ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

НЕКСАВАР= Ò

(NEXAVAR= Ò)<= o:p>

Склад:

діюча речовина: сорафеніб;

1 таблетка містить сорафенібу тозилату 274 мг (що відповідає 200 мг сорафеніб= у);

допоміжні речовини:целюлоза мікрокристалічна, натрію кроскармелоза, гіпромелоза, магнію стеарат, натрію лаурилсульфат, макрогол 3350, титану діоксид (Е 171), заліза оксид червоний= (Е 172).

Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хіміч= ні властивості:

круглі таблетки червоного кольору, з маркуванням верхньої сторони «200» та маркуванням нижньої сторон= и у вигляді «байєрівського хреста» або круглі, двоопуклі з фаскою таблетки, вкр= иті плівковою оболонкою, червоного кольору, з маркуванням верхньої сторони «200» та маркуванням нижньої сторони: у вигляді «байєрівського хреста».

Фармакотерапевтична група. Протипухлинний препарат, інгібітор протеїнкіна= з.

Код АТХ L01EX02.

Фа= рмакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Сорафеніб є мультикіназ= ним інгібітором та демонструє антипроліферативні та антиангіогенні властивості = in vitro та in vivo.

Механізм ді= ї та фармакодинамічний вплив

Сорафеніб є мультикіназ= ним інгібітором, що знижує проліферацію пухлинних клітин in vitro. Сораф= еніб пригнічує ріст пухлини людських пухлинних ксенотрансплантантів у імуноскомпроментованих мишей шляхом пригнічення ангіогенезу пухлин. Сорафен= іб пригнічує активність внутрішньоклітинних кіназ, присутніх в пухлинній кліти= ні (CRAF, BRAF, V600E BRAF, c-KIT та FLT-3) та судинної системи пухлини (CRAF, VEGFR-2, VEGFR-3 та PDGFR-ß). RAF-кінази є серин/треоніновими кіназами, тоді як c-KIT, FLT-3, VEGFR-2, VEGFR-3 та PDGFR-ß є рецепторними тирозинкіназами.

Клінічна ефективність

Клінічну безпеку та ефективність сорафенібу досліджували у пацієнтів з гепатоцелюлярною карциномою (ГЦК), нирковоклітинним раком (НКР) та диференційованим раком щитоподібної залози (ДРЩЗ).

Гепатоцелюлярна карцинома =

Дослідження 3 (дослідження 100554) було міжнародним багатоцентровим рандомізованим подвійним сліпим плацебо-контрольованим дослідженням фази ІІІ за участю 602 пацієнтів з гепатоцелюлярною карциномою= . Демографічні дані та характеристики захворювання були порівнянними у групах застосування= сорафенібу та плацебо за шкалою Східної об’єднаної онкологічної групи (ECOG) (стат= ус 0: 54 % порівняно з 54 %; статус 1: 38 % порівняно з
39 %; статус 2: 8 % порівняно з 7 %), стадіями TNM (стадія I: <1 % порівняно з <1 %; стадія II: 10,4 % порівняно з 8,3 %; стадія III: 37,8 % порівняно з 43,6 %; стадія IV: 50,8 % порівняно з 46,9 %) та стадіями BCLC (Barcelona Cl= inic Liver Cancer stagе) (стадія B: 18= ,1 % порівняно з 16,8 %; стадія C: 81,6 % порівняно з 83,2 %; стадія D: < 1 % порівняно з 0 %).

Дослідження було завершено після того, як у рамках запланованого проміжного аналізу загальної виживаності (З= В) були досягнуті критерії підтвердження ефективності. Результати цього дослідження засвідчили статистично значущу перевагу застосування сорафенібу порівняно з плацебо щодо ЗВ (відносний ризик – 0,69; р =3D 0,00058, див. та= блицю 1). Наявні обмежені дані цього дослідження для пацієнтів з печінковою недостатністю класу В за класифікацією Чайлда – П’ю, до дослідження був включений лише один пацієнт класу С за класифікацією Чайлда – П’ю.

Таблиця 1. Результати дослідження 3 (дослідження 100554) при гепатоцелюлярній карциномі

Параметр ефективності

Сорафеніб (N =3D 299)

Плацебо

(N =3D 303)

Значення р

ВР

(95 % ДI)

Загальна виживаність (ЗВ)

(тижнів, середнє значення 95 % (ДІ))<= /span>

46,3

(40,9; 57,9)

34,4

(29,4; 39,4)

0,00058*

0,69

(0,55; 0,87)

Період до прогресування пухлини (ППП)=

(місяців, середнє значення 95 % ДI)**=

24,0

(18,0; 30,0)

12,3

(11,7; 17,1)

0,000007

0,58

(0,45; 0,74)

ДІ – довірчий інтервал.

ВР – відношення ризиків, сорафеніб/плацебо.

* Стратифікований логранговий критерій (для проміж= ного аналізу виживаності, односторонній критерій дострокового завершення дослідж= ення альфа=3D0,0077).

** Незалежна радіологічна оцінка.

=

= У другому (дослідження 4, 11849) міжнародному багатоцентровому рандомізованому подвійному сліпому плацебо-контрольованому дослідженні фази= ІІІ за участю 226 пацієнтів з прогресивною формою ГЦК оцінювали клінічні перева= ги сорафенібу. Це дослідження, що проводилося у Китаї, Кореї та Тайвані, підтвердило висновки дослідження 3 щодо позитивного профілю переваги/ризик застосування сорафенібу (ВР (ЗВ): 0,68; p =3D 0,01414).

= За попередньо визначеними стратифікованими факторами (статус ECOG, наявність або відсутність макроскопічних судинних інвазій та/або позапечінк= ового розповсюдження пухлини) у обох дослідженнях (3 і 4) засвідчено статистично значущу перевагу застосування сорафенібу порівняно з плацебо щодо ЗВ. Дані пошукового субгрупового аналізу дають змогу припустити, що пацієнти з віддаленими метастазами на етапі включення отримували менш виражений терапевтичний ефект.

Нирково-клітинний рак

Безпека та ефективність застосування препарату Нексавар® при лікуванні розповсюдженого нирково-клітинного раку (НКР) вивчали у двох клінічних дослідженнях:

Дослідження 1 (дослідження 1121= 3) було багатоцентровим, рандомізованим, подвійним сліпим та плацебоконтрольов= аним дослідженням фази ІІІ за участю 903 пацієнтів. У дослідження були включені тільки пацієнти з НКР та низьким або середнім ризиком за класифікацією MSKCC (Меморіальний онкологічний центр Слоана-Кеттерінга). Первинними кінцевими точками були ЗВ та ВБП.

Приб= лизно половина пацієнтів мала статус 0 за шкалою ECOG і половина пацієнтів знаходилися у групі з низьким ризиком за класифікацією MSKCC. ВБП визначали шляхом сліпої незалежної радіологічної оцінки із застосуванням критеріїв RE= CIST (критерії оцінки відповіді при солідних пухлинах). ВБП визначали за 342 под= іями на 769 пацієнтів. Середній показник ВБП склав 167 днів для пацієнтів, яких = було рандомізовано в групу сорафенібу, порівняно з 84 днями у пацієнтів з групи плацебо (ВР =3D 0,44; 95 % ДІ: 0,35-0,55; р < 0,000001). Вік, прогнозова= ний ступінь ризику MSKCC, статус ECOG та проведення попередньої терапії не впли= вали на ефект лікування.

= Проміжний наліз (другий проміжний наліз) ЗВ було проведено за 367 летальними випадками на 903 пацієнти. Номінальне значення альфа для цього аналізу становило 0,0094. Медіана виживаності становила 19,3 міс= яця для пацієнтів, рандомізованих у групу сорафенібу, порівняно з 15,9 місяця д= ля пацієнтів групи плацебо (ВР =3D 0,77; 95% ДІ: = 0,63 – 0,95; p =3D 0,015). На момент даного аналізу близько 200 пацієнтів перейшли= з групи плацебо до групи відкритого застосування сорафенібу.

= До= слідження 2 проводили як дослідження фази ІІ з вивчення відміни терапії у пацієнтів з метастазуючими злоякісними пухлинами, включаючи нирковоклітинний рак. Паціє= нти із встановленим захворюванням, які отримували терапію сорафенібом, були рандомізовані в групу плацебо або продовжили терапію сорафенібом. Виживаніс= ть без прогресування (ВБП) з НКР була значно довшою у групі застосування сорафенібу (163 дні), ніж у групі плацебо (41 день) (p =3D 0,0001; ВР =3D 0,29).

Диференційований рак щитоподібн= ої залози

Дослідження 5 (дослідження 1429= 5) було багатоцентровим, рандомізованим, подвійним сліпим та плацебоконтрольов= аним дослідженням фази ІІІ за участю 417 пацієнтів з рефрактерним до терапії радіоактивним йодом (РЙ) місцеворозповсюдженим або метастатичним прогресуюч= им диференційованим раком щитоподібної залози (ДРЩЗ). Основним критерієм оцінки була ВБП за результатами незалежної радіологічної оцінки із застосуванням критеріїв оцінки відповіді при солідних пухлинах RECIST. Додаткові показники ефективності включали ЗВ, рівень пухлинної відповіді та тривалість пухлинної відповіді. Після прогресування пацієнти мали змогу перейти на відкрите застосування сорафенібу.

Усі пацієнти мали активно прогресуюче захворювання, визначене як прогресування протягом 14 місяців пі= сля включення до дослідження, та мали рефрактерний до терапії радіоактивним йод= ом ДРЩЗ. Рефрактерність до терапії РЙ визначалася відсутністю поглинання йоду за дан= ими сканування, або накопиченні дози РЙ ³<= /span> 2= 2,2 ГБк, або прогресуванням після терапії РЙ протягом 16 місяців після включення, або після кожних двох терапій РЙ, проведених з інтервалом 16 місяців.

Вихідні демографічні дані та характеристики захворювання були порівнянними у двох групах терапії. Метастази спостерігал= ися у пацієнтів у легенях – у 86 %, у лімфатичних вузлах – у 51 % та в кістк= ах – у 27 %. Середня кумулятивна активність терапії РЙ, проведеної до включення у дослідження, становила 14,8 ГБк. 56,8 % пацієнтів з популяції дослідження м= али папілярний рак, 25,4 % – фолікулярний та 9,6 % – низькодиференційований рак= .

Медіана ВБП становила 10,8 міся= ця у групі застосування сорафенібу порівняно з 5,8 місяця у групі плацебо (ВР =3D 0,587; ДІ: 0,454; 0,758; р<0,0001). Вплив сорафенібу на показник ВБП не залежав від географічного регіону, віку пацієнта до або від 60 років, статі, гістологічного субтипу та наявності або відсутності метастазів у кістки.

Згідно з аналізом ЗВ, проведени= м через 9 місяців після закінчення збору даних для остаточного аналізу ВБП, не відзначено статистично значущих відмінностей загальних показників виживаності в обох терапевтичних групах (= ВР =3D 0,884; 95% ДІ: 0,633; 1,236; значення р 0,236). Медіана ЗВ не була досягнута для сорафенібу та становила 36,5 місяця для плацебо. 157 (75 %) пацієнтів, рандомізованих у контрольну групу, перейшли на відкрите застосування сорафенібу, а в групі, що отримувала сорафеніб, відкрите застосування розпо= чав 61 пацієнт (30 %).

Середня тривалість терапії у подвійному сліпому періоді становила 46 тижнів (інтервал 0,3–135) для пацієнтів, які отримували сорафеніб, і 28 тижнів (інтервал 1,7–132) для пацієнтів, які отримували плацебо.

Згідно з RECIST, не спостерігал= ося повної відповіді (ПВ). Загальна частота відповіді [ПВ + часткова відповідь (ЧВ)] згідно з незалежною радіологічною оцінкою була вищою у групі застосув= ання сорафенібу (24 пацієнти; 12,2 %) порівняно з групою застосування плацебо (1 пацієнт; 0,5 %), одностороннє значення р<0,0001. Середня тривалість відповіді становила 309 днів (95 % ДІ: 226; 505 днів) у пацієнтів, які застосовували сорафеніб та мали часткову відповідь.

Ретроспективний субгрупний анал= із максимального розміру пухлин свідчив на користь терапевтичного впливу сорафенібу на показник ВБП порівняно з плацебо для пацієнтів із максимальним розміром пухлин 1,5 см або більше [ВР 0,54 (95 % ДІ: 0,41-0,71)] в той час = як кількісно нижчий вплив спостерігався у пацієнтів з максимальним розміром пу= хлин менше ніж 1,5 см [ВР 0,87 (95 % ДІ: 0,40-1,89)].

Ретроспективний субгрупний анал= із симптомів тиреоїдної карциноми на етапі включення свідчив на користь терапевтичного впливу сорафенібу на показник ВБП порівняно з плацебо для па= цієнтів із виявленими симптомами або без виявлених симптомів. ВР показника ВБП стан= овив 0,39 (95 % ДІ: 0,21-0,72) для пацієнтів із виявленими симптомами на етапі включення та 0,60 (95 % ДІ: 0,45-0,81) для пацієнтів без виявлених симптомі= в на етапі включення.

Подовження інтервалу QT

У ході дослідження фармакологіч= них властивостей при клінічному використанні вимірювання QT/QTc фіксувалися у 31 пацієнта на етапі включення (попереднє лікування) та після терапії. Після одного 28-денного циклу лікування при максимальній концентрації сорафенібу = QTcВ подовжувалося на 4±9 мс та QTcF на 9±18 мс порівняно з плацебо на етапі включення. Не спостерігалося QTcВ або QTcF >500 мс під час моніторингу Е= КГ після лікування (див. розділ «Особливості застосування»).=

Педіатричні пацієнти=

Європейська медична агенція відклала зобов’язання стосовно подання результатів досліджень в усіх підгру= пах представників дитячої популяції з раком нирки та нирковоклітинним раком (за винятком нейробластоми, нефробластоматозу, світлоклітинної саркоми, мезобла= стичної нефроми, ниркової медулярної карциноми та рабдоїдної пухлини нирки) та гепатоцелюлярною карциномою і карциномою внутрішньопечінкових жовчних проток (за винятком гепатобластоми) диференційованого раку щитоподібної залози (для ознайомлення з інформацією щодо застосування дітям див. розділ «Діти»).

Фармакокінетичні властивості

Всмоктування і біодоступність

Після прийому таблеток сорафенібу його середня відносна біодоступність становить 38-49 % порівняно= з розчином для перорального застосування. Абсолютна біодоступність невідома. =

Після перорального прий= ому пікові концентрації сорафенібу у плазмі крові досягаються приблизно через 3 години. При застосування з їжею з високим вмістом жиру абсорбція знижувалас= я на 30 % порівняно із прийомом натще.

Середня С_max= і AUC збільшуються менш ніж пропорційно при дозах понад 400 мг, які застосову= ють перорально двічі на добу. Зв’язування з білками плазми in vitro становить 99,5%.

Багаторазове застосуван= ня сорафенібу упродовж 7 діб порівняно з одноразовим прийомом призводить до збільшення його накопичення у 2,5–7 разів. Рівноважні концентрації сорафені= бу у плазмі крові досягаються у межах 7 діб його застосування, при цьому відноше= ння пікової концентрації до найнижчої концентрації становить менше 2.

Оцінку рівноважних концентрацій сорафенібу після застосування препарату Нексавар® у дозі 400 м= г 2 рази на добу проводили у пацієнтів з ДРЩЗ, НКР та ГЦК. Середня рівноважна концентрація у хворих з ДРЩЗ була у 1,8 раза вища, ніж у пацієнтів з ГЦК, і= у 2,3 раза вища за концентрацію, відзначену у хворих з НКР. Причина підвищення концентрації сорафенібу у пацієнтів з ДРЩЗ невідома.

Метаболізм = та виведення

Пері= од напіввиведення сорафенібу становить приблизно 25-48 годин.Сорафеніб переваж= но підлягає окиснювальному метаболізму у печінці з участю CYP3A4 і глюкуроніза= ції з участю UGT1A9. Кон’югати сорафенібу можуть розщеплюватися у шлунково-кишковому тракті мікроорганіз= мами з глюкуронідазною активністю, що сприяє повторній реабсорбцій некон<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -bidi-font-style: italic'>’югованої активної субстанції. Одночасне застосув= ання із неоміцином вказувало на взаємодію у межах даного процесу та зниження середньої біодоступності сорафенібу на 54 %.

У стані рівноваги приблизно 70-= 85 % циркулюючих у плазмі похідних сорафенібу є сорафенібом у незміненому вигляд= і. Вісім метаболітів сорафенібу були ідентифіковані, з них п’ять були виявлені= у плазмі. Основний метаболіт сорафенібу у плазмі крові – N-оксид піридину – показав in vitro порівняну з сорафенібом активність. У стані рівноваги цей метаболіт становить приблизно 9-16 % від всіх циркулюючих метаболітів.

Після перорального застосування розчину сорафенібу в дозі 100 мг 96 % дози виводи= лося упродовж 14 днів, причому 77 % дози екскретувалося з калом, а 19 % <= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif'>–<= span style=3D'mso-bidi-font-style:italic'> із сечею у вигляді глюкуронідованих метаболітів. Немодифікований сорафеніб, що становив 51 % дози, був виявлени= й у випорожненнях, а не у сечі, вказуючи на те, що екскреція з жовчю незміненої активної субстанції може сприяти виведенню сорафенібу.

Фармакокіне= тика в особливих популяціях

Аналіз демографічних да= них свідчить про те, що немає потреби у корекції дози препарату залежно від вік= у (д= о 65 років) або статі пацієнтів.=

Педіатричні пацієнти

Досліджень фармакокінет= ики сорафенібу у педіатричних пацієнтів не проводилося.

Расова приналежність

Відсутня клінічно значу= ща різниця у фармакокінетиці між представниками європеоїдної та монголоїдної рас.

Нирк= ова недостатність

= У ході 4 досліджень фази І стаціонарна експозиція сорафенібу була подібною у пацієнтів з нирковою недостатністю легкого або середнього ступеня та у пацієнт= ів із нормальною функцією нирок. У ході дослідження фармакологічних властивостей при клінічному застосуванні (разова доза сорафенібу 400 мг) не спостерігалося взаємозв’язку між розподілом сорафенібу та функцією нирок у пацієнтів із нормальною функцією нирок, з нирковою недостатністю легкого, середнього та тяжкого ступеня. Відсутні дані для пацієнтів, які потребують діалізу= .

Пацієнти з печінковою недостатністю=

= У пацієнтів з ГЦК з печінковою недостатністю класу А або В (легкого або середнього ступеня) за класифікацією Чайлда – П’ю значення експозиції були порівнянним= и та знаходилися у межах діапазонів, що спостерігалися у пацієнтів без печінкової недостатності. Фармакокінетика (ФК) сорафенібу у пацієнтів без ГЦК з печінк= овою недостатністю класу А або В була подібною до ФК у здорових добровольців. Відсутні дані щодо пацієнтів з печінковою недостатністю класу C (тяжкого ступеня) за класифікацією Чайлда – П’ю. Сорафеніб переважно виводиться печінкою, тому експозиція може збільшуватися у даної категорії пацієнтів.

Доклінічні = дані з безпеки

= Було отримано позитивні результати на кластогенність у тестовій сист= емі клітин ссавців in vitro (Chinese Hamster Ovaries), де спостерігали метаболічну активність. При проведенні тесту Еймса та у тестовій системі in vivo (Mouse Micronucleus Assay) сорафеніб не показав мутагенної дії. Проміжний продукт синтезу сорафенібу, який міститься також у складі активної субстанції в незначних кількостях (< 0,15%), показав позитивний результат при проведенні бактеріального тесту на мутагенність in vitro (тест Е= ймса).

= У дворічному дослідженні канцерогенності на мишах спостерігалися вип= адки аденокарциноми товстої кишки, яка супроводжувалася тяжкою гіперплазією та запаленням. У дворічному дослідженні канцерогенності на щурах спостерігалися випадки аденоми острівцевих клітин підшлункової залози. Системна експозиція, досягнута в обох дослідженнях канцерогенності, була нижчою за клінічну експозицію у людини при застосуванні рекомендованої дози. Виявлені випадки = були нечисленними, і клінічна значущість цих результатів невідома.

Окремі доклінічні дослідження впливу сорафенібу на фертильність не проводили. Проте, можна очікувати небажаний ефект на чоловічу та жіночу фертильність, оскільки результати досліджень застосування повторних доз у тварин показали зміни у чоловічих та жіночих статевих органах при експозиції, що була нижче очікуваної клінічної експозиції (ґрунтуючись на показниках AUC). Типовими змінами у щурів були ознаки дегенерації та ретардації яєчок, придатків яєчок, простати та сім’ян= их пухирців. У самок щурів виявляли центральний некроз жовтого тіла (Corpus luteum) та порушення формування фолікул у яєчниках. У собак виявляли дегенерацію яєчок та олігоспермію.

Клінічні характеристики.

По= казання.

Ни= рково-клітинний рак (НКР).

Нексавар<= sup>® призначають для лікування пацієнтів з розповсюдженою формою нирково-клітинн= ого раку, які попередньо отримували базове лікування інтерфероном-альфа або інтерлейкіном-2 або які не підходять для такого лікування.

Ге= патоцелюлярна карцинома (ГЦК).

Нексавар<= sup>® призначають для лікування пацієнтів з гепатоцелюлярною карциномою.

Ди= ференційований рак щитоподібної залози (ДРЩЗ).

Нексавар<= sup>® призначають для лікування пацієнтів із місцеворозповсюдженим або метастатич= ним, прогресуючим, диференційованим раком (папілярний/ фолікулярний/ з клітин Гюртля) щитоподібної залози, рефрактерним до лікування радіоактивним йодом.=

=

Пр= отипоказання.

Гіперчутливість до сорафенібу або до будь-якої із допоміжних речовин препарату.

Препарат протипоказаний при одночасному призначенн= і з карбоплатином та паклітакселом хворим з плоскоклітинним раком легенів (див. розділ «Особливості застосування»).

=

Вз= аємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаєм= одій.

Індуктори метаболічних ферментів<= /o:p>

Застосування рифампіцину= п= ротягом 5 днів до застосування одноразово= ї дози сорафенібу зумовило зниження AUC сорафенібу в середньому на 37 %. Ін= ші індуктори цитохрому CYP3A4 та/або глюкуронідації (наприклад препарати, що містять екстракт трави звіробою, фенітоїн, карбамазепін, фенобарбітал та дексаметазон) також можуть підвищувати метабо= лізм сорафенібу і відповідно знижувати концентрації сорафенібу.

Інгібітори цитохрому CYP3A4

Кетоконазол, потужний інгібітор CYP3A4, що вводили 1 раз на добу упродовж 7 днів здоровим добровольцям, не змінював середній показник AUC після одноразової дози 50 мг сорафенібу. Ці дані свідчать про те, що клінічно значущі взаємодії сорфеніб= у з інгібіторми CYP3A4 є малоймовірними.

Субстрати CYP2B6, CYP2C8 та CYP2C9

Сорафеніб пригнічує CYP2B6, CYP2C8 та CYP2C9 in vitro з порівняною інтенсивніст= ю. Проте в клінічних фармакокінетичних дослідженнях одночасний прийом сорафені= бу 400 мг двічі на добу разом з циклофосфамідом, субстратом CYP2B6, або паклітакселом, субстратом CYP2C8, не показав клінічно значущого інгібування= . Ці дані вказують на те, що сорафеніб при застосуванні в рекомендованій дозі 40= 0 мг двічі на добу не є інгібітором in v= ivo CYP2B6 або CYP2C8.

Крім того, одночасний пр= ийом сорафенібу і варфарину (субстрат CYP2C9) не призвів до зміни середніх значе= нь протромбінового часу/міжнародного нормалізованого відношення (МНВ) порівнян= о з плацебо. Тому можна очікувати, що ризик клінічно значущого інгібування сорафенібом in vivo субстрату C= YP2C9 є низьким. Проте рекомендується регулярне визначення МНВ всім хворим, які одержують супутню терапію варфарином або фенпрокумоном (див. розділ «Особливості застосування»).=

Субстрати CYP3А4, CYP2D6 та CYP2C19

Одночасний прийом сорафенібу та= мідазоламу, декстраметаморфану або омепразолу, які є субстратами цитохрому CYP3A4, CYP2D6, CYP2C19, не вплинув на експозицію зазначених препаратів. Це свідчить про те, що сорафен= іб не є ані інгібітором, ані індуктором цих ізоензимів цитохрому P450. Тому клінічно значущі взаємодії сорафе= нібу із субстратами цих ферментів є малоймовірними.

Субстрати UGT1A1 та UGT1A9=

In vitro сорафеніб пригнічує глюкуронізацію шляхом впливу на субстрати UGT1A1 та UGT= 1A9. Клінічна значущість цих даних на даний час невідома (див. розділ «Особливості застосування»).

In vitro дослідження індукції ензимів CYP

Активність CYP1А2 і CYP3А4 не змінилася після терапії культивованими людськими гепатоцитами з сорафенібом; малоймовірно, що сорафеніб є індуктором CYP1А2 і CYP3А4.<= /p>
Субстрати Р-глікопротеїну<= /o:p>

In vitro сорафеніб пригнічує транспортний протеїн Р-глікопротеїн. Підвищені плазмові концентрації субстратів Р-глікопротеїну, таких як дигоксин, не можна виключ= ати при одночасному застосуванні сорафенібу.

Комбінація з іншими антинеопластичними засобами

Під час клінічних дослід= жень сорафеніб застосовували разом з різними антинеопластичними засобами, включа= ючи гемцитабін, цисплатин, оксаліплатин, паклітаксел, карбоплатин, капецитабін, доксорубіцин, іринотекан, доцетаксел, циклофосфамід у стандартному режимі дозування. Сорафеніб не має клінічно значущого ефекту на фармакокінетику гемцитабіну, цисплатину, карбоплатину, оксаліплатину або циклофосфаміду.

Паклітаксел/= карбоплатин

·&nb= sp; Застосування паклітакселу (225 мг/м²) і карбоплатину (AUC =3D 6) з сорафенібом (≤ 400 мг двічі на день) з триденною перервою у дозуванні сорафенібу = (два дні до та у день застосування паклітакселу/карбоплатину) не спричиняло знач= ного впливу на фармакокінетику плаклітакселу.

·&nb= sp; Одночасне застосування паклітакселу (225 мг/м² один раз кожні три тижні) і карбоплатину (AUC =3D 6) з сорафенібом (≤ 400 мг двічі на день без пе= рерви у дозуванні сорафенібу) спричиняло підвищення розподілу сорафенібу на 47 %, плаклітакселу – на 29 % та 6-ОН плаклітакселу на 50 %. Впливу на фармакокінетику карбоплатину не спостерігалося.

Зазначені дані вказують на відсутність необхідності коригування дози плаклітакселу і карбоплатину при одночасному застосуванні з сорафенібом з триденною перервою у дозуванні сорафенібу (два дні до та у день застосування паклітакселу/карбоплатину). Клінічна значущість підвищення експозиції сорафенібу та паклітакселу при одночасному застосуванні сорафенібу без пере= рви у дозуванні не відома.

Капецитабін<= o:p>

Одночасне застосування капецитабіну (750-1050 мг/м² 2 рази на добу з 1-го по 14-й день кожен 21 день) та сорафенібу (200 мг або 400 мг 2 рази на добу, тривалий безперервний прийом) не призводило до значних змін в експозиції сорафенібу,= але реєструвалося 15-50 % збільшення експозиції капецитабіну та 0-52 % збільшен= ня експозиції 5-FU. Клінічне значення такого незначного/помірного збільшення експозиції капецитабіну та 5-FU при їх одночасному застосуванні з сорафеніб= ом на даний час невідоме.

Доксорубіцин= /іринотекан

Одночасне застосування сорафенібу і доксорубіцину призводить до збільшення AUC доксорубіцину на 21= %. При одночасному застосуванні сорафенібу та іринотекану, активний метаболіт якого SN-38 у подальшому метаболізується з участю UGT1A1, відзначалося збільшення AUC SN-38 на 67-120 % і збільшення AUC іринотекану на 26-42 %. Клінічне значення цих спостережень остаточно не з’ясоване (див. розділ= «Особливості застосування»).

Доцетаксел

Супутнє застосування доцетакселу (75 або 100 мг/м² один раз на добу продовж 21 дня) із сорафенібом (200 або 400 мг двічі на добу упродовж 19 днів з 21-денного кур= су лікування, початок прийому – другий день курсу), що застосовувався з триден= ною перервою під час прийому доцетакселу, зумовило підвищення AUC доцетакселу на 36-80 % та зростання його максимальної плазмової концентрації С_{max
на 16-32 %. Рекомендується з обережністю застосовувати сорафеніб разом з
доцетакселом (}див. розділ «Особливості застосування»= ).

Вплив сорафенібу на інші лікарські зас= оби

Неоміцин. Одночасне застосування неоміцину, несистемного протимікробного лікарського засобу, що застосовуєть= ся для ерадикації шлунково-кишкової флори, впливає на ентерогепатичну циркуляц= ію сорафенібу (див. розділ «Фармакокінетичні властивості») та призводить до зниження експозиції сорафенібу. У здорових добровольців, які застосовували 5-денний режим неоміцину, середня експозиція сорафенібу була зни= жена на 54 %. Вплив інших антибіотиків= на фармакокінетику сорафенібу не був вивчений, проте ймовірно буде залежати від їхньої здатності взаємодіяти з мікроорганізмами з глюкуронідазною активністю.

Лікарські засоби, що спричиняють підвищення рівня рН шлунка

Розчинність сорафенібу у воді залежить від рівня рН – чим більшим є рівень рН, тим гіршою є розчинність. Однак інгібітор протонної помпи омепра= зол при застосуванні в дозі 40 мг 1 раз на добу протягом 5 днів не спричиняє клінічно значущих змін експозиції одноразової дози сорафенібу. Корекція доз= и препарату Нексавар^®не потрібна.

Особливості застосування.

Шкірні токсичні реакції

Найчастішими небажаними реакціями при застосуванні сорафенібу були шкірні реакції у діля= нці кінцівок (долонно-підошовний синдром) і висипання. У більшості випадків вони були І і ІІ ступеня тяжкості за СТС (загальними критеріями токсичності) і з= ’являлися головним чином протягом перших шести тижнів лікування сорафенібом. Для лікування шкірних токсичних реакцій можна застосовувати місцеву симптоматич= ну терапію. У разі необхідності тимчасово припиняти лікування та/або змінювати дозування сорафенібу або, у разі тяжких чи персистувальних шкірних реакцій, терапію сорафенібом відміняти (див. розділ «Побічні реакції»).

Артеріальна гіпертензія
У пацієнтів, які отримували терапію сорафенібом спостерігалася підвищена частота розвитку артеріальної гіпертензії. = Артеріальна гіпертензія зазвичай носила ле= гкий або помірний характер, спостерігалася на початку курсу лікування і піддавал= ася лікуванню стандартними антигіпертензивними препаратами. Слід періодично контролювати артеріальний тиск і, у разі необхідності, при підвищенні артеріального тиску призначати антигіпертензивну терапію.У випадках розвитку тяжкої або стійкої артеріальної гіпертензії або при появі гіпертонічних кри= зів, незважаючи на проведення адекватної антигіпертензивної терапії, слід розгля= нути питання про тимчасове або повне припинення лікування сорафенібом (див. розд= іл «Побічні реакції»).

Аневризми та розшарування артерії

Застосування інгібіторів VEGF у пацієнтів з артеріальною гіпертензією або без неї може сприяти утворенню аневризм та /а= бо розшаруванню артерії. Перед початком застосування лікарського засобу Нексав= ар^® цей ризик потрібно ретельно враховувати у пацієнтів з такими факторами ризику, як артеріальна гіпертензія або аневризма в анамнезі.

Гіпоглікемія

У пацієнтів, які отримували терапію сорафенібом, спостерігалося зниж= ення рівнів глюкози у крові, у деяких випадках із клінічними симптомами та необхідністю госпіталізації внаслідок втрати свідомості. У разі розвитку симптоматичної гіпоглікемії слід тимчасово припинити лікування сорафенібом. У пацієнтів з цукровим діабетом слід регулярно перевіряти рівні глюкози у крові для оцінки необхідності зміни дозування протидіабетичних лікарських засобів.

Кровотечі

У пацієнтів, які отримували терапію сорафенібом, спостерігалася підвищена частота розвитку артеріальних кровотеч. При появі будь-якої кровотечі, що вимагає медичного втручання, рекомендується розглянути питання про тимчасове припин= ення лікування сорафенібом (див. розділ «Побічні реакції»).

Ішемія та/або інфаркт міокарда

У рандомізованому подвійному сліпому плацебо-контрольованому дослідженні (дослідження 1) частота розвитку пов’язаних з лікуванням випадків ішемії/інфаркту міокарда була вищою у групі, яка отримувала терапію сорафенібом (4,9 %), порівняно з такою у групі плацебо (0,4 %). У досліджен= ні 3 випадки ішемії/інфаркту міокарда виникали з частотою 2,7 % у групі, де застосовували сорафеніб, порівняно з 1,3% у плацебо-групі. Пацієнти з гостр= им коронарним синдромом або нещодавно перенесеним інфарктом міокарда були виключені з цих досліджень. При виникненні ішемії та/або інфаркту міокарда = слід тимчасово або остаточно припинити терапію сорафенібом (див. розділ «Побічні реакції»).

Подовження інтервалу QT

Сорафеніб може спричиняти подовження інтервалу QT/QTc (див. розділ «Фармакологічні властивості»), що може бути причиною підвищеного ризику шлуночкових аритмій. Слід з обережністю застосовувати сорафеніб пацієнтам з подовженим інтервало= м QT або тим, у кого він може розвинутися, наприклад пацієнтам з вродженим синдр= омом подовженого інтервалу QT, які отримують високі кумулятивні дози антрациклін= ів, застосовують певні протиаритмічні засоби або інші лікарські засоби <= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif'>з = відомою здатністю подовжувати інтервал QT, та пацієнтам з розладами електролітного балансу, такими як гіпокаліємія, гіпокальціємія або гіпомагнезіємія. При застосув= анні сорафенібу таким пацієнтам необхідно проводити періодичний контроль рівнів електролітів плазми крові (магній, калій, кальцій).

Перфорації шлунково-кишкового тракту

Про розвиток перфорацій шлунково-кишкового тракту як побічної = дії, яка виникає нечасто, повідомлялось у менш ніж 1 % пацієнтів, які отримували терапію сорафенібом. У деяких випадках вони не були пов’язані з наявністю внутрішньочеревної пухлини. При появі перфорацій терапію сорафенібом слід припинити (див. розділ «Побічні реакції»).

Синдром лізису пухлини (СЛП)

Під час постмаркетингового спостереження за пацієнтами, які отримували сорафеніб, повідомлялося про випадки СЛП, деякі з яких були летальними. Фактори ризику розвитку СЛП включають високе пухлинне навантаження, наявну хронічну ниркову недостатність, олігурію, зневоднення, гіпотензію та кислу реакцію сечі. За станом таких пацієнтів слід уважно спостерігати та негайно лікувати за клінічними показаннями, а також потрібно розглянути можливість профілактичної гідратації.

Пацієнти з печінковою недостатністю

Відсутні дані щодо пацієнтів з печінковою недостатністю класу C (тяжкого ступеня) за класифікацією Чайлда – П’ю. Експозиція може бути підвищена у пацієнтів з печінковою недостатністю тяжкого ступеня, оскільки сорафеніб переважно виводиться печінкою (див. розділи «Спосіб застосування та дози» і «Фармакокінетичні властивості»).

Одночасне застосування з варфарином

При одночасному застосуванні варфарину і сорафенібу у деяких пацієнтів повідомлялося про нечасті епізоди кровоточивості або підвищення міжнародного нормалізованого відношення (МНВ). При одночасному застосуванні варфарину і сорафенібу необхідно регулярно контролювати протромбіновий час, МНВ, спостерігати за клінічними епізодами кровотеч, якщо такі виникнуть (див. ро= зділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» та «Побічні реакції»).

Ускладнення при загоєнні ран

Не проводили окремих досліджень щодо впливу сорафенібу на загоєння ран. У разі проведення великих хірургічних втручань рекомендується тимчасове припинення терапії сорафенібом. Кількість клінічних спостережень, що стосуються відновлення прийому сорафенібу після хірургічних втручань, незначна. Тому рішення про відновлення терапії препаратом після великих хірургічних втруча= нь має ґрунтуватися на клінічній оцінці післяопераційного періоду.<= /span>

Пацієнти літнього віку

Повідомлялося про випадки ниркової недостатності. Слід проводити моніторинг ниркової функ= ції.

Медикаментозні взаємодії

Рекомендується з обережн= істю застосовувати сорафеніб зі сполуками, що метаболізуються/ виводяться перева= жно за допомогою UGT1A1 (наприклад, іринотекан) або UGT1A9 (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Рекомендується з обережн= істю застосовувати сорафеніб та доцетаксел (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Одночасне призначення неоміцину або інших антибіотиків, що спричиняє значне порушення екологічного балансу шлунково-кишкової мікрофлори може призвести до зниження біодоступно= сті сорафенібу (див. розділ «Взаємод= ія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Перед початком курсу лікування антибіотиками слід прийняти до уваги ризик зниження концентрації сорафенібу.

Підвищений рівень летальності відмічений у пацієнтів з плоскоклітинним раком легень при застосуванні сорафенібу у комбінації з хіміотерапевтичними засобами, що містять платину.= У двох рандомізованих дослідженнях пацієнтів з недрібноклітинним раком легень= у підгрупі пацієнтів з плоскоклітинним раком легень, які отримували терапію сорафенібом додатково до терапії карбоплатином/паклітакселом загальний показник виживан= ості становив ВР 1,81
(95 % ДІ 1,19; 2,74) та додатково до терапії гемцитабіном/цисплатином - 1,22 (95 % ДІ 0,82; 1,80). Відсутнє домінування окремих причин летальності, але підвищена частота дихальної недостатності, кровотечі та побічні реакції, викликані інфекціями, спостерігалися у пацієнтів, які отримували сорафеніб додатково до хіміотерапевтичних засобів, що містять платину.

Застереження щодо окремих захворювань

Диференційов= аний рак щитоподібної залози (ДРЩЗ)

Лікарю рекомендовано провести ретельну оцінку прогнозу для кожного пацієнта, беруч= и до уваги максимальний розмір патологічних змін (див. розділ «Фармакологічні властивості»), пов’язані із захворюванням симптоми (див. розділ «Фармаколог= ічні властивості») та швидкість прогресування перед початком терапії. Вивчення підозрюваних побічних реакцій може вимагати тимчасового припинення застосув= ання або зниження дози сорафенібу. У ході дослідження (див. розділ «Фармакологіч= ні властивості») 37 % осіб припинили застосування і 35 % мали зниження дозуван= ня у першому циклі терапії сорафенібом. Зниження дози було частково успішним для полегшення побічних реакцій. Тому рекомендовано проведення повторної оцінки співвідношення користь/ризик сорафенібу, беручи до уваги протипухлинну активність та переносимість.

Кровотечі при ДРЩЗ

Пацієнтам з ДРЩЗ перед початком терапії сорафенібом слід провести локалізовану терапію трахеальної, бронхіальної та езофагальної інфільтрації через потенційний ри= зик розвитку кровотечі.

Гіпокальціємія при ДРЩЗ

При застосуванні сорафен= ібу пацієнтам з ДРЩЗ рекомендоване ретельне спостереження рівнів кальцію у кров= і. У ході клінічних досліджень гіпокальціємія спостерігалася найчастіше і найтяж= че у пацієнтів з ДРЩЗ, особливо у пацієнтів з гіпопаратиреоїдизмом в анамнезі порівняно з пацієнтами з нирковоклітинним раком або гепатоцелюлярною карциномою. Гіпокальціємія ІІІ і IV ступеня спостерігалася у 6,8 % та 3,4 % пацієнтів з ДРЩЗ, які отримували терапію сорафенібом (див. розділ «Побічні реакції»). Тяжку гіпокальціємію слід коригувати для попередження ускладнень, таких як подовження інтервалу QT або піруетної тахікардії (torsade de pointes)(див. підрозділ «Подовження інтервалу QT»).

Супресія тиреотропного гормону при ДРЩЗ

У ході дослідження у пацієнтів, які отримували терапію сорафенібом, початковий рівень тиреотропного гормону (ТТГ) був менше 0,5 мОД/л. У пацієнтів з ДРЩЗ,= які отримують терапію сорафенібом, рекомендується здійснювати контроль рівня ТТ= Г.

Нирковокліти= нний рак

Пацієнти з високим ризиком згідно з прогностичною групою Меморіального онкологічного центру Слоана–Кеттеринга (Memorial Sloan Kettering Cancer Center) не були включені до фази ІІІ клінічного дослідження нирковоклітинного раку (дослідж= ення 1 у розділі «Фармакологічні властивості») і співвідношення користь/ризик сорафенібу для цієї групи пацієнтів не оцінювалося.

Допоміжні речовини

Цей лікарський засіб містить менш ніж 1 ммоль натрію (23 мг) на мілілітр, тобто практично не містить натрію.

=

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагіт= ність. Відсутні дані щодо застосування сорафенібу вагітним жінкам. Дослідже= ння на тваринах показали репродуктивну токсичність, включаючи розвиток мальформ= ацій (див. розділ «Фармакологічні вла= стивості»). У ході досліджень на щурах сорафеніб та його метаболіти проникали через плаценту; очікується, що сорафеніб спричиняє шкідливий вплив на плід. =

Сорафеніб не слід застосовувати у період вагітності, окрім випадків явної необхідності та після ретельної оцінки пот= реб матері та ризиків для плода.

Жінки репродуктивного віку мають знати про необхідність використання ефективних засобів контрацепції під час терапії сорафенібом.

Лакта= ція. Невідомо, чи екскретується сорафеніб у грудне молоко людини. У ході = досліджень на тваринах сорафеніб та/або його метаболіти екскретувалися у молоко. Ос= кільки сорафеніб може негативно впливати на ріст та розвиток немовлят (див. розділ= «Фармакологі= чні властивості»), слід розглянути питання про припинення грудного вигодовування під час терапії сорафенібом.

Фертильність. Результати досліджень на тваринах вказують на те, що сорафеніб може знижувати фертильн= ість у жінок та чоловіків (див. розділ «Фармакологічні властивості»).

Контрацепція

Жінки. <= /i>Застосування лікарського засобу Нексавар® може спричинити шкідливий вплив на плід при застосуванні вагітними жінками. Жінки репродуктивного віку мають знати про необхідність використання ефективних засобів контрацепції під час терапії препаратом та протягом 6 місяців після застосування останньої дози лікарського засобу Нексавар^®.

Чоловіки. На основі даних генотоксичності та даних репродуктивних досліджень на тваринах, чоловіки, партнерки яких є жінками репродуктивного віку або вагітними, мають знати про необхідність використан= ня ефективних засобів контрацепції під час терапії препаратом та протягом 3 місяців після застосування останньої дози лікарського засобу Нексавар®.

=

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом= або іншими механізмами.

Не проводилося вивчення впливу сорафенібу на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або ро= боті з іншими механізмами. Про випадки впливу сорафенібу на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами не повідомлялося.=

=

Спосіб застосування та дози.

Лікування має проходити під спостереженням лікаря із досвідом протиракової терапії.

Дозування

Рекомендована добова доза сорафенібу для дорослих становить 400 мг (2 таблетки по 200 мг)= 2 рази на добу (еквівалентно загальній добовій дозі 800 мг).<= /span>

Курс лікування повинен тривати так довго, поки відзначається клінічна ефективніс= ть препарату або до появи тяжких токсичних реакцій. <= /span>

Коригування дозування

Вивчення підозрюваних побічних реакцій = може потребувати тимчасового припинення терапії або зниження дози сорафенібу.

У разі необхідності зниження дози під ч= ас терапії ГКЦ та НКР доза препарату Нексавар^® може бути знижена до 2 таблеток по 200 мг сорафенібу 1 раз на добу (див. розділ«Особливості застосування»).

Якщо зниження дози необхідне під час терапії ДРЩЗ, доза препарату Нексавар^® може бути знижена до 600 мг сорафенібу на добу з розділеним застосуванням (2 таблетки по 200 мг і 1 таблетка по 200 мг з інтервалом застосування 12 годин).

Якщо необхідне додаткове зниження дози,= то доза препарату Нексавар^®<= /span> може бути знижена до 400 мг сорафенібу= на добу з розділеним застосуванням (2 таблетки по 200 мг з інтервалом застосув= ання 12 годин). За необхідності можливе подальше зниження дози до 1 таблетки по = 200 мг на добу. Після поліпшення негематологічних побічних реакцій дозу препара= ту Нексавар^® можна збільшувати.
Пацієнти літньо= го віку

Немає необхідності коригування дози пацієнтам літнього віку (пацієнти віком від 65 років).

Ниркова недостатність

Немає необхідності коригування дози пацієнтам з нирковою недостатністю легкого, середнього та тяжкого ступеня. Відсутні дані для пацієнтів, які потребують діалізу (див. розділ «Фармакокінетичні властивості»).

Рекомендовано проводити моніторинг бала= нсу рідини та електролітів пацієнтам з нирковою дисфункцією.<= /p>
Печінкова недостатність

Немає необхідності коригування дози пацієнтам з печінковою недостатністю класу А або В (легкого або середнього ступеня) за класифікаці= єю Чайлда – П’ю. Відсутні дані щодо пацієнтів з печінковою недостатністю класу= C (тяжкого ступеня) за класифікацією Чайлда – П’ю (див. розділи «Особливості застосування» та «Фармакокінетич= ні властивості»).<= /p>
Спосіб застосування<= /p>
Для перорального застосування.

Рекомендується приймати сорафеніб без вжив= ання їжі або з їжею з низьким/середнім вмістом жиру. Якщо пацієнт має намір прий= мати їжу з високим вмістом жиру, то таблетку сорафенібу слід прийняти що= найменше за 1 годину до прийому їжі або через 2 години після їди. Таблетку слід запи= ти склянкою води.

Діти.

Безпека та ефективність застосування препарату Нексавар^®<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -bidi-font-weight: bold'> дітям не встановлені. Дані відсутні.

=

Передозування.

Специфічної терапії при передозуванні сорафенібом не існує.

Найвища доза сорафенібу,= що досліджувалась клінічно, становить 800 мг двічі на добу. До побічних реакці= й, що спостерігалися при цій дозі, належали в основному діарея та шкірні реакц= ії. У разі підозри на передозування застосування сорафенібу слід призупинити та= , у разі необхідності, призначити симптоматичну терапію.

По= бічні реакції.

Найбільш важливими серйозними побічними реакція= ми були інфаркт міокарда/ішемія, перфорації шлунково-кишкового тракту, медикаментозний гепатит, кровотечі, артеріальна гіпертензія/ гіпертонічний криз.

Найчастішими побічними реакціями були діарея, втомлюваність, інфекційні захворювання, алопеція, долонно-підошовний синдром (відповідає синдрому долонно-підошов= ної еритродизестезії згідно з класифікацією MedDRA) та висипання.

Побічні реакції, що спостерігалися у ході багатоцентрових клінічних досліджень або у післяреєстраційний період, навед= ено у таблиці 2 за системами органів (згідно з класифікацією MedDRA)<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -fareast-font-family: Calibri;mso-fareast-language:EN-US'> і частотою. Частота визначається таким чином: дуже часто (³1/10), часто (³<= /span>1/100 до <1/10), нечасто (³<= /span>1/1000 до <1/100), рідко (³<= /span>1/10000 до <1/1000), невідомо (не мо= же бути встановлено з наявних даних).

У кожній групі побічні реакції представлено у порядку зменшення їх серйозності.

Таблиця 2. Побічні реакції, що спостерігалися у ході багатоцентрових клінічних досліджень або у післяреєстраційний період

Системи органів

Дуже часто

Часто

Нечасто

Рідко

Невідомо

Інфекції та інвазії

інфекції

фолікуліт

З боку крові та лімфатичної системи

лімфопенія

лейкопенія, нейтропенія, анемія, тромбоцитопенія=

З боку імунної системи

реакції гіпер-чутливості (включаючи шкірні реакції та кропив’янку, анафілактичні реакції

ангіо-невротичний набряк

З боку ендокринної системи

гіпотироїдизм

гіпертироїдизм

З боку харчування та метаболізму

анорексія, гіпофосфат-емія

гіпокальціємія, гіпокаліємія, гіпонатріємія, гіпоглікемія

дегідратація

синдром лізису пухлин

Психічні розлади

депресія

З боку нервової системи

периферична сенсорна нейропатія, дисгевзія

оборотня лейко-енцефалопатія*

енцефало-паті= я

З боку органів слуху

тинітус

З боку серця

застійна серцева недостатність*, ішемія та інфаркт міокарду*<= /o:p>

подовження інтервалу QT

З боку судинної системи

кровотеча (включа-ючи шлунково-кишкову*, дихальних шляхів* та крововилив у мозок), гіпертензія

приливи

гіпертонічний криз*

аневризми та розшару-вання артерії

Респіраторні, медіа-стинальні розлади, патологія грудної клітки

ринорея, дисфонія

стани, подібні до інтер-стиціального захворювання легень* (пневмон= іт, променевий пневмоніт, гостра дихальна недостатність, тощо)

З боку шлунково-кишкового тракту

діарея, нудота, блювання, запор

стоматит (включаючи сухість у ротовій порожнині та глосалгія), дис= пепсія, дисфагія, гастроезо-фагеальна рефлюксна хвороба

панкреатит, гастрит, перфорації шлунково-кишкового тракту*

Гепато-біліарні розлади

підвищення рівня білірубіну та жовтяниця, холецистит, холангіт

медикамен-тозний гепатит*<= /span>

З боку шкіри та підшкірної клітковини

сухість шкіри, висипання, алопеція, долонно-підошов-ний синдром**, еритема, свербіж

кератоакантома/ плоскоклітин-ний рак шкіри, ексфоліативний дермати= т, акне, відлущування шкіри, гіперкератоз

екзема, мультиформна еритема

реактивація променевих опіків, дермат= ит, синдром Стівенса-Джонсона, лейкоцито-кластичний васкуліт, токсичний епідермаль-ний некроліз*

З боку скелетно-м’язової системи та сполучної тканини

артралгія

міалгія, спазми м’язів

рабдоміоліз

З боку нирок та сечовивід-них шляхів

ниркова недостатність, протеїнурія

нефротичний синдром=

З боку репро-дуктивної системи та грудних залоз =

еректильна дисфункція

гінекомастія

Розлади загального стану та у місці введення

втомлюва-ність, біль (включаючи біль у ротовій порожнині, абдоміна= ль-ний біль, біль у кістках, у пухлині та головний біль), лихоманка

астенія, грипоподібне захворювання, запалення слизової оболонки

Дослідження

зниження маси тіла, підвищення рівня амілази, підвищення рівня ліп= ази

транзиторне підвищення рівня трансаміназ

транзиторне підвищення рівня лужної фосфатази у крові, відхилення = від норми показників МНВ, відхилення від норми рівня протромбіну

* Побічні реакції можуть мати загрозливі життю = або летальні наслідки. Такі явища спостерігалися нечасто або з нижчою частотою,= ніж нечасто.

** Долонно-підошовний синдром відповідає синдро= му долонно-підошовної еритродизестезії згідно з класифікацією MedDRA.

° Спостерігалися у післяреєстраційний період.

Опис окремих побічних реакцій

Застійна серцева недостатність

У ході клінічних досліджень про застійну серцеву недостатність повідомлялось як про побічну реакцію у 1,9 % пацієнтів, які отримували терапію сорафенібом (N=3D2276). У ході дослідження 11213 (НКР) п= обічні реакції, що вказували на застійну серцеву недостатність, спостерігалися у 1= ,7 % пацієнтів, які отримували терапію сорафенібом, та у 0,7 % пацієнтів, які отримували плацебо. У ході дослідження 100554 (ГЦК) такі побічні реакції спостерігалися у 0,99 % пацієнтів, які отримували терапію сорафенібом, і у = 1,1 % пацієнтів, які отримували плацебо.

Додаткова інформація щодо окремих груп пацієнтів

У ході клінічних досліджень окремі побічні реак= ції, такі як долонно-підошовний синдром, діарея, алопеція, зниження маси тіла, артеріальна гіпертензія, гіпокальціємія та кератоакантома/ плоскоклітинний = рак шкіри, спостерігалися із вищою частотою у пацієнтів з диференційованим раком щитоподібної залози порівняно з пацієнтами з нирковоклітинним раком або гепатоцелюлярною карциномою.

Відхилення від норми результатів лабораторних досліджень у пацієнтів з ГЦК (дослідження 3) та НКР (дослідження 1)

= Дуже часто спостерігалося підвищення рі= вня ліпази та амілази. Підвищення рівня амілази III і IV ступенів за СТСАЕ спостерігали у 11 % та 9 % пацієнтів групи застосування сорафенібу у дослідженні 1 (НКР) та дослідженні 3 (ГЦК) порівняно з 7 % та 9 % пацієнтів групи плацебо. Підвищення рівня амілази III і IV ступенів за СТСАЕ спостері= гали у 1 % та 2 % пацієнтів групи застосування сорафенібу у дослідженні 1 та дослідженні 3 порівняно з 3 % пацієнтів з групи плацебо. Панкреатит відзнач= ено у 2 з 451 пацієнта, які отримували сорафеніб (IV ступеня за класифікацією СТСАЕ) у дослідженні 1, у 1 з 279 пацієнтів, які отримували сорафеніб у дослідженні 3 (II-го ступеня за СТСАЕ), і у 1 з 451 пацієнта групи плацебо у дослідженні 1 (II ступеня за СТСАЕ).

= Гіпофосфатемія була дуже частим розладо= м і спостерігалася у 45 % і 35 % пацієнтів на тлі терапії сорафенібом порівняно= з 12 % і 11 % пацієнтів, які отримували плацебо, у дослідженні 1 і дослідженн= і 3. Гіпофосфатемія III ступеня за СТСАЕ (1–2 мг/дл) у дослідженні 1 виникала у = 13 % пацієнтів групи застосування сорафенібу та у 3 % пацієнтів групи плацебо, у дослідженні 3 виникала у 11 % пацієнтів групи застосування сорафенібу та у = 2 % пацієнтів групи плацебо. Не зареєстровано випадків гіпофосфатемії IV ступен= я за СТСАЕ (<1 мг/дл) ні у групі застосування сорафенібу, ні у групі плацебо у дослідженні 1. У дослідженні 3 зареєстровано один випадок у плацебо-групі. Механізм розвитку гіпофосфатемії, пов’язаної із застосуванням сорафенібу, невідомий.

У ³ 5 % пацієнтів групи застосування сорафенібу відзначалася лімфопенія та нейтропенія III або IV ступеня за СТСАЕ.

Гіпокаліємія спостерігалася у 12 % і 26,5 % пацієнтів групи застосування сорафенібу, порівняно з 7,5 % і 14,8 % пацієнт= ів, які отримували плацебо, у дослідженні 1 і дослідженні 3. У більшості випадк= ів гіпокаліємія мала легкий характер (I та II ступеня за СТСАЕ). Гіпокаліємія = III ступеня (6,0–7,0 мг/дл) відзначалася у 1,1 % та 1,8 % пацієнтів групи застосування сорафенібу та у 0,2 % і 1,1 % пацієнтів групи плацебо. Гіпокаліємія IV ступеня (< 6,0 мг/дл) відзначалася у 1,1 % та 0,4 % пацієнтів групи застосування сорафенібу та у 0,5 % і 0 % пацієнтів групи плацебо у дослідженні 1 і дослідженні 3. Механізм розвитку гіпокаліємії, пов’язаної із застосуванням сорафенібу, невідомий.

У дослідженні 1 і дослідженні 3 спостерігалося зниження рівня калію у 5,4 % і 9,5 % пацієнтів групи застосування сорафеніб= у та у 0,7 % і 5,9 % пацієнтів групи плацебо. У більшості випадків гіпокаліємія = мала легкий характер (1 ступеня за СТСАЕ). У цих дослідженнях гіпокаліємія ІІІ ступеня відзначалася у 1,1 % і 0,4 % пацієнтів групи застосування сорафеніб= у та у 0,2 % і 0,7 % пацієнтів групи плацебо. Повідомлення про випадки гіпокаліє= мії IV ступеня відсутні.

Відхилення від норми результатів лабораторних досліджень у пацієнтів з ДРЩЗ (дослідження 5)

Гіпокаліємія спостерігалася у 35,7 % пацієнтів групи застосування сорафенібу порівняно з
11,0 % пацієнтів, які отримували плацебо. У більшості випадків гіпокаліємія мала легкий характер. Гіпокаліємія III ступеня відзначалася у 6,8 % пацієнт= ів групи застосування сорафенібу та у 1,9 % пацієнтів групи плацебо. Гіпокаліє= мія IV ступеня відзначалася у 3,4 % пацієнтів групи застосування сорафенібу та у 1,0 % пацієнтів групи плацебо. Інші клінічно значущі відхилення від норми результатів лабораторних досліджень, що спостерігалися у дослідженні 5, наведено у таблиці 3.

Таблиця 3. Відхилення від норми результатів лабораторних досліджень у пацієнтів з ДРЩЗ (дослідження 5)

Результати лабораторних досліджень

Сорафеніб N=3D207

Плацебо N=3D209

Усі* ступені

%

ІІІ* ступінь

%

IV* ступінь

%

Усі* ступені %

ІІІ* ступінь

%

IV* ступінь

%

З боку крові та лімфатичної системи

Анемія

30,9

0,5

0

23,4

0,5

0

Тромбоцитопенія

18,4

0

0

9,6

0

0

Нейтропенія

19,8

0,5

0,5

12

0

0

Лімфопенія

42

9,7

0,5

25,8

5,3

0

Розлади метаболізму та харчування

Гіпокаліємія

17,9

1,9

0

2,4

0

0

Гіпофосфатемія**

19,3

12,6

0

2,4

1,4

0

Гепатобіліарні розлади

Підвищення рівня білірубіну

8,7

0

0

4,8

0

0

Підвищення рівня АЛТ

58,9

3,4

1,0

24,4

0

0

Підвищення рівня АСТ

53,6

1,0

1,0

14,8

0

0

Дослідження

Підвищення рівня амілази

12,6

2,4

1,4

6,2

0

1,0

Підвищення рівня ліпази

11,1

2,4

0

2,9

0,5

0

*Заг= альні термінологічні критерії небажаних явищ (СТСАЕ), версія 3.0.

** <= /span>Механізм розвитку гіпофосфатемії, пов’язаної із застосуванням сорафенібу, невідомий.

= По= відомлення про підозрювані побічні реакції

Повідомлення про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їхнім законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакці= й та відсутності ефективності лікарського засобу через автоматизовану інформацій= ну систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua.=

Те= рмін придатності.

4 роки.

Умови зберігання.

Зберігати при температурі не вище 25 °С у недоступ= ному для дітей місці.

Не застосовувати після закінчення терміну придатно= сті, вказаного на упаковці.

Упаковка.

Таблетки, вкриті плівков= ою оболонкою, по 200 мг. По 28 таблеток у блістері. По 4 блістери у картонній пачці.

=

Категорія відпуску.<= /b>

За рецептом.<= /span>

=

Виробник.

Байєр АГ.

Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності.

Кайзер-Вільгельм-Алее, 51368, Леверкузен, Німеччина.

Системи органів	Дуже часто	Часто	Нечасто	Рідко	Невідомо
Інфекції та інвазії	інфекції	фолікуліт
З боку крові та лімфатичної системи	лімфопенія	лейкопенія, нейтропенія, анемія, тромбоцитопенія=
З боку імунної системи			реакції гіпер-чутливості (включаючи шкірні реакції та кропив’янку, анафілактичні реакції	ангіо-невротичний набряк
З боку ендокринної системи		гіпотироїдизм	гіпертироїдизм
З боку харчування та метаболізму	анорексія, гіпофосфат-емія	гіпокальціємія, гіпокаліємія, гіпонатріємія, гіпоглікемія	дегідратація		синдром лізису пухлин
Психічні розлади		депресія
З боку нервової системи		периферична сенсорна нейропатія, дисгевзія	оборотня лейко-енцефалопатія*		енцефало-паті= я
З боку органів слуху		тинітус
З боку серця		застійна серцева недостатність, ішемія та інфаркт міокарду<= /o:p>		подовження інтервалу QT
З боку судинної системи	кровотеча (включа-ючи шлунково-кишкову, дихальних шляхів та крововилив у мозок), гіпертензія	приливи	гіпертонічний криз*		аневризми та розшару-вання артерії
Респіраторні, медіа-стинальні розлади, патологія грудної клітки		ринорея, дисфонія	стани, подібні до інтер-стиціального захворювання легень* (пневмон= іт, променевий пневмоніт, гостра дихальна недостатність, тощо)
З боку шлунково-кишкового тракту	діарея, нудота, блювання, запор	стоматит (включаючи сухість у ротовій порожнині та глосалгія), дис= пепсія, дисфагія, гастроезо-фагеальна рефлюксна хвороба	панкреатит, гастрит, перфорації шлунково-кишкового тракту*
Гепато-біліарні розлади			підвищення рівня білірубіну та жовтяниця, холецистит, холангіт	медикамен-тозний гепатит*<= /span>
З боку шкіри та підшкірної клітковини	сухість шкіри, висипання, алопеція, долонно-підошов-ний синдром**, еритема, свербіж	кератоакантома/ плоскоклітин-ний рак шкіри, ексфоліативний дермати= т, акне, відлущування шкіри, гіперкератоз	екзема, мультиформна еритема	реактивація променевих опіків, дермат= ит, синдром Стівенса-Джонсона, лейкоцито-кластичний васкуліт, токсичний епідермаль-ний некроліз*
З боку скелетно-м’язової системи та сполучної тканини	артралгія	міалгія, спазми м’язів		рабдоміоліз
З боку нирок та сечовивід-них шляхів		ниркова недостатність, протеїнурія		нефротичний синдром=
З боку репро-дуктивної системи та грудних залоз =		еректильна дисфункція	гінекомастія
Розлади загального стану та у місці введення	втомлюва-ність, біль (включаючи біль у ротовій порожнині, абдоміна= ль-ний біль, біль у кістках, у пухлині та головний біль), лихоманка	астенія, грипоподібне захворювання, запалення слизової оболонки
Дослідження	зниження маси тіла, підвищення рівня амілази, підвищення рівня ліп= ази	транзиторне підвищення рівня трансаміназ	транзиторне підвищення рівня лужної фосфатази у крові, відхилення = від норми показників МНВ, відхилення від норми рівня протромбіну

Результати лабораторних досліджень	Сорафеніб N=3D207	Плацебо N=3D209
Усі* ступені %	ІІІ* ступінь %	IV* ступінь %	Усі* ступені %	ІІІ* ступінь %	IV* ступінь %
З боку крові та лімфатичної системи
Анемія	30,9	0,5	0	23,4	0,5	0
Тромбоцитопенія	18,4	0	0	9,6	0	0
Нейтропенія	19,8	0,5	0,5	12	0	0
Лімфопенія	42	9,7	0,5	25,8	5,3	0
Розлади метаболізму та харчування
Гіпокаліємія	17,9	1,9	0	2,4	0	0
Гіпофосфатемія**	19,3	12,6	0	2,4	1,4	0
Гепатобіліарні розлади
Підвищення рівня білірубіну	8,7	0	0	4,8	0	0
Підвищення рівня АЛТ	58,9	3,4	1,0	24,4	0	0
Підвищення рівня АСТ	53,6	1,0	1,0	14,8	0	0
Дослідження
Підвищення рівня амілази	12,6	2,4	1,4	6,2	0	1,0
Підвищення рівня ліпази	11,1	2,4	0	2,9	0,5	0