MIME-Version: 1.0 Content-Type: multipart/related; boundary="----=_NextPart_01D9AA82.494C7C40" Данный документ является веб-страницей в одном файле, также называемой файлом веб-архива. Если вы видите это сообщение, значит данный браузер или редактор не поддерживает файлы веб-архива. Скачайте браузер, поддерживающий веб-архивы, например Windows® Internet Explorer®. ------=_NextPart_01D9AA82.494C7C40 Content-Location: file:///C:/681418D7/UA158150101_FDE7.htm Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/html; charset="us-ascii"

ІНСТРУК = 62;ІЯ

для медичного застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу

 

ВОРИКАЗ

(VORICAZ)

Склад= :

д&#= 1110;юча речовина: вориконазоl= 3;;

1 табл= етка, вкрита плівковою оболонкою, м= 110;стить 50 мг або 200 мг вориконазоl= 3;у;

допом= ;іжні речовини: крохмаль прежелатинo= 0;зований, лактози мон = 86;гідрат, натрію кроскармелl= 6;за, повідон К-30, тальк, магні= 102; стеарат, Opadry II white (лактози моногідрат, гіпромелозk= 2;, титану діок = 89;ид (Е 171), триацетин).

 =

Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основ= ;ні фізико-хімі = 95;ні властивостo= 0;:

таблетки по 50 мг: б= 110;лі або майж&#= 1077; білі = 082;руглі двоопукл&= #1110; таблетки,= вкриті плівковою= оболонко&= #1102;, з гравіруванl= 5;ям «73» з одного боку та «G» з іншого;

табл&= #1077;тки по 200 мг: бі= 083;і або майже= білі = 086;вальні таблетки,= вкриті плівковою= оболонко&= #1102;, з гравіруванl= 5;ям «573» з одного боку та «G» з іншого.

 = ;

Фарма= ;котерапевт = 80;чна група.

Протиг = 88;ибкові засоби для системного застосуванl= 5;я. Похідні триазолу.

Код АТХ J0= 2A C03.=

 

Фарма= ;кологічні властивостo= 0;.

Фар= ;макодинамі = 82;а.

Механізм дії.

Вориконазо&= #1083; in vitro демонструє протигрибкl= 6;ву активність широкого спектра проти видів = Candida (включаючи резистентнl= 0;й до флуконазолm= 1; вид С. krusei та резистентнo= 0; штами С. glabrata і <= i>С. albicans) та виявляє фунгіцидну активність проти всіх досліджениm= 3; видів Aspergillus. Крім того, вориконазоl= 3; in vitro демонструє фунгіцидну активність проти нових патогенних грибків, включаючи такі види, як <= i>Scedosporium або Fusarium, що характеризm= 1;ються обмеженою чутливістю до існуючих протигрибкl= 6;вих засобів. Мех= 072;нізм дії препарату полягає в пригніченнo= 0; реакції деметилюваl= 5;ня 14α-стеролу, опосередкоk= 4;аної грибковим цитохромом P450, що є головно= 102; ланкою біосинтезу ергостеролm= 1;.

Мікробіоло&= #1075;ічна активність. <= /p>

Клінічна ефективнісm= 0;ь (з частковою або повною відповіддю, див. нижче підрозділ «Клінічний досвід застосуванl= 5;я») вориконазоl= 3;у була продемонстl= 8;ована щодо різних видів Aspergillus, включаючи A. flavu= s, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans, рі= 079;них видів Candida, вкл&#= 1102;чаючи С. albicans, С. glabrata, С. krusei, С. parapsilosis &= #1090;а С. tropicalis, обмеженої кількості штамів виді = 74; С. dubliniensis, С. inconspicua та С. guilliermondii, різних= ; видів Scedosporium spp., включаючи S. = apiospermum, S. prolificans, та різниm= 3; видів Fusarium.

Інші грибкові інфекції, проти яких ефективний вориконазоl= 3; (з частою частковою або повною відповіддю, див. нижче підрозділ «Клінічний досвід застосуванl= 5;я»), включають окремі випадки інфекцій, сп= 088;ичинених різними видами Alternaria, Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, різними видами Cladosporium, Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, різними видами Penicillium spp., включаючи P. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis, та різними видами Trichosporon, включаючи інфекції, спричинені T. beigelii.

In vitro активність проти клінічних штамів спос = 90;ерігалася щодо різних видів Acremonium, різних виді = 74; Alternaria, різних виді = 74; Bipolaris, різних виді = 74; Cladophialophora, Histoplasma capsulatum, при цьому інгібуваннn= 3; більшості штамів відб = 91;валося при концентрацo= 0;ях вориконазоl= 3;у в діапазоні від 0,05 до 2 мкг/мл.

Продемl= 6;нстровано іn vitro активні = 89;ть препарату проти різни = 93; вид= ;ів Curvularia та різних видів Sporothrix, але клінічн = 72; значущість цієї активності = 97;е не з’ясован = 72;.

Перед тим як розпочати терапію, необхідно отримати зразки гриб = 82;ової культури та провести інші належн = 10; лабораторнo= 0; дослідженнn= 3; (серологічн = 10;, гістопатолl= 6;гічні) для виділення т = 72; ідентифікаm= 4;ії патогенних мікроорганo= 0;змів, які є причин= 086;ю інфекції. Терапію можна розпочати д = 86; того, як стан&#= 1091;ть відомі результати культуральl= 5;их та лабораторнl= 0;х досліджень; однак, як тіл&#= 1100;ки результати цих досліджень стануть дос = 90;упними, слід відповідно скоригуватl= 0; етіотропну терапію.

Видl= 0;, що найчастіше спричинюютn= 0; інфекційні захворюванl= 5;я у людини, включають С. albicans, С. parapsilosis, С. tropicalis, С. glabrat= a та С. krusei, причому для всіх цих видів мінімальна інгібуюча концентрацo= 0;я (МІК) вориконазоl= 3;у становить менше ніж 1 мг/л.

Однk= 2;к in vitro акт&= #1080;вність вориконазоl= 3;у проти різни = 93; видів Candida не є однаков= 086;ю. Зокрема, для С. glabrata MIК вориконазоl= 3;у для резистентнl= 0;х до флуконаз = 86;лу штамів пропорційнl= 6; вища, ніж для штамів, чутливих до флуконазолm= 1;. Таким чином, &#= 1089;лід докласти усіх можливих зусиль для і= 076;ентифікаці&= #1111; Candida до рівня виду. Якщо доступні результати тестування чутливості збудників д = 86; протигрибкl= 6;вих препаратів, дані про МІК можуть бути інтерпретоk= 4;ані з використанl= 5;ям критеріїв меж чутливості, встановленl= 0;х Європейськl= 0;м комітетом з питань тестування чутливості збудників д = 86; антимікробl= 5;их засобів [European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST)].

 

Межo= 0; чутливості EUCA= ST         &= nbsp;           &nbs= p;            &= nbsp;           &nbs= p;            &= nbsp;           &nbs= p;            &= nbsp;           &#= 1058;аблиця 1

Ви = 76;и Candida та Aspergillu= s

Межові значення MIК (мг/л)

 

 

≤ S (чутливий)

> R (резистентн&#= 1080;й)

Candida albicans1

0,06

0,25

 

Candida dubliniensis1

0,06

0,25

 

Candida glabrata

До = 82;азові дані недостатні

До = 82;азові дані недостатні

 

Candida krusei

До = 82;азові дані недостатні

До = 82;азові дані недостатні

 

Candida parapsilosis1

0,125

0,25

 

Candida tropicalis1

0,125

0,25

 

Candida guilliermondii2

До = 82;азові дані недостатні

До = 82;азові дані недостатні

 

Ме = 78;ові значення для Candida, не пов’язані з видом3

До = 82;азові дані недостатні

До = 82;азові дані недостатні

 

Aspergillus fumigatus4

1

1

 

Aspergillus nidulans4

1

1

 

Aspergillus flavus

До = 82;азові дані недостатні5

До = 82;азові дані недостатні5

 

Aspergillus niger

До = 82;азові дані недостатні5

До = 82;азові дані недостатні5

 

Aspergillus terreus

До = 82;азові дані недостатні5

До = 82;азові дані недостатні5

 

Ме = 78;ові значення, не пов’язані з видом6

До = 82;азові дані недостатні

До = 82;азові дані недостатні

 

1  Штами з величинами МІК, що перевищуют= 100; межові значення «чутливий/п&#= 1088;оміжний», є рідкісними, або про них ще не повідомлял= 086;ся. Ідентифіка= 094;ію будь-якого з таких штамів та тестування його чутлив&#= 1086;сті до протигрибк= 086;вих засобів необхідно виконати повторно, і у разі підтвердже= 085;ня отриманого результату штам потрібно направити д&#= 1086; референтно= 111; лабораторі= 111;. Штам слід вважати резистентн= 080;м, доки не буде отримано до&#= 1082;азів клінічної відповіді підтвердже= 085;их ізолятів з показником МІК, вищим поточного межового значення резистентн= 086;сті. У разі інфекцій, спричинени= 093; перелічени= 084;и нижче видами, вдав&= #1072;лося досягти клінічної відповіді на рівні 76 %, якщо показники МІК були нижчими або дорівнювал= 080; епідеміоло= 075;ічним граничним значенням. Отже, популяції C. albicans, C. dubliniensis, C. parapsilosis та C. tropicalis дикого типу вважаються чутливими.

2= Епідеміоло= 075;ічні граничні значення (epidemiological cut-off values (ECOFF)) для цих видів загалом вищі, ніж для= C. albicans.

3= Межові значення, не пов’язані з видом, були встановлен= 110; головним чином на основі ФК/ФД даних і не залежать від розподілу МІК конкретног= 086; виду Cand= ida. Їх використов= 091;ють лише для мікроорган= 110;змів, для яких не існує власних межових значень.

4= Зона технічної невизначен= 086;сті становить 2. Реєструват= 080; як «R» з такою приміткою: «У деяких клінічних ситуаціях (неінвазивн&#= 1110; форми інфекції) вориконазо= 083; можна застосовув= 072;ти за умови забезпечен= 085;я достатньої експозиції&ra= quo;.

5= ECOFF для цих видів загалом вищі, ніж для= A. fumigatus, на одне двократне розведення.

6= Межові значення, не пов’язані з видом, не вст= ановлені.=

 <= /u>

Клo= 0;нічний досвід застосуванl= 5;я. У рамках цьог = 86; розділу сприятливиl= 1; результат застосуванl= 5;я препарату визначено я = 82; повну або часткову відповідь.=

Інфекції, спричинені Aspergillus: ефективнісm= 0;ь у разі аспергильоk= 9;у у пацієнтів із несприятлиk= 4;им прогнозом. Воl= 8;иконазол проявляє in vitro фунгіцидну активність проти різни = 93; видів Aspergillus. Ефективнісm= 0;ь вориконазоl= 3;у та його пере= 074;аги щодо виживання пацієнтів порівняно з = 10; стандартниl= 4; препаратом амфотерициl= 5; В як терапії першої ліні = 11; гострого інвазивногl= 6; аспергільоk= 9;у були продемонстl= 8;овані у відкритом = 91; рандомізовk= 2;ному багатоцентl= 8;овому дослідженнo= 0; з участю пацієнтів з порушенням імунітету, які отримували лікування протягом 12 тижнів. Вориконазоl= 3; вводили внутрішньоk= 4;енно із навантажувk= 2;льною дозою 6 мг/кг кожні 12 годин протягом перших 24 годин, після чого застосовувk= 2;ли підтримуючm= 1; дозу 4 мг/кг кожні 12 годи= 085; протягом 7 днів. Шлях введення мі = 75; бути змінен = 80;й на пероральне застосуванl= 5;я дози 200 мг кожн= ;і 12 годин. Медіана тривалості терапії вор = 80;коназолом внутрішньоk= 4;енно становила 10 днів (2–85 днів). Після терапії внутрішньоk= 4;енно медіана тривалості застосуванl= 5;я вориконазоl= 3;у перорально становила 76 днів (2–232 дні). Задовільна загальна відповідь (повне або часткове зникнення всіх асоційованl= 0;х симптомів т = 72; рентгеногрk= 2;фічних/брон&#= 1093;оскопічних змін, що були наявні до початку лік = 91;вання) спостерігаl= 3;ася у 53 % пацієнтів, які застосовувk= 2;ли вориконазоl= 3;, порівняно з 31 % пацієнтів, які застосовувk= 2;ли препарат по = 88;івняння. Виживаністn= 0; пацієнтів з = 72; 84-денний період на тл= 110; застосуванl= 5;я вориконазоl= 3;у була статистичнl= 6; значущо вищою, ніж на тлі застосуванl= 5;я препарату порівняння, та було продемонстl= 8;овано клінічно і статистичнl= 6; значущі переваги вориконазоl= 3;у як щодо тривалості періоду час = 91; до настання летального наслідку, та= 082; і щодо тривалості = 87;еріоду часу до відміни препарату через його токсичністn= 0;. Це дослідженнn= 3; підтвердилl= 6; результати попередньоk= 5;о проспективl= 5;ого дослідженнn= 3;, в рамках якого було одержано позитивний результат застосуванl= 5;я препарату п = 72;цієнтам із чинникам = 80; ризику несприятлиk= 4;ого прогнозу, вк= 083;ючаючи реакцію «транспланm= 0;ат проти хазяї = 85;а» та особливо церебральнo= 0; інфекції (за= 079;вичай асоційованo= 0; зі 100 % летальністn= 2;). У цих дослідженнn= 3;х препарат вивчали при лікуванні аспергільоk= 9;у придатковиm= 3; пазух носа, церебральнl= 6;го, легеневого та дисеміно = 74;аного аспергільоk= 9;у у пацієнтів після трансплантk= 2;ції кісткового мозку та паренхіматl= 6;зних органів, у пацієнтів з = 10; злоякіснимl= 0; захворюванl= 5;ями крові, злоякіснимl= 0; пухлинами т = 72; СНІДом.

Каl= 5;дидемія у пацієнтів без нейтропеніo= 1;. Ефk= 7;ктивність вориконазоl= 3;у порівняно з = 10; схемою лікування амфотерициl= 5;ом B із подальшим з = 72;стосування&#= 1084; флуконазолm= 1; як терапії першої ліні = 11; кандидемії була продемонстl= 8;ована у ході відкритого порівняльнl= 6;го дослідженнn= 3;. Досліджуваl= 3;ися пацієнти бе = 79; нейтропеніo= 1; (віком від 12 років) з документалn= 0;но підтверджеl= 5;ою кандидемієn= 2;. Пацієнтів і = 79; нирковою не = 76;остатністю не включали = 091; дослідженнn= 3;. Медіана тривалості лікування в обох дослід = 78;уваних групах становила 15 діб. За результатаl= 4;и первинного аналізу сприятливу відповідь н = 72; лікування згідно з оцінкою Комітету з контролю даних сліпого дослідженнn= 3; було визнач = 77;но як зникнення/з = 84;еншення всіх клініч = 85;их симптомів інфекції разом з ерадикацієn= 2; Candida з крові та інфікованиm= 3; ділянок глибоких тк = 72;нин через 12 тижнів післ = 03; завершення терапії. Результат для пацієнтів, які не оціню= 074;алися через 12 тижнів післ = 03; завершення терапії, розглядавсn= 3; як несприятлиk= 4;ий. За результа = 90;ами цього аналізу сприятливиl= 1; результат лікування спостерігаk= 4;ся у 41% пацієнтів в обох група= 093; терапії.

У рамках вторинного аналізу, в якому були в= 080;користані оцінки Комі = 90;ету з контролю даних дослідженнn= 3; на момент останньої точки часу, що може бути оцінена (завершення терапії або через 2, 6 чи 12 ти&#= 1078;нів після завершення терапії), частота спр = 80;ятливої відповіді н = 72; терапію вориконазоl= 3;ом та амфотерициl= 5;ом В із подальшим з = 72;стосування&#= 1084; флуконазолm= 1; становила 65% та 71% відповід= но. Частота сприятливоk= 5;о результату лікування з = 72; оцінкою дослідникіk= 4; у кожній із цих точок часу, що можуть бути оцінені, наведена в таблиці 2.

Таблиц&#= 1103; 2

Точка часу

Ворикl= 6;назол (N =3D 248)

Амфотk= 7;рицин B → флуконазо= л (N =3D 122)

Заверш= 077;ння терапії

178 (72 %)

88 (72 %)

2 тижні після завершення терапії

125 (50 %)

62 (51 %)

6 тижнів після завершення терапії

104 (42 %)

55 (45 %)

12 тижнів після завершення терапії

104 (42 %)

51 (42 %)

 

Тяk= 8;кі рефрактернo= 0; інфекції, спричинені видами Candida. Дослід&#= 1078;ували пацієнтів і = 79; тяжкими рефрактернl= 0;ми системними інфекціями, спричинениl= 4;и видами Candida (включаючи кандидемію, дисеміноваl= 5;ий кандидоз та інші форми інвазивногl= 6; кандидозу), у яких попередня протигрибкl= 6;ва терапія, зок= 088;ема флуконазолl= 6;м, була неефективнl= 6;ю. Сприятлива відповідь н = 72; лікування вориконазоl= 3;ом спостерігаl= 3;ася у 24 пацієнті= 074; (у 15 – повна відповідь, у 9 – часткова відповідь). У пацієнтів, інфікованиm= 3; резистентнl= 0;ми до флуконазолm= 1; штамами, що не належали до виду Candida albicans, сприятливиl= 1; результат лікування вориконазоl= 3;ом спостерігаk= 4;ся у 3 із 3 пацієнтів, і= 085;фікованих С. krusei (у всіх – повна відповідь), та у 6 з 8 пацієнтів, = 110;нфікованих С. glabrata (у 5 – повна відповідь, у 1 – часткова відповідь). Дані щодо кл= 110;нічної ефективносm= 0;і підтверджуk= 4;алися обмеженими даними з визначення чутливості збудників д = 86; препарату.=

Інфекції, спричинені різними видами Scedosporium та Fusarium. Бу= 083;а продемонстр= ована ефективнісm= 0;ь вориконазоl= 3;у проти таких рідкісних патогенних грибів, як види Scedos= porium та в= ;иди Fusarium.

У більшості пацієнтів, які застосовувk= 2;ли вориконазоl= 3; для лікування вказаних вище рідкіс = 85;их інфекційниm= 3; захворюванn= 0;, спостерігаl= 3;ася непереносиl= 4;ість або резисте = 85;тність до протигрибкl= 6;вих засобів, що застосовувk= 2;лися раніше.

Пер&= #1074;инна профілактиl= 2;а інвазивних грибкових інфекцій – ефективнісm= 0;ь у реципієнт = 10;в трансплантk= 2;ції стовбуровиm= 3; гемопоетичl= 5;их клітин без попередньо підтверджеl= 5;ої або підозрюванl= 6;ї інвазивної грибкової інфекції. Вор&= #1080;коназол порівнювалl= 0; з ітраконазоl= 3;ом як засіб первинної профілактиl= 2;и у відкритом = 91; порівняльнl= 6;му багатоцентl= 8;овому дослідженнo= 0; за участю дорослих і підлітків, щ= 086; є реципієнт = 72;ми алогенної трансплантk= 2;ції стовбуровиm= 3; гемопоетичl= 5;их клітин, без попередньо підтверджеl= 5;ої або підозрюванl= 6;ї інвазивної грибкової інфекції. Успіх був визначений як можливіс = 90;ь проводити профілактиl= 2;у досліджуваl= 5;им препаратом протягом 100 днів після трансплантk= 2;ції стовбуровиm= 3; гемопоетичl= 5;их клітин (безперервн = 86; протягом > 14 днів) і виживання без попередньо підтверджеl= 5;ої або підозрю = 74;аної інвазивної грибкової інфекції протягом 180 днів після трансплантk= 2;ції стовбуровиm= 3; гемопоетич&#= 1085;их клітин. До модифіковаl= 5;ої групи «вибірка пацієнтів, яким було призначено лікування» (ІТТ-група) увійшли 465 реципієнтіk= 4; алогенної трансплантk= 2;ції стовбуровиm= 3; гемопоетичl= 5;их клітин, з яких 45 % пацієнтів мали гостри = 81; мієлоїдний лейкоз. Кондиціонуk= 4;ання було призначено 58 % усіх пацієнтів. Профілактиl= 2;а з використанl= 5;ям досліджуваl= 5;ого препарату розпочиналk= 2;сь одразу післ = 03; трансплантk= 2;ції стовбуровиm= 3; гемопоетичl= 5;их клітин: 224 пацієнти отримували вориконазоl= 3; і 241 пацієнт отримував ітраконазоl= 3;. Середня тривалість профілактиl= 2;и досліджуваl= 5;им препаратом = 74;

Таблиця = 3

N =3D 224

Ефективні= 089;ть на день 180*

109 (48,7 %)

80 (33,2 %)

16,4 %

(7,7 %, 25,1 %)**

0,0002**

Ефективні= 089;ть на день 100

121 (54,0 %)

96 (39,8 %)

15,4 %

(6,6 %, 24,2 %)**

0,0006**

Триваліст= 100; профілакти= 082;и досліджува= 085;им препаратом щонайменше 100 днів

120 (53,6 %)

94 (39,0 %)

14,6 %

(5,6 %, 23,5 %)

0,0015

Коефіцієн= 090; виживання до дня 180

184 (82,1 %)

197 (81,7 %)

0,4 %

(–6,6 %, 7,4 %)

0,9107

Розвиток попередньо підтвердже= 085;ої або підозрю&#= 1074;аної інвазивної грибкової інфекції до дня 180

3 (1,3 %)

5 (2,1 %)

–0,7 %

(–3,1 %, 1,6 %)

0,5390

Розвиток попередньо підтвердже= 085;ої або підозрю&#= 1074;аної інвазивної грибкової інфекції до дня 100

2 (0,9 %)

4 (1,7 %)

–0,8 %

(–2,8 %, 1,3 %)

0,4589

Розвиток попередньо підтвердже= 085;ої або підозрю&#= 1074;аної інвазивної грибкової інфекції в період застосуван= 085;я досліджува= 085;ого препарату

0

3 (1,2 %)

–1,2 %

(–2,6 %, 0,2 %)

0,0813

* Первинний критерій ефективносm= 0;і дослідженнn= 3;.

** Різниця у співвідношk= 7;ннях, значення 95 % ДІ та P-&= #1079;начення, отримані після поправки на рандомізацo= 0;ю.

 

Показники виникнення інвазивної грибкової інфекції до дня 180 і первинний критерій еф = 77;ктивності дослідженнn= 3;, тобто «ефективніl= 9;ть на день 180», длn= 3; пацієнтів з гострим мієлоїдним лейкозом і кондиціонуk= 4;анням відповідно представлеl= 5;і в таблиці 4.

Таблиц&#= 1103; 4

Гоl= 9;трий мієлоїдний лейкоз

Виникненн= 103; інвазивної грибкової інфекції – день 180

1 (1,0 %)

 2 (1,8 %)<= /o:p>

= –0,8 % (–4,0 %, 2,4 %) **

Ефективні= 089;ть на день 180*

55 (56,1 %)

45 (41,3 %)

14,7 % (1,7 %, 27,7 %)***

* Первинний критерій ефективносm= 0;і дослідженнn= 3;.

** Демонструєm= 0;ься не менша ефективнісm= 0;ь із запасом 5 %.<= o:p>

*** Різниця у співвідношk= 7;ннях і 95 % ДІ отримані після поправки на рандомізацo= 0;ю.

Таблиц&#= 1103; 5

Мієлоаб= ;лативний режим кондиціонуk= 4;ання.

 =

Виникненн= 103; інвазивної грибкової інфекції – день 180

2 (1,6 %)

3 (2,1 %)

= –0,5 % (–3,7 %, 2,7 %) **

Ефективні= 089;ть на день 180*

70 (56,0 %)

53 (37,1 %)

= 20,1 % (8,5 %, 31,7 %)***

* Первинний критерій ефективносm= 0;і дослідженнn= 3;.

** Демонструєm= 0;ься не менша ефективнісm= 0;ь із запасом 5 %.<= o:p>

*** Різниця у співвідношk= 7;ннях і 95 % ДІ отримані після поправки на рандомізацo= 0;ю.

 

Втl= 6;ринна профілактиl= 2;а інвазивної грибкової інфекції – ефективнісm= 0;ь у реципієнт = 10;в трансплантk= 2;ції стовбуровиm= 3; гемопоетичl= 5;их клітин з попередньо підтверджеl= 5;ою або підозрюванl= 6;ю інвазивною грибковою і = 85;фекцією. Вориконазоl= 3; досліджува&= #1083;и як засіб вторинної профілактиl= 2;и у відкритом = 91; непорівнялn= 0;ному багатоцентl= 8;овому дослідженнo= 0; за участю до= 088;ослих реципієнтіk= 4; алогенної трансплантk= 2;ції стовбуровиm= 3; гемопоетичl= 5;их клітин з поп= 077;редньо підтверджеl= 5;ою або підозрюванl= 6;ю інвазивною грибковою інфекцією. Первинним критерієм ефективносm= 0;і була частот = 72; розвитку попередньо підтверджеl= 5;их або підозрюванl= 0;х інвазивних грибкових інфекцій протягом першого рок = 91; після трансплантk= 2;ції стовбуровиm= 3; гемопоетичl= 5;их клітин. В ІТТ-групу входило 40 пац&= #1110;єнтів з попереднімl= 0; інвазивнимl= 0; грибковими інфекціями, = 074; тому числі 31 – з аспергіль = 86;зом, 5 – з кандидозом = 10; 4 – з іншими видами інва = 79;ивної грибкової інфекції. Середня три = 74;алість профілактиl= 2;и досліджуваl= 5;им препаратом = 74; ІТТ-групі становила 95,5 дня.

Попередньо= підтверджеl= 5;і або підозрюванo= 0; інвазивні г = 88;ибкові інфекції виникли у 7,5 % (3/40) пацієнтів п = 88;отягом першого рок = 91; після трансплантk= 2;ції стовбуровиm= 3; гемопоетичl= 5;их клітин, включаючи один випадо = 82; кандидемії, один випадо = 82; сцедоспоріl= 6;зу (обидва були рецидивами попередньоo= 1; інвазивної грибкової інфекції) і один випадо = 82; зигомікозу. Коефіцієнт виживання н = 72; день 180 становив 80,0 % (32/40= ), а протягом 1 року – 70,0 % (28/40).=

Трl= 0;валість терапії. Піk= 6; час досліджень 705 пацієнтів застосовувk= 2;ли вориконазоl= 3; довше 12 тижнів, а 164 пацієнти – довше 6 місяців.

Діm= 0;и. Група, до складу якої входив 61 педіатричнl= 0;й пацієнт віком від 9 місяців до 15 років із підтверджеl= 5;ими або підозрюванl= 0;ми інвазивнимl= 0; грибковими інфекціями, отримувала вориконазоl= 3;. Ця група включала 34 пацієнти віком 2–12 років та пацієнтів віком 12–15 рокі= ;в. Для більшості пацієнтів (57 із 61) попереднє з = 72;стосування протигрибкl= 6;вих препаратів було неефективнl= 0;м. У терапевтичl= 5;их дослідженнn= 3;х брали участ = 00; 5 пацієнтів віком 12–15 років, а решта застосовувk= 2;ли вориконазоl= 3; у рамках інши = 93; програм. Основні захворюванl= 5;я цих пацієнтів включали злоякісні захворюванl= 5;я крові та апластичну анемію (27 паці= єнтів) і хронічний гранулематl= 6;з (14 пацієнтів). Найпоширенo= 0;шим грибковим захворюванl= 5;ям був аспергильоk= 9; (43 з 61 пацієнта, 70= %).

Доl= 9;лідження щодо визначення інтервалу QT = 89;. Для оцінки впливу досліджуваl= 5;их засобів на інтервал QTс у здорових добровольцo= 0;в було провед = 77;но плацебо-кон = 90;рольоване рандомізовk= 2;не перехресне дослідженнn= 3; із разовим застосуванl= 5;ям досліджуваl= 5;ого препарату. У ході дослідженнn= 3; застосовувk= 2;лися 3 дози вориконазоl= 3;у та кетоконазоl= 3;у перорально. Скоригованk= 7; відносно плацебо середнє максимальнk= 7; подовження інтервалу QTc порівняно з початковим = 88;івнем становило 5,1, 4,8 та 8,2 мс після застосуванl= 5;я 800, 1200 та 1600 мг вориконазоl= 3;у відповідно та 7,0 мс після застосуванl= 5;я 800 мг кетоконазоl= 3;у. У жодного учасника дослідженнn= 3; подовження = 10;нтервалу QTc не досягло ≥= ; 60 мс відносно початковогl= 6; рівня. Перев= 080;щення потенційно клінічно значущого п = 86;рога 500 мс у жодного учасника дослідженнn= 3; не спостерігаl= 3;ося.

Фармакокін= ;етика.

Загальні фармакокінk= 7;тичні характерисm= 0;ики. Фармакокінk= 7;тика вориконазоl= 3;у досліджуваl= 3;ася у здорових добровольцo= 0;в, у осіб з певними особливостn= 3;ми та у пацієнтів. При пероральноl= 4;у застосуванl= 5;і препарату у дозах 200 мг або 300 мг 2 рази на доб= 091; протягом 14 діб у пацієнтів і = 79; підвищеним ризиком розвитку аспергільоk= 9;у (головним чином у пацієнтів з = 10; злоякіснимl= 0; новоутвореl= 5;нями лімфатичниm= 3; та кровотво = 88;них тканин) фармакокінk= 7;тичні характерисm= 0;ики, що досліджуваl= 3;ися, а саме: швидк&#= 1110;сть та рівномірніl= 9;ть абсорбції, кумуляція т = 72; нелінійний характер фармакокінk= 7;тики – були аналогічниl= 4;и відповідниl= 4; фармакокінk= 7;тичним показникам = 91; здорових добровольцo= 0;в.

Фармакокін&= #1077;тика вориконазоl= 3;у є нелінійно = 02; завдяки йог = 86; насиченому метаболізмm= 1;. При підвищенні дози збільшення експозиції = 08; більш високим, ніж пропорційнk= 7;. Підрахованl= 6;, що при пероральноl= 4;у застосуванl= 5;і збільшення дози препар = 72;ту з 200 мг до 300 мг 2 рази на доб= 091; призводить до підвищення його експозиції (AUCτ) в середньо= ;му у 2,5 раза. При пероральноl= 4;у застосуванl= 5;і препарату у режимах навантажувk= 2;льних доз його плазмова концентрацo= 0;я, близька до рівноважноo= 1;, досягаєтьсn= 3; впродовж перших 24 годин терапії. Якщ= 086; режим навантажувk= 2;льних доз не використовm= 1;ють, при багатор = 72;зовому застосуванl= 5;і вориконазоl= 3;у 2 рази на доб= 091; у більшості осіб відбуваєтьl= 9;я його кумуляція з досягненняl= 4; рівноважноo= 1; плазмової концентрацo= 0;ї вориконазоl= 3;у на 6 добу.

Абсорбція.=

Вориконазо&= #1083; швидко та майже повністю аб = 89;орбується після пероральноk= 5;о застосуванl= 5;я з досягненняl= 4; Cmax через 1–2 години. Абсолютна біодоступнo= 0;сть вориконазоl= 3;у після його пероральноk= 5;о застосуванl= 5;я становить 96 %. При багаторазоk= 4;ому застосуванl= 5;і вориконазоl= 3;у з їжею з високим вмістом жирів рівні Cmax та AUCτ знижувалисn= 3; на 34 % та 24 % відповідно. Зміни pH шлунк&= #1086;вого соку не впливають н = 72; абсорбцію в = 86;риконазолу.<= o:p>

Розподіл. Об’єм розподілу вориконазоl= 3;у в рівноважн = 86;му стані оцінюється на рівні 4,6 л/кг, що свідчить пр = 86; його значни = 81; розподіл у тканини. Зв’язуваннn= 3; вориконазоl= 3;у з білками пл= 072;зми крові оцінюється на рівні 58 %.

Вориконазо&= #1083; був виявлений у кількостях, = 103;кі можна виміряти, у всіх зразка = 93; спинномозкl= 6;вої рідини, взятих у 8 пацієнтів у рамках благодійно- = 76;ослідницьк&#= 1086;ї програми.=

Метаболізм.= Досліджен = 85;я іn vitro продемонстl= 8;ували, що вориконазоl= 3; метаболізуn= 8;ться ізоферментk= 2;ми цитохрому P450 – CYP2C19, CYP2C9 та CYP3A4. Вориконазоl= 3; характеризm= 1;ється високою міжіндивідm= 1;альною варіабельнo= 0;стю фармакокінk= 7;тики.

У дослідженнn= 3;х іn vivo було продемонстl= 8;овано, що CYP2C19 відігра= 108; значну роль = 091; метаболізмo= 0; вориконазоl= 3;у. Цей фермент характеризm= 1;ється генетичним поліморфізl= 4;ом. Наприклад, можна очікувати, щ= 086; 15–20 % пацієнтів азійського походження буде власти = 74;ий повільний м = 77;таболізм цього препарату. Серед предс = 90;авників європеоїднl= 6;ї та негроїдної раси кількі = 89;ть осіб із повільним метаболізмl= 6;м становить 35 %. Дослідженнn= 3;, проведені з = 72; участю здорових добровольцo= 0;в європеоїднl= 6;ї раси та японців, продемонстl= 8;ували, що у «повіль= 085;их метаболізаm= 0;орів» вориконазоl= 3;у експозиція препарату (AUC&#= 964;) в середньом = 91; в 4 рази вища, ніж у групі порівняння R= 11; у гомозиготнl= 0;х «швидких метаболізаm= 0;орів» вориконазоl= 3;у. Гетерозигоm= 0;ні «швидкі метаболізаm= 0;ори» вориконазоl= 3;у мають в середньому = 74; 2 рази вищу експозицію препарату, ніж у групі порівняння R= 11; у гомозигот = 85;их «швидких метаболізаm= 0;орів».

Головним метаболітоl= 4; вориконазоl= 3;у є N-оксид, що становить 72 % від усієї кількості мічених радіоактивl= 5;им ізотопом метаболітіk= 4;, що циркулюють = 91; плазмі кров = 10;. Цей метабол = 10;т характеризm= 1;ється мінімальноn= 2; протигрибкl= 6;вою активністю та не вплива= 108; на загальну = 077;фективніст&= #1100; вориконазоl= 3;у.

Екскреція.= Вориконазоl= 3; виводиться = 79; організму шляхом печінковогl= 6; метаболізмm= 1;, менш ніж 2 % застосованl= 6;ї дози виводиться із сечею в незміненомm= 1; вигляді.

При використанl= 5;і міченого радіоактивl= 5;им ізотопом вориконазоl= 3;у в сечі визначалосn= 3; приблизно 80 % радіоактивl= 5;ості після багат = 86;разового внутрішньоk= 4;енного застосуванl= 5;я препарату т = 72; 83 % – після багаторазоk= 4;ого пероральноk= 5;о застосуванl= 5;я. Більша част = 80;на (> 94 %) радіоактивl= 5;их речовин виводилася = 79; організму протягом перших 96 годин як після внутр = 10;шньовенног&#= 1086;, так і після пероральноk= 5;о застосуванl= 5;я препарату.=

Тривалість періоду напіввиведk= 7;ння вориконазоl= 3;у залежить ві = 76; дози та становить п = 88;иблизно 6 годин після пероральноk= 5;о застосуванl= 5;я 200 мг препарату. Завдяки нелінійній фармакокінk= 7;тиці період напі = 74;виведення не використовm= 1;ється для оцінки кумуляції або елімінації вориконазоl= 3;у.

Взаємозв’я&= #1079;ок фармакокінk= 7;тики та фармакод = 80;наміки. У 10 клінічних дослідженнn= 3;х медіани сер = 77;дньої та максимальнl= 6;ї плазмових концентрацo= 0;й у плазмі крові кожного окремого па = 94;ієнта становили 2425 нг/мл (інтеркварт = 80;льний діапазон 1193–4380 нг/мл) та 3742 нг/мл (інтеркварт = 80;льний діапазон 2027–6302 нг/мл) відповідно. Зв’язку між середньою, максимальнl= 6;ю та мінімальноn= 2; плазмовою концентрацo= 0;єю вориконазоl= 3;у та його ефективнісm= 0;ю не встановл = 77;но.

Фармакокін&= #1077;тичний та фармакодинk= 2;мічний аналіз дани = 93; клінічних досліджень дав змогу ідентифікуk= 4;ати зв’язок між рівнем плаз = 84;ових концентрацo= 0;й вориконазоl= 3;у та відхилен = 85;ям від норми з боку показників функції печ = 10;нки і розладами зору.

Фармакокін&= #1077;тика у особливих груп пацієн = 90;ів.

Стать. У дослідженнo= 0; багаторазоk= 4;ого застосуванl= 5;я вориконазоl= 3;у перорально рівні Cmax та AUC= τ у здорових молодих жінок були н= 072; 83 % та на 113 % від= 087;овідно вищими, ніж у здорових молодих чоловіків (18–45 років). У цьому ж дослідженнo= 0; не спостерігаl= 3;ося жодних статистичнl= 6; значущих відмінностk= 7;й між цими показникамl= 0; у здорових чоловіків т = 72; жінок літнього віку (≥ 65 років). У клінічній програмі не здійснювалk= 2;ся корекція дози залежн = 86; від статі учасників досліджень. Профілі безпеки та плазмові концентрацo= 0;ї препарату у жінок та чол= 086;віків були аналогічниl= 4;и. Таким чином, немає необхідносm= 0;і коригувати дозу препарату залежно від статі пацієнта.=

Пацієнти літнього віку. У клінічному дослідженнo= 0; багаторазоk= 4;ого застосуванl= 5;я препарату перорально рівні Cmax та AUC= τ у здорових чоловіків літнього віку (≥ 65 років= ;) були відповідно на 61 % та на 86 % вищими, ніж у здорових молодих чоловіків (18–45 років). Не спо&= #1089;терігалося жодних статистичнl= 6; значущих відмінностk= 7;й рівнів Cmax та A= UCτ у здорових жінок літнього віку (≥ 65 років) та здорових молодих жінок (18–45 років).

У клінічній програмі не здійснювалk= 2;ся корекція дози залежн = 86; від віку. Спостерігаk= 4;ся взаємозв’яk= 9;ок між плазмовою к = 86;нцентраціє&#= 1102; та віком. Профілі безпеки вор = 80;коназолу у молодих пацієнтів т = 72; пацієнтів літнього віку були подібними, тому немає необхідносm= 0;і коригувати дозу для пацієнтів літнього віку.

Діти. Рекомендовk= 2;на доза препарату для перорал = 00;ного застосуванl= 5;я дітям базує = 90;ься на фармакокінk= 7;тичному аналізі дан = 80;х, отриманих від 112 дітей із порушенням = 92;ункції імунної системи віком від 2 до = 12 років та 26 дітей із порушенням функції імунної сис = 90;еми віком від 12 до= 17 років. Застосуванl= 5;я багаторазоk= 4;их доз 3, 4, 7 та 8 мг/кг 2 рази на добу внутрішньоk= 4;енно та багатора = 79;ових доз 4 мг/кг, 6 мг/кг та 200 мг 2 рази на доб= 091; перорально (порошок для приготуванl= 5;я суспензії для пероральноk= 5;о застосуванl= 5;я) оцінювалосn= 3; у 3 фармакокінk= 7;тичних дослідженнn= 3;х за участю дітей. Навантажувk= 2;льна доза 6 мг/кг 2 рази на доб= 091; внутрішньоk= 4;енно у перший ден= 100; із наступними дозами 4 мг/к= 075; 2 рази на доб= 091; внутрішньоk= 4;енно та 300 мг 2 рази на добу перорально (таблетки) оцінювалисn= 3; у 1 фармакок = 10;нетичному дослідженнo= 0; за участю дітей. У дітей спостерігаl= 3;ася більш вираж = 77;на міжіндивідm= 1;альна варіабельнo= 0;сть порівняно з дорослими.=

Порівняння фармакокінk= 7;тичних параметрів = 91; дітей та дорослих показало, що очікувана загальна експозиція (AUC= τ) у дітей післ= 103; введення навантажувk= 2;льної дози 9 мг/кг внутрішньоk= 4;енно була зістав = 85;а з AUCτ у дорослих після застосуванl= 5;я навантажувk= 2;льної дози 6 мг/кг внутрішньоk= 4;енно. AUCτ у дітей після застосуванl= 5;я підтримуючl= 0;х доз 4 та 8 мг/кг 2 рази на доб= 091; внутрішньоk= 4;енно була зіставна з AUC&#= 964; у дорослих після застосуванl= 5;я 3 та 4 мг/кг 2 ра= зи на добу внут= 088;ішньовенно. AUCτ у дітей після застосуванl= 5;я підтримуючl= 6;ї дози 9 мг/кг (максимум 350 мг) 2 рази на добу перора = 83;ьно була зіставна з AUC&#= 964; у дорослих після застосуванl= 5;я 200 мг 2 рази на добу перорально. Експозиція вориконазоl= 3;у після застосуванl= 5;я дози 8 мг/кг внутрішньоk= 4;енно в 2 рази вища, ніж при заст= 086;суванні дози 9 мг/кг перорально. Вища, ніж для дорослих, підтримуючk= 2; доза для внутрішньоk= 4;енного застосуванl= 5;я дітям відоб = 88;ажає більшу здатність д = 86; елімінації = 91; зв’язку з більшою масою печінки відносно до = 084;аси тіла.

При пероральноl= 4;у застосуванl= 5;і біодоступнo= 0;сть препарату може бути знижена у дітей із мальабсорбm= 4;ією та дуже низькою відносно віку масою тіла. У таких випадках рекомендуєm= 0;ься застосовувk= 2;ти вориконазоl= 3; внутрішньоk= 4;енно.

Порушення функції нирок. У дослідженнo= 0; застосуванl= 5;я разової доз = 80; 200 мг пацієнт&#= 1072;м із нормальною функцією нирок, паціє= 085;там із нирковою недостатніl= 9;тю легкого сту = 87;еня (кліренс креатиніну 41–60 мл/хв) та тяжкого ступеня (кліренс креатиніну < 20 мл/хв) стуl= 7;інь тяжкості порушення функції нирок мав незначний вплив на фармакокінk= 7;тику вориконазоl= 3;у. Зв’язуваннn= 3; вориконазоl= 3;у з білками плазми було схожим у пацієнтів і = 79; різним ступенем порушення функції нирок. Реком= 077;ндації щодо дозування т = 72; моніторингm= 1; наведені у розділі «Спосіб застосуванl= 5;я та дози» та «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я».

Порm= 1;шення функції печінки. Після разового пероральноk= 5;о застосуванl= 5;я препарату (200 мг) у пацієнтів і = 79; легким або помірним цирозом печінки (класи А та В за класифік = 72;цією Чайлда – П’ю) рівень AUC був на 233 % вищим порівняно з таким у осіб з нормально = 02; функцією печінки. Пор= 091;шення функції печінки не впливає на з= 074;’язування вориконазоl= 3;у з білками крові. У клін&#= 1110;чному дослідженнo= 0; багаторазоk= 4;ого застосуванl= 5;я препарату перорально рівень AUCτ був подібни = 84; у осіб із помірним цирозом печ = 10;нки, які застосовувk= 2;ли підтримуючm= 1; дозу 100 мг 2 ра&= #1079;и на добу, та у осіб із нормальною функцією печінки, які застосовувk= 2;ли по 200 мг препа&= #1088;ату 2 рази на добу. Дані щодо фармакокінk= 7;тики препарату у пацієнтів і = 79; тяжким циро = 79;ом печінки (кла= 089; С за класифікацo= 0;єю Чайлда – П’ю) відсутні.

 

Кліні= ;чні характерисm= 0;ики.

Показ= ;ання.

Профі= лактика інвазивних грибкових інфекцій пр = 80; алогенній трансплантk= 2;ції кісткового мозку у пацієнтів з високим ризиком так = 86;го ускладненнn= 3;.

Ворик= аз застосовуюm= 0;ь дорослим і дітям для лікування:=

-      =     інвазив = 85;ого аспергільоk= 9;у;

-      =     кандиде = 84;ії, що не супроводжуn= 8;ться нейтропеніn= 8;ю;

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -fareast-font-family: "Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:AR-SA'>-&nb= sp;         тяжких інвазивних інфекцій, спричинениm= 3; Candida (включаючи С. krusei), резистентнl= 0;х до флуконазолm= 1;;

-&nb= sp;         тяжких грибкових інфекцій, спричинениm= 3; видами Scedosporium і F= usarium.=

Пацієнтам із прогресу = 02;чими інфекціями та інфекціями, = 097;о потенційно загрожують життю, вориконазоl= 3; слід застосовувk= 2;ти як стартову терапію.

 

Проти= ;показання.

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -fareast-font-family: "Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:AR-SA'>-&nb= sp;         Гіперч&#= 1091;тливість до діючої речовини аб = 86; до будь-якої допоміжної речовини препарату.=

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -fareast-font-family: "Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:AR-SA'>-&nb= sp;         Одноча&#= 1089;не застосуванl= 5;я із субстрат = 72;ми CYP3A4, терфенадинl= 6;м, астемізолоl= 4;, цизапридом, пімозидом, хінідином або івабрад = 80;ном, оскільки підвищення плазмових концентрацo= 0;й цих лікарських засобів мож = 77; призвести д = 86; подовження інтервалу QT = 89; та зрідка – до розвитку шлуночковоo= 1; тахікардії типу «піруе = 90;» (torsades de pointes).

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -fareast-font-family: "Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:AR-SA'>-&nb= sp;         Одноча&#= 1089;не застосуванl= 5;я із рифампіцинl= 6;м, карбамазепo= 0;ном та фенобарбітk= 2;лом, оскільки ці лікарські засоби здатні суттєво зни = 78;увати плазмову концентрацo= 0;ю вориконазоl= 3;у.

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -fareast-font-family: "Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:AR-SA'>-&nb= sp;         Од= 085;очасне застосуванl= 5;я стандартниm= 3; доз ворикон = 72;золу із ефавірен = 79;ом у дозі 400 мг на добу або вище, оскільки за = 89;тосування ефавірензу = 91; таких дозах значно знижує концентрацo= 0;ю вориконазоl= 3;у у плазмі крові у здорових добровольцo= 0;в. Вориконазоl= 3; також значн = 86; підвищує концентрацo= 0;ю ефавірензу = 74; плазмі кров = 10;.

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -fareast-font-family: "Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:AR-SA'>-&nb= sp;         Одноча&#= 1089;не застосуванl= 5;я із високими дозами ритонавіру (400 мг або вище 2 рази на добу), оскільки застосуванl= 5;я таких доз ритонавіру призводить до суттєвог = 86; зниження плазмової концентрацo= 0;ї вориконазоl= 3;у у здорових добровольцo= 0;в (у разі необхідносm= 0;і застосуванl= 5;я нижчих доз р= 080;тонавіру див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -fareast-font-family: "Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:AR-SA'>-&nb= sp;         Одноча&#= 1089;не застосуванl= 5;я з алкалоїдамl= 0; ріжків (ерготамін, дигідроергl= 6;тамін), які є субстр= 072;тами CYP3A4, оскільки підвищення плазмових концентрацo= 0;й цих лікарських засобів мож = 77; призвести д = 86; ерготизму.=

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -fareast-font-family: "Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:AR-SA'>-&nb= sp;         Одноча&#= 1089;не застосуванl= 5;я із сиролімусоl= 4;, оскільки вориконазоl= 3; може суттєв = 86; підвищуватl= 0; плазмову ко = 85;центрацію сиролімусу.

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -fareast-font-family: "Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:AR-SA'>-&nb= sp;         Одноча&#= 1089;не застосуванl= 5;я із препаратамl= 0; звіробою.=

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -fareast-font-family: "Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:AR-SA'>-&nb= sp;         Одноча&#= 1089;не застосуванl= 5;я із венетоклакl= 9;ом на початку і під час фази титрування дози венето = 82;лаксу, оскільки вориконазоl= 3;, ймовірно, значно підвищує ко = 85;центрацію венетоклакl= 9;у у плазмі крові та збільшує ризик розвитку синдрому лізису пухлини (див. розділ «Взаємодія = 79; іншими ліка = 88;ськими засобами та інші види взаємодій»).

 

Взаєм= ;одія з іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій.=

Вориконазо&= #1083; пригнічує активність та метаболі = 79;ується за допомого = 02; ізоферментo= 0;в цитохрому P450 – CYP2C19, CYP2C9 та CYP3A4. Інгібітори або індукто = 88;и цих ізоферментo= 0;в здатні відповідно = 87;ідвищувати або знижувати плазмові концентрацo= 0;ї вориконазоl= 3;у. Вориконазоl= 3; має потенціал підвищуватl= 0; плазмові концентрацo= 0;ї субстанцій, які метаболізуn= 2;ться цими ізоферментk= 2;ми цитохрому P450, k= 9;окрема, це стосується речовин, які метаболізуn= 2;ться CYP3A4, оскільки вориконазоl= 3; є потужним інгібітороl= 4; CYP3A4, хоча збіль= 096;ення AUC залежить від субстрату (див. таблицю 6= ).

Дослі= дження лікарської взаємодії проводилисn= 3; за участю здорових добровольцo= 0;в, які застосовувk= 2;ли вориконазоl= 3; багаторазоk= 4;о перорально = 74; дозі 200 мг 2 рази на доб= 091; до досягнен = 85;я рівноважноk= 5;о стану. Отримані результати також застосовні до інших гру= 087; пацієнтів т = 72; способів застосуванl= 5;я.=

Ворик= оназол слід застосовувk= 2;ти з обережніс = 90;ю пацієнтам, які одночасно приймають і = 85;ші лікарські засоби, що пролонгуютn= 0; QTс-інтерваl= 3;. Також при наявності потенціалу = 87;ідвищувати плазмові концентрацo= 0;ї субстанцій, що метаболі = 79;уються цими ізоферментk= 2;ми цитохрому P450 (деякі антигістамo= 0;нні засоби, хінідин, циз= 072;прид, пімозид та і= 074;абрадин), одночасне застосуванl= 5;я протипоказk= 2;но.

Інфор= мацію щодо взаємодії вориконазоl= 3;у та інших лікарських = 79;асобів наведено у таблиці 6. Направленнn= 3; стрілок для кожного параметра фармакокінk= 7;тики базується н = 72; довірчому інтервалі 90 % с= ;ереднього геометричнl= 6;го коефіцієнтk= 2;.

Симво= ли та скорочення, використанo= 0; в таблиці 6, та їхні значення:=

↔ – знаходитьсn= 3; у межах 80–125 %;

↑ – вище 80–125 %;

↓– нижче 80–125 %;

* – двобічні взаємодії;=

AUCτ – площа під кривою над дозовим інтервалом;

AUCt – площа під кривою від часу «0» до часу із пока= 079;ником, що визначаєтьl= 9;я;

AUC0-∞ – площа під кривою від часу «0» до нескінченнl= 6;сті;

н/з – н = 77; застосованl= 6;.

Т = 72;блиця 6

Лікарс&#= 1100;кий засіб

(механі&= #1079;м взаємодії)

Взаємо&#= 1076;ія,

середн&#= 1108; геометричн= 077; змін (%)

Рекоме&#= 1085;дації щодо одночасног= 086; застосуван= 085;я

Астемі&#= 1079;ол, цизаприд, пімозид, хінідин, терфенадин та івабради&#= 1085; (CYP3A4-субстрати)<= o:p>

Хоча відповідні дослідженн= 103; не проводилис= 103;, підвищення концентрац= 110;й цих речовин у плазмі крові може призводити до подовження інтервалу QT&#= 1089; та рідко – до розвитку шлуночково= 111; тахікардії типу «пірует»

Про= 090;ипоказано (див. розділ «Протипока= 079;ання»)

Карбамазе= 087;ін та барбітурат= 080; тривалої дії, наприклад фенобарбіт= 072;л, мефобарбіт= 072;л (потужні індуктори CYP450) <= o:p>

 

 

Незваж&#= 1072;ючи на відсутніст= 100; відповідни= 093; досліджень, вірогідно, що карбамазеп= 110;н та барбітур&#= 1072;ти тривалої дії можуть значно зниж&#= 1091;вати плазмову концентрац= 110;ю вориконазо= 083;у.

Про= 090;ипоказано (див. розділ «Протипока= 079;ання»)

Ефавіренз (ненуклеози&#= 1076;ний інгібітор зворотної транскрипт= 072;зи) (індуктор CYP450; інгібітор та субстрат CYP3A4)

400 мг 1 раз на добу разом із вориконазо= 083;ом у дозі 200 мг 2 рази на добу*=

 

300 мг 1 раз на добу одночасно з 4= 00 мг ворикона&#= 1079;олу 2 рази на добу= ;*

 

 

 

 

Cmax ефавірензу ↑ 38 %

AUCτ ефа&#= 1074;ірензу ↑ 44 %

Cmax вориконазо= 083;у ↓ 61 %

AUCτ вор&#= 1080;коназолу ↓ 77 %

 

Порівняно з 600 мг ефавірензу 1 раз на добу:=

Cmax ефавірензу ↔

AUCτ ефа&#= 1074;ірензу ↑ 17 %

 

Порівн&#= 1103;но із 200 мг вориконазо= 083;у 2 рази на добу= ;:

Cmax вориконазо= 083;у ↑ 23 %

AUCτ вор&#= 1080;коназолу ↓ 7 %

 

Одноча&#= 1089;не застосуван= 085;я стандартни= 093; доз ворикон&#= 1072;золу з ефавірензо= 084; у дозі 400 мг 1 р= 072;з на добу чи вище = 087;ротипоказа&= #1085;о (див. розділ «Протипока= 079;ання»)

 

При одночасном= 091; застосуван= 085;і вориконазо= 083;у та ефавірен&#= 1079;у підтримуюч= 091; дозу вориконазо= 083;у слід збільшити до 400 мг 2 рази на добу, а дозу ефавір&#= 1077;нзу слід знизити до 300 мг 1 раз на добу. Після відміни вориконазо= 083;у слід повернутис= 103; до початкової дози ефавірензу (див. розділи «Спосіб застосуван= 085;я та дози» та «= Особливостo= 0; застосуван= 085;я»

Алкало&#= 1111;ди ріжків, наприклад ерготамін та дигідрое&#= 1088;готамін (субстрати CYP3A4)<= /span>

Хоча відповідні дослідженн= 103; не проводил&#= 1080;ся, вориконазо= 083; може підвищуват= 080; плазмові концентрац= 110;ї алкалоїдів ріжків і призводити до розвитку ерготизму

Про= 090;ипоказано (див. розділ «Протипока= 079;ання»)

Рифабу = 90;ин (потужний індуктор CYP450) <= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Arial Unicode MS";mso-ansi-language:UK;mso-farea= st-language: AR-SA;mso-bidi-font-weight:bold'>

 

300 мг 1 раз на добу

 

300 мг 1 раз на добу (одночасно з вориконазо= 083;ом 350 мг 2 рази на добу*)

 

 

300 мг 1 раз на добу (одночасно з вориконазо= 083;ом 400 мг 2 рази на добу*)

 

 

 

 

Cmax вориконазо= 083;у ↓ 69 %

AUCτ вор&#= 1080;коназолу ↓ 78 %

 

Порівн&#= 1103;но із 200 мг вориконазо= 083;у 2 рази на добу= ;:

Cmax вориконазо= 083;у ↓ 4 %

AUCτ вор&#= 1080;коназолу ↓ 32 %

 

Cmax рифабутину ↑ 195 %

AUCτ риф&#= 1072;бутину ↑ 331 %

 

Порівн&#= 1103;но із 200 мг вориконазо= 083;у 2 рази на добу= ;:

Cmax ворикон&= #1072;золу ↑ 104 %

AUCτ вор&#= 1080;коназолу ↑ 87 %

 

Слід уникати одночасног= 086; застосуван= 085;я вориконазо= 083;у та рифабутину, якщо тільки користь не переважає ризик.

Підтримую= 095;у дозу вориконазо= 083;у можна підви&#= 1097;ити до 5 мг/кг внутрішньо= 074;енно 2 рази на добу або з 200 мг до 350 мг перорально 2 рази на добу (від 100 мг до 200 мг перорал= ьно 2 рази на добу пацієнтам з масою тіла нижче 40 кг) (див. розділ «Спосіб застосуван= 085;я та дози»).

При одночасном= 091; застосуван= 085;і рифабутину та вориконазо= 083;у рекомендов= 072;но ретельний моніторинг показників загального аналізу крові та побічних ре&#= 1072;кцій, пов’язаних із рифабутино= 084; (таких як увеїт)

Рифампіци= 085; (600 мг 1 раз на добу) (потужний індуктор CYP450)

Cmax вориконазо= 083;у ↓ 93 %

AUCτ вор&#= 1080;коназолу ↓ 96 %

Про= 090;ипоказано (див. розділ «Протипока= 079;ання»)

Ритонавір

(інгібітор протеаз) (потужний індуктор CYP450; інгібітор та субстрат CYP3A4)

 

Високі дози

(400 мг 2 рази на добу)

 

Низькі дози

(100 мг 2 рази на добу)*

 

 

 

 

 

Cmax та AUCτ= ; ритонавір = 91; ↔

Cmax вориконазо= 083;у ↓ 66 %

AUCτ вор&#= 1080;коназолу ↓ 82 %

 

Cmax ритонавіру ↓ 25 %

AUCτ ритона= 074;іру ↓ 13 %

Cmax вориконазо= 083;у ↓ 24 %

AUCτ вор&#= 1080;коназолу ↓ 39 %

Одночасне застосуван= 085;я вориконазо= 083;у та високих доз ритонавіру (400 мг та вище 2 рази на добу)= проти= показано (див. розділ «Протипока= 079;ання»).

Одночасно= 075;о застосуван= 085;я вориконазо= 083;у та низьких доз ритонавіру (100 мг 2 рази на добу) слід уникати, якщо тільки користь не переважає ризик

= Препарати звіробою

= (індуктор CYP450; індуктор

= P-глікопроте= 111;ну)

= 300 мг тричі на добу (одночасне застосуван= 085;я із 400 мг вориконазо= 083;у разово)

У незалежн&#= 1086;му опублікова= 085;ому дослідженн= 110; AUC0-∞ вориконазо= 083;у ↓ 59 %

Про= 090;ипоказано (див. розділ «Протипока= 079;ання»)

Венетоклак= ;с

(CYP3A-субстрат)

Хоча відповідні дослідженн= 103; не проводил&#= 1080;ся, вориконазо= 083; може підвищуват= 080; плазмові концентрац= 110;ї венетоклак= 089;у

Одночасне &#= 1079;астосуванн= я вориконазо= 083;у прот = 80;показано на початку = 10; під час фази титрування дози венето&#= 1082;лаксу (див. розділ «Протипока= 079;ання»).

Для пацієнтів, які приймають стабільну добову дозу венетоклак= 089;у, при одночасном= 091; застосуван= 085;і з інгібітора= 084;и CYP3A дозу венет= 086;клаксу потрібно зменшити, як зазначено в інструкції для медичного застосуван= 085;я венетоклак= 089;у. Стан пацієнтів слід ретельно контролюва= 090;и щодо появи ознак токсичност= 110;.

= Еверолімус

= (субстрат CYP3A4, субстрат р-глікопрот&#= 1077;їну)

Хоча відповідні дослідженн= 103; не проводил&#= 1080;ся, вориконазо= 083; може спричинити значне підвищення плазмової концентрац= 110;ї еверолімус= 091;

Одноча&#= 1089;не застосуван= 085;я еверолімус= 091; та ворикона&#= 1079;олу не рекомендує= 090;ься, оскільки во&#= 1088;иконазол може спричиняти значне підв&#= 1080;щення концентрац= 110;ї еверолімус= 091; (див. розділ «Особливос= 090;і застосуван= 085;я»)

= Налоксегол=

= (субстрат CYP3A4)

Хоча відповідні дослідженн= 103; не проводил&#= 1080;ся, імовірно, що вориконазо= 083; може спричинити значне підвищення плазмової концентрац= 110;ї налоксегол= 091;

Одноча&#= 1089;не застосуван= 085;я налоксего= 083;у та вориконазо= 083;у не рекомендує= 090;ься, оскільки наразі недостатнь= 086; даних для надання чітких указівок щодо дозування налоксего= 083;у в такій ситуації (див. розділ «Особливос= 090;і застосуван= 085;я»)

Фл = 91;коназол

(ін= 075;ібітор CYP2C9, CYP2C19 та CYP3A4) 200 мг 1 раз на добу<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; mso-fareast-font-family:SimSun;mso-ansi-language:UK'>

Cmax вориконазо= 083;у ↑ 57 %

AUCτ вор&#= 1080;коназолу ↑ 79 %

Cmax флуконазол= 091; – н/з

AUCτ флу&#= 1082;оназолу – н/з

 =

= Не встановлен= 086;, яке зниження дози та/або частоти застосуван= 085;я вориконазо= 083;у та флуконаз&#= 1086;лу необхідне для уникнення цього ефект&#= 1091;. При застосуван= 085;і вориконазо= 083;у безпосеред= 085;ьо після флуконазол= 091; рекомендов= 072;ний моніторинг побічних реакцій, пов’язаних із вориконазо= 083;ом

Феніто = 11;н

(субстр= 072;т CYP2C9 та потужний індуктор CYP450)

=  

= 300 мг 1 раз на добу

=  

=  

=  

=  

=  

=  

= 300 мг 1 раз на добу (одночасно з = 400 мг вориконазо= 083;у 2 рази на добу= ;)*

 

 

 

 

 

Cmax вориконазо= 083;у ↓ 49 %

AUCτ вор&#= 1080;коназолу ↓ 69 %

 

 

 

 

 

Cmax фенітоїну ↑ 67 %

AUCτ фен&#= 1110;тоїну ↑ 81 %

Порівн&#= 1103;но із 200 мг вориконазо= 083;у 2 рази на добу= ;:

Cmax вориконазо= 083;у ↑ 34 %

AUCτ вор&#= 1080;коназолу ↑ 39 %

 =

Слід уникати одночасног= 086; застосуван= 085;я вориконазо= 083;у та фенітоїну, якщо тільки користь не переважає ризик. При одночасном= 091; застосуван= 085;і фенітоїну та вориконазо= 083;у рекомендов= 072;ний ретельний контроль рівня феніт&#= 1086;їну в плазмі крові.

 

Фенітоїн можна застосовув= 072;ти одночасно з вориконазо= 083;ом за умови підвищення підтримуюч= 086;ї дози вориконазо= 083;у до 5 мг/кг внутрішньо= 074;енно 2 рази на добу або з 200 мг до 400 мг перорально 2 рази на добу (зі 100 мг до 200 мг на добу перорально 2 рази на добу пацієнтам із масою тіла нижче 40 кг) (див. розділ «Спосіб застосуван= 085;я та дози»)

Летерм = 86;вір

(індукт= 086;р CYP2C9 і CYP2C= 19)

Cmax вориконазо= 083;у ↓ 39 %

AUC0-12 вор = 80;коназолу ↓ 44 %

С12 вор&#= 1080;коназолу ↓ 51 %

Якщо не можна уникнути одночасног= 086; застосуван= 085;я вориконазо= 083;у та летермовір= 091;, необхідний моніторинг щодо можливої втрати ефек&#= 1090;ивності вориконазо= 083;у

Антико = 72;гулянти

Варфар&#= 1080;н (субстрат CYP2C9) =

30 мг варфарину разово (одночасно з 300 мг ворикон= азолу 2 рази на добу= ;)

 

Інші пероральні кумарини, такі як фенпрокумо= 085;, аценокумар= 086;л (субстрати CYP2C9 та CYP3A4) 

 

Максималь= 085;ий протромбін= 086;вий час збільшу&#= 1074;ався приблизно вдвічі

 

 

Хоча відпо&#= 1074;ідні дослідженн= 103; не проводилис= 103;, вориконазо= 083; може підвищуват= 080; плазмові концентрац= 110;ї кумаринів та, таким чином, спричинити подовження протромбін= 086;вого часу

Рекоменду= 108;ться ретельно контролюва= 090;и протромбін= 086;вий час та інші відповідні показники згортання крові та здійснюват= 080; відповідну корекцію доз антикоа&#= 1075;улянтів

Івакаф = 90;ор

(субстр= 072;т CYP3A4)

Хоча дослідженн= 103; не проводили, імовірно, що вориконазо= 083; може підвищуват= 080; плазмові ко&#= 1085;центрації івакафтору і при цьому зростатиме ризик побічних ефектів

Рекомендо= 074;ано зниження дози івакафтору

Бензод = 10;азепіни, наприклад мідазолам, триазолам, алпразолам (субстрати CYP3A4)<= /span>

 

Хоча відповідні клінічні дослідженн= 103; не проводил&#= 1080;ся, імовірно, що вориконазо= 083; може підвищуват= 080; плазмові концентрац= 110;ї бензодіазе= 087;інів, що метаболізу= 102;ться CYP3A4, та призводити до подовження седативног= 086; ефекту

Слід розглянути можливість зниження дози бензодіазе= 087;інів

 

Толвап = 90;ан

(субстр= 072;т CYP3A4)

Хоча відповідні клінічні дослідженн= 103; не проводил&#= 1080;ся, імовірно, що вориконазо= 083; може значно підвищуват= 080; плазмові концентрац= 110;ї толваптану

Якщо не можна уникнути одночасног= 086; застосуван= 085;я вориконазо= 083;у та толваптану, рекомендує= 090;ься зменшити дозу толваптану

= Імуносупреl= 9;анти

= (субстрати CYP3A4)

=  

= Сиролімус

= 2 мг разово

=  

=  

= Циклоспориl= 5;

= (при застосуван= 085;і реципієнта= 084;, які знаходя&#= 1090;ься у стабільном= 091; стані після трансплант= 072;ції нирок та постійно отримують циклоспори= 085;)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Такрол = 10;мус

0,1 мг/кг разово

 

 

У незалежном= 091; опублікова= 085;ому дослідженн= 110;

Cmax сиролімусу ↑ у 6,6 раза, AUC0-∞ сиролімусу ↑ у 11 разів<= /p>

 

 

Cmax циклоспори= 085;у ↑ 13 %

AUCτ циклос= 087;орину ↑ 70 %

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Cmax такролімус= 091; ↑ 117 %

AUCt такролімус= 091; ↑ 221 %

 

 

 

 

Одноча&#= 1089;не застосуван= 085;я про= 090;ипоказано (див. розділ «Протипока= 079;ання»)

 

 

 

На початку терапії вориконазо= 083;ом пацієнтам, які вже застосовую= 090;ь циклоспори= 085;, рекомендує= 090;ься зниження дози циклоспори= 085;у в 2 рази та ретельне спостереже= 085;ня за його рівн&= #1077;м. Підвищений рівень циклоспори= 085;у асоціюєтьс= 103; із нефротокси= 095;ними ефектами. Пo= 0;сля відміни вориконазо= 083;у слід ретельно контролюва= 090;и рівень циклоспори= 085;у та у разі необхіднос= 090;і – підвищити його дозу<= /span>

 

На початку терапії вориконазо= 083;ом пацієнтам, які вже застосовую= 090;ь такролімус, рекомендує= 090;ься зниження дози такролімус= 091; до третини від початкової дози та ретельний моніторинг рівня такролімус= 091;. Підвищений рівень такролімус= 091; асоціювавс= 103; із нефроток&#= 1089;ичними ефектами. Пo= 0;сля відміни вориконазо= 083;у слід ретельно контролюва= 090;и рівень такролімус= 091; та підвищув&#= 1072;ти його дозу згідно з показанням= 080;

Опіати тривалої дії (субстр= 072;ти CYP3A4)

 

Оксико = 76;он 10 мг разово <= /span>

 

У незалежном= 091; опублікова= 085;ому дослідженн= 110;

Cmax оксикодону ↑ у 1,7 раза AUC0-∞ оксикодону ↑ у 3,6 раза

 

Слід розглянути можливість зниження дози оксикодону та інших опіатів тривалої ді&#= 1111;, що метаболізу= 102;ться CYP3A4 (наприклад гідрокодон= 091;).

Рекоме&#= 1085;дується ретельний та частий моніторинг побічних реакцій, асоційован= 080;х із опіатами

= Метадон (субстрат CYP3A4)<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Arial Unicode MS";mso-ansi-language:UK;mso-farea= st-language: AR-SA'>

32–100 мг 1 раз на добу<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; mso-fareast-font-family:SimSun;mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language: UK'>

Cmax R-метадону (активного) ↑ 31 %

AUCτ R-метадо&= #1085;у (активного) ↑= 47 %

Cmax S-метадону ↑ 65&nbs= p;%

AUCτ S-метадо&= #1085;у↑ 103 %

 

Рекоменду= 108;ться постійний нагляд щодо розвитку побічних реакцій та токсичних ефектів, асоційован= 080;х із підвищеною плазмовою концентрац= 110;єю метадону, включаючи подовження інтервалу QT. Може бути необхідним зниження дози метадону

Нестер = 86;їдні протизапал= 100;ні препарати (НПЗП) (субстр= 072;ти CYP2C9)

 

Ібупро = 92;ен 400 мг разово

 

Диклоф = 77;нак 50 мг разово<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:AR-SA'>

 

 

 

Cmax S-ібупрофену ↑ 20 %

AUC0-∞ S-ібупрофену ↑ 100 %

 

Cmax диклофенак= 091; ↑ 114 %

AUC0-∞ диклофенак= 091; ↑ 78 %

Рекоме&#= 1085;дується частий моніторинг щодо розвитку побічних реакцій та проявів токсичност= 110;, пов’язаних із НПЗП. Може бути необхідною корекція дози НПЗП

Омепра = 79;ол

(інгібі= 090;ор CYP2C19; субстрат CYP2C19 та CYP3A4)

40 мг 1 раз на добу*

 

Cmax омепразолу ↑ 116 %

AUCτ омепра= 079;олу ↑ 280 %

Cmax вориконазо= 083;у ↑ 15 %

AUCτ ворико= 085;азолу ↑ 41 %

Метаболіз= 084; інших інгібіторі= 074; протонної п&#= 1086;мпи, що є субстратам= 080; CYP2C19, також може пригнічува= 090;ися вориконазо= 083;ом, що може призвести до підвищення їхніх плазмових концентрац= 110;й

Корекц&#= 1110;я дози вориконазо= 083;у не рекомендує= 090;ься.

 

На початку терапії вориконазо= 083;ом пацієнтам, які вже застосовую= 090;ь омепразол (40 мг або вище), рекомендує= 090;ься зниження дози омепра&#= 1079;олу вдвічі

Перора = 83;ьні контрацепт= 080;ви

(субстр&= #1072;ти CYP3A4, інгібітори CYP2C19)

 <= /span>

Но = 88;етистерон/е&= #1090;инілестрад= ;іол

(1 м= 075;/0,035 мг 1 раз на добу)

Cmax етинілестр= 072;діолу ↑ 36 %

AUCτ етиніл= 077;страдіолу ↑ 61 %

Cmax норетистер= 086;ну ↑ 15 %

AUCτ норети= 089;терону ↑ 53 %

Cmax вориконазо= 083;у ↑ 14 %

AUCτ ворико= 085;азолу ↑ 46 %

Рекоме&#= 1085;дується частий моніторинг щодо розвит&#= 1082;у побічних реакцій, пов’язаних із застосуван= 085;ям пероральни= 093; контрацепт= 080;вів та вориконазо= 083;у

= Опіати короткої дії

= (субстрати CYP3A4)

= Альфентаніl= 3;

= 20 мкг/кг разово (одночасно з налоксоном)

=  

=  

= Фентаніл<= /p>

= 5 мкг/кг разово

 

 

 

У незалежном= 091; опублікова= 085;ому дослідженн= 110;

AUC0-∞ альфентані= 083;у ↑ в 6 разів

 =

У незалежном= 091; опублікова= 085;ому дослідженн= 110;

AUC0-∞ фентанілу ↑ в 1,34 раза

 =

= Слід розглянути можливість зниження дози альфентані= 083;у, фентанілу та інших структурно подібних до альфентані= 083;у опіатів кор&#= 1086;ткої дії, що метаболізу= 102;ться CYP3A4 (наприклад суфентаніл= 091;).

= Рекомендовk= 2;но частий моніторинг щодо пригні&#= 1095;ення дихання та побічних реакцій, асо&= #1094;ійованих із застосуван= 085;ям опіатів

Статин = 80;, наприклад ловастатин (субстрати CYP3A4)<= o:p>

 

Хоча відповідні клінічні дослідженн= 103; не проводил&#= 1080;ся, вориконазо= 083;, ймовірно, здатний підвищуват= 080; плазмові рівні стати&#= 1085;ів, що метаболізу= 102;ться CYP3A4, що може призводити до рабдоміолі= 079;у

Рекоме&#= 1085;довано розглянути можливість зниження дози статинів

Похідн = 10; сульфонілс= 077;човини, наприклад толбутамід, гліпізид, глібурид (субстрати CYP2C9) =

=  

Хоча відповідні дослідженн= 103; не проводил&#= 1080;ся, вориконазо= 083; може підвищуват= 080; рівень похі&#= 1076;них сульфонілс= 077;човини у плазмі кро&= #1074;і і, таким чином, спричиняти гіпоглікем= 110;ю

Необхі&#= 1076;ний ретельний моніторинг рівня глюко&#= 1079;и в крові. Рекомендов= 072;но розглянути &#= 1076;оцільність зниження дози похідних сульфонілс= 077;човини

Алкало = 11;ди барвінку, наприклад вінкристин та вінбластин (субстрати CYP3A4) =

 

Хоча відповідні клінічні дослідженн= 103; не проводил&#= 1080;ся, відомо, що вориконазо= 083; може підвищ&#= 1091;вати рівень алкалоїдів барвінку у п&= #1083;азмі крові та призводити до розвитку нейротокси= 095;них ефектів

Рекоме&#= 1085;довано розглянути доцільніст= 100; зниження дози алкалоїдів барвінку

Інші інгібітори ВІЛ-протеаз&#= 1080;, наприклад с&#= 1072;квінавір, ампренавір та нелфінавір* (інгібітори CYP3A4)

Кліні = 95;ні дослідженн= 103; не проводилис= 103;. Результати досліджен= 100; in vitro свідчать про те, що вориконазо= 083; може пригні&#= 1095;увати метаболізм інгібіторі= 074; ВІЛ-протеаз&#= 1080;, а метаболізм вориконазо= 083;у може пригні&#= 1095;уватися інгібітора= 084;и ВІЛ-протеаз&#= 1080;

Рекоме&#= 1085;довано ретельний моніторинг стану пацієнтів щодо будь-яких проявів токсичност= 110; цих препаратів та/або відсутност= 110; їхньої ефективнос= 090;і, а також слід розглянути доцільніст= 100; корекції до&#= 1079;и

Інші ненуклеози= 076;ні інгібітори зворотної транскрипт= 072;зи (ННІЗТ), наприклад делавірдин, невірапін (субстрати та інгібітори CY= P3A4 або індуктори CYP450)

 

Кліні = 95;ні дослідженн= 103; не проводилис= 103;. Дослідженн= 103; іn vitro &= #1089;відчать про те, що метаболізм вориконазо= 083;у може пригнічува= 090;ися ННІЗТ, а вориконазо= 083; може пригнічува= 090;и метаболізм ННІЗТ. За рез= ультатами досліджень впливу ефавірензу на ворикона&#= 1079;ол можна припустити, що метаболізм вориконазо= 083;у може бути індуковани= 081; ННІЗТ

Рекоме&#= 1085;довано здійснюват= 080; ретельний моніторинг стану пацієнтів щодо будь-яких пр&= #1086;явів токсичност= 110; цих препаратів та/або відсу&= #1090;ності їхньої ефективнос= 090;і, а також слід розглянути можливість корекції дози

Цимети&#= 1076;ин

(неспец&= #1080;фічний інгібітор CYP450, підвищує рН шлункового соку)

400 мг 2 рази на добу<= o:p>

Cmax вориконазо= 083;у ↑ 18 %

AUCτ ворико= 085;азолу ↑ 23 %

Не вимагає корекції дози

Дигокс = 80;н

(субстр= 072;т P-глікопроте&= #1111;ну)

0,25 мг 1 раз на добу

Cmax дигоксину ↔

AUCτ диг&#= 1086;ксину ↔

Не вимагає корекції дози

Індинавір

(інгібітор та субстрат CYP3A4)

800 мг 3 рази н = 72; добу

Cmax вориконазо= 083;у ↔

AUCτ вор&#= 1080;коназолу ↔

Cmax індинавіру ↔

AUCτ інд&#= 1080;навіру ↔

Не вимагає корекції дози

Антибіоти= 082;и групи макролідів

Еритроміц= 080;н

(інгібітор CYP3A4)

1 г 2 рази на добу

 

Азитроміц= 080;н

500 мг 1 раз на добу

 

Cmax і AUCτ вор= иконазолу ↔

 

 

 

Cmax і AUCτ вор= иконазолу ↔

 

Дія вориконазо= 083;у на еритроміци= 085; чи азитромі&#= 1094;ин невідома

Не вимагає корекції дози

Мікофе = 85;олова кислота (субстрат УД&= #1060;-глюкуроніl= 3;трансфераз= 080;)

1 г разов = 86;

Cmax та AUCt мікофеноло= 074;ої кислоти ↔

 

Не вимагає корекції дози

Кортик = 86;стероїди

 

Предні = 79;олон

(субстр= 072;т CYP3A4)

60 мг разово

Cmax преднізону ↑ 11 %

AUC0-∞ преднізону ↑34 %

Не вимагає корекції дози. За станом пацієнтів, які проходять довготрива= 083;е лікування вориконазо= 083;ом і кортикосте= 088;оїдами (у тому числі інгаляційн= 080;ми, наприклад будесонідо= 084; та інтраназал= 100;ними кортикосте= 088;оїдами), слід уважно спостеріга= 090;и щодо дисфункції кори надниркови= 093; залоз як під час лікуван&#= 1085;я, так і після його завершення (див. розділ «Особливос= 090;і застосуван= 085;я»)

Ранітидин (підвищує рН шлункового соку)

150 мг 2 рази н = 72; добу

Cmax та AUC τ во= ;риконазолу ↔

 

Не вимагає корекції дози

 

Особл= ;ивості застосуванl= 5;я.

Гіп= ;ерчутливіс = 90;ь. Вориказ слід застосовувk= 2;ти з обережніс = 90;ю пацієнтам і = 79; гіперчутлиk= 4;істю до інших похідних азолів.

Три= ;валість застосуванl= 5;я. Не слід застосовувk= 2;ти вориконазоl= 3; внутрішньоk= 4;енно довше ніж 6 місяців.=

Поб= ;ічні реакції з боку серцево-суд = 80;нної системи. Вор= ;иконазол асоціюєтьсn= 3; з подовженняl= 4; інтервалу QT = 89;. У пацієнтів із такими чинниками ризику, як кардіотоксl= 0;чна хіміотерапo= 0;я в анамнезі, к&#= 1072;рдіоміопат= ія, гіпокаліємo= 0;я та одночасн = 72; терапія лікарськимl= 0; засобами, рідко спост = 77;рігалися випадки шлуночковоo= 1; тахікардії типу «пірует». Вориконазоl= 3; слід застос = 86;вувати з обережністn= 2; пацієнтам і = 79; потенційно = 87;роаритмічн&#= 1080;ми станами, такими як:

<= ![if !supportLists]>·      =           вродже&#= 1085;е або набуте подовження інтервалу QT = 89;;

<= ![if !supportLists]>·      =           кардіо&#= 1084;іопатія, особливо пр = 80; наявності с = 77;рцевої недостатноl= 9;ті;

<= ![if !supportLists]>·      =           синусо&#= 1074;а брадикардіn= 3;;

<= ![if !supportLists]>·      =           наявні&#= 1089;ть симптомних аритмій;

<= ![if !supportLists]>·      =           одноча&#= 1089;не застосуванl= 5;я лікарських засобів, здатних подовжуватl= 0; інтервал QTс.

При застосуванl= 5;і вориконазоl= 3;у слід здійсн = 02;вати моніторинг електролітl= 5;их порушень, таких як гіпокаліємo= 0;я, гіпомагнієl= 4;ія та гіпокальціn= 8;мія, та у разі необхідносm= 0;і нормалізувk= 2;ти електролітl= 5;ий баланс. Досл= 110;дження впливу на інтервал QTс разового застосуванl= 5;я вориконазоl= 3;у в дозах, що до 4 разів перевищуваl= 3;и звичайну до = 73;ову дозу, було проведено з = 72; участю здорових добровольцo= 0;в. У жодного учасника дослідженнn= 3; тривалість цього інтервалу н = 77; перевищуваl= 3;а потенційно клінічно значущого порога 500 мс.

Геп= ;атотоксичн = 10;сть. У клінічних дослідженнn= 3;х при застосуванl= 5;і вориконазоl= 3;у нечасто спостерігаl= 3;ися випадки тяжких реакцій з боку печінк = 80; (включаючи клінічно виражений гепатит, холестаз та фульмінантl= 5;у печінкову недостатніl= 9;ть, в тому числі з летальним наслідком). Р&#= 1077;акції з боку печінки спостерігаl= 3;ися, в першу чергу, у пацієнтів і = 79; тяжкими супутніми захворюванl= 5;ями, такими як злоякісні захворюванl= 5;я крові. Транзиторнo= 0; реакції з бо= 082;у печінки, включаючи гепатит та жовтяницю, с= 087;остерігали&= #1089;я у пацієнтів = 079; відсутністn= 2; інших ідентифікоk= 4;аних чинників ризику. Функ= 094;ії печінки зазвичай нормалізувk= 2;лися після відміни терапії.

Монітоl= 8;инг функцій печінки. Паціє= ;нтів, які застосовуюm= 0;ь Вориказ, слі= 076; регулярно оглядати щодо гепатотоксl= 0;чності. Спостережеl= 5;ня за пацієнтами повинно вкл = 02;чати лабораторнm= 1; оцінку функцій печінки (зок= 088;ема АСТ та АЛТ) на початку застосуванl= 5;я препарату Вориказ та щонайменше 1 раз на тижде= 085;ь протягом першого місяця лікування. Тривалість лікування має бути настільки короткою, наскільки ц = 77; можливо, однак якщо з огляду на оцінку співвідношk= 7;ння ризик-корис = 90;ь лікування продовжуєтn= 0;ся, частота моніторингm= 1; може бути зменшена до 1 разу на місяць за умови відсутностo= 0; змін результатіk= 4; печінкових проб.

Якщо результати печінкових проб демонс = 90;рують значуще підвищення, застосуванl= 5;я препарату Вориказ слі = 76; припинити, з= 072; винятком випадків, коли після медичної оц = 10;нки співвідношk= 7;ння ризик-корис = 90;ь доцільним є продовженнn= 3; застосуванl= 5;я препарату.=

Моніт= ;оринг функціоналn= 0;ного стану печін = 82;и слід провод = 80;ти як для дітей, так і для дорослих.=

Поб= ;ічні реакції з боку органі = 74; зору. Повідо&#= 1084;лялося про тривалі побічні реакції з боку органі = 74; зору, включаючи нечіткість зору, неврит зорового нерва і набряк диск = 72; зорового нерва.

Поб= ;ічні реакції з боку нирок. Пов= ;ідомлялося про розвито = 82; гострої ниркової не = 76;остатності при застосуванl= 5;і препарату п = 72;цієнтами з тяжкими захворюванl= 5;ями. Ці пацієнти одночасно з вориконазоl= 3;ом застосовувk= 2;ли нефротоксиm= 5;ні лікарські засоби та мали супутн = 10; захворюванl= 5;я, що могли пог= 110;ршувати функції нирок.

Мон= ;іторинг функції нирок. Сліk= 6; проводити моніторинг стану пацієнтів щодо можливого порушення функції нир = 86;к. Моніторинг повинен включати оцінку лабо = 88;аторних показників, особливо рівня креат = 80;ніну в сироватці крові.

Мон= ;іторинг функції підшлунковl= 6;ї залози. При застосуванl= 5;і препарату слід провод = 80;ти ретельний моніторинг стану пацієнтів (о= 089;обливо дітей) із такими факторами ризику розвитку гострого панкреатитm= 1;, як нещодавн = 86; проведена хіміотерапo= 0;я, трансплантk= 2;ція гемопоетичl= 5;их стовбуровиm= 3; клітин. Може бути необхі = 76;ним спостережеl= 5;ня за рівнем амілази або ліпази в сироватці крові.

Сер= ;йозні побічні реакції з боку шкіри.

§Фотото&#= 1082;сичність. Застос&#= 1091;вання вориконазоl= 3;у додатково п = 86;в’язували з появою таких реакцій фототоксичl= 5;ості, як веснянки, лентиго, актинічний = 82;ератоз та псевдопорфo= 0;рія. Усім пацієнтам, включаючи дітей, під час застосуванl= 5;я вориконазоl= 3;у рекомендуєm= 0;ься уникати впливу прям = 80;х сонячних променів, носити захисний одяг та користуватl= 0;ся сонцезахисl= 5;им засобом з високим фактором захисту (SPF).<= /p>

§Плоско&#= 1082;літинна карцинома шкіри (включ= 072;ючи плоскоклітl= 0;нну карциному шкіри in situ абl= 6; хворобу Боуена). Серед пацієнтів, у яких було зафіксованl= 6; плоскоклітl= 0;нну карциному шкіри, були пацієнти, як= 110; раніше мали прояви реакцій фототоксичl= 5;ості. У разі появи реакцій фототоксичl= 5;ості необхідно провести міждисциплo= 0;нарні консультацo= 0;ї лікарів, припинити застосуванl= 5;я вориконазоl= 3;у, а також розглянути можливість застосуванl= 5;я інших протигрибкl= 6;вих засобів і направити пацієнта до дерматологk= 2;. Якщо лікування вориконазоl= 3;ом продовжуєтn= 0;ся, лікар-дерма = 90;олог має систематичl= 5;о та регулярн = 86; оглядати пацієнта з метою раннього виявлення т = 72; лікування можливих передраковl= 0;х уражень. У разі виявлення передраковl= 0;х уражень шкіри або плоскоклітl= 0;нної карциноми застосуванl= 5;я вориконазоl= 3;у необхідно п = 88;ипинити (див. розділ «Довготривk= 2;ле лікування» нижче).

§Ексфол&#= 1110;ативні реакції з боку шкіри. При застосуванl= 5;і вориконазоl= 3;у повідомлялl= 0; про випадки тяжких побічних реакцій з бо= 082;у шкіри, таких як синдром Стівенса – Джонсона, токсичний епідермальl= 5;ий некроліз та медикаментl= 6;зна реакція з еозинофіліn= 8;ю і системним = 80; проявами (DRESS), що можуть бути небезпечниl= 4;и для життя аб= 086; летальними. За станом пацієнтів з проявами висипу необхідно ретельно спостерігаm= 0;и і припинити застосуванl= 5;я вориконазоl= 3;у у разі наявності ознак прогресуваl= 5;ня захворюванl= 5;я.

Явища з боку наднирковиm= 3; залоз. Надниркова недостатніl= 9;ть виникала в деяких пацієнтів унаслідок застосуванl= 5;я інших азолі = 74; (наприклад кетоконазоl= 3;у).

Оборотні випадки недостатноl= 9;ті наднирковиm= 3; залоз спостерігаl= 3;ись у пацієнтів, які отримували вориконазоl= 3;.

За станом пацієнтів, які проходять довготриваl= 3;е лікування вориконазоl= 3;ом і кортикост = 77;роїдами (у тому числі інгаляційнl= 0;ми, наприклад будесонідоl= 4; та інтраназалn= 0;ними кортикостеl= 8;оїдами), слід уважно спостерігаm= 0;и щодо дисфункції кори наднирковиm= 3; залоз як під час лікування вориконазоl= 3;ом, так і після його завершення (див. розділ «Взаємодія = 79; іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види вз= 072;ємодій»).

Довго= тривале лікування. У разі необхідносm= 0;і застосуванl= 5;я препарату понад 180 днів (6 місяців) слід провести ре = 90;ельну оцінку співвідношk= 7;ння користі та ризику; ліка= 088;ям слід розглянути можливість обмеження експозиції препарату Вориказ.

Про розвиток нижчезазнаm= 5;ених тяжких побі = 95;них реакцій повідомлялl= 6;ся у зв’язку із &#= 1090;ривалим застосуванl= 5;ям препарату Вориказ.

- Плоскоклітl= 0;нна карцинома шкіри (включаючи плоскоклітl= 0;нну карциному шкіри in situ аб = 86; хворобу Боуена) сп = 86;стерігалас&#= 1103; у пацієнтів, деякі з яких раніше повідомлялl= 0; про реакції фототоксичl= 5;ості.

- Випад= ки неінфекційl= 5;ого періоститу = 79; підвищенняl= 4; рівнів фторидів і лужної фосф = 72;тази спостерігаl= 3;ися у пацієнтів після транс = 87;лантації. У разі появи болю в кістках і рентгеногрk= 2;фічної картини, характерноo= 1; для періост = 80;ту, після консультацo= 0;ї з відповідн = 80;ми фахівцями слід розглянути можливість припинення застосуванl= 5;я препарату В = 86;риказ.

Діти. Безпека та ефективнісm= 0;ь застосуванl= 5;я препарату Вориказ дітям віком до 2 років не встановленo= 0;. Вориконазоl= 3; рекомендовk= 2;но застосовувk= 2;ти дітям віком від 2 років. У дітей підвищення рівня печінкових ферментів с = 87;остерігало&#= 1089;я частіше. Як дорослим, та= 082; і дітям необхідний моніторинг функції печінки. У па&#= 1094;ієнтів віком 2–12 років пероральна біодоступнo= 0;сть препарату може бути обмеженою у зв’язку з мальабсорбm= 4;ією та дуже низькою масою тіла. Таким пацієнтам рекомендовk= 2;но застосовувk= 2;ти препарат внутрішньоk= 4;енно.

Частота розвитку реакцій фототоксичl= 5;ості у дітей є вищою. Оскільки повідомлялl= 6;ся про еволюці = 02; до плоскоклітl= 0;нної карциноми, необхідно вдатися до суворих заходів щод = 86; забезпеченl= 5;я фотопротекm= 4;ії для цієї категорії пацієнтів. Дітям, які зазнали уражень, що призводять до фотостарінl= 5;я, наприклад лентигіноз та ефеліди, необхідно уникати перебуваннn= 3; на сонці та рекомендовk= 2;но дерматологo= 0;чний нагляд навіть післ = 03; закінчення лікування.

Проф= ;ілактика. У разі виникнення пов’язан= ;их з лікування = 84; побічних реакцій (геп= 072;тотоксично&= #1089;ті, тяжких шкірних реакцій, включаючи ф = 86;тотоксичні&#= 1089;ть і плоскоклітl= 0;нну карциному, тяжких або тривалих розладів зору та пері= 086;ститу) потрібно розглянути можливість припинення прийому вориконазоl= 3;у та застосув = 72;ння альтернатиk= 4;них протигрибкl= 6;вих препаратів.

Фе= 085;ітоїн (субстрат CYP2C9 т= 072; потужний індуктор CYP450). При одночасномm= 1; застосуванl= 5;і фенітоїну т = 72; вориконазоl= 3;у рекомендовk= 2;но проводити ретельний контроль рівня фенітоїну. Одночасногl= 6; застосуванl= 5;я вориконазоl= 3;у та фенітоїн = 91; слід уникат = 80;, якщо тільки користь не переважає ризик (див. розділ «Взаємодія = 79; іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види вз= 072;ємодій»).

Ефавіренз (індуктор CYP450; інгібітор т = 72; субстрат CYP3A4). Пр = 80; одночасномm= 1; застосуванl= 5;і вориконазоl= 3;у та ефавірензу дозу вориконазоl= 3;у слід підвищ = 80;ти до 400 мг кожні 12 годин, а дозу ефавірензу R= 11; зменшити до 300 мг кожні 24 години (див. розділи «Спосіб зас = 90;осування та дози», «Проти = 87;оказання» і «Взаємод = 10;я з іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»).

Рифабутин (потужний індуктор CYP450). Пр = 80; одночасномm= 1; застосуванl= 5;і вориконазоl= 3;у та рифабутину = 85;еобхідний ретельний моніторинг показників загального аналізу крові та побічних реакцій, які може спричинити рифабутин (т= 072;ких як увеїт). Одночасногl= 6; застосуванl= 5;я вориконазоl= 3;у та рифабутину слід уникат = 80;, якщо тільки користь не переважає ризик (див. розділ «Вза = 08;модія з іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»).

Ритонавір (потужний індуктор CYP450; інгібітор т = 72; субстрат CYP3A4). Слід уникат = 80; одночасногl= 6; застосуванl= 5;я вориконазоl= 3;у та низьких доз ритонавіру (100 мг 2 рази на добу), якщо тільки користь для пацієнта ві = 76; застосуванl= 5;я вориконазоl= 3;у не переважа = 08; ризик (див. розділи «Проти = 87;оказання» та «Взаємо = 76;ія з іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»).

Еверолімус (субстрат CYP3А4, субстрат р-глікопрот = 77;їну). Одночасне застосуванl= 5;я еверолімусm= 1; та ворикона = 79;олу не рекомендуєm= 0;ься, оскільки пе = 88;едбачаєтьс&#= 1103;, що вориконазоl= 3; спричиняє значне підвищення концентрацo= 0;ї еверолімусm= 1;. Дотепер інформації щодо дозового ре = 78;иму недостатньl= 6; (див. розділ «Взаємодія = 79; іншими ліка = 88;ськими засобами та інші види взаємодій»).

Налоксk= 7;гол (субстрат CYP3A4). Одl= 5;очасне застосуванl= 5;я вориконазоl= 3;у та налоксег = 86;лу не рекоменд= ;ується, оскільки передбачаєm= 0;ься, що вориконазоl= 3; значно підв = 80;щує концентрацo= 0;ї налоксеголm= 1;. Наразі недо = 89;татньо даних для на= 076;ання чітких указівок щодо дозування налоксеголm= 1; в такій ситуації (див. розділ «Взаємодія = 79; іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»).

Метадон (субстрат CYP3A4). Пр = 80; одночасномm= 1; застосуванl= 5;і метадону та вориконазоl= 3;у рекомендовk= 2;но проводити р = 77;тельне обстеження щодо розвитку побічних ре = 72;кцій та проявів токсичностo= 0;, які може спр= 080;чинити метадон (включаючи подовження інтервалу QT = 89;), оскільки рівні метадону підвищуютьl= 9;я при одночасномm= 1; застосуванl= 5;і вориконазоl= 3;у. Може виникнути необхіднісm= 0;ь зниження до = 79;и метадону (див. розділ «Взаємодія = 79; іншими ліка = 88;ськими засобами та інші види взаємодій»).

Опіати короткої ді = 11; (субстрати CYP3A4). Прl= 0; одночасномm= 1; застосуванl= 5;і опіатів кор = 86;ткої дії та вориконазоl= 3;у слід розглянути можливість зниження дози альфентаніl= 3;у, фентанілу т = 72; інших опіатів короткої ді = 11;, що подібні з= 072; структурою до альфентаніl= 3;у та метаболі = 79;уються CYP3A4 (таких як суфентаніл). Може бути необхідним частий моніторинг побічних реакцій, асоційованl= 0;х із застосуванl= 5;ям опіатів (включаючи довшу тривалість моніторингm= 1; дихальних функцій), оскільки пр = 80; одночасномm= 1; застосуванl= 5;і опіатів короткої ді = 11; з вориконазоl= 3;ом період напіввиведk= 7;ння альфентаніl= 3;у подовжуєтьl= 9;я в 4 рази, а так&= #1086;ж з огляду на те, що відповідно до незалежн = 86; опубліковаl= 5;их даних одног = 86; дослідженнn= 3; одночасне застосуванl= 5;я фентанілу т = 72; вориконазоl= 3;у призвело до підвищення середнього рівня AUC0-∞ фентанілу.=

Опіат= ;и тривалої ді = 11; (субстрати CYP3A4). При одночасномm= 1; застосуванl= 5;і опіатів три = 74;алої дії та вориконазоl= 3;у слід розглянути можливість зниження дози оксикодону та інших опіатів тривалої ді = 11;, що метаболі = 79;уються CYP3A4 (наприклад гідрокодонm= 1;). Може бути необхідним частий моніторинг побічних ре = 72;кцій, асоційованl= 0;х із застосуванl= 5;ям опіатів (див. розділ «Взаємодія = 79; іншими ліка = 88;ськими засобами та інші види взаємодій»).

Флуконазол= ; (інгі = 73;ітор CYP2C9, CYP2C19 та CYP3A4). Одночасне пероральне застосуванl= 5;я вориконазоl= 3;у та флуконазолm= 1; призводить до значущог = 86; зниження Сmax та AUCτ вориконазоl= 3;у у здорових добровольцo= 0;в. Невідомо, як= 077; зниження дози та/або частоти застосуванl= 5;я вориконазоl= 3;у та флуконазолm= 1; забезпечилl= 6; б зникнення цього ефект = 91;. При застосуванl= 5;і вориконазоl= 3;у безпосередl= 5;ьо після флуко = 85;азолу рекомендовk= 2;но проводити моніторинг побічних реакцій, асоційованl= 0;х із ворикона = 79;олом.

Допl= 6;міжні речовини.

Лактоза. Препарат містить лактозу, том= 091; його не слід застосовувk= 2;ти пацієнтам з рідкісними спадковими станами, такими як непереносиl= 4;ість галактози, з= 072;гальна недостатніl= 9;ть лактази та мальабсорбm= 4;ія глюкози-гал = 72;ктози.

Натрі= ;й. Цей лікарський засіб містить менше 1 ммоль/&= #1083; натрію (23 мг) нk= 2; таблетку. Пацієнтам, які дотримуютьl= 9;я дієти з низьким вмістом натрію, слід повідомити, що цей лікарський засіб практично н = 77; містить натрію.

 =

Засто= ;сування у період вагітності або годуван = 85;я груддю.

Ваг= ;ітність. Доказові дані щодо застосуванl= 5;я препарату В = 86;риказ вагітним жінкам відсутні.=

У дослідженнn= 3;х на тваринах спостерігаl= 3;ися токсичні ефекти з бок= 091; репродуктиk= 4;ної функції. Потенційниl= 1; ризик при застосуванl= 5;і препарату для людини н= 077; встановленl= 0;й.

Вориконазо&= #1083; можна призначати = 91; період вагі = 90;ності тільки у раз= 110;, якщо корист = 00; для жінки переважає потенційниl= 1; ризик для плода.

Жінкам репродуктиk= 4;ного віку, які можуть зава = 75;ітніти під час застосуванl= 5;я препарату, завжди слід застосовувk= 2;ти ефективні п = 88;отизаплідн&#= 1110; засоби.

Пер= ;іод годування груддю. Екскреція вориконазоl= 3;у в грудне молоко не досліджуваl= 3;ася, тому у разі початку терапії препаратом Вориказ год = 91;вання груддю слід припинити.

Феl= 8;тильність. Дослідженнn= 3; на тваринах не продемонстl= 8;ували погіршення фертильносm= 0;і у самців та с&#= 1072;мок тварин.

 

Здатн= ;ість впливати на швидкість р = 77;акції при керуванні автотранспl= 6;ртом або іншими механізмамl= 0;.

Застосуван&= #1085;я препарату Вориказ мож = 77; помірно впливати на здатність керувати транспортнl= 0;ми засобами та працювати з іншими меха = 85;ізмами.

Зас= ;тосування препарату може спричиняти = 90;ранзиторні та оборотні = 087;орушення зору, включаючи нечіткість зору, змінене/пос = 80;лене зорове сприйняття та/або фотофобію. При виникненні таких симпт = 86;мів слід уникат = 80; потенційно небезпечноo= 1; активності, наприклад керування транспортнl= 0;ми засобами та роботи з іншими механізмамl= 0;.=

 

Спосі= ;б застосуванl= 5;я та дози.

Ворика = 79; слід застосовувk= 2;ти щонайменше = 79;а 1 годину перед або після прийому їжі.

Перед початком застосуванl= 5;я препарату т = 72; протягом його застосуванl= 5;я необхідний = 84;оніторинг порушень електролітl= 5;ого балансу, таких як гіпокаліємo= 0;я, гіпомагнієl= 4;ія та гіпокальціn= 8;мія, та у разі необхідносm= 0;і – їх корекція.=

Лікува = 85;ня.

Доросл = 10;. Для досягнення = 74; перший день плазмових к = 86;нцентрацій, близьких до рівноважниm= 3;, терапію препаратом слід розпочинатl= 0; з відповідн = 86;го режиму навантажувk= 2;льних доз перорал = 00;но або внутріш = 85;ьовенно. З огляду на високу біод = 86;ступність препарату при його пероральноl= 4;у застосуванl= 5;і (96 %), при наявності клінічних показань можна змінювати шлях введен = 85;я препарату з внутрішньоk= 4;енного на перораль = 85;ий і навпаки.

Деm= 0;альні рекомендацo= 0;ї щодо дозува = 85;ня наведено в таблиці 7.

Таблиц&#= 1103; 7

Схе= ;ма застосуван= 085;я

При перорально= 084;у застосуван= 085;і

Пац= ;ієнти з масою тіла = 40 кг або більше*

Пац= ;ієнти з масою тіла менше 40 кг*

Навантажу = 74;альні дози

(протяго&= #1084; перших 24 годин лікування)

400 м = 75; кожні 12 годин

200 м = 75; кожні 12 годин

Підтримую = 95;і дози

(чер= 077;з 24 години від початку лікування)

200 м = 75; 2 рази на добу= ;

100 м = 75; 2 рази на добу= ;

* У тому числі для пацієнтів віком від 15 років.

Тривалість лікування.= Тривалість лікування має бути якомога кор = 86;тшою, залежно від клінічної т = 72; мікологічнl= 6;ї відповіді пацієнта. У разі необхі = 76;ності застосуванl= 5;я препарату п = 86;над 180 днів (6 місяців) слід провести ретельну оцінку співвідношk= 7;ння користі та ризику.

Корекція дози для дорослих. Якщо у пацієнта адекватна відповідь н = 72; лікування відсутня, пі= 076;тримуючу дозу можна збільшити д = 86; 300 мг 2 рази на добу перорально. Пацієнтам і = 79; масою тіла менше 40 кг дозу препарату можна збільшити д = 86; 150 мг 2 рази на добу перорально.

Пацієнтам із непереносиl= 4;істю застосуванl= 5;я збільшених доз препарату слід поступ = 86;во зменшувати дозу на 50 мг до досягнення підтримуючl= 6;ї дози 200 мг 2 рази на добу перорально (чи 100 мг 2 рази на добу перорально пацієнтам і = 79; масою тіла менше ніж 40 кг).

Інформація щодо застосуванl= 5;я препарату д = 83;я профілактиl= 2;и наведена нижче.

Профіл = 72;ктика у дорослих і дітей

Профілакти= ку потрібно почати в ден= 100; трансплантk= 2;ції; її тривалість може становити д = 86; 100 днів. Профілактиl= 2;а повинна бут = 80; якомога коротшою залежно від ризику розвитку ін = 74;азивних грибкових інфекцій, як= 110; визначаютьl= 9;я за ознаками нейтропеніo= 1; або імуносупреl= 9;ії. Продовженнn= 3; профілактиl= 2;и до 180 днів після трансплантk= 2;ції можливе лиш = 77; у разі триваючої імуносупреl= 9;ії або реакції «транспланm= 0;ат проти хазяїна».=

Дозува = 85;ня.=

Рекоме = 85;дований режим дозування з метою профі = 83;актики такий самий, як при лікуванні у = 074;ідповідних вікових групах (див. таблиці 7 і 8).<= /span>

Тривал = 10;сть профілактиl= 2;и. Безпечніст= ь та ефективнісm= 0;ь використанl= 5;я вориконазоl= 3;у протягом більше ніж 180 днів не були належним чином вивчені в клінічних випробуванl= 5;ях.

Використан= ня вориконазоl= 3;у як профілак = 90;ики протягом більш ніж 180 днів (6 місяців) вимагає ретельної оцінки співвідношk= 7;ння користі і ризику.

Ниж&= #1095;езазначена інформація стосується = 03;к лікування, так і профілактиl= 2;и.<= /p>

Коригуванн= я дози.

У разі появи побічних реакцій, пов’язаних = 10;з лікуванням, слід розгля = 85;ути можливість припинення терапії вор = 80;коназолом та призначеннn= 3; альтернатиk= 4;них протигрибкl= 6;вих засобів.

Підбір дози при одночасномm= 1; застосуванl= 5;і з іншими лікарськимl= 0; засобами. Фенітоїн можна застосовувk= 2;ти одночасно з вориконазоl= 3;ом за умови підвищення підтримуючl= 6;ї дози вориконазоl= 3;у з 200 мг до 400 мг 2 рази на добу перорально (зі 100 мг до 200 м = 75; 2 рази на добу перорально пацієнтам і = 79; масою тіла м= 077;нше 40&nb= sp;кг).

Комбінації вориконазоl= 3;у та рифабутину = 89;лід за можливості уникати. Але у разі нагал= 100;ної потреби застосуванl= 5;я такої комбінації підтримуючm= 1; дозу вориконазоl= 3;у можна збільшити з 200 мг до 350 мг 2 рази на добу перорально (зі 100 мг до 200 м = 75; 2 рази на добу перорально пацієнтам і = 79; масою тіла менше 40 кг).

Одночасно з вориконазоl= 3;ом можна застосовувk= 2;ти ефавіренз з = 72; умови підвищення підтримуючl= 6;ї дози ворико = 85;азолу до 400 мг кожні = 12 годин та зниження дози ефавірензу на 50 %, тобто до 300 мг 1 раз на д= обу. Після відміни вориконазоl= 3;у слід застос = 86;вувати початкову дозу ефавірензу.

Пацієнти літнього віку. Немає необхідносm= 0;і в корекції дози пацієнтам літнього ві = 82;у.

Пацієнти з порушення = 84; функції нирок. Порушення функції нирок не впливає на фармакокінk= 7;тичні властивостo= 0; вориконазоl= 3;у при його пероральноl= 4;у застосуванl= 5;і. Немає необхідносm= 0;і у корекції дози препарату п = 72;цієнтам із порушенн = 03;ми функцій нирок від помірного д = 86; тяжкого ступеня.

Кліренс вориконазоl= 3;у при гемодіалізo= 0; становить 121 мл/хв. Кількість вориконазоl= 3;у, що виводиться протягом сеансу гемодіалізm= 1; тривалістю 4 години, недостатня для виникне = 85;ня необхідносm= 0;і в корекції д= 086;зи препарату.=

Пацієнти з порушення = 84; функції печінки. Пацієнтам і = 79; цирозом печінки легкого та п= 086;мірного ступеня (класи А або В за класифік = 72;цією Чайлда – П’ю) рекомендовk= 2;но застосовувk= 2;ти звичайні режими навантажувk= 2;льних доз, при цьому підтримуючm= 1; дозу необхі = 76;но знизити вдвічі.

Дослідженн= я застосуванl= 5;я препарату Вориказ пацієнтам і = 79; тяжким хронічним цирозом печінки (кла= 089; С за класифікацo= 0;єю Чайлда – П’ю) не проводилисn= 3;.

Інформація щодо безпек = 80; вориконазоl= 3;у при застосуванl= 5;і пацієнтам і = 79; відхиленняl= 4;и у результат = 72;х печінкових проб (аспартаттр = 72;нсаміназа (АСТ), аланінтранl= 9;аміназа (АЛТ), лужна фосфатаза т = 72; загальний білірубін більше ніж у 5 = разів перевищуютn= 0; верхню межу норми) обмеж= 077;на.

Застосуван= ня препарату Вориказ асоціювалоl= 9;я із підвищенняl= 4; рівня показників функцій печінки та клінічними ознаками ураження печінки, такими як жовтяниця, тому застос = 86;вувати препарат пацієнтам і = 79; порушенням функцій печінки тяжкого ступеня слі = 76; лише тоді, коли корист = 00; переважає потенційниl= 1; ризик. Слід здійснюватl= 0; ретельний нагляд за станом пацієнтів і = 79; порушенням функції печінки щод = 86; розвитку токсичних ефектів препарату.

Педіатричн= і пацієнти. Препарат застосовуюm= 0;ь дітям віком від 2 років. Беk= 9;пека та ефективнісm= 0;ь застосуванl= 5;я препарату Вориказ дітям віком до 2 років не встановленo= 0;.

Діти віком 2–12 років та діт= 080; віком 12–14 років із масою тіла < 50 кг. =

Таблиц&#= 1103; 8

Схема застосуван= 085;я

Внутрішнь = 86;венно вориконазо= 083;

Пероральн = 86; вориконазо= 083;

Наванm= 0;ажувальні дози (про= 090;ягом перших 24 годин)

9 мг/кг кожні 12 годин

Не рекомендує= 090;ься

Підтримую = 95;а доза

(після перших 24 годин)

8 мг/кг 2 рази на добу<= o:p>

9 мг/кг 2 рази на добу (максимальн&#= 1072; доза станов&#= 1080;ть 350 мг 2 рази на добу)

Рекомендує= ться розпочинатl= 0; терапію із в= 085;утрішньове&= #1085;ного застосуванl= 5;я, а можливіст = 00; застосовувk= 2;ти препарат перорально = 89;лід розглянути = 83;ише після досягнення значущого клінічного покращення стану. Слід відмітити, щ= 086; внутрішньоk= 4;енна доза 8 мг/кг забезпечитn= 0; експозицію вориконазоl= 3;у, приблизно у 2 рази більшу за таку при застосуванl= 5;і дози 9 мг/кг п&#= 1077;рорально.

Діm= 0;ям віком 12–14 років із масою тіла ≥ 50 кг та віком 15–17 років незалежно від маси тіл= 072; слід застосовувk= 2;ти такі ж самі дози ворико = 85;азолу, як і для дорослих.=

Піk= 6;бір дози дітям віком 2–12 років та дітям 12–14 рокі= ;в із масою тіл= 072; < 50 кг. Якщо відповідь пацієнта на лікування недостатня, дозу препарату можна збільшуватl= 0; по 1 мг/кг (чи по 50 мг, якщо початково застосовувk= 2;лася максимальнk= 2; доза 350 мг перорально). Якщо пацієн = 90; не переносить лікування, дозу необхі = 76;но знижувати п = 86; 1 мг/кг (чи по 50 мг, якщо початково застосовувk= 2;лася максимальнk= 2; доза 350 мг перорально).

Застосуван= ня препарату пацієнтам віком 2–12 років із нирковою чи печінковою недостатніl= 9;тю не досліджуваl= 3;и.

 

Діти.

Вориконазо&= #1083; рекомендовk= 2;но застосовувk= 2;ти дітям віком від 2 років. Безпека та ефективнісm= 0;ь застосуванl= 5;я препарату Вориказ дітям віком до 2 років не встановленo= 0;. Дозовий режим препарату н = 77; можна встановити, = 073;азуючись на наявній інформації. Як дорослим, так і дітям необхідно проводити моніторинг функції печінки.

У пацієнтів віком від 2 до = 12 років пероральна біодоступнo= 0;сть препарату може бути обмеженою у зв’язку з ма= 083;ьабсорбціє&= #1102; та дуже низькою масою тіла. Т&#= 1072;ким пацієнтам рекомендовk= 2;но застосовувk= 2;ти вориконазоl= 3; внутрішньоk= 4;енно.

 

Перед= ;озування.

Повідомлял&= #1086;ся про 3 випадки ненавмисноk= 5;о передозуваl= 5;ня. Усі 3 випадк = 80; спостерігаl= 3;ися у дітей при внутрішньоk= 4;енному застосуванl= 5;і вориконазоl= 3;у в дозі, до 5 разів вищі = 81; за рекомендовk= 2;ну. Єдиною побічною реакцією була фотофобія тривалістю = ;10 хв.

Ант= ;идот до вориконазоl= 3;у невідомий.=

Кліренl= 9; вориконазоl= 3;у при гемодіалізo= 0; становить 121 мл/хв. При пе= ;редозуванн = 10; гемодіаліз може сприят = 80; виведенню вориконазоl= 3;у з організму.

 

Побіч= ;ні реакції.

До найпоширенo= 0;ших побічних реакцій, про які повідомлялl= 6;ся, належали погіршання зору, пірексія, висипання, блювання, нудота, діар= 077;я, головний біль, периферичнo= 0; набряки, аномальні результати печінкових проб, поруше= 085;ня дихання та біль у животі.

Загалом побічні реакції за своїм ступенем тяжкості були від легкого до помірного. А= 085;аліз даних із безпеки не продемонстl= 8;ував жодних клінічно значущих відмінностk= 7;й залежно від віку, раси або статі пацієнта.

Оскіль = 82;и більшість досліджень були відкри = 90;ими, нижче зазначено всі побічні реакції, що можуть мати причинно-на = 89;лідковий зв’язок із застосуванl= 5;ям препарату. Побічні реакції наведено за системами і класами орг = 72;нів та за частотою: дуже часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 та  < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 та < 1/100), рідко (≥ 1/10000 та < 1/1000), дуже рідко (< 1/10000) та невідомо (неможливо оцінити, базуючись н = 72; наявній інформації). У межах кожної груп = 80; побічні реакції представлеl= 5;о в порядку зниження їхнього ступеня тяжкості.

Інфекції тk= 2; інвазії.<= /p>

Часто: синусит.

Нечасто: псевдомембl= 8;анозний коліт.

До = 73;роякісні, злоякісні т = 72; невстановлk= 7;ні новоутвореl= 5;ня (включаючи кісти та поліпи).

Невідомо: плоскоклітl= 0;нна карцинома <= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -fareast-font-family: Arial;mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:AR-SA'>(вкl= 3;ючаючи плоскоклітl= 0;нну карциному шкіри in situ абl= 6; хворобу Боуена)*.

З боку крові т= 072; лімфатичноo= 1; системи.

Чаl= 9;то: агранулоциm= 0;оз1, панцитопенo= 0;я, тромбоцитоl= 7;енія2, лейкопенія, анемія.

Неm= 5;асто: недостатніl= 9;ть кісткового мозку, лімфа= 076;енопатія, еозинофіліn= 3;.

Ріk= 6;ко: синдром дисеміноваl= 5;ого внутрішньоl= 9;удинного згортання крові.

З боку імунної системи.

Неm= 5;асто: гіперчутлиk= 4;ість.

Ріk= 6;ко: анафілактоo= 1;дні реакції.

З боку ендокринноo= 1; системи.

Неm= 5;асто: недостатніl= 9;ть наднирковиm= 3; залоз, гіпотиреоз.

Ріk= 6;ко: гіпертиреоk= 9;.

Розлади метаболізмm= 1; та харчування.

Ду = 78;е часто: периферичнl= 0;й набряк.

Чаl= 9;то: гіпоглікемo= 0;я, гіпокаліємo= 0;я, гіпонатрієl= 4;ія.

З боку психіки.

Чаl= 9;то: депресія, галюцинаціo= 1;, тривога, без= 089;оння, ажитація, сплутаністn= 0; свідомості.

З боку нервової системи.

Дуk= 8;е часто: головний біль.

Чаl= 9;то: судоми, синк= 086;пе, тремор, гіпертонія= 3, парестезія, сонливість, запаморочеl= 5;ня.

Неm= 5;асто: набряк головного мозку, енцефалопаm= 0;ія4, екстрапіраl= 4;ідні розлади5, периферичнk= 2; невропатія, атаксія, гіпестезія, дисгевзія.=

Ріk= 6;ко: печінкова енцефалопаm= 0;ія, синдром Гій = 08;на – Барре, ністагм.

З боку органів зор = 91;.

Дуk= 8;е часто: погіршання зору6.

Чаl= 9;то: крововиливl= 0; в сітківку.

Неm= 5;асто: окулогірниl= 1; криз, розлад= 080; з боку зоров= 086;го нерва7, набряк диск = 72; зорового нерва8, склерит, блефарит, диплопія.=

Ріk= 6;ко: атрофія зорового нерва, помутніння = 88;огівки.

З боку органів слуху та вестибулярl= 5;ої системи.

Неm= 5;асто: зниження слуху, вертиго, шум у вухах.

З боку серц = 03;.

Ча = 89;то: надшлуночl= 2;ова аритмія, тахікардія, брадикардіn= 3;.

Неm= 5;асто: фібриляція шлуночків, шлуночкова екстрасистl= 6;лія, шлуночкова тахікардія, = 087;одовження інтервалу QT на електрокарk= 6;іограмі, надшлуночкl= 6;ва тахікардія.

Ріk= 6;ко: шлуночкова тахікардія типу «піруе = 90;», повна атріовентрl= 0;кулярна блокада, бло= 082;ада ніжки пучка Гіса, вузловий ритм.

З боку суди = 85;.

Чаl= 9;то: артеріальнk= 2; гіпотензія, флебіт.

Неm= 5;асто: тромбофлебo= 0;т, лімфангіт.=

З боку респіраторl= 5;ої системи, органів гру = 76;ної клітки та середостінl= 5;я.

Ду = 78;е часто: утруднене дихання9.

Чаl= 9;то: гострий респіраторl= 5;ий дистрес-син = 76;ром, набряк легенів.

З боку шлунково-ки = 96;кової системи.

Дуk= 8;е часто: біль у животі, нудота, блювання, ді= 072;рея.

Чаl= 9;то: диспепсія, запор, хейліт, гінгівіт.=

Неm= 5;асто: перитоніт, панкреатит, дуоденіт, га= 089;троентерит, глосит, набряк язик = 72;.

З боку гепатобіліk= 2;рної системи.

Ду = 78;е часто: відхилення від норми результатіk= 4; печінкових проб.<= o:p>

Чаl= 9;то: жовтяниця, холестатичl= 5;а жовтяниця, гепатит10.<= /span>

Неm= 5;асто: печінкова недостатніl= 9;ть, гепатомегаl= 3;ія, холецистит, жовчнокам’n= 3;на хвороба.

З боку шкір = 80; та підшкірної тканини.

Дуk= 8;е часто: висипання.=

Чаl= 9;то: ексфоліатиk= 4;ний дерматит, макулопапуl= 3;ьозні висипання, свербіж, алопеція, ер= 080;тема.

Неm= 5;асто: синдром Стівенса – Джонсона8, фототоксичl= 5;ість, пурпура, кропив’янкk= 2;, алергічний дерматит, папульозні висипання, м= 072;кульозні висипання, екзема.

Ріk= 6;ко: токсичний епідермальl= 5;ий некроліз8, медикаментl= 6;зна реакція з еозинофіліn= 8;ю і системним = 80; проявами (DRESS)8, ангіоневро&#= 1090;ичний набряк, актинічний кератоз*, псевдопорфo= 0;рія, мультиформl= 5;а еритема, псоріаз, медикаментl= 6;зна токсидерміn= 3;.

Неk= 4;ідомо: шкірний червоний вовчак*, веснянки*, лентиго*.

З боку опорно-рухо = 74;ого апарату та сполучної тканини.

Чаl= 9;то: біль у спині.

Неm= 5;асто: артрит.

Неk= 4;ідомо: періостит*.

З боку ниро = 82; та сечовивіднl= 0;х шляхів.

Чаl= 9;то: гостра ниркова недостатніl= 9;ть, гематурія.=

Неm= 5;асто: некроз ниркових канальців, протеїнуріn= 3;, нефрит.

Загальні розлади та реакції у місці введе = 85;ня.

Дуk= 8;е часто: пірексія.=

Чаl= 9;то: біль у грудях, набряк обличчя11, астенія, озноб.

Неm= 5;асто: реакції у місці введення, грипоподібl= 5;і захворюванl= 5;я.

Результати досліджень.

Чаl= 9;то: підвищення рівня креатиніну = 74; крові.

Неm= 5;асто: підвищення рівня сечовини в крові, підвищення рівня холестеринm= 1; в крові.

* Побічні реакції, виявлені після виход = 91; препарату н = 72; ринок.

1 Вкl= 3;ючаючи фебрильну нейтропеніn= 2; та нейтропе = 85;ію.

2 Вкl= 3;ючаючи імунну тромбоцитоl= 7;енічну пурпуру.

3 Вкl= 3;ючаючи ригідність потиличних м’язів і тетанію.

4 Вкl= 3;ючаючи гіпоксично- = 10;шемічну енцефалопаm= 0;ію та метаболічнm= 1; енцефалопаm= 0;ію.

5 Вкl= 3;ючаючи акатизію та паркінсоніk= 9;м.

6 Диk= 4;. пункт «Погіршаннn= 3; зору» в розділі «По = 73;ічні реакції».=

7 Піl= 9;ля виходу препарату н = 72; ринок повідомлялl= 6;ся про тривали = 81; неврит зорового нерва (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

8 Диk= 4;. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я».

9  Вкl= 3;ючаючи задишку та задишку при фізичному навантаженl= 5;і.

10 Вкl= 3;ючаючи медикаментl= 6;зне ураження печінки, токсичний гепатит, ураження клітин печі = 85;ки та гепатотоксl= 0;чність.

11 Вкl= 3;ючаючи набряк навколо оче = 81;, набряк губ і набряк рота.

 

Погіршання зору. У ході клінічних т = 72; терапевтичl= 5;их досліджень дуже часто спостерігаl= 3;ося погіршання зору (зокрем= 072; нечіткість зору, фотофобія, хлоропсія, хроматопсіn= 3;, кольорова сліпота, ціанопсія, розлади з боку органі = 74; зору, наявні= 089;ть у полі зору райдужних кіл гало, нічна сліпота, осц= 080;лопсія, фотопсія, мерехтлива скотома, зни= 078;ення гостроти зору, зорова яскравість, випадіння поля зору, плаваючі помутніння склистого тіла та ксантопсія), пов’язане і = 79; застосуванl= 5;ям вориконазоl= 3;у. Таке погірш = 72;ння зору мало оборотний характер і в більшості в = 80;падків спонтанно зникало протягом 60 хвилин; клінічно значущих довготриваl= 3;их реакцій з боку зору не спостерігаl= 3;ося. Після багат = 86;разового застосуванl= 5;я вориконазоl= 3;у повідомлялl= 6;ся про послабленнn= 3; симптоматиl= 2;и. Випадки погіршання зору загало = 84; були легким = 80;, рідко призводили до відміни препарату т = 72; не асоціюва = 83;ися з тривалими остаточнимl= 0; реакціями. Погіршання зору може бути пов’яз = 72;не з високими плазмовими концентрацo= 0;ями та/або дозам= 080; препарату.

Механізм виникнення розладів зору невідомий, хоча, найвірогідl= 5;іше, препарат впливає на сітківку. Застосуванl= 5;я вориконазоl= 3;у спричиняло зниження амплітуди хвиль на електроретl= 0;нограмі під час клінічного дослідженнn= 3; впливу вориконазоl= 3;у на функцію сітківки за участю здор = 86;вих добровольцo= 0;в. Зміни на електроретl= 0;нограмі не прогресу = 74;али протягом 29 днів терапії та повністю зникали після відміни вориконазоl= 3;у.

Після виходу препарату н = 72; ринок повідомлялl= 6;ся про тривалі побічні реакції з боку органі = 74; зору, див. розділ «Ос = 86;бливості застосуванl= 5;я».

Реакції з боку шкіри. У пацієнтів, які застосовувk= 2;ли вориконазоl= 3; у ході клінічних досліджень, дуже часто с= 087;остерігали&= #1089;я реакції з боку шкір = 80;, але такі пацієнти одночасно застосовувk= 2;ли багато інши = 93; лікарських засобів для лікування основного тяжкого захворюванl= 5;я. Більшість висипань були легким = 80; або помірними з = 72; ступенем тяжкості. Пі= 076; час застосу = 74;ання вориконазоl= 3;у виникали тяжкі шкірн = 10; реакції, включаючи синдром Стівенса – Джонсона (нечасто), токсичний епідермальl= 5;ий некроліз (рідко) та мультиформl= 5;у еритему (рід= 082;о).

При розвитку висипань слід ретельно спостерігаm= 0;и за станом пацієнта; у разі прогре = 89;ування уражень застосуванl= 5;я препаратів вориконазоl= 3;у слід припинити.

Повідомлял= ося про рідкісн = 10; випадки роз = 74;итку серйозних реакцій фоточутливl= 6;сті, таких як ластовиння, лентиго та актинічний кератоз, особливо пр = 86;тягом тривалого застосуванl= 5;я препарату.=

Повідомлял= ося про випадки плоскоклітl= 0;нної карциноми (в= 082;лючаючи плоскоклітl= 0;нну карциному шкіри in situ або хворобу Боуена) у пацієнтів, які застосовувk= 2;ли вориконазоl= 3; впродовж тривалого часу; механізм цього не вст= 072;новлений.

Фуl= 5;кціональні проби печінки. Прl= 0; застосуванl= 5;і вориконазоl= 3;у в ході кліні= 095;ного дослідженнn= 3; загальна частота вип = 72;дків підвищення = 91; > 3 рази від верхньої ме = 78;і норми (не обов’язковl= 6; вважалося побічною реакцією) рівня трансамінаk= 9; становила 18,0 % (319/1768) у дорослих і 25,8 % (73/283) у дітей, які застосовувk= 2;ли вориконазоl= 3; для терапії та профілактиl= 2;и. Відхилення від норми показників функції печінки мож = 77; бути пов’язано з високими плазмовими концентрацo= 0;ями та/або дозам= 080; препарату. Більшість відхилень в = 10;д норми показників функції печінки зникали під час подальшого застосуванl= 5;я препарату без корекці = 11; його дози аб= 086; після корек = 94;ії дози, включаючи відміну препарату.

У пацієнтів з іншими тяжкими основними з = 72;хворювання&#= 1084;и застосуванl= 5;я вориконазоl= 3;у іноді було п= 086;в’язане з випадками серйозних гепатотоксl= 0;чних реакцій. Так= 110; реакції включали жо = 74;тяницю, рідко – гепатит і печінкову недостатніl= 9;ть із летальни = 84; наслідком.=

Профілакти= ка.<= /p>

У відкритому порівняльнl= 6;му багатоцентl= 8;овому дослідженнo= 0; застосуванl= 5;я вориконазоl= 3;у та ітракона = 79;олу з метою первинної профілактиl= 2;и дорослими т = 72; підлітками, що є реципіє= 085;тами алогенної трансплантk= 2;ції стовбуровиm= 3; гемопоетичl= 5;их клітин, без п= ;опередньо підтверджеl= 5;ої або підозрюванl= 6;ї інвазивної грибкової інфекції остаточне припинення застосуванl= 5;я вориконазоl= 3;у у зв’язку з побічними реакціями спостерігаl= 3;ося у 39,3 % пацієнтів порівняно з 39,6 % пацієнтів у групі прийому ітраконазоl= 3;у. Пов’язані з лікуванням побічні реа = 82;ції з боку печінки призвели до остаточногl= 6; припинення застосуванl= 5;я досліджуваl= 5;ого препарату у 50 пацієнтів (21,4 %), які отримували = 74;ориконазол, і у 18 пацієнтів (7,1 %), які отримували ітраконазоl= 3;.

Діm= 0;и. =

Безпека вориконазоl= 3;у вивчалася з = 72; участю 288 дітей віком 2–12 років (169) та віком від 12 до= 18 років (119), які застосовувk= 2;ли вориконазоl= 3; для профілактиl= 2;и (183) та терапії (105) в ході кліні= 095;них досліджень. Безпеку вориконазоl= 3;у також вивчали за участю 158 дітей у віці від 2 до 12 рокіk= 4; у рамках благодійно- = 76;ослідницьк&#= 1080;х програм. Загалом профіль без = 87;еки вориконазоl= 3;у у дітей був аналогічниl= 4; такому у дорослих. Однак спостерігаl= 3;ася тенденція, пов’язана з частішим виявленням підвищення рівня печінкових ферментів у дітей порівняно з дорослими (частота під= 074;ищення рівнів трансамінаk= 9; у дітей стан= 086;вила 14,2 % порівняно = 79; 5,3 % у дорослих), відмічена у клінічних дослідженнn= 3;х як побічна реакція. Пос= 090;маркетинго&= #1074;ий досвід вказує на те, що у дітей частота розвитку побічних реакцій з бо= 082;у шкіри (особливо еритема) мож= 077; бути дещо ви= 097;ою порівняно з такою у дорослих. У 22 пацієнтів віком до 2 років при застосуванl= 5;і вориконазоl= 3;у в рамках благодійно- = 76;ослідницьк&#= 1086;ї програми повідомлялl= 6;ся про такі побічні реакції, причинно-на = 89;лідковий зв’язок яки = 93; із вориконазоl= 3;ом не може бути &#= 1074;иключений: реакції фоточутливl= 6;сті (1), аритмія (1), панкреатит (1), підвищення рівня білірубіну = 74; крові (1), підвищення рівня печінкових ферментів (1), висипання (1) та набряк диска зоров = 86;го нерва (1). Також повідомлялl= 6;ся про розвито = 82; панкреатитm= 1; у дітей при застосуванl= 5;і препарату в постмаркетl= 0;нговий період.

 

Термі= ;н придатностo= 0;.

2 роки.

 

Умови зберігання.

Зберігати в оригінальнo= 0;й упаковці пр = 80; температурo= 0; не вище 25 оС.

Зберігати у недоступноl= 4;у для дітей місці.

 

Упако= ;вка.

По 10 таблеток у блістері, по 1 блістеру в картонній коробці.=

 

Катег= ;орія відпуску.=

За рецептом= .

 

Вироб= ;ник.

Гл = 77;нмарк Фармасьютиl= 2;алз Лімітед / Glenmark Pharmaceuticals Limited.

 

Місце= ;знаходженн = 03; виробника т = 72; його адреса місця провадженнn= 3; діяльності.

Дo= 0;льниця № 2, Фаза-II, Фарм= 072; Зона, СЕЗ, Пітампур, р-н Дхар, Мадх’я Прадеш, 454775, Індія.

Plot No. 2, Phase II, Pharma Zone, SEZ, Pith= ampur, District Dhar, Madhya Pradesh, IN 454775, India.

 =

------=_NextPart_01D9AA82.494C7C40 Content-Location: file:///C:/681418D7/UA158150101_FDE7.files/themedata.thmx Content-Transfer-Encoding: base64 Content-Type: application/vnd.ms-officetheme UEsDBBQABgAIAAAAIQDp3g+//wAAABwCAAATAAAAW0NvbnRlbnRfVHlwZXNdLnhtbKyRy07DMBBF 90j8g+UtSpyyQAgl6YLHjseifMDImSQWydiyp1X790zSVEKoIBZsLNkz954743K9Hwe1w5icp0qv 8kIrJOsbR12l3zdP2a1WiYEaGDxhpQ+Y9Lq+vCg3h4BJiZpSpXvmcGdMsj2OkHIfkKTS+jgCyzV2 JoD9gA7NdVHcGOuJkTjjyUPX5QO2sB1YPe7l+Zgk4pC0uj82TqxKQwiDs8CS1Oyo+UbJFkIuyrkn 9S6kK4mhzVnCVPkZsOheZTXRNajeIPILjBLDsAyJX89nIBkt5r87nons29ZZbLzdjrKOfDZezE7B /xRg9T/oE9PMf1t/AgAA//8DAFBLAwQUAAYACAAAACEApdan58AAAAA2AQAACwAAAF9yZWxzLy5y ZWxzhI/PasMwDIfvhb2D0X1R0sMYJXYvpZBDL6N9AOEof2giG9sb69tPxwYKuwiEpO/3qT3+rov5 4ZTnIBaaqgbD4kM/y2jhdj2/f4LJhaSnJQhbeHCGo3vbtV+8UNGjPM0xG6VItjCVEg+I2U+8Uq5C ZNHJENJKRds0YiR/p5FxX9cfmJ4Z4DZM0/UWUtc3YK6PqMn/s8MwzJ5PwX+vLOVFBG43lExp5GKh qC/jU72QqGWq1B7Qtbj51v0BAAD//wMAUEsDBBQABgAIAAAAIQBreZYWgwAAAIoAAAAcAAAAdGhl bWUvdGhlbWUvdGhlbWVNYW5hZ2VyLnhtbAzMTQrDIBBA4X2hd5DZN2O7KEVissuuu/YAQ5waQceg 0p/b1+XjgzfO3xTVm0sNWSycBw2KZc0uiLfwfCynG6jaSBzFLGzhxxXm6XgYybSNE99JyHNRfSPV kIWttd0g1rUr1SHvLN1euSRqPYtHV+jT9yniResrJgoCOP0BAAD//wMAUEsDBBQABgAIAAAAIQBU tmO79QYAAMIaAAAWAAAAdGhlbWUvdGhlbWUvdGhlbWUxLnhtbOxZ3Y4TNxS+r9R3GM19yN9MflYE lEwSaGEBkUDFpTdxMmY942js7BIhJARXvWlViVa9KFLbm15UVVcqVVFV1FdYngEJ1NKH6LFnMrET LywrKqGKXWl34nzn+PM5Z77jGZ8+eyuizh5OOGFxyy2fKrkOjkdsTOJpy7027BcarsMFiseIshi3 3AXm7tkzH35wGm2JEEfYAfuYb6GWGwox2yoW+QiGET/FZjiG7yYsiZCAj8m0OE7QPviNaLFSKtWK ESKx68QoAreH3x/+evjH4YFzeTIhI+yeWfrvUZgkFlwOjGgykN7x0ui7p/cODw6fHD46PHh6F66f wP/Ple14tywt+IIHNHH2EG25MPWY7Q/xLeE6FHEBX7Tckvpxi2dOF9FWZkTFEbaaXV/9ZHaZwXi3 ouZMpjv5pJ7ne7V27l8BqNjE9eq9Wq+W+1MANBrBylMuuk+/0+x0/QyrgdJLi+9uvVstG3jNf3WD c9uXvwZegVL/3ga+3w8gigZegVK8v4H3vHol8Ay8AqX42ga+Xmp3vbqBV6CQknh3A13ya9Vgudoc MmH0vBXe9L1+vZI5X6GgGvJqk1NMWCyOW3sRusmSPhhIQ4oEiR2xmOEJGkGhB4iSnYQ4F8k0hEKc oZhxGC5VSv1SFf7KX09dqQihLYw0a8kTmPGNIcnP4aOEzETL/Ri8uhrk+ePHz+49enbvt2f37z+7 93M2t3Jl2J1H8VS3e/nDF/88vOv8/cu3Lx98mU69juc6/sVPn774/c9XuYcVr0Lx/KuDF48Onn/9 2V8/PrB4bydoR4cPSYS5cwnvO1dZBAu08Mc7yZtZDENEdIt2POUoRnIWi/+eCA30pQWiyILrYDOO 1xOQHhvw3PymQXgQJnNBLB4vhJEB3GaMdlhijcIFOZcW5uE8ntonT+Y67ipCe7a5AxQbWe7NZ6DB xOYyCLFB8wpFsUBTHGPhyO/YLsaW1d0gxIjrNhkljLOJcG4Qp4OINSRDsmNU08roPIkgLwsbQci3 EZvt606HUduqu3jPRMK9gaiF/BBTI4zn0FygyOZyiCKqB/wiEqGN5GCRjHRcjwvI9BRT5vTGmHOb zeUE1qsl/QLIjD3t23QRmchEkF2bz4uIMR3ZZbtBiKKZDTsgcahjP+K7UKLIucKEDb7NzDtEfoY8 oPjIdF8n2Ej369XgGiisTmlVIPKbeWLJ5TnMjPodLOgEYSU10BAMXY9I/FqRX5N3/7+TdxDR5988 tKzo7Ui63bGRjzcU83ZCrHfT+TUJPwq3LtwBS8bk3dftLprHVzDcKpvN671sv5dt938v20fdz29f rFf6DNItt63p9l1t5qNj7+UnhNKBWFB8kavtPIcuNe7DoPSjHnVx/qw3C+FS3tkwoYGbJkjZOAkT nxARDkI0gz1/2ZVOpjxzPeXOjHF4FFDDVt8ST+fRNhunj7Tlsnx8TcWEI7EaL/n5ODx+iBRdq68e 03L3iu1UPV4vCUjbNyGhTWaSqFpI1JeDMkjqYR6CZiGhVvZWWDQtLBrS/TJVGyyAWp4V2EY5sPlq ub4HJmAET1mI4rHMU5rqZXZVMt9mpo8KplEBsKdYVsAq003J9cjlydWlpXaMTBsktHIzSajIqJ7G QzTGWXXK0ePQeNNcN1cpNejJUKj5oLRWNOqNV7E4aa7Bbl0baKwrBY2d/ZZbq/pQMiM0a7kTeBUA l9EMaofL7S+iU3jlNhJJesOfRFlmCRddxMM04Ep0UjWIiMCJQ0nUcuXy8zTQWGmI4laugCC8s+Sa ICvvGjlIuplkPJngkdDTro3ISKcfQeFTrbB+q8xPDpaWbA7pHoTjfWeHzpOrCErMr5dlAMeEwxuh chrNMYFXnrmQrepvrTFlsqu/c1Q1lI4jOgtR1lF0MU/hSspzOupTHgPtU7ZmCKgWkqwR7kxlg9WD anTTvGukHI7suq83kpHTRHPVMw1VkV3TrmLGDMs2sBbLkzV5jdUyxKBpeodPpXtdcptLrVvbJ+Rd AgKex8/SdY/REDRqq8kMapLxpgxLzc5Gzd6xXOBrqB2nSWiqX1u6XYtb3iOs08HgiTo/2K1XLQxN lvtMFWl1XKIfZ7CdmyAeXXgxPKeCq1TC4USCYEM0UHuSVDbgFrklslsDrpx5Qlru7ZLf9oKKHxRK Db9X8KpeqdDw29VC2/er5Z5fLnU7lTvQWEQYlf30qKYPr6XoIjuwUeMbhzbR8s3bqRGLikydxRQV cXVoU64YhzbpWY0zlEcyrkNAdG7XKv1mtdmpFZrVdr/gdTuNQjOodQrdWlDv9ruB32j277jOngJ7 7Wrg1XqNQq0cBAWvVpL0G81C3atU2l693eh57TvZNgZWnspHFgsIr+J15l8AAAD//wMAUEsDBBQA BgAIAAAAIQAN0ZCftgAAABsBAAAnAAAAdGhlbWUvdGhlbWUvX3JlbHMvdGhlbWVNYW5hZ2VyLnht bC5yZWxzhI9NCsIwFIT3gncIb2/TuhCRJt2I0K3UA4TkNQ02PyRR7O0NriwILodhvplpu5edyRNj Mt4xaKoaCDrplXGawW247I5AUhZOidk7ZLBggo5vN+0VZ5FLKE0mJFIoLjGYcg4nSpOc0IpU+YCu OKOPVuQio6ZByLvQSPd1faDxmwF8xSS9YhB71QAZllCa/7P9OBqJZy8fFl3+UUFz2YUFKKLGzOAj m6pMBMpburrE3wAAAP//AwBQSwECLQAUAAYACAAAACEA6d4Pv/8AAAAcAgAAEwAAAAAAAAAAAAAA AAAAAAAAW0NvbnRlbnRfVHlwZXNdLnhtbFBLAQItABQABgAIAAAAIQCl1qfnwAAAADYBAAALAAAA AAAAAAAAAAAAADABAABfcmVscy8ucmVsc1BLAQItABQABgAIAAAAIQBreZYWgwAAAIoAAAAcAAAA AAAAAAAAAAAAABkCAAB0aGVtZS90aGVtZS90aGVtZU1hbmFnZXIueG1sUEsBAi0AFAAGAAgAAAAh AFS2Y7v1BgAAwhoAABYAAAAAAAAAAAAAAAAA1gIAAHRoZW1lL3RoZW1lL3RoZW1lMS54bWxQSwEC LQAUAAYACAAAACEADdGQn7YAAAAbAQAAJwAAAAAAAAAAAAAAAAD/CQAAdGhlbWUvdGhlbWUvX3Jl bHMvdGhlbWVNYW5hZ2VyLnhtbC5yZWxzUEsFBgAAAAAFAAUAXQEAAPoKAAAAAA== ------=_NextPart_01D9AA82.494C7C40 Content-Location: file:///C:/681418D7/UA158150101_FDE7.files/colorschememapping.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml ------=_NextPart_01D9AA82.494C7C40 Content-Location: file:///C:/681418D7/UA158150101_FDE7.files/header.htm Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/html; charset="us-ascii"

------=_NextPart_01D9AA82.494C7C40 Content-Location: file:///C:/681418D7/UA158150101_FDE7.files/filelist.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml; charset="utf-8" ------=_NextPart_01D9AA82.494C7C40--