Рекомендується частіше контро= лювати рівень глюкози в крові у пацієнтів, у яких під час лікування розвивається гіперглікемія, у пацієнтів із наявністю факторів ризику ДКА на вихідному рі= вні (зокрема, цукровий діабет, предіабет, регулярний прийом пероральних стероїд= ів), а також у пацієнтів, у яких фактори ризику ДКА виникають під час лікування (наприклад, інфекція, сепсис, підвищений рівень HbA1c) (див. таблицю 2= ). Окрім FG, у пацієнтів із гіперглікемією рекомендується контролювати рівень кетонів (бажано в крові) та інші метаболічні показники (відповідно до показань).

На додаток до рекомендованого лікування гіперглікемії, описаного в розділі «Спосіб застосування та д= ози», таблиця 5, пацієнтам із факторами ризику, наявними на вихідному рівні,= та тим, у кого гіперглікемія розвивається під час терапії лікарським засобом Трукап, рекомендується консультування щодо корекції способу життя.

Таблиця 2. Графік контролю рі= внів глюкози натще та HbA1c у пацієнтів, які приймають лікарський засіб Трукап

Рекомендований графік контр= олю рівнів глюкози натще та HbA1c у всіх пацієнтів, які приймають лікарський засіб Трукап

Рекомендований графік контр= олю рівнів глюкози натще та HbA1c у пацієнтів із цукровим діабетом, які прийм= ають лікарський засіб Трукап¹

Під час скринінгу перед поч= атком терапії лікарським засобом Трукап

Перевірити рівні глюкози в = крові натще (FG) та HbA1c, оптимізувати в пацієнта рівень глюкози в крові (див. таблицю 5).

Після початку терапії лі= карським засобом Трукап=

Проконтролювати рівень глюк= ози натще через 1, 2, 4, 6 і 8 тижнів після початку лікування, а далі — 1 раз = на місяць.

Рекомендується перевірити р= івень FG перед введенням дози на 3-й або 4-й день тижня, коли вводиться лікарський засіб.

Рівень HbA1c слід перевірят= и кожні 3 місяці.

Контроль рівня глюкози натще лікарем або самостійний контроль пацієнтом потрібно здійснювати регулярно, з більшою частотою в перші 4 тижні та особливо в перші 2 тижні лікування, відповідно до вказівок медпрацівника*.=

Протягом перших 2 тижн= ів лікування контроль рівня глюкози натще лікарем або самостійний контр= оль пацієнтом потрібно здійснювати щодня. Надалі слід перевіряти рівень глюкози натще так часто, як це необхідно для контролю гіперглікемії, відповідно до вказівок медпрацівника*.

Пацієнтам, які на вихідному= рівні мають цукровий діабет, предіабет або гіперглікемію, рекомендується провести додатковий аналіз на HbA1c на 4-му тижні.

У разі розвитку гіперглікем= ії після початку терапії лікарським засобом<= span lang=3DUK style=3D'mso-bidi-font-size:12.0pt'> Трукап

Контролювати рівень глюкози= натще відповідно до клінічних показань (принаймні двічі на тиждень: у день прий= ому капівасертибу та в день перерви в прийомі лікарського засобу), доки FG не= знизиться до вихідних показників².

Слід розглянути можливість консультації з медичним працівником, який має досвід лікування гіпергліке= мії.

Залежно від тяжкості гіперг= лікемії можна призупинити терапію лікарським засобом = Трукап, зменшити дозу або о= статочно припинити застосування лікарського засобу (див. розділ «Спосіб застосування та дози», таблиця 5).

Під час лікування протидіаб= етичними лікарськими засобами рівень FG слід контролювати принаймні один раз на тиждень протягом 2 місяців, а потім кожні 2 тижні або за клініч= ними показаннями².

* Моніторинг рівня глюкози = має проводитись на розсуд лікаря відповідно до клінічних показань.=

¹ Більш часті перевірки рівня FG н= еобхідні пацієнтам із цукровим діабетом в анамнезі, пацієнтам без цукрового діабет= у в анамнезі, у яких показник FG під час лікування становить > ВМН 160 мг/дл (> ВМН 8,9 ммоль/л), пацієнтам, які супутньо застосовують кортикостероїди, а також пацієнтам з інтеркурентними інфекці= ями чи іншими станами, які можуть вимагати посиленого контролю глікемії для профілактики погіршення порушеного метаболізму глюкози та можливих ускладнень, а саме діабетичного кетоацидозу.

² Рекомендується перевірити рівень= FG перед введенням дози на 3-й або 4-й день тижня, коли вводиться лікарський засіб= .

Діарея

Випадки діареї реєструвалися у більшості пацієнтів, які отримували лікарський засіб Трукап (див. розділ&nb= sp; «Побічні реакції»). Клінічними наслідками діареї можуть = бути зневоднення, гіпокаліємія та гостре ураження нирок, які спостерігалися під час терапії лікарським засобом Трукап разом із серцевими аритміями (фактором ризику яких є гіпокаліємія). Залежно= від тяжкості діареї можна призупинити застосування лікарського засобу Трукап, зменшити дозу або остаточно припинити лікування (див. = розділ «Спосіб застосування та дози», таблиця 6). Слід попередити пацієнтів, що в разі появи симптомів діареї під час терапії лікарським засобом Трукап = потрібно розпочати протидіарейне лікування якнайшвидше та збільши= ти споживання рідини. У пацієнтів із діареєю необхідно підтримувати стан нормоволемії та електролітний баланс, щоб уникнути ускладнень, пов’язаних із гіповолемією та низьким рівнем електролітів.

Висип та інші шкірні реакції = на лікарський засіб

У пацієнтів, які отримували Т= рукап, спостерігалися шкірні реакції на лікарський засіб, у тому числі мультиформна еритема та генералізований ексфоліативний дерматит (див. розділ «Побіч= ні реакції»). У пацієнтів слід контролювати появу ознак і симптомів висипу або дерматиту; залежно від тяжкості шкірних реакцій можна призупинити лікування, зменшити дозу або остаточно припинити застосування лікарського засобу (розд= іл «Спосіб застосування та дози», таблиця 7). Рекомендується консультація дермато= лога на ранньому етапі, щоб забезпечити точну діагностику та призначення відповідного лікування.

Пацієнти, які не включалися в дослідження<= o:p>

Ефективність та безпека цього лікарського засобу не досліджувалися у пацієнтів із симптоматичними захворюваннями внутрішніх органів. У дослідження CAPItello-291 не включалися пацієнти, які мали в анамнезі клінічно значуще серцеве захворювання, зокрема QTcF > 470 мсек, пацієнти з наявністю будь-яких факторів,= що збільшують ризик подовження інтервалу QTc, ризик аритмії або ризик порушення серцевої функції, а також пацієнти з уже наявним цукровим діабетом 1 т= ипу та цукровим діабетом 2 типу, що вимагає застосування інсуліну, та пацієнти, у яких рівень HbA1C становив > 8,0 % (63,9 ммол= ь/моль). Це слід мати на увазі в разі призначення лікарського засобу Трукап таким пацієнтам.

Інші лікарські засоби<= /u>

Сумісне застосування інгібіто= рів CYP3A4 сильної або помірної дії з лікарським засобом Трукап може призвести = до підвищення експозиції капівасертибу та, відповідно, до збільшення ризику токсичності. Інформацію щодо коригування дози лікарського засобу Трукап при сумісному застосуванні з інгібіторами CYP3A4 наведено в розділі «Спосіб застосування та дози».

З іншого боку, сумісне застос= ування індукторів CYP3A4 сильної та помірної дії може призвести до зниження експоз= иції капівасертибу. Слід уникати одночасного застосування індукторів CYP3A4 силь= ної та помірної дії з лікарським засобом Трукап.

Вміст натрію

Цей лікарський засіб містить = менше 1 ммоль (23 мг)/дозу натрію, тобто практично вільний від натрію.

<= /b>

Застосування у період вагітно= сті або годування груддю

Жінки репродуктивного віку /&= nbsp;контрацепція у чоловіків та жінок

Жінкам репродуктивного віку рекомендується уникати вагітності під час терапії лікарським засобом Трукап. Перед початком лікування жінкам репродуктивного віку необхідно виконати тес= т на вагітність та отримати підтверджений негативний результат. Протягом лікуван= ня слід розглянути можливість проведення повторного тесту.

Пацієнтам рекомендується використовувати ефективні методи контрацепції під час терапії лікарським засобом Трукап та протягом таких періодів після завершення лікування: щонайменше 4 тижні для жінок і 16 тижнів для чоловіків.

Вагітність

Даних щодо застосування лікар= ського засобу Трукап вагітним жінкам немає. У ході досліджень на тваринах було відзначено репродуктивну токсичність. Тому лікарський засіб Трукап не рекомендований вагітним і жінкам репродуктивного віку, які не користуються засобами контрацепції.

Годування груддю

Невідомо, чи потрапляє капіва= сертиб або його метаболіти в грудне молоко людини. Капівасертиб було виявлено в пл= азмі крові грудних щурят, що може вказувати на екскрецію капівасертибу в молоко. Неможливо виключити ризик для дитини, яка перебуває на грудному вигодовуван= ні. Під час терапії лікарським засобом Трукап годування груддю слід припинити.<= o:p>

Фертильність

Клінічних даних щодо фертильн= ості немає. У дослідженнях на тваринах не спостерігалося шкідливого впливу на репродуктивні органи самиць, але вплив на фертильність у самиць щурів не вивчався. Капівасертиб спричиняє тестикулярну токсичність і може погіршити фертильність у чоловіків із репродуктивним потенціалом.

Див. розділ «Застосуванн= я у період вагітності або годування груддю» щодо впливу на фертильність в інструкції для медичного застосування фулвестранту.

<= /b>

Здатність впливати на швидкіс= ть реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами

Лікарський засіб Трукап може = чинити незначний вплив на здатність керувати транспортними засобами та працювати з= іншими механізмами, оскільки повідомлялося про втомлюваність, випадки запамороченн= я та синкопе під час лікування капівасертибом (див. розділ «Побічні реакції= »).

Спосіб застосування та дози

Лікування лікарським засобом = Трукап має призначатися лікарем, який має досвід застосування протипухлинних лікарських засобів, і проводитись під наглядом такого лікаря.

Пацієнтів з ER-позитивним, HER2-негативним поширеним раком молочної залози слід відбирати для терапії = лікарським засобом Трукап на основі наявності однієї або кількох альтерацій у генах PIK3CA/AKT1/PTEN, які повинні б= ути оцінені за допомогою діагностичного лабораторного тесту, що має відповідне призначення та відповідає основним вимогам директив ЄС. У разі відсутності такого діагностичного тесту слід використати альтернативний валідований тес= т.

Дозування

Рекомендована доза лікарськог= о засобу Трукап становить 400 мг (дві таблетки по 200 мг) двічі на добу з інтервалом приблизно 12 годин (загальна добова доза 800 мг) протя= гом 4 днів із подальшою 3-денною перервою в прийомі лікарським засобом (ди= в. таблицю 3).

Таблиця 3. Схема застосування лікарського засобу Трукап на тиж= день

День

1

2

3

4

5*

6*

7*

Ранок

2 × 200 мг

2 × 200 мг

2 × 200 мг

2 × 200 мг

<= /span>

<= /span>

<= /span>

Вечір

2 × 200 мг

2 × 200 мг

2 × 200 мг

2 × 200 мг

<= /span>

<= /span>

<= /span>

* У дні 5, 6 і 7 лікарський засіб не застосовується.

Лікарський засіб Трукап слід = приймати в комбінації з фулвестрантом. Рекомендована доза фулвестранту становить 500 мг у дні 1, 15 і 29, надалі — один раз на місяць. Більш детал= ьна інформація міститься в інструкції для медичного застосування фулвестранту.

Пропуск дози

У разі пропуску прийому дози = лікарського засобу Трукап її можна прийняти протягом 4 годин після звичайного часу прийому. Якщо минуло більше ніж 4 години, прийом дози слід пропустити. Наступну дозу лікарського засобу Трукап слід прийняти у звичайний час. Між прийомами доз лікарського засобу має бути інтервал щонайменше 8 годин.=

Блювання

У разі блювання пацієнту не с= лід приймати додаткову дозу. Наступну дозу лікарського засобу Трукап слід прийн= яти у звичайний час.

Тривалість лікування

Лікування капівасертибом слід продовжувати до прогресування захворювання або виникнення неприйнятних проя= вів токсичності.

Коригування дози

Лікування лікарським засобом = Трукап можна призупинити для усунення побічних реакцій і розглянути можливість зменшення дози. Зниження дози лікарського засобу Трукап слід проводити за схемою, наведеною в таблиці 4. Дозу капівасертибу можна зменшувати не більше двох разів. Рекомендації щодо коригування дози в разі виникнення конкретних побічних реакцій наведено в таблицях 4–6.=

Таблиця 4. Рекомендації щодо зменшення дози лікарського засобу= Трукап в разі виникнення побічних реакцій

Трукап

Доза та схема прийому

Кількість таблеток і доза діючої речо= вини в кожній таблетці

Початкова доза

400 мг двічі на добу протягом 4 днів, далі — 3 дні перерви

Дві таблетки по 200 мг двічі на добу

Перше зменшення дози

320 мг двічі на добу протягом 4 днів, далі — 3 дні перерви

Дві таблетки по 160 мг двічі на добу

Друге зменшення дози

200 мг двічі на добу протягом 4 днів, далі — 3 дні перерви

Одна таблетка 200 мг двічі на добу

Гіперглікемія

Таблиця 5. Рекомендоване коригування дози лікарського засобу Т= рукап у разі гіперглікемії^a

Ступінь тяжкості згідно з CTCAE^б= та рівень глюкози натще (FG)^в до введення дози лікарського зас= обу Трукап

Рекомендації^г

Ступінь 1

> ВМН (верхньої межі норми) 160 мг/дл, або > = ;ВМН 8,9 ммоль/л, або HbA1C > 7 %

Коригування дози лікарського засобу Трукап не потрібне. Розглянути можливість початку або інтенсифікації лікування пероральними протидіабетичними засобами^ґ.

Ступінь 2

> 160–250 мг/дл, або > 8,9–13,9 ммоль/л=

Призупинити застосування лі= карського засобу Трукап та розпочати або інтенсифікувати лікування пероральними протидіабетичними засобами.

Якщо протягом 28 днів досягається покращення до ≤ 160 мг/дл (або ≤ 8,9 ммоль/л), відновити застосування лікарського засобу= Трукап в тій самій дозі та продовжити розпочате або інтенсифіковане протидіабети= чне лікування.

Якщо покращення до ≤ 160 мг/дл (або ≤ 8,9 ммоль/л) досягаєть= ся пізніше, ніж протягом 28 днів, відновити застосування лікарського за= собу Трукап у дозі, нижчий на один рівень, та продовжити розпочате або інтенсифіковане протидіабетичне лікування.

Ступінь 3

> 250–500 мг/д= л, або > 13,9–27,8 ммоль/л

Призупинити застосування лі= карського засобу Трукап та проконсультуватися з діабетологом. Розпочати або інтенсифікувати лікування пероральними протидіабетичними засобами. Розгля= нути можливість призначення додаткових протидіабетичних лікарських засобів, наприклад інсуліну^д, відповідно до клінічних показань. Розглян= ути можливість внутрішньовенної гідратації та забезпечити відповідне клінічне ведення випадку згідно з місцевими настановами.

Якщо FG знижується до ≤ 160 мг/дл (або ≤ 8,9 ммоль/л) протягом 28 днів, відновити застосування лікарського засобу Трукап в дозі, ни= жчій на один рівень, та продовжити розпочате або інтенсифіковане протидіабетич= не лікування.

Якщо FG не знижується до ≤ 160 мг/дл (або ≤ 8,9 ммоль/л) протягом 28 дн= ів після початку відповідного лікування, остаточно припинити застосування лі= карського засобу Трукап.

Ступінь 4

> 500 мг/дл, а= бо > 27,8 ммоль/л

Призупинити застосування лі= карського засобу Трукап та проконсультуватися з діабетологом.

Розпочати або інтенсифікува= ти відповідне протидіабетичне лікування.

Розглянути можливість засто= сування інсуліну^д (дозування та тривалість відповідно до клінічних показань) та внутрішньовенної гідратації, забезпечити відповідне клінічне ведення випадку згідно з місцевими настановами.

Якщо протягом 24 годин= FG знижується до ≤ 500 мг/дл (або ≤ 27,8 ммоль/л), дотримуватися рекомендацій, наведених у таблиці, щодо побічних реакцій відповідного ступеня.

Якщо через 24 години підтве= рджений рівень FG становить > 500 мг/дл (або > 27,8 ммоль/л), остаточно припинити застосування лікарського засобу Трукап.

^а Інформацію про ведення випадків підозрюваного або підтвердженого діабетичного кетоацидозу (ДКА) див. у розділі «Особливості застосування».

^б Ступінь зазначено згідно з Загальними термінологічними критеріями для оцінки небажаних явищ (CTCAE) Національного інституту онкології США (NCI), версія 4.03.

^в Також потрібно приділяти увагу підвище= нню рівня HbA1C.

^г Додаткові рекомендації щодо контролю глікемії та інших метаболічних показників наведено в розділі «Особливо= сті застосування».

^ґПри виборі протидіабетичного лікарського засобу слід проконсультуватися з діабетологом. Потрібно враховувати можливі= сть гіпоглікемії при застосуванні протидіабетичних лікарських засобів у дні, ко= ли не застосовується Трукап. Крім того, пацієнтам слід проконсультуватися з дієтологом щодо корекції способу життя, щоб зменшити ризик гіперглікемії (д= ив. розділ «Особливості застосування»).

Наразі метформін є рекомендов= аним протидіабетичним засобом, якому надають перевагу при лікуванні гіперглікемі= ї, що виникає у пацієнтів, які беруть участь у дослідженнях капівасертибу. Дозування лікарських засобів і ведення пацієнтів, які отримують комбінацію метформіну та капівасертибу, слід здійснювати з обережністю. З огляду на можливу взаємодію метформіну та капівасертибу (спричинену інгібуванням нирк= ових транспортерів [наприклад, OCT2], які беруть участь у виведенні метформіну),= при сумісному прийомі капівасертибу та метформіну рекомендується щотижневий моніторинг рівня креатиніну протягом 3 тижнів після початку лікування метфо= рміном, а потім у 1-й день кожного наступного циклу.

Метформін слід приймати лише = в ті дні, коли також застосовується капівасертиб (період напіввиведення капівасертибу становить приблизно 8 годин), і його слід відмінити, коли лікування капівасертибом припиняється (якщо немає інших клінічних показань)= .

^д Досвід застосування пацієнтам інсуліну= під час лікування лікарським засобом Трукап досить обмежений.=

<= /p>
Діарея

У пацієнтів із рецидивною діа= реєю слід розглянути можливість вторинної профілактики (див. розділ = «Особливості застосування»).

Таблиця 6. Рекомендоване коригування дози лікарського засобу Т= рукап у разі діареї

Ступінь тяжкості згідно з C= TCAE^a

Рекомендації

Ступінь 1

Коригування дози лікарськог= о засобу Трукап не потрібне.

Розпочати відповідне протид= іарейне лікування, максимізувати підтримувальну терапію та здійснювати моніторинг відповідно= до клінічних показань.

Ступінь 2

Розпочати або інтенсифікува= ти відповідне протидіарейне лікування, спостерігати за пацієнтом і у разі наявності клінічних показань призупинити застосування лікарського засобу = Трукап на період до 28 днів, доки не відбудеться поліпшення до ≤ 1 ступеня, після чого відновити застосування лікарського засобу Трукап в тій самій дозі або в дозі, нижчій на один рівень, відпові= дно до клінічних показань.

Якщо діарея 2 ступеня персистує або рецидивує, продовжити відповідну медикаментозну терапію та відновити застосування лікарського засобу Трукап на наступному нижчому рі= вні дози відповідно до клінічних показань.

Ступінь 3

Призупинити застосування лі= карського засобу Трукап.

Розпочати або інтенсифікува= ти відповідне протидіарейне лікування та здійснювати моніторинг відповідно до клінічних показань.

Якщо протягом 28 днів = симптоми зменшуються до ≤ 1 ступеня, відновити застосування лікарського засобу Трукап в дозі, нижчій на один рівень.

Якщо протягом 28 днів = симптоми не зменшуються до ≤ 1 ступеня, остаточно припинити застосування лікарського засобу Трукап.

Ступінь 4

Остаточно припинити застосу= вання лікарського засобу Трукап.

^аСтупінь зазначено відповідно до NCI CTCAE, версія 5.0.

Висип та інші шкірні реакції = на лікарський засіб

У разі шкірних реакцій будь-я= кого ступеня, незалежно від вираженості, слід розглянути можливість консультації= з дерматологом. Для пацієнтів зі стійким висипом та/або попередньою появою ви= сипу 3 ступеня слід розглянути можливість вторинної профілактики шляхом тривалого прийому пероральних антигістамінних лікарських засобів та/або використання топічних стероїдів (див. розділ «О= собливості застосування»).<= o:p>

Таблиця 7. Рекомендоване коригування дози лікарського засобу Трукап= у разі висипу та інших шкірних реакцій на лікарський засіб<= /p>

Ступінь тяжкості згідно з C= TCAE^a

Рекомендації

Ступінь 1

Коригування дози лікарськог= о засобу Трукап не потрібне. Призначити емоленти та розглянути можливість додавання пероральних неседативних антигістамінних лікарських засобів відповідно до клінічних показань для усунення симптомів.

Ступінь 2

Розпочати або інтенсифікува= ти лікування топічними стероїдами та розглянути можливість призначення пероральних антигістамінних лікарських засобів.

Якщо протягом лікування не відбувається покращення, призупинити застосування лікарського засобу Трук= ап.

Коли висип стане клінічно переносимим, відновити прийом лікарського засобу Трукап в тій самій дозі.=

Ступінь 3

Призупинити застосування лі= карського засобу Трукап.

Розпочати відповідне дермат= ологічне лікування топічними стероїдами помірної/сильної дії, неседативними пероральними антигістамінними лікарськими засобами та/або системними стероїдами.

Якщо протягом 28 днів = симптоми зменшуються до ≤ 1 ступеня, відновити застосування лікарс= ького засобу Трукап в дозі, нижчій на один рівень.

Якщо протягом 28 днів = симптоми не зменшуються до ≤ 1 ступеня, остаточно припинити застосування лікарського засобу Трукап.

Для пацієнтів із повторною = появою висипу ≥ 3 ступеня, який погано переноситься, слід розгля= нути питання остаточного припинення терапії лікарським засобом Трукап.

Ступінь 4

Остаточно припинити застосу= вання лікарського засобу Трукап.

^аСтупінь зазначено відповідно до CTCAE, версія 5.0.

Інші прояви токсичності

Таблиця 8. Рекомендоване коригування дози та лікування в разі інших проявів токсичності (за винятком гіперглікемії, діареї, висипу та інших шкі= рних реакцій на лікарський засіб)

Ступінь тяжкості згідно з C= TCAE^a

Рекомендації

Ступінь 1

Коригування дози лікарського засобу Трукап не потрібне. Розпочати відповідну медикаментозну терапію та здійснювати моніторинг відповідно до клінічних показань.

Ступінь 2

Призупинити застосування лікарського засобу Трукап, доки симптоми= не зменшаться до ≤ 1 ступеня.

Ступінь 3

Призупинити застосування лікарського засобу Трукап, доки симптоми= не зменшаться до ≤ 1 ступеня. У разі зменшення симптомів відновити застосування лікарського засобу Трукап в тій самій дозі або в д= озі, нижчій на один рівень, залежно від клінічної ситуації.<= /p>

Ступінь 4

Остаточно припинити застосування лікарського засобу Трукап. =

^а Ступінь зазначено відповідно до CTCAE, версія 5.0.

Сумісне застосування з інгібі= торами CYP3A4 сильної та помірної дії

Слід уникати сумісного застос= ування Трукапу з інгібіторами CYP3A4 сильної дії. Якщо неможливо уникнути сумісного застосування, дозу Трукапу потрібно зменшити до 320 мг двічі на добу (еквівалентно загальній добовій дозі 640 мг).

У разі сумісного застосування= з інгібіторами CYP3A4 помірної дії дозу лікарського засобу Трукап потрібно зменшити до 320 мг двічі на добу (еквівалентно загальній добовій дозі 640 мг).

Після припинення прийому інгі= бітора CYP3A4 сильної або помірної дії слід відновити застосування лікарського зас= обу Трукап (після 3–5 періодів напіввиведення інгібітора) в дозі, яка застосовува= лася до початку прийому інгібітора CYP3A4 сильної або помірної дії.

Додаткова інформація міститьс= я в розділі «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємод= ій».

Застосування особливим групам пацієнтів

Пацієнти літнього віку=

Пацієнтам літнього віку кориг= ування дози не потрібне (див. розділ «Фармакологічні властивості»). Дані щодо застосування лікарського засобу пацієнтам віком ≥ 75 років обмежені.

Ниркова недостатність<= /u>

Пацієнтам із нирковою недоста= тністю легкого або середнього ступеня коригування дози не потрібне. Лікарський зас= іб Трукап не рекомендований пацієнтам із нирковою недостатністю тяжкого ступеня, оскі= льки безпека застосування і фармакокінетика лікарського засобу в таких пацієнтів= не досліджувалися (див. розділ «Фармакологічні властивості»).=

Печінкова недостатність

Пацієнтам із печінковою недос= татністю легкого ступеня коригування дози не потрібне. Дані щодо пацієнтів із печінк= овою недостатністю середнього ступеня обмежені; таким пацієнтам Трукап слід призначати лише у разі, коли користь переважає ризик, та ретельно спостеріг= ати за їхнім станом щодо виникнення ознак токсичності. Пацієнтам із печінковою недостатністю тяжкого ступеня лікарський засіб Трукап не рекомендований, оскільки безпека застосування та фармакокінетика лікарського засобу для так= их пацієнтів не досліджувалися (див. розділ «Фармакологічні властивості»).=

Спосіб застосування

Лікарський засіб Трукап призн= ачений для перорального застосування. Таблетки можна приймати незалежно від прийому їжі (див. розділ «Фармакологічні властивості»). Їх потрібно ковтати цілими, не розжовуючи, не подрібнюючи, не розчиняючи та не розділяючи на частини, і запивати водою. Не можна приймати таблетку, якщо вона зламана, тріснута або іншим чином пошкоджена, оскільки такі способи застосування не досліджувалис= я в клінічних випробуваннях.

Діти

Безпека та ефективність засто= сування лікарського засобу Трукап дітям (віком 0–18 років) не встановлені. Дані відсутні.

Передозування

Специфічного лікування в разі передозування лікарським засобом Трукап немає. Перевищення рекомендованих д= оз капівасертибу може збільшити ризик розвитку побічних реакцій на ліка= рський засіб, зокрема д= іареї. Лікарі повинні здійснювати загальні підтримувальні заходи та надавати паціє= нтам симптоматичне лікування.

Побічні реакції

`= 60; Цей лікарський засіб знаходиться під додатковим моніторингом. Це дасть змогу шв= идко отримувати нову інформацію щодо безпеки. Спеціалістів у галузі охорони здор= ов’я просять повідомляти про будь-які підозрювані побічні реакції.

Зведений профіль безпеки

Резюме профілю безпеки лікарс= ького засобу Трукап ґрунтується на даних 355 пацієнтів, які отримували Трукап плюс фулвестрант у дослідженні фази III (CAPItello-291). Середня тривалість застосування капівасертибу в дослідженні CAPItello-291 становила 5,42 місяця, при цьому 27 % пацієнтів отримували ліка= рський засіб протягом ≥ 12 місяців.

Найбільш поширеними побічними реакціями були діарея (72,4 %), висип (40,3 %), нудота (34,6 = ;%), втомлюваність (32,1 %), блювання (20,6 %), стоматит (17,2 %), гіперглікемія (17,2 %), головний біль (16,9 %) та зниження апетиту (16,6 %).

Найчастішими побічними реакці= ями 3 або 4 ступеня були висип (12,4 %), діарея (9,3 %), гіперглік= емія (2,3 %), гіпокаліємія (2,3 %), анемія (2,0 %) та стоматит (2= ,0 %).

Серйозні побічні реакції спостерігалися у 7,0 % пацієнтів, які отримували Трукап плюс фулвестра= нт. Найбільш поширеними побічними реакціями, зареєстрованими у пацієнтів, які отримували лікарський засіб Трукап плюс фулвестрант, були висип (2,3 %= ), діарея (1,7 %) та блювання (1,1 %).

Зменшення дози лікарського за= собу у зв’язку з виникненням побічних реакцій потребували 17,7 % пацієнтів. Найбільш поширеними побічними реакціями, які призвели до зменшення дози лік= арського засобу Трукап, були діарея (7,9 %) та висип (4,5 %).

Остаточно припинили лікування= через виникнення побічних реакцій 9,9 % пацієнтів. Найбільш поширеними побіч= ними реакціями, які призвели до припинення лікування, були висип (4,5 %), діарея (2 %) та блювання (2 %).

Перелік побічних реакцій, представлений у формі таблиці

У таблиці 9 наведено поб= ічні реакції на основі об’єднаних даних пацієнтів, які отримували Трукап плюс фулвестрант у рекомендованій дозі під час клінічних досліджень.<= /span>

Зазначені нижче побічні реакц= ії на лікарський засіб (ПРЛЗ) наведено за класами систем органів (КСО) згідно з Медичним словником для регуляторної діяльності (MedDRA). У межах кожного КСО терміни, яким віддається перевага, зазначаються в порядку зменшення частоти виникнення та серйозності реакції. За частотою виникнення побічні реакції визначаються таким чином: дуже часто (≥ 1/10), часто (від ≥= ; 1/100 до < 1/10), нечасто (від ≥ 1/1 000 до < 1/1= 00), рідко (від ≥ 1/10 000 до < 1/1 000), дуже рідко (< 1/10 000) та невідомо (неможливо оцінити на основі наявних даних).

Таблиця 9. Побічні реакції, зареєстровані в пацієнтів, які отримували лікарський засіб Трукап

КСО за MedDRA

Термін за MedDRA

Будь-якого ступеня (%)

Інфекційні та паразитарні захворюванн= я

Інфекції сечовивідних шляхів¹

Дуже часто

Порушення з боку системи крові та лімфатичної системи

Анемія

Дуже часто

Порушення з боку імунної системи=

Гіперчутливість²

Часто

Порушення з боку обміну речовин і харчування

Гіперглікемія³<= /span>

Дуже часто

Зниження апетиту

Дуже часто

Гіпокаліємія⁴

Часто

Діабетичний кетоацидоз⁵

Нечасто

Порушення з боку нервової системи

Головний біль

Дуже часто

Дисгевзія

Часто

Запаморочення

Часто

Синкопе

Часто

Порушення з боку нирок і сечовивідних шляхів

Гостре ураження нирок

Часто

Порушення з боку шлунково-кишкового т= ракту

Сухість у роті

Часто

Біль у животі

Часто

Діарея²<= /p>

Дуже часто

Нудота

Дуже часто

Блювання

Дуже часто

Стоматит⁶

Дуже часто

Диспепсія

Часто

Порушення з боку шкіри та підшкірної клітковини

Висип⁷

Дуже часто

Свербіж

Дуже часто

Сухість шкіри

Часто

Мультиформна еритема

Часто

Медикаментозний висип

Нечасто

Дерматит

Нечасто

Генералізований ексфоліативний дермат= ит

Нечасто

Токсикодермія

Нечасто

Загальні розлади та реакції в місці введення

Втомлюваність⁸<= /span>

Дуже часто

Запалення слизових оболонок

Часто

Лихоманка⁹

Часто

Результати лабораторних та інструмент= альних досліджень

Підвищення рівня креатиніну в крові

Часто

Зниження маси тіла<= /p>

Часто

Підвищення рівня глікозильованого гемоглобіну

Часто

¹ Інфекція сечовивідних шляхів включає інфекцію сечовивідних шляхів і цистит.

² Включає інші споріднені терміни.<= /o:p>

³ Гіперглікемія включає підвищення рівня глюкози в крові, цукровий діабет, гіперглікемію, цукровий діабет 2 типу.

⁴ Гіпокаліємія включає зниження рівня ка= лію в крові та гіпокаліємію.

⁵ Діабетичний кетоацидоз включає діабетичний кетоацидоз та кетоацидоз.<= /p>
⁶ Стоматит включає афтозні виразки, вира= зки в ротовій порожнині та стоматит.

⁷ Висип включає еритему, висип, еритемат= озний висип, макулярний висип, макуло-папульозний висип, папульозний висип і сверблячий висип.

⁸ Втомлюваність включає астенію та висна= ження.

⁹ Пірексія включає підвищення температур= и тіла та лихоманку.

Опис окремих побічних реакцій=

Гіперглікемія<= span lang=3DUK style=3D'mso-bidi-font-size:12.0pt'>

Гіперглікемія будь-якого ступ= еня відзначалася у 61 (17,2 %) пацієнта, а гіперглікемія 3 або 4 ступ= еня — у 8 (2,3 %) пацієнтів, які отримували лікарський засіб Трукап. Медіа= на часу до першого прояву гіперглікемії становила 15 днів (діапазон: 1–36= 7). Під час дослідження зменшення дози у зв’язку з гіперглікемією потребували 2 (0,6 %) пацієнти, а 1 (0,3 %) пацієнт припинив лікування. Із 61&n= bsp;пацієнта із гіперглікемією 29 (47,5 %) пацієнтів отримували антигіперглікемічні= лікарські засоби (зокрема інсулін — 16,4 %) (див. розділ «Особливості застосування»).<= o:p>

Діарея

Діарея виникла у 257 (72,4&nb= sp;%) пацієнтів, які отримували лікарський засіб Трукап. Діарея 3 та/або 4 ступеня виникла у 33 (9,3 %) пацієнтів. Медіана часу до першого прояву становила 8 днів (діапазон: 1–519). Зменшення дози у зв’язку з діареєю потребували 28 (7,9 %) пацієнтів, а 7 (2,0 %) пацієнтів припинили лікування лікарським засобом Трукап. Із 257 пацієнтів із діа= реєю 59 % (151/257) потребували застосування протидіарейних лікарських засо= бів для усунення симптомів діареї.

Висип

Висип (включно з еритемою, ви= сипом, еритематозним висипом, макулярним висипом, макуло-папульозним висипом, папульозним висипом і сверблячим висипом) був зареєстрований у 143 (40,3&nb= sp;%) пацієнтів. Медіана часу до першої появи висипу становила 12 днів (діапазон: 1–226). Висип 3 та/або 4 ступеня виник у 44 (12,4 %) пацієнтів, які отримували капівасертиб. Мультиформна еритема спостерігалася= у 6 (1,7 %) пацієнтів, причому найтяжчою була реакція 3 ступеня, зареєстро= вана у 3 (0,8 %) пацієнтів. Генералізований ексфоліативний дерматит розвинувся у 2 (0,6 %) пацієнтів, ці явища мали 3 ступінь тяжкост= і. Зменшення дози у зв’язку з висипом потребували 16 (4,5 %) пацієнтів, щ= е 16 (4,5 %) пацієнтів припинили терапію лікарським засобом Трукап.

Повідомлення про підозрювані = побічні реакції=

Повідомлення про побічні реа= кції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнт= ам або їхнім законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюва= них побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу через Автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: = https://ais= f.dec.gov.ua.

<= /b>

Термін придатності

48 місяців.=

<= b>Ум= ови зберігання

Лік= арський засіб не потребує особливих умов зберігання. <= /p>
<= b> <= /span>
<= b>Упаковка

По 16 таблеток, вкритих плівковою оболонкою, в блістері; по 4 блістери в картонній коробці з маркуванням українською мовою.

Категорія відпуску

За рецептом.

Виробник

АстраЗенека АБ / AstraZeneca AB

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності

Гертуневеген, 152 57, Содертал’є, Швеція / =

Gartunavagen,152 57, Sodertalje, Sweden

	Рекомендований графік контр= олю рівнів глюкози натще та HbA1c у всіх пацієнтів, які приймають лікарський засіб Трукап	Рекомендований графік контр= олю рівнів глюкози натще та HbA1c у пацієнтів із цукровим діабетом, які прийм= ають лікарський засіб Трукап¹
Під час скринінгу перед поч= атком терапії лікарським засобом Трукап	Перевірити рівні глюкози в = крові натще (FG) та HbA1c, оптимізувати в пацієнта рівень глюкози в крові (див. таблицю 5).
Після початку терапії лі= карським засобом Трукап=	Проконтролювати рівень глюк= ози натще через 1, 2, 4, 6 і 8 тижнів після початку лікування, а далі — 1 раз = на місяць. Рекомендується перевірити р= івень FG перед введенням дози на 3-й або 4-й день тижня, коли вводиться лікарський засіб. Рівень HbA1c слід перевірят= и кожні 3 місяці.
Контроль рівня глюкози натще лікарем або самостійний контроль пацієнтом потрібно здійснювати регулярно, з більшою частотою в перші 4 тижні та особливо в перші 2 тижні лікування, відповідно до вказівок медпрацівника*.=	Протягом перших 2 тижн= ів лікування контроль рівня глюкози натще лікарем або самостійний контр= оль пацієнтом потрібно здійснювати щодня. Надалі слід перевіряти рівень глюкози натще так часто, як це необхідно для контролю гіперглікемії, відповідно до вказівок медпрацівника*. Пацієнтам, які на вихідному= рівні мають цукровий діабет, предіабет або гіперглікемію, рекомендується провести додатковий аналіз на HbA1c на 4-му тижні.
У разі розвитку гіперглікем= ії після початку терапії лікарським засобом<= span lang=3DUK style=3D'mso-bidi-font-size:12.0pt'> Трукап	Контролювати рівень глюкози= натще відповідно до клінічних показань (принаймні двічі на тиждень: у день прий= ому капівасертибу та в день перерви в прийомі лікарського засобу), доки FG не= знизиться до вихідних показників². Слід розглянути можливість консультації з медичним працівником, який має досвід лікування гіпергліке= мії. Залежно від тяжкості гіперг= лікемії можна призупинити терапію лікарським засобом = Трукап, зменшити дозу або о= статочно припинити застосування лікарського засобу (див. розділ «Спосіб застосування та дози», таблиця 5).
Під час лікування протидіаб= етичними лікарськими засобами рівень FG слід контролювати принаймні один раз на тиждень протягом 2 місяців, а потім кожні 2 тижні або за клініч= ними показаннями².
* Моніторинг рівня глюкози = має проводитись на розсуд лікаря відповідно до клінічних показань.= ¹ Більш часті перевірки рівня FG н= еобхідні пацієнтам із цукровим діабетом в анамнезі, пацієнтам без цукрового діабет= у в анамнезі, у яких показник FG під час лікування становить > ВМН 160 мг/дл (> ВМН 8,9 ммоль/л), пацієнтам, які супутньо застосовують кортикостероїди, а також пацієнтам з інтеркурентними інфекці= ями чи іншими станами, які можуть вимагати посиленого контролю глікемії для профілактики погіршення порушеного метаболізму глюкози та можливих ускладнень, а саме діабетичного кетоацидозу. ² Рекомендується перевірити рівень= FG перед введенням дози на 3-й або 4-й день тижня, коли вводиться лікарський засіб= .

День	1	2	3	4	5*	6*	7*
Ранок	2 × 200 мг	2 × 200 мг	2 × 200 мг	2 × 200 мг	<= /span>	<= /span>	<= /span>
Вечір	2 × 200 мг	2 × 200 мг	2 × 200 мг	2 × 200 мг	<= /span>	<= /span>	<= /span>

Трукап	Доза та схема прийому	Кількість таблеток і доза діючої речо= вини в кожній таблетці
Початкова доза	400 мг двічі на добу протягом 4 днів, далі — 3 дні перерви	Дві таблетки по 200 мг двічі на добу
Перше зменшення дози	320 мг двічі на добу протягом 4 днів, далі — 3 дні перерви	Дві таблетки по 160 мг двічі на добу
Друге зменшення дози	200 мг двічі на добу протягом 4 днів, далі — 3 дні перерви	Одна таблетка 200 мг двічі на добу

Ступінь тяжкості згідно з C= TCAE^a	Рекомендації
Ступінь 1	Коригування дози лікарськог= о засобу Трукап не потрібне. Розпочати відповідне протид= іарейне лікування, максимізувати підтримувальну терапію та здійснювати моніторинг відповідно= до клінічних показань.
Ступінь 2	Розпочати або інтенсифікува= ти відповідне протидіарейне лікування, спостерігати за пацієнтом і у разі наявності клінічних показань призупинити застосування лікарського засобу = Трукап на період до 28 днів, доки не відбудеться поліпшення до ≤ 1 ступеня, після чого відновити застосування лікарського засобу Трукап в тій самій дозі або в дозі, нижчій на один рівень, відпові= дно до клінічних показань. Якщо діарея 2 ступеня персистує або рецидивує, продовжити відповідну медикаментозну терапію та відновити застосування лікарського засобу Трукап на наступному нижчому рі= вні дози відповідно до клінічних показань.
Ступінь 3	Призупинити застосування лі= карського засобу Трукап. Розпочати або інтенсифікува= ти відповідне протидіарейне лікування та здійснювати моніторинг відповідно до клінічних показань. Якщо протягом 28 днів = симптоми зменшуються до ≤ 1 ступеня, відновити застосування лікарського засобу Трукап в дозі, нижчій на один рівень. Якщо протягом 28 днів = симптоми не зменшуються до ≤ 1 ступеня, остаточно припинити застосування лікарського засобу Трукап.
Ступінь 4	Остаточно припинити застосу= вання лікарського засобу Трукап.

КСО за MedDRA	Термін за MedDRA	Будь-якого ступеня (%)
Інфекційні та паразитарні захворюванн= я	Інфекції сечовивідних шляхів¹	Дуже часто
Порушення з боку системи крові та лімфатичної системи	Анемія	Дуже часто
Порушення з боку імунної системи=	Гіперчутливість²	Часто
Порушення з боку обміну речовин і харчування	Гіперглікемія³<= /span>	Дуже часто
Зниження апетиту	Дуже часто
Гіпокаліємія⁴	Часто
Діабетичний кетоацидоз⁵	Нечасто
Порушення з боку нервової системи	Головний біль	Дуже часто
Дисгевзія	Часто
Запаморочення	Часто
Синкопе	Часто
Порушення з боку нирок і сечовивідних шляхів	Гостре ураження нирок	Часто
Порушення з боку шлунково-кишкового т= ракту	Сухість у роті	Часто
Біль у животі	Часто
Діарея²<= /p>	Дуже часто
Нудота	Дуже часто
Блювання	Дуже часто
Стоматит⁶	Дуже часто
Диспепсія	Часто
Порушення з боку шкіри та підшкірної клітковини	Висип⁷	Дуже часто
Свербіж	Дуже часто
Сухість шкіри	Часто
Мультиформна еритема	Часто
Медикаментозний висип	Нечасто
Дерматит	Нечасто
Генералізований ексфоліативний дермат= ит	Нечасто
Токсикодермія	Нечасто
Загальні розлади та реакції в місці введення	Втомлюваність⁸<= /span>	Дуже часто
Запалення слизових оболонок	Часто
Лихоманка⁹	Часто
Результати лабораторних та інструмент= альних досліджень	Підвищення рівня креатиніну в крові	Часто
Зниження маси тіла<= /p>	Часто
Підвищення рівня глікозильованого гемоглобіну	Часто